TW202321258A - 氧雜螺環類衍生物、製備方法及其用途 - Google Patents

氧雜螺環類衍生物、製備方法及其用途 Download PDF

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鄧新山
澤紅 萬
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Abstract

本發明涉及氧雜螺環類衍生物、製備方法及其用途。具體地，本發明提供一種如通式(I)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，及其製備方法，用於活化鴉片樣物質受體活性，以及在製備鎮痛藥物中的用途。

Description

氧雜螺環類衍生物、製備方法及其用途
本申請主張申請日為2021/8/2的中國專利申請202110895052X和202110888850X的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於醫藥領域，具體涉及一種氧雜螺環類衍生物、製備方法及其用途。
鴉片類受體屬於G蛋白偶聯受體(GPCR)家族成員之一。目前，已發現μ、δ、κ、ORL1等9種鴉片受體，在中樞和周邊神經以及神經內分泌細胞、免疫細胞及內皮細胞內廣泛表現。μ (MOR)、δ (DOR)、κ (KOR)鴉片受體透過中樞神經系統調控身體的一系列行為，包括痛覺、情感、壓力反應和成癮行為。其中，μ、δ、κ鴉片受體為經典的鴉片受體，該三類受體的基本結構相同，即同時具有一個細胞外胺基端區域以及一個細胞內羧基端區域。這三種亞型的鴉片受體促效劑主要與Gi型G蛋白偶聯，使G蛋白的β、γ次單元與α次單元解離。β、γ次單元與α次單元分別媒介了細胞內多條信號途徑的活化，如腺苷酸環化酶活性的抑制、G蛋白偶聯受體激酶(GRK)、蛋白激酶C (PKC)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活化等。
大腦皮層和皮層下的多個區域參與了MOR媒介的抗傷害反應。一些區域顯示出特殊的功能，主要調節痛覺的感覺(如同側伏隔核和杏仁核)或情感(如前扣帶皮層)反應。有研究表明，杏仁核MOR的活化媒介抗傷害性反應。在ACC區域，在持續疼痛期間MOR的活化與疼痛特異性MPQ情感評分呈負相關。
高位準的鴉片受體在ACC區域表現。鴉片類藥物廣泛用於治療持續性疼痛，並且已被建議在大腦中起作用。有報導表明，嗎啡被注射在ACC區抑制了痛情緒反應，結果沒有發現神經損傷動物的痛覺感受被改變，結果提示，痛情緒和痛感受的產生機制不同。後來有研究證實，在前扣帶皮層吻側部內注射不同劑量的MOR促效劑DAMGO可以劑量依賴的緩解透過注射完全弗氏佐劑引起的痛情緒反應。另有研究發現伏隔核中MOR被活化後透過減少突觸前麩胺酸釋放，同時突然增加NMDA受體的功能活動，杏仁核的基地外側核中NMDA受體影響福馬林引起的急性疼痛和慢性疼痛的痛情緒反應，ACC腦區神經元還大量分佈有NMDA受體，參與中樞神經系統的學習記憶，還有痛覺調節等多種功能。
關於鴉片類藥物的鎮痛作用機制目前已經明確：痛覺向中樞傳導過程中，痛覺刺激感覺神經末梢並釋放麩胺酸(Glu)，作用於對應受體而完成痛覺衝動向中樞的傳遞引起疼痛。外源性鴉片物質或內源性鴉片胜肽促效感覺神經突觸前、後膜上的鴉片受體，透過G-蛋白偶聯機制，抑制腺苷酸環化酶降解ATP生成cAMP，從而抑制突觸前膜神經傳遞物質如P物質、乙醯膽鹼等的釋放，同時促進K +外流、減少Ca 2+內流，最後將痛覺信號減弱，產生鎮痛作用。
經過多年的研究，發現鴉片受體的促效劑和拮抗劑有很多。目前發現的鴉片受體的促效劑有：嗎啡、DAMGO、內啡肽和芬太尼及其衍生物等。納洛酮(Naloxone，Nal)、CTOP、CTAP、納曲酮等是鴉片受體的拮抗劑。納洛酮的特點是起效時間短，拮抗能力強，親脂性強，還有藥效持續時間相對較短。納洛酮是一種有效的、廣譜的鴉片類拮抗劑，能夠競爭鴉片受體(依次為μ、κ、δ)起作用，時常伴有促效作用，即促效-拮抗的結合作用。它能緩解類鴉片藥物過量導致的中毒和術後持續的呼吸抑制等問題，還可對吸毒者進行鑒別診斷。瑞芬太尼具有與其他μ鴉片受體促效劑相似的鎮痛、鎮靜、呼吸抑制等作用其與非鴉片類受體沒有明顯的結合力，同時其與鴉片類受體的結合可以被納洛酮競爭性抑制，鎮痛作用呈劑量依賴型且有“封頂效應”，但仍然存在常見的不良作用，比如有低血壓、肌肉僵直、心動過緩、噁心嘔吐，在局部麻醉中或用於術後鎮痛時容易引起呼吸抑制等。而且這些鴉片類藥物長期使用後會產生耐受性以及呼吸抑制、便秘等副作用。
因此，迫切需要開發出能作用於G蛋白途徑、副作用更小、活性更高，有效治療μ-鴉片受體促效劑媒介的相關疾病，尤其具有顯著鎮痛作用的新型鴉片樣物質受體促效劑，以滿足巨大的市場需求。
本發明的目的在於提供一種通式(Ⅰ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image001
其中： 環A為C 6-10芳基或5-6員雜芳基，所述的5-6員雜芳基為含有1-3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-6員雜芳基； R 1相同或不同，R 1和R 2各自獨立地為氫、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基，其中所述的C 1-6烷基任選進一步被選自C 3-6環烷基、C 1-6烷基和鹵素中的一個或多個取代基所取代；優選氫、鹵素、羥基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3鹵代烷氧基；更優選氫、氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、鹵代甲基、鹵代乙基或鹵代甲氧基；進一步優選氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或鹵代甲氧基；更進一步優選氫、氟、氯、溴、甲基或甲氧基； 環B為苯基或吡啶基，任選進一步被1-4個R 3所取代； R 3相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基；優選氫、氟、氯、溴或C 1-3烷基；更優選氫、氟、氯或溴； X 1為CR aR b或CR aR bCH 2；優選CH 2、CH(R b)或CH(R b)CH 2； R a和R b各自獨立地為氫、鹵素或C 1-3烷基； 或者，R a或R b與R 2鏈接形成一個環戊基或環己基，任選進一步被選自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、鹵代甲基、鹵代乙基、鹵代甲氧基和鹵代乙氧基中的一個或多個取代基所取代；優選R a或R b與R 2鏈接形成一個環戊基； n為0、1、2或3。
對於通式(Ⅰ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述環A為苯基。
對於通式(Ⅰ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述R 1和R 2各自獨立地為氫、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷氧基；優選氫、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷氧基；更優選氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或鹵代甲氧基；進一步優選氫、氟、氯、溴、甲基或氟代甲氧基。
對於通式(Ⅰ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述R 1獨立地為氫、鹵素或C 1-6烷基；優選氫、鹵素或C 1-3烷基；更優選氫、氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基；進一步優選氫、氟、氯、溴或甲基。
對於通式(Ⅰ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基；優選氫、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷氧基；更優選氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或鹵代甲氧基；進一步優選氫、氟、氯、甲基或氟代甲氧基。
對於通式(Ⅰ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述R 2為氫、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷氧基；優選氫。
對於通式(Ⅰ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述環B為吡啶基，任選進一步被1個R 3所取代。
對於通式(Ⅰ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述R 3各自獨立地為氫或鹵素；優選氫、氟、氯或溴；更優選氫或氟。
對於通式(Ⅰ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述X 1為CR aR b或CR aR bCH 2；R a和R b各自獨立地為氫、鹵素或C 1-3烷基，優選氫。
對於通式(Ⅰ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述X 1為CR aR b，優選CH 2。
對於通式(Ⅰ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述X 1為CR aR b或CR aR bCH 2；R a或R b與R 2鏈接形成一個環戊基或環己基，優選環戊基。
對於通式(Ⅰ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述X 1為CH(R b)或CH(R b)CH 2；R b與R 2鏈接形成一個環戊基或環己基，優選環戊基。
對於通式(Ⅰ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述n為0、1或2。對於通式(Ⅰ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述環B為
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
或
Figure 02_image007
，優選
Figure 02_image005
，更優選
Figure 02_image009
或
Figure 02_image011
，進一步優選
Figure 02_image009
。
本發明一個優選的實施方案在於提供一種通式(Ⅱ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image013
其中： 環A、R 1、R 3和n如通式(Ⅰ)所述。
對於通式(II)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述通式(II)進一步具有通式(II-1)所示的結構：
Figure 02_image015
其中： 環A、R 1、R 3和n如通式(Ⅰ)所述。
對於通式(ⅠⅠ)或通式(ⅠⅠ-1)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中， 所述
Figure 02_image017
為
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
或
Figure 02_image057
； 優選
Figure 02_image059
、
Figure 02_image060
或
Figure 02_image061
； 其中：R aa、R bb、R cc、R dd和R ee各自獨立地為鹵素、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基，其中所述的C 1-6烷基任選進一步被選自C 3-6環烷基、C 1-6烷基和鹵素中的一個或多個取代基所取代；優選鹵素、羥基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3鹵代烷氧基；更優選氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、鹵代甲基、鹵代乙基或鹵代甲氧基；進一步優選氟、氯、溴、甲基、甲氧基或鹵代甲氧基；更進一步優選氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
對於通式(ⅠⅠ)或通式(ⅠⅠ-1)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中， 所述
Figure 02_image017
為
Figure 02_image029
、
Figure 02_image060
或
Figure 02_image061
。
對於通式(ⅠⅠ)或通式(ⅠⅠ-1)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述R aa、R bb、R cc、R dd和R ee各自獨立地為鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基；優選鹵素、C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷氧基；更優選氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或鹵代甲氧基；進一步優選氟、氯、溴、甲基或氟代甲氧基。
對於通式(ⅠⅠ)或通式(ⅠⅠ-1)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述R aa為鹵素或C 1-6鹵代烷氧基；優選鹵素或C 1-3鹵代烷氧基；更優選氟、氯、溴或鹵代甲氧基；進一步優選氯或氟代甲氧基。
對於通式(ⅠⅠ)或通式(ⅠⅠ-1)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述R dd為鹵素；更優選氟、氯或溴；進一步優選氯。
對於通式(ⅠⅠ)或通式(ⅠⅠ-1)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述R ee為鹵素或C 1-6烷基；優選鹵素或C 1-3烷基；更優選氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基；進一步優選氟、氯或甲基。
對於通式(ⅠⅠ)或通式(ⅠⅠ-1)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中， 所述
Figure 02_image017
為
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
或
Figure 02_image073
。
本發明一個優選的實施方案在於提供一種通式(ⅠⅠⅠ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image075
其中： 環C為環戊基； R 1、R 3和n如通式(Ⅰ)所述。
對於通式(ⅠⅠⅠ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽在本發明進一步優選的實施方案中，所述通式(Ⅲ)進一步具有通式(Ⅳ)或通式(Ⅴ)所示的結構：
Figure 02_image077
或
Figure 02_image079
其中： R 1、R 3和n如通式(ⅠⅠⅠ)所述； 帶“*”碳原子為掌性碳原子，以(R)或(S)單一對映體形式或富含一對對映體形式存在； 帶“#”碳原子為掌性碳原子，以(R)或(S)單一對映體形式或富含一對對映體形式存在。
對於通式(Ⅳ)或通式(Ⅴ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中， 所述
Figure 02_image081
為
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
或
Figure 02_image103
；優選
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
或
Figure 02_image108
； 所述
Figure 02_image110
為
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
或
Figure 02_image132
；優選
Figure 02_image112
、
Figure 02_image134
或
Figure 02_image135
； 其中：R aa、R bb、R cc和R dd各自獨立地為鹵素、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基，其中所述的C 1-6烷基任選進一步被選自C 3-6環烷基、C 1-6烷基和鹵素中的一個或多個取代基所取代；優選鹵素、羥基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3鹵代烷氧基；更優選氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、鹵代甲基、鹵代乙基或鹵代甲氧基；進一步優選氟、氯、溴、甲基、甲氧基或鹵代甲氧基；更進一步優選氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
對於通式(Ⅳ)或通式(Ⅴ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述R aa、R bb、R cc和R dd各自獨立地為鹵素或C 1-6烷基；優選鹵素或C 1-3烷基；更優選氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基；進一步優選氟、氯、溴或甲基。
對於通式(Ⅳ)或通式(Ⅴ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述R aa為鹵素；優選氟、氯或溴；更優選氯或溴。
對於通式(Ⅳ)或通式(Ⅴ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述R bb為鹵素；優選氟、氯或溴；更優選氟或氯。
對於通式(Ⅳ)或通式(Ⅴ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述R dd為鹵素或C 1-6烷基；優選鹵素或C 1-3烷基；更優選氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基；進一步優選氟、氯、溴或甲基。
對於通式(Ⅳ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述
Figure 02_image081
為
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
或
Figure 02_image142
。
對於通式(Ⅴ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述
Figure 02_image110
為
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
或
Figure 02_image156
。
對於通式(Ⅳ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述通式(Ⅳ)進一步具有通式(Ⅳ-1)所示的結構：
Figure 02_image158
其中： R 1、R 3和n如通式(Ⅳ)所述； 帶“*”碳原子為掌性碳原子，以(R)或(S)單一對映體形式或富含一對對映體形式存在。
對於通式(Ⅳ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述通式(Ⅳ)進一步具有通式(Ⅳ-2)所示的結構：
Figure 02_image160
其中： R 1、R 3和n如通式(Ⅳ)所述； 帶“*”碳原子為掌性碳原子，以(R)或(S)單一對映體形式或富含一對對映體形式存在。
對於通式(Ⅳ-1)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述通式(Ⅳ-1)進一步具有通式(Ⅳ-1-1)或通式(Ⅳ-1-2)所示的結構：
Figure 02_image162
或
Figure 02_image164
其中： R 1、R 3和n如通式(Ⅳ-1)所述。
對於通式(Ⅴ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述通式(Ⅴ)進一步具有通式(Ⅴ-1)所示的結構：
Figure 02_image166
其中： R 1、R 3和n如通式(Ⅴ)所述； 帶“*”碳原子為掌性碳原子，以(R)或(S)單一對映體形式或富含一對對映體形式存在。
對於通式(Ⅴ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述通式(Ⅴ)進一步具有通式(Ⅴ-2)所示的結構：
Figure 02_image168
其中： R 1、R 3和n如通式(Ⅴ)所述； 帶“*”碳原子為掌性碳原子，以(R)或(S)單一對映體形式或富含一對對映體形式存在。
對於通式(Ⅴ-1)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，在本發明進一步優選的實施方案中，所述通式(Ⅴ-1)進一步具有通式(Ⅴ-1-1)或通式(Ⅴ-1-2)所示的結構：
Figure 02_image170
或
Figure 02_image172
其中： R 1、R 3和n如通式(Ⅴ-1)所述。
在本發明某一實施方案中，所述化合物為以下任一結構：
Figure 02_image174
Figure 02_image176
Figure 02_image178
Figure 02_image180
Figure 02_image182
； 優選地，所述化合物為以下任一結構：
Figure 02_image184
Figure 02_image186
Figure 02_image188
Figure 02_image190
Figure 02_image192
Figure 02_image194
； 優選地，所述化合物為以下任一結構：
Figure 02_image196
Figure 02_image198
Figure 02_image200
Figure 02_image202
Figure 02_image204
Figure 02_image206
。
本發明一個優選的實施方案在於提供一種製備上述通式(Ⅰ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，包括：
Figure 02_image208
通式(Ⅰ-A)化合物和通式(Ⅰ-B)化合物或其可藥用鹽發生還原胺化反應，得到通式(Ⅰ)化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽； 其中：環A、R 1、R 2、環B、X 1和n如通式(Ⅰ)所述。
本發明一個優選的實施方案在於提供一種製備上述通式(ⅠⅠ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，包括：
方法一：
Figure 02_image210
通式(ⅠⅠ-A-1)化合物和通式(ⅠⅠ-B-1)化合物或其可藥用鹽發生還原胺化反應，得到通式(ⅠⅠ)化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽；
方法二：
Figure 02_image212
通式(ⅠⅠ-A-2)化合物和通式(ⅠⅠ-B-2)化合物或其可藥用鹽發生還原胺化反應，得到通式(ⅠⅠ)化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽； 其中：環A、R 1、R 3和n如通式(ⅠⅠ)所述。
本發明一個優選的實施方案在於提供一種製備上述通式(III)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，包括：
方法一：
Figure 02_image214
通式(III-A-1)化合物和通式(III-B-1)化合物或其可藥用鹽發生還原胺化反應，得到通式(III)化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽；
方法二：
Figure 02_image216
通式(III-A-2)化合物和通式(III-B-2)化合物或其可藥用鹽發生還原胺化反應，得到通式(III)化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽； 其中：環C、R 1、R 3和n如通式(III)所述。
本發明一個優選的實施方案在於提供一種製備上述通式(Ⅳ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，包括：
方法一：
Figure 02_image218
通式(Ⅳ-A-1)化合物和通式(Ⅳ-B-1)化合物或其可藥用鹽發生還原胺化反應，得到通式(Ⅳ)化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽；
方法二：
Figure 02_image220
通式(Ⅳ-A-2)化合物和通式(Ⅳ-B-2)化合物或其可藥用鹽發生還原胺化反應，得到通式(Ⅳ)化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽； 其中：R 1、R 3和n如通式(Ⅳ)所述。
本發明一個優選的實施方案在於提供一種製備上述通式(Ⅴ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，包括：
方法一：
Figure 02_image222
通式(Ⅴ-A-1)化合物和通式(Ⅴ-B-1)化合物或其可藥用鹽發生還原胺化反應，得到通式(Ⅴ)化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽；
方法二：
Figure 02_image224
通式(Ⅴ-A-2)化合物和通式(Ⅴ-B-2)化合物或其可藥用鹽發生還原胺化反應，得到通式(Ⅴ)化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽； 其中：R 1、R 3和n如通式(Ⅴ)所述。
本發明還提供了一種優選方案，涉及一種藥物組成物，其含有治療有效量的上述的各通式所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑、稀釋劑和賦形劑中的至少一種藥用佐劑。
在本發明的一些優選的實施方案中，所述藥物組成物可以以下面的任意方式施用：口服、噴霧吸入、直腸用藥、鼻腔用藥、頰部用藥、局部用藥、非腸道用藥如皮下、靜脈、肌肉內、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內或顱內注射或輸液，或藉助一種外植入儲器用藥的方式給藥，其中優選口服、腹膜內或靜脈內給藥方式。
當口服用藥時，本申請化合物可製成任意口服可接受的製劑形式，包括但不限於片劑、膠囊、水溶液或水懸浮液。其中，片劑使用的載劑一般包括乳糖和玉米澱粉，另外也可加入潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊製劑使用的稀釋劑一般包括乳糖和乾燥玉米澱粉。水懸浮液製劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。如果需要，以上口服製劑形式中還可加入一些甜味劑、芳香劑或著色劑。
作為片劑，例如包括但不限於含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、泡騰片、速釋或緩釋或控釋片與腸溶片等。
當局部用藥時，特別是治療局部外敷容易達到的病灶表面或器官，如眼睛、皮膚或下腸道神經性疾病時，可根據不同的患面或器官將本申請化合物製成不同的局部用藥製劑形式，具體說明如下。
當眼部局部施用時，本申請化合物可配製成一種微粉化懸浮液或溶液的製劑形式，所使用載劑為等滲的一定pH的無菌鹽水，其中可加入也可不加防腐劑如氯化苄基烷醇鹽。對於眼用，也可將化合物製成膏劑形式如凡士林膏。
當皮膚局部施用時，本申請化合物可製成適當的軟膏、洗劑或霜劑製劑形式，其中將活性成分懸浮或溶解於一種或多種載劑中。軟膏製劑可使用的載劑包括但不限於：礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蠟和水；洗劑或霜劑可使用的載劑包括但不限於：礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、吐溫60、十六烷酯蠟、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本發明還提供了一種優選方案，涉及所述的各通式所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，或所述的藥物組成物在製備預防和/或治療μ-鴉片受體促效劑媒介的相關疾病的藥物中的用途。
以上用途所述的μ-鴉片受體促效劑媒介的相關疾病選自疼痛、免疫功能障礙、發炎、食道逆流、神經和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病中的一種或多種，優選疼痛。
本發明還提供了一種優選方案，涉及所述的各通式所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，或所述的藥物組成物在製備預防和/或治療疼痛或疼痛相關疾病的藥物中的用途。
本發明還涉及治療μ-鴉片受體促效劑媒介的相關疾病的方法，其包括向哺乳動物施用治療有效量的本發明化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽。
在本發明的一些實施方案中，本發明涉及諸如疼痛的治療方法。
以上方法所述的μ-鴉片受體促效劑媒介的相關疾病選自疼痛、免疫功能障礙、發炎、食道逆流、神經和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病中的一種或多種，優選疼痛。
在本發明的一些實施方案中，所述的疼痛選自術後疼痛、癌症引起的疼痛、神經性疼痛、創傷性疼痛和發炎引起的疼痛中的一種或多種。
在本發明的一些實施方案中，所述的癌症選自乳腺癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、血友病和白血病中的一種或多種。
本文提供的治療方法包括向受試者施用治療有效量的本發明化合物。在一個實施方案中，本發明還提供了治療哺乳動物中μ-鴉片受體促效劑媒介的相關疾病的方法。該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的本發明化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽。 本發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。在某些實施方案中，優選化合物為那些顯示更優生物活性的異構體化合物。本發明化合物已純化的或部分純化的異構體和立體異構體、或者外消旋混合物或非對映異構體混合物也均包括於本發明範圍內。此類物質的純化和分離可透過本領域已知的標準技術實現。
除非另有說明，術語“對映異構體”或者“旋光異構體”是指互為鏡像關係的立體異構體。
除非另有說明，術語“順反異構體”或者“幾何異構體”系由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明，術語“非對映異構體”是指分子具有兩個或多個掌性中心，並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。
除非另有說明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有說明，用楔形實線鍵(
Figure 02_image226
)和楔形虛線鍵(
Figure 02_image228
)表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵(
Figure 02_image230
)和直形虛線鍵(
Figure 02_image232
)表示立體中心的相對構型，用波浪線(
Figure 02_image234
)表示楔形實線鍵(
Figure 02_image226
)或楔形虛線鍵(
Figure 02_image228
)或用波浪線(
Figure 02_image234
)表示直形實線鍵(
Figure 02_image230
)和直形虛線鍵(
Figure 02_image232
)。
本發明的化合物可以存在特定的。除非另有說明，術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指在室溫下，不同官能基團異構體處於動態平衡，並能很快的相互轉化。若互變異構體是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(proton tautomer)(也稱質子轉移互變異構體(prototropic tautomer))包括透過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構體(valence tautomer)包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。其中酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構體之間的互變。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優選含有1至8個碳原子的烷基，更優選1至6個碳原子的烷基，最優選1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3_乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更優選地是含有1至6個碳原子的烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1.1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3 -二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、疏基、羥基、硝基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸醋基，本發明優選甲基、乙基、異丙基、叔丁基、鹵代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。當所述烷基被取代基取代時，所述取代基不再被進一步取代。
術語“亞烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH 2-、“亞乙基”指-(CH 2) 2-、“亞丙基”指-(CH 2) 3-、“亞丁基指-(CH 2) 4-等。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、疏基、羥基、硝基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。當所述亞烷基被取代基取代時，所述取代基不再被進一步取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，優選包含3至12個碳原子，更優選包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，優選環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14員，更優選為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，優選為單螺環烷基和雙螺環烷基。更優選為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。
螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 02_image236
也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺環烷基，非限制性實例包括：
Figure 02_image238
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與系統中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14員，更優選為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，優選為雙環或三環，更優選為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 02_image240
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14員，更優選為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，優選為雙環、三環或四環，更優選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 02_image242
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、疏基、羥基、硝基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸醋基。當所述環烷基被取代基取代時，所述取代基不再被進一步取代。
術語“芳基”指具有共軛的電子系統的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，優選為6至10員，例如苯基和萘基。更優選苯基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，包括苯并3-8員環烷基、苯并3-8員雜環基，優選苯并3-6員環烷基、苯并3-6員雜環基，其中雜環基為含1-3氮原子、氧原子、硫原子的雜環基；或者還包含含苯環的三員含氮稠環。
其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 02_image244
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、疏基、羥基、硝基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸醋基。當所述芳基被取代基取代時，所述取代基不再被進一步取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族系統，其中雜原子選自氧、硫和氮中的一種或多種。雜芳基優選為5至10員，更優選為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，優選為三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有選三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 02_image246
雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、疏基、羥基、硝基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。當所述雜芳基被取代基取代時，所述取代基不再被進一步取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述，優選含有1至8個碳原子的烷氧基，更優選1至6個碳原子的烷氧基，最優選1至3個碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、疏基、羥基、硝基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸醋基。當所述烷氧基被取代基取代時，所述取代基不再被進一步取代。
“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。鹵代甲基的非限制性實例包括：氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、氯氟甲基、二氯甲基、溴氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、溴二氟甲基、溴氯氟甲基、二溴氟甲基等；優選氟甲基、二氟甲基、三氟甲基。鹵代乙基的非限制性實例包括：2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2,2-二氯乙基、2-溴-2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴-2,2-二氟乙基、2-溴-2 -氯-2-氟乙基、2-溴-2,2-二氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基、1-氯-1,2,2,2-四氟乙基、2-氯-1,1,2,2-四氟乙基、1,2-二氯-1,2,2-三氟乙基、2-溴-1,1,2,2-四氟乙基等；優選2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2-二氟乙基。
“鹵代烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。鹵代甲氧基的非限制性實例包括：氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯甲氧基、溴氟甲氧基、三氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氯甲氧基、溴二氟甲氧基、溴氯氟甲氧基、二溴氟甲氧基等；優選氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。鹵代乙氧基的非限制性實例包括：2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2,2-二氯乙氧基、2-溴-2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、2-溴-2,2-二氟乙氧基、2-溴-2 -氯-2-氟乙氧基、2-溴-2,2-二氯乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、五氟乙氧基、1-氯-1,2,2,2-四氟乙氧基、2-氯-1,1,2,2-四氟乙氧基、1,2-二氯-1,2,2-三氟乙氧基、2-溴-1,1,2,2-四氟乙氧基等；優選2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2,2-二氟乙氧基。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其中所述的烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、疏基、羥基、硝基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、疏基、羥基、硝基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“羧基”指-C(O)OH。
術語“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它變體形式為包含性的或開放式的，且不排除其它未列舉的元素或方法步驟。本領域技術人員應當理解，上述術語如“包括”涵蓋“由…組成”的含義。
術語“一個(種)或多個(種)”或者類似的表述“至少一個(種)”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個(種)或更多個(種)。
當揭示了數值範圍的下限和上限時，落入該範圍中的任何數值和任何包括的範圍都被具體揭示。特別地，本文揭示的值的每個取值範圍應理解為表示涵蓋於較寬範圍中的每個數值和範圍。
在本文中，“Z”和“-Z-”均表示為同一特定的基團，其可以互換使用。
本文所用的表述m-n指m至n的範圍以及由其中的各個點值組成的次範圍以及各個點值。例如，表述“C2-C8”或“C2-8”涵蓋2-8個碳原子的範圍，並應理解為還涵蓋其中的任意次範圍以及每個點值，例如C2-C5、C3-C4、C2-C6、C3-C6、C4-C6、C4-C7、C4-C8、C2-C5等，以及C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8等。例如，表述“C3-C10”或“C3-10”也應當以類似的方式理解，例如可以涵蓋包含於其中的任意次範圍和點值，例如C3-C9、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C9等以及C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10等。又例如，表述“C1-C6”或“C1-6”涵蓋1-6個碳原子的範圍，並應理解為還涵蓋其中的任意次範圍以及每個點值，例如C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6 等，以及C1、C2、C3、C4、C5、C6等。又例如，表述“三員至十員”應理解為涵蓋其中的任意次範圍以及每個點值，例如三員至五員、三員至六員、三員至七員、三員至八員、四員至五員、四員至六員、四員至七員、四員至八員、五員至七員、五員至八員、六員至七員、六員至八員、九員至十員，等，以及三、四、五、六、七、八、九、十員，等。本文中其他類似的表述也應當以類似的方式理解。
本文所用的表述“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表現了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。例如，“任選(地)被烷基取代的環烷基”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括環烷基被烷基取代的情形和環烷基不被烷基取代的情形。
術語“取代”和“取代的”指所指定的原子上的一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)氫被從所指出的基團的選擇代替，條件是未超過所指定的原子在當前情況下的正常原子價並且所述取代形成穩定的化合物。取代基和/或變量的組合僅僅當這種組合形成穩定的化合物時才是允許的。當描述某取代基不存在時，應當理解該取代基可以為一個或多個氫原子，前提是所述結構能使化合物達到穩定的狀態。當描述基團中的每個碳原子可以任選地被雜原子代替時，條件是未超過基團中的所有原子在當前情況下的正常原子價，並且形成穩定的化合物。
如果取代基被描述為“任選地…被取代”，則取代基可以是未被取代的，或者可以是被取代的。如果某個原子或基團被描述為任選地被取代基列表中的一個或多個取代，則該原子或基團上的一個或多個氫可被獨立地選擇的、任選的取代基替代。當取代基為氧代(即=O)時，意味著兩個氫原子被替代。除非指明，否則如本文中所使用，取代基的連接點可來自取代基的任意適宜位置。
當取代基的鍵顯示為穿過環中連接兩個原子的鍵時，則這樣的取代基可鍵連至該可取代環中的任一成環原子。
當任何變量(例如R)，以及帶有標記的變量(例如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7等)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每次出現時在每一種情況下的定義都是獨立的。例如，如果一個基團被0、1、2、3或4個R取代基所取代，則所述基團可以任選地至多被四個R取代基所取代，並且每種情況下的每個R取代基的選項都是相互獨立的。
術語“藥學上可接受”的物質指這樣的物質，其在正常的醫學判斷範圍內適用於與患者的組織接觸而不會有不適當毒性、刺激性、過敏反應等，具有合理的利弊比，且能有效用於其目的用途。
術語“藥學上可接受的鹽”指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
術語“藥物組成物”指含有一種或多種本發明所述的化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前驅藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學上/可藥用的載劑或賦形劑。藥物組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
術語“藥學上可接受的載劑”是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些物質。“藥學上可接受的載劑”包括但不限於助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、崩解劑、穩定劑、溶劑或乳化劑。
術語“給藥”或“給予”等指可以使化合物或組成物能夠遞送至期望的生物作用位點的方法。這些方法包括但不限於口服或非經腸道(包括腦室內、靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內、血管內注射或輸液)、局部、直腸給藥等。特別是注射或口服。
如本文所用，術語“治療”包括緩解、減輕或改善疾病或症狀，預防其他症狀，改善或預防症狀的潛在代謝因素，抑制疾病或症狀，例如，阻止疾病或症狀發展，減輕疾病或症狀，促進疾病或症狀緩解，或使疾病或症狀的病徵停止，和延伸至包括預防。“治療”還包括實現治療性獲益和/或預防性獲益。治療性獲益是指根除或改善所治療的病症。此外，治療性獲益透過根除或改善一個或多個與潛在疾病相關的生理病徵達到，儘管患者可能仍患有潛在疾病，但可觀察到患者疾病的改善。預防性獲益是指，患者為預防某種疾病風險而使用組成物，或患者出現一個或多個疾病生理病症時服用，儘管尚未診斷此疾病。
術語“活性成分”、“治療劑”、“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，其可以有效地治療或預防目標失調、疾病或病症。術語“神經精神類疾病”是指神經類疾病與精神類疾病的總稱，包含神經類疾病和/或精神類疾病。
針對藥物、藥物單元或活性成分而言，術語“有效量”、“治療有效量”或“預防有效量”是指副作用可接受的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於個體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
如本文所使用的“個體”包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人個體(稱為患者)或正常個體。本發明中“非人動物”包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如鳥類、兩棲動物、爬行動物)和哺乳動物，例如非人靈長類、家畜和/或馴化動物(例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等)。
下述發明詳述旨在舉例說明非限制性實施方案，使本領域其它技術人員更充分地理解本發明的技術方案、其原理及其實際應用，以便本領域其它技術人員可以以許多形式修改和實施本發明，使其可最佳地適應特定用途的要求。 有益效果
在體外受體功能試驗表明，本表明的化合物對MOR受體具有促效作用，對預防和/或治療μ-鴉片受體促效劑媒介的相關疾病，比如疼痛、免疫功能障礙、發炎、食道逆流、神經和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病有作用。本發明化合物對cAMP具有較高的抑制活性以及較高的Emax值，此外本發明的化合物對β-arrestin具有較低的Emax值，預示在臨床使用過程中更加安全有效，且相比口服藥物羥考酮，其鎮痛效果更好，將大大提高患者服藥的依從性。
具體實施方式
下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員會理解，下列實施例僅用於說明本發明，而不應視為限制本發明的範圍。實施例中未註明具體條件者，按照常規條件或製造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未註明生產廠商者，均為可以透過市購獲得的常規產品。如無特別指明，本文所用的比例或百分比按重量計。 實施例
本發明的化合物結構是透過核磁共振(NMR)或/和液相層析質譜(LC-MS)來確定的。
NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位來提供。NMR的測定是用AVANCE III600核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO- d 6 )，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，內部標準為四甲基矽烷(TMS)。
液相層析質譜(LC-MS)的測定用日本島津LCMS2020質譜儀。HPLC的測定使用日本島津LC20A液相層析儀。
薄層層析矽膠板使用煙臺江友矽膠板，TLC採用的規格為0.2 mm±0.03 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm-0.5 mm。 中間體 1 2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 -1- 胺 1a
Figure 02_image248
合成方案：
Figure 02_image250
步驟 A ： 1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 醇的製備
將3-丁烯-1-醇(10.0 g，142 mmol)和四氫吡喃酮(7.1 g，71 mmol)加入到燒瓶中，冷卻至0℃，向反應液中緩慢滴加75%硫酸(40 mL)，逐漸升至室溫後反應過夜。向反應系統中加入水(100 mL)，用10%氫氧化鈉溶液調節pH到8，乙酸乙酯萃取(150 mL×3)，乙酸乙酯層經水洗(50 mL×3)和飽和食鹽水洗(50 mL)後，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後矽膠管柱層析得到淡黃色油狀目標產物(4.8g，產率40%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6): δ4.62 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 4H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 1H), 1.10 (dd, J= 12.6, 10.5 Hz, 1H). 步驟 B ： 1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 酮的製備
將1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-醇(4.8 g，28 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)於燒瓶中，冷卻至0℃，緩慢加入氯鉻酸吡啶鹽(9.0 g，42 mmol)，升至室溫後反應過夜。抽氣過濾，濃縮後管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5：1)得到淡黃色油狀目標產物(4.0g，產率85%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6): δ3.93 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.60-3.53 (m, 4H), 2.42-2.30 (m, 4H), 1.77 -1.61 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H). 步驟 C ： (Z)-2- 氰基 -2-(1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 亞烷基 ) 乙酸甲酯的製備將1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-酮(4.0 g，23.5 mmol)，乙酸銨(530 mg, 6.8 mmol)，乙酸(270 mg, 4.6 mmol)，氰乙酸甲酯(2.6 g，26.2 mmol)溶於甲苯(50 mL)於燒瓶中，回流反應8小時。有機相水洗(50 mL×3)，飽和食鹽水洗(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，抽氣過濾，濃縮後管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5：1)得到目標產物(5.6g，產率90%)。
LC-MS: MS Found:252[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) : δ4.02 (s, 1H), 3.86 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.78-3.76 (m, 3H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.75-2.63 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 2H). 步驟 D ： 2- 氰基 -2-(4-(5-( 氟代吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙酸甲酯的製備
取5-氟-2-溴吡啶(5.35 g, 40 mmol)溶於無水四氫呋喃(15 mL)，0℃緩慢滴入異丙基氯化鎂溶液(20 mL, 40 mmol)中，室溫反應3小時，加入碘化亞銅(0.76 g, 4 mmol)，再反應1小時，將(Z)-2-氰基-2-(1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-亞烷基)乙酸甲酯(5.0 g, 20 mmol)溶於四氫呋喃(15 mL)，滴入其中，室溫反應過夜，加入飽和氯化銨溶液(20 mL)，乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，有機相水洗(50 mL)，飽和食鹽水洗(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，抽氣過濾，濃縮後管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3：1)得到目標產物(3.3g，產率50%）。
LC-MS: MS Found:349[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ8.47 (dd, J= 7.0, 2.8 Hz, 1H), 7.64-7.27 (m, 2H), 3.91-3.63 (m, 8H), 3.46-3.33 (m, 2H), 2.94-2.58 (m, 2H), 2.15 (dd, J= 4.9, 1.8 Hz, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.32-1.19 (m, 2H). 步驟 E ： 2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙腈的製備
取2-氰基-2-(4-(5-(氟代吡啶-2-基)-1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)乙酸甲酯(3.0 g, 86 mmol)溶於乙二醇(10 mL)，加入氫氧化鉀(1 g, 17 mmol)，110℃反應3小時，向反應系統中加入水(10 mL)，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，乙酸乙酯層水洗(10 mL)，飽和食鹽水洗(10 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3：1)得到淡黃色目標產物(1.7g，產率70%)。
LC-MS: MS Found:291[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, CDCl 3): δ8.47 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.50-7.34 (m, 2H), 4.25-3.81 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 4H), 3.41-3.27 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 0.97-0.94 (m, 2H). 步驟 F ： 2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 -1- 胺的製備
將2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)乙腈(1.5 g，5.2 mmol)溶於乙醇(30 mL)和甲醇(5 mL)，滴加氨水(2 mL)後，加入5勺蘭尼鎳，在氫氣下室溫攪拌過夜，反應完後矽藻土過濾，濾液濃縮得到黃色油狀產物 1a(1.3g，產率85%)。
LC-MS(m/z): 295.1[M+H] +. 中間體 2 2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙醛 1b
Figure 02_image252
合成方案：
Figure 02_image254
將2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)乙腈(1.0 g，3.8 mmol)加入到乾燥的甲苯(10 mL)中，氮氣保護下冷卻到-78℃，滴加二異丁基氫化鋁(7.6 mL，7.6 mmol)，滴加完畢後，在該溫度下攪拌2小時，LC-MS監測反應完成後，向反應液中加入飽和氯化銨溶液(10 mL)，升至室溫攪拌1小時，乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，合併有機相，有機相水洗(15 mL)，飽和食鹽水洗(15 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到目標產物 1b (0.8g，產率80%)。
LC-MS(m/z): 294.1[M+H] +. 中間體 3 (R)-2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙腈 1c
合成方案：
Figure 02_image256
取2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)乙腈(100 g)進行拆分，分離後得到兩個光學異構體：
化合物(R)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)乙腈 1c，0.97 min，45.1 g，ee%=96%，[a]27.3=-6.75 (C=2g/100mL, MeOH)，LC-MS(m/z): 291.2[M+H] +；
化合物(S)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)乙腈，0.58 min，46.5 g，ee%=96%, [a]27.3=2.04 (C=2g/100mL, MeOH)。 拆分條件：儀器：Waters SFC 150；管柱：DAICELCHIRALPAK®AS，250*40 mm 10 μm；流動相：A：Supercritical CO 2，B:MeOH (0.1% Ammonia in MeOH)；梯度：A:B=75:25；流量：120 mL/min；背壓：100 bar；柱溫：25℃；波長：214 nm；週期：6 min；待拆分化合物溶解於MeOH (1000 mL)；注射：8 mL。 實施例 1 (1S)-6- 氟 -N-(2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺 1-1
Figure 02_image258
合成方案：
Figure 02_image260
將2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)乙醛(100 mg，0.34 mmol)和(S)-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(47 mg，0.34 mmol)溶於甲醇(1 mL)中，加入乙酸(0.1 mL)，加入氰基硼氫化鈉(62 mg，1.0 mmol)，室溫反應16小時，LC-MS監測反應完全，過濾，濃縮，透過製備型HPLC純化得到目標化合物 1-1(25.3 mg，產率11%)。
LC-MS(m/z): 429.2[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ9.28 (s, 1H), 8.55 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.47 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 1H), 4.69-4.52 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.64-3.44 (m, 3H), 3.33-3.16 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.37-2.16 (m, 2H), 2.13-1.79 (m, 3H), 1.66-1.37 (m, 4H), 0.85-0.82 (m, 2H). 實施例 2 (1S)-4- 氟 -N-(2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺 2-1
Figure 02_image262
合成方案：
Figure 02_image264
採用實施例1的合成方法，將原料(S)-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺替換為(S)-4-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺製備得到目標化合物 2-1。
LC-MS(m/z):429.2[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ8.80 (s, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 3H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.48 (dd, J= 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.42-1,40 (m, 1H), 0.84-0.81 (m, 2H). 實施例 3 (1S)-N-(2-(-4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺 3-1
Figure 02_image266
合成方案:
Figure 02_image268
採用實施例1的合成方法，將原料(S)-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺替換為(S)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺製備得到目標化合物 3-1。
LC-MS(m/z):411.2[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ8.39 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 4H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.17-4.01 (m, 1H), 3.83-3.59 (m, 5H), 3.48-3.23 (m, 2H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.46 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 0.92-0.87 (m, 2H). 實施例 4 6- 氯 -N-(2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺 4
Figure 02_image270
合成方案:
Figure 02_image272
將2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)乙基-1-胺(150 mg，0.51 mmol)和6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(84.69 mg, 0.51 mmol)溶於四異丙氧鈦(2 mL)，80攝氏度攪拌4小時，之後加入甲醇(3 mL)稀釋，再加入硼氫化鈉(37.83 mg 1.0 mmol)，室溫下攪拌0.5-1小時，之後加水淬滅反應，反應液矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，得到的濾液用飽和食鹽水洗後，乾燥濃縮，經過逆相C18管柱(水/乙腈=25%)純化得到目標化合物 4(39 mg，產率17%)。
LC-MS(m/z):445.2[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ8.69 (s, 1H), 8.57 (dd, J= 6.6, 3.0 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.45 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 7.8, 3.0 Hz, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 3H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 3H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 1H), 0.85-0.81 (m, 2H). 實施例 5 (1S)-4- 氯 -N-(2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺 5-1
Figure 02_image274
合成方案:
Figure 02_image276
採用實施例1的合成方法，將原料(S)-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺替換為(S)-4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-胺製備得到目標化合物 5-1。
LC-MS(m/z):445.2[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ8.70 (s, 1H), 8.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.45 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 7.2, 3.6 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 4.88-4.48 (m, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.00 (dd, J= 16.2, 8.4 Hz, 1H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.48 (dd, J= 13.8, 6.0 Hz, 1H), 1.42-1,40 (m, 1H), 0.84-0.80 (m, 2H). 實施例 6 (1S)-N-(2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-4- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺 6-1
Figure 02_image278
合成方案：
Figure 02_image280
採用實施例1的合成方法，將原料(S)-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺替換為(S)-4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺製備得到目標化合物 6-1。
LC-MS(m/z):425.2[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ9.25-8.51 (m, 2H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.92-2.75 (m, 3H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 1H), 1.42-1.40 (m, 1H), 0.83-0.80 (m, 2H). 實施例 7 (1S)-4- 溴 -N-(2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺 7-1
Figure 02_image282
合成方案：
Figure 02_image284
採用實施例1的合成方法，將原料(S)-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-胺替換為(S)-4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-胺製備得到目標化合物 7-1。
LC-MS(m/z):489.1[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ8.70 (s, 1H), 8.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 7.8, 3.6 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.76-4.73 (m, 1H), 3.70-3.69 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.48 (dd, J= 13.8, 6.0 Hz, 1H), 1.42-1,40 (m, 1H), 0.84-0.80 (m, 2H). 實施例 8 N-(2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 胺 8
Figure 02_image286
合成方案：
Figure 02_image288
採用實施例4的合成方法，將原料6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮替換為1,3-二氫-2H-茚-2-酮製備得到目標化合物 8。
LC-MS(m/z):411[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ8.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.64 (dd, J= 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 4H), 4.54-4.51 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.29-2.27 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.61-1.39 (m, 5H), 0.81-0.76 (m, 2H). 實施例 9 (R)-N-(2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 胺 8-1
Figure 02_image290
合成方案：
Figure 02_image292
步驟 A ： (R)-2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 -1- 胺的製備
將(R)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)乙腈 1c (1.5 g，5.2 mmol)溶於乙醇(30 mL)和甲醇(5 mL)，滴加氨水(2 mL)後，加入5勺蘭尼鎳，在氫氣下室溫攪拌過夜，反應完後矽藻土過濾，濾液濃縮得到黃色油狀產物(R)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)乙基-1-胺 1a-1 (1.4 g，產率91%)。
LC-MS(m/z): 295.1[M+H] +. 步驟 B:(R)-N-(2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 胺的製備
將(R)-2-(4-(5-氟吡啶-2-基)-1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)乙基-1-胺 1a-1(150 mg，0.51 mmol)和1,3-二氫-2H-茚-2-酮(67.32 mg, 0.51 mmol)溶於四異丙氧鈦(2 mL)，80攝氏度攪拌4小時，之後加入甲醇(3 mL)稀釋，再加入硼氫化鈉(37.83 mg 1.0 mmol)，室溫下攪拌0.5-1小時，之後加水淬滅反應，反應液矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，得到的濾液用飽和食鹽水洗後，乾燥濃縮，經過逆相C18管柱(水/乙腈=25%)純化得到目標化合物 8-1(41 mg，產率19%)。
LC-MS(m/z):411[M+H] +.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 – 7.54 (m, 2H), 7.16 – 7.05 (m, 4H), 3.81 – 3.75 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 11.0, 2.9 Hz, 1H), 3.68 – 3.60 (m, 1H), 3.45 – 3.33 (m, 4H), 3.03 (dd, J = 15.7, 7.3 Hz, 2H), 2.68 – 2.49 (m, 5H), 1.98 (td, J = 12.5, 6.0 Hz, 2H), 1.69 (ddt, J = 11.8, 7.6, 2.6 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.53 – 1.45 (m, 1H), 0.97 (dd, J = 7.4, 4.4 Hz, 2H). 實施例 10 5- 氟 -N-(2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 胺 9
Figure 02_image294
合成方案：
Figure 02_image296
採用實施例4的合成方法，將原料6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮替換為5-氟-1,3-二氫-2H-茚-2-酮製備得到目標化合物 9。
LC-MS(m/z):429[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ8.57 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.75 (td, J= 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.08 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 3H), 3.27-3.12 (m, 4H), 2.95-2.82 (m, 3H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.28-2.26 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.61-1.41 (m, 4H), 0.82-0.80 (m, 2H). 實施例 11 4- 溴 -N-(2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 胺 10
Figure 02_image298
合成方案：
Figure 02_image300
採用實施例4的合成方法，將原料6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮替換為4-溴-1,3-二氫-2H-茚-2-酮製備得到目標化合物 10。
LC-MS(m/z):490[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ8.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 3H), 3.33-3.17 (m, 4H), 3.05-2.84 (m, 3H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 4H), 0.82-0.80 (m, 2H). 實施例 12 (S)-4- 溴 -N-(2-((R)-4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 胺 10-1-1 和 (R)-4- 溴 -N-(2-((R)-4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 胺 10-1-2
Figure 02_image302
合成方案：
Figure 02_image304
採用實施例9的合成方法，將原料1,3-二氫-2H-茚-2-酮替換為4-溴-1,3-二氫-2H-茚-2-酮製備得到目標化合物 10-2。
取化合物 10-2進行拆分，分離後得到兩個光學異構體：
(S)-4-溴-N-(2-((R)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2,3-二氫-1H-茚-2-胺 10-1-1，2.08 min，0.16 g，ee%=96%；
LC-MS(m/z):490.5[M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 12.1, 5.0, 2.5 Hz, 1H), 3.55 – 3.42 (m, 3H), 3.24 – 3.10 (m, 4H), 2.94 (dd, J = 16.1, 7.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 16.3, 7.1 Hz, 1H), 2.51 (ddd, J = 15.9, 14.8, 4.0 Hz, 2H), 2.43 – 2.35 (m, 2H), 2.28 (td, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 1.82 (td, J = 11.0, 4.7 Hz, 1H), 1.75 – 1.67 (m, 1H), 1.52 – 1.43 (m, 3H), 1.39 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.32 (dt, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 0.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H).
(R)-4-溴-N-(2-((R)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2,3-二氫-1H-茚-2-胺 10-1-2，2.98 min，0.15 g，ee%=96%；
LC-MS(m/z):490.5[M+H] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 12.1, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 3.64 – 3.46 (m, 3H), 3.32 – 3.15 (m, 5H), 3.01 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 16.3, 7.0 Hz, 1H), 2.62 – 2.52 (m, 2H), 2.49 – 2.43 (m, 1H), 2.36 (td, J = 10.9, 5.0 Hz, 1H), 1.92 – 1.73 (m, 2H), 1.56 (dq, J = 8.6, 4.1, 3.3 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.49 – 1.34 (m, 2H), 0.81 (p, J = 4.7, 3.8 Hz, 2H). 拆分條件：儀器：Waters SFC 150；管柱：DAICELCHIRALCEL®OZ，250*25 mm 10 μm；流動相：A：Supercritical CO 2，B:MeOH (0.1% Ammonia in MeOH)；梯度：A:B=50:50；流量：70 mL/min；背壓：100 bar；柱溫：25℃；波長：214 nm；週期：6 min；待拆分化合物溶解於MeOH (40 mL)；注射：1.8 mL。 實施例 13 N-(3- 氯苄基 )-2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧螺環 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙烷 -1- 胺 11
Figure 02_image306
合成方案：
Figure 02_image308
採用實施例4的合成方法，將原料6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮替換為3-氯苯甲醛製備得到目標化合物 11。
LC-MS (m/z):419.2[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, CD 3OD) δ8.48-8.40 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.31 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.79-3.57 (m, 4H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.42 (td, J= 12.5, 4.4 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.56 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 1.45 (dd, J= 19.9, 8.8 Hz, 1H), 0.96-0.87 (m, 2H). 實施例 14 N-(3- 氯 -2- 甲基苄基 )-2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧螺環 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙烷 -1- 胺 12
Figure 02_image310
合成方案：
Figure 02_image312
採用實施例4的合成方法，將原料6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮替換為3-氯-2-甲基苯甲醛製備得到目標化合物 12。
LC-MS (m/z):433.2[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, CD 3OD) δ8.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.45 (dd, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.14 (m, 2H), 4.26-4.10 (m, 2H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.04 (td, J= 12.6, 4.5 Hz, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.09 (td, J= 12.9, 4.5 Hz, 1H), 1.84 (td, J= 12.8, 4.6 Hz, 1H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.56 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 1.46 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 1.00-0.87 (m, 2H). 實施例 15 (R)-N-(3- 氯 -2- 甲基苄基 )-2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧螺環 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙烷 -1- 胺 12-1
Figure 02_image314
合成方案：
採用實施例9的合成方法，將原料1,3-二氫-2H-茚-2-酮替換為3-氯-2-甲基苯甲醛製備得到目標化合物 12-1 。
LC-MS (m/z):433.2[M+H] +.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.29 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 – 7.38 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 5.6, 3.8 Hz, 1H), 6.99 – 6.93 (m, 2H), 3.67 – 3.56 (m, 3H), 3.56 – 3.46 (m, 3H), 3.28 – 3.22 (m, 2H), 2.47 (ddd, J = 14.3, 10.0, 2.3 Hz, 2H), 2.38 (td, J = 12.2, 11.7, 5.1 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.92 – 1.80 (m, 2H), 1.64 – 1.50 (m, 3H), 1.46 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.41 – 1.32 (m, 1H), 0.84 (dd, J = 7.3, 4.5 Hz, 2H). 實施例 16 N-(2,3- 二氯苄基 )-2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧螺環 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙烷 -1- 胺 13
Figure 02_image316
合成方案：
Figure 02_image318
採用實施例4的合成方法，將原料6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮替換為2,3-二氯苯甲醛製備得到目標化合物 13。
LC-MS (m/z):453.2[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, CD 3OD) δ8.48-8.40 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.31 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.79-3.57 (m, 4H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.42 (td, J= 12.5, 4.4 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.56 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 1.45 (dd, J= 19.9, 8.8 Hz, 1H), 0.96-0.87 (m, 2H). 實施例 17 (R)-N-(2,3- 二氯苄基 )-2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙烷 -1- 胺 13-1
Figure 02_image320
採用實施例9的合成方法，將原料1,3-二氫-2H-茚-2-酮替換為2,3-二氯苯甲醛製備得到目標化合物 13-1 。
LC-MS(m/z): 454[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, Deuterium Oxide) δ 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 7.55 (p, J = 4.2 Hz, 1H), 7.26 – 7.21 (m, 2H), 4.24 – 4.16 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 2H), 3.28 (tp, J = 11.7, 4.0 Hz, 2H), 2.98 (td, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 20.9, 14.6 Hz, 2H), 2.25 (td, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.04 – 1.96 (m, 2H), 1.84 (td, J = 12.9, 4.8 Hz, 1H), 1.73 – 1.59 (m, 3H), 1.44 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 0.87 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 2H). 實施例 18 N-(3- 氯 -2- 氟苄基 )-2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙烷 -1- 胺 14
Figure 02_image322
合成方案：
Figure 02_image324
採用實施例4的合成方法，將原料6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮替換為3-氯-2-氟苯甲醛製備得到目標化合物 14。
LC-MS(m/z):438[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ8.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74 (td, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H) , 7.43 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 3H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.31-2.30 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.59-1.40 (m, 4H), 0.82-0.80 (m, 2H). 實施例 19 N-(2-(4-( 吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺 15
Figure 02_image326
合成方案：
Figure 02_image328
步驟 A ： 2- 氰基 -2-(4-( 吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙酸甲酯的合成
取2-溴吡啶(4.74 g, 30 mmol)溶於無水四氫呋喃(20 mL)，0℃緩慢滴入異丙基氯化鎂溶液(15 mL, 30 mmol)中，室溫反應3小時，加入碘化亞銅(0.57 g, 3 mmol)，再反應1小時，將(Z)-2-氰基-2-(1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-亞烷基)乙酸甲酯(5.0 g, 20 mmol)溶於四氫呋喃(15 mL)，滴入其中，室溫反應過夜，加入飽和氯化銨溶液(50 mL)，乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，有機相水洗(50 mL)，飽和食鹽水洗(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，抽氣過濾，濃縮後管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3：1)得到目標產物(3.3 g，產率50%)。
LC-MS(m/z): 331[M+H] +. 步驟 B ： 2-(4-( 吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙腈的合成
取2-氰基-2-(4-(吡啶-2-基)-1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)乙酸甲酯(3.0 g, 9.1 mmol)溶於乙二醇(10 mL)，加入氫氧化鉀(1 g, 17 mmol)，110℃反應3小時，向反應系統中加入水(10 mL)，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，乙酸乙酯層水洗(10 mL)，飽和食鹽水洗(10 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=3：1)得到淡黃色目標產物(1.8 g，產率73%)。
LC-MS(m/z): 273[M+H] +. 步驟 C ： 2-(4-( 吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙烷 -1- 胺的合成
取2-(4-(吡啶-2-基)-1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)乙腈(1.8 g，6.6 mmol)溶於四氫呋喃(15 mL)，冰浴下加入四氫鋁鋰(750 mg，19.8 mmol)，室溫反應2小時，反應結束後，依次加入水(0.75 mL)，15%氫氧化鈉溶液(2 mL)，水(2 mL)，加入乙酸乙酯(10 mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾得到產物油狀目標產物(1.5 g，產率85%)。
LC-MS(m/z): 277[M+H] +. 步驟 D ： N-(2-(4-( 吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺的合成
取2-(4-(吡啶-2-基)-1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)乙烷-1-胺(100 mg，0.36 mmol)和1-茚酮(50 mg，0.36 mmol)溶於鈦酸四異丙酯(1 mL)，80℃反應5 h，降至室溫，加入甲醇(1 mL)，加入硼氫化鈉(38 mg，1.0 mmol)，反應1小時，LC-MS監測反應完全，過濾，濃縮，製備液相純化得到目標化合物 15(25.3 mg，產率18%)。
LC-MS(m/z): 393[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6)δ8.59 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.57 (dd, J= 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.29 (dd, J= 7.2, 4.8 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 3.77-3.64 (m, 1H), 3.64-3.44 (m, 3H), 3.32-3.13 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.94-2.76 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.34-2.25(m, 2H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.62-1.41 (m, 4H), 0.88-0.75 (m, 2H). 實施例 20 4- 氯 -N-(2-(4-( 吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 胺 16
Figure 02_image330
採用實施例16的合成方法，將原料1-茚酮替換為4-氯-1-茚酮製備得到目標化合物 16。
LC-MS(m/z):428[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ8.59-8.58 (m, 1H), 8.04-7.73 (m, 1H), 7.56 (dd, J= 7.8, 4.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 4.80-4.56 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.63-3.41 (m, 3H), 3.35-3.11 (m, 2H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.94-2.74 (m, 2H),2.61-2.54 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 4H),0.82-0.80 (m, 2H). 實施例 21 4- 氯 -N-(2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 胺 17
Figure 02_image332
採用實施例4的合成方法，將原料6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-酮替換為4-氯-1,3-二氫-2H-茚-2-酮製備得到目標化合物 17。
LC-MS(m/z):447 [M+H] +.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.50 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.63 – 7.58 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 15.5, 7.8, 4.3 Hz, 3H), 4.04 – 3.95 (m, 1H), 3.81 – 3.70 (m, 3H), 3.66 – 3.59 (m, 1H), 3.38 (ddt, J = 11.0, 7.2, 2.6 Hz, 4H), 3.10 – 3.02 (m, 1H), 2.97 (ddd, J = 19.4, 17.4, 5.4 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 28.9, 13.9 Hz, 2H), 2.44 (dtd, J = 16.9, 12.5, 4.5 Hz, 1H), 2.10 – 2.02 (m, 1H), 1.81 (td, J = 12.8, 4.7 Hz, 1H), 1.76 – 1.66 (m, 2H), 1.57 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.31 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 2.5 Hz, 2H). 實施例 22 (S)-4- 氯 -N-(2-((R)-4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 胺 17-1-1 和 (R)-4- 氯 -N-(2-((R)-4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 胺 17-1-2
Figure 02_image334
合成方案：
Figure 02_image336
採用實施例9的合成方法，將原料1,3-二氫-2H-茚-2-酮替換為4-氯-1,3-二氫-2H-茚-2-酮製備得到目標化合物 17-2。
取化合物 17-2進行拆分，分離後得到兩個光學異構體：
(S)-4-氯-N-(2-((R)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2,3-二氫-1H-茚-2-胺 17-1-1，2.10 min，ee%=97%；
LC-MS(m/z): 445[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 7.74 (d, J= 16.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.18 (d, J= 36.2 Hz, 4H), 3.83 – 3.76 (m, 1H), 3.70 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 3.60 – 3.51 (m, 4H), 3.21 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.12 (dd, J= 16.1, 7.8 Hz, 1H), 2.94 – 2.83 (m, 2H), 2.76 (dd, J= 11.8, 8.6 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 13.9 Hz, 2H), 2.21 (dd, J= 11.7, 8.1 Hz, 1H), 1.96 (td, J= 12.5, 4.1 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.77 (dt, J= 12.3, 6.2 Hz, 1H), 1.64 – 1.53 (m, 2H), 1.48 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 0.81 (s, 2H).
(R)-4-氯-N-(2-((R)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1,9-二氧雜螺[5.5]十一烷-4-基)乙基)-2,3-二氫-1H-茚-2-胺 17-1-2，3.1 min，ee%=97%；
LC-MS(m/z): 445[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 7.71 (td, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 8.8, 4.1 Hz, 1H), 7.19 (dt, J= 16.8, 7.5 Hz, 3H), 3.74 – 3.66 (m, 2H), 3.61 – 3.49 (m, 4H), 3.22 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 3.15 (dd, J= 16.4, 7.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J= 16.5, 7.6 Hz, 1H), 2.88 – 2.76 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.55 (d, J= 14.3 Hz, 2H), 2.08 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 2.08 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 1.90 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 1.69 (t, J= 10.3 Hz, 1H), 1.62 – 1.52 (m, 2H), 1.48 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 0.80 (s, 2H).
拆分條件：儀器：Waters SFC 150；管柱：DAICELCHIRALCEL®OZ， 250*25 mm 10 μm；流動相：A：Supercritical CO 2，B:MeOH (0.1% Ammonia in MeOH)；梯度：A:B=50:50；流量：70 mL/min；背壓：100 bar；柱溫：25℃；波長：214 nm；週期：6 min；待拆分化合物溶解於MeOH (40 mL)；注射：1.8 mL。 實施例 23 (R)-N-(2- 氯苄基 )-2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧螺環 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙烷 -1- 胺 18-1
Figure 02_image338
採用實施例9的合成方法，將原料1,3-二氫-2H-茚-2-酮替換為2-氯苯甲醛製備得到目標化合物 18-1。
LC-MS(m/z): 419[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.30 (d, J = 57.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.67 – 7.61 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dtd, J = 19.3, 7.4, 1.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.75 – 3.67 (m, 1H), 3.54 (ddd, J = 15.4, 14.9, 7.9 Hz, 3H), 3.30 – 3.18 (m, 2H), 2.89 – 2.78 (m, 1H), 2.54 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.34 – 2.24 (m, 1H), 2.06 (td, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 12.7, 4.2 Hz, 1H), 1.62 – 1.53 (m, 2H), 1.48 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 0.86 – 0.77 (m, 2H). 實施例 24 (R)-N-(2-( 二氟甲氧基 ) 苄基 )-2-(4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1,9- 二氧螺環 [5.5] 十一烷 -4- 基 ) 乙烷 -1- 胺 19-1
Figure 02_image340
採用實施例9的合成方法，將原料1,3-二氫-2H-茚-2-酮替換為2-二氟甲氧基苯甲醛製備得到目標化合物 19-1。
LC-MS(m/z): 451[M+H] +.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.66 – 7.57 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.38 – 7.07 (m, 3H), 3.97 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.76 – 3.62 (m, 1H), 3.53 (dd, J= 16.1, 3.7 Hz, 3H), 3.22 (dd, J= 10.8, 9.0 Hz, 2H), 2.75 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.52 (d, J= 14.9 Hz, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.28 – 2.15 (m, 1H), 2.11 – 2.01 (m, 1H), 1.89 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 1.55 (ddd, J= 13.3, 8.3, 3.7 Hz, 2H), 1.46 (d, J= 13.8 Hz, 2H), 0.80 (s, 2H). 生物活性評價
以下結合測試例進一步描述用於解釋本發明，但這些並非意味著限制本發明的範圍。測試例中Oxycodone (羥考酮)的結構和來源如下表1所示： 表1
名稱 結構式 來源
Oxycodone
Figure 02_image342
 江蘇恩華藥業股份有限公司提供
測試例 11.1實驗目的
本實驗的目的是測試本發明化合物對MOR的促效作用，根據EC 50和Emax的大小評價化合物的體外活性。 1.2實驗材料如下所示 表2
細胞名稱 生長培養基 凍存培養基
CHO-K1/OP3 Ham's F-12, 10% FBS, 0.4 mg/ml G418 45% culture medium, 45% FBS, 10% DMSO
表3
試劑名稱 品牌 貨號 規格
cAMP Assay Kit Cisbio 62AM9PEJ 100000 tests
IBMX Sigma I5879 1 g
HBSS Gibco 14175103 10×500 mL
Forskolin Sigma F6886 50 mg
DMSO Sigma D8418 500 mL
1.3實驗步驟
1.3.1試劑準備
1.3.1.1實驗緩衝液配製
用ddH 2O將5×stimulation buffer稀釋成1×，並加入適量500 mM的IBMX (一般IBMX儲備原液配製成500 mM，即1000X)使IBMX終濃度為0.5 mM，混勻備用(加入IBMX後出現沉澱屬正常現象，充分混勻使沉澱溶解)。必須現配現用。
1.3.1.2 IBMX使用DMSO溶解配製成500 mM儲備溶液，分裝成20 μL/管，凍存於-80℃，避免反復凍融。
1.3.1.3 Forskolin使用DMSO溶解配製成10 mM儲液，分裝成20 μL/管，凍存於-20℃備用。
1.3.1.4 cAMP標準品配製
取套組中cAMP標準品恢復至室溫，按照瓶標籤上標記的體積加入等量的實驗緩衝液，渦旋混勻，按照50 μL/管分裝凍存於-20℃備用。
1.3.1.5檢測試劑儲液配製(20000 tests包裝)
取cAMP-d2和Anti-cAMP-Cryptate凍乾粉各一瓶，分別加入5 mL ddH 2O後輕輕上下顛倒混勻，按照125、62.5和30 μL等規格進行分裝，避光凍存於-80℃。
1.3.2促效劑測試實驗步驟
1.3.2.1陽性化合物DAMGO和待測化合物在化合物孔盤(Greiner-781280)中使用實驗緩衝液在Bravo上進行4倍連續稀釋10個濃度，起始濃度分別為2 μM (從DMSO母液用實驗緩衝液稀釋而來)和20 μM (從DMSO母液用實驗緩衝液稀釋而來)。
1.3.2.2取凍存的細胞在37℃水浴鍋中解凍，將細胞懸浮液加到含10 mL HBSS緩衝液的離心管中，750 rpm離心5分鐘。棄去上清液，沉澱用適量的實驗緩衝液重新懸浮，取20 μL用細胞計數儀計數。取適量的細胞懸浮液稀釋到0.4×10 6個/mL，細胞培養盤中每孔加入5 μL的細胞懸浮液(細胞密度為2000個/孔)，1000 rpm離心1分鐘。使用Bravo轉移5 μL稀釋的化合物到細胞培養盤(PerkinElmer-6008280)中，陽性對照孔轉移5 μL的2 μM DAMGO (終濃度1 μM)，陰性對照孔轉移等體積的實驗緩衝液，1000 rpm離心1分鐘。細胞培養盤封阻並置於室溫培育15分鐘。Forskolin用DMSO稀釋到0.2 mM，用Tecan-D300e轉移25.1 nL到細胞培養盤中，1000 rpm離心1分鐘後封盤室溫培育45分鐘。Forskolin終濃度為1 μM。
1.3.2.3 cAMP (儲液濃度為2848 nM)標準曲線準備：起始濃度為1424 nM，4倍連續稀釋8個濃度，取10 μL加到細胞培養盤中。起始點終濃度為712 nM。
1.3.2.4檢測試劑配製：取適量cAMP-d2儲液和Anti-cAMP-Cryptate儲液分別按照1：20用裂解緩衝液稀釋，然後按照1:1的比例將兩種溶液上下顛倒混勻，禁止渦旋。加入10 μL配製好的檢測試劑到細胞培養盤中，1000 rpm離心1分鐘。細胞培養盤置於室溫避光培育1小時。細胞培養盤1000 rpm離心1分鐘後，使用Envision進行培養盤讀取。激發光340 nm，發射光620 nm和665 nm
1.3.3數據分析
促效劑測試中化合物活化率計算公式： Activity%=100-(Readout-LC)/(HC-LC)*100 HC (High Control): DMSO+2.5 μM Forskolin孔的讀數的平均值 LC (Low Control): 1 μM Dopamine+2.5 μM Forskolin孔的讀數的平均值 Readout: 化合物讀值
1.3.4測試結果
本發明的化合物促效MOR影響下游cAMP位準的變化透過以上的實驗進行測定，測得的EC 50見下表4 (DAMGO的最大效應為100%)。 表4 本發明化合物促效MOR受體影響cAMP位準的EC 50和Emax
實施例編號 EC 50(nM) Emax
化合物1-1 0.44 103.2%
化合物2-1 23.5 101.4%
化合物3-1 0.79 99.9%
化合物4 2.19 102.8%
化合物5-1 1.33 111%
化合物6-1 1.56 118%
化合物7-1 1.69 116%
化合物8 8.62 72.0%
化合物8-1 4.1 92.8%
化合物10 2.79 80.9%
化合物10-1-1 0.8 104%
化合物11 7.75 100.3%
化合物12 7.63 89.8%
化合物12-1 1.29 93.8%
化合物13 17.3 78.9%
化合物13-1 18.7 78.6%
化合物14 24.2 88.1%
化合物15 30.7 96.9%
化合物16 2.40 101.6%
化合物17 2.14 93.8%
化合物17-1-1 0.64 101.8%
oxycodone 64.7 95.2%
結論：上述結果顯示，本發明所述化合物對MOR有較強的促效活性；本發明提供的化合物能在維持鎮痛效果的同時，還能顯著降低給藥劑量，進而降低在臨床使用過程中的副作用，因而本發明化合物在鎮痛方面的臨床應用上具有廣闊的前景。 測試例 22.1實驗目的
本實驗是為了測試化合物對MOR Beta-arrestin的促效作用，根據EC 50和Emax的大小評價化合物的體外活性。 2.2實驗耗材與儀器設備如下所示 表5
耗材與儀器設備 供應商 貨號
384孔-細胞培養盤 Corning #3570
384孔-Echo化合物培養盤 Labcyte #LP-0200
384孔-化合物培養盤 PE #6008590
Echo 550 Labcyte /
Bravo Agilent /
Envision Plate Reader PerkinElmer /
2.3實驗試劑如下所示 表6
試劑 供應商 貨號
Human Mu opioid β-arrestin U2OS/OPRM1 cell line DiscoveRX #93-0213C3
MEM Gibco #11095-080
FBS Invitrogen #10099-141
0.25% Trpysin/EDTA Invitrogen #25200-072
Hygromycin B Invitrogen #10687-010
GlutaMAX Invitrogen #35050-079
DPBS Invitrogen #14200-075
DAMGO Tocris #1171
Path Hunter Detection Kit DiscoveRX #93-0001L
細胞完全培養基：MEM+10% FBS+1% PS+250 μg/mL Hygromycin B+500 μg/mL G418+1X GlutaMAX
細胞接種培養基：MEM+10% FBS+1% PS
實驗緩衝液：1xDPBS + 0.1% BSA
檢測試劑：Galacton Star : Emerald II : PathHunter Cell Assay Buffer = 1:5:19 2.4實驗方法
2.4.1化合物配製
i)化合物樣品用DMSO溶解至10 mM的保存濃度；
ii)在384孔LDV盤上配製樣品稀釋序列，樣品首濃度點均為10 mM (FAC=30 μM)，3.162倍梯度稀釋，總計11個濃度點；
iii)使用Echo機器將樣品稀釋序列和HPE、ZPE轉移至化合物培養盤(PE #6008590)，對應每孔轉移90 nL。
2.4.2實驗步驟
i) MOR beta-arrestin細胞株培養於細胞完全培養基中，37℃, 5% CO 2至70%~90%匯聚。
ii)將細胞消化處理重新懸浮於細胞接種培養基中，向實驗培養盤(Corning #3570)各孔加入20 μL MOR beta-arrestin細胞懸浮液，每孔內細胞數為7500個/孔，然後在37℃，5% CO 2培養箱中培育24 h；
iii)在化合物培養盤(PE #6008590)中加入30 μL的實驗緩衝液，1000 rpm離心5 min；
iv) 24 h後取出實驗培養盤，去除培養盤中的培養基，然後用Bravo從化合物培養盤每孔對應轉移20 μL的化合物到實驗培養盤中；
v)將實驗培養盤500 rpm離心30 sec後放入37℃，5% CO 2培養箱中培育90 min；
vi)向實驗培養盤各孔加入10 μL beta-arrestin檢測試劑；
vii)室溫避光培育1小時後在Envision上讀數。 2.5實驗數據處理方法
實驗數據使用XLFit擬合百分比活化率和11個點濃度數據至參數非線性邏輯
公式計算出化合物的EC 50值，測試結果見表7 (DAMGO的最大效應為100%)。 表7 本發明化合物活化Beta-arrestin信號途徑活性結果
實施例編號 EC 50(nM) Emax
化合物8 364 2.1%
化合物8-1 ＞30000 3.0%
化合物10 4801 4.5%
化合物12 ＞30000 6.3%
化合物13-1 ＞30000 4.2%
化合物15 1784 7.2%
結論：上述結果顯示，本發明所述化合物對Beta-arrestin信號途徑幾乎無活化作用；本發明提供的化合物沒有明顯的副作用，在臨床使用過程中更加安全有效。 測試例 33.1實驗目的
本實驗是為利用小鼠熱輻射甩尾方法，測量各化合物樣品對小鼠痛閾值的作用。 3.2實驗試劑如下所示 表8
試劑名稱 供應商 貨號 規格
甲基纖維素 Sigma SLCH2339 250G
DMSO 國藥集團化學試劑有限公司 30072418 500 mL
3.3實驗方法
3.3.1給藥劑量及途徑：
以10 mg/kg劑量，灌胃給藥；
3.3.2實驗步驟
先將ICR小鼠(普通級，體重25-35 g，購自於上海斯萊克實驗動物技術有限公司)固定在特製的塑料筒中，令其尾部暴露在外並自然下垂，待動物安靜後再予測定。輻射熱源可採用8.75 mm放映燈泡(32W，可調節)，經透鏡聚焦後發射出直徑約4 mm的光束，照射相當於尾部中、下三分之一交界處的皮膚(光源與尾部皮膚必須緊密相貼)；採用與光源並聯的電子計時器同步記錄照射持續時間，即當照射開始自動同時啟動秒表，當動物尾部出現明顯逃避反應時，自動停止計時。所測得的時間間隔即為甩尾反應潛伏期。篩選甩尾潛伏期2-6秒的小鼠進行分組給藥實驗。若動物在鎮痛作用下超過15秒則停止照射，並以15秒作為甩尾潛伏期的上限，以免照射過久灼傷皮膚。小鼠給予一定劑量的藥物之後，在不同時間測量小鼠的痛閾值。 3.4檢測指標及統計方法：
小鼠給予一定劑量的藥物之後，在0.5 h、1 h、2 h和3 h測量小鼠的痛閾值(鎮痛效果圖如圖1所示)。計算給藥後的最大鎮痛百分率(%MPE)其計算公式如下：%MPE=(給藥後痛閾-給藥前痛閾)/(15-給藥前痛閾)×100%。 表9 各化合物給藥後不同時間最大鎮痛百分率(%MPE，Mean±SEM, n=9-10)
實施例編號 0.5h 1h 2h 3h
化合物8-1 80.64±9.27** 85.69±5.95*** 69.94±10.43***### 87.16±6.80***###
化合物12-1 99.48±0.52*** 86.20±9.32*** 89.98±10.02***### 78.89±10.05***###
Oxycodone 37.87±12.44 28.70±9.24 3.63±8.14 -0.23±6.48
註：與Oxycodone相比，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
結論：上述結果顯示，在相同劑量下，與Oxycodone相比，本發明所述化合物，尤其是化合物8-1和化合物12-1具有更好的藥效，其中化合物8-1和化合物12-1相比於Oxycodone，鎮痛作用維持的時間更長，且維持鎮痛的效果具有統計學優勢。
儘管本發明的具體實施方式已經得到詳細的描述，根據已經揭示的所有教導，本領域技術人員可以對本發明技術方案的細節進行各種修改和替換，這些改變均在本發明的保護範圍之內。本發明的全部範圍由所附申請專利範圍及其任何等同物來提供。
圖1為測試例3的小鼠甩尾測試中的鎮痛效應百分率圖。
Figure 111128749-A0101-11-0001-1

Claims (21)

  1. 一種如通式(Ⅰ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image001
    其中： 環A為C 6-10芳基或5-6員雜芳基，所述的5-6員雜芳基為含有1-3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-6員雜芳基； R 1相同或不同，R 1、R 2各自獨立地為氫、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基，其中所述的C 1-6烷基任選進一步被選自C 3-6環烷基、C 1-6烷基和鹵素中的一個或多個取代基所取代； 環B為苯基或吡啶基，任選進一步被1-4個R 3所取代； R 3相同或不同，各自獨立地為氫、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基； X 1為CR aR b或CR aR bCH 2； R a、R b各自獨立地為氫、鹵素或C 1-3烷基； 或者，R a或R b與R 2鏈接形成一個環戊基或環己基，任選進一步被選自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、鹵代甲基、鹵代乙基、鹵代甲氧基和鹵代乙氧基中的一個或多個取代基所取代； n為0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，滿足以下條件的一種或多種： (1)所述環A為苯基； (2)所述X 1為CR aR b或CR aR bCH 2，其中R a和R b各自獨立地為氫、鹵素或C 1-3烷基，優選氫；或者R a或R b與R 2鏈接形成一個環戊基或環己基，優選環戊基； (3)所述環B為吡啶基，任選進一步被1個R 3所取代；優選
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    或
    Figure 03_image007
    ；更優選
    Figure 03_image005
    ； (4)所述R 1和R 2各自獨立地為氫、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷氧基；優選氫、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷氧基；更優選氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或鹵代甲氧基； (5)所述R 3為氫或鹵素；優選氫、氟、氯或溴；更優選氫或氟； (6)所述n為0、1或2。
  3. 如請求項2所述的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，滿足以下條件的一種或多種： (1)所述X 1為CR aR b，優選CH 2； (2)所述環B為
    Figure 03_image009
    ； (3)所述R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基；優選氫、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷氧基；更優選氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或鹵代甲氧基；進一步優選氫、氟、氯、甲基或氟代甲氧基； (4)所述R 2為氫、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷氧基；優選氫。
  4. 如請求項2所述的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，滿足以下條件的一種或多種： (1)所述X 1為CH(R b)或CH(R b)CH 2，其中R b與R 2鏈接形成一個環戊基或環己基，優選環戊基； (2)所述環B為
    Figure 03_image009
    或
    Figure 03_image011
    ；優選
    Figure 03_image009
    ； (3)所述R 1獨立地為氫、鹵素或C 1-6烷基；優選氫、鹵素或C 1-3烷基；更優選氫、氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基；進一步優選氫、氟、氯、溴或甲基。
  5. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，滿足以下條件的一種或多種： (1)所述R 1和R 2各自獨立地為氫、鹵素、羥基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3鹵代烷氧基；優選氫、氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、鹵代甲基、鹵代乙基或鹵代甲氧基；更優選氫、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或鹵代甲氧基；進一步優選氫、氟、氯、溴、甲基或甲氧基； (2)所述R 3各自獨立地為氫、氟、氯、溴或C 1-3烷基；優選氫、氟、氯或溴； (3)X 1為CH 2、CH(R b)或CH(R b)CH 2； (4)R a或R b與R 2鏈接形成一個環戊基。
  6. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，通式(Ⅰ)進一步具有通式(ⅠⅠ)所示的結構：
    Figure 03_image013
    其中，環A、R 1、R 3和n如請求項1所述； 通式(Ⅰ)進一步優選具有通式(ⅠⅠ-1)所示的結構：
    Figure 03_image344
    其中，環A、R 1、R 3和n如請求項1所述。
  7. 如請求項6所述的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述
    Figure 03_image017
    為
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    或
    Figure 03_image057
    ； 優選
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image060
    或
    Figure 03_image061
    ； 其中： R aa、R bb、R cc、R dd或R ee各自獨立地為鹵素、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基，其中所述的C 1-6烷基任選進一步被選自C 3-6環烷基、C 1-6烷基或鹵素中的一個或多個取代基所取代；優選鹵素、羥基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3鹵代烷氧基；更優選氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、鹵代甲基、鹵代乙基或鹵代甲氧基；進一步優選氟、氯、溴、甲基、甲氧基或鹵代甲氧基；更進一步優選氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
  8. 如請求項7所述的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於， 所述R aa、R bb、R cc、R dd和R ee各自獨立地為鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基；優選鹵素、C 1-3烷基或C 1-3鹵代烷氧基；更優選氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或鹵代甲氧基；進一步優選氟、氯、溴、甲基或氟代甲氧基； 所述R aa優選為鹵素或C 1-6鹵代烷氧基，更優選鹵素或C 1-3鹵代烷氧基，進一步優選氟、氯、溴或鹵代甲氧基，更進一步優選氯或氟代甲氧基； 所述R dd優選鹵素，更優選氟、氯或溴，進一步優選氯； 所述R ee優選鹵素或C 1-6烷基；更優選鹵素或C 1-3烷基；進一步優選氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基；更進一步優選氟、氯或甲基。
  9. 如請求項6-8任一項所述的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述
    Figure 03_image017
    為
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image060
    或
    Figure 03_image061
    ，優選為
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    或
    Figure 03_image073
    。
  10. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，通式(Ⅰ)進一步具有通式(Ⅲ)所示的結構：
    Figure 03_image075
    其中，環C為環戊基，R 1、R 3和n如請求項1所述； 所述通式(Ⅲ)進一步優選具有通式(Ⅳ)或通式(Ⅴ)所示的結構：
    Figure 03_image077
    或
    Figure 03_image079
    其中，R 1、R 3和n如請求項1所述；帶“*”碳原子為掌性碳原子，以(R)或(S)單一對映體形式或富含一對對映體形式存在；帶“#”碳原子為掌性碳原子，以(R)或(S)單一對映體形式或富含一對對映體形式存在； 通式(Ⅲ)進一步更優選具有通式(Ⅳ-1)、通式(Ⅳ-2)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的結構：
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image166
    或
    Figure 03_image168
    其中，R 1、R 3和n如請求項1所述；帶“*”碳原子為掌性碳原子，以(R)或(S)單一對映體形式或富含一對對映體形式存在； 通式(Ⅲ)進一步特別優選具有通式(Ⅳ-1-1)、通式(Ⅳ-1-2)、通式(Ⅴ-1-1)或通式(Ⅴ-1-2)所示的結構：
    Figure 03_image359
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image361
    或
    Figure 03_image172
    其中，R 1、R 3和n如請求項1所述。
  11. 如請求項10所述的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於， 所述
    Figure 03_image081
    為
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    或
    Figure 03_image103
    ；優選
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    或
    Figure 03_image108
    ； 所述
    Figure 03_image110
    為
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image116
    、
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image122
    、
    Figure 03_image124
    、
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image130
    或
    Figure 03_image132
    ；優選
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image134
    或
    Figure 03_image376
    ； 其中：R aa、R bb、R cc和R dd各自獨立地為鹵素、羥基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6鹵代烷氧基，其中所述的C 1-6烷基任選進一步被選自C 3-6環烷基、C 1-6烷基或鹵素中的一個或多個取代基所取代；優選鹵素、羥基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3鹵代烷氧基；更優選氟、氯、溴、羥基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、鹵代甲基、鹵代乙基或鹵代甲氧基；進一步優選氟、氯、溴、甲基、甲氧基或鹵代甲氧基；更進一步優選氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
  12. 如請求項11所述的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於， 所述R aa、R bb、R cc和R dd各自獨立地為鹵素或C 1-6烷基；優選鹵素或C 1-3烷基；更優選氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基；進一步優選氟、氯、溴或甲基； 所述R aa優選鹵素，更優選氟、氯或溴，進一步優選氯或溴； 所述R bb優選鹵素，更優選氟、氯或溴，進一步優選氟或氯； 所述R dd優選鹵素或C 1-6烷基，更優選鹵素或C 1-3烷基，進一步優選氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基，更進一步優選氟、氯、溴或甲基。
  13. 如請求項10-12任一項所述的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，滿足以下條件中的一種或兩種： (1)所述
    Figure 03_image081
    為
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    或
    Figure 03_image142
    ； (2)所述
    Figure 03_image110
    為
    Figure 03_image377
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image379
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    或
    Figure 03_image156
    。
  14. 如請求項1中所述的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述化合物為以下任一結構：
    Figure 03_image174
    Figure 03_image176
    Figure 03_image178
    Figure 03_image180
    Figure 03_image182
    ； 優選地，所述化合物為以下任一結構：
    Figure 03_image184
    Figure 03_image380
    Figure 03_image382
    Figure 03_image383
    Figure 03_image194
    。
  15. 如請求項14中所述的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，所述化合物為以下任一結構：
    Figure 03_image196
    Figure 03_image384
    Figure 03_image386
    Figure 03_image388
    Figure 03_image206
    。
  16. 一種製備如請求項1所述的通式(Ⅰ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，其特徵在於，包括：
    Figure 03_image208
    通式(Ⅰ-A)化合物和通式(Ⅰ-B)化合物或其可藥用鹽發生還原胺化反應，得到通式(Ⅰ)化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽； 其中：環A、R 1、R 2、環B、X 1和n如請求項1所述。
  17. 一種製備如請求項6所述的通式(ⅠⅠ)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，其特徵在於，包括： 方法一：
    Figure 03_image210
    通式(ⅠⅠ-A-1)化合物和通式(ⅠⅠ-B-1)化合物或其可藥用鹽發生還原胺化反應，得到通式(ⅠⅠ)化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽； 方法二：
    Figure 03_image212
    通式(ⅠⅠ-A-2)化合物和通式(ⅠⅠ-B-2)化合物或其可藥用鹽發生還原胺化反應，得到通式(ⅠⅠ)化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽； 其中：環A、R 1、R 3和n如請求項6所述。
  18. 一種製備如請求項10所述的通式(III)所示的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，其特徵在於，包括： 方法一：
    Figure 03_image214
    通式(III-A-1)化合物和通式(III-B-1)化合物或其可藥用鹽發生還原胺化反應，得到通式(III)化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽； 方法二：
    Figure 03_image216
    通式(III-A-2)化合物和通式(III-B-2)化合物或其可藥用鹽發生還原胺化反應，得到通式(III)化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽； 其中：環C、R 1、R 3和n如請求項10所述。
  19. 一種藥物組成物，其含有治療有效量的如請求項1~15中任一項所述的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑、稀釋劑和賦形劑中的至少一種藥用佐劑。
  20. 如請求項1~15中任一項所述的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，或如請求項19所述的藥物組成物在製備預防和/或治療μ-鴉片受體促效劑媒介的相關疾病的藥物中的用途；所述的μ-鴉片受體促效劑媒介的相關疾病優選選自疼痛、免疫功能障礙、發炎、食道逆流、神經和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病中的一種或多種，更優選疼痛。
  21. 如請求項1~15中任一項所述的化合物、其立體異構體、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，或如請求項19所述的藥物組成物在製備預防和/或治療疼痛或疼痛相關疾病的藥物中的用途；所述的疼痛優選選自術後疼痛、癌症引起的疼痛、神經性疼痛、創傷性疼痛和發炎引起的疼痛中的一種或多種。
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ME02754B (me) * 2011-03-23 2018-01-20 Trevena Inc Ligandi opioidnih receptora i postupci njihove upotrebe i pripreme
PT3354649T (pt) * 2015-10-15 2020-02-03 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado oxa espiro, seu método de preparação e suas aplicações em medicamentos
CN109206417B (zh) * 2017-07-04 2023-01-03 四川海思科制药有限公司 阿片受体激动剂及其应用
WO2019072235A1 (zh) * 2017-10-13 2019-04-18 南京明德新药研发股份有限公司 2,6-二氧杂螺[4,5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111836807A (zh) * 2018-04-28 2020-10-27 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氧杂螺环类化合物及其制备方法和用途
KR20220128428A (ko) * 2020-01-17 2022-09-20 상하이 하이옌 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드 아자비시클릭 치환된 옥사스피로 유도체, 이의 제조 방법 및 의학적 용도

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