TW201741316A - 四氫異喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文揭示新穎之四氫異喹啉衍生物化合物，其可用作醫藥組成物，特別是用於預防或治療對骨骼肌小節之收縮力的調節有反應之疾病或病況的醫藥組成物之活性成分。此可例如藉由經由快縮骨骼肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白I及肌鈣蛋白T之一或多者以及其片段及異型體調節快縮骨骼肌(fast skeletal muscle)小節的肌鈣蛋白複合體而達成。該等四氫異喹啉衍生物化合物因而可用作預防或治療下列之藥劑：1)神經肌肉失調、2)隨意肌失調、3)其中肌無力、萎縮及疲勞為顯著症狀之CNS失調、4)源自全身性失調之肌肉症狀、及5)骨盆底肌及尿道肌/肛門括約肌功能不良。

Description

四氫異喹啉衍生物 相關申請案之相互引用
本申請案主張2016年2月12日提出申請之美國臨時申請案第62/285,039號之優先權，該案全文內容係以引用的方式併入本文中。
本發明係關於四氫異喹啉衍生物或其鹽，其可用作醫藥組成物，特別是用於治療對骨骼肌小節之收縮力的調節有反應之疾病或病況的醫藥組成物之活性成分。
骨骼肌及心肌細胞之細胞骨架比所有其他細胞之細胞骨架獨特。其係由稱為肌小節之緊密堆積的細胞骨架蛋白質之幾近結晶陣列組成。肌小節優雅地組織成細肌絲及粗肌絲之交錯網織陣列。該等粗肌絲係由肌凝蛋白構成，肌凝蛋白係負責將ATP水解之化學能轉換成力量及引導動作的運動蛋白(motor protein)。細肌絲係由排列 成螺旋陣列之肌動蛋白單體構成。有四種調節蛋白結合至肌動蛋白絲，此容許藉由鈣離子來調節收縮。細胞內鈣之流入引發肌肉收縮；粗肌絲及細肌絲由肌凝蛋白運動域(myosin motor domain)與細肌動蛋白絲之重複相互作用驅動而滑過彼此。
在人類細胞之十三種不同肌凝蛋白類別當中，肌凝蛋白-II類負責骨骼肌、心肌及平滑肌之收縮。此類肌凝蛋白的胺基酸組成及整體結構與其他十二種不同類別中之肌凝蛋白明顯不同。肌凝蛋白-II形成同源二聚體(homo-dimer)，同源二聚體使兩個球狀頭(globular head)域藉由長α螺旋捲曲螺旋尾(coiled-coiled tail)連結在一起而形成肌小節之粗肌絲核心。球狀頭具有其中發生肌動蛋白結合及肌凝蛋白之ATP酶功能的催化域。一旦結合至肌動蛋白絲，磷酸鹽之釋放(參照ADP-Pi至ADP)傳遞催化域之構形改變的訊息，繼而改變從球狀頭延伸之輕鏈結合臂桿域(lever arm domain)的定向；此運動稱為動力衝程。與肌動蛋白相關之肌凝蛋白頭的定向改變導致其一部分粗肌絲相對於其所結合的細肌動蛋白絲移動。球狀頭從肌動蛋白絲解開(經Ca2+調節)連同催化域及輕鏈返回其起始構形完成催化循環，負責細胞內運動及肌肉收縮。
原肌凝蛋白及肌鈣蛋白媒介對於肌動蛋白及肌凝蛋白上之相互作用的鈣效用。肌鈣蛋白複合體係由三種多肽鏈構成：肌鈣蛋白C，其結合鈣離子；肌鈣蛋白I，其結合至肌動蛋白；以及肌鈣蛋白T，其結合至原肌 凝蛋白。骨骼肌肌鈣蛋白-原肌凝蛋白複合體同時調節在數個肌動蛋白單元上延伸之肌凝蛋白結合位置。
如上述三種多肽之複合體的肌鈣蛋白係與脊椎動物肌肉中之肌動蛋白絲緊密關聯的輔助蛋白質。肌鈣蛋白複合體與原肌凝蛋白之肌肉形式結合作用以媒介肌凝蛋白ATP酶活性的Ca2+相依性，從而調節肌肉收縮。肌鈣蛋白多肽T、I、及C係分別依其原肌凝蛋白結合、抑制及鈣結合活性而命名。肌鈣蛋白T結合至原肌凝蛋白且一般認為負責肌鈣蛋白複合體在肌肉細肌絲上之定位。肌鈣蛋白I結合肌動蛋白，且由肌鈣蛋白I及T、和原肌凝蛋白所形成之複合體抑制肌動蛋白與肌凝蛋白之相互作用。骨骼肌肌鈣蛋白C能結合多達四個鈣分子。研究指出，當肌肉中之鈣含量增加時，肌鈣蛋白C曝露出供肌鈣蛋白I用之結合位置，將其引離肌動蛋白。此導致原肌凝蛋白分子的位置亦位移，從而曝露在肌動蛋白上之肌凝蛋白結合位置並刺激肌凝蛋白ATP酶活性。
人類骨骼肌係由不同類別之收縮纖維構成，該等收縮纖維係以其肌凝蛋白類型分類並稱為慢縮或快縮纖維。表1彙總構成該等肌肉類型之不同蛋白質。
在健康的人體中，大部分骨骼肌係由快縮及慢縮纖維二者構成，但其個別比例隨肌肉類型而變。經常稱為I型纖維之慢縮骨骼肌纖維的結構與心肌更相似，且傾向於更多用於細微及姿勢控制。彼等經常具有較大氧化能力且更耐連續使用的疲勞。經常稱為II型纖維之快縮骨骼肌纖維分成快縮氧化(IIa)纖維及快縮醣解(IIx/d型)纖維。雖然此等肌纖維具有不同肌凝蛋白類型，但其有許多相同組分，包括肌鈣蛋白及原肌凝蛋白調節蛋白。快縮骨骼肌纖維傾向於使出較大的力量，但比慢縮骨骼肌纖維更快疲勞，且功能上可用於激烈、大規模運動，諸如從椅子站起或避免跌倒(correcting fall)。
肌肉收縮及力量產生係經由藉由神經支配運動神經元之神經刺激來控制。各運動神經元可神經支配許多(大約100至380)條肌纖維作為整體收縮纖維，稱之為 運動單元。當肌肉需要收縮時，運動神經元將刺激作為神經衝動(動作電位)從腦幹或脊髓傳送至運動單元內的各纖維。介於神經與肌纖維之間的接觸區域係稱為神經肌肉會合處(NMJ)之特化突觸。此處，神經中之膜去極化動作電位係經由釋放神經傳導物質乙醯膽鹼(ACh)而被轉譯成肌纖維中之衝動。ACh觸發肌肉中之第二動作電位，該第二動作電位沿著纖維迅速散布並進入該膜中之內褶，稱為橫小管。橫小管係經由二氫吡啶(dihydropyridine)受體(DHPR)而物理連接至在肌肉之肌質網(SR)內的Ca2+貯存處。DHPR之刺激活化在SR內之第二Ca2+通道，以觸發Ca2+從SR中之貯存處釋放至於肌肉細胞質，Ca2+於肌肉細胞質中與肌鈣蛋白複合體相互作用而引發肌肉收縮。若肌肉刺激停止，鈣係經由ATP相依之Ca2+泵、肌質/內質網Ca2+-ATP酶(SERCA)而迅速被收回SR中。
肌肉功能在生病時會因許多機制而受損。實例包括與老年相關之衰弱症(稱為肌少症)以及與諸如癌症、心臟衰竭、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、及慢性腎臟病/透析等疾病關聯的惡病質症侯群。嚴重肌肉功能不良可能源自神經肌肉疾病(諸如肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)及重症肌無力)或肌病變(諸如肌肉失養症)。另外，肌肉功能會因復健相關缺失，諸如與手術復原關聯者(例如，手術後肌無力)；長期臥床；或中風復健而受損。其中肌肉功能受損之疾病或病況其他實例包括末梢血管疾病(例如，跛行)、慢性疲勞症侯群、代謝症 侯群、肥胖症、骨盆底肌及尿道肌/肛門括約肌功能不良(例如，尿失禁，諸如應力性尿失禁(SUI)及混合型尿失禁(MUI)、及大便失禁)、脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良、及呼吸器引發之肌無力。
目前，對於大部分神經肌肉疾病之治療有限或無法治癒。WO2008/016669揭示用於治療患有對骨骼肌肌鈣蛋白C等有反應之疾病的病患之以下列通式(A)表示之化合物。
該等符號請參閱該公開案。
WO2011/0133888揭示以下列通式(B)所表示之化合物用於治療患有對骨骼肌肌鈣蛋白C等有反應之疾病的病患。
該等符號請參閱該公開案。
WO2011/0133882、WO2011/133920、及US2013-0060025揭示用於病患患有對骨骼肌肌鈣蛋白C 等之調節有反應的疾病之病患的其他化合物。
WO2013/151938、WO2013/155262、及WO2015/168064揭示治療方法，諸如藉由使用骨骼肌肌鈣蛋白活化劑改善膈膜功能、改善對骨骼肌疲勞之抗性、減少肺活量下降程度。
US3947451及US3301857連同Journal of Heterocyclic Chemistry,7(3)，第615-22頁，(1970)以及Synthetic Communications,32(12)，第1787-90頁，(2002)揭示具有1,4-二氫異喹啉-3(2H)結構之化合物，但未能揭示其中所述之化合物的任何藥理活性。
Tetrahedron Letters(50(47)，第6476-6479頁，(2009))揭示1,1-二烯丙基-3-側氧基-2,4-二氫異喹啉-4-甲酸酯，但未能揭示其中所述之化合物的任何藥理活性。
因此，需要發展調節骨骼肌收縮力之新型化合物。仍需要開發新作用機制且在短期與長期的症狀緩解、安全性、及病患死亡率方面均可有更佳結果以及經改良治療指數的藥劑。
因此，本發明之一目的係提供新穎四氫異喹啉化合物及其鹽，其可用作醫藥組成物，特別是用於治療對骨骼肌小節之收縮力的調節有反應之疾病或病況的醫藥組成物之活性成分。
本發明其他目的係提供含有此化合物之新穎醫藥組成物。
本發明其他目的係提供製備此化合物之新穎方法。
本發明其他目的係提供用於預防或治療對骨骼肌小節之收縮力的調節有反應之疾病或病況的新穎方法。
此等及其他目的在下文詳細說明中將更為明顯，此等係藉由本發明人所發現的下述式(I)及(I')之化合物而達成。
本發明提供預期用作醫藥組成物中，特別是用於預防或治療對骨骼肌小節之收縮力的調節有反應之疾病或病況的醫藥組成物中之活性成分的新穎化合物。骨骼肌小節之調節可為例如藉由經由快縮骨骼肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白I及肌鈣蛋白T之一或多者以及其片段及異型體調節快縮骨骼肌小節的肌鈣蛋白複合體之調節。
本文提供式(I)、(I')之化合物及其實施態樣，以及含有此等化合物之醫藥組成物、製備此等化合物之方法、及此等化合物用於治療之方法。希望本文所提供之醫藥組成物、製備方法及使用方法涵蓋式(I)、(I')之化合物之任一者以及本文所提供之其任一實施態樣，包括但不局限於實施態樣1-1至8-4以及實施態樣(1)至(57)。
本發明係關於式(I)之化合物或其鹽，以及包 含式(I)之化合物或其鹽及賦形劑的醫藥組成物。
其中，X1：C-R11或N；X2：C-R12或N；R11：i)H、ii)鹵素、iii)-CN、或iv)-O-C1-6烷基；R12：H或鹵素；R1：i)H、ii)C1-6烷基，其可經一或多個選自由鹵素及吡唑基所組成之群組的取代基取代、iii)C2-6烯基、或iv)-OR0；R2：i)C1-6烷基，其可經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：-OR0、鹵素、-COOR0、-CONR21R22、苯基(其可經一或多個選自G1基團之取代基取代)、及選自由下列所組成之群組的雜芳基：吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、唑基、異唑基、及三唑基，其中，該雜芳基可經一或多個選自G2基團之取代基取代；ii)C2-6烯基；iii)C2-6快基；iv)-OR0；v)-NR23R24；vi)-COOR0；或vii)苯基；R21：H或C1-6烷基；R22：i)C1-6烷基，其可經一或多個苯基取代、或ii) 苯基；R23：i)H、或ii)C1-6烷基，其可經一或多個-OH取代；R24：i)C1-6烷基，其可經一或多個苯基取代，該苯基可經一或多個鹵素取代、ii)C3-8環烷基，其可經一或多個C1-6烷基取代、iii)苯基，其可經一或多個鹵素取代、或iv)四氫哌喃基；或R1、R2及藉由R1及R2結合之碳原子可相互作用以形成4-哌啶環或4-四氫哌喃環，且該藉由R1及R2結合之碳原子為螺原子，以及該4-哌啶環可經一或多個選自由-SO2-(C1-6烷基)及-COOR0所組成之群組的取代基取代；R3、R4：彼此相同或不同地為i)C1-3烷基，其可經一或多個選自鹵素及-OH所組成之群組的取代基取代或ii)C2-6烯基，其可經一或多個選自-OH及雜芳基所組成之群組的取代基取代，該雜芳基係選自由吡唑基及噻吩基所組成之群組，其中，該雜芳基可經一或多個C1-6烷基取代，或R3、R4及藉由R3及R4結合之碳原子可相互作用以形成3-氧雜環丁烷環，且藉由R3及R4結合之碳原子為螺原子；R5：i)H、ii)C1-6烷基，其可經一或多個-O-(C1-6烷基)取代、iii)-O-(C1-6烷基)、iv)鹵素、v)-COO-(C1-6烷基)、或vi)C3-8環烷基；R6：i)H、ii)C1-6烷基，其可經選自由-O-(C1-6烷基 (C1-6烷基可經一或多個鹵素取代))及鹵素所組成之群組的取代基取代、iii)-OH、iv)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基可經一或多個鹵素取代、v)鹵素、vi)-CN、vii)-S-(C1-6烷基)、viii)C3-8環烷基、ix)-NR0R0、或x))C2-6烯基；G1基團：i)鹵素、ii)-COOR0、iii)-CONR0R0、iv)-OH、v)C1-6烷基，其可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代、或vi)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代；G2基團：i)鹵素、ii)C1-6烷基，其可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代或iii)-CONR0R0；R0：彼此相同或不同地為H或C1-6烷基。
在一實施態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽，以及包含式(I)之化合物或其鹽及賦形劑的醫藥組成物。
其中，X1：C-R11或N；X2：C-R12或N； R11：i)H、ii)鹵素、iii)-CN、或iv)-O-C1-6烷基；R12：H或鹵素；R1：i)H、ii)C1-6烷基，其可經一或多個選自由鹵素及吡唑基所組成之群組的取代基取代、iii)C2-6烯基、或iv)-OR0；R2：i)C1-6烷基，其可經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：-OR0、鹵素、-COOR0、-CONR21R22、苯基(其可經一或多個選自G1基團之取代基取代)、及選自由下列所組成之群組的雜芳基：吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、唑基、異唑基、及三唑基，其中，該雜芳基可經一或多個選自G2基團之取代基取代；ii)C2-6烯基；iii)C2-6快基；iv)-OR0；v)-NR23R24；vi)-COOR0；或vii)苯基；R21：H或C1-6烷基；R22：i)C1-6烷基，其可經一或多個苯基取代、或ii)苯基；R23：i)H、或ii)C1-6烷基，其可經一或多個-OH取代；R24：i)C1-6烷基，其可經一或多個苯基取代，該苯基可經一或多個鹵素取代、ii)C3-8環烷基，其可經一或多個C1-6烷基取代、iii)苯基，其可經一或多個鹵素取代、或iv)四氫哌喃基；或R1、R2及藉由R1及R2結合之碳原子可相互作用以形成4-哌啶環或4-四氫哌喃環，且該藉由R1及R2結合之碳 原子為螺原子，以及該4-哌啶環可經一或多個選自由-SO2-(C1-6烷基)及-COOR0所組成之群組的取代基取代；R3、R4：彼此相同或不同地為i)C1-3烷基，其可經一或多個選自鹵素及-OH所組成之群組的取代基取代或ii)C2-6烯基，其可經一或多個選自-OH及雜芳基所組成之群組的取代基取代，該雜芳基係選自由吡唑基及噻吩基所組成之群組，其中，該雜芳基可經一或多個C1-6烷基取代，或R3、R4及藉由R3及R4結合之碳原子可相互作用以形成3-氧雜環丁烷環，且藉由R3及R4結合之碳原子為螺原子；R5：i)H、ii)C1-6烷基，其可經一或多個-O-(C1-6烷基)取代、iii)-O-(C1-6烷基)、iv)鹵素、v)-COO-(C1-6烷基)、或vi)C3-8環烷基；R6：i)H、ii)C1-6烷基，其可經選自由-O-(C1-6烷基(C1-6烷基可經一或多個鹵素取代))及鹵素所組成之群組的取代基取代、iii)-OH、iv)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基可經一或多個鹵素取代、v)鹵素、vi)-CN、vii)-S-(C1-6烷基)、viii)C3-8環烷基、ix)-NR0R0、或x))C2-6烯基；G1基團：i)鹵素、ii)-COOR0、iii)-CONR0R0、iv)-OH、v)C1-6烷基，其可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代、或vi)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代； G2基團：i)鹵素、ii)C1-6烷基，其可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代或iii)-CONR0R0；R0：彼此相同或不同地為H或C1-6烷基，前提係所述化合物不為1,1-二烯丙基-3-側氧基-2,4-二氫異喹啉-4-碳酸甲酯或其鹽。
除非另外明確描述，否則當說明書中之一式中的符號亦用於其他式時，相同符號表示相同意義。當在給定之式中同一符號使用超過一次時，應暸解各例之式中的該符號表示獨立地選自化學部分以及所有例之式中的該符號不一定表示相同化學部分。
此外，本發明係關於包含式(I)之化合物或其鹽以及醫學上可接受之賦形劑的醫藥組成物。此外，本發明係關於用於預防或治療對骨骼肌小節之收縮力的調節，例如，藉由經由快縮骨骼肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白I及肌鈣蛋白T之一或多者以及其片段及異型體調節快縮骨骼肌小節的肌鈣蛋白複合體之調節有反應的疾病或病況之醫藥組成物，其包含式(I)之化合物或其鹽。此外，本發明係關於用於預防或治療對骨骼肌小節之收縮力的調節，例如，藉由經由快縮骨骼肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白I及肌鈣蛋白T之一或多者以及其片段及異型體調節快縮骨骼肌小節的肌鈣蛋白複合體之調節有反應的疾病或病況之藥劑，其包含式(I)之化合物或其鹽。
此外，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽用於製造用於預防或治療對骨骼肌小節之收縮力的調節，例如，藉由經由快縮骨骼肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白I及肌鈣蛋白T之一或多者以及其片段及異型體調節快縮骨骼肌小節的肌鈣蛋白複合體之調節有反應的疾病或病況之醫藥組成物的用途；式(I)之化合物或其鹽用於預防或治療對骨骼肌小節之收縮力的調節，例如，藉由經由快縮骨骼肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白I及肌鈣蛋白T之一或多者以及其片段及異型體調節快縮骨骼肌小節的肌鈣蛋白複合體之調節有反應的疾病或病況之用途；式(I)之化合物或其鹽，其用於預防或治療對骨骼肌小節之收縮力的調節，例如，藉由經由快縮骨骼肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白I及肌鈣蛋白T之一或多者以及其片段及異型體調節快縮骨骼肌小節的肌鈣蛋白複合體之調節有反應的疾病或病況；以及用於預防或治療對骨骼肌小節之收縮力的調節，例如，藉由經由快縮骨骼肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白I及肌鈣蛋白T之一或多者以及其片段及異型體調節快縮骨骼肌小節的肌鈣蛋白複合體之調節有反應的疾病或病況之方法，其包含對於對象投服有效量之式(I)之化合物或其鹽。此外，「對象」為需要該預防或治療之人類或非人類動物，及在一實施態樣中，為需要該預防或治療之人類。
在一態樣中，式(I)之化合物或其鹽調節骨骼 肌小節之收縮力。具體而言，該等化合物係經由快縮骨骼肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白I及肌鈣蛋白T之一或多者以及其片段及異型體調節快縮骨骼肌小節的肌鈣蛋白複合體。如本文內容所使用，「調節」意指提高或降低活性。在一些實例中，本文所述及/或揭示之化合物增強快縮骨骼肌肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白I、及肌鈣蛋白T、以及其片段及異型體之一或多者(即，提高活性)。在其他實例中，本文所述及/或揭示之化合物抑制快縮骨骼肌肌凝蛋白、肌動蛋白、原肌凝蛋白、肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白I、及肌鈣蛋白T、以及其片段及異型體之一或多者(即，降低活性)。如本文內容所使用，「活化快縮骨骼肌纖維諸如肌原纖維」意指放大快縮骨骼肌纖維(諸如肌原纖維)對於刺激/Ca2+之反應。
在其他態樣中，本文所述及/或揭示之化合物及醫藥組成物能活體內調節快縮骨骼肌小節之收縮力，及可應用於人類及動物疾病。在一些病況或疾病中會希望調節，此等病況或疾病包括但不局限於：1)神經肌肉失調，諸如肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)、末稍神經病變、及重症肌無力；2)隨意肌失調，包括肌肉失養症、肌肉消耗之肌病變及病況，諸如肌少症及惡病質症侯群(例如，癌症、心臟衰竭、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、及慢性腎臟病/透析等疾病所導致的惡病質症侯群)、復健相關缺失，諸如與手術復原關聯者(例如，手術 後肌無力)、長期臥床、或中風復健、以及呼吸器引發之肌無力；3)其中肌無力、萎縮及疲勞為顯著症狀之中樞神經系統(CNS)失調，諸如多發性硬化症、帕金森氏症、中風、及脊髓損傷；4)源自全身性失調之肌肉症狀，包括末梢血管疾病(PVD)或周邊動脈疾病(PAD)(例如，跛行)、代謝症侯群、慢性疲勞症侯群、肥胖症、及因老化造成的衰弱症；以及5)骨盆底肌及尿道肌/肛門括約肌功能不良，諸如應力性尿失禁、混合型尿失禁及大便失禁。此外，在一些病況或疾病中亦會希望調節，包括但不局限於身體衰弱及與肌萎縮或無力關聯之病況或疾病，此等病況或疾病包括COPD、除COPD以外之肺臟疾病(諸如肺炎)、肌少症、心臟衰竭、PAD(周邊動脈疾病)、糖尿病、肥胖症、CKD(慢性腎臟病)、癌症、ICU(加護病房)造成的虛弱、手術(包括關節手術及髖部骨折)後。此外，在一些病況或疾病中亦會希望調節，包括但不局限於COPD、除COPD以外之肺臟疾病(諸如肺炎)、肌少症、心臟衰竭、PAD(周邊動脈疾病)、糖尿病、肥胖症、CKD(慢性腎臟病)、癌症、ICU(加護病房)造成的虛弱、手術(包括關節手術及髖部骨折)後。
在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)及大便失禁所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含式(I)之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由衰弱症及肌少症所組成之群組的疾病或病 況之醫藥組成物，其包含式(I)之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)之醫藥組成物，其包含式(I)之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗之醫藥組成物，其包含式(I)之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)、重症肌無力及肌病變所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含式(I)之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良及中風後肌肉功能不良所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含式(I)之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含式(I)之化合物或其鹽。
在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽用於製造用於預防或治療選自由應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)及大便失禁所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物的用途。在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽用於製造用於預防或治療選自由衰弱症及肌少症所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物的用途。在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其 鹽用於製造用於預防或治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)之醫藥組成物的用途。在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽用於製造用於預防或治療因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗之醫藥組成物的用途。在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽用於製造用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)及重症肌無力、肌病變所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物的用途。在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽用於製造用於預防或治療選自由脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良及中風後肌肉功能不良所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物的用途。在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽用於製造用於預防或治療選自由末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物的用途。
在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽用於預防或治療選自由應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)及大便失禁所組成之群組的疾病或病況的用途。在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽用於預防或治療選自由衰弱症及肌少症所組成之群組的疾病或病況的用途。在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽用於預防或治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)的用途。在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其 鹽用於預防或治療因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗的用途。在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)、重症肌無力及肌病變所組成之群組的疾病或病況的用途。在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽用於預防或治療選自由脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良及中風後肌肉功能不良所組成之群組的疾病或病況的用途。在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽用於預防或治療選自由末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群所組成之群組的疾病或病況的用途。
在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)及大便失禁所組成之群組的疾病或病況之方法，其包含對於對象投服有效量之式(I)之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由衰弱症及肌少症所組成之群組的疾病或病況之方法，其包含對於對象投服有效量之式(I)之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)之方法，其包含對於對象投服有效量之式(I)之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗之方法，其包含對於對象投服有效量之式(I)之化合物或其 鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)及重症肌無力、肌病變所組成之群組的疾病或病況之方法，其包含對於對象投服有效量之式(I)之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良及中風後肌肉功能不良所組成之群組的疾病或病況之方法，其包含對於對象投服有效量之式(I)之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群所組成之群組的疾病或病況之方法，其包含對於對象投服有效量之式(I)之化合物或其鹽。在本文所述之任一變型中，對象為需要該預防或治療之人類或非人類動物，及在一實施態樣中，為需要該預防或治療之人類。
在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽，其用於預防或治療選自由應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)及大便失禁所組成之群組的疾病或病況。在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽，其用於預防或治療選自由衰弱症及肌少症所組成之群組的疾病或病況。在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽，其用於預防或治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)。在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽，其用於預防或治療因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗。在其他態 樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽，其用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)及重症肌無力、肌病變所組成之群組的疾病或病況。在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽，其用於預防或治療選自由脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良及中風後肌肉功能不良所組成之群組的疾病或病況。在其他態樣中，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽，其用於預防或治療選自由末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群所組成之群組的疾病或病況。
當參考以下詳細描述並針對附圖考時，容易獲得本發明之更完整認知及其許多伴隨的優點，其中：
圖1為顯示由大鼠跑步機跑步性能檢定所獲得之結果的圖。顯著性係定義為*p<0.05對比於載體治療。在圖1中，實施例20意指實施例化合物20，而實施例22b意指實施例化合物22b。
圖2為顯示由電場刺激(EFS)引發之分離的肛門外括約肌(EAS)濃度檢定所獲得之結果的圖。在圖2中，實施例20意指實施例化合物20。
圖3為顯示由EFS引發之分離的EAS濃度檢定所獲得之結果的圖。在圖3中，實施例22b意指實施例化合物22b。
圖4為顯示由電刺激陰部神經引發之肛門壓力檢定所獲得的結果之圖。在圖4中，實施例20意指實施例化合物20，而實施例22b意指實施例化合物22b。
圖5為顯示由在腹壓下之漏尿點壓力(LPP)檢定所獲得的結果之圖。在圖5中，實施例20意指實施例化合物20。
圖6為顯示由在腹壓下之尿LPP檢定所獲得的結果之圖。在圖6中，實施例22b意指實施例化合物22b。
圖7為顯示脊髓損傷(SCI)後之Basso、Beattie、及Bresnahan(BBB)分數檢定的研究時間軸之圖。在圖7中，實施例52意指實施例化合物52。
圖8為顯示由SCI後之BBB分數檢定所獲得的結果之圖。在圖8中，實施例52意指實施例化合物52。
圖9為顯示由慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)隔膜肌活體組織切片中之力量-鈣關係的檢定所獲得之結果的圖。在圖9中，實施例20意指實施例化合物20。F意指來自肌肉活體組織切片之單一纖維的力量。pCa意指-log[Ca2+]。
圖10為顯示由慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)闊背肌活體組織切片中之力量-鈣關係的檢定所獲得之結果的圖。在圖10中，實施例20意指實施例化合物20。F意指來自肌肉活體組織切片之單一纖維的力量。pCa意指-log[Ca2+]。
下文茲詳細說明本發明。
用語「烷基」係指直鏈或支鏈烷基。因此，「C1-6烷基」為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，且其具體實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、或正己基；在一實施態樣中，為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、或第三丁基；在一實施態樣中，為選自由甲基、乙基、及異丙基所組成之群組的基團；以及在一實施態樣中，為選自由甲基及乙基所組成之群組的基團。應暸解直鏈或支鏈烷基係指直鏈或支鏈飽和烴。
用語「烯基」係指具有所指示之碳原子數(例如2至8、或2至6個碳原子)的不飽和直鏈或支鏈烷基與至少一個藉由從對應烷基之相鄰碳原子移除一個氫分子所衍生的碳-碳雙鍵之不飽和直鏈或支鏈烷基。該基團可為對於該雙鍵為順式或反式構造(Z或E構造)。烯基包括但不局限於乙烯基、丙烯基(例如，丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基))、及丁烯基(例如，丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基)。烯基可藉由本技術中已知的任何方法製備。
用語「炔基」係指具有所指示之碳原子數(例如2至8或2至6個碳原子)的不飽和直鏈或支鏈烷基與至少一個藉由從對應烷基之相鄰碳原子移除兩個氫分子所 衍生的碳-碳三鍵之不飽和直鏈或支鏈烷基。炔基包括但不局限於乙炔基、丙炔基(例如，丙-1-炔-1-基或丙-2-炔-1-基)以及丁炔基(例如，丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基或丁-3-炔-1-基)。炔基可藉由本技術中已知的任何方法製備。
用語「環烷基」係指具有所指示之碳原子數，例如具有3至10、或3至8、或3至6個環碳原子的非芳族完全飽和碳環。環烷基可為單環或多環(例如，雙環或三環)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基，以及橋聯及籠形環基團(例如，降莰烷或雙環[2.2.2]辛烷)。
用語「雜芳基」係指單環芳族雜環或雙環芳族雜環。「單環芳族雜環」包括具有5至7個環員之單環芳族雜環，其具有1至4個選自由氮原子、氧原子、及硫原子所組成之群組的雜原子作為環構成原子，且其具體實例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基或吡基；在一實施態樣中，為吡唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基或吡啶基。
用語「雙環芳族雜環」係指其中單環芳族雜環與苯環或單環芳族雜環稠合且包括其部分氫化環基之雙環芳族雜環，且其具體實例包括吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉 基、喹啉基、啶基、丙吡啶基(propyridyl)、噻吩并吡啶基、吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫丙吡啶基或二氫噻吩并吡啶基；及在一實施態樣中，為苯并噻吩基。
用語「飽和雜環」包括3至8員飽和環基，其具有1至4個選自由氮原子、氧原子、及硫原子所組成之群組的雜原子作為環構成原子，且可與C1-6伸烷基橋聯，其中作為環構成原子之硫原子可被氧化。其具體實例包括吖基、二吖基、吖基、硫吖基、吖基、四氫吖唉基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡唑啶基、哌基、氮雜環辛烷基(azocanyl)、硫代嗎啉基、四氫噻唑基、異四氫噻唑基、唑啶基(oxazolindinyl)、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫噻喃基、噻喃基(oxathioranyl)、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、二環氧乙烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或1,4-二烷基。
用語「鹵素」意指氟基、氯基、溴基或碘基；在一具體實例中，為氟基、氯基或溴基；在其他具體實例中，為氟基；在另外的具體實例中，為氯基，以及在其他具體實例中，為溴基。
用語「R3、R4及藉由R3及R4結合之碳原子相互作用以形成3-氧雜環丁烷環且藉由R3及R4結合之碳原子為螺原子」從敘述清楚看出其意指R3及R4與彼等所附接之碳一起形成如下述之3-氧雜環丁烷環；
用語「R1、R2及藉由R1及R2結合之碳原子相互作用以形成4-哌啶環或4-四氫哌喃環，且藉由R1及R2結合之碳原子為螺原子」從敘述清楚看出其意指R1及R2與彼等所附接之碳一起形成如下述之4-哌啶環或4-四氫哌喃環；
在說明書中，詞句「其可經取代」意指「其未經取代」或「其係經約1至約5個取代基取代」。此外，若其具有複數個取代基，則該等取代基可彼此相同或不同。
在本說明書中所述的粉末X射線繞射圖案中，晶格間距及整體圖案對於以粉末X射線繞射數據之性質識別晶體而言相當重要，且因繞射角及繞射強度會包括依晶體生長方向、粒度及測量條件而造成的誤差，故彼等不應嚴格解讀。考慮到該測量方法普遍可接受的誤差範圍，本說明書中之粉末X射線繞射圖案的繞射角(2θ(°))會包括±0.2°之測量誤差作為實施態樣。此外，在粉末X射線測量係以與醫學賦形劑之混合物的狀態測量之情況下， 例如在從醫學賦形劑所衍生之峰附近且在該峰之傾斜基線上的峰可目視位移±0.3°。
在臨床前及臨床背景二者中，快縮骨骼肌肌鈣蛋白複合體之活化劑已顯示放大快縮骨骼肌對於神經刺激的反應，造成在次極限肌肉活化下之肌力發展提高(詳見，例如Russell等人之"The Fast Skeletal Troponin Activator,CK-2017357,Increases Skeletal Muscle Force in vitro and in situ"，2009 Experimental Biology Conference，路易西安那州，紐奧良，2009年4月)。快縮骨骼肌肌鈣蛋白複合體之活化劑已顯示提高去皮骨骼肌纖維對於鈣之敏感度，以及在活肌肉中對於刺激之頻率的敏感度，彼等各造成在次極限肌肉活化下之肌力發展提高。此等活化劑在一般及低度氧化條件中亦已顯示減少肌肉疲勞及/或增長到達疲勞的整體時間(詳見，例如Russell等人之"The Fast Skeletal Troponin Activator,CK-2017357,Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ"，第5屆Cachexia Conference，西班牙，巴塞隆納，2009年12月；Hinken等人之"The Fast Skeletal Troponin Activator,CK-2017357,Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiency"，Society for Vascular Medicine's 2010 Annual Meeting：21st Annual Scientific Sessions，俄亥俄州，克利夫蘭，2010年4月)。在健康人類自願受試者中亦已證實肌力對於神經輸入之反應提高(詳見，例如 Hansen等人之"CK-2017357,a Novel Activator of Fast Skeletal Muscle,Increases Isometric Force Evoked by Electrical Stimulation of the Anterior Tibialis Muscle in Healthy Male Subjects",Society for Neuroscience 40th Annual Meeting：Neuroscience 2010，2010年11月)。肌肉功能之其他臨床前模型成果暗示快縮骨骼肌肌鈣蛋白複合體之活化劑亦導致肌力(muscle power)及/或肌耐力提高。此等藥理性質暗示該作用機制可應用於例如其中神經肌肉功能受損的病況。
本發明提出增強有需要之病患的快縮骨骼肌效率之方法，其包含對該病患投服有效量之本文所述及/或揭示之選擇性結合快縮骨骼肌纖維或肌小節的肌鈣蛋白複合體之化合物或組成物。在一些實施態樣中，本文所揭示及/或所述之化合物活化快縮骨骼肌纖維或肌小節。在一些實施態樣中，投服本文所揭示及/或所述之化合物造成快縮骨骼肌肌力輸出提高。在一些實施態樣中，投服本文所揭示及/或所述之化合物造成相較於未經該化合物治療的快縮骨骼肌纖維或肌小節，快縮骨骼肌纖維或肌小節對於鈣離子之敏感度提高。在一些實施態樣中，投服本文所揭示及/或所述之化合物造成較低鈣離子濃度，導致快縮骨骼肌肌凝蛋白結合至肌動蛋白。在一些實施態樣中，投服本文所揭示及/或所述之化合物造成在肌肉活化之次極限水準下快縮骨骼肌纖維產生較大程度的力量。
本文亦提出用於敏化快縮骨骼肌纖維以回應 於較低鈣離子濃度產生力量的方法，其包含使快縮骨骼肌纖維與本文所述及/或揭示之選擇性結合至快縮骨骼肌小節中的肌鈣蛋白複合體之化合物或組成物接觸。在一些實施態樣中，使快縮骨骼肌纖維與該化合物接觸造成在比未經治療之快縮骨骼肌纖維中更低鈣離子濃度下活化快縮骨骼肌纖維。在一些實施態樣中，使快縮骨骼肌纖維與該化合物接觸造成相較於未經治療之快縮骨骼肌纖維在較低鈣離子濃度下產生更大的力量。
本文亦提出用於增長有需要之病患的快縮骨骼肌到達疲勞之時間，其包含使快縮骨骼肌纖維與本文所述及/或揭示之選擇性結合至快縮骨骼肌纖維的肌鈣蛋白複合體之化合物或組成物接觸。在一些實施態樣中，該化合物結合以形成活化快縮骨骼肌纖維之配位體-肌鈣蛋白-鈣離子複合體。在一些實施態樣中，相較於在相似鈣離子濃度下之未經治療的快縮骨骼肌纖維，形成該等複合體及/或活化快縮骨骼肌纖維造成力量增強及/或到達疲勞的時間增長。
下文茲描述本發明的一些實施態樣。
實施態樣1-1
式(I)之化合物或其鹽，其中X1為C-R11或N；X2為C-R12或N；R11為i)H、ii)鹵素、iii)-CN、或iv)-O-C1-6烷基； 且R12：H或鹵素。
實施態樣1-2
式(I)之化合物或其鹽，其中X1為C-R11或N；X2為C-R12或N；R11為i)H、ii)鹵素、iii)-CN、或iv)-O-C1-6烷基；且R12為H。
實施態樣1-3
式(I)之化合物或其鹽，其中X1為C-R11；X2為C-R12；R11為i)H、ii)鹵素、iii)-CN、或iv)-O-C1-6烷基；且R12為H。
實施態樣1-4
式(I)之化合物或其鹽，其中X1為C-R11；X2為N；且R11為i)H、ii)鹵素、iii)-CN、或iv)-O-C1-6烷基。
實施態樣1-5
式(I)之化合物或其鹽，其中X1為N；且X2為N。
實施態樣2-1
式(I)之化合物或其鹽，其中R1為i)H、ii)C1-6烷基，其可經一或多個選自由鹵素及吡唑基所組成之群組的取代基取代、iii)C2-6烯基、或iv)-OR0；R2為i)C1-6-烷基，其可經一或多個選自由由下列所組成之群組的取代基取代：OR0、鹵素、-COOR0、-CONR21R22、苯基(其可經一或多個選自G1基團之取代基取代)、及選自由下列所組成之群組的雜芳基：吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、唑基、異唑基、及三唑基，其中，該雜芳基可經一或多個選自G2基團之取代基取代；ii)C2-6烯基；iii)C2-6炔基；iv)-OR0；v)-NR23R24；vi)-COOR0；或vii)苯基；R21為H或C1-6烷基；R22為i)C1-6烷基，其可經一或多個苯基取代、或ii)苯基；R23為i)H、或ii)C1-6烷基，其可經一或多個-OH取代；且 R24為i)C1-6烷基，其可經一或多個苯基取代，該苯基可經一或多個鹵素取代、ii)C3-8環烷基，其可經一或多個C1-6烷基取代、iii)苯基，其可經一或多個鹵素取代、或iv)四氫哌喃基；或R1、R2及藉由R1及R2結合之碳原子可相互作用以形成4-哌啶環或4-四氫哌喃環，且該藉由R1及R2結合之碳原子為螺原子，以及該4-哌啶環可經一或多個選自由-SO2-C1-6烷基及-COOR0所組成之群組的取代基取代；G1基團係選自由下列所組成之群組：i)鹵素、ii)-COOR0、iii)-CONR0R0、iv)-OH、v)C1-6烷基，其可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代、及vi)-O-C1-6烷基，其可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代；G2基團係選自由下列所組成之群組：i)鹵素、ii)C1-6烷基，其可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代及iii)-CONR0R0；且R0彼此相同或不同地為H或C1-6烷基。
實施態樣2-2
式(I)之化合物或其鹽，其中R1為i)H、或ii)C1-6烷基；R2為i)C1-6烷基，其可經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：-OR0、鹵素、-CONR21R22、苯基(其可經一或多個選自由鹵素及-COOR0所組成之群組的取 代基取代)、及雜芳基，其係選自由吡唑基及三唑基所組成之群組、ii)C2-6烯基、iii)C2-6炔基、iv)-NR23R24、或v)-COOR0；R21為C1-6烷基；R22為C1-6烷基；R23為C1-6烷基；且R24為i)C3-8環烷基、或ii)苯基；或R1、R2及藉由R1及R2結合之碳原子可相互作用以形成4-四氫哌喃環，且藉由R1及R2結合之碳原子為螺原子；且R0彼此相同或不同地為H或C1-6烷基。
實施態樣2-3
式(I)之化合物或其鹽，其中R1為C1-6烷基；R2為C1-6烷基，其可經-OR0取代；且R0彼此相同或不同地為H或C1-6烷基。
實施態樣2-4
式(I)之化合物或其鹽，其中R1為i)H、ii)C1-6烷基，其可經一或多個選自由鹵素及吡唑基所組成之群組的取代基取代、iii)C2-6烯基、或iv)-OR0；R2為i)C1-6烷基，其可經一或多個選自由下列所組 成之群組的取代基取代：-OR0、鹵素、-COOR0、-CONR21R22、苯基(其可經一或多個選自G1基團之取代基取代)、及選自由下列所組成之群組的雜芳基：吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、唑基、異唑基、及三唑基，其中，該雜芳基可經一或多個選自G2基團之取代基取代；ii)C2-6烯基；iii)C2-6炔基；iv)-OR0；v)-NR23R24；或vi)苯基；R21為H或C1-6烷基；R22為i)C1-6烷基，其可經一或多個苯基取代基取代、或ii)苯基；R23為i)H或ii)C1-6烷基，其可經一或多個-OH取代基取代；R24為i)C1-6烷基，其可經一或多個苯基取代基取代，該苯基取代基可經一或多個鹵素取代基取代、ii)C3-8環烷基，其可經一或多個C1-6烷基取代基取代、iii)苯基，其可經一或多個鹵素取代基取代、或iv)四氫哌喃基；G1基團為i)鹵素、ii)-COOR0、iii)-CONR0R0、iv)-OH、v)C1-6烷基，其可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代、或vi)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代；G2基團為i)鹵素、ii)C1-6烷基，其可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代、或iii) -CONR0R0；且R0各獨立地為H或C1-6烷基。
實施態樣3-1
式(I)之化合物或其鹽，其中R3及R4係彼此相同或不同地為i)C1-3烷基，其可經一或多個選自鹵素及-OH所組成之群組的取代基取代或ii)C2-6烯基，其可經一或多個選自-OH及雜芳基所組成之群組的取代基取代，該雜芳基係選自由吡唑基及噻吩基所組成之群組，其中，該雜芳基可經一或多個C1-6烷基取代，或R3、R4及藉由R3及R4結合之碳原子可相互作用以形成3-氧雜環丁烷環，且藉由R3及R4結合之碳原子為螺原子。
實施態樣3-2
式(I)之化合物或其鹽，其中R3及R4係彼此相同或不同地為i)C1-3烷基，其可經一或多個選自鹵素及-OH所組成之群組的取代基取代或ii)C2-6烯基，其可經一或多個選自-OH及吡唑基所組成之群組的取代基取代，該吡唑基可經一或多個C1-6烷基取代，或R3、R4及藉由R3及R4結合之碳原子可相互作用以形成3-氧雜環丁烷環，且藉由R3及R4結合之碳原子為螺原 子。
實施態樣3-3
式(I)之化合物或其鹽，其中R3及R4係彼此相同或不同地為C1-3烷基。
實施態樣3-4
式(I)之化合物或其鹽，其中R3、R4及藉由R3及R4結合之碳原子可相互作用以形成3-氧雜環丁烷環，且藉由R3及R4結合之碳原子為螺原子，如下式(II)所示：
實施態樣3-5
式(I)之化合物或其鹽，其中R3及R4獨立地為i)C1-3烷基，其可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代，或R3及R4與彼等所附接之碳一起形成3-氧雜環丁烷環。
實施態樣4-1
式(I)之化合物或其鹽，其中R5為i)H、ii)C1-6烷基，其可經一或多個-O-C1-6烷基取代、iii)-O-C1-6烷基、iv)鹵素、v)-COO-C1-6烷基、或vi)C3-8環烷基；R6為i)H、ii)C1-6烷基，其可經選自由-O-(C1-6烷基烷基(C1-6烷基可經一或多個鹵素)取代)及鹵素所組成之群組的取代基取代、iii)-OH、iv)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基可經一或多個鹵素取代、v)鹵素、vi)-CN、vii)-S-C1-6烷基、viii)C3-8環烷基、ix)-NR0R0、或x)C2-6烯基；及R0彼此相同或不同地為H或C1-6烷基。
實施態樣4-2
式(I)之化合物或其鹽，其中R5為i)H、ii)C1-6烷基、iii)-O-C1-6烷基、iv)鹵素、或v)C3-8環烷基；R6為i)H、ii)C1-6烷基，其可經一或多個選自由-O-(C1-6烷基)及鹵素所組成之群組的取代基取代、iii)-OH、iv)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基可經一或多個鹵素取代、v)鹵素、vi)-CN、vii)-S-C1-6烷基、viii)-NR0R0、或ix)C2-6烯基；且R0彼此相同或不同地為H或C1-6烷基。
實施態樣4-3
式(I)之化合物或其鹽，其中R5為H；且R6為i)C1-6烷基、1i)-O-(C1-6烷基)，其係經一至三個鹵素取代、iii)鹵素、或iv)-CN。
本發明包括為上文1-1至4-3中所述之二或三個不彼此矛盾的實施態樣之組合的化合物。該等具體實例包括下列實施態樣。
實施態樣5-1
式(I)之化合物或其鹽，其中X1為C-R11或N；X2為C-R12或N；R11為i)H、ii)鹵素、iii)-CN、或iv)-O-C1-6烷基；R12為H；R1為i)H、或ii)C1-6烷基；R2為i)C1-6烷基，其可經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：-OR0、鹵素、-CONR21R22、苯基(其可經一或多個選自由鹵素及-COOR0所組成之群組的取代基取代)、及雜芳基，其係選自由吡唑基及三唑基所組成之群組、ii)C2-6烯基、iii)C2-6炔基、iv)-NR23R24、或v)-COOR0；R21為C1-6烷基；R22為C1-6烷基；R23為C1-6烷基； R24為i)C3-8環烷基、或ii)苯基；或R1、R2及藉由R1及R2結合之碳原子可相互作用以形成4-四氫哌喃環，且藉由R1及R2結合之碳原子為螺原子；R3及R4係彼此相同或不同地為i)C1-3烷基，其可經一或多個選自鹵素及-OH所組成之群組的取代基取代或ii)C2-6烯基，其可經一或多個選自-OH及吡唑基所組成之群組的取代基取代，該吡唑基可經一或多個C1-6烷基取代，或R3、R4及藉由R3及R4結合之碳原子可相互作用以形成3-氧雜環丁烷環，且藉由R3及R4結合之碳原子為螺原子；R5為i)H、ii)C1-6烷基、iii)-O-C1-6烷基、iv)鹵素、或v)C3-8環烷基；R6為i)H、ii)C1-6烷基，其可經一或多個選自由-O-C1-6烷基及鹵素所組成之群組的取代基取代、iii)-OH、iv)-O-C1-6烷基，其可經一或多個鹵素取代、v)鹵素、vi)-CN、vii)-S-C1-6烷基、viii)-NR0R0、或ix)C2-6烯基；R0彼此相同或不同地為H或C1-6烷基。
實施態樣5-2
如上文實施態樣5-1所述之化合物或其鹽，其中R1為C1-6烷基； R2為C1-6烷基，其可經-OR0取代；R3、R4及藉由R3及R4結合之碳原子相互作用以形成3-氧雜環丁烷環，且藉由R3及R4結合之碳原子為螺原子，如下式(II)所示：
R5為H；且R6為i)C1-6烷基、ii)-O-C1-6烷基，其係經一至三個鹵素取代、iii)鹵素、或iv)-CN。
實施態樣5-3
如上文實施態樣5-2所述之化合物或其鹽，其中X1及X2係如實施態樣1-3所述。
實施態樣6-1
式(I)之化合物或其鹽，其中R1及R2係如實施態樣2-1所述，且X1：C-R11或N；X2：C-R12或N；R11：i)H、ii)鹵素、iii)-CN、或iv)-O-C1-6烷基；R12：H或鹵素； R3、R4：彼此相同或不同地為i)C1-3烷基，其可經一或多個選自鹵素及-OH所組成之群組的取代基取代或ii)C2-6烯基，其可經一或多個選自-OH及雜芳基所組成之群組的取代基取代，該雜芳基係選自由吡唑基及噻吩基所組成之群組，其中，該雜芳基可經一或多個C1-6烷基取代，或R3、R4及藉由R3及R4結合之碳原子可相互作用以形成3-氧雜環丁烷環，且藉由R3及R4結合之碳原子為螺原子；R5：i)H、ii)C1-6烷基，其可經一或多個-O-(C1-6烷基)取代、iii)-O-(C1-6烷基)、iv)鹵素、v)-COO-(C1-6烷基)、或vi)C3-8環烷基；R6：i)H、ii)C1-6烷基，其可經選自由-O-(C1-6烷基(C1-6烷基可經一或多個鹵素取代))及鹵素所組成之群組的取代基取代、iii)-OH、iv)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基可經一或多個鹵素取代、v)鹵素、vi)-CN、vii)-S-(C1-6烷基)、viii)C3-8環烷基、ix)-NR0R0、或x))C2-6烯基；G1基團：i)鹵素、ii)-COOR0、iii)-CONR0R0、iv)-OH、v)C1-6烷基，其可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代、或vi)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代；G2基團：i)鹵素、ii)C1-6烷基，其可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代或iii) -CONR0R0。
實施態樣6-2
如上文實施態樣6-1所述之化合物或其鹽，其中R3及R4係如實施態樣3-1所述。
實施態樣6-3
如上文實施態樣6-2所述之化合物或其鹽，其中R3及R4係如實施態樣4-1所述。
實施態樣7-1
一種化合物或其鹽，其係選自由下列所組成之群組：(-)-2-(二氟甲基)-8-乙基-8-(2-羥基乙基)-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮，4,4-二乙基-1,1-二甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲腈，8,8-二乙基-5,5-二甲基-7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-2-甲腈，(-)-6-溴-4-乙基-4-(2-羥基乙基)-1,1-二甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮，(+)-6-溴-4-乙基-4-(2-羥基乙基)-1,1-二甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮，8,8-二乙基-7-側氧基-7,8-二氫-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-2-甲腈， 8',8'-二乙基-7'-側氧基-7',8'-二氫-6'H-螺[氧雜環丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡]-2'-甲腈，4,4-二乙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈，6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮，4,4-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈，2-(二氟甲氧基)-8,8-二甲基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮，(+)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮，(-)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮，及(-)-2-(二氟甲氧基)-8-乙基-8-(2-羥基乙基)-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮。
實施態樣7-2
一種化合物或其鹽，其係選自由下列所組成之群組：(-)-2-(二氟甲基)-8-乙基-8-(2-羥基乙基)-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮，4,4-二乙基-1,1-二甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲腈，8,8-二乙基-5,5-二甲基-7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6- 啶-2-甲腈，(-)-6-溴-4-乙基-4-(2-羥基乙基)-1,1-二甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮，(+)-6-溴-4-乙基-4-(2-羥基乙基)-1,1-二甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮，8,8-二乙基-7-側氧基-7,8-二氫-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-2-甲腈，8',8'-二乙基-7'-側氧基-7',8'-二氫-6'H-螺[氧雜環丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡]-2'-甲腈，4,4-二乙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈，6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮，4,4-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈，2-(二氟甲氧基)-8,8-二甲基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮，(-)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮，及(-)-2-(二氟甲氧基)-8-乙基-8-(2-羥基乙基)-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮。
實施態樣7-3
一種化合物或其鹽，其係選自由下列所組成之群組： 4,4-二乙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈，6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮，4,4-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈，(+)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮，及(-)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮。
實施態樣7-4
一種化合物或其鹽，其為4,4-二乙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈。
實施態樣7-5
一種化合物或其鹽，其為6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮。
實施態樣7-6
一種化合物或其鹽，其為4,4-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧 雜環丁烷]-6-甲腈。
實施態樣7-7
一種化合物或其鹽，其為(+)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮。
實施態樣7-8
一種化合物或其鹽，其為(-)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮。
本發明一實施態樣包括但不局限於下列實施態樣8-1至8-4：
實施態樣8-1
4,4-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈之晶形，其具有包含在下列2θ角(°)的X射線粉末繞射光譜：12.1、15.6、16.6、21.4及23.4，以Cu-Kα輻射(1.54184Å)測量。
實施態樣8-2
4,4-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈之晶形，其具有包含在下列2θ角(°)的X射線粉末繞射光譜：8.3、12.1、15.6、16.6、17.3、 20.5、21.4、23.4、24.0及25.7，以Cu-Kα輻射(1.54184Å)測量。
實施態樣8-3
(-)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮之晶形，其具有包含在下列2θ角(°)的X射線粉末繞射光譜：12.2、15.5、18.3、21.7及22.7，以Cu-Kα輻射(1.54184Å)測量。
實施態樣8-4
(-)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮之晶形，其具有包含在下列2θ角(°)的X射線粉末繞射光譜：6.7、11.1、12.2、13.7、15.5、16.2、17.0、18.3、21.7及22.7，以Cu-Kα輻射(1.54184Å)測量。
在本發明其他實施態樣中包括包含如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽及醫學上可接受之賦形劑的醫藥組成物。在本發明其他實施態樣中包括包含如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形、及醫學上可接受之賦形劑的醫藥組成物。
在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)及大便失禁所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其 鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由衰弱症及肌少症所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)之醫藥組成物，其包含如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗之醫藥組成物，其包含如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)、重症肌無力及肌病變所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良及中風後肌肉功能不良所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽。
在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治 療選自由應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)及大便失禁所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由衰弱症及肌少症所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)之醫藥組成物，其包含如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗之醫藥組成物，其包含如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)、重症肌無力及肌病變所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良及中風後肌肉功能不良所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含如上文實施態樣8-1至實施態樣8- 4任一者之晶形。
在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽用於製造用於預防或治療選自由應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)及大便失禁所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物的用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽用於製造用於預防或治療選自由衰弱症及肌少症所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物的用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽用於製造用於預防或治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)之醫藥組成物的用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽用於製造用於預防或治療因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗之醫藥組成物的用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽用於製造用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)及重症肌無力、肌病變所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物的用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽用於製造用於預防或治療選自由脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良及中風後肌肉功能不良所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物的用途。在其他態樣中，本發明係關於如上 文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽用於製造用於預防或治療選自由末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物的用途。
在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形用於製造用於預防或治療選自由應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)及大便失禁所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物的用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形用於製造用於預防或治療選自由衰弱症及肌少症所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物的用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形用於製造用於預防或治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)之醫藥組成物的用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形用於製造用於預防或治療因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗之醫藥組成物的用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形用於製造用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)及重症肌無力、肌病變所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物的用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形 用於製造用於預防或治療選自由脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良及中風後肌肉功能不良所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物的用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形用於製造用於預防或治療選自由末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物的用途。
在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽用於預防或治療選自由應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)及大便失禁所組成之群組的疾病或病況之用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽用於預防或治療選自由衰弱症及肌少症所組成之群組的疾病或病況之用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽用於預防或治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)之用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽用於預防或治療因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗之用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)、重症肌無力及肌病變所 組成之群組的疾病或病況之用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)、重症肌無力及肌病變所組成之群組的疾病或病況之用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽用於預防或治療選自由末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群所組成之群組的疾病或病況之用途。
在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形用於預防或治療選自由應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)及大便失禁所組成之群組的疾病或病況之用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形用於預防或治療選自由衰弱症及肌少症所組成之群組的疾病或病況之用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形用於預防或治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)之用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形用於預防或治療因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗之用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬 化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)、重症肌無力及肌病變所組成之群組的疾病或病況之用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)、重症肌無力及肌病變所組成之群組的疾病或病況之用途。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形用於預防或治療選自由末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群所組成之群組的疾病或病況之用途。
在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)及大便失禁所組成之群組的疾病或病況之方法，其包含對於對象投服有效量之如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由衰弱症及肌少症所組成之群組的疾病或病況之方法，其包含對於對象投服有效量之如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)之方法，其包含對於對象投服有效量之如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗之方法，其包含對於對象投服有效量之式(I)之化合物 或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)及重症肌無力、肌病變所組成之群組的疾病或病況之方法，其包含對於對象投服有效量之如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良及中風後肌肉功能不良所組成之群組的疾病或病況之方法，其包含對於對象投服有效量之如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群所組成之群組的疾病或病況之方法，其包含對於對象投服有效量之如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽。
在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)及大便失禁所組成之群組的疾病或病況之方法，其包含對於對象投服有效量之如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由衰弱症及肌少症所組成之群組的疾病或病況之方法，其包含對於對象投服有效量之如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)之方法，其包含對於對象投服有效量之如上文實施態樣8-1至實施態樣 8-4任一者之晶形。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗之方法，其包含對於對象投服有效量之如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)及重症肌無力、肌病變所組成之群組的疾病或病況之方法，其包含對於對象投服有效量之如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良及中風後肌肉功能不良所組成之群組的疾病或病況之方法，其包含對於對象投服有效量之如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形。在其他態樣中，本發明係關於用於預防或治療選自由末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群所組成之群組的疾病或病況之方法，其包含對於對象投服有效量之如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形。
在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽，其用於預防或治療選自由應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)及大便失禁所組成之群組的疾病或病況。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽，其用於預防或治療選自由衰弱症及肌少 症所組成之群組的疾病或病況。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽，其用於預防或治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽，其用於預防或治療因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽，其用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)及重症肌無力、肌病變所組成之群組的疾病或病況。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽，其用於預防或治療選自由脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良及中風後肌肉功能不良所組成之群組的疾病或病況。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣1-1至實施態樣7-8任一者之化合物或其鹽，其用於預防或治療選自由末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群所組成之群組的疾病或病況。
在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形，其用於預防或治療選自由應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)及大便失禁所組成之群組的疾病或病況。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形， 其用於預防或治療選自由衰弱症及肌少症所組成之群組的疾病或病況。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形，其用於預防或治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形，其用於預防或治療因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形，其用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)及重症肌無力、肌病變所組成之群組的疾病或病況。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形，其用於預防或治療選自由脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良及中風後肌肉功能不良所組成之群組的疾病或病況。在其他態樣中，本發明係關於如上文實施態樣8-1至實施態樣8-4任一者之晶形，其用於預防或治療選自由末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群所組成之群組的疾病或病況。
此外，下文茲說明本發明之一實施態樣。
實施態樣(1)：式(I')之化合物或其鹽 其中，X1為C-R11或N；X2為C-R12或N；R11為i)H、ii)鹵素、iii)-CN、或iv)-O-C1-6烷基；R12：H或鹵素；R1為i)H、ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由鹵素及吡唑基所組成之群組的取代基取代、iii)C2-6烯基、或iv)-OR0；R2為i)C1-6烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：-OR0、鹵素、-COOR0、-CONR21R22、苯基(其隨意地經一或多個獨立地選自G1之取代基取代)及雜芳基，其中，雜芳基各獨立地選自由下列所組成之群組：吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、唑基、異唑基、及三唑基，且其中，各雜芳基隨意地經一或多個獨立地選自G2之取代基取代；ii)C2-6烯基；iii)C2-6炔基；iv)-OR0；v)-NR23R24；vi)-COOR0；或vii)苯基；R21各獨立地為H或C1-6烷基； R22各獨立地為i)C1-6烷基，其隨意地經一或多個苯基取代基取代、或ii)苯基；R23為i)H或ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個-OH取代基取代；R24為i)C1-6烷基，其隨意地經一或多個苯基取代基取代，其中，該等苯基取代基獨立地隨意地經一或多個鹵素取代基取代、ii)C3-8環烷基，其隨意地經一或多個C1-6烷基取代基取代、iii)苯基，其隨意地經一或多個鹵素取代基取代、或iv)四氫哌喃基；或R1及R2與彼等所附接之碳一起形成4-哌啶環或4-四氫哌喃環，其中該4-哌啶環係隨意地經一或多個選自由-SO2-(C1-6烷基)及-COOR0所組成之群組的取代基取代；R3及R4獨立地為i)C1-3烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由鹵素及-OH所組成之群組的取代基取代、或ii)C2-6烯基，其隨意地經一或多個獨立地選自由-OH及雜芳基所組成之群組的取代基取代，其中，雜芳基各獨立地選自由吡唑基及噻吩基所組成之群組，且其中，雜芳基各獨立地隨意地經一或多個C1-6烷基取代基取代；或R3及R4與彼等所附接之碳一起形成3-氧雜環丁烷環；R5為i)H、ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個-O-(C1-6烷基)取代基取代、iii)-O-(C1-6烷基)、iv)鹵素、v)-COO-(C1-6烷基)、或vi)C3-8環烷基；R6為i)H、ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個獨立 地選自由-O-(C1-6烷基(C1-6烷基隨意地經一或多個鹵素取代基取代))及鹵素所組成之群組的取代基取代、iii)-OH、iv)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基隨意地經一或多個鹵素取代基取代、v)鹵素、vi)-CN、vii)-S-(C1-6烷基)、viii)C3-8環烷基、ix)-NR0R0、或x)C2-6烯基；G1各獨立地為i)鹵素、ii)-COOR0、iii)-CONR0R0、iv)-OH、v)C1-6烷基，其隨意地經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代、或vi)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基隨意地經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代；G2各獨立地為i)鹵素、ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代、或iii)-CONR0R0；且R0各獨立地為H或C1-6烷基，前提係所述化合物不為1,1-二烯丙基-3-側氧基-2,4-二氫異喹啉-4-碳酸甲酯或其鹽。
實施態樣(2)：實施態樣(1)之化合物或其鹽，其中，X1為C-R11。
實施態樣(3)：實施態樣(1)或(2)之化合物或其鹽，其中，R11為H。
實施態樣(4)：實施態樣(1)之化合物或其鹽，其中，X1為N。
實施態樣(5)：實施態樣(1)至(4)中任一者之化合物或其鹽，其中，X2為C-R12。
實施態樣(6)：實施態樣(5)之化合物或其鹽，其中，R12為H。
實施態樣(7)：實施態樣(1)至(4)中任一者之化合物或其鹽，其中，X2為N。
實施態樣(8)：實施態樣(1)至(7)中任一者之化合物或其鹽，其中，R1為i)H或ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個鹵素取代基取代。
實施態樣(9)：實施態樣(1)至(7)中任一者之化合物或其鹽，其中，R1為C1-6烷基。
實施態樣(10)：實施態樣(1)至(9)中任一者之化合物或其鹽，其中，R2為i)C1-6烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：-OR0、鹵素、-COOR0、-CONR21R22、苯基(其隨意地經一或多個獨立地選自G1之取代基取代)及雜芳基，其中，雜芳基各獨立地選自由下列所組成之群組：吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、唑基、異唑基、及三唑基，且其中，各雜芳基隨意地經一或多個獨立地選自G2之取代基取代；ii)C2-6烯基；iii)C2-6炔基；iv)-OR0；v)-NR23R24；或vi)苯基；R21各獨立地為H或C1-6烷基；R22各獨立地為i)C1-6烷基，其隨意地經一或多個苯基取代基取代、或ii)苯基；R23為i)H或ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個-OH取代基取代； R24為i)C1-6烷基，其隨意地經一或多個苯基取代基取代，其中，該等苯基取代基獨立地隨意地經一或多個鹵素取代基取代、ii)C3-8環烷基，其隨意地經一或多個C1-6烷基取代基取代、iii)苯基，其隨意地經一或多個鹵素取代基取代、或iv)四氫哌喃基；G1各獨立地為i)鹵素、ii)-COOR0、iii)-CONR0R0、iv)-OH、v)C1-6烷基，其隨意地經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代、或vi)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基隨意地經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代；G2各獨立地為i)鹵素、ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代、或iii)-CONR0R0；且R0各獨立地為H或C1-6烷基。
實施態樣(11)：實施態樣(1)至(9)中任一者之化合物或其鹽，其中，R2為C1-6烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：-OR0、鹵素、-COOR0、-CONR21R22、苯基(其隨意地經一或多個獨立地選自G1之取代基取代)及雜芳基，其中，雜芳基各獨立地選自由下列所組成之群組：吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、唑基、異唑基、及三唑基，且其中，各雜芳基隨意地經一或多個獨立地選自G2之取代基取代；R21各獨立地為C1-6烷基； R22各獨立地為C1-6烷基，其隨意地經一或多個苯基取代基取代；G1各獨立地為i)鹵素或ii)-COOR0；G2各獨立地為C1-6烷基；且R0各獨立地為H或C1-6烷基。
實施態樣(12)：實施態樣(1)至(9)中任一者之化合物或其鹽，其中，R2為C1-6烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：-OR0、鹵素、及雜芳基，其中，雜芳基各獨立地選自由下列所組成之群組：吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、唑基、異唑基、及三唑基，且其中，各雜芳基隨意地經一或多個獨立地選自G2之取代基取代；G2各獨立地為C1-6烷基；且R0各獨立地為H或C1-6烷基。
實施態樣(13)：實施態樣(10)至(12)中任一者之化合物或其鹽，其中，雜芳基各獨立地選自由吡唑基及三唑基所組成之群組。
實施態樣(14)：實施態樣(1)至(9)中任一者之化合物或其鹽，其中，R2為C1-6烷基，其隨意地經一或多個-OR0取代基取代；且R0各獨立地為H或C1-6烷基。
實施態樣(15)：實施態樣(1)至(9)中任一者之化合物或其鹽，其中，R2為C1-6烷基。
實施態樣(16)：實施態樣(1)至(9)中任一者之 化合物或其鹽，其中，R2為i)C2-6烯基、ii)C2-6炔基、iii)-NR23R24、iv)-COOR0、或v)苯基；R23為C1-6烷基；R24為C1-6烷基、C3-8環烷基、或苯基；且R0各獨立地為H或C1-6烷基。
實施態樣(17)：實施態樣(1)至(7)中任一者之化合物或其鹽，其中，R1及R2各為甲基。
實施態樣(18)：實施態樣(1)至(7)中任一者之化合物或其鹽，其中，R1為甲基；R2為C1-6烷基，其隨意地經一或多個-OR0取代基取代，且R0各獨立地為H或C1-6烷基。
實施態樣(19)：實施態樣(1)至(7)中任一者之化合物或其鹽，其中，R1及R2與彼等所附接之碳一起形成4-哌啶環或4-四氫哌喃環，其中該4-哌啶環係隨意地經一或多個選自由-SO2-(C1-6烷基)及-COOR0所組成之群組的取代基取代。
實施態樣(20)：實施態樣(1)至(19)中任一者之化合物或其鹽，其中，R3及R4獨立地為i)C1-3烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由鹵素及-OH所組成之群組的取代基取代；或R3及R4與彼等所附接之碳一起形成3-氧雜環丁烷環。
實施態樣(21)：實施態樣(1)至(19)中任一者之化合物或其鹽，其中，R3及R4獨立地為i)C1-3烷基，其 隨意地經一或多個獨立地選自由鹵素及-OH所組成之群組的取代基取代、或ii)C2-6烯基，其隨意地經一或多個雜芳基取代基取代，其中，雜芳基各獨立地選自由吡唑基及噻吩基所組成之群組，且其中，雜芳基各獨立地隨意地經一或多個C1-6烷基取代基取代。
實施態樣(22)：實施態樣(1)至(19)中任一者之化合物或其鹽，其中，R3及R4獨立地為C1-3烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由鹵素及-OH所組成之群組的取代基取代。
實施態樣(23)：實施態樣(1)至(19)中任一者之化合物或其鹽，其中，R3及R4與彼等所附接之碳一起形成3-氧雜環丁烷環。
實施態樣(24)：實施態樣(1)至(23)中任一者之化合物或其鹽，其中，R5為i)H、ii)C1-6烷基、iii)-O-(C1-6烷基)、iv)鹵素、或v)C3-8環烷基。
實施態樣(25)：實施態樣(1)至(23)中任一者之化合物或其鹽，其中，R5為H。
實施態樣(26)：實施態樣(1)至(25)中任一者之化合物或其鹽，其中，R6為i)H、ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由-O-(C1-6烷基(C1-6烷基隨意地經一或多個鹵素取代基取代))及鹵素所組成之群組的取代基取代、iii)-O-(C1-6烷基(C1-6烷基隨意地經一或多個鹵素取代基取代)、iv)鹵素、v)-CN、vi)-S-(C1-6烷基)、或vii)C3-8環烷基。
實施態樣(27)：實施態樣(1)至(25)中任一者之化合物或其鹽，其中，R6為i)H、ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個鹵素取代基取代、iii)-OH、iv)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基隨意地經一或多個鹵素取代基取代、v)鹵素、vi)-CN、或vii)C2-6烯基。
實施態樣(28)：實施態樣(1)至(25)中任一者之化合物或其鹽，其中，R6為i)H、ii)C1-6烷基、iii)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基隨意地經一或多個鹵素取代基取代、iv)鹵素、v)-CN、vi)-NR0R0、或vii)C2-6烯基。
實施態樣(29)：實施態樣(1)至(25)中任一者之化合物或其鹽，其中，R6為i)鹵素或ii)-CN。
實施態樣(30)：實施態樣(1)至(29)中任一者之化合物或其鹽，其中，R0各為H。
實施態樣(31)：實施態樣(1)至(29)中任一者之化合物或其鹽，其中，R0各獨立地為C1-6烷基。
實施態樣(32)：實施態樣(1)至(7)中任一者之化合物或其鹽，其中R1為i)H或ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個鹵素取代基取代；R2為i)C1-6烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：-OR0、鹵素、-COOR0、-CONR21R22、苯基(其隨意地經一或多個獨立地選自G1之取代基取代)及雜芳基，其中，雜芳基各獨立地選自由下列所組成之群組：吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻 唑基、噻二唑基、噻吩基、唑基、異唑基、及三唑基，且其中，各雜芳基隨意地經一或多個獨立地選自G2之取代基取代；ii)C2-6烯基；iii)C2-6炔基；iv)-NR23R24；v)-COOR0；或vi)苯基；R21、R22、及R23各獨立地為C1-6烷基；R24為i)C1-6烷基、ii)C3-8環烷基、或iii)苯基；或R1及R2與彼等所附接之碳一起形成4-哌啶環或4-四氫哌喃環，其中該4-哌啶環係隨意地經一或多個選自由-SO2-(C1-6烷基)及-COOR0所組成之群組的取代基取代；R3、R4獨立地為i)C1-3烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由鹵素及-OH所組成之群組的取代基取代、或ii)C2-6烯基，其隨意地經一或多個雜芳基取代基取代，其中，雜芳基各獨立地選自由吡唑基及噻吩基所組成之群組，且其中，雜芳基各獨立地隨意地經一或多個C1-6烷基取代基取代，或R3及R4與彼等所附接之碳一起形成3-氧雜環丁烷環；R5為i)H、ii)C1-6烷基、iii)-O-(C1-6烷基)、iv)鹵素、或v)C3-8環烷基；R6為i)H、ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由-O-(C1-6烷基(C1-6烷基隨意地經一或多個鹵素取代基取代))及鹵素所組成之群組的取代基取代、iii)-OH、iv)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基隨意地經一或多個鹵素取代基取代、v)鹵素、vi)-CN、vii)-S-(C1-6烷基)、viii)C3-8 環烷基、ix)-NR0R0、或x)C2-6烯基；G1各獨立地為i)鹵素或ii)-COOR0；G2各獨立地為ii)C1-6烷基；且R0各獨立地為H或C1-6烷基。
實施態樣(33)：實施態樣(1)之化合物或其鹽，其中X1為C-R11；X2為C-R12；R11為i)H、ii)鹵素、iii)-CN、或iv)-O-C1-6烷基；R12：H或鹵素；R1為i)H或ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個鹵素取代基取代；R2為i)C1-6烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：-OR0、鹵素、-COOR0、-CONR21R22、苯基(其隨意地經一或多個獨立地選自G1之取代基取代)及雜芳基，其中，雜芳基各獨立地選自由下列所組成之群組：吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、唑基、異唑基、及三唑基、ii)-NR23R24、或iii)苯基；R21各獨立地為C1-6烷基；R22各獨立地為C1-6烷基，其隨意地經一或多個苯基取代基取代；R23為C1-6烷基； R24為i)C1-6烷基、ii)C3-8環烷基、或iii)苯基；或R1及R2與彼等所附接之碳一起形成4-哌啶環或4-四氫哌喃環，其中該4-哌啶環係隨意地經一或多個選自由-SO2-(C1-6烷基)及-COOR0所組成之群組的取代基取代；R3及R4獨立地為C1-3烷基，其隨意地經一或多個鹵素取代基取代，或R3及R4與彼等所附接之碳一起形成3-氧雜環丁烷環；R5為i)H、ii)C1-6烷基、iii)-O-(C1-6烷基)、iv)鹵素、或v)C3-8環烷基；R6為i)H、ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個鹵素取代基取代、iii)-OH、iv)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基隨意地經一或多個鹵素取代基取代、iv)鹵素、v)-CN、或v)C2-6烯基；G1各獨立地為i)鹵素或ii)-COOR0；且R0各獨立地為H或C1-6烷基。
實施態樣(34)：實施態樣(1)之化合物或其鹽，其中X1為C-R11或N；X2為C-R12或N；R11為i)H、ii)鹵素、iii)-CN、或iv)-O-C1-6烷基；R12為H；R1為i)H、或ii)C1-6烷基；R2為i)C1-6烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自 由下列所組成之群組的取代基取代：-OR0、鹵素、-CONR21R22、苯基(其隨意地經一或多個獨立地選自由鹵素及-COOR0所組成之群組的取代基取代)、及雜芳基，其中，雜芳基各獨立地選自由吡唑基及三唑基所組成之群組、ii)C2-6烯基、iii)C2-6炔基、iv)-NR23R24、或v)-COOR0；R21為C1-6烷基；R22為C1-6烷基；R23為C1-6烷基；R24為i)C3-8環烷基、或ii)苯基；或R1、R2與彼等所附接之碳一起形成4-四氫哌喃環；R3及R4獨立地為i)C1-3烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由鹵素及-OH所組成之群組的取代基取代、ii)C2-6烯基，其隨意地經一或多個獨立地選自由-OH及吡唑基所組成之群組的取代基取代，其中，吡唑基各獨立地經一或多個C1-6烷基取代基取代；或R3及R4與彼等所附接之碳一起形成3-氧雜環丁烷環；R5為i)H、ii)C1-6烷基、iii)-O-(C1-6烷基)、iv)鹵素、或v)C3-8環烷基；R6為i)H、ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個選自由-O-(C1-6烷基)及鹵素所組成之群組的取代基取代、iii)-OH、iv)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基隨意地經一或多個鹵素取代基取代、v)鹵素、vi)-CN、vii)-S-(C1-6烷基)、viii) -NR0R0、或ix)C2-6烯基；且R0各獨立地為H或C1-6烷基。
實施態樣(35)：實施態樣(34)之化合物或其鹽，其中R1為C1-6烷基；R2為C1-6烷基，其隨意地經-OR0取代；R3及R4與彼等所附接之碳一起形成3-氧雜環丁烷環；R5為H；且R6為i)C1-6烷基、ii)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基隨意地經一至三個鹵素取代、iii)鹵素、或iv)-CN。
實施態樣(36)：實施態樣(34)或(35)之化合物或其鹽，其中X1為C-R11；X2為C-R12；R11為i)H、ii)鹵素、iii)-CN、或iv)-O-C1-6烷基；且R12為H。
實施態樣(37)：實施態樣(1)之化合物或其鹽，其中X1為C-R11；X2為C-R12；R11為i)H、ii)鹵素、iii)-CN、或iv)-O-C1-6烷基； R12：H或鹵素；R1為i)H或ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個鹵素取代基取代；R2為i)C1-6烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：-OR0、鹵素、-COOR0、-CONR21R22、苯基(其隨意地經一或多個獨立地選自G1之取代基取代)及雜芳基，其中，雜芳基各獨立地選自由下列所組成之群組：吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、唑基、異唑基、及三唑基、ii)-NR23R24、或iii)苯基；R21各獨立地為C1-6烷基；R22各獨立地為C1-6烷基，其隨意地經一或多個苯基取代基取代；R23為C1-6烷基；R24為i)C1-6烷基、ii)C3-8環烷基、或iii)苯基；或R1及R2與彼等所附接之碳一起形成4-哌啶環或4-四氫哌喃環，其中該4-哌啶環係隨意地經一或多個選自由-SO2-(C1-6烷基)及-COOR0所組成之群組的取代基取代；R3及R4獨立地為C1-3烷基，其隨意地經一或多個鹵素取代基取代，或R3及R4與彼等所附接之碳一起形成3-氧雜環丁烷環；R5為i)H、ii)C1-6烷基、iii)-O-(C1-6烷基)、iv)鹵素、或v)C3-8環烷基； R6為i)H、ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個鹵素取代基取代、iii)-OH、iv)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基隨意地經一或多個鹵素取代基取代、iv)鹵素、v)-CN、或v)C2-6烯基；G1各獨立地為i)鹵素或ii)-COOR0；且R0各獨立地為H或C1-6烷基。
實施態樣(38)：實施態樣(1)之化合物或其鹽，其中X1為C-R11；X2為N；R11為H；R1為i)H或ii)C1-6烷基；R2為i)C1-6烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：-OR0、鹵素、及雜芳基，其中，雜芳基各獨立地選自由下列所組成之群組：吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、唑基、異唑基、及三唑基，且其中，各雜芳基隨意地經一或多個獨立地選自G2之取代基取代、ii)C2-6烯基、iii)C2-6炔基、或vi)-COOR0；R3及R4獨立地為i)C1-3烷基或ii)C2-6烯基，其隨意地經一或多個雜芳基取代基取代，其中，雜芳基各獨立地選自由吡唑基及噻吩基所組成之群組，且其中，雜芳基各獨立地隨意地經一或多個C1-6烷基取代基取代，或R3及R4與彼等所附接之碳一起形成3-氧雜環丁烷 環；R5為H；R6為i)H、ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由-O-(C1-6烷基(C1-6烷基隨意地經一或多個鹵素取代基取代))及鹵素所組成之群組的取代基取代、iii)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基隨意地經一或多個鹵素取代基取代、iv)鹵素、v)-CN、或vi)-S-(C1-6烷基)；G2各獨立地為C1-6烷基；且R0各獨立地為H或C1-6烷基。
實施態樣(39)：實施態樣(1)之化合物或其鹽，其中X1為C-R11；X2為N；R11為H；R1為i)H或ii)C1-6烷基；R2為i)C1-6烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：-OR0、鹵素、及雜芳基，其中，雜芳基各獨立地選自由下列所組成之群組：吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、唑基、異唑基、及三唑基，且其中，各雜芳基隨意地經一或多個獨立地選自G2之取代基取代、ii)C2-6烯基、iii)C2-6炔基、或vi)-COOR0；R3及R4獨立地為i)C1-3烷基或ii)C2-6烯基，其隨意地經一或多個雜芳基取代基取代，其中，雜芳基各獨立地 選自由吡唑基及噻吩基所組成之群組，且其中，雜芳基各獨立地隨意地經一或多個C1-6烷基取代基取代，或R3及R4與彼等所附接之碳一起形成3-氧雜環丁烷環；R5為H；R6為i)H、ii)C1-6烷基，其隨意地經一或多個獨立地選自由-O-(C1-6烷基(C1-6烷基隨意地經一或多個鹵素取代基取代))及鹵素所組成之群組的取代基取代、iii)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基隨意地經一或多個鹵素取代基取代、iv)鹵素、v)-CN、或vi)-S-(C1-6烷基)；G2各獨立地為C1-6烷基；且R0各獨立地為H或C1-6烷基。
實施態樣(40)：實施態樣(1)之化合物或其鹽，其中X1為N；X2為C-R12；R12為H；R1為i)H、ii)C1-6烷基；R2為i)C1-6烷基，其隨意地經一或多個-OR0取代基取代或ii)-COOR0；R3及R4獨立地為C1-3烷基，或R3及R4與彼等所附接之碳一起形成3-氧雜環丁烷環；R5為H； R6為i)鹵素或ii)-CN；且R0各獨立地為H或C1-6烷基。
實施態樣(41)：實施態樣(1)之化合物或其鹽，其中X1及X2各為N；R1為i)H或ii)C1-6烷基；R2為i)C1-6烷基或ii)-COOR0；R3及R4獨立地為C1-3烷基，其隨意地經一或多個-OH取代，或R3及R4與彼等所附接之碳一起形成3-氧雜環丁烷環；R5為H；R6為i)H、ii)C1-6烷基、iii)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基隨意地經一或多個鹵素取代基取代、iv)鹵素、v)-CN、iv)-NR0R0、或vii)C2-6烯基；且R0各獨立地為H或C1-6烷基。
實施態樣(42)：實施態樣(1)之化合物或其鹽，其中X1為CH；X2為CH或N；R1為H或C1-6烷基；R2為C1-6烷基，其隨意地經一或多個選自由-OR0及鹵素所組成之群組的取代基取代；R3及R4獨立地為C1-3烷基，或 R3及R4與彼等所附接之碳一起形成3-氧雜環丁烷環；R5為H；R6為H、C1-6烷基、鹵素、或-CN；且R0各獨立地為H或C1-6烷基。
實施態樣(43)：實施態樣(1)之化合物或其鹽，其中X1及X2各為CH；R1為H、甲基、或乙基；R2為甲基或乙基，其各隨意地經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代；R3及R4與彼等所附接之碳一起形成3-氧雜環丁烷環；R5為H；且R6為H、甲基、鹵素、或-CN。
實施態樣(44)：實施態樣(1)至(16)、及(18)至(43)中任一者之化合物或其鹽，其中，在R1不與R2相同之情況下，帶有R1及R2之碳呈S構造。
實施態樣(45)：實施態樣(1)至(16)、及(18)至(43)中任一者之化合物或其鹽，其中，在R1不與R2相同之情況下，帶有R1及R2之碳呈R構造。
實施態樣(46)：實施態樣(1)至(22)及(24)至(45)中任一者之化合物或其鹽，其中，在R3不與R4相同之情況下，帶有R3及R4之碳呈S構造。
實施態樣(47)：實施態樣(1)至(22)及(24)至(45)中任一者之化合物或其鹽，其中，在R3不與R4相同之情況下，帶有R3及R4之碳呈R構造。
實施態樣(48)：實施態樣(1)之化合物或其鹽，其中，X1為C-R11且X2為C-R12，且其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
實施態樣(49)：實施態樣(1)之化合物或其鹽，其中，X1為C-R11且X2為N，且其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
實施態樣(50)：實施態樣(1)之化合物或其 鹽，其中，X1為N且X2為C-R12，且其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
實施態樣(51)：實施態樣(1)之化合物或其鹽，其中，X1為N且X2為N，且其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
實施態樣(52)：一種化合物或其鹽，其係選自由下列所組成之群組：4,4-二乙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈，6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮，4,4-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈，(+)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮，及(-)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮。
實施態樣(53)：實施態樣(52)之化合物或其鹽，其為4,4-二乙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈。
實施態樣(54)：實施態樣(52)之化合物或其鹽，其為6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮。
實施態樣(55)：實施態樣(52)之化合物或其鹽，其為4,4-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈。
實施態樣(56)：實施態樣(52)之化合物或其鹽，其為(+)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮。
實施態樣(57)：實施態樣(52)之化合物或其鹽，其為(-)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮。
實施態樣(58)：醫藥組成物，其包含實施態樣(1)至(57)之任一者的化合物、或其醫學上可接受之鹽、及醫學上可接受之賦形劑。
實施態樣(59)：醫藥組成物，其用於治療選自由下列所組成之群組的疾病或病況：應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)、大便失禁、衰弱症、肌少症、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗、肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)、 重症肌無力、肌病變、脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良、中風後肌肉功能不良、末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群，該醫藥組成物包含實施態樣(1)至(57)之任一者的化合物、或其醫學上可接受之鹽。
實施態樣(60)：實施態樣(1)至(57)之任一者的化合物、或其醫學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療選自由下列所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物：應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)、大便失禁、衰弱症、肌少症、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗、肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)、重症肌無力、肌病變、脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良、中風後肌肉功能不良、末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群。
實施態樣(61)：實施態樣(1)至(57)之任一者的化合物、或其醫學上可接受之鹽的用途，其用於治療選自由下列所組成之群組的疾病或病況：應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)、大便失禁、衰弱症、肌少症、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗、肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)、重症肌無力、肌病變、脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良、 中風後肌肉功能不良、末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群。
實施態樣(62)：用於治療選自由下列所組成之群組的疾病或病況之方法：應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)、大便失禁、衰弱症、肌少症、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗、肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)、重症肌無力、肌病變、脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良、中風後肌肉功能不良、末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群，該方法包含對於對象投服有效量之實施態樣(1)至(57)之任一者的化合物、或其醫學上可接受之鹽。
實施態樣(63)：實施態樣(1)至(57)之任一者的化合物、或其醫學上可接受之鹽，其用於預防或治療選自由下列所組成之群組的疾病或病況：應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)、大便失禁、衰弱症、肌少症、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗、肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)、重症肌無力、肌病變、脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良、中風後肌肉功能不良、末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力 及慢性疲勞症侯群。
實施態樣(64)：一種套組，其包含實施態樣(1)至(57)之任一者的化合物、或其醫學上可接受之鹽、以及用於選自由下列所組成之群組的疾病或病況之治療的指示：應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)、大便失禁、衰弱症、肌少症、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗、肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)、重症肌無力、肌病變、脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良、中風後肌肉功能不良、末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群。
實施態樣(65)：一種製造物品，其包含實施態樣(1)至(57)之任一者的化合物、或其醫學上可接受之鹽。
本文所述之參考式(I)的任何變型亦可適用於式(I')，如同每一變型係針對式(I')具體描述。相似地，本文所述之參考式(I')的任何變型亦可適用於式(I)，如同每一變型係針對式(I)具體描述。此外，本文所述之X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、及R0的各變型均可彼此組合，如同各組合已具體且獨立說明。
關於式(I)或式(I')之化合物，視取代基之種類而定，會存在其互變異構物或幾何異構物。在本說明書中，在一些實例中，式(I)或式(I')之化合物可僅以一種異構物形式說明，但本發明包括其他異構物、該等異構物之 分離形式、或其混合物。
此外，在一些實例中，一些式(I)或式(I')之化合物可具有非對稱碳原子或非對稱性，因此可存在光學異構物。本發明包括式(I)或式(I')之化合物的光學異構物之分離形式、或任何比率之光學異構物的混合物。
此外，以式(I)或式(I')所表示之化合物的醫學上可接受之前驅藥亦包括在本發明中。醫學上可接受之前驅藥係指具有藉由溶劑分解或在生理條件下可轉化成胺基、羥基、羧基等的基團之化合物。形成前驅藥之基團的實例包括於下列文獻中所述者：Prog.Med.,5,2157-2161(1985)或"Pharmaceutical Research and Development"(Hirokawa Publishing Company,1990),vol.7,Drug Design,163-198。
此外，式(I)或式(I')之化合物為醫學上可接受之式(I)或式(I')之化合物的鹽，且視一些實例中之取代基種類而定，式(I)或式(I')之化合物可形成酸加成鹽或與鹼形成鹽。具體而言，其實例包括與無機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、及磷酸)、以及與有機酸(諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、苯乙醇酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯基酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬胺酸、及麩胺酸)之酸加成鹽；以及與金屬陰離子(諸如鈉、鉀、鎂、鈣、及鋁)、以及與有機鹼(諸如甲胺、乙胺、及乙醇胺)之 鹽；與各種胺基酸(諸如乙醯基白胺酸、離胺酸、及鳥胺酸、或胺基酸之衍生物)之鹽；銨鹽、及其他。
此外，本發明亦包括式(I)或式(I')之化合物及其鹽的各種水合物或溶劑合物、以及結晶多形體物質。此外，本發明亦包括以各種放射性或非放射性同位素標誌之化合物。
式(I)或式(I')之化合物或其鹽可藉由應用各種已知合成方法、使用基於其基本結構或取代基之種類的特徵來製備。視官能基之類型而定，在一些實例中，有利的是在從起始材料至中間物的步驟期間，用適當保護基(能容易轉化成官能基之基團)保護該官能基。保護基之實例包括如P.G.M.Wuts等人所編之"Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(5th edition,John Wiley & Sons,Inc.,2014)"中所述的保護基，其可視反應條件而適當地選擇及使用。在該等方法中，所希望之化合物可藉由將保護基引入以進行反應，然後視需要移除該保護基而獲得。
此外，式(I)或式(I')之化合物的前驅藥可藉由是在從起始材料至中間物的步驟期間，以與上述保護基相同方式引入特殊基團，或藉由使用所獲得之式(I)或式(I')之化合物進行反應而製備。該反應可藉由應用熟習本領域之人士已知的方法，諸如常見酯化、醯胺化、及脫水來進行。
下文茲將說明式(I)或式(I')之化合物以及是為 起始化合物之式(a)化合物的一般製備方法。各製造方法亦參考本說明所附之文件進行。此外，本發明之製備方法不局限於下文所示之實例。
製造方法1
(其中，R3a、R4a彼此相同或不同地代表C1-3烷基，其可經一或多個選自鹵素及-OH所組成之群組的取代基取代；或C2-6烯基，其可經一或多個選自-OH及雜芳基所組成之群組的取代基取代，該雜芳基係選自由吡唑基及噻吩基所組成之群組，其中，該雜芳基可經一或多個C1-6烷基取代，下文適用)。
該反應為藉由已知為Pictet-Spengler反應之環化反應製造是為本發明化合物之式(Ia)化合物的方法。
該反應係使用等量之式(a)及(b)化合物、或其任一者過量，藉由在對於該反應呈惰性之溶劑中或無溶劑下，在酸性條件下，在從冷卻狀態至加熱至回流的溫度條件之下攪拌該混合物，通常為0.1小時至5天來進行。本文所使用之酸的實例無特別限制，但包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、硝酸、磷酸、多磷 酸、甲磺酸、及伊頓試劑(Eaton's reagent)。亦可見例如Synthetic Communications,32(12),1787-1790(2002)。
製造方法2
(其中，R1a代表C1-6烷基，其可經一或多個選自由鹵素及吡唑基所組成之群組的取代基取代、ii)C2-6烯基、或iii)-OR0，下文適用)。
該製造方法係從亦包括在式(I)或式(I')中之式(Ib)化合物與式(c)化合物製造包括在式(I)或式(I')之化合物中的式(Ic)化合物之方法。L1之實例可包括氯基等。
該反應係使用等量之式(Ib)化合物及式(c)化合物、或其任一者過量，藉由在對於該反應呈惰性之溶劑中，在鹼存在下，在從冷卻狀態至加熱狀態(較佳為-20℃至60℃)之溫度條件下攪拌該混合物，通常為0.1小時至5天來進行。此處所使用之鹼的實例無特別限制，但包括氫化鈉、第三丁氧化鉀、碳酸鉀、及碳酸銫。此處所使用之溶劑的實例無特別限制，但包括芳烴，諸如苯、甲苯、二甲苯等；鹵化烴，諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等；醚，諸如乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧乙 烷、環戊基甲基醚等；N,N-二甲基甲醯胺；1,3-二甲基咪唑啶-2-酮；1-甲基吡咯啶-2-酮；二甲亞碸；乙酸乙酯；乙腈；水；及其混合物。亦見例如WO2011/159760 A1及WO2005/26120。
製造方法3
該製造方法為從式(d)化合物及(e)化合物製造式(Id)化合物之方法。
該反應係使用式(d)化合物及式(e)化合物，以2莫耳當量或更多量之式(e)化合物，藉由在對於該反應呈惰性之溶劑中，在2莫耳當量或更多量之鹼存在下，在從冷卻狀態至加熱狀態(較佳為-40℃至60℃，更佳為-20℃至60℃)之溫度條件下攪拌該混合物，通常為0.1小時至5天來進行。此處所使用之鹼的實例無特別限制，但包括氫化鈉、第三丁氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鋰、及碳酸銫。此處所使用之溶劑的實例無特別限制，但包括芳烴，諸如苯、甲苯、二甲苯等；鹵化烴，諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等；醚，諸如乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2- 二甲氧乙烷、環戊基甲基醚等；N,N-二甲基甲醯胺；1,3-二甲基咪唑啶-2-酮；1-甲基吡咯啶-2-酮；二甲亞碸；乙酸乙酯；乙腈；水；及其混合物。亦見例如WO2011/159760。
製造方法4
(其中，Xa代表鹵素)。
該反應為藉由環化反應製造是為本發明化合物之式(Ie)化合物的方法。
該反應係使用式(f)化合物，在等量或更多量之鹼存在下，在對於該反應呈惰性之溶劑中或無溶劑下，在從冷卻狀態至室溫之溫度條件之下攪拌該混合物，通常為0.1小時至5天來進行。此處所使用之鹼的實例無特別限制，但包括雙(三甲基矽基)醯胺化鈉、氫化鈉、及第三丁氧化鉀。此處所使用之溶劑的實例無特別限制，但包括醚，諸如乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧乙烷、環戊基甲基醚等；N,N-二甲基甲醯胺；1,3-二甲基咪唑啶-2-酮；1-甲基吡咯啶-2-酮等。此外，有些實例當中溶劑與水之混合溶劑非常適合該反應。亦見例如WO2008/82009。
製造方法5
該反應為藉由去羧反應製造是為本發明化合物之式(If)化合物的方法。
該反應係使用式(Ie)化合物，在等量或更多量之酸存在下，藉由在對於該反應呈惰性之溶劑中或無溶劑下，在酸性條件下，在從冷卻狀態至加熱至回流的溫度條件之下攪拌該混合物，通常為0.1小時至5天來進行。此處所使用之酸的實例無特別限制，但包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、及硫酸。此處所使用之溶劑的實例無特別限制，但包括鹵化烴，諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等；N,N-二甲基甲醯胺；四氫呋喃等。此外，有些實例當中溶劑與水之混合溶劑非常適合該反應。亦見例如J.Org.Chem.,1983,48(6)，第791-796頁；Org.Lett.,2011,Vol.13，第5560-5563頁。
製造方法6
該反應為藉由使用Pd觸媒從式(Ig)化合物氰化來製造是為本發明化合物之式(Ih)化合物的方法。
該反應係使用式(Ig)化合物及氰化試劑，藉由在對於該反應呈惰性之溶劑中或無溶劑下，在從冷卻狀態至加熱至回流之溫度條件下或使用微波輻射攪拌該混合物，通常為0.1小時至5天來進行。此處所使用之氰化試劑的實例無特別限制，但可包括CuCN、Zn(CN)2、KCN。此外，有些實例當中存在鈀觸媒，諸如二乙酸鈀(II)、Pd2(dba)3、Pd(TFA)2或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，非常適合該反應。此外，有些實例當中存在二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(tBuXphos)、2',4',6'-二異丙基-1,1'-聯苯-2-基二環己基膦(Xphos)、或1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)係適合該反應。此外，有些實例當中存在Zn係適合該反應。此處所使用之溶劑的實例無特別限制，但包括鹵化烴，諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等；N,N-二甲基甲醯胺；N,N-二甲基乙醯胺；四氫呋喃等。此外，有些實例當中溶劑與水之混合溶劑非常適合該反應。詳見例如Org.Lett.,2007,9(9)，第 1711-1714頁；Med.Chem.Lett.,2013,4(2)，第211-215頁；Journal of Medicinal Chemistry,2005,vol.48，第3953-3979頁。
一些式(I)或式(I')之化合物可藉由已知反應(諸如鈴木偶合(Suzuki coupling)、原位取代(ipso substitution)等)從化合物(If)製備。亦見例如WO2010/131145；WO2008/147547；及US6809097。
一些式(I)或式(I')之化合物可藉由已知反應(諸如鹵化、還原、羥化、醯胺基縮合等)從式(I)或式(I')之化合物製備。亦見例如Bioorganic and Medicinal Chemistry,2011,vol.19，第1666-1673頁；Journal of Organic Chemistry,1980,vol.45，第4391-4398頁；以及WO2010/51373。
式(d)化合物可藉由製造方法1之相同方法製備。式(I)或式(I')之化合物之製備的一些合成中間物可藉由已知合成方法或本說明書中所述從已知化合物的合成方法製備。亦見例如WO2008/3690；Org.Lett.,2007,9(9)，第1711-1714頁；Med.Chem.Lett.,2013,4(2)，第211-215頁；J.Org.Chem.2013,78,2661-2669；Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2010,vol.20，第1890-1894頁；及J.Org.Chem.2013,78,2786-2791。
合成中間物1之製造方法
該反應係使用式(g)化合物及式(h)化合物，藉由在對於該反應呈惰性之溶劑中或無溶劑下，在鹼性條件下，在從冷卻狀態至室溫之溫度條件之下攪拌該混合物，通常為0.1小時至5天來進行。此處所使用之鹼性試劑的實例無特別限制，但包括正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰。此處所使用之溶劑的實例無特別限制，但包括醚，諸如乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧乙烷、環戊基甲基醚等；烴，諸如正己烷、正戊烷等；芳烴，諸如苯、甲苯、二甲苯等。
合成中間物2之製造方法
(其中，R00代表C1-6烷基，下文適用)。
該反應係使用式(j)化合物及R00-OCO-Lv(Lv 代表O-(C1-6烷基)或鹵素)，藉由在對於該反應呈惰性之溶劑中或無溶劑下，在鹼性條件下，在從冷卻狀態至室溫之溫度條件之下攪拌該混合物，通常為0.1小時至5天來進行。此處所使用之鹼性試劑的實例無特別限制，但包括正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、二異丙醯胺鋰、及2,2,6,6-四甲基哌啶鋰。此處所使用之溶劑的實例無特別限制，但包括醚，諸如乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧乙烷、環戊基甲基醚等；烴，諸如正己烷、正戊烷等。
合成中間物3之製造方法
該反應係使用式(k)化合物，在酸性條件之下，在對於該反應呈惰性之溶劑中或無溶劑下，藉由在從冷卻狀態至室溫之溫度條件之下攪拌該混合物，通常為0.1小時至5天來進行。此處所使用之酸的實例無特別限制，但包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、硝酸、及亞硫醯氯。此處所使用之溶劑的實例無特別限制，但包括乙酸乙酯；乙腈；醚，諸如乙醚、四氫呋 喃、二烷、1,2-二甲氧乙烷、環戊基甲基醚等；烴，諸如正己烷、正戊烷等；醇，諸如甲醇、乙醇等。
合成中間物4之製造方法
該反應係使用式(m)化合物，在對於該反應呈惰性之溶劑中或無溶劑下，在鹼性條件之下，藉由在從冷卻狀態至室溫之溫度條件之下攪拌該混合物，通常為0.1小時至5天來進行。此處所使用之鹼性試劑的實例無特別限制，但包括碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、三乙胺、及N,N-二異丙基乙胺。此處所使用之溶劑的實例無特別限制，但包括水；醇，諸如甲醇、乙醇等；醚，諸如乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧乙烷、環戊基甲基醚等。
合成中間物5之製造方法
(其中，R1b代表C1-6烷基，其可經一或多個選自由鹵素所組成之群組的取代基取代)。
該反應係使用式(da)化合物、二氯化五甲基環戊二烯基銥(III)二聚物、及R1b-OH，藉由在對於該反應呈惰性之溶劑中或無溶劑下，在鹼性係之下，在從室溫至加熱至回流之溫度條件下或使用微波輻射攪拌該混合物，通常為0.1小時至5天來進行。此處所使用之鹼的實例無特別限制，但可包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、第三丁氧化鉀、碳酸鉀、及碳酸銫。此處所使用之溶劑的實例無特別限制，但包括醇，諸如R1b-OH；芳烴，諸如苯、甲苯、二甲苯等。在使用醇作為溶劑之實例中，該醇需要與R1b-OH相同。亦見例如Tetrahedron,65(2009),4375-4383。
分離式(I)或式(I')之化合物並純化成其自由化合物、或其鹽、水合物、溶劑合物、或結晶多形體物質。式(I)或式(I')之化合物的鹽亦可藉由慣用方法製備。
分離及純化係藉由使用一般化學操作，諸如萃取、分段結晶、及各種類型之分段層析術來進行。
各種異構物可藉由選擇適當起始化合物來製備，或藉由使用異構物之間的物理化學性質差異的分離作用來分離。例如，光學異構物可利用消旋化合物之一般光學解析法(例如，將該化合物引入與光學活性鹼或酸之非鏡像異構物鹽的分段結晶；使用手性管柱等之層析術；及其他)而獲得，或亦可從適當光學活性起始化合物製備。
式(I)或式(I')之化合物的藥理活性係藉由下列檢定確認。
檢定實例1：快縮骨骼肌肌原纖維之準備及檢定
快縮骨骼肌肌原纖維之準備：根據Herrmann等人之方法(Biochem.32(28)：7255-7263(1993)準備兔子骨骼肌肌原纖維。從購自Pel-Freez Biologicals(Arkansas)的兔子腰大肌(訂購2天內，在冰上貯存)準備肌原纖維。瘦肌肉係使用Omni-Macro均質機，在含有5mM乙二胺四乙酸(EDTA)及0.5% Triton X-100之10體積的冰冷「標準」緩衝劑(50mM Tris，pH 7.4、0.1M KOAc，5mM KCl、2mM二硫蘇糖醇(DTT)、0.2mM苯甲基磺醯氟(PMSF)，10μM盧沛汀(leupeptin)、5μM沛達汀(pepstatin)、及0.5mM疊氮化鈉)中均質化。藉由低速離心(3000rpm達10分鐘)收集肌原纖維，並在含有Triton X-100之緩衝劑中清洗2次以確保去除細胞膜。在Triton清洗之後，在含有2mM乙酸鎂之「標準」緩衝劑中清洗肌原纖維3次。進行在檢定緩衝劑(12mM哌-1,4-雙(2- 乙磺酸)(PIPES)，pH 6.8、60mM KCl、1mM DTT)中之最終清洗，並加入10%蔗糖以在液態氮中急速冷凍並貯存在-80℃。
快縮骨骼肌肌原纖維之活化：快縮纖維活化劑係藉由使用專屬PUMA(商標)(詳見，例如美國專利6,410,254號、6,743,599號、7,202,051號、及7,378,254號)檢定系統測量肌肉肌原纖維製備物之酶活性來鑑別。肌原纖維製備物係由兔子骨骼肌(大約90%之快縮纖維)組成，其已經機械式均質並以清潔劑(Triton X-100)清洗以去除細胞膜。該製備物保留天然構形中之所有肌小節組分且酶活性仍藉由鈣調節。化合物係使用肌原纖維懸浮液及足以使肌原纖維之酶活性提高至其最大比率的25%(稱為pCa25)之鈣含量來測試。酶活性係經由丙酮酸鹽激酶及乳酸鹽去氫酶偶合之酶系統追蹤。該檢定藉由氧化NADH而將肌凝蛋白產生之ADP再生成ATP，在340nm產生吸光率變化。緩衝系統為在pH 6.8之12mM PIPES、2mM MgCl2、1mM DTT(PM12緩衝劑)。數據係作為AC1.4報告，AC1.4係化合物之酶活性提高40%的濃度。該等結果係彙總於下表2。表2中，「實施例化合物」表示參考下表4中所提供之結構的實施例化合物。
檢定實例2：大鼠等長踝關節蹠屈肌肌力之準備及檢定
用吸入式愛氟寧(isoflurane)(1至5%)將雌性史-道氏大鼠置於穩定麻醉平面。在右腿大腿中區做一個切口以曝露出坐骨神經。為了防止踝關節背屈肌共同收縮，在髕骨橫向做另一個切口以分離及切斷腓骨神經。然後將大鼠置於溫度維持的原卷肌肉分析裝置(Aurora Scientific，型號806C)上。將膝蓋固定在夾中介於兩個削尖的螺絲之間，並將足部貼至附接至力量轉換器(Aurora Scientific，加拿大，Ontaria)之踏板。將不鏽鋼針電極(0.10mm)鉤在曝露的坐骨神經周圍。以踝關節呈90°彎曲來評估等長踝關節蹠屈肌收縮纖維力量。對神經施加30Hz之電刺激(在超最高電壓條件下)，並經由伺服馬達記錄 所得之肌力。建立給藥前之30Hz力量反應作為基線力量。建立給藥前之150Hz力量反應作為最大等長力量(isometric force)。在50%聚乙二醇(PEG)：16% Cavitron：10%二甲基乙醯胺(DMA)中調配化合物，並在六十分鐘期間藉由連續靜脈內灌注投服。在給藥期間每兩分鐘測量對於化合物之力量反應。數據係作為預估EC50值報告，其為肌力係給藥前最大張力的50%之濃度。EC50結果係彙總於下表3。表3中，「實施例化合物」表示參考下表4中所提供之結構的實施例化合物。
檢定實例3：大鼠跑步機跑步性能之準備及檢定
使雌性史-道氏大鼠適應跑步機(Columbus Instruments)。訓練大鼠在跑步機上跑5天，速度為每分鐘25公尺(m/min)，時間10分鐘，坡度5°。進行隱蔽實驗者之交叉跑步機研究以評估化合物對於跑步機跑步性能的影響。在跑步機試驗之前，對大鼠投與載體(0.5%羥基丙基甲基纖維素(HPMC)/0.2% Tween-80)或在根據個別化合物之藥物動力性質的預處理時間投與化合物。然後大鼠在恆定速度35m/min或從25至45m/min之分級速度跑步達150分鐘直到其到達衰竭。記錄跑步機時間。在第一次跑步機試驗之後兩天，對於大鼠施予相反處理，並重複跑步機試驗規程。收集終末血液(terminal blood)以供血漿化合物分析。跑步機跑步距離數據係彙總於圖1。
增加跑步機跑步距離：如圖1所示，實施例化合物20及實施例化合物22b增加跑步機跑步距離。
檢定實例4：電場刺激(EFS)引發之分離的肛門外括約肌(EAS)收縮之準備及檢定
來自大鼠之分離的EAS之EFS引發之收縮的準備。從使用在麻醉下放血安樂死之雌性SD大鼠(10至11週齡)分離EAS。將分離的圓形EAS分切成兩條。每一條之一端係懸掛在附接至放大器(AP-621G；Nihon Kohden)及介面(Power Lab；Ad Instrument)之張力轉換器 (TB-611T；Nihon Kohden)上，並將懸掛之條固定在填充Krebs緩衝劑的組織槽中。Krebs緩衝劑係用95% O2及5% CO2充氣，並保溫在37℃。該條的另一端係懸掛在附接至激發放大器(SEG-3104；Nihon Kohden)之EFS系統(SEN-7203及SEN-8203；Nihon Kohden)的電極上。懸掛之條係用Krebs緩衝劑清洗並以0.5g之張力靜置30分鐘以穩定靜置張力。該步驟(該條之清洗及靜置30分鐘)重複三次以使靜置張力完全穩定。用單脈衝(20V及30μsec脈衝寬度)刺激經穩定之條，且選擇顯示大於60mg收縮之條並用於進一步EFS收縮。在所選擇之條經Krebs緩衝劑清洗之後，該條經歷EFS，該EFS的條件為20V刺激電壓、30μsec脈衝寬度、20Hz頻率、及1秒持續期間。以30秒間隔重複該EFS三次。收縮力界定為介於投服前EFS收縮及投服後EFS收縮之間的條張力差異。投服收縮係界定為無任何化合物之三次EFS的平均收縮力。在投服前收縮測量之後，將實施例化合物20、實施例化合物22b、或DMSO添加至具有該條之Krebs緩衝劑中。在添加十五分鐘之後，該條經歷EFS三次，間隔為30秒。投服後收縮係界定為使用化合物之三次EFS的平均收縮力，並計算為投服前收縮的%。實施例化合物20或實施例化合物22b之效果係使用Dunnett多重比較試驗分析(低於0.05之機率值係視為顯著差異)。數據表示為平均值±該平均值的標準誤差(SEM)。
增強分離的EAS之EFS引發之收縮：如圖2 及圖3所示，實施例化合物20及實施例化合物22b增強來自大鼠之分離的EAS之EFS引發之收縮。
檢定實例5：藉由電刺激陰部神經引發之肛門壓力的準備及檢定。
藉由電刺激陰部神經引發之大鼠肛門壓力的準備。讓雌性SD大鼠(11至12週齡)禁食12至16小時，並用胺甲酸酯麻醉(1.2g/kg,sc)。將用於投服試驗物質之套管(PE 50)插入頸靜脈。做一個下背部切口並將電刺激用之電極置於單側陰部神經下方。將附接至放大器(AP-621G，Nihon Kohden)及介面(Power Lab，ADInstrument)之用於測量肛門壓力的UniTip導管(Unisensor AG)經由肛門口插入肛門。陰部神經刺激(PudNS，頻率：10Hz，脈衝寬度：50μsec，持續期間：400msec，電壓：1V)係藉由電刺激器(SEN-3401，Nihon Kohden)施加，且導管位置係固定在可穩定地引起PudNS引發之肛門壓力升高處。調整電壓以引起在1至10V所引起之約30至90%最大肛門壓力上升。為了評估試驗物質，以1分鐘間隔重複PudNS(頻率：10Hz，脈衝寬度：50μsec，持續期間：400msec，電壓：如前文調整)。在試驗物質投服之前，引起至少3次肛門壓力升高，並確認其大約相等。靜脈內投服載體、實施例化合物20(3mg/mL/kg)或實施例化合物22b(3mg/mL/kg)。從在投服之前的最後三次肛門壓力升高計算的平均壓力及從在投服之後1至4分鐘內的三次 肛門壓力升高計算的平均壓力分別界定為投服前壓力及投服後壓力。數據表示為投服前壓力之百分比，而載體、實施例化合物20或實施例化合物22b的效果係使用Dunnett多重比較試驗分析(低於0.05之機率值係視為顯著差異)。數據表示為4隻動物的平均值±SEM。
PudNS引發之肛門壓力升高。如圖4所示，實施例化合物20及實施例化合物22b顯著增強PudNS引發之肛門壓力升高。
檢定實例6：在腹壓下之漏尿點壓力(LPP)的準備及檢定
在腹壓下之漏尿的大鼠模型之準備。大鼠模型係根據Conway等之方法(Int Urogynecol J 16：359-363,2005)準備。用戊巴比妥將雌性SD大鼠(10至14週齡)麻醉。在剖腹之後，在膀胱頂(bladder dome)做一個切口，並將套管(PE 100；Becton,Dickinson and Company)插入膀胱並用線縫合。此外，將另一套管(PE 100；Becton,Dickinson and Company)插入十二指腸並用線縫合。在腹部閉合之後，將膀胱內的尿液排出，並經由膀胱套管注入生理食鹽水。膀胱中之生理食鹽水的體積維持在最大膀胱容量的75%(該最大容量係設為生理食鹽水開始從尿道口漏出的體積)。隨後，使用灌注泵(TE-331S及STC-525；Terumo)經由膀胱套管以0.6mL/h灌注生理食鹽水，且使用下列儀器記錄膀胱壓力：壓力轉換器(DX-100；Nihon Kohden)、壓力放大器(AP-601G、AP-621G、及AP630G； Nihon Kohden)、以及介面(Power Lab；ADInstruments)。在生理食鹽水灌注的同時，用塑膠50mL離心管的蓋側對大鼠的腹部手動施壓，並將開始從尿道口漏出時的膀胱壓力界定為LPP。以1分鐘間隔重複超過五次腹部施壓。投服前LPP係設為在給予化合物前一刻的三個LPP分數之平均值。經由十二指腸套管給予5mL/kg之實施例化合物20、實施例化合物22b、或載體(13.3% DMSO、13.3% PEG400、13.3% Tween20、及60%蒸餾水)，並在下列各時間點測量三次LPP：在給藥後5、15、30、45、及60分鐘。根據與投服前LPP之差異計算△LPP。
LPP之提高。如圖5及圖6所示，實施例化合物20及實施例化合物22b提高在腹壓下之漏尿的大鼠模型中的LPP。
檢定實例7：脊髓損傷(SCI)後之Basso、Beattie、及Bresnahan(BBB)分數之準備及檢定
SCI後之大鼠模型之準備：該大鼠模型係根據Scheff等人之使用Infinite Horizon撞擊器(IH-0400；Precision Systems and Instrumentation)的方法(J Neurotrauma.2003 Feb；20(2)：179-93.)準備。用0.3mg/kg美托咪定(medetomidine)、4mg/kg咪達唑侖(midazoram)、及5mg/kg美妥芬諾(butorphanol)之混合物(皮下注射)將雌性SD大鼠(10週齡)麻醉。將大鼠的背部切開，並曝露出胸部脊椎T8至T12。然後，在T9及T10 施行椎板切除術。在IH-0400臺上，大鼠的曝露脊柱係藉由使用兩個附接至IH-0400之接頭的鑷子夾住來穩定。該接頭及鑷子各係緊緊鎖住。用210kdyn之棒撞擊引發T9及T10之損傷。在背部閉合之後，每隻大鼠關在一個籠中，並接受手術後照護，此包括在SCI之後一天兩次皮下注射5mL生理食鹽水及皮下注射50mg/kg卡芬辛(Cefamezin)為時一週，以及包括使用Crede氏手法手動擠壓大鼠膀胱一天兩次直到膀胱功能恢復。在三個時段(在SCI後第6至7天、第13至14天、及第20至21天)，給予試驗物質(實施例化合物52或載體)並如圖7所示進行BBB評估。BBB分數係根據Basso等人之方法(J Neurotrauma.1995 Feb；12(1)：1-21.)測定。實施例化合物52載體之效果係使用不成對t試驗分析(低於0.05之機率值係視為顯著差異)。數據表示為平均值±SEM。
提高BBB分數。如圖8所示，實施例化合物52提高SCI後之大鼠模型的BBB分數。
檢定實例8：慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)肌肉活體組織切片中之力量-鈣關係的準備及檢定。
隔膜及闊背肌活體組織切片試樣係從對照組及經歷胸腔切開術以去除主要肺臟腫瘤的COPD病患獲得。根據GOLD分級，所有COPD病患係分級為具有中度或嚴重疾病。將一部分新鮮活體組織切片在-20℃下放置於含有高濃度蛋白酶抑制劑(1.0mM DTT、0.24mM PMSF、0.4mM盧沛汀、0.1mM E64)的4mL鬆弛甘油溶液(5.89mM Na2ATP、6.48mM MgCl2、40.76mM Kprop、100mM BES、6.97mM EGTA、14.50mM CrP)中達24小時。隨後在5℃之鬆弛溶液中分離大約1至1.5mm之單纖維段。在兩端均附接兩個鋁夾。肌纖維係在冷(5℃)去皮溶液(skinning solution)(具有1% Triton X-100、1.0mM DTT、0.24mM PMSF、0.04mM盧沛汀、0.01mM E64之鬆弛溶液)中培養10分鐘，以滲透漿質膜，使能用外源鈣活化肌絲。隨後，將該肌纖維水平固定在鬆弛溶液填充之小池(200μL)的兩個不鏽鋼鉤上，其蓋玻片底部在倒裝顯微鏡(Zeiss，荷蘭)之臺上。一個鉤附接至共振頻率為10kHz之力量轉換器(型號403A，Aurora Scientific Inc，加拿大，Ontaria)，而另一端附接至進級時間為250μs之伺服馬達(型號315C，Aurora Scientific Inc.；Aurora，加拿大，Ontaria)。纖維尺寸係利用耦合至物鏡之相機裝置測量。纖維長度係用100倍放大倍率測定，深度及寬度係在細胞的最寬部分以400倍放大倍率測量(假定肌纖維為橢圓形橫斷面)。使用專用Aurora軟體，藉由將肌小節長度設於2.5μm而將纖維拉伸至最佳長度。為了確保整個機械規程中在該等夾中的纖維穩定附接，在實驗之前將肌纖維短暫地最大程度活化，且於必要時再拉伸至2.5μm肌小節長度。利用自動化槽控制器裝置將單一肌纖維從鬆弛溶液轉移至活化前(pre-activating)溶液、次活化(sub-activating)溶液及最大程度活化溶液(5.97mM Na2ATP、 7.0mM CaEGTA、6.28mM MgCl、40.64mM Kprop、100mM BES及14.50mM CrP，其中pCa從4.5至9)。在實驗期間，數據係由數據獲取板自動收集(取樣率10000Hz)。所有測量均在20℃進行。纖維係用含有遞增鈣濃度與載體(1% DMSO)或5μM之實施例化合物20的溶液活化，並記錄所得之力量。每個對象分析至少五個快縮肌纖維。將所得之力量-pCa數據擬合至Hill等式，提供pCa50。在對照組及COPD隔膜二者中，5μM之實施例化合物20均提高力量對鈣之敏感度(對照組：5.74±0.02相較於6.11±0.03；COPD：5.76±0.02相較於6.11±0.02，平均值±SEM，n=6/組，p<0.0001)。在對照組及COPD闊背肌二者中，5μM之實施例化合物20均提高力量對鈣之敏感度(對照組：5.76±0.02相較於6.11±0.03；COPD：5.78±0.02相較於6.13±0.02，平均值±SEM，n=6/組，p<0.0001)。力量-pCA數據係彙總於圖9及圖10。顯著性係定義為*p<0.05對比於載體治療。
式(I)或式(I')之化合物或其鹽調節骨骼肌小節之收縮力，因此預期其用作用於預防或治療下列之藥劑：1)神經肌肉失調、2)隨意肌失調、3)其中肌無力、萎縮及疲勞為顯著症狀之CNS失調、4)源自全身性失調之肌肉症狀、及5)骨盆底肌及尿道肌/肛門括約肌功能不良。
在本發明一實施態樣中，預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用於治療神經肌肉疾病，即，影響神經-肌肉單元任一部分的疾病。神經肌肉疾病包括，例 如：1)運動單元之疾病，包括但不局限於肌萎縮性側索硬化(ALS)，包括延髓及原發性側索硬化(PLS)變型；脊髓性肌萎縮症(SMA)1至4型；甘氏症候群(Kennedy syndrome)；脊髓灰質炎後遺症；運動神經病變，包括例如，重症多發性神經病變；具有傳導阻斷症狀之多處運動神經病變；夏-馬-杜氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)及其他遺傳性運動及感覺神經病變；以及格-巴氏症候群(Guillain-Barre syndrome)；2)神經肌肉會合處之失調，包括重症肌無力、藍-伊氏肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、及因藥物或毒素造成的長期神經肌肉阻斷；以及3)末稍神經病變，諸如急性發炎髓鞘脫失多脊神經根病變、糖尿病性神經病變、慢性發炎髓鞘脫失多脊神經根病變、創傷性末梢神經損傷、麻瘋之神經病變、血管炎性神經病變、皮肌炎/多發性肌炎、及費氏運動失調(Friedreich ataxia)之神經病變。
在本發明其他實施態樣中，預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用以治療隨意肌失調。隨意肌失調包括1)肌肉失養症(包括，例如杜氏(Duchenne)肌肉失養症、貝克氏(Becker)肌肉失養症、肢帶肌肉失養症、面肩臂肌肉失養症、埃-德氏(Emery-Dreyfus)肌肉失養症、外眼肌咽肌失養症、及先天性肌肉失養症)；以及2)肌病變，諸如線樣肌病變、肌中央軸空病(central core disease)、先天性肌病變、粒線體肌病變、急性肌病變；發炎性肌病變(諸如皮肌炎/多發性肌炎及包涵體肌炎)、內 分泌性肌病變(諸如與甲狀腺機能亢進或甲狀腺機能低下關聯者)、庫興氏或愛迪生氏症候群或疾病，以及腦下垂體失調、代謝性肌病變(諸如肝醣貯積病，例如麥可阿德氏症(McArdle's disease)、龐貝氏症(Pompe disease)等)、藥物引發之肌病變(司它汀(statin)、抗反轉錄病毒藥物、及類固醇性肌病變)、侷限性肺病、肉瘤病、舒-詹氏症候群(Schwartz-Jampel Syndrome)、局部肌萎縮症、以及遠端肌病變。
在一具體實例中，預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用以治療肌萎縮性側索硬化(ALS)。ALS為通常發生在晚年(50歲以上)的疾病，且從初始肢無力迅速進展到癱瘓及死亡。在確診後的平均餘命為3至5年。大部分ALS病患的疾病成因不明(稱為自發型)，而少部分病患為遺傳型(家族性)疾病。病況經由不清楚的成因而造成運動神經元逐漸死亡。存活的運動單元藉由神經支配更多纖維(稱為神經萌生(sprouting))試圖補償死亡的運動單元，但因肌肉隨後更容易產生協調及疲勞的問題，此只能部分校正肌肉功能。最終，存活的運動神經元死亡，造成受影響的肌肉完全麻痺。該疾病一般係經由最終失去對於隔膜的神經支配，造成呼吸衰竭而致死。ALS的當前治療選項有限。
在其他具體實例中，預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用於治療脊髓性肌萎縮症(SMA)。SMA為經由蛋白質突變而發生的遺傳疾病，存活的運動神經元 1(SMN1)似乎是運動神經元存活及健康所需。該疾病在兒童中最常見，原因是大部分病患只能存活到11至12歲。目前尚無用於SMA可用之治療。
在其他具體實例中，預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用於治療重症肌無力。重症肌無力是慢性自體免疫性神經肌肉疾病，其中身體產生阻斷、改變或摧毀神經肌肉會合處之涉及訊息傳導的蛋白質，因此阻止發生肌肉收縮。該等蛋白質包括菸鹼酸乙醯膽鹼受體(AChR)，或較不常見的，涉及AChR叢集之肌肉特異酪胺酸激酶(MuSK)(詳見，例如Drachman,N.Eng.J.of Med.,330：1797-1810,1994)。該疾病特徵係改變身體骨骼肌(隨意肌)之無力程度。重症肌無力的特點係在活動期間肌無力程度增加，以及在休息期間之後改善。雖然重症肌無力會影響任何隨意肌，但該失調經常(但非始終)涉及某些肌肉，諸如控制眼球運動及眼瞼動作、服部表情、咀嚼、說話、及吞嚥之肌肉。控制呼吸及頸部以及肢體動作的肌肉亦會受到影響。在大部分情況下，最明顯的症狀係眼肌無力。在其他情況中，吞嚥困難及口齒不清會是第一徵兆。病患之間的涉及重症肌無力的肌無力程度差異很大，從局限於眼肌之局部型(眼肌型肌無力(ocular myasthenia))至其中許多肌肉(有時包括控制呼吸的肌肉)受到影響的嚴重或全身型。類型及嚴重度各異之症狀可包括單眼或雙眼眼瞼下垂；因控制眼球運動之肌肉無力造成的眼睛視力模糊或複視；步伐不穩或鴨步；手臂、手掌、手指、腿及頸部無 力；臉部表情改變；吞嚥困難；及呼吸短促；以及言語障礙(發音困難)。在大約85%病患中發展出全身性無力。
在其他實施態樣中，預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用以治療肌少症，例如與老化或疾病(例如，HIV感染)關聯的肌少症。肌少症的特徵係骨骼肌質量、品質、及強度喪失。臨床上，骨骼肌組織質量降低(肌萎縮)造成老年人的衰弱症。在人類男性中，在50至80歲之間肌肉質量降低三分之一。在老年成人中，長期住院治療會造成進一步廢用性萎縮，導致獨立生活能力喪失以及生理機能狀態一連串下降。此外，生理老化過程深深影響身體組成，包括瘦體質量顯著降低以及腹部肥胖增加。整體肥胖及脂肪分布的改變似乎是許多常見年齡相關疾病(諸如高血壓、葡萄糖失耐及糖尿病、血脂異常、及動脈粥樣硬化心血管疾病)的重要因素。此外，與年齡相關的肌肉質量減量以及隨後的強度及肌耐力降低可能是功能喪失、依賴及失能的關鍵決定因素。肌無力亦為老年人容易跌倒及所造成的發病率及死亡率的主要因素。
預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用於治療惡病質。惡病質係經常與癌症或其他嚴重疾病或病況(例如，慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、心臟衰竭、慢性腎臟病、及腎臟透析)關聯的狀態，其特徵係因脂肪組織及骨骼肌喪失而造成體重逐漸減輕、肌萎縮及疲勞。
預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用於治療肌肉失養症。肌肉失養症的特徵可為漸進式肌無 力、肌纖維破壞及再生，且肌纖維最終被纖維性結締組織及脂肪結締組織取代。
預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用於治療手術後肌無力，其係手術之後一或多條肌肉強度降低。無力會是全身性(即，全身無力)或局限於特定範圍、體側、肢、或肌肉。
預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用於治療創傷後肌無力，其係在創傷發作(例如，身體受傷)之後一或多條肌肉的強度降低。無力會是全身性(即，全身無力)或局限於特定範圍、體側、肢、或肌肉。
預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用於治療末梢血管疾病(PVD)或周邊動脈疾病(PAD)所產生的肌無力及疲勞。末梢血管疾病係腦部及心臟外部之循環系統的疾病或失調。周邊動脈疾病(PAD)亦已知為周邊動脈阻塞性疾病(PAOD)，其係一種PVD形式，其中動脈，經常通到腿或手臂的動脈，部分或完全阻塞。PVD及/或PAD可由例如下列引起：動脈粥樣硬化、造成狹窄的發炎過程、栓塞/血栓形成、或因疾病(例如，糖尿病)造成的血管損傷、感染或損傷。PVD及/或PAD會造成急性或慢性局部缺血，通常為腿部的局部缺血。PVD及/或PAD之症狀包括因血流降低造成肌肉中疼痛、無力、麻痺、或痙攣(跛行)；或在運動期間發生且藉由短暫休息而緩和的肌肉疼痛、痛、痙攣、麻痺或疲勞(間歇跛行)、靜止時疼痛(靜止疼痛)及生物組織喪失(壞疽)。PVD及/或PAD之症狀經 常發生在腓肌，但在其他肌肉(諸如大腿或臀部)亦會觀察到症狀。PVD及/或PAD之風險因子包括年齡、肥胖症、靜態生活型態、抽煙、糖尿病、高血壓、及高膽固醇(即，高LDL、及/或高三酸甘油酯及/或低HDL)。患有冠狀動脈心臟病或心臟病發作或中風病史的人發生PVD及/或PAD的頻率通常亦較高。快縮骨骼肌肌鈣蛋白複合體之活化劑在活體外及血管性機能不足之原位模型中已顯示減少肌肉疲勞及/或增長到達疲勞的整體時間(詳見，例如Russell等人之"The Fast Skeletal Troponin Activator,CK-2017357,Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ"，第5屆Cachexia Conference，西班牙，巴塞隆納，2009年12月；Hinken等人之"The Fast Skeletal Troponin Activator,CK-2017357,Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiency"，Society for Vascular Medicine's 2010 Annual Meeting：21st Annual Scientific Sessions，俄亥俄州，克利夫蘭，2010年4月)。
預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用於治療衰弱症的症狀，例如已顯示會影響運動單元耗竭及肌力的與老化關聯之衰弱症(McComas,Journal of Electromyography and Kinesiology Vol.8,391-402,1998)。衰弱症三特徵係非刻意體重減輕、肌無力、步行速度緩慢、疲憊、及低身體活動力之一或多者。
預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用 於治療因消耗症候群造成的肌無力及/或疲勞，消耗症候群係特徵為與慢性熱病及下痢關聯之非自願體重減輕的病況。在一些實例中，患有消耗症候群的病患在一個月內失去10%的基線體重。
預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用於治療骨骼肌組織之結構及/或功能異常造成的疾病及病況，包括肌肉失養症、先天性肌肉失養症、先天性肌病變、遠端肌病變、其他肌病變(例如，肌原纖維肌病變、包涵體肌病變)、肌強直症候群、離子通道肌肉疾病、惡性高溫、代謝性肌病變、先天性肌無力症候群、肌少症、肌萎縮、及惡病質。
亦預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用於治療源自神經元功能不良或傳導之肌肉功能不良造成的疾病及及病況，包括肌萎縮性側索硬化、脊髓性肌萎縮症、遺傳性運動失調、遺傳性運動及感覺神經病變、遺傳性截癱、中風、多發性硬化症、運動缺陷型腦損傷、脊髓損傷、阿滋海默氏症、運動缺陷型帕金森氏症、重症肌無力、及藍-伊氏症候群。
亦預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用於治療因源自內分泌及/或代謝調節異常的CNS、脊髓或肌肉功能不良所造成之疾病及病況，包括周邊動脈疾病、甲狀腺機能低下、副甲狀腺機能亢進、副甲狀腺機能低下、糖尿病、腎上腺功能不良、腦下垂體功能不良、及酸/鹼不平衡之後繼發的跛行。
亦預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用於治療骨盆底肌及尿道肌/肛門括約肌功能不良所造成的疾病及病況，包括尿失禁，諸如應力性尿失禁(SUI)及混合型尿失禁(MUI)，以及大便失禁(Bharucha等人，Am.J.Gastroenterol.,Vol.110,127-36(2015))。
亦預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用於與一或多種電氣肌肉刺激(EMS)裝置組合以治療應力性尿失禁、混合型尿失禁、及大便失禁。EMS裝置之實例包括InterStim II®(薦椎神經刺激器；Medtronic；薦椎神經控制尿道括約肌、肛門括約肌、及骨盆底肌)及Uromaster®(對於干擾低頻刺激尿道括約肌、肛門括約肌、及骨盆底肌之干擾低頻刺激；Nihon Medix Co.)。由WO2016/039367之實施例2以及本說明書之檢定實例5(藉由電刺激陰部神經引發之肛門壓力的準備及檢定)的結果看出，本發明化合物以及EMS對於尿道括約肌、肛門括約肌、及骨盆底肌之組合效果係緩解。
亦預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用於與一或多種電氣肌肉刺激(EMS)裝置組合以治療中風後肌肉功能不良、脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良、及復健相關缺失。EMS裝置之實例包括NESS L300®(肢肌肉刺激器；Bioness Inc.)、NESS L300®Plus(肢肌肉刺激器；Bioness Inc.)、NESS H200®(肢肌肉刺激器；Bioness Inc.),IVES®(肢肌肉刺激器；OG Wellness Technologies Co.,Ltd)、WalkAide®(肢肌肉刺激器；Innovative Neurotronics,Inc.)、及NM-F1(肢肌肉刺激器；ITO PHYSIOTHERAPY&REHABILITATION)。本說明書之檢定實例2(大鼠等長踝關節蹠屈肌肌力之準備及檢定)的結果或從Muscle Nerve.2014 Dec；50(6)：925-31中所述之研究發現看出，本發明化合物以及EMS對於肢肌肉之組合效果係緩解。
亦預期本文所述及/或揭示之化合物及組成物用於與一或多種電氣肌肉刺激(EMS)裝置組合以治療肌萎縮性側索硬化(ALS)及脊髓損傷(SCI)後之隔膜功能不良。EMS裝置之實例包括NeuRx Diaphragm Pacing System(DPS)®(隔膜肌刺激器；SYNAPSE Biomedical Inc.)。從PLoS One.2014；9(5)：e96921中所述之研究發現看出，本發明化合物以及EMS對於隔膜之組合效果係緩解。
本文所述及/或揭示之化合物及組成物可單獨投服或與可用於上述失調之治療的其他療法及/或治療劑組合。
包括一或二或更多種式(I)或式(I')之化合物作為活性成分的醫藥組成物可使用本技術中常用的賦形劑(即，醫學製劑之賦形劑)、醫學製劑之載劑等，根據常用的方法製備。
本文所提供之醫藥組成物可包一或二或更多種式(I)或式(I')之化合物或其任何實施態樣，包括但不局限於實施態樣1-1至8-4中任一者以及實施態樣(1)至(57)中任一者。醫藥組成物可包含其所含之式(I)或式(I')之化 合物任一者的單一鏡像異構物、或其所含之式(I)或式(I')之化合物任一者的單一非鏡像異構物、或其所含之式(I)或式(I')之化合物任一者的鏡像異構物或非鏡像異構物之任何比率的混合物。
投服可藉由經由錠劑、丸劑、膠囊、顆粒、粉末、溶液等口服；或經由注射(諸如關節內、靜脈內、及肌內注射)、栓劑、經皮液體製劑、軟膏、經皮貼片、經黏膜液體製劑、經黏膜貼片、吸入劑等非經腸投服。
作為用於口服之固體組成物，係使用錠劑、粉末、顆粒等。在此種固體組成物中，一種或二或更多種活性成分係與至少一種非活性賦形劑混合。在慣用方法中，該組成物可含有非活性添加劑，諸如潤滑劑、崩解劑、安定劑、或溶解促進劑。若必要，錠劑或丸劑可塗覆糖衣或胃溶或腸溶塗層物質膜。
用於口服之液體組成物包括醫學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿、酏劑等，亦包括一般使用之惰性稀釋劑，例如純水或乙醇。該液體組成物除了惰性稀釋劑之外亦可包括助劑，諸如溶解促進劑、濕潤劑、及懸浮劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、及防腐劑。
用於非經腸投服之注射劑包括滅菌水性溶液製劑或非水性溶液製劑、懸浮液、或乳液。水性溶劑包括例如供注射用之蒸餾水或生理食鹽水。非水性溶劑之實例包括醇，諸如乙醇。此種組成物可另外包括張力劑(tonicity agent)、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安 定劑、或溶解促進劑。彼等係例如藉由經過保留細菌過濾器過濾、與殺菌劑摻合、或輻射線照射來滅菌。此外，彼等亦可藉由製備滅菌固體組成物、在使用之前將其溶解或懸浮於滅菌水或滅菌溶劑中以供注射來使用。
外用藥劑之實例包括軟膏、硬膏劑、乳膏、凝膠、泥敷劑、噴霧、及洗劑。該藥劑另外含有常用的軟膏基底、洗劑基底、水性或非水性液體製劑、懸浮液、乳液等。
作為經黏膜藥劑，諸如吸入劑及經鼻藥劑，係使用呈固態、固態或半固態形式者，及可根據相關技術中已知的方法製備。例如，已知之賦形劑、以及pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑、增稠劑等可適當地添加至其中。可使用供吸入或吹氣之適當裝置以供投服。例如，化合物可單獨或作為經調配混合物之粉末、或作為與醫學上可接受之載劑組合的溶液或懸浮液，使用已知裝置或噴霧器(諸如計量投服吸入裝置)投服。吸入劑等之乾粉可供單次或多次投服使用，以及可使用乾粉或含粉末之膠囊。或者，此可呈諸如使用適當推進劑之加壓氣溶膠噴霧形式，該推進劑係例如適用氣體，諸如氟氯烷、及二氧化碳；或其他形式。
通常，在口服情況下，每日劑量根據體重計為約0.001mg/kg至100mg/kg，較佳為0.1mg/kg至30mg/kg，及更佳為0.1mg/kg至10mg/kg，以一份或分成2至4份投服。在靜脈內投服之情況下，每日劑量根據體重 計投服約0.0001mg/kg至10mg/kg為宜，每日一次或每日二或更多次。此外，經黏膜藥劑係根據體重以約0.001mg/kg至100mg/kg之劑量投服，每日一次或複數次。劑量係考慮症狀、年齡、性別等，視個案做適當地決定。
雖然視投服途徑、劑型、投服位置、及賦形劑或添加劑之類型而存在差異，但本發明之醫藥組成物包含0.01重量%至100重量%，實施態樣係包含0.01重量%至50重量%之是為活性成分的一或二或更多種式(I)或式(I')之化合物或其鹽。
式(I)或式(I')之化合物可與各種用於治療或預防式(I)或式(I')之化合物對其顯示出效果的疾病之藥劑組合使用。此等組合製劑可同時、或分開且連續、或以所希望的時間間隔投服。待共投服之製劑可為摻合物，或可獨立地製備。
本發明之其他特徵在下文範例實施態樣之說明過程中將變明白，該等範例實施態樣係提供以作為本發明例證且無意限制本發明。
實施例
下文茲參考實施例更詳細說明式(I)或式(I')之化合物的製造方法。此外，本發明不局限於下列實施態樣中所述的化合物。此外，將於製備實例中說明起始化合物之製造方法。此外，式(I)或式(I')之化合物之製造方法不局限於以下所示之實施態樣的製造方法，而是式(I)或式 (I')之化合物可藉由組合該等製造方法或對於熟習本領域之人士而言顯而易見的方法來製備。
此外，在本說明書中，在一些實例中，可使用命名軟體諸如ACD/Name(註冊商標，Advanced Chemistry Development,Inc.)來為化合物命名。
此外，在一些實例中，下列縮寫可用於下列實施例、製備實例、及表格。例如，「Str」意指結構化學式(「Me」代表甲基、「Et」代表乙基、「Ac」代表乙醯基、「n-Bu」代表正丁基、「tBu」或「t-Bu」代表第三丁基、「cHex」代表環己基、「Ph」代表苯基、「Bz」代表苯甲基、「SEM」代表[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基、「TBDMS」代表第三丁基二甲基矽基、「TMS」代表三甲基矽基、「Boc」代表第三丁氧基羰基)、「EtOAc」代表乙酸乙酯、「DMAc」代表N,N-二甲基乙醯胺、「tBuOH」代表第三丁醇、「IPE」代表二異丙基醚、「DMI」代表1,3-二甲基咪唑啶-2-酮、「DMF」代表N,N-二甲基甲醯胺、「THF」代表四氫呋喃、「MeCN」代表乙腈、「NMP」代表1-甲基吡咯啶-2-酮、「DCE」代表1,2-二氯乙烷、「TFA」代表三氟乙酸、「WSC/HCl」代表N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽、「HOBt」代表1H-苯并三唑-1-醇、「TBAF」代表氟化四丁銨、「Pd2(dba)3」代表三(二苯亞甲基丙酮)二鈀、「NaHMDS」代表雙(三甲基矽基)醯胺鈉、「n-BuLi」代表正丁基鋰、「KOtBu」代表第三丁氧 化鉀、「EtOH」代表乙醇、「Et2O」代表乙醚、「DMSO」代表二甲亞碸、「KOAc」代表乙酸鉀、「MeI」代表碘甲烷以及「DIPEA」代表N,N-二異丙基乙胺、「min」代表分鐘、「sat.」代表飽和、「aq.」代表水性、「Ar」代表氬、「HPLC」意指高效液相層析術、「DAT」意指物理化學數據、「NMR」意指核磁共振、「ESI+」意指質譜術中之m/z值(電灑離子化法ESI，除非另外指明，否則代表[M+H]+)、「APCI/ESI+」意指APCI/ESI-MS(大氣壓化學離子化法APCI，除非另外指明，否則代表[M+H]+；其中APCI/ESI意指同時測量APCI及ESI)、「APCI」意指質譜術中之m/z值(大氣壓化學離子化方法APCI，除非另外指明，否則代表[M+H]+)、1H-NMR(CDCl3)：在CDCl3中之1H-NMR中的峰之δ(ppm)、1H-NMR(DMSO-d6)：在DMSO-d6中之1H-NMR中的峰之δ(ppm)、1H NMR(CD3OD)：在CD3OD中之1H-NMR中的峰之δ(ppm)、s：單重態(光譜)、d：雙重態(光譜)、t：三重態(光譜)、q：四重態(光譜)：br：寬線(光譜)(例如：brs)、m：多重態(光譜)。SFC代表超臨界流體層析術。胺基矽膠(Amino-silica)代表胺基官能化之矽膠，諸如Chromatorex NH(商標)及Hi-flash amino(商標)。
化學結構式中之符號「*」表示對應之化合物為單一光學異構物。符號「#」表示對應之化合物為在非對稱原子中個別具有(R)及(S)構造之異構物的混合物，其中立體構造未表示(消旋物)。符號「$」表示對應之化合 物為4種立體異構物之混合物。此外，結構式中之HCl表示化合物為一鹽酸鹽；2HCl表示化合物為二鹽酸鹽。
此外，為求方便起見，濃度mol/L係以M表示。例如，1M水性氫氧化鈉溶液意指1mol/L水性氫氧化鈉溶液。
在實施例92a及92b中之手性超臨界流體層析術(SFC)的條件中，使用CHIRALCEL® OZ-H作為管柱，CO2：MeOH=80：20作為流動相。在實施例134a及134b中之手性超臨界流體層析術(SFC)的條件中，使用ChromegaChiral CC4作為管柱，CO2：具有0.5%異丙胺之EtOH=85：15作為流動相。
本發明之粉末X射線繞射結果係使用RINT-TTRII在下列條件之下測量：管：Cu、管電流：300mA、管電壓：50kV、取樣寬度：0.020°、掃描速度：4°/min、波長：1.54184Å、及測量繞射角範圍(2θ)：2.5°至40°。
製備實例1(1a及1b)
於P2O5(50.0g)固體中添加H3PO4(50.6g)，且在140℃攪拌該混合物1.5小時。在80℃於該混合物中添加2-(3-溴苯基)乙醯胺(5.00g)及丙酮(3.5mL)，然後在140℃攪拌2小時。在140℃於該混合物添加丙酮(2.0mL)，並在相同溫度下攪拌1小時。然後，再次在140℃於該混合物添加丙酮(2.0mL)，並在相同溫度下再攪拌1小時。將該混合物倒入冰水中，以EtOAc稀釋，並將相 分離。有機相係使用飽和水性NaHCO3及鹽水清洗，並在Na2SO4上乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(CHCl3/MeOH)純化。所得之固體係用50% EtOAc/己烷清洗，以產生呈固體之6-溴-1,1-二甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮(2.01g)。在減壓下濃縮母液以產生呈固體之6-溴-1,1-二甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮與8-溴-1,1-二甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮(996mg)的1：1混合物。
製備實例2
將6-溴-1,1-二甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮(100mg)、N-溴琥珀醯亞胺(72mg)、3-氯過氧苯甲酸(7mg)、及CCl4(3mL)之混合物回流3小時。然後，將該混合物冷卻至室溫，過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之4,6-二溴-1,1-二甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮(75mg)。
製備實例3
在Ar氣氛下，於2-(3-溴苯基)丁酸(582mg)及MeCN(10mL)之混合物添加WSC/HCl(551mg)及HOBt(389mg)，且在室溫下攪拌該混合物1小時。在冰浴冷卻下於5分鐘期間對該混合物滴加28%氨水(0.8mL)。然後，在室溫下攪拌該混合物13小時。該混合物係在減壓下濃縮，用H2O稀釋，並在冰浴冷卻下攪拌1小 時。收集沉澱物，以產生呈固體之粗製產物。該獲得之固體係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/CHCl3)純化，以產生呈固體之2-(3-溴苯基)丁醯胺(427mg)。
製備實例4
1-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙-1-酮(78.8g)、CH2Cl2(300mL)、2-甲基丙-2-亞磺醯胺(60.6g)、及四乙氧化鈦(284.4g)之混合物係在50℃攪拌一夜。添加另外的四乙氧化鈦(50.0g)，且在50℃攪拌該混合物4小時。將該混合物冷卻至室溫，然後緩慢添加水性NaHCO3。然後通過矽藻土墊過濾該混合物，並以CH2Cl2清洗該矽藻土墊。將濾液濃縮，懸浮於EtOAc中，然後以飽和水性NaHCO3清洗。有機層係在Na2SO4上乾燥，予以濃縮，然後藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈油狀之N-[1-(2,6-二氯吡啶-3-基)亞乙基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(63.9g)。
製備實例5
在-78℃於N-[1-(2,6-二氯吡啶-3-基)亞乙基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(130.5g)和THF(300mL)之混合物緩慢添加烯丙基溴化鎂(於Et2O中1M，447mL)。在-78℃攪拌該混合物2小時，然後緩慢添加飽和水性NaHCO3(600mL)。將該混合物加溫至室溫，並通過矽藻土墊過濾。以EtOAc清洗該矽藻土。濾液係以飽和水性NaHCO3 (100mL)清洗三次。有機層係在Na2SO4上乾燥，然後予以濃縮以產生呈油狀之N-[2-(2,6-二氯吡啶-3-基)戊-4-烯-2-基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(134.8g)。
製備實例6
在-78℃於5-氯-2,3-二氟吡啶(9.0g)、異丁腈(4.2g)、及甲苯(120mL)之混合物添加NaHMDS(於THF中2M，30.6mL)。然後，攪拌該混合物1小時。該混合物係以飽和水性NH4Cl(50mL)稀釋，並加溫至室溫。然後，該混合物係以EtOAc(300mL)稀釋；以水(100mL)、鹽水(100mL)清洗；在Na2SO4上乾燥；予以濃縮，然後藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(10.6g)。
製備實例7
2-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(10.00g)和硫酸(100mL)之混合物係在室溫下攪拌12小時。將該混合物倒入冰水中，並以28%氨水鹼化(basified)該混合物。將EtOAc及H2O添加至該混合物，並將相分離。以EtOAc萃取水層，並以鹽水清洗組合的有機層，且在Na2SO4上乾燥，過濾，以及在減壓下濃縮以產生呈固體之2-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丙醯胺(10.76g)。
製備實例8
在室溫於2-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丙醯胺(10.76g)、MeCN(220mL)、及H2O(110mL)之混合物添[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(22.00g)。然後，在室溫下攪拌該混合物24小時。該混合物係以飽和水性NaHCO3稀釋。將EtOAc及H2O添加至該混合物，並將相分離。以EtOAc萃取水層，並以1M水性HCl萃取組合的有機層。水層係水性NaHCO3鹼化、並以EtOAc萃取，以及以鹽水清洗組合的有機層，並在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮以產生呈油狀之2-(2,6-二氯吡啶-3-基)丙-2-胺(9.40g)。
製備實例9
在室溫於2-(2,6-二氯吡啶-3-基)丙-2-胺(4.40g)和2,4-二甲氧基苯甲醛(3.92g)和CH2Cl2(100mL)之混合物添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.80g)。然後，在相同溫度下攪拌該混合物12小時。將CHCl3及飽和水性NaHCO3添加至該混合物，並將相分離。以CHCl3萃取水層，以及以鹽水清洗組合的有機層，並在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由胺基-矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化以產生呈油狀之2-(2,6-二氯吡啶-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)丙-2-胺(7.62g)。
製備實例10
在Ar氣氛之下，在冰浴冷卻下，於2-(2,6-二 氯吡啶-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)丙-2-胺(7.62g)、2,6-二甲基吡啶(7.5mL)、及甲苯(100mL)之混合物添加2-(氯羰基)丁酸乙酯(5.55g)和甲苯(20mL)之混合物。然後，在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘，且在室溫下攪拌6小時。將EtOAc及飽和水性NaHCO3添加至該混合物，並將相分離。以EtOAc萃取水層，以及以鹽水清洗組合的有機層，並在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由胺基-矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化以產生呈固體之2-{[2-(2,6-二氯吡啶-3-基)丙-2-基](2,4-二甲氧基苯甲基)胺甲醯基}丁酸乙酯(9.65g)。
製備實例11
在冰浴冷卻下，於2-{[1-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-(3,5-二氯吡-2-基)丙-2-基]胺甲醯基}丁酸第三丁酯(1.17g，所有立體異構物之1：1混合物)和無水甲苯(10mL)之混合物滴加NaHMDS(於甲苯中1M，6.95mL)。在相同溫度下攪拌該混合物2小時。該混合物係以飽和水性NH4Cl(30mL)稀釋，並以EtOAc(2×75mL)萃取。組合的有機萃取物係在Na2SO4上乾燥，予以過濾，且濃縮之。殘留物係藉由矽膠層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈油狀之5-({[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-2-氯-8-乙基-5-甲基-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡-8-甲酸第三丁酯(457mg，所有立體異構物之3：2混合物)。
製備實例12
於5,5,8-三甲基-7-側氧基-8-(丙-2-炔-1-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-2-甲腈(40mg)和DMSO/H2O混合物(5：1，1mL)之混合物添加三甲基矽基疊氮甲烷(trimethylsilymethylazide)(100mg)、硫酸銅(I)(1mg)、及抗壞血酸鈉(3mg)。在室溫下攪拌該混合物18小時，然後通過針筒過濾器過濾。然後，濾液係藉由HPLC(1至50% MeCN，0.1%甲酸)純化以產生呈固體之5,5,8-三甲基-7-側氧基-8-({1-[(三甲基矽基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-2-甲腈(29mg)。
製備實例13
2-(第三丁氧基羰基)丁酸(14.8g)、亞硫醯氯(11.5mL)、CH2Cl2(80mL)、及DMF(4滴)之混合物係在室溫下攪拌2小時，然後予以濃縮以產生呈油狀之2-(氯羰基)丁酸第三丁酯(16.1g)。
製備實例14
在冰浴冷卻下，於2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(7.5g)、DMSO(75mL)、及K2CO3(7.85g)之混合物緩慢添加H2O2(30%水溶液，44mL)。將該反應加溫至室溫並攪拌1小時。然後，該反應係以EtOAc(300mL)稀釋；以H2O(100mL)、鹽水(100mL)清洗；在Na2SO4 上乾燥，並濃縮以產生呈固體之2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙醯胺(8.2g)。
製備實例15
在Ar氣氛之下，在乾冰-丙酮浴冷卻下，於2,2,6,6-四甲基哌啶(45mL)及THF(350mL)之混合物添加n-BuLi(於己烷中1.55M，155mL)。然後，該混合物係在冰浴冷卻下攪拌10分鐘。在乾冰-丙酮浴冷卻之下，在20分鐘期間，於該混合物添加2,6-二氯吡啶(36.96g)和THF(100mL)之混合物。然後，在相同溫度下攪拌該混合物1小時。在相同溫度下，在30分鐘期間，於該混合物添加2-甲基-N-(亞氧雜環丁烷-3-基)丙-2-亞磺醯胺(35.00g)和THF(50mL)之混合物。然後，在相同溫度下攪拌該混合物1小時。該混合物在相同溫度下以飽和水性NH4Cl(200mL)稀釋。於該混合物添加EtOAc(200mL)，然後將有機層分離。以EtOAc(200mL)萃取水層，以及以鹽水(200mL)清洗組合的有機層，在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術純化兩次(CHCl3/EtOAc及EtOAc/己烷)，以產生呈發泡體之N-[3-(2,6-二氯吡啶-3-基)氧雜環丁烷-3-基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(31.58g)。
製備實例16
在室溫下，於N-[3-(2,6-二氯吡啶-3-基)氧雜 環丁烷-3-基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(79.29g)和EtOAc(1.2L)之混合物添加HCl(於EtOAc中4M，184mL)。然後，在相同溫度下攪拌該混合物1小時。收集沉澱物，並以EtOAc清洗以產生呈固體之3-(2,6-二氯吡啶-3-基)氧雜環丁烷-3-胺一鹽酸酸(59.61g)。
製備實例17
將N-[3-(3,5-二氯吡-2-基)氧雜環丁烷-3-基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(1.21g)、2-(第三丁氧基羰基)丁酸(847mg)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(1.44g)、三乙胺(758mg)、及MeCN(20mL)之混合物回流4小時，並部分濃縮(約5mL)。將殘留物溶解在EtOAc中，以H2O、鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥，並予以濃縮。殘留物係藉由矽膠層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之2-{[3-(3,5-二氯吡-2-基)氧雜環丁烷-3-基]胺甲醯基}丁酸第三丁酯(951mg)。
製備實例18
在冰浴冷卻下，於2-氯-8,8-二乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(1.70g)和DMF(45mL)之混合物添加NaH(在礦油中之55%分散液，363mg)。然後，在相同溫度下攪拌該混合物10分鐘。在冰浴冷卻下，於該混合物添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(1.20mL)。然後，在室溫下攪拌該混合物4小時。在冰浴 冷卻下添加另外的NaH(在礦油中之55%分散液，368mg)及[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(1.20mL)，且在室溫下攪拌該混合物1小時。該混合物係以飽和水性NH4Cl稀釋。將H2O及EtOAc添加至該混合物，並將相分離。以EtOAc萃取水層，以及以鹽水清洗組合的有機層，並在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈油狀之2-氯-8,8-二乙基-6-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(1.73g)。
製備實例19
於2-氯-8,8-二乙基-6-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(1.73g)、1,4-二烷(35mL)、及H2O(3.5mL)之混合物添加2,4,6-三乙烯基環三硼氧烷吡啶錯合物(2.08g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(330mg)、及K2CO3(1.76g)。然後，在110℃下攪拌該混合物4小時。該混合物係通過矽藻土墊過濾。將有機層分離，在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈膠狀之8,8-二乙基-6-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-2-乙烯基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(1.37g)。
製備實例20
在室溫下，於8,8-二乙基-6-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-2-乙烯基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(1.37g)、THF(72mL)、及H2O(18mL)之混合物添加OsO4(於tBuOH中2.5wt%，3.50mL)。然後，在室溫下攪拌該混合物10分鐘。於該混合物添加過碘酸鈉(2.31g)和H2O(54mL)之混合物。然後，在室溫下攪拌該混合物3小時。該混合物係以飽和水性Na2S2O3(100mL)稀釋，以及在減壓下濃縮。將EtOAc添加至該混合物，並將相分離。有機層係在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之8,8-二乙基-7-側氧基-6-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-7,8-二氫-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-2-甲醛(524mg)。
製備實例21
在Ar氣氛之下，在冰浴冷卻下，於8,8-二乙基-7-側氧基-6-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-7,8-二氫-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-2-甲醛(524mg)和THF(15mL)之混合物添加NaBH4(66mg)。然後，在相同溫度下攪拌該混合物2小時。該混合物係以飽和水性NH4Cl稀釋。將EtOAc添加至該混合物，並將相分離。有機層係在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之8,8-二乙基-2-(羥基甲基)-6-{[2-(三甲基矽基)乙氧基] 甲基}-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(567mg)。
製備實例22
在冰浴冷卻下，於8,8-二乙基-2-(羥基甲基)-6-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(283mg)和DMF(6mL)之混合物添加NaH(在礦油中之55%分散液，45mg)。然後，攪拌該混合物10分鐘。於該混合物添加MeI(65μL)。然後，在室溫下攪拌該混合物1小時。該混合物係以飽和水性NH4Cl稀釋。將EtOAc添加至該混合物，並將相分離。有機層係在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈油狀之8,8-二乙基-2-(甲氧基甲基)-6-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(299mg)。
製備實例23
在微波反應器中以130℃將8-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-2-氯-8-乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(456mg)、Zn(CN)2(398mg)、Zn(38mg)、雙(三氟乙酸)鈀(II)(41mg)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(tBuXphos，106mg)及DMAc(10mL)之混合物(其在使用前15分鐘用Ar氣體鼓 泡)加熱1小時。該混合物係以EtOAc及H2O稀釋，並通過矽藻土墊過濾。以EtOAc萃取濾液。有機層係以鹽水清洗，在MgSO4上乾燥，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之8-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-8-乙基-7-側氧基-7,8-二氫-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-2-甲腈(342mg)。
製備實例24
在冰浴冷卻下，於6-氯-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(30.00g)和DMI(150mL)之混合物添加NaH(在礦油中之55%分散液，5.78g)。在移除冰浴之後，攪拌該混合物20分鐘。在冰浴冷卻下，在5分鐘期間，於該混合物滴加第三丁基(2-碘乙氧基)二甲基矽烷(39.74g)和DMI(30mL)之混合物。在移除冰浴之後，攪拌該混合物2小時。將該混合物倒入冰水(500mL)中，然後在室溫下攪拌一夜。收集沉澱物，以產生呈固體之4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-6-氯-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(49.98g)。
製備實例25
於5-({[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-2-氯-8-乙基-5-甲基-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-b]吡-8-甲酸第三丁酯(457mg，所有立體異構物之3：2混合 物)和CH2Cl2(3mL)之混合物添加TFA(3mL)。於室溫下攪拌該混合物1.5小時。在減壓下蒸發溶劑，並使殘留物在EtOAc(50mL)及飽和水性NaHCO3(20mL)之間分開。分離該等層，在Na2SO4上乾燥有機相並予以濃縮。殘留物係藉由矽膠層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之5-({[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-2-氯-8-乙基-5-甲基-5,8-二氫吡啶并[3,4-b]吡-7(6H)-酮(140mg，所有立體異構物之3：2混合物)。
製備實例26
於6-溴-4,4-二甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(1.00g)、KOAc(497mg)、雙(并)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.03g)、和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(247mg)之混合物添加1,4-二烷(15mL)，並在85℃攪拌該混合物28小時。將該混合物冷卻至室溫並以EtOAc(100mL)及H2O(100mL)稀釋。該雙相混合物係通過矽藻土墊過濾，並將層分離。以EtOAc(100mL)萃取水相。以鹽水清洗組合的有機萃取物，在Na2SO4上乾燥，以及濃縮成粗製固體。將該固體懸浮於CH2Cl2(5mL)中，磨碎，以及在室溫下老化15分鐘。收集沉澱物以產生呈固體之4,4-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二二氧雜硼烷-2-基)-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(721mg)。
製備實例27
在室溫下，於3-(2,6-二氯吡啶-3-基)氧雜環丁烷-3-胺一鹽酸酸(31.0g)和DMF(300mL)之混合物添加2-(第三丁氧基羰基)丁酸(27.4g)、WSC/HCl(34.9g)、HOBt(24.6g)、及三乙胺(42mL)。然後，在相同溫度下攪拌該混合物3小時。於該混合物添加H2O，並以EtOAc萃取。有機層係以鹽水清洗，在MgSO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之2-{[3-(2,6-二氯吡啶-3-基)氧雜環丁烷-3-基]胺甲醯基}丁酸第三丁酯(42.9g)。
製備實例28
於2-氯-8,8-二乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(1.18g)、Pd2(dba)3(200mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(XantPhos，245mg)、和1,4-二烷(24mL)之混合物添加3-巰基丙酸2-乙基己酯(1.35mL)及DIPEA(2.20mL)。在Ar氣氛之下，於90℃攪拌該混合物15小時。在將該混合物冷卻至室溫之後，藉由過濾移除固體，以及在減壓下濃縮濾液。殘留物係藉由矽膠層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈油狀之3-[(8,8-二乙基-7-側氧基-7,8-二氫-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-2-基)巰基]丙酸2-乙基己酯(1.78g)。
製備實例29
在Ar氣氛之下，於8-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-2-氯-8-乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(20.94g)和甲苯(200mL)之混合物依此順序添加Cs2CO3(33.2g)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(XantPhos,1.18g)、二乙酸鈀(II)(230mg)、苯甲醇(10.55mL)，然後在110℃攪拌該混合物30分鐘。將該混合物冷卻至室溫。通過矽藻土墊過濾該混合物，並以EtOAc清洗濾餅。濾液係以鹽水清洗，在MgSO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之2-(苯甲氧基)-8-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-8-乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(23.89g)。
製備實例30
在氫氣氛(1atm)之下，在室溫下攪拌2-(苯甲氧基)-8-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-8-乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(23.87g)、10%碳上鈀(palladium on carbon)(50%濕式，2g)、及EtOH(240mL)之混合物2小時。在通過矽藻土墊過濾該混合物之後，以CHCl3清洗濾餅。濾液係在減壓下濃縮。在50% IPE/己烷(200mL)中之殘留物係在回流下攪拌，然後冷卻至室溫。收集沉澱物以產生呈固體之8-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-8-乙基-2-羥基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(14.15g)。
製備實例31
在Ar氣氛之下，於2-羥基-8,8-二甲基-6-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(1.44g)、NMP(15mL)、和H2O(1.5mL)之混合物添加Cs2CO3(2.59g)及氯(二氟)乙酸鈉(1.52g)，然後於100℃下攪拌該混合物2小時。將該混合物冷卻至室溫，並將Cs2CO3(2.59g)及氯(二氟)乙酸鈉(1.52g)添加至該混合物。於100℃下攪拌該混合物1.5小時。將該混合物冷卻至室溫，並將Cs2CO3(2.59g)及氯(二氟)乙酸鈉(1.52g)添加至該混合物。於100℃下攪拌該混合物1小時。將該混合物冷卻至室溫，然後以H2O稀釋，並以EtOAc萃取。有機層係以H2O及鹽水清洗，在MgSO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之2-(二氟甲氧基)-8,8-二甲基-6-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(1.48g)。
製備實例32
將2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙醯胺(2.16g)、[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(5.16g)、MeCN(48mL)、和H2O(24mL)之混合物攪拌一夜。然後，該反應係以(200mL)稀釋；以H2O(100mL)、鹽水(100mL)清洗；在Na2SO4上乾燥，以及濃縮以產生呈固體之5-氯-3-氟-2-(2- 異氰酸基丙-2-基)吡啶(1.9g)。
製備實例33
於8-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-8-乙基-2-羥基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(14.69g)和MeCN(75mL)之混合物添加KOH(21.0g)和H2O(75mL)之混合物。在冰浴冷卻下，於該混合物添加[溴(二氟)甲基]膦酸二乙酯(13.0g)，然後，在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。以EtOAc萃取該混合物三次，並以飽和水性NaHCO3及鹽水將組合的有機層清洗三次，以及在MgSO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。在EtOAc(30mL)及己烷(100mL)中之殘留物係在回流下攪拌，然後冷卻至室溫。收集沉澱物以產生呈固體之8-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-2-(二氟甲氧基)-8-乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(11.46g)。
製備實例34
在冰浴冷卻下，於8-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-2-(二氟甲氧基)-8-甲基-6-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(1.80g)和THF(36mL)之混合物添加TBAF(於THF中1.0M，3.5mL)，然後在相同溫度下攪拌該混合物1小時，然後在室溫下攪拌一夜。將該混合物倒入飽和水性NaHCO3中，並以EtOAc萃取。有機層係以鹽水清洗，在 MgSO4上乾燥，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈油狀之2-(二氟甲氧基)-8-(2-羥基乙基)-8-甲基-6-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(1.43g)。
製備實例35
將5-氯-3-氟-2-(2-異氰酸基丙-2-基)吡啶(1.7g)、MeOH(8mL)、及三甲胺(2mL)之混合物攪拌1小時，然後部分濃縮之。將所得之固體過濾，且將濾液濃縮以產生在下一步驟直接使用的[2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)丙-2-基]胺基甲酸甲酯。
製備實例36
在Ar氣氛之下，在乾冰-丙酮浴冷卻下，在50分鐘期間於4-溴-1-碘-2-甲苯(87.5g)和THF(400mL)之混合物滴加n-BuLi(於己烷中1.55M，200mL)。然後，在相同溫度下攪拌該混合物10分鐘。在相同溫度下，在30分鐘期間，於該混合物滴加2-甲基-N-(亞氧雜環丁烷-3-基)丙-2-亞磺醯胺(56.8g)和THF(40mL)之混合物。然後，在相同溫度下攪拌該混合物1小時。該混合物在相同溫度下以飽和水性NH4Cl(200mL)稀釋，並添加鹽水(100mL)，且在室溫下攪拌30分鐘。然後，分離有機層，濃縮，以及用EtOAc(300mL)稀釋。以EtOAc(300mL)萃取水層，以及以鹽水清洗組合的有機層兩次，以及 在MgSO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。於殘留物添加IPE(150mL)，以及在室溫下攪拌該混合物15分鐘，以及在冰浴冷卻之下30分鐘。收集沉澱物，並以IPE清洗以產生呈固體之N-[3-(4-溴-2-甲基苯基)氧雜環丁烷-3-基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(48.07g)。
製備實例37
在Ar氣氛之下，在乾冰-丙酮浴冷卻下，在8分鐘期間，於2,2,6,6-四甲基哌啶(81mL)和THF(95mL)之混合物滴加n-BuLi(於己烷中1.55M，300mL)。然後，該混合物係在冰浴冷卻下攪拌30分鐘。在乾冰-丙酮浴冷卻之下，在30分鐘期間，於該混合物滴加N-[3-(4-溴-2-甲基苯基)氧雜環丁烷-3-基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(48.06g)、碳酸二乙酯(33.7mL)、和THF(220mL)之混合物。然後，在30分鐘期間將該混合物加溫至-40℃，並在相同溫度下攪拌10分鐘。該混合物在相同溫度下以飽和水性NH4Cl(700mL)稀釋，並添加鹽水(100mL)。然後，分離有機層，濃縮，以及用EtOAc(500mL)稀釋。以EtOAc萃取水層(500mL)，以及以鹽水清洗組合的有機層，並在MgSO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮以產生呈固體之(5-溴-2-{3-[(第三丁基亞磺醯基)胺基]氧雜環丁烷-3-基}苯基)乙酸乙酯(63.78g)。
製備實例38
在室溫下，在20分鐘期間，於HCl(於EtOAc中4M，115mL)、EtOAc(250mL)、和一塊所希望化合物([2-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-5-溴苯基]乙酸乙酯一鹽酸鹽)之晶種固體的混合物滴加(5-溴-2-{3-[(第三丁基亞磺醯基)胺基]氧雜環丁烷-3-基}苯基)乙酸乙酯(63.77g)和EtOAc(250mL)之混合物。然後，在相同溫度下攪拌該混合物20分鐘。收集沉澱物，並以EtOAc(100mL)及50% EtOAc/己烷(200mL)清洗，以產生呈固體之[2-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-5-溴苯基]乙酸乙酯一鹽酸酸(48.68g)。
上述晶種固體係以小規模實驗藉由與無晶種固體相同製程製備。
製備實例39
在室溫下，於NaHCO3(15.2g)和H2O(700mL)之混合物分批添加[2-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-5-溴苯基]乙酸乙酯一鹽酸酸(48.67g)。然後，在相同溫度下攪拌該混合物40分鐘。收集沉澱物，並以H2O(100mL)清洗兩次以及以MeOH(100mL)清洗兩次，以產生呈固體之6-溴-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(32.35g)。
製備實例40
在Ar氣氛之下，在冰浴冷卻下，於(2,6-二氯吡啶-3-基)乙腈(3.86g)和THF(120mL)之混合物添加NaH(在礦油中之55%分散液，2.00g)。然後，在相同溫 度下攪拌該混合物10分鐘。在Ar氣氛之下，在冰浴冷卻下，於該混合物添加MeI(3.25mL)。然後，在相同溫度下攪拌該混合物2小時。該混合物在相同溫度下以飽和水性NH4Cl稀釋。將H2O及EtOAc添加至該混合物，並將相分離。以EtOAc萃取水層，以及以鹽水清洗組合的有機層，並在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之2-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(4.39g)。
製備實例41
在微波反應器中於150℃加熱(2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)丙-2-基)胺基甲酸甲酯(900mg)、EtOH(12mL)、和NaOH(於H2O中3M，4mL)之混合物30分鐘。然後將該反應濃縮並以EtOAc(150mL)萃取。有機層係以鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥，以及濃縮以產生2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)丙-2-胺(520mg)。
製備實例42(42a及42b)
8-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-2-(二氟甲氧基)-8-乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(14.42g)係用手性管柱層析術(CHIRALFLASH(商標)IA，洗提液：己烷/EtOAc 80/20至0/100，流率：12至20mL/min)解析，以產生呈固體之8-(2-{[第三丁基 (二甲基)矽基]氧基}乙基)-2-(二氟甲氧基)-8-乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(6.93g具有較短停留時間之鏡像異構物)，以及呈固體之8-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-2-(二氟甲氧基)-8-乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(6.78g；具有較長停留時間之鏡像異構物)。
製備實例83
在N2氣氛之下，在乾冰-丙酮浴冷卻下，在90分鐘期間，於1-溴-4-氯-2-甲苯(73.28g)和THF(250mL)之混合物滴加n-BuLi(於己烷中1.55M，220mL)。然後，在相同溫度下攪拌該混合物10分鐘。在相同溫度下，在60分鐘期間，於該混合物滴加2-甲基-N-(亞氧雜環丁烷-3-基)丙-2-亞磺醯胺(50.00g)和THF(100mL)之混合物。然後，在相同溫度下攪拌該混合物20分鐘。該混合物在相同溫度下以飽和水性NH4Cl稀釋，並加溫至室溫。在減壓下將該混合物部分濃縮，然後以H2O稀釋該混合物，並以EtOAc萃取兩次。以鹽水清洗組合的有機層，以及在MgSO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。組合的水層係通過矽藻土墊過濾，並以EtOAc清洗濾餅三次。以EtOAc萃取濾液，以及以鹽水清洗有機層，在MgSO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。以IPE稀釋組合的殘留物，然後在減壓下濃縮。於該殘留物添加IPE，並在室溫靜置一夜。收集固體，並以50% IPE/己烷清洗，以產生呈固體之N-[3-(4-氯-2-甲基苯基)氧雜環丁烷-3-基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(57.00g)。
製備實例84
在N2氣氛之下，在乾冰-MeCN浴冷卻下，在40分鐘期間，於2,2,6,6-四甲基哌啶(109mL)和THF(114mL)之混合物滴加n-BuLi(於己烷中1.55M，400mL)。在乾冰-MeCN浴冷卻之下，在90分鐘期間，於該混合物滴加N-[3-(4-氯-2-甲基苯基)氧雜環丁烷-3-基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(57.0g)、碳酸二乙酯(45.0mL)、和THF(256mL)之混合物。然後，在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。該混合物在相同溫度下以飽和水性NH4Cl稀釋。在減壓下將該混合物部分濃縮，然後以EtOAc萃取兩次。以50%鹽水/H2O清洗組合的有機層兩次，以及在MgSO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮以產生呈油狀之(2-{3-[(第三丁基亞磺醯基)胺基]氧雜環丁烷-3-基}-5-氯苯基)乙酸乙酯(70.6g)。
製備實例85
在室溫下，在25分鐘期間，於HCl(於EtOAc中4M，285mL)和EtOAc(850mL)之混合物滴加(2-{3-[(第三丁基亞磺醯基)胺基]氧雜環丁烷-3-基}-5-氯苯基)乙酸乙酯(142.46g)和EtOAc(800mL)之混合物。然後，在相同溫度下攪拌該混合物25分鐘。收集沉澱物， 並以50% EtOAc/己烷清洗三次，以產生呈固體之[2-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-5-氯苯基]乙酸乙酯一鹽酸酸(116.70g)。
製備實例86
在室溫下，於NaHCO3(42.0g)和H2O(1170mL)之混合物分批添加[2-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-5-氯苯基]乙酸乙酯一鹽酸酸(116.7g)。然後，在相同溫度下攪拌該混合物1小時。收集沉澱物，並以H2O清洗兩次，以及以EtOAc清洗兩次，以產生呈固體之6-氯-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(62.9g)。
製備實例95
在冰浴冷卻下，於2-(3,5-二氯吡-2-基)-2-甲基丙醯胺(2.5g)、H2O(11mL)、MeCN(11mL)、和硫酸(11mL)之混合物添加亞硝酸鈉(3.7g)。在相同溫度下攪拌該混合物10分鐘，然後加溫至室溫，並攪拌2小時。收集所得之固體，並以H2O清洗，以產生呈固體之2-(3,5-二氯吡-2-基)-2-甲基丙酸(2.5g)。
製備實例96
2-(3,5-二氯吡-2-基)-2-甲基丙酸(2.2g)、甲苯(45mL)、三乙胺(1.7mL)和疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorylazide)(3.1g)之混合物係在回流下攪 拌2.5小時。然後將該混合物冷卻至室溫，並添加4-甲氧基苯甲醇(5.2g)及三乙胺(7.8mL)。在室溫下攪拌該混合物2小時，然後予以濃縮。將該粗製產物溶解於CH2Cl2(10mL)中，然後添加TFA(10mL)。在室溫下攪拌該混合物3小時，然後予以濃縮。在室溫下，於該粗製固體添加HCl(於1,4-二烷中4M，10mL)，然後予以濃縮後產生呈固體之2-(3,5-二氯吡-2-基)丙-2-胺一鹽酸酸(1.4g)。
製備實例100
在氮氣氛下，在-100℃下，於2-溴-4-氟-1-碘苯(3.12g)和THF(25mL)之混合物滴加n-BuLi(於己烷中1.6M，6.5mL)。在相同溫度下攪拌所得混合物30分鐘，然後在使內部溫度維持在-90與-100℃的情況下緩慢滴加於THF(5mL)中之2-甲基-N-(亞氧雜環丁烷-3-基)丙-2-亞磺醯胺(2.0g)。在相同溫度下攪拌所得溶液30分鐘。該混合物係以飽和水性NH4Cl(50mL)及H2O(50mL)稀釋，並以EtOAc(2×100mL)萃取。以鹽水清洗組合的有機層，在Na2SO4上乾燥，過濾，濃縮，然後藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之N-[3-(2-溴-4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(1.29g)。
製備實例101
以N-[3-(2-溴-4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-基]-2- 甲基丙-2-亞磺醯胺(1.05g)、Pd2(dba)3(137mg)、及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos，143mg)裝填200-mL圓底燒瓶。將該燒瓶抽真空並回填氮3次，經由注射器添加無水之經除氣THF(15mL)，然後添加氯化第三丁氧基-2-側氧基乙基鋅(於Et2O中0.5M，15mL)。於55℃下攪拌所得之混合物1小時，然後冷卻至室溫，並以EtOAc(100mL)及H2O(50mL)稀釋。該混合物係通過矽藻土墊過濾。將相分離，並以EtOAc(50mL)萃取水相。以鹽水清洗組合的有機層，在Na2SO4上乾燥，以及濃縮以產生棕色固體。於該粗製固體和CH2Cl2(50mL)之混合物添加TFA(10mL)。於室溫下攪拌所得之混合物1.5小時。將溶劑蒸發，並使剩餘之殘留物在飽和水性NaHCO3(50mL)及EtOAc(50mL)之間分開。將該等層分離，並以EtOAc(50mL)清洗水相。然後以甲酸將該水相酸化至pH 5，並以EtOAc(2×50mL)萃取。組合的有機萃取物係在Na2SO4上乾燥，並濃縮之，以產生呈固體之(2-{3-[(第三丁基亞磺醯基)胺基]氧雜環丁烷-3-基}-5-氟苯基)乙酸(0.52g)。
製備實例102
在冰浴冷卻下，於(2-{3-[(第三丁基亞磺醯基)胺基]氧雜環丁烷-3-基}-5-氟苯基)乙酸(491mg)和1,4-二烷(4mL)之混合物添加HCl(於1,4-二烷中4M，0.45mL)。將該反應混合物加溫至室溫並攪拌1小時。將 沉澱物過濾以產生粗製固體(150mg)，並在下一步驟直接使用。粗製固體(150mg)、DMF(2mL)、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲陽離子(tetramethyluronium)(HBTU，326mg)、HOBt(116mg)、和三甲胺(0.24mL)之混合物係在室溫下攪拌1小時。然後將該反應倒入H2O(25mL)及EtOAc(25mL)中。將有機層分離，以鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥，予以過濾，且濃縮之。所得之固體係藉由25% CH2Cl2/己烷清洗，以產生呈固體之6-氟-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(85mg)。
製備實例104
在冰浴冷卻下，於(2-{3-[(第三丁基亞磺醯基)胺基]氧雜環丁烷-3-基}-5-氯吡啶-3-基)乙酸(4.84g)和MeCN(112mL)之混合物添加亞硫醯氯(2.1mL)。在相同溫度下攪拌該反應混合物90分鐘。於該混合物添加飽和水性NaHCO3(40mL)，然後將該混合物濃縮至體積為約80mL，並過濾所得之固體，並以H2O(15mL)、Et2O(30mL)、及EtOAc(10mL)清洗。然後，所得之固體用10% MeOH/己烷磨碎，以產生呈固體之3-氯-5H-螺[1,7-啶-8,3'-氧雜環丁烷]-6(7H)-酮(1.12g)。
實施例1
以6-溴-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]- 3(4H)-酮(17.35g)及DMF(160mL)裝填1000mL之3頸燒瓶。將該燒瓶抽真空並回填Ar兩次，以及在冰浴冷卻下分批添加NaH(在礦油中之55%分散液，6.50g)，然後在室溫下攪拌該混合物30分鐘。在冰浴冷卻下，在1小時期間，於該混合物滴加MeI(8.1mL)和DMF(35mL)之混合物。在冰浴冷卻下添加另外的MeI(0.5mL)，以及在相同溫度下攪拌該混合物10分鐘。以H2O(250mL)及飽和水性NH4Cl(150mL)稀釋該混合物，並在室溫下攪拌1小時。收集沉澱物，並在回流下攪拌該固體和40%甲苯/己烷(200mL)之混合物1小時，然後冷卻至室溫。在室溫下攪拌該混合物30分鐘，並收集沉澱物以產生呈固體之6-溴-4,4-二甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(14.47g)。
實施例2
於P2O5(20.00g)固體中添加H3PO4(12mL)，並在140℃攪拌該混合物1小時。在100℃於該混合物添加2-(3-甲基苯基)丁醯胺(3.00g)及丙酮(2.70mL)，並於相同溫度下攪拌2小時。在120℃於該混合物添加丙酮(2.70mL)，並在相同溫度下攪拌2小時。將該混合物倒入冰水中，以EtOAc稀釋，並予以分離。有機層係以鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係以EtOAc/己烷清洗，以產生呈固體之4-乙基-1,1,6-三甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮(2.83g)。
實施例3
4-乙基-1,1,6-三甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮(600mg)、NaH(在礦油中之60%分散液，167mg)和DMF(6.0mL)之混合物係在冰浴冷卻下攪拌30分鐘。在相同溫度下，於該混合物添加2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-哌喃(924mg)，並在室溫下攪拌一夜。於該混合物添加EtOAc及鹽水，並將相分離。有機層係以H2O及鹽水清洗，並在Na2SO4上乾燥，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化。於殘留物添加HCl(1M，水性，5.0mL)及THF(5.0mL)，並在70℃攪拌2小時。於該混合物添加EtOAc及鹽水，並將相分離。有機層係以H2O及鹽水清洗，並在Na2SO4上乾燥，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷至CHCl3/MeOH)純化。殘留物係以己烷清洗，以產生呈固體之4-乙基-4-(3-羥基丙基)-1,1,6-三甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮(84mg)。
實施例4
以6-溴-4,4-二乙基-1,1-二甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮(15.0g)、雙(三氟乙酸)鈀(II)(1.62g)、Zn(1.27g)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(tBuXPhos，4.11g)、及經除氣DMAc(藉由Ar鼓泡5分鐘所製備，150mL)裝填500mL燒瓶。將該燒瓶抽真空並 回填Ar三次，並在室溫下添加Zn(CN)2(7.39g)。於80℃下攪拌該混合物6小時。冷卻至室溫之後，於該混合物添加EtOAc(300mL)。然後，不可溶物質係通過矽藻土墊過濾，並以EtOAc(300mL)清洗。濾液係以H2O(150mL)清洗兩次以及以鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。於殘留物添加50%己烷/EtOAc(240mL)，並在80℃攪拌30分鐘，以及在室溫下攪拌30分鐘。收集沉澱物，並以50%己烷/EtOAc(80mL)清洗，以產生呈固體之4,4-二乙基-1,1-二甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲腈(6.18g)。
實施例5
於4,6-二溴-1,1-二甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮(150mg)和THF(3.0mL)之混合物添加N-甲基環己胺(153mg)。然後，在室溫下攪拌該混合物15小時。將該混合物倒入飽和水性NaHCO3，並以EtOAc萃取。有機層係以鹽水清洗，在MgSO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之6-溴-4-[環己基(甲基)胺基]-1,1-二甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮(118mg)。
實施例6
在Ar氣氛之下，在冰浴冷卻下，於2-氯-8-乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(6.0g)和 DMF(150mL)之混合物添加NaH(在礦油中之55%分散液，1.13g)。10分鐘之後，添加EtI(2.0mL)，並在室溫下攪拌該混合物1小時。添加飽和水性NH4Cl及EtOAc並分離有機層，以H2O清洗兩次以及以鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之2-氯-8,8-二乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(6.19g)。
實施例7
在室溫下，於4-[(6-溴-4-乙基-1,1-二甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)甲基]苯甲酸甲酯(300mg)、THF(6.0mL)、和MeOH(6.0mL)之混合物添加NaOH(1M，水性，1.4mL)，並在相同溫度下攪拌72小時。在冰浴冷卻下，以1M水性HCl及H2O將混合物中和至pH7-8。於該混合物添加EtOAc，並將相分離。以EtOAc萃取水層，以及以鹽水清洗組合的有機層，在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(CHCl3/MeOH)純化以產生固體。所得之固體係以EtOAc清洗，以產生呈固體之4-[(6-溴-4-乙基-1,1-二甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)甲基]苯甲酸(212mg)。
實施例8
於(6-溴-4-乙基-1,1-二甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)乙酸(170mg)和DMF(2mL)之混合物添加HOBt(101mg)、WSC/HCl(144mg)、二甲胺一鹽酸酸(122mg)、及DIPEA(260μL)，並在室溫下攪拌該混合物15小時。該混合物係以H2O稀釋，並以EtOAc萃取。有機層係以H2O及鹽水清洗，在MgSO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮以產生呈固體之2-(6-溴-4-乙基-1,1-二甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)-N,N-二甲基乙醯胺(128mg)。
實施例9
6-溴-4-乙基-4-(2-羥基乙基)-1,1-二甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮(210mg)係藉由手性超臨界流體層析術(SFC)(CHIRALPAK® IC，洗滌液CO2：MeOH=65：35，流率：15mL/min，反壓：100巴，管柱溫度：40℃)解析。具有較短停留時間之鏡像異構物係以己烷清洗，以產生呈固體之(+)-6-溴-4-乙基-4-(2-羥基乙基)-1,1-二甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮(82mg)。另一具有較長停留時間之鏡像異構物係以己烷清洗，以產生呈固體之(-)-6-溴-4-乙基-4-(2-羥基乙基)-1,1-二甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮(82mg)。
實施例10
於2-氯-8,8-二乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜 環丁烷]-7(8H)-酮(1.65g)、1,4-二烷(40mL)、和H2O(4mL)之混合物(其在使用前用Ar氣體鼓泡)添加三甲基硼氧烴三聚物(trimethylboroxine)(1.64mL)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(430mg)、及K2CO3(3.0g)。然後，在110℃下攪拌該混合物4小時。該混合物係以EtOAc及H2O稀釋，並通過矽藻土墊過濾。將有機層分離，以鹽水，在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)、藉由胺基-矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)，然後藉由矽膠管柱層析術(CHCl3/MeOH)依序純化。殘留物係以9% IPE/己烷(10mL)凝固，以產生呈固體之8,8-二乙基-2-甲基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(1.3g)。
實施例11
在微波反應器中以150℃將2-氯-8,8-二乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(0.75g)、2,2,2-三氟乙醇(1.90mL)、Cs2CO3(1.75g)、二乙酸鈀(II)(60mg)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(tBuXphos，225mg)、及經除氣甲苯(15mL)之混合物加熱90分鐘。以如上述相同製程進行另一批次(總共兩批次)。2個小瓶中之混合物係以H2O及EtOAc稀釋，並通過矽藻土墊過濾。將有機層分離，在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化。殘留物係以6% IPE/己烷(10mL)凝固 並收集之，以產生呈固體之8,8-二乙基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(1.56g)。
實施例12
在Ar之正向流(positive flow)之下，於2-氯-8,8-二乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(500mg)和EtOH(17mL)之混合物添加三乙胺(500μL)及10%碳上鈀(50%濕式，100mg)。該混合物係在氫氣氛下於室溫攪拌一夜。將該混合物過濾，以及在減壓下濃縮濾液。於殘留物添加H2O，並以CHCl3萃取該混合物。有機層係在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮以產生呈固體之8,8-二乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(385mg)。
實施例13
在冰浴冷卻下，於8,8-二乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(100mg)、雙(二氟甲烷亞磺酸)鋅(253mg)、TFA(31μL)、CH2Cl2(2.1mL)、和H2O(0.6mL)之混合物添加氫過氧化第三丁基(70%水性，177μL)。然後，在室溫下攪拌該混合物22小時。該混合物係以50%飽和水性Na2S2O3/飽和水性NaHCO3稀釋。以CHCl3萃取該混合物。有機層係在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生2-(二氟甲基)-8,8-二乙基-6H- 螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(62mg)。
實施例14
於8,8-二乙基-2-(甲氧基甲基)-6-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(299mg)和DMF(9mL)之混合物添加TBAF(550mg)。然後，在100℃下攪拌該混合物8小時。將H2O及EtOAc添加至該混合物，並將相分離。有機層係以H2O清洗兩次以及以鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化。殘留物係以5% IPE/己烷(2mL)清洗以產生呈固體之8,8-二乙基-2-(甲氧基甲基)-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(100mg)。
實施例15
在水浴之下，於8-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-2-(二氟甲氧基)-8-乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(8260mg，具有較短停留時間之鏡像異構物)和THF(80mL)之混合物添加HCl(1M，水性，25mL)，然後在室溫下攪拌該混合物10分鐘。該混合物係以飽和水性NaHCO3稀釋，以及在減壓下濃縮，並以CHCl3萃取該混合物三次。組合的有機層係在MgSO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(CHCl3/MeOH)純化。加熱在IPE(20mL)中 之殘留物。在將該混合物冷卻至室溫之後，收集沉澱物以產生呈固體之(-)-2-(二氟甲氧基)-8-乙基-8-(2-羥基乙基)-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(5.73g)。
實施例16
在微波反應器中以130℃將2-氯-8,8-二乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(118mg)、Zn(CN)2(150mg)、Zn(12mg)、雙(三氟乙酸)鈀(II)(15mg)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(tBuXphos，38mg)、和DMAc(4mL)之混合物加熱1小時。在冷卻之後，該混合物係以EtOAc及H2O稀釋，然後通過矽藻土墊過濾。將有機層分離，以H2O及鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之8,8-二乙基-7-側氧基-7,8-二氫-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-2-甲腈(78mg)。
實施例17
在冰浴冷卻下，於3-[(8,8-二乙基-7-側氧基-7,8-二氫-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-2-基)巰基]丙酸2-乙基己酯(625mg)、THF(6.3mL)、和MeOH(6.3mL)之混合物添加KOtBu(168mg)，並在Ar氣氛之下，在室溫下攪拌該混合物1小時，以及在60℃下攪拌20小時。在冷卻至室溫之後，於該混合物添加MeI(110μL)並在室 溫下攪拌該混合物1小時。在減壓下蒸發溶劑。殘留物係藉由矽膠層析術(EtOAc/己烷)及胺基-矽膠層析術(EtOAc/己烷)純化。於該殘留物添加IPE(2mL)，並對該混合物進行音波振動處理。在添加己烷(10mL)之後，在室溫下攪拌該混合物10分鐘。收集沉澱物以產生呈固體之8,8-二乙基-2-(甲基巰基)-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(225mg)。
實施例18
於2-(二氟甲氧基)-8,8-二甲基-6-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(1.40g)和NMP(25mL)之混合物添加TBAF水合物(2.90g)，並在100℃下攪拌該混合物3小時。將該混合物冷卻至室溫，然後以H2O稀釋，並以EtOAc萃取。有機層係以鹽水清洗，在MgSO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生固體。所獲得之固體係以IPE(3mL)及己烷(15mL)稀釋，並在室溫下攪拌該混合物10分鐘。收集該固體以產生粗製固體。用MeCN(6mL)及MeOH(4mL)溶解上述獲得之固體(粗製，483mg)。然後，藉由該溶液係藉由HPLC[管柱：YMC-Pack ODS-A，S-15μm，12nm，250×50，流率：80mL/min，偵測：ELSD(蒸發光散射偵測器)(and UV=210nm)，洗提液：MeCN/0.1% HCO2H水性]純化，以產生呈固體之2-(二氟甲氧基)-8,8- 二甲基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(406mg)。
實施例19
在冰浴冷卻下，於2-(二氟甲氧基)-8-(2-羥基乙基)-8-甲基-6-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(343mg)和CH2Cl2(7mL)之混合物添加TFA(0.3mL)，然後在相同溫度下攪拌該混合物3小時。在冰浴冷卻下，於該混合物添加TFA(0.3mL)，然後再攪拌該混合物1小時。濃縮該混合物，並以CHCl3(4mL)及MeCN(4mL)稀釋殘留物。於該混合物添加乙二胺(1mL)，然後在室溫下攪拌該混合物一夜。濃縮該混合物，並藉由矽膠層析術(CHCl3/MeOH)純化殘留物以產生固體(132mg)。該殘留物係以MeOH及IPE凝固以產生呈固體之2-(二氟甲氧基)-8-(2-羥基乙基)-8-甲基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(93mg)。
實施例20
於6-溴-4,4-二甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(24.9g)和經除氣DMF(藉由Ar鼓泡10分鐘所製備)之混合物添加Zn(CN)2(9.9g)、Zn(2.75g)、Pd2(dba)3(770mg)、及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(932mg)。然後，在80℃下攪拌該混合物14小時。於該混合物添加EtOAc(500mL)並攪拌10分鐘。然後，不可溶物 質係通過矽藻土墊過濾，並以EtOAc(500mL)清洗。濾液係以H2O(50mL)、28%氨水(100mL)、及鹽水(50mL)清洗兩次並以EtOAc(250mL)萃取組合的水層兩次。以鹽水清洗組合的有機層，在MgSO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。在加熱條件下，將殘留物溶解在THF(750mL)中，在冷卻室室溫之後，添加吡咯啶-1-二硫代羧酸銨(1.22g)。然後，在室溫下攪拌該混合物1小時。通過矽藻土墊過濾該混合物，並在減壓下濃縮濾液。殘留物係用EtOAc(200mL)凝固，並收集之。該固體係藉由胺基-矽膠管柱層析術(CHCl3/己烷)純化以產生呈固體之4,4-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈(18.87g)。
實施例21
在室溫下，於7-氯-4,4-二乙基-1,1-二甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲腈(80mg)和1,4-二烷(800μL)之混合物添加MeOH(56μL)及KOtBu(38mg)。在微波反應器中於120℃加熱該混合物30分鐘。於該混合物添加飽和水性NH4Cl，並以CHCl3萃取。濾液係在減壓下濃縮。殘留物係藉由胺基-矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化。於所獲得之固體添加50%己烷/EtOAc(2mL)，然後在室溫下攪拌該混合物10分鐘。收集沉澱物，並以50%己烷/EtOAc(1mL)清洗以產生呈固體之4,4-二乙基-7-甲氧基-1,1-二甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲腈 (14mg)。
實施例22
6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(130.00g)係用手性管柱層析術(CHIRALPAK(商標)IC，洗提液：100% MeOH)解析，以產生呈固體之(+)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(58.4g：>99%ee，較短停留時間)，以及呈固體之(-)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(58.3g：99%ee，較長停留時間)。
實施例23
於4,4-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲醛(150mg)和CH2Cl2(4mL)之混合物添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(2.70g)。於室溫下攪拌該混合物48小時。於該混合物添加CH2Cl2(25mL)及飽和水性NaHCO3(25mL)。將該等層分離，並以另外的CH2Cl2(20mL)萃取水相。組合的有機相係在Na2SO4上乾燥，予以過濾，且濃縮之。殘留物係藉由反相HPLC，在40分鐘期間使用0.1%甲酸，梯度為10%至100% MeCN/H2O(Phenomenex Gemini，5微米之C18)純化，以產生呈固體之6-(二氟甲基)-4,4-二甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(38mg)。
實施例24
於6-羥基-4,4-二甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(475mg)和DMF(4mL)之混合物添加Cs2CO3(1.20g)及氯化二氟乙酸鈉(700mg)，並在90℃攪拌該混合物18小時。將該混合物冷卻至室溫，並添加EtOAc(100mL)及H2O(100mL)。將該等層分離，並以EtOAc(50mL)萃取水相。組合的有機相係在Na2SO4上乾燥，並濃縮之。殘留物係藉由反相HPLC，在40分鐘期間使用0.1%甲酸，梯度為10%至100% MeCN/H2O(Phenomenex Gemini，5微米之C18)純化，以產生呈固體之6-(二氟甲氧基)-4,4-二甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(107mg)。
實施例25
於DMF(0.5mL)、2,2,2-三氟乙醇(0.5mL)、和NaH(在礦油中之60%分散液，28mg)之混合物添加2'-氯-8',8'-二乙基-6'H-螺[氧雜環丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡]-7'(8'H)-酮(20mg)。於100℃下攪拌該混合物1小時。將該混合物冷卻至室溫，並以飽和水性NH4Cl(10mL)稀釋。然後添加EtOAc(30mL)及H2O(20mL)，以及將所得之有機層分離，以鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥，並藉由反相HPLC(20至100% MeCN/H2O，0.1%甲酸緩衝劑)在40分鐘期間純化，以產生呈固體之8',8'-二乙基-2'- (2,2,2-三氟乙氧基)-6'H-螺[氧雜環丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡]-7'(8'H)-酮(15mg)。
實施例26
將二氯化雙(環戊二烯基)鋯(IV)(20mg)和氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉(sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride)(Red-Al，於甲苯中3.4M，1.8g)之混合物攪拌10分鐘，然後以冰浴冷卻。然後於該混合物添加2'-氯-8',8'-二乙基-6'H-螺[氧雜環丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡]-7'(8'H)-酮(200mg)，並攪拌該混合物30分鐘。將該混合物加溫至室溫，並以飽和水性NaHCO3(10mL)稀釋。然後添加EtOAc及H2O，以及將有機層分離，以鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥，並藉由反相HPLC(20至100% MeCN/H2O，0.1%甲酸緩衝劑)在40分鐘期間純化，以產生呈固體之8',8'-二乙基-6'H-螺[氧雜環丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡]-7'(8'H)-酮(150mg)。
實施例27
在微波反應器中以190℃將2-氯-8,8-二乙基-5,5-二甲基-5,8-二氫吡啶并[3,4-b]吡-7(6H)-酮(100mg)和乙氧化鈉(於EtOH中之25%溶液，5mL)之混合物加熱30分鐘。將EtOAc(100mL)及H2O(50mL)添加至該混合物，然後將有機層分離。然後以H2O(50mL)清洗有機層，在Na2SO4上乾燥，在減壓下濃縮，並藉由矽膠管柱 層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之2-乙氧基-8,8-二乙基-5,5-二甲基-5,8-二氫吡啶并[3,4-b]吡-7(6H)-酮(45mg)。
實施例28
8',8'-二乙基-2'-乙烯基-6'H-螺[氧雜環丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡]-7'(8'H)-酮(6mg)、10%碳上鈀(12mg)、和MeOH(2mL)之混合物係在氫氣氛(20psi)下攪拌2小時。然後，通過矽藻土墊過濾該混合物，並濃縮該濾液。殘留物係藉由反相HPLC(20至100% MeCN/H2O，0.1%甲酸緩衝劑)在40分鐘期間純化，以產生呈固體之2',8',8'-三乙基-6'H-螺[氧雜環丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡]-7'(8'H)-酮(4mg)。
實施例29
在冰浴冷卻下，於5-({[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)-2-氯-8,8-二乙基-5-甲基-5,8-二氫吡啶并[3,4-b]吡-7(6H)-酮(20mg)和無水THF(1mL)之混合物添加TBAF(於THF中1M，0.070mL)，並在冰浴冷卻下攪拌該混合物5分鐘，然後在室溫下攪拌15分鐘。該混合物係以飽和水性NaHCO3(5mL)稀釋，並以EtOAc(2×20mL)萃取。以鹽水清洗組合的有機萃取，以及在Na2SO4上乾燥，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之2-氯-8,8-二乙 基-5-(羥基甲基)-5-甲基-5,8-二氫吡啶并[3,4-b]吡-7(6H)-酮(11mg)。
實施例30
在微波反應器中以130℃加熱2'-氯-8',8'-二乙基-6'H-螺[氧雜環丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡]-7'(8'H)-酮(28mg)和Me2NH(於THF中2M，1mL)之混合物1小時。將反應冷卻，並藉由反相HPLC(20至100% MeCN/H2O，0.1%甲酸緩衝劑)在40分鐘期間直接純化，以產生呈固體之2'-(二甲胺基)-8',8'-二乙基-6'H-螺[氧雜環丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡]-7'(8'H)-酮(10mg)。
實施例31(31a及31b)
5-烯丙基-2-氯-8,8-二乙基-5-甲基-5,8-二氫-1,6-啶-7(6H)-酮(100mg)、1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑(74mg)、Grubbs第二代觸媒(6mg)、和CH2Cl2(1mL)之混合物係在40℃攪拌4天，並在第2天及第3天開始時添加更多觸媒(6mg)。該反應係直接藉由反相HPLC(20至100% MeCN/H2O，0.1%甲酸緩衝劑)在40分鐘期間純化，以產生呈固體之2-氯-8,8-二乙基-5-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-烯-1-基]-5,8-二氫-1,6-啶-7(6H)-酮的順式及反式異構物(具有較短停留時間之異構物，2mg；具有較長停留時間之異構物，7mg)。
實施例32
在冰浴冷卻下，於(6-氯-4-乙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-4-基)乙酸甲酯(389mg)和無水THF(5mL)之混合物滴加氫化鋁鋰(lithium aluminum hydride)(於THF中1.0M，1.32mL)。該混合物係在冰浴冷卻下攪拌20分鐘，然後添加H2O(0.050mL)、NaOH(3M，水性，0.050mL)、及H2O(0.150mL)。通過矽藻土墊過濾該混合物，並以過量THF(200mL)清洗所過濾的固體。濾液係在Na2SO4上乾燥並濃縮之。殘留物係藉由矽膠層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生發泡體。將該發泡體磨碎並在Et2O中音波振動處理以及過濾，產生呈固體之6-氯-4-乙基-4-(2-羥基乙基)-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(235mg)。
實施例33
於5,5,8-三甲基-7-側氧基-8-({1-[(三甲基矽基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-2-甲腈(27mg)和THF(2mL)之混合物添加H2O(20μL)及TBAF(於THF中1M，100μL)。於室溫下攪拌該混合物24小時。將該混合物濃縮並在EtOAc(10mL)和H2O之間分開。分離有機層，且以EtOAc(3×10mL)萃取水相。組合的有機層係在Na2SO4上乾燥，予以過濾，且濃縮之。殘留物係藉由反相HPLC(5至100% MeCN，0.1%甲酸)純化，以產生呈固體之5,5,8-三甲基-8-[(1-甲基-1H-1,2,3-三 唑-4-基)甲基]-7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-2-甲腈(11mg)。
實施例34
在室溫下，於4,4-二乙基-1,1-二甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲腈(1.00g)和DCE(15mL)之混合物添加N-氯琥珀醯亞胺(690mg)、二乙酸鈀(II)(45mg)、及對甲苯磺酸一水合物(378mg)。然後，在70℃下攪拌該混合物16小時。在室溫下，於該混合物添加N-氯琥珀醯亞胺(676mg)。然後，在70℃下攪拌該混合物7小時。在室溫下，於該混合物添加N-氯琥珀醯亞胺(676mg)、二乙酸鈀(II)(47mg)、及對甲苯磺酸一水合物(375mg)。然後，在70℃下攪拌該混合物1天。冷卻至室溫之後，該混合物直接藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化。於所獲得之殘留物添加50%己烷/EtOAc，然後在80℃攪拌該混合物10分鐘，以及在室溫攪拌1小時。收集沉澱物以產生呈固體之7-氯-4,4-二乙基-1,1-二甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲腈(140mg)。
實施例35
在冰浴冷卻下，於4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-6-氯-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(49.98g)和THF(350mL)之混合物添加HCl(1M，水性，164mL)。在室溫下攪拌該混合物30分 鐘。在冰浴冷卻下添加NaHCO3(16.0g)和H2O(200mL)之混合物，然後在減壓下蒸發THF。於該混合物添加EtOAc(200mL)，並在室溫下攪拌15分鐘。然後添加己烷(400mL)，並在室溫下攪拌2小時。收集沉澱物，以H2O(100mL)、33% EtOAc/己烷(50mL)清洗，以產生呈固體之6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(31.56g)。
實施例36
在Ar氣氛之下，在冰浴冷卻下，於2-{[3-(2,6-二氯吡啶-3-基)氧雜環丁烷-3-基]胺甲醯基}丁酸第三丁酯(42.9g)和THF(500mL)之混合物滴加NaHMDS(1.於THF中1M，250mL)。然後，在相同溫度下攪拌該混合物2小時。於該混合物添加H2O，並以EtOAc萃取。有機層係以H2O及鹽水清洗，以及在MgSO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(CHCl3/MeOH)純化。殘留物係以己烷清洗，以產生呈固體之2-氯-8-乙基-7-側氧基-7,8-二氫-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-8-甲酸第三丁酯(27.7g)。
實施例37
2-氯-6-(2,4-二甲氧基苯甲基)-8-乙基-5,5-二甲基-7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-8-甲酸乙酯(8.36g)、苯基甲基醚(6mL)、和TFA(25mL)之混合物係在80℃下 攪拌4小時。冷卻之後，在減壓下蒸發溶劑。在冰浴冷卻下，以飽和水性NaHCO3將殘留物鹼化至pH 7-8，並以EtOAc萃取。有機層係以鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之2-氯-8-乙基-5,5-二甲基-7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-8-甲酸乙酯(5.56g)。
實施例38
2-氯-8-乙基-5,5-二甲基-7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-8-甲酸乙酯(5.60g)和H2SO4(12M，水性，60mL)之混合物係在50℃下攪拌8小時。在冷卻之後，將該混合物倒入冰水中，並以28%氨水鹼化。將EtOAc及H2O添加至該混合物，並將相分離。以EtOAc萃取水層，以及以鹽水清洗組合的有機層，以及在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮以產生呈固體之2-氯-8-乙基-5,5-二甲基-5,8-二氫-1,6-啶-7(6H)-酮(4.25g)。
實施例39
於2-氯-8-乙基-7-側氧基-7,8-二氫-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-8-甲酸第三丁酯(27.7g)和DCE(300mL)之混合物添加TFA(30mL)。然後，在50℃下攪拌該混合物4小時。將該混合物濃縮。在冰浴冷卻下，於該殘留物添加H2O及1M水性NaOH，並以EtOAc和 THF之混合物萃取。有機層係以鹽水清洗，在MgSO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。於該殘留物添加IPE，並音波振動處理。收集沉澱物以產生呈固體之2-氯-8-乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(17.1g)。
實施例40
在Ar氣氛之下，對6-氯-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(4.0g)、二氯化五甲基環戊二烯基銥(III)二聚物(73mg)、KOH(123mg)、及MeOH(16mL)之混合物進行音波振動處理以除氣。在微波反應器中於130℃加熱該混合物90分鐘。然後，該混合物係在冰浴冷卻下攪拌15分鐘。以如上述相同製程進行其他九個批次(總共十個批次)。將所有小瓶中之沉澱物收集在同一個漏斗上，以EtOH沖洗，以產生呈固體之6-氯-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(34.31g)。
實施例41
於4,4-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二二氧雜硼烷-2-基)-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(700mg)和THF(20mL)之混合物添加KOH(1M，水性，6.12mL)及H2O2(35%水性，0.56mL)。在室溫下攪拌該混合物15分鐘。該混合物係使用1M水性HCl中和至pH 7。添加EtOAc(100mL)，並將層分離。以EtOAc(75 mL)萃取水相。將組合的有機萃取物組合，以鹽水清洗，在Na2SO4上乾燥，予以過濾，且殺減壓下濃縮，以產生呈固體之6-羥基-4,4-二甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(475mg)。
實施例42
於6-溴-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(3.00g)和DMF(75mL，以氮除氣)之混合物添加NaH(在礦油中之60%分散液，895mg)。將反應燒瓶抽真空，並回填氮三次，且在室溫下在氮之下攪拌該反應30分鐘。在冰浴冷卻下，於該混合物滴加EtI(3.49g)和DMF(2mL)之混合物，並在室溫下攪拌該混合物30分鐘。在冰浴冷卻下，於該混合物小心地添加H2O，並以EtOAc稀釋該混合物，以及將相分離。以EtOAc萃取水相，以及以鹽水清洗組合的有機層，在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之6-溴-4,4-二乙基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(2.59g)。
實施例52
以6-氯-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(30.00g)、NMP(75mL)及DMI(75mL)裝填1000mL之3頸燒瓶。將該燒瓶抽真空並回填Ar兩次，以及在冰浴冷卻下在10分鐘期間分批添加NaH(在礦油 中之55%分散液，13.48g)，然後在相同溫度下攪拌該混合物10分鐘。在冰浴冷卻下，在100分鐘期間，於該混合物滴加MeI(17.5mL)和NMP(30mL)之混合物。在相同溫度下攪拌該混合物20分鐘。在冰浴冷卻下添加另外的MeI(0.25mL)，以及在相同溫度下攪拌該混合物1小時。該混合物係在冰浴冷卻下以H2O稀釋，然後在相同溫度下攪拌30分鐘。收集沉澱物，並以H2O及EtOAc/己烷(1/3)以產生粗製固體。於該固體添加EtOAc，並將該混合物加溫至90℃，然後在室溫下攪拌一夜。收集沉澱物以產生粗製固體。該固體係藉由矽膠層析術(EtOAc/己烷)純化，以產生呈固體之6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(10.88g)。
實施例55
以6-溴-4,4-二乙基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(2.70g)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(462mg)、Pd2(dba)3(381mg)、Zn(CN)2(1.27g)、及Zn(218mg)裝填250mL之圓底燒瓶。於該等固體中添加DMAc(30mL，使用前以氮除氣45分鐘)。將該燒瓶抽真空並回填氮三次，然後在90℃下攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫，並以H2O及EtOAc稀釋。該雙相混合物係通過矽藻土墊過濾，並將層分離。以另外的EtOAc萃取水相三次，以及以鹽水清洗組合的有機層，在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠層 析術(MeOH/CH2Cl2)純化以產生固體。該固體係以EtOH清洗，以產生呈固體之4,4-二乙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈(1.55g)。
實施例137
於(6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-4-基)乙酸甲酯(60mg)和無水THF(2mL)之混合物添加溴化甲基鎂(於Et2O中3M，0.323mL)。在室溫下攪拌該混合物15分鐘。該混合物係以飽和水性NH4Cl(1mL)及H2O(5mL)稀釋。該混合物係以EtOAc(2×35mL)萃取，以及組合的有機層係在Na2SO4上乾燥，予以過濾，且濃縮之。殘留物係藉由反相HPLC，在50分鐘期間使用0.1%甲酸，梯度為10至100% MeCN/H2O(Phenomenex Gemini，5微米之C18)純化。殘留物係以Et2O凝固，以產生呈固體之6-氯-4-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(38mg)。
實施例143
在80℃下，於8,8-二乙基-2-(羥基甲基)-6-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(283mg)、CuI(47mg)、和MeCN(12mL)之混合物添加二氟(氟磺醯基)乙酸(0.14mL)。在1小時之後，在相同溫度下，於該混合物添加二氟(氟磺醯基) 乙酸(0.14mL)。在2小時之後，在相同溫度下，於該混合物添加CuI(106mg)及二氟(氟磺醯基)乙酸(0.14mL)。然後，在相同溫度下攪拌該混合物1小時。冷卻至室溫之後，添加飽和水性NaHCO3，並以EtOAc萃取。有機層係在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及在減壓下濃縮。殘留物係藉由矽膠層析術(EtOAc/己烷)純化兩次，以產生呈固體之2-[(二氟甲氧基)甲基]-8,8-二乙基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮(14mg)。
實施例148
於4,4-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈(59.22g)和EtOH(1260mL)之混合物添加H2O(540mL)。該混合物係在75℃下攪拌20分鐘，以及在78℃下攪拌15分鐘。於該混合物添加H2O(1.8L)，並在65℃下攪拌80℃，並在1小時期間冷卻至20℃，然後在20℃攪拌2小時。收集沉澱物，以35%水性EtOH清洗，以產生呈晶體之4,4-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈(54.43g)。使用Cu作為管，對晶體進行粉末X射線繞射測量所獲得的結果，獲得包括峰係在2θ(°)=8.3、12.1、15.6、16.6、17.3、20.5、21.4、23.4、24.0及25.7的圖表。
實施例149
6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉- 1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(21.59g)係用手性管柱層析術(CHIRALFLASH(商標)IC，洗提液：40至100% EtOH/己烷，然後為100% MeOH)解析，以產生(-)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(較長停留時間)。然後，殘留物係藉由矽膠管柱層析術(CHCl3/MeOH)純化。殘留物係與EtOAc共同蒸發，然後添加EtOAc(30mL)，並進行音波振動處理。於該混合物添加EtOAc(10mL)及己烷(80mL)，然後再次音波振動處理。在室溫下攪拌該混合物15分鐘。收集沉澱物，並在減壓下在50℃乾燥，以產生呈晶體之(-)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(8.99g)。使用Cu作為管，對晶體進行粉末X射線繞射測量所獲得的結果，獲得包括峰係在2θ(°)=6.7、11.1、12.2、13.7、15.5、16.2、17.0、18.3、21.7及22.7的圖表。
實施例154
在140℃下，於多磷酸之混合物(20g)添加4-(3-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.5g)，並攪拌5分鐘。在2小時期間，於該混合物滴加丙酮(2.3g)。然後，於100℃下攪拌該混合物1小時。將該混合物冷卻至室溫，並緩慢倒入冰(約100g)和EtOAc(300mL)之混合物中。將有機層分離。水層係以K2CO3處理，直到混合物之pH為10，然後以EtOAc(400mL)萃取兩次。組合的有機層係以飽和水性NaHCO3清洗，在MgSO4上乾燥，予 以過濾，以及濃縮，以產生呈固體之6-氯-1,1-二甲基-1,2-二氫-3H-螺[異喹啉-4,4'-哌啶]-3-酮(1.5g)。
實施例155
6-氯-1,1-二甲基-1,2-二氫-3H-螺[異喹啉-4,4'-哌啶]-3-酮(56mg)、CH2Cl2(2mL)、DIPEA(0.070mL)、和甲磺醯氯(0.017mL)之混合物係在室溫下攪拌30分鐘，然後使用反相HPLC(20至100% MeCN/H2O，0.1%甲酸緩衝劑)在40分鐘期間直接純化，以產生呈固體之6-氯-1,1-二甲基-1'-(甲磺醯基)-1,2-二氫-3H-螺[異喹啉-4,4'-哌啶]-3-酮(34mg)。
參考實例166
於6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(259mg)及CH2Cl2(7mL)之混合物添加1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯(benziodoxol)-3(1H)-酮(Dess-Martin periodinane)(585mg)，並在室溫下攪拌該混合物30分鐘。於該混合物添加CH2Cl2，並以飽和水性NaHCO3清洗兩次。然後，有機層係在Na2SO4上乾燥，予以過濾，以及濃縮以產生呈固體之(6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-4-基)乙醛(514mg)。
實施例167(167a及167b)
在冰浴冷卻下，於(6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-4-基)乙醛(514mg，來自先前反應之粗製物))和THF(8mL)之混合物添加溴化甲基鎂(於Et2O中3M，0.9mL)，並在冰浴冷卻下攪拌所得之混合物30分鐘。該混合物係以和水性NH4Cl(5mL)及H2O(30mL)稀釋，然後以EtOAc(75mL)萃取兩次。以鹽水清洗組合的有機層，並濃縮成粗製固體。該粗製固體係藉由反相HPLC(Phenomenex Gemini，5微米之C18，在50分鐘期間，使用0.1%甲酸，10至100% MeCN/H2O)純化，以產生二者呈固體之非鏡像異構物。根據單晶X射線結構分析之測量結果，從管柱洗出之第一非鏡像異構物為消旋-(4R)-6-氯-4-[(2R)-2-羥基丙基]-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(65mg)，以及從管柱洗出之第二非鏡像異構物為消旋-(4R)-6-氯-4-[(2S)-2-羥基丙基]-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮(69mg)。
下表中所示之製備實例、參考實例以及實施例的化合物係以與如上述製備實例、參考實例以及實施例中之方法相同或相似方式製造。表4中，「Ex.Cmpd.」表示實施例化合物。表4中，「參考Ex.Cmpd.166」表示參考實例化合物166。表5中，「Ex.Cmpd.」表示參考表4中所提供之結構的實施例化合物。表5中，「參考Ex.Cmpd.166」表示參考表4中所提供之參考實例化合物166的結構之參考實例化合物166。此外，列於表5之各 實施例化合物及參考實例化合物係藉由對應之所指示實施例或參考實例中所述之製程或與所述製程類似的製程(表示為「Syn」)製備。例如，表5的第一條目關於實施例化合物1，其具有如表4第一條目中所示之結構。此實施例化合物係根據本文實施例1中所述之製程製備，以及此實施例化合物之資料係提供於表5的第一條目中。表6中，「Prep.Ex.Cmpd.」表示製備實例化合物。表7中，「Prep.Ex.Cmpd.」表示參考表6中所提供之結構的製備實例化合物。此外，表7中所列之各製備實例化合物係藉由對應之所指示製備實例中所述之製程或與所述製程類似的製程(表示為「PSyn」)製備。例如，表7的第一條目關於製備實例化合物1a，其具有如表6第一條目中所示之結構。此製備實例化合物係根據本文製備實例1中所述之製程製備，以及此製備實例化合物之資料係提供於表7的第一條目中。
雖然已參考某些範例態樣詳細說明方法及組成物，但將暸解修改及變型係在所述及主張的精神及範圍內。
產業應用性
式(I)或式(I')之化合物或其鹽調節骨骼肌小節之收縮力，因此預期其用作用於預防或治療下列之藥劑：1)神經肌肉失調、2)隨意肌失調、3)其中肌無力、萎縮及疲勞為顯著症狀之CNS失調、4)源自全身性失調之肌肉症狀、及5)骨盆底肌及尿道肌/肛門括約肌功能不良。
當本文陳述數值限制或範圍時，包括其端點。又，尤其包括在數值限制或範圍內之所有值及子範圍，如同其明確寫出。
如本文所使用之字「a」及「an」等含有「一或更多」之意。
很明顯地，根據上述教示，本發明可有許多修改及變化。因此應理解，在附錄申請專利範圍的範疇內，本發明可以不同於本文明確描述的方式來實施。
上述所有專利案及其他參考文獻係以全文引用方式併入本文中如同詳細說明。

Claims (36)

  1. 一種式(I)之化合物或其鹽： 其中，X1：C-R11或N；X2：C-R12或N；R11：i)H、ii)鹵素、iii)-CN、或iv)-O-C1-6烷基；R12：H或鹵素；R1：i)H、ii)C1-6烷基，其可經一或多個選自由鹵素及吡唑基所組成之群組的取代基取代、iii)C2-6烯基、或iv)-OR0；R2：i)C1-6烷基，其可經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：-OR0、鹵素、-COOR0、-CONR21R22、苯基(其可經一或多個選自G1基團之取代基取代)、及選自由下列所組成之群組的雜芳基：吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、唑基、異唑基、及三唑基，其中，該雜芳基可經一或多個選自G2基團之取代基取代；ii)C2-6烯基；iii)C2-6炔基；iv)-OR0；v)-NR23R24；vi)-COOR0；或vii)苯基； R21：H或C1-6烷基；R22：i)C1-6烷基，其可經一或多個苯基取代、或ii)苯基；R23：i)H、或ii)C1-6烷基，其可經一或多個-OH取代；R24：i)C1-6烷基，其可經一或多個苯基取代，該苯基可經一或多個鹵素取代、ii)C3-8環烷基，其可經一或多個C1-6烷基取代、iii)苯基，其可經一或多個鹵素取代、或iv)四氫哌喃基；或R1、R2及藉由R1及R2結合之碳原子可相互作用以形成4-哌啶環或4-四氫哌喃環，且該藉由R1及R2結合之碳原子為螺原子，以及該4-哌啶環可經一或多個選自由-SO2-(C1-6烷基)及-COOR0所組成之群組的取代基取代；R3、R4：彼此相同或不同地為i)C1-3烷基，其可經一或多個選自鹵素及-OH所組成之群組的取代基取代或ii)C2-6烯基，其可經一或多個選自-OH及雜芳基所組成之群組的取代基取代，該雜芳基係選自由吡唑基及噻吩基所組成之群組，其中，該雜芳基可經一或多個C1-6烷基取代，或R3、R4及藉由R3及R4結合之碳原子可相互作用以形成3-氧雜環丁烷環，且藉由R3及R4結合之碳原子為螺原子；R5：i)H、ii)C1-6烷基，其可經一或多個-O-(C1-6烷基)取代、iii)-O-C1-6烷基、iv)鹵素、v)-COO-(C1-6烷 基)、或vi)C3-8環烷基；R6：i)H、ii)C1-6烷基，其可經選自由-O-(C1-6烷基(C1-6烷基可經一或多個鹵素取代))及鹵素所組成之群組的一或多個取代基取代、iii)-OH、iv)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基可經一或多個鹵素取代、v)鹵素、vi)-CN、vii)-S-(C1-6烷基)、viii)C3-8環烷基、ix)-NR0R0、或x))C2-6烯基；G1基團：i)鹵素、ii)-COOR0、iii)-CONR0R0、iv)-OH、v)C1-6烷基，其可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代、或vi)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代；G2基團：i)鹵素、ii)C1-6烷基，其可經一或多個選自由-OH及鹵素所組成之群組的取代基取代或iii)-CONR0R0；R0：彼此相同或不同地為H或C1-6烷基，前提係所述化合物不為1,1-二烯丙基-3-側氧基-2,4-二氫異喹啉-4-碳酸甲酯或其鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中R1為i)H、或ii)C1-6烷基；R2為i)C1-6烷基，其可經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：-OR0、鹵素、-CONR21R22、苯基(其可經一或多個選自由鹵素及-COOR0所組成之群組的取 代基取代)、及雜芳基，其係選自由吡唑基及三唑基所組成之群組、ii)C2-6烯基、iii)C2-6炔基、iv)-NR23R24、或v)-COOR0；R21為C1-6烷基；R22為C1-6烷基；R23為C1-6烷基；且R24為i)C3-8環烷基、或ii)苯基；或R1、R2及藉由R1及R2結合之碳原子可相互作用以形成4-四氫哌喃環，且藉由R1及R2結合之碳原子為螺原子。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或鹽，其中R3及R4係彼此相同或不同地為i)C1-3烷基，其可經一或多個選自鹵素及-OH所組成之群組的取代基取代或ii)C2-6烯基，其可經一或多個選自-OH及吡唑基所組成之群組的取代基取代，該吡唑基可經一或多個C1-6烷基取代，或R3、R4及藉由R3及R4結合之碳原子可相互作用以形成3-氧雜環丁烷環，且藉由R3及R4結合之碳原子為螺原子。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或鹽，其中R5為i)H、ii)C1-6烷基、iii)-O-C1-6烷基、iv)鹵素、或v)C3-8環烷基；且 R6為i)H、ii)C1-6烷基，其可經一或多個選自由-O-(C1-6烷基)及鹵素所組成之群組的取代基取代、iii)-OH、iv)-O-(C1-6烷基)，C1-6烷基可經一或多個鹵素取代、v)鹵素、vi)-CN、vii)-S-C1-6烷基、viii)-NR0R0、或ix)C2-6烯基。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物或鹽，其中X1為C-R11或N；X2為C-R12或N；R11為i)H、ii)鹵素、iii)-CN、或iv)-O-C1-6烷基；且R12為H。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物或鹽，其中R1為C1-6烷基；R2為C1-6烷基，其可經-OR0取代；R3、R4及藉由R3及R4結合之碳原子相互作用以形成3-氧雜環丁烷環，且藉由R3及R4結合之碳原子為螺原子，如下式(II)所示： R5為H；且R6為i)C1-6烷基、ii)-O-C1-6烷基，其係經一至三個鹵素取代、iii)鹵素、或iv)-CN。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物或鹽，其中X1為C-R11；X2為C-R12；R11為i)H、ii)鹵素、iii)-CN、或iv)-O-C1-6烷基；且R12為H。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其為選自由下列所組成之群組的化合物：(-)-2-(二氟甲基)-8-乙基-8-(2-羥基乙基)-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮，4,4-二乙基-1,1-二甲基-3-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲腈，8,8-二乙基-5,5-二甲基-7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-啶-2-甲腈，(-)-6-溴-4-乙基-4-(2-羥基乙基)-1,1-二甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮，(+)-6-溴-4-乙基-4-(2-羥基乙基)-1,1-二甲基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮， 8,8-二乙基-7-側氧基-7,8-二氫-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-2-甲腈，8',8'-二乙基-7'-側氧基-7',8'-二氫-6'H-螺[氧雜環丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡]-2'-甲腈，4,4-二乙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈，6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮，4,4-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈，2-(二氟甲氧基)-8,8-二甲基-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮，(+)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮，(-)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮，及(-)-2-(二氟甲氧基)-8-乙基-8-(2-羥基乙基)-6H-螺[1,6-啶-5,3'-氧雜環丁烷]-7(8H)-酮，或所述化合物之鹽。
  9. 一種化合物或其鹽，其為選自由下列所組成之群組的化合物：4,4-二乙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈， 6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮，4,4-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈，(+)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮，及(-)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮，或所述化合物之鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其為4,4-二乙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈，或其鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其為6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮，或其鹽。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其為4,4-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-6-甲腈，或其鹽。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其為(+)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]- 3(4H)-酮，或其鹽。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其為(-)-6-氯-4-(2-羥基乙基)-4-甲基-2H-螺[異喹啉-1,3'-氧雜環丁烷]-3(4H)-酮，或其鹽。
  15. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物或鹽以及醫學上可接受之賦形劑。
  16. 一種用於預防或治療選自由應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)及大便失禁所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第9項之化合物或鹽。
  17. 一種用於預防或治療選自由衰弱症(frailty)及肌少症(sarcopenia)所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第9項之化合物或鹽。
  18. 一種用於預防或治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)之醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第9項之化合物或其鹽。
  19. 一種用於預防或治療因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗之醫藥組成 物，其包含如申請專利範圍第9項之化合物或鹽。
  20. 一種用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)、重症肌無力及肌病變(muscular myopathies)所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第9項之化合物或鹽。
  21. 一種用於預防或治療選自由脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良及中風後肌肉功能不良所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第9項之化合物或鹽。
  22. 一種用於預防或治療選自由末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第9項之化合物或鹽。
  23. 一種如申請專利範圍第9項之化合物或鹽的用途，其用於製造用於預防或治療選自由應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)及大便失禁所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物。
  24. 一種如申請專利範圍第9項之化合物或鹽的用途，其 用於製造用於預防或治療選自由衰弱症及肌少症所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物。
  25. 一種如申請專利範圍第9項之化合物或鹽的用途，其用於製造用於預防或治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)之醫藥組成物。
  26. 一種如申請專利範圍第9項之化合物或鹽的用途，其用於製造用於預防或治療因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗之醫藥組成物。
  27. 一種如申請專利範圍第9項之化合物或鹽的用途，其用於製造用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)及重症肌無力、肌病變所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物。
  28. 一種如申請專利範圍第9項之化合物或鹽的用途，其用於製造用於預防或治療選自由脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良及中風後肌肉功能不良所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物。
  29. 一種如申請專利範圍第9項之化合物或鹽的用途，其用於製造用於預防或治療選自由末梢血管疾病、周邊動脈 疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群所組成之群組的疾病或病況之醫藥組成物。
  30. 一種如申請專利範圍第9項之化合物或鹽，其用於預防或治療選自由應力性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)及大便失禁所組成之群組的疾病或病況。
  31. 一種如申請專利範圍第9項之化合物或鹽，其用於預防或治療選自由衰弱症及肌少症所組成之群組的疾病或病況。
  32. 一種如申請專利範圍第9項之化合物或鹽，其用於預防或治療慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)。
  33. 一種如申請專利範圍第9項之化合物或鹽，其用於預防或治療因心臟衰竭、癌症、或慢性腎臟病/透析所造成的惡病質症侯群及/或肌肉消耗。
  34. 一種如申請專利範圍第9項之化合物或鹽，其用於預防或治療選自由肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮症(SMA)、重症肌無力及肌病變所組成之群組的疾病或病況。
  35. 一種如申請專利範圍第9項之化合物或鹽，其用於預防或治療選自由脊髓損傷(SCI)後肌肉功能不良及中風後肌肉功能不良所組成之群組的疾病或病況。
  36. 一種如申請專利範圍第9項之化合物或鹽，其用於預防或治療選自由末梢血管疾病、周邊動脈疾病、復健相關缺失、代謝症侯群、肥胖症、呼吸器引發之肌無力及慢性疲勞症侯群所組成之群組的疾病或病況。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2743424C2 (ru) 2016-02-12 2021-02-18 Астеллас Фарма Инк. Производные тетрагидроизохинолина
AR124008A1 (es) * 2020-11-06 2023-02-01 Cytokinetics Inc 1,4-diazepanonas bicíclicas y sus usos terapéuticos

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3301857A (en) 1963-08-26 1967-01-31 Hoffmann La Roche Spiro
SE368009B (zh) 1971-09-16 1974-06-17 Kabi Ab
EP0920429B1 (en) * 1996-08-06 2003-02-19 Pfizer Inc. Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
US6809097B1 (en) 1996-09-25 2004-10-26 Zeneca Limited Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
US6410254B1 (en) 1999-05-18 2002-06-25 Cytokinetics Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
US7202051B1 (en) 1999-05-18 2007-04-10 Cytokinetics, Inc. Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
US6743599B1 (en) 1999-05-18 2004-06-01 Cytokinetics, Inc. Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
JP2001106673A (ja) 1999-07-26 2001-04-17 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビアリールウレア誘導体
EP1199306B1 (en) 1999-07-26 2005-12-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
GB0321538D0 (en) 2003-09-13 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
BRPI0510365A (pt) 2004-04-28 2007-11-06 Takeda Pharmaceutical composto, método de produção de um composto, antagonista do receptor nk2, pró-droga, agente farmacêutico, métodos para antagonizar um recpetor nk2 e para evitar ou tratar doenças gastrintestinais funcionais, e, uso do composto ou uma pró-droga do mesmo
WO2007075783A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Substituted isoquinoline-1,3(2h,4h)-diones, 1-thioxo-1,4-dihydro-2h-isoquinoline-3-ones and 1,4-dihydro-3(2h)-isoquinolones and use thereof as kinase inhibitor
GB0613208D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2007281468B2 (en) * 2006-08-02 2012-12-06 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions and methods
CA2673917C (en) * 2006-12-27 2015-01-27 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
RU2443698C2 (ru) 2007-01-05 2012-02-27 Дайити Санкио Компани, Лимитед Конденсированное замещенное производное аминопирролидина
TW200901991A (en) 2007-05-25 2009-01-16 Amgen Inc Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
JP5451646B2 (ja) * 2008-02-27 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤
CN101518971B (zh) * 2008-02-29 2012-07-18 E.I.内穆尔杜邦公司 聚酯叠层膜和使用该叠层膜的太阳能电池板
AU2009308853A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Cyclopropane amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
WO2010131145A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Pfizer Limited Cyclobutenedione derivatives
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
EP2582698B1 (en) 2010-06-16 2016-09-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
BR112013021180A2 (pt) 2011-02-18 2019-09-24 Allergan Inc derivados de 6,7-dialcóxi-3-isoquinolinol substituído como inibidores de fosfodiesterase 10 (pde10a)
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
HUP1100241A3 (en) 2011-05-06 2013-12-30 Richter Gedeon Nyrt Oxetane substituted pyrimidones
EP2834269A4 (en) 2012-04-02 2015-12-30 Cytokinetics Inc METHODS FOR IMPROVING DIAPHRAGM FUNCTION
MX2014012179A (es) 2012-04-11 2015-07-14 Cytokinetics Inc Metodos para mejorar la resistencia a la fatiga musculo esqueletica.
AR091699A1 (es) 2012-07-10 2015-02-25 Astellas Pharma Inc Derivado de indol carboxamida
HUE057533T2 (hu) 2014-04-29 2022-05-28 Cytokinetics Inc Eljárások vitálkapacitás csökkenésének gátlására
PT3192512T (pt) 2014-09-09 2019-10-29 Cytokinetics Inc Nova composição farmacêutica para prevenção e/ou tratamento de incontinência urinária
RU2743424C2 (ru) 2016-02-12 2021-02-18 Астеллас Фарма Инк. Производные тетрагидроизохинолина

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