CN109069498B - 四氢异喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了新的四氢异喹啉衍生化合物，其可作为活性成分用于药物组合物，特别是可用于预防或治疗对骨骼肌肌节的收缩性的调节具有响应性的疾病或病症的药物组合物。这可以例如凭借通过快骨骼肌肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I和肌钙蛋白T及其片段和同种型中的一者或多者调节所述快骨骼肌肌节的肌钙蛋白复合体来实现。因此，所述四氢异喹啉衍生化合物可用作预防或治疗1)神经肌肉障碍，2)随意肌的障碍，3)以肌无力、萎缩和疲劳为突出症状的CNS障碍，4)源于系统性障碍的肌肉症状，以及5)盆底肌和尿道/肛门括约肌的功能障碍的药剂。

Description

四氢异喹啉衍生物
与相关申请的交叉引用
本申请要求2016年2月12日提交的美国临时申请号62/285,039的优先权，所述美国临时申请的内容在此以其整体通过参考并入本文。
发明背景
技术领域
本发明涉及四氢异喹啉衍生物或其盐，所述四氢异喹啉衍生物或其盐可作为活性成分用于药物组合物，特别是用于治疗对骨骼肌肌节的收缩性的调节具有响应性的疾病或病症的药物组合物。
背景技术
骨骼肌和心肌细胞的细胞骨架与所有其他细胞相比是独特的。它由被称为肌节的紧密堆积的细胞骨架蛋白的几乎结晶的阵列构成。所述肌节被精妙地组织成细和粗肌丝的相互交错的阵列。粗肌丝由肌球蛋白构成，所述肌球蛋白是负责将ATP水解的化学能转换成力和定向运动的马达蛋白。细肌丝由排列在螺旋阵列中的肌动蛋白单体构成。存在四种与肌动蛋白肌丝结合的调控蛋白，其允许通过钙离子调节收缩。细胞内钙的流入引发肌肉收缩；粗和细肌丝由肌球蛋白马达结构域与细肌动蛋白肌丝的反复相互作用驱动而相互滑过。
在人类细胞中的13个不同肌球蛋白类别中，II类肌球蛋白负责骨骼肌、心肌和平滑肌的收缩。这类肌球蛋白在氨基酸组成和总体结构上显著不同于其他12个不同类别中的肌球蛋白。II类肌球蛋白形成同二聚体，产生两个球状头部结构域，所述两个球状头部结构域通过长的α-螺旋卷曲-卷曲尾部连接在一起以形成肌节的粗肌丝的核心。所述球状头部具有催化结构域，在那里发生肌球蛋白的肌动蛋白结合和ATP酶功能。一旦结合到肌动蛋白肌丝后，磷酸的释放(参考ADP-Pi变为ADP)发出催化结构域的结构构象变化的信号，所述构象变化进而改变从所述球状头部伸出的结合轻链的杠杆臂结构域的取向；这种运动被称为动力冲程。肌球蛋白头部相对于肌动蛋白的取向的这种变化引起以它为部件的粗肌丝相对于它所结合的细肌动蛋白肌丝的运动。所述球状头部从肌动蛋白肌丝的脱离(Ca2+调控的)与催化结构域和轻链返回到它们的起始构象/取向相偶联，完成了负责细胞内运动和肌肉收缩的催化循环。
原肌球蛋白和肌钙蛋白介导作用于肌动蛋白与肌球蛋白的相互作用的钙效应。肌钙蛋白复合体包含3个多肽链：结合钙离子的肌钙蛋白C，结合到肌动蛋白的肌钙蛋白I，和结合到原肌球蛋白的肌钙蛋白T。所述骨骼肌肌钙蛋白-原肌球蛋白复合体调控一次延伸跨过几个肌动蛋白单元的肌球蛋白结合位点。
作为上述3个多肽的复合体的肌钙蛋白是一种在脊椎动物肌肉中与肌动蛋白肌丝密切相关的辅助蛋白。所述肌钙蛋白复合体与原肌球蛋白的肌肉形式联合起作用，以介导肌球蛋白ATP酶活性的Ca2+依赖性，并由此调控肌肉收缩。肌钙蛋白多肽T、I和C分别因它们的原肌球蛋白结合、抑制和钙结合活性而命名。肌钙蛋白T结合到原肌球蛋白，并且据信负责将肌钙蛋白复合体定位在肌肉细肌丝上。肌钙蛋白I结合到肌动蛋白，并且由肌钙蛋白I和T形成的复合体以及原肌球蛋白抑制肌动蛋白与肌球蛋白的相互作用。骨骼肌肌钙蛋白C能够结合多达4个钙分子。研究表明，当肌肉中的钙水平升高时，肌钙蛋白C暴露出用于肌钙蛋白I的结合位点，召集肌钙蛋白I离开肌动蛋白。这也引起原肌球蛋白分子移动其位置，由此暴露出肌动蛋白上的肌球蛋白结合位点并刺激肌球蛋白ATP酶活性。
人类骨骼肌由不同类型的可收缩纤维构成，所述可收缩纤维根据它们的肌球蛋白类型分类并被称为慢或快纤维。表1概述了构成这些肌肉类型的不同蛋白质。
表1
Figure GDA0001968399560000031
*MHC IIb在人类肌肉中不表达，但存在于啮齿动物和其他哺乳动物中。
**TPM3表示原肌球蛋白3
在健康人类中，大多数骨骼肌由快和慢纤维两者构成，尽管每一者的比例随肌肉类型而变。通常被称为I型纤维的慢骨骼肌纤维与心肌具有更多结构相似性，并倾向于被更多用于精细和姿势控制。它们通常具有更高的氧化能力，并对连续使用时的疲劳更有抗性。通常被称为II型纤维的快骨骼肌纤维被分类为快氧化型(IIa)和快糖酵解型(IIx/d型)纤维。尽管这些肌肉纤维具有不同的肌球蛋白类型，但它们共有许多组分，包括肌钙蛋白和原肌球蛋白调控蛋白。快骨骼肌纤维与慢骨骼肌纤维相比倾向于发挥更大的力量但更快疲劳，并且在功能上可用于急剧、大规模的运动例如从椅子上起身或校正跌落。
肌肉收缩和力量产生通过神经刺激，凭借支配运动神经元来控制。每个运动神经元可以支配许多(大约100至380个)肌肉纤维，它们作为可收缩的整体被称为运动单元。当肌肉需要收缩时，运动神经元将作为神经冲动(动作电位)的刺激从脑干或脊髓发送到运动单元中的每个纤维。神经与肌肉纤维之间的接触区是被称为神经肌肉接头(NMJ)的特化突触。在这里，通过神经递质乙酰胆碱(ACh)的释放，将神经中的膜去极化动作电位转变成肌肉纤维中的冲动。ACh在肌肉中触发第二动作电位，其沿着纤维快速传播并进入到膜中被称为t-小管的内陷中。T-小管通过二氢吡啶受体(DHPR)物理连接到肌肉的肌浆网(SR)内的Ca2+储库。DHPR的刺激激活SR中的第二个Ca2+通道兰尼碱受体，以引发Ca2+从SR中的储库释放到肌肉细胞质，在那里它可以与肌钙蛋白复合体相互作用以启动肌肉收缩。如果肌肉刺激停止，钙通过ATP依赖性Ca2+泵——肌浆网/内质网Ca2+-ATP酶(SERCA)被快速收回到SR中。
在疾病中，肌肉功能可以通过许多机制而变得受损。实例包括与老龄相关的虚弱(被称为肌肉减少症)和与疾病例如癌症、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性肾病/透析相关的恶病质综合征。严重的肌肉功能障碍可能由神经肌肉疾病(例如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)和重症肌无力)或肌肉肌病(例如肌营养不良)引起。此外，肌肉功能可能由于与康复相关的缺陷例如与手术恢复(例如手术后肌无力)、长期卧床或中风康复相关的缺陷而变得受损。肌肉功能变得受损的疾病或病症的其他实例包括外周血管疾病(例如跛行)、慢性疲劳综合征、代谢综合征、肥胖症、盆底肌和尿道/肛门括约肌的功能障碍(例如尿失禁例如压力性尿失禁(SUI)和混合性尿失禁(MUI)以及大便失禁)、脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和呼吸机引起的肌无力。
目前，对于大多数神经肌肉疾病只有有限的治疗方法或者没有治愈方法。WO2008/016669公开了一种由下述通式(A)表示的化合物，其用于治疗患有对骨骼肌肌钙蛋白C等的调节具有响应性的疾病的患者。
Figure GDA0001968399560000041
对于符号来说，参考该出版物。
WO2011/0133888公开了一种由下述通式(B)表示的化合物，其用于治疗患有对骨骼肌肌钙蛋白C等的调节具有响应性的疾病的患者。
Figure GDA0001968399560000051
对于符号来说，参考该出版物。
WO2011/0133882、WO2011/133920和US2013-0060025公开了用于治疗患有对骨骼肌肌钙蛋白C等的调节具有响应性的疾病的患者的另一种化合物。
WO2013/151938、WO2013/155262和WO2015/168064公开了治疗方法，例如通过使用骨骼肌肌钙蛋白激活剂提高横膈肌功能，提高对骨骼肌疲劳的抗性，减少肺活量的下降。
US3947451和US3301857以及Journal of Heterocyclic Chemistry,7(3)p615-22,(1970)和Synthetic Communications,32(12)p1787-90,(2002)公开了具有1,4-二氢异喹啉-3(2H)结构的化合物，但没有公开其中描述的化合物的任何药理活性。
Tetrahedron Letters,50(47)p6476-6479,(2009)公开了1,1-二烯丙基-3-氧代-2,4-二氢异喹啉-4-甲酸酯，但是没有公开其中描述的化合物的任何药理活性。
因此，对于开发调节骨骼肌收缩性的新化合物，存在着需求。对于利用新的作用机制并可能在症状缓解、安全性和患者死亡率方面在短期和长期两种情况下均具有更好的结果并具有提高的治疗指数的药剂，仍存在需求。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供新的四氢异喹啉化合物及其盐，所述四氢异喹啉化合物及其盐可作为活性成分用于药物组合物，特别是用于治疗对骨骼肌肌节的收缩性的调节具有响应性的疾病或病症的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供含有这种化合物的新的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供制备这种组合物的新方法。
本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗对骨骼肌肌节的收缩性的调节具有响应性的疾病或病症的新方法。
在下文的详细描述期间将变得显而易见的这些和其他目的已通过下面描述的本发明人的式(I)和(I')的发现化合物得以实现。
本发明提供了新的化合物，其预期作为活性成分用于药物组合物中，特别是用于预防或治疗对骨骼肌肌节的收缩性的调节具有响应性的疾病或病症的药物组合物中。所述骨骼肌肌节的调节可以是例如凭借通过快骨骼肌肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I和肌钙蛋白T及其片段和同种型中的一者或多者调节快骨骼肌肌节的肌钙蛋白复合体而进行的调节。
在本文中提供了式(I)、(I')的化合物及其实施方式，并提供了含有这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法和在疗法中使用这些化合物的方法。本文中提供的任何药物组合物、制备方法和使用方法打算涵盖本文中提供的任何式(I)、(I')的化合物及其任何实施方式，包括但不限于实施方式1-1至8-4和实施方式(1)-(57)。
本发明涉及式(I)的化合物或其盐以及包含式(I)的化合物或其盐和赋形剂的药物组合物。
Figure GDA0001968399560000071
其中，
X1：C-R11或N；
X2：C-R12或N；
R11：i)H，ii)卤素，iii)-CN，或iv)-O-C1-6烷基；
R12：H或卤素；
R1：i)H，ii)C1-6烷基，其可以被选自卤素和吡唑基的一个或多个取代基取代，iii)C2-6烯基，或iv)-OR0；
R2：i)C1-6烷基，其可以被选自下述的一个或多个取代基取代：-OR0，卤素，-COOR0，-CONR21R22，可以被选自G1基团的一个或多个取代基取代的苯基，以及选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、
Figure GDA0001968399560000072
唑基、异
Figure GDA0001968399560000073
唑基和三唑基的杂芳基，其中所述杂芳基可以被选自G2基团的一个或多个取代基取代，ii)C2-6烯基，iii)C2-6炔基，iv)-OR0，v)-NR23R24，vi)-COOR0，或vii)苯基；
R21：H或C1-6烷基；
R22：i)C1-6烷基，其可以被一个或多个苯基取代，或ii)苯基；
R23：i)H，或ii)C1-6烷基，其可以被一个或多个-OH取代；
R24：i)C1-6烷基，其可以被一个或多个苯基取代，所述苯基可以被一个或多个卤素取代，ii)C3-8环烷基，其可以被一个或多个C1-6烷基取代，iii)苯基，其可以被一个或多个卤素取代，或iv)四氢吡喃基；或者
R1、R2与被R1和R2所结合的碳原子可以相互作用以形成4-哌啶环或4-四氢吡喃环，并且所述被R1和R2所结合的碳原子是螺原子，并且所述4-哌啶环可以被选自-SO2-(C1-6烷基)和-COOR0的一个或多个取代基取代；
R3、R4：彼此相同或不同，i)C1-3烷基，其可以被选自卤素和-OH的一个或多个取代基取代，或ii)C2-6烯基，其可以被选自-OH和选自吡唑基和噻吩基的杂芳基的一个或多个取代基取代，其中所述杂芳基可以被一个或多个C1-6烷基取代，或
R3、R4与被R3和R4所结合的碳原子可以相互作用以形成3-氧杂环丁烷环，并且所述被R3和R4所结合的碳原子是螺原子；
R5：i)H，ii)C1-6烷基，其可以被一个或多个-O-(C1-6烷基)取代，iii)-O-C1-6烷基，iv)卤素，v)-COO-(C1-6烷基)，或vi)C3-8环烷基；
R6：i)H，ii)C1-6烷基，其可以被选自-O-(可以被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)和卤素的一个或多个取代基取代，iii)-OH，iv)-O-(可以被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)，v)卤素，vi)-CN，vii)-S-(C1-6烷基)，viii)C3-8环烷基，ix)-NR0R0，或x)C2-6烯基；
G1基团：i)卤素，ii)-COOR0，iii)-CONR0R0，iv)-OH，v)C1-6烷基，其可以被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代，或vi)-O-(可以被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代的C1-6烷基)；
G2基团：i)卤素，ii)C1-6烷基，其可以被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代，或iii)-CONR0R0；
R0：彼此相同或不同，H或C1-6烷基。
在一种实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物或其盐以及包含式(I)的化合物或其盐和赋形剂的药物组合物。
Figure GDA0001968399560000081
其中，
X1：C-R11或N；
X2：C-R12或N；
R11：i)H，ii)卤素，iii)-CN，或iv)-O-C1-6烷基；
R12：H或卤素；
R1：i)H，ii)C1-6烷基，其可以被选自卤素和吡唑基的一个或多个取代基取代，iii)C2-6烯基，或iv)-OR0；
R2：i)C1-6烷基，其可以被选自下述的一个或多个取代基取代：-OR0，卤素，-COOR0，-CONR21R22，可以被选自G1基团的一个或多个取代基取代的苯基，以及选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、
Figure GDA0001968399560000091
唑基、异
Figure GDA0001968399560000092
唑基和三唑基的杂芳基，其中所述杂芳基可以被选自G2基团的一个或多个取代基取代，ii)C2-6烯基，iii)C2-6炔基，iv)-OR0，v)-NR23R24，vi)-COOR0，或vii)苯基；
R21：H或C1-6烷基；
R22：i)C1-6烷基，其可以被一个或多个苯基取代，或ii)苯基；
R23：i)H，或ii)C1-6烷基，其可以被一个或多个-OH取代；
R24：i)C1-6烷基，其可以被一个或多个苯基取代，所述苯基可以被一个或多个卤素取代，ii)C3-8环烷基，其可以被一个或多个C1-6烷基取代，iii)苯基，其可以被一个或多个卤素取代，或iv)四氢吡喃基；或者
R1、R2与被R1和R2所结合的碳原子可以相互作用以形成4-哌啶环或4-四氢吡喃环，并且所述被R1和R2所结合的碳原子是螺原子，并且所述4-哌啶环可以被选自-SO2-(C1-6烷基)和-COOR0的一个或多个取代基取代；
R3、R4：彼此相同或不同，i)C1-3烷基，其可以被选自卤素和-OH的一个或多个取代基取代，或ii)C2-6烯基，其可以被选自-OH和选自吡唑基和噻吩基的杂芳基的一个或多个取代基取代，其中所述杂芳基可以被一个或多个C1-6烷基取代，或
R3、R4与被R3和R4所结合的碳原子可以相互作用以形成3-氧杂环丁烷环，并且所述被R3和R4所结合的碳原子是螺原子；
R5：i)H，ii)C1-6烷基，其可以被一个或多个-O-(C1-6烷基)取代，iii)-O-C1-6烷基，iv)卤素，v)-COO-(C1-6烷基)，或vi)C3-8环烷基；
R6：i)H，ii)C1-6烷基，其可以被选自-O-(可以被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)和卤素的一个或多个取代基取代，iii)-OH，iv)-O-(可以被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)，v)卤素，vi)-CN，vii)-S-(C1-6烷基)，viii)C3-8环烷基，ix)-NR0R0，或x)C2-6烯基；
G1基团：i)卤素，ii)-COOR0，iii)-CONR0R0，iv)-OH，v)C1-6烷基，其可以被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代，或vi)-O-(可以被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代的C1-6烷基)；
G2基团：i)卤素，ii)C1-6烷基，其可以被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代，或iii)-CONR0R0；
R0：彼此相同或不同，H或C1-6烷基，
前提是所述化合物不是1,1-二烯丙基-3-氧代-2,4-二氢异喹啉-4-甲酸甲酯或其盐。
除非另有明确描述，否则当在本说明书中一个式中的符号也被用于其他式中时，同样的符号表示同样的含义。当同一符号在给定式中使用超过一次时，应该理解，该符号在所述式中的每次出现表示独立选择的化学组成部分，并且所述符号在所述式中的所有场合不必一定表示一致的化学组成部分。
此外，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其盐和可药用赋形剂。此外，本发明涉及一种用于预防或治疗疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症对骨骼肌肌节的收缩性的调节、例如通过快骨骼肌肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I和肌钙蛋白T及其片段和同种型中的一者或多者来调节快骨骼肌肌节的肌钙蛋白复合体具有响应性，所述组合物包含式(I)的化合物或其盐。此外，本发明涉及一种用于预防或治疗疾病或病症的药剂，所述疾病或病症对骨骼肌肌节的收缩性的调节、例如通过快骨骼肌肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I和肌钙蛋白T及其片段和同种型中的一者或多者来调节快骨骼肌肌节的肌钙蛋白复合体具有响应性，所述药剂包含式(I)的化合物或其盐。
此外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造预防或治疗疾病或病症的药物组合物中的用途，所述疾病或病症对骨骼肌肌节的收缩性的调节、例如通过快骨骼肌肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I和肌钙蛋白T及其片段和同种型中的一者或多者来调节快骨骼肌肌节的肌钙蛋白复合体具有响应性；还涉及式(I)的化合物或其盐在预防或治疗疾病或病症中的用途，所述疾病或病症对骨骼肌肌节的收缩性的调节、例如通过快骨骼肌肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I和肌钙蛋白T及其片段和同种型中的一者或多者来调节快骨骼肌肌节的肌钙蛋白复合体具有响应性；还涉及式(I)的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于预防或治疗疾病或病症，所述疾病或病症对骨骼肌肌节的收缩性的调节、例如通过快骨骼肌肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I和肌钙蛋白T及其片段和同种型中的一者或多者来调节快骨骼肌肌节的肌钙蛋白复合体具有响应性；并且涉及一种用于预防或治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症对骨骼肌肌节的收缩性的调节、例如通过快骨骼肌肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I和肌钙蛋白T及其片段和同种型中的一者或多者来调节快骨骼肌肌节的肌钙蛋白复合体具有响应性，所述方法包括向对象给药有效量的式(I)的化合物或其盐。此外，所述“对象”是需要所述预防或治疗的人类或非人类动物，并且在一个实施方式中，是需要所述预防或治疗的人类。
在一种情况下，式(I)的化合物或其盐调节骨骼肌肌节的收缩性。具体来说，所述化合物通过快骨骼肌肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I和肌钙蛋白T及其片段和同种型中的一者或多者来调节快骨骼肌肌节的肌钙蛋白复合体。当在这种情形中使用时，“调节”意味着提高或降低活性。在某些情况下，本文中描述和/或公开的化合物增强(即提高活性)快骨骼肌肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I和肌钙蛋白T及其片段和同种型中的一者或多者。在其他情况下，本文中描述和/或公开的化合物抑制(即降低活性)快骨骼肌肌球蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I和肌钙蛋白T及其片段和同种型中的一者或多者。当在这种情形中使用时，“快骨骼肌纤维例如肌原纤维的激活”意味着放大快骨骼肌纤维(例如肌原纤维)对刺激/Ca2+的响应。
在另一种情况下，本文中描述和/或公开的化合物和药物组合物能够在体内调节快骨骼肌肌节的收缩性，并且可以应用于人类和动物疾病两者。调节在多种病症或疾病中是合乎需要的，包括但不限于：1)神经肌肉障碍，例如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、外周神经病变和重症肌无力；2)随意肌的障碍，包括肌营养不良、肌病和肌肉虚耗的病症例如肌肉减少症和恶病质综合征(例如由疾病例如癌症、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性肾病/透析引起的恶病质综合征)，与康复相关的缺陷，例如与手术恢复(例如手术后肌无力)、长期卧床或中风康复相关的缺陷，以及呼吸机引起的肌无力；3)以肌无力、萎缩和疲劳为突出症状的中枢神经系统(CNS)障碍，例如多发性硬化症、帕金森氏病、中风和脊髓损伤；4)源于系统性障碍的肌肉症状，包括外周血管疾病(PVD)或外周动脉疾病(PAD)(例如跛行)、代谢综合征、慢性疲劳综合征、肥胖症和由衰老造成的虚弱；以及5)盆底肌和尿道/肛门括约肌的功能障碍，例如压力性尿失禁、混合性尿失禁和大便失禁。
在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)和大便失禁的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自虚弱和肌肉减少症的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力和肌肉肌病的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和中风后肌肉功能障碍的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其盐。
在另一种情况下，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造用于预防或治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)和大便失禁的疾病或病症的药物组合物中的用途。在另一种情况下，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造用于预防或治疗选自虚弱和肌肉减少症的疾病或病症的药物组合物中的用途。在另一种情况下，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造用于预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物组合物中的用途。在另一种情况下，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造用于预防或治疗由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗的药物组合物中的用途。在另一种情况下，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造用于预防或治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)和重症肌无力、肌肉肌病的疾病或病症的药物组合物中的用途。在另一种情况下，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造用于预防或治疗选自脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和中风后肌肉功能障碍的疾病或病症的药物组合物中的用途。在另一种情况下，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造用于预防或治疗选自外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症的药物组合物中的用途。
在另一种情况下，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在预防或治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)和大便失禁的疾病或病症中的用途。在另一种情况下，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在预防或治疗选自虚弱和肌肉减少症的疾病或病症中的用途。在另一种情况下，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)中的用途。在另一种情况下，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在预防或治疗由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗中的用途。在另一种情况下，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在预防或治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力和肌肉肌病的疾病或病症中的用途。在另一种情况下，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在预防或治疗选自脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和中风后肌肉功能障碍的疾病或病症中的用途。在另一种情况下，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在预防或治疗选自外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症中的用途。
在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)和大便失禁的疾病或病症的方法，所述方法包括向对象给药有效量的式(I)的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自虚弱和肌肉减少症的疾病或病症的方法，所述方法包括向对象给药有效量的式(I)的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，所述方法包括向对象给药有效量的式(I)的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗的方法，所述方法包括向对象给药有效量的式(I)的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力和肌肉肌病的疾病或病症的方法，所述方法包括向对象给药有效量的式(I)的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和中风后肌肉功能障碍的疾病或病症的方法，所述方法包括向对象给药有效量的式(I)的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症的方法，所述方法包括向对象给药有效量的式(I)的化合物或其盐。在本文中描述的任何变化形式中，所述对象是需要所述预防或治疗的人类或非人类动物，并且在一个实施方式中，是需要所述预防或治疗的人类。
在另一种情况下，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于预防或治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)和大便失禁的疾病或病症。在另一种情况下，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于预防或治疗选自虚弱和肌肉减少症的疾病或病症。在另一种情况下，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。在另一种情况下，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于预防或治疗由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗。在另一种情况下，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于预防或治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力和肌肉肌病的疾病或病症。在另一种情况下，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于预防或治疗选自脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和中风后肌肉功能障碍的疾病或病症。在另一种情况下，本发明涉及一种式(I)的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于预防或治疗选自外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症。
附图说明
通过参考下面的详细描述并与附图相结合进行考虑，对本发明及其许多随附的优点的更完整的认识将被容易地获得并同样变得更好理解，在所述附图中：
图1是示出了通过大鼠跑步机奔跑表现的测定而获得的结果的图。显著性被定义为与介质处理相比*p<0.05。在图1中，实施例20意味着实施例化合物20，实施例22b意味着实施例化合物22b。
图2是示出了通过分离的肛门外括约肌(EAS)的电场刺激(EFS)引起的集中的测定而获得的结果的图。在图2中，实施例20意味着实施例化合物20。
图3是示出了通过分离的EAS的EFS引起的集中的测定而获得的结果的图。在图3中，实施例22b意味着实施例化合物22b。
图4是示出了通过由阴部神经的电刺激引起的肛管压的测定而获得的结果的图。在图4中，实施例20意味着实施例化合物20，实施例22b意味着实施例化合物22b。
图5是示出了通过在腹压下尿液泄漏点压力(LPP)的测定而获得的结果的图。在图5中，实施例20意味着实施例化合物20。
图6是示出了通过在腹压下尿液LPP的测定而获得的结果的图。在图6中，实施例22b意味着实施例化合物22b。
图7是示出了脊髓损伤(SCI)后的Basso、Beattie和Bresnahan(BBB)评分的测定的研究时间线的图。在图7中，实施例52意味着实施例化合物52。
图8是示出了通过SCI后的BBB评分的测定而获得的结果的图。在图8中，实施例52意味着实施例化合物52。
图9是示出了通过慢性阻塞性肺病(COPD)横膈肌活检样品中的力-钙关系的测定而获得的结果的图。在图9中，实施例20意味着实施例化合物20。
图10是示出了通过慢性阻塞性肺病(COPD)背阔肌活检样品中的力-钙关系的测定而获得的结果的图。在图10中，实施例20意味着实施例化合物20。
详细描述
在后文中，将详细描述本发明。
术语“烷基”是指直链或支链烷基。因此，“C1-6烷基”是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基；在一个实施方式中，是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；在一个实施方式中，是选自甲基、乙基和异丙基的基团；并且在一个实施方式中，是选自甲基和乙基的基团。应该理解，所述直链或支链烷基是指直链或支链饱和烃。
术语“烯基”是指具有指明的碳原子数(例如2至8或2至6个碳原子)和至少一个通过从相应烷基的相邻碳原子上移除一个氢分子而产生的碳-碳双键的不饱和的直链或支链烷基基团。所述基团围绕所述双键可以采取顺式或反式构型(Z或E构型)。烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基))和丁烯基(例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基)。烯基基团可以通过本领域中已知的任何方法来制备。
术语“炔基”是指具有指明的碳原子数(例如2至8或2至6个碳原子)和至少一个通过从相应烷基的相邻碳原子上移除两个氢分子而产生的碳-碳叁键的不饱和的直链或支链烷基基团。炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基(例如丙-1-炔-1-基或丙-2-炔-1-基)和丁炔基(例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基或丁-3-炔-1-基)。炔基基团可以通过本领域中已知的任何方法来制备。
术语“环烷基”是指具有指明的碳原子数例如3至10或3至8或3至6个环碳原子的非芳香族的完全饱和的碳环。环烷基基团可以是单环或多环(例如二环或三环)。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基，以及桥接或笼状环基团(例如降冰片烷或双环[2.2.2]辛烷)。
术语“杂芳基”是指单环芳香族杂环或双环芳香族杂环。“单环芳香族杂环”包括具有5至7个环成员的单环芳香族杂环基团，其具有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子，并且其具体实例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、
Figure GDA0001968399560000181
唑基、异
Figure GDA0001968399560000182
唑基、
Figure GDA0001968399560000183
二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；在一个实施方式中，包括吡唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、
Figure GDA0001968399560000184
唑基、异
Figure GDA0001968399560000185
唑基、噻唑基、噻二唑基或吡啶基。
术语“双环芳香族杂环”是指其中单环芳香族杂环与苯环或单环芳香族杂环稠合的双环芳香族杂环基团，并包括其部分氢化的环基团，其具体实例包括吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure GDA0001968399560000186
唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吡啶并吡啶基(propyridyl)、噻吩并吡啶基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吡啶并吡啶基或二氢噻吩并吡啶基；并且在一个实施方式中，是苯并噻吩基。
术语“饱和杂环”包括3至8元饱和环基团，其具有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子作为构成环的原子，并且可以用C1-6亚烷基桥接，其中作为构成环的原子的硫原子可以被氧化。其具体实例包括氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基、氮杂环辛烷基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、
Figure GDA0001968399560000187
唑啉基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻喃基、氧杂硫代环丙烷基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、二氧杂环丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或1,4-二氧杂环己烷基。
术语“卤素”意味着氟、氯、溴或碘；在一个特定实施方式中，是氟、氯或溴；在另一个特定实施方式中，是氟；在另一个特定实施方式中，是氯；并且在另一个特定实施方式中，是溴。
术语“R3、R4与被R3和R4所结合的碳原子相互作用以形成3-氧杂环丁烷环，并且所述被R3和R4所结合的碳原子是螺原子”，正如从所述描述清楚看出的，意味着R3和R4与它们所附连的碳一起形成如下所述的3-氧杂环丁烷环：
Figure GDA0001968399560000191
术语“R1、R2与被R1和R2所结合的碳原子相互作用以形成4-哌啶环或4-四氢吡喃环，并且所述被R1和R2所结合的碳原子是螺原子”，正如从所述描述清楚看出的，意味着R1和R2与它们所附连的碳一起形成如下所述的4-哌啶环或4-四氢吡喃环：
Figure GDA0001968399560000192
在本说明书中，表述“其可以被取代”意味着“其不被取代”或“其被约1至约5个取代基取代”。此外，如果它具有多个取代基的话，所述取代基可以彼此相同或不同。
在本说明书中描述的粉末X-射线衍射图案中，晶格的间距和总体图案在根据粉末X-射线衍射数据的本质鉴定晶体中是重要的，并且衍射角和衍射强度不应被严格解释，因为根据晶体生长方向、粒径和测量条件，它们可以包括一些误差。作为一个实施方式，考虑到测量方法中通常接受的误差容限，本说明书中的粉末X-射线衍射图案的衍射角(2θ(°))可以包括±0.2°的测量误差。此外，例如，在与药物赋形剂形成混合物的状态下进行粉末X-射线测量的情形中，在源自于药物赋形剂的峰附近并在所述峰的倾斜基线上的峰可以目测迁移±0.3°。
在临床前和临床两种背景中，已显示所述快骨骼肌肌钙蛋白复合体的激活剂放大快骨骼肌对神经刺激的响应，在亚最大肌肉激活下导致肌肉力量发生的提高(参见例如Russell等，“快骨骼肌肌钙蛋白激活剂CK-2017357在体外和原位提高骨骼肌力量”(TheFast Skeletal Troponin Activator,CK-2017357,Increases Skeletal Muscle Forcein vitro and in situ)，2009Experimental Biology Conference,New Orleans,LA,April 2009)。已显示，所述快骨骼肌肌钙蛋白复合体的激活剂提高蒙皮骨骼肌纤维对钙以及在活肌肉中对刺激频率的灵敏度，其各自导致在亚最大肌肉激活下肌肉力量发生的提高。也已显示，这些激活剂在正常和低氧合条件下减少肌肉疲劳和/或增加疲劳前的总体时间(参见例如Russell等，“快骨骼肌肌钙蛋白激活剂CK-2017357在体外和原位提高骨骼肌力量并减少肌肉疲劳”(The Fast Skeletal Troponin Activator,CK-2017357,IncreasesSkeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ)，5thCachexia Conference,Barcelona,Spain,December 2009；Hinken等，“快骨骼肌肌钙蛋白激活剂CK-2017357在血管功能不全的原位模型中减少肌肉疲劳”(The Fast SkeletalTroponin Activator,CK-2017357,Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model ofVascular Insufficiency)，Society for Vascular Medicine’s 2010Annual Meeting:21st Annual Scientific Sessions,Cleveland,OH,April 2010)。在健康人类志愿者中，也已经证实了对神经输入做出响应而增加肌肉力量(参见例如Hansen等，“新的快骨骼肌激活剂CK-2017357在健康男性对象中增加由胫骨前肌的电刺激唤起的等长收缩力”(CK-2017357,a Novel Activator of Fast Skeletal Muscle,Increases Isometric ForceEvoked by Electrical Stimulation of the Anterior Tibialis Muscle in HealthyMale Subjects)，Society for Neuroscience 40th Annual Meeting:Neuroscience2010,November 2010)。在肌肉功能的其他临床前模型中的工作表明，所述快骨骼肌肌钙蛋白复合体的激活剂也引起肌肉功率和/或持久力的增加。这些药理性质表明这种作用机制可以应用于例如神经肌肉功能受损的病症中。
提供了用于在需要的患者中提高快骨骼肌效率的方法，所述方法包括向所述对象给药有效量的本文中描述和/或公开的选择性结合快骨骼肌纤维或肌节的肌钙蛋白复合体的化合物或组合物。在某些实施方式中，本文中公开和/或描述的化合物激活快骨骼肌纤维或肌节。在某些实施方式中，本文中公开和/或描述的化合物的给药引起快骨骼肌功率输出的提高。在某些实施方式中，本文中公开和/或描述的化合物的给药引起快骨骼肌纤维或肌节与未用所述化合物处理的快骨骼肌纤维或肌节相比对钙离子的灵敏度提高。在某些实施方式中，本文中公开和/或描述的化合物的给药引起钙离子浓度降低，导致快骨骼肌肌球蛋白结合到肌动蛋白。在某些实施方式中，本文中公开和/或描述的化合物的给药引起所述快骨骼肌纤维在亚最高水平的肌肉激活下更大程度地产生力。
还提供了一种敏化快骨骼肌纤维以对较低浓度的钙离子做出响应而产生力的方法，所述方法包括将所述快骨骼肌纤维与本文中描述和/或公开的选择性结合到快骨骼肌肌节中的肌钙蛋白复合体的化合物或组合物相接触。在某些实施方式中，将所述快骨骼肌纤维与所述化合物相接触，引起所述快骨骼肌纤维与未处理的快骨骼肌纤维中相比在更低的钙离子浓度下激活。在某些实施方式中，将所述快骨骼肌纤维与所述化合物相接触，导致与未处理的快骨骼肌纤维相比在更低的钙离子浓度下产生更大的力。
还提供了一种在需要的患者中增加快骨骼肌疲劳前的时间的方法，所述方法包括将快骨骼肌纤维与本文中描述和/或公开的选择性结合到快骨骼肌纤维的肌钙蛋白复合体的化合物或组合物相接触。在某些实施方式中，所述化合物结合以形成激活快骨骼肌纤维的配体-肌钙蛋白-钙离子复合体。在某些实施方式中，所述复合体的形成和/或快骨骼肌纤维的激活导致与接触相同钙离子浓度的未处理的快骨骼肌纤维相比力量增大和/或疲劳前的时间增加。
下面描述本发明的一些实施方式。
实施方式1-1
式(I)的化合物或其盐，其中
X1是C-R11或N；
X2是C-R12或N；
R11是i)H，ii)卤素，iii)-CN，或iv)-O-C1-6烷基；并且
R12是H或卤素。
实施方式1-2
式(I)的化合物或其盐，其中
X1是C-R11或N；
X2是C-R12或N；
R11是i)H，ii)卤素，iii)-CN，或iv)-O-C1-6烷基；并且
R12是H。
实施方式1-3
式(I)的化合物或其盐，其中
X1是C-R11；
X2是C-R12；
R11是i)H，ii)卤素，iii)-CN，或iv)-O-C1-6烷基；并且
R12是H。
实施方式1-4
式(I)的化合物或其盐，其中
X1是C-R11；
X2是N；并且
R11是i)H，ii)卤素，iii)-CN，或iv)-O-C1-6烷基。
实施方式1-5
式(I)的化合物或其盐，其中
X1是N；并且
X2是N。
实施方式2-1
式(I)的化合物或其盐，其中
R1是i)H，ii)C1-6烷基，其可以被选自卤素和吡唑基的一个或多个取代基取代，iii)C2-6烯基，或iv)-OR0；
R2是i)C1-6烷基，其可以被选自下述的一个或多个取代基取代：-OR0，卤素，-COOR0，-CONR21R22，可以被选自G1基团的一个或多个取代基取代的苯基，以及选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、
Figure GDA0001968399560000231
唑基、异
Figure GDA0001968399560000232
唑基和三唑基的杂芳基，其中所述杂芳基可以被选自G2基团的一个或多个取代基取代，ii)C2-6烯基，iii)C2-6炔基，iv)-OR0，v)-NR23R24，vi)-COOR0，或vii)苯基；
R21是H或C1-6烷基；
R22是i)C1-6烷基，其可以被一个或多个苯基取代，或ii)苯基；
R23是i)H，或ii)C1-6烷基，其可以被一个或多个-OH取代；并且
R24是i)C1-6烷基，其可以被一个或多个苯基取代，所述苯基可以被一个或多个卤素取代，ii)C3-8环烷基，其可以被一个或多个C1-6烷基取代，iii)苯基，其可以被一个或多个卤素取代，或iv)四氢吡喃基；或者
R1、R2与被R1和R2所结合的碳原子可以相互作用以形成4-哌啶环或4-四氢吡喃环，并且所述被R1和R2所结合的碳原子是螺原子，并且所述4-哌啶环可以被选自-SO2-C1-6烷基和-COOR0的一个或多个取代基取代；
G1基团选自i)卤素，ii)-COOR0，iii)-CONR0R0，iv)-OH，v)C1-6烷基，其可以被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代，和vi)可以被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代的-O-C1-6烷基；
G2基团选自i)卤素，ii)C1-6烷基，其可以被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代，和iii)-CONR0R0；并且
R0彼此相同或不同，是H或C1-6烷基。
实施方式2-2
式(I)的化合物或其盐，其中
R1是i)H，或ii)C1-6烷基；
R2是i)C1-6烷基，其可以被选自下述的一个或多个取代基取代：-OR0，卤素，-CONR21R22，可以被选自卤素和-COOR0的一个或多个取代基取代的苯基，和选自吡唑基和三唑基的杂芳基，ii)C2-6烯基，iii)C2-6炔基，iv)-NR23R24，或v)-COOR0；
R21是C1-6烷基；
R22是C1-6烷基；
R23是C1-6烷基；并且
R24是i)C3-8环烷基，或ii)苯基；或者
R1、R2与被R1和R2所结合的碳原子可以相互作用以形成4-四氢吡喃环，并且所述被R1和R2所结合的碳原子是螺原子；并且
R0彼此相同或不同，是H或C1-6烷基。
实施方式2-3
式(I)的化合物或其盐，其中
R1是C1-6烷基；
R2是C1-6烷基，其可以被-OR0取代；并且
R0彼此相同或不同，是H或C1-6烷基。
实施方式2-4
式(I)的化合物或其盐，其中
R1是i)H，ii)C1-6烷基，其可以被选自卤素和吡唑基的一个或多个取代基取代，iii)C2-6烯基，或iv)-OR0；
R2是i)C1-6烷基，其可以被选自下述的一个或多个取代基取代：-OR0，卤素，-COOR0，-CONR21R22，可以被选自G1基团的一个或多个取代基取代的苯基，以及选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、
Figure GDA0001968399560000251
唑基、异
Figure GDA0001968399560000252
唑基和三唑基的杂芳基，其中所述杂芳基可以被选自G2基团的一个或多个取代基取代，ii)C2-6烯基，iii)C2-6炔基，iv)-OR0，v)-NR23R24，或vi)苯基；
R21是H或C1-6烷基；
R22是i)C1-6烷基，其可以被一个或多个苯基取代基取代，或ii)苯基；
R23是i)H，或ii)C1-6烷基，其可以被一个或多个-OH取代基取代；
R24是i)C1-6烷基，其可以被一个或多个苯基取代基取代，所述苯基取代基可以被一个或多个卤素取代基取代，ii)C3-8环烷基，其可以被一个或多个C1-6烷基取代基取代，iii)苯基，其可以被一个或多个卤素取代基取代，或iv)四氢吡喃基；
G1基团是i)卤素，ii)-COOR0，iii)-CONR0R0，iv)-OH，v)C1-6烷基，其可以被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代，或vi)-O-(可以被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代的C1-6烷基)；
G2基团是i)卤素，ii)C1-6烷基，其可以被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代，或iii)-CONR0R0；并且
每个R0独立地是H或C1-6烷基。
实施方式3-1
式(I)的化合物或其盐，其中
R3和R4彼此相同或不同，是i)C1-3烷基，其可以被选自卤素和-OH的一个或多个取代基取代，或ii)C2-6烯基，其可以被选自-OH和选自吡唑基和噻吩基的杂芳基的一个或多个取代基取代，其中所述杂芳基可以被一个或多个C1-6烷基取代，或者
R3、R4与被R3和R4所结合的碳原子可以相互作用以形成3-氧杂环丁烷环，并且所述被R3和R4所结合的碳原子是螺原子。
实施方式3-2
式(I)的化合物或其盐，其中
R3和R4彼此相同或不同，是i)C1-3烷基，其可以被选自卤素和-OH的一个或多个取代基取代，或ii)C2-6烯基，其可以被选自-OH和吡唑基的一个或多个取代基取代，所述吡唑基可以被一个或多个C1-6烷基取代，或者
R3、R4与被R3和R4所结合的碳原子可以相互作用以形成3-氧杂环丁烷环，并且所述被R3和R4所结合的碳原子是螺原子。
实施方式3-3
式(I)的化合物或其盐，其中
R3和R4彼此相同或不同，是C1-3烷基。
实施方式3-4
式(I)的化合物或其盐，其中
R3、R4与被R3和R4所结合的碳原子可以相互作用以形成3-氧杂环丁烷环，并且所述被R3和R4所结合的碳原子是螺原子，如下式(II)所表示：
Figure GDA0001968399560000261
实施方式3-5
式(I)的化合物或其盐，其中
R3和R4独立地是i)C1-3烷基，其可以被选自卤素和-OH的一个或多个取代基取代；或者
R3和R4与它们所附连的碳一起形成3-氧杂环丁烷环。
实施方式4-1
式(I)的化合物或其盐，其中
R5是i)H，ii)C1-6烷基，其可以被一个或多个-O-C1-6烷基取代，iii)-O-C1-6烷基，iv)卤素，v)-COO-C1-6烷基，或vi)C3-8环烷基；
R6是i)H，ii)C1-6烷基，其可以被选自-O-(可以被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)和卤素的一个或多个取代基取代，iii)-OH，iv)-O-(可以被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)，v)卤素，vi)-CN，vii)-S-C1-6烷基，viii)C3-8环烷基，ix)-NR0R0，或x)C2-6烯基；并且
R0彼此相同或不同，是H或C1-6烷基。
实施方式4-2
式(I)的化合物或其盐，其中
R5是i)H，ii)C1-6烷基，iii)-O-C1-6烷基，iv)卤素，或v)C3-8环烷基；
R6是i)H，ii)C1-6烷基，其可以被选自-O-(C1-6烷基)和卤素的一个或多个取代基取代，iii)-OH，iv)-O-(可以被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)，v)卤素，vi)-CN，vii)-S-C1-6烷基，viii)-NR0R0，或ix)C2-6烯基；并且
R0彼此相同或不同，是H或C1-6烷基。
实施方式4-3
式(I)的化合物或其盐，其中
R5是H；并且
R6是i)C1-6烷基，ii)-O-(被1至3个卤素取代的C1-6烷基)，iii)卤素，或iv)-CN。
本发明包括作为上面1-1至4-3中描述的两个或多个彼此没有不一致的实施方式的组合的化合物。具体实例包括以下实施方式。
实施方式5-1
式(I)的化合物或其盐，其中
X1是C-R11或N；
X2是C-R12或N；
R11是i)H，ii)卤素，iii)-CN，或iv)-O-C1-6烷基；
R12是H；
R1是i)H，或ii)C1-6烷基；
R2是i)C1-6烷基，其可以被选自下述的一个或多个取代基取代：-OR0，卤素，-CONR21R22，可以被选自卤素和-COOR0的一个或多个取代基取代的苯基，和选自吡唑基和三唑基的杂芳基，ii)C2-6烯基，iii)C2-6炔基，iv)-NR23R24，或v)-COOR0；
R21是C1-6烷基；
R22是C1-6烷基；
R23是C1-6烷基；
R24是i)C3-8环烷基，或ii)苯基；或者
R1、R2与被R1和R2所结合的碳原子可以相互作用以形成4-四氢吡喃环，并且所述被R1和R2所结合的碳原子是螺原子；
R3和R4彼此相同或不同，是i)C1-3烷基，其可以被选自卤素和-OH的一个或多个取代基取代，或ii)C2-6烯基，其可以被选自-OH和吡唑基的一个或多个取代基取代，所述吡唑基可以被一个或多个C1-6烷基取代，或者
R3、R4与被R3和R4所结合的碳原子可以相互作用以形成3-氧杂环丁烷环，并且所述被R3和R4所结合的碳原子是螺原子；
R5是i)H，ii)C1-6烷基，iii)-O-C1-6烷基，iv)卤素，或v)C3-8环烷基；
R6是i)H，ii)C1-6烷基，其可以被选自-O-C1-6烷基和卤素的一个或多个取代基取代，iii)-OH，iv)-O-C1-6烷基，其可以被一个或多个卤素取代，v)卤素，vi)-CN，vii)-S-C1-6烷基，viii)-NR0R0，或ix)C2-6烯基；
R0彼此相同或不同，是H或C1-6烷基。
实施方式5-2
上面实施方式5-1中所描述的化合物或其盐，其中
R1是C1-6烷基；
R2是C1-6烷基，其可以被-OR0取代；
R3、R4与被R3和R4所结合的碳原子相互作用以形成3-氧杂环丁烷环，并且所述被R3和R4所结合的碳原子是螺原子，如下式(II)所表示：
Figure GDA0001968399560000291
R5是H；并且
R6是i)C1-6烷基，ii)-O-C1-6烷基，其被1至3个卤素取代，iii)卤素，或iv)-CN。
实施方式5-3
上面实施方式5-2中所描述的化合物或其盐，其中X1和X2如实施方式1-3中所描述。
实施方式6-1
式(I)的化合物或其盐，其中R1和R2如实施方式2-1中所描述，并且
X1：C-R11或N；
X2：C-R12或N；
R11：i)H，ii)卤素，iii)-CN，或iv)-O-C1-6烷基；
R12：H或卤素；
R3、R4：彼此相同或不同，i)C1-3烷基，其可以被选自卤素和-OH的一个或多个取代基取代，或ii)C2-6烯基，其可以被选自-OH和选自吡唑基和噻吩基的杂芳基的一个或多个取代基取代，其中所述杂芳基可以被一个或多个C1-6烷基取代，或者
R3、R4与被R3和R4所结合的碳原子可以相互作用以形成3-氧杂环丁烷环，并且所述被R3和R4所结合的碳原子是螺原子；
R5：i)H，ii)C1-6烷基，其可以被一个或多个-O-(C1-6烷基)取代，iii)-O-(C1-6烷基)，iv)卤素，v)-COO-(C1-6烷基)，或vi)C3-8环烷基；
R6：i)H，ii)C1-6烷基，其可以被选自-O-(可以被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)和卤素的一个或多个取代基取代，iii)-OH，iv)-O-(可以被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)，v)卤素，vi)-CN，vii)-S-(C1-6烷基)，viii)C3-8环烷基，ix)-NR0R0，或x)C2-6烯基；
G1基团：i)卤素，ii)-COOR0，iii)-CONR0R0，iv)-OH，v)C1-6烷基，其可以被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代，或vi)-O-(可以被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代的C1-6烷基)；
G2基团：i)卤素，ii)C1-6烷基，其可以被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代，或iii)-CONR0R0。
实施方式6-2
上面实施方式6-1中所描述的化合物或其盐，其中R3和R4如实施方式3-1中所描述。
实施方式6-3
上面实施方式6-2中所描述的化合物或其盐，其中R3和R4如实施方式4-1中所描述。
实施方式7-1
一种化合物或其盐，所述化合物或其盐选自
(-)-2-(二氟甲基)-8-乙基-8-(2-羟基乙基)-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮，
4,4-二乙基-1,1-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈，
8,8-二乙基-5,5-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲腈，
(-)-6-溴-4-乙基-4-(2-羟基乙基)-1,1-二甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮，
(+)-6-溴-4-乙基-4-(2-羟基乙基)-1,1-二甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮，
8,8-二乙基-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-2-甲腈，
8',8'-二乙基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[氧杂环丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡嗪]-2'-甲腈，
4,4-二乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈，
6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮，
4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈，
2-(二氟甲氧基)-8,8-二甲基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮，
(+)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮，
(-)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮，和
(-)-2-(二氟甲氧基)-8-乙基-8-(2-羟基乙基)-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮。
实施方式7-2
一种化合物或其盐，所述化合物或其盐选自
(-)-2-(二氟甲基)-8-乙基-8-(2-羟基乙基)-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮，
4,4-二乙基-1,1-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈，
8,8-二乙基-5,5-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲腈，
(-)-6-溴-4-乙基-4-(2-羟基乙基)-1,1-二甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮，
(+)-6-溴-4-乙基-4-(2-羟基乙基)-1,1-二甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮，
8,8-二乙基-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-2-甲腈，
8',8'-二乙基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[氧杂环丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡嗪]-2'-甲腈，
4,4-二乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈，
6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮，
4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈，
2-(二氟甲氧基)-8,8-二甲基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮，
(-)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮，和
(-)-2-(二氟甲氧基)-8-乙基-8-(2-羟基乙基)-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮。
实施方式7-3
一种化合物或其盐，所述化合物或其盐选自
4,4-二乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈，
6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮，
4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈，
(+)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮，和
(-)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮。
实施方式7-4
一种化合物或其盐，所述化合物或其盐是
4,4-二乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈。
实施方式7-5
一种化合物或其盐，所述化合物或其盐是
6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮。
实施方式7-6
一种化合物或其盐，所述化合物或其盐是
4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈。
实施方式7-7
一种化合物或其盐，所述化合物或其盐是
(+)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮。
实施方式7-8
一种化合物或其盐，所述化合物或其盐是
(-)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮。
本发明的一种实施方式包括但不限于下述实施方式8-1至8-4：
实施方式8-1
4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈的结晶形式，其在用Cu-Kα辐射
Figure GDA0001968399560000341
测量时具有包含下述角2θ(°)的X-射线粉末衍射谱：12.1，15.6，16.6，21.4和23.4。
实施方式8-2
4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈的结晶形式，其在用Cu-Kα辐射
Figure GDA0001968399560000342
测量时具有包含下述角2θ(°)的X-射线粉末衍射谱：8.3，12.1，15.6，16.6，17.3，20.5，21.4，23.4，24.0和25.7。
实施方式8-3
(-)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮的结晶形式，其在用Cu-Kα辐射
Figure GDA0001968399560000343
测量时具有包含下述角2θ(°)的X-射线粉末衍射谱：12.2，15.5，18.3，21.7和22.7。
实施方式8-4
(-)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮的结晶形式，其在用Cu-Kα辐射
Figure GDA0001968399560000344
测量时具有包含下述角2θ(°)的X-射线粉末衍射谱：6.7，11.1，12.2，13.7，15.5，16.2，17.0，18.3，21.7和22.7。
在本发明的另一个实施方式中，包括包含上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐和可药用赋形剂的药物组合物。在本发明的另一个实施方式中，包括包含上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式和可药用赋形剂的药物组合物。
在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)和大便失禁的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自虚弱和肌肉减少症的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物组合物，所述药物组合物包含上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗的药物组合物，所述药物组合物包含上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力和肌肉肌病的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和中风后肌肉功能障碍的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐。
在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)和大便失禁的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自虚弱和肌肉减少症的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物组合物，所述药物组合物包含上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗的药物组合物，所述药物组合物包含上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力和肌肉肌病的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和中风后肌肉功能障碍的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包含上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式。
在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐在制造用于预防或治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)和大便失禁的疾病或病症的药物组合物中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐在制造用于预防或治疗选自虚弱和肌肉减少症的疾病或病症的药物组合物中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐在制造用于预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物组合物中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐在制造用于预防或治疗由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗的药物组合物中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐在制造用于预防或治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)和重症肌无力、肌肉肌病的疾病或病症的药物组合物中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐在制造用于预防或治疗选自脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和中风后肌肉功能障碍的疾病或病症的药物组合物中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐在制造用于预防或治疗选自外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症的药物组合物中的用途。
在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式在制造用于预防或治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)和大便失禁的疾病或病症的药物组合物中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式在制造用于预防或治疗选自虚弱和肌肉减少症的疾病或病症的药物组合物中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式在制造用于预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物组合物中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式在制造用于预防或治疗由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗的药物组合物中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式在制造用于预防或治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)和重症肌无力、肌肉肌病的疾病或病症的药物组合物中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式在制造用于预防或治疗选自脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和中风后肌肉功能障碍的疾病或病症的药物组合物中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式在制造用于预防或治疗选自外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症的药物组合物中的用途。
在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐在预防或治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)和大便失禁的疾病或病症中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐在预防或治疗选自虚弱和肌肉减少症的疾病或病症中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐在预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐在预防或治疗由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐在预防或治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力和肌肉肌病的疾病或病症中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐在预防或治疗选自脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和中风后肌肉功能障碍的疾病或病症中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐在预防或治疗选自外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症中的用途。
在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式在预防或治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)和大便失禁的疾病或病症中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式在预防或治疗选自虚弱和肌肉减少症的疾病或病症中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式在预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式在预防或治疗由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式在预防或治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力和肌肉肌病的疾病或病症中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式在预防或治疗选自脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和中风后肌肉功能障碍的疾病或病症中的用途。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式在预防或治疗选自外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症中的用途。
在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)和大便失禁的疾病或病症的方法，所述方法包括向对象给药有效量的上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自虚弱和肌肉减少症的疾病或病症的方法，所述方法包括向对象给药有效量的上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，所述方法包括向对象给药有效量的上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗的方法，所述方法包括向对象给药有效量的式(I)的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力和肌肉肌病的疾病或病症的方法，所述方法包括向对象给药有效量的上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和中风后肌肉功能障碍的疾病或病症的方法，所述方法包括向对象给药有效量的上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症的方法，所述方法包括向对象给药有效量的上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐。
在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)和大便失禁的疾病或病症的方法，所述方法包括向对象给药有效量的上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自虚弱和肌肉减少症的疾病或病症的方法，所述方法包括向对象给药有效量的上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，所述方法包括向对象给药有效量的上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗的方法，所述方法包括向对象给药有效量的上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力和肌肉肌病的疾病或病症的方法，所述方法包括向对象给药有效量的上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和中风后肌肉功能障碍的疾病或病症的方法，所述方法包括向对象给药有效量的上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式。在另一种情况下，本发明涉及一种用于预防或治疗选自外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症的方法，所述方法包括向对象给药有效量的上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式。
在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于预防或治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)和大便失禁的疾病或病症。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于预防或治疗选自虚弱和肌肉减少症的疾病或病症。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于预防或治疗由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于预防或治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力和肌肉肌病的疾病或病症。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于预防或治疗选自脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和中风后肌肉功能障碍的疾病或病症。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式1-1至实施方式7-8任一项的化合物或其盐，所述化合物或其盐用于预防或治疗选自外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症。
在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式，其用于预防或治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)和大便失禁的疾病或病症。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式，其用于预防或治疗选自虚弱和肌肉减少症的疾病或病症。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式，其用于预防或治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式，其用于预防或治疗由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式，其用于预防或治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力和肌肉肌病的疾病或病症。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式，其用于预防或治疗选自脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和中风后肌肉功能障碍的疾病或病症。在另一种情况下，本发明涉及上述实施方式8-1至实施方式8-4任一项的结晶形式，其用于预防或治疗选自外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症。
此外，下面描述本发明的一种实施方式。
实施方式(1)一种式(I')的化合物或其盐
Figure GDA0001968399560000421
其中，
X1是C-R11或N；
X2是C-R12或N；
R11是i)H，ii)卤素，iii)-CN，或iv)-O-C1-6烷基；
R12是H或卤素；
R1是i)H，ii)C1-6烷基，其任选地被独立地选自卤素和吡唑基的一个或多个取代基取代，iii)C2-6烯基，或iv)-OR0；
R2是i)C1-6烷基，其任选地被独立地选自下述的一个或多个取代基取代：-OR0，卤素，-COOR0，-CONR21R22，任选地被独立地选自G1的一个或多个取代基取代的苯基，和杂芳基，其中每个杂芳基独立地选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、
Figure GDA0001968399560000422
唑基、异
Figure GDA0001968399560000431
唑基和三唑基，并且其中每个杂芳基任选地被独立地选自G2的一个或多个取代基取代，ii)C2-6烯基，iii)C2-6炔基，iv)-OR0，v)-NR23R24，vi)-COOR0，或vii)苯基；
每个R21独立地是H或C1-6烷基；
每个R22独立地是i)C1-6烷基，其任选地被一个或多个苯基取代基取代，或ii)苯基；
R23是i)H或ii)C1-6烷基，其任选地被一个或多个-OH取代基取代；
R24是i)C1-6烷基，其任选地被一个或多个苯基取代基取代，其中所述苯基取代基独立地任选被一个或多个卤素取代基取代，ii)C3-8环烷基，其任选地被一个或多个C1-6烷基取代基取代，iii)苯基，其任选地被一个或多个卤素取代基取代，或iv)四氢吡喃基；或者
R1和R2与它们所附连的碳一起形成4-哌啶环或4-四氢吡喃环，其中所述4-哌啶环任选地被选自-SO2-(C1-6烷基)和-COOR0的一个或多个取代基取代；
R3和R4独立地是i)C1-3烷基，其任选地被独立地选自卤素和-OH的一个或多个取代基取代，或ii)C2-6烯基，其任选地被独立地选自-OH和杂芳基的一个或多个取代基取代，其中每个杂芳基独立地选自吡唑基和噻吩基，并且其中每个杂芳基独立地任选被一个或多个C1-6烷基取代基取代；或者
R3和R4与它们所附连的碳一起形成3-氧杂环丁烷环；
R5是i)H，ii)C1-6烷基，其任选地被一个或多个-O-(C1-6烷基)取代基取代，iii)-O-(C1-6烷基)，iv)卤素，v)-COO-(C1-6烷基)，或vi)C3-8环烷基；
R6是i)H，ii)C1-6烷基，其任选地被独立地选自-O-(任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基)和卤素的一个或多个取代基取代，iii)-OH，iv)-O-(任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基)，v)卤素，vi)-CN，vii)-S-(C1-6烷基)，viii)C3-8环烷基，ix)-NR0R0，或x)C2-6烯基；
每个G1独立地是i)卤素，ii)-COOR0，iii)-CONR0R0，iv)-OH，v)C1-6烷基，其任选地被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代，或vi)-O-(任选地被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代的C1-6烷基)；
每个G2独立地是i)卤素，ii)任选地被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代的C1-6烷基，或iii)-CONR0R0；并且
每个R0独立地是H或C1-6烷基，
前提是所述化合物不是1,1-二烯丙基-3-氧代-2,4-二氢异喹啉-4-甲酸甲酯或其盐。
实施方式(2)实施方式(1)的化合物或其盐，其中X1是C-R11。
实施方式(3)实施方式(1)或(2)的化合物或其盐，其中R11是H。
实施方式(4)实施方式(1)的化合物或其盐，其中X1是N。
实施方式(5)实施方式(1)-(4)任一项的化合物或其盐，其中X2是C-R12。
实施方式(6)实施方式(5)的化合物或其盐，其中R12是H。
实施方式(7)实施方式(1)-(4)任一项的化合物或其盐，其中X2是N.
实施方式(8)实施方式(1)-(7)任一项的化合物或其盐，其中R1是i)H或ii)任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基。
实施方式(9)实施方式(1)-(7)任一项的化合物或其盐，其中R1是C1-6烷基。
实施方式(10)实施方式(1)-(9)任一项的化合物或其盐，其中R2是i)C1-6烷基，其任选地被独立地选自下述的一个或多个取代基取代：-OR0，卤素，-COOR0，-CONR21R22，任选地被独立地选自G1的一个或多个取代基取代的苯基，和杂芳基，其中每个杂芳基独立地选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、
Figure GDA0001968399560000451
唑基、异
Figure GDA0001968399560000452
唑基和三唑基，并且其中每个杂芳基任选地被独立地选自G2的一个或多个取代基取代，ii)C2-6烯基，iii)C2-6炔基，iv)-OR0，v)-NR23R24，或vi)苯基；
每个R21独立地是H或C1-6烷基；
每个R22独立地是i)C1-6烷基，其任选地被一个或多个苯基取代基取代，或ii)苯基；
R23是i)H或ii)C1-6烷基，其任选地被一个或多个-OH取代基取代；
R24是i)C1-6烷基，其任选地被一个或多个苯基取代基取代，其中所述苯基取代基独立地任选被一个或多个卤素取代基取代，ii)C3-8环烷基，其任选地被一个或多个C1-6烷基取代基取代，iii)苯基，其任选地被一个或多个卤素取代基取代，或iv)四氢吡喃基；
每个G1独立地是i)卤素，ii)-COOR0，iii)-CONR0R0，iv)-OH，v)C1-6烷基，其任选地被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代，或vi)-O-(任选地被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代的C1-6烷基)；
每个G2独立地是i)卤素，ii)C1-6烷基，其任选地被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代，或iii)-CONR0R0；并且
每个R0独立地是H或C1-6烷基。
实施方式(11)实施方式(1)-(9)任一项的化合物或其盐，其中R2是C1-6烷基，其任选地被独立地选自下列的一个或多个取代基取代：-OR0，卤素，-COOR0，-CONR21R22，任选地被独立地选自G1的一个或多个取代基取代的苯基，和杂芳基，其中每个杂芳基独立地选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、
Figure GDA0001968399560000453
唑基、异
Figure GDA0001968399560000461
唑基和三唑基，并且其中每个杂芳基任选地被独立地选自G2的一个或多个取代基取代；
每个R21独立地是C1-6烷基；
每个R22独立地是任选地被一个或多个苯基取代基取代的C1-6烷基；
每个G1独立地是i)卤素或ii)-COOR0；
每个G2独立地是C1-6烷基；并且
每个R0独立地是H或C1-6烷基。
实施方式(12)实施方式(1)-(9)任一项的化合物或其盐，其中R2是C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被独立地选自-OR0、卤素和杂芳基的一个或多个取代基取代，其中每个杂芳基独立地选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、
Figure GDA0001968399560000462
唑基、异
Figure GDA0001968399560000463
唑基和三唑基，并且其中每个杂芳基任选地被独立地选自G2的一个或多个取代基取代；
每个G2独立地是C1-6烷基；并且
每个R0独立地是H或C1-6烷基。
实施方式(13)实施方式(10)-(12)任一项的化合物或其盐，其中每个杂芳基独立地选自吡唑基和三唑基。
实施方式(14)实施方式(1)-(9)任一项的化合物或其盐，其中R2是任选地被一个或多个-OR0取代基取代的C1-6烷基；并且每个R0独立地是H或C1-6烷基。
实施方式(15)实施方式(1)-(9)任一项的化合物或其盐，其中R2是C1-6烷基。
实施方式(16)实施方式(1)-(9)任一项的化合物或其盐，其中R2是i)C2-6烯基，ii)C2-6炔基，iii)-NR23R24，iv)-COOR0，或v)苯基；
R23是C1-6烷基；
R24是C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基；并且
每个R0独立地是H或C1-6烷基。
实施方式(17)实施方式(1)-(7)任一项的化合物或其盐，其中R1和R2各自是甲基。
实施方式(18)实施方式(1)-(7)任一项的化合物或其盐，其中R1是甲基，R2是任选地被一个或多个-OR0取代基取代的C1-6烷基，并且每个R0独立地是H或C1-6烷基。
实施方式(19)实施方式(1)-(7)任一项的化合物或其盐，其中R1和R2与它们所附连的碳一起形成4-哌啶环或4-四氢吡喃环，其中所述4-哌啶环任选地被选自-SO2-(C1-6烷基)和-COOR0的一个或多个取代基取代。
实施方式(20)实施方式(1)-(19)任一项的化合物或其盐，其中R3和R4独立地是i)C1-3烷基，其任选地被独立地选自卤素和-OH的一个或多个取代基取代；或者
R3和R4与它们所附连的碳一起形成3-氧杂环丁烷环。
实施方式(21)实施方式(1)-(19)任一项的化合物或其盐，其中R3和R4独立地是i)C1-3烷基，其任选地被独立地选自卤素和-OH的一个或多个取代基取代，或ii)C2-6烯基，其任选地被一个或多个杂芳基取代基取代，其中每个杂芳基独立地选自吡唑基和噻吩基，并且其中每个杂芳基独立地任选被一个或多个C1-6烷基取代基取代。
实施方式(22)实施方式(1)-(19)任一项的化合物或其盐，其中R3和R4独立地是C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被独立地选自卤素和-OH的一个或多个取代基取代。
实施方式(23)实施方式(1)-(19)任一项的化合物或其盐，其中R3和R4与它们所附连的碳一起形成3-氧杂环丁烷环。
实施方式(24)实施方式(1)-(23)任一项的化合物或其盐，其中R5是i)H，ii)C1-6烷基，iii)-O-(C1-6烷基)，iv)卤素，或v)C3-8环烷基。
实施方式(25)实施方式(1)-(23)任一项的化合物或其盐，其中R5是H。
实施方式(26)实施方式(1)-(25)任一项的化合物或其盐，其中R6是i)H，ii)C1-6烷基，其任选地被独立地选自-O-(任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基)和卤素的一个或多个取代基取代，iii)-O-(任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基)，iv)卤素，v)-CN，vi)-S-(C1-6烷基)，或vii)C3-8环烷基。
实施方式(27)实施方式(1)-(25)任一项的化合物或其盐，其中R6是i)H，ii)C1-6烷基，其任选地被一个或多个卤素取代基取代，iii)-OH，iv)-O-(任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基)，v)卤素，vi)-CN，或vii)C2-6烯基。
实施方式(28)实施方式(1)-(25)任一项的化合物或其盐，其中R6是i)H，ii)C1-6烷基，iii)-O-(任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基)，iv)卤素，v)-CN，vi)-NR0R0，或vii)C2-6烯基。
实施方式(29)实施方式(1)-(25)任一项的化合物或其盐，其中R6是i)卤素或ii)-CN。
实施方式(30)实施方式(1)-(29)任一项的化合物或其盐，其中每个R0是H。
实施方式(31)实施方式(1)-(29)任一项的化合物或其盐，其中每个R0独立地是C1-6烷基。
实施方式(32)实施方式(1)-(7)任一项的化合物或其盐，其中
R1是i)H或ii)C1-6烷基，其任选地被一个或多个卤素取代基取代；
R2是i)C1-6烷基，其任选地被独立地选自下列的一个或多个取代基取代：-OR0，卤素，-COOR0，-CONR21R22，任选地被独立地选自G1的一个或多个取代基取代的苯基，和杂芳基，其中每个杂芳基独立地选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、
Figure GDA0001968399560000491
唑基、异
Figure GDA0001968399560000492
唑基和三唑基，并且其中每个杂芳基任选地被独立地选自G2的一个或多个取代基取代，ii)C2-6烯基，iii)C2-6炔基，iv)-NR23R24，v)-COOR0，或vi)苯基；
每个R21、R22和R23独立地是C1-6烷基；
R24是i)C1-6烷基，ii)C3-8环烷基，或iii)苯基；或者
R1和R2与它们所附连的碳一起形成4-哌啶环或4-四氢吡喃环，其中所述4-哌啶环任选地被选自-SO2-(C1-6烷基)和-COOR0的一个或多个取代基取代；
R3、R4独立地是i)C1-3烷基，其任选地被独立地选自卤素和-OH的一个或多个取代基取代，或ii)C2-6烯基，其任选地被一个或多个杂芳基取代基取代，其中每个杂芳基独立地选自吡唑基和噻吩基，并且其中每个杂芳基独立地任选被一个或多个C1-6烷基取代基取代，或者
R3和R4与它们所附连的碳一起形成3-氧杂环丁烷环；
R5是i)H，ii)C1-6烷基，iii)-O-(C1-6烷基)，iv)卤素，或v)C3-8环烷基；
R6是i)H，ii)C1-6烷基，其任选地被独立地选自-O-(任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基)和卤素的一个或多个取代基取代，iii)-OH，iv)-O-(任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基)，v)卤素，vi)-CN，vii)-S-(C1-6烷基)，viii)C3-8环烷基，ix)-NR0R0，或x)C2-6烯基；
每个G1独立地是i)卤素或ii)-COOR0；
每个G2独立地是ii)C1-6烷基；并且
每个R0独立地是H或C1-6烷基。
实施方式(33)实施方式(1)的化合物或其盐，其中
X1是C-R11；
X2是C-R12；
R11是i)H，ii)卤素，iii)-CN，或iv)-O-C1-6烷基；
R12是H或卤素；
R1是i)H或ii)C1-6烷基，其任选地被一个或多个卤素取代基取代；
R2是i)C1-6烷基，其任选地被独立地选自下列的一个或多个取代基取代：-OR0，卤素，-COOR0，-CONR21R22，任选地被独立地选自G1的一个或多个取代基取代的苯基，和杂芳基，其中每个杂芳基独立地选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、
Figure GDA0001968399560000501
唑基、异
Figure GDA0001968399560000502
唑基和三唑基，ii)-NR23R24，或iii)苯基；
每个R21独立地是C1-6烷基；
每个R22独立地是任选地被一个或多个苯基取代基取代的C1-6烷基；
R23是C1-6烷基；
R24是i)C1-6烷基，ii)C3-8环烷基，或iii)苯基；或者
R1和R2与它们所附连的碳一起形成4-哌啶环或4-四氢吡喃环，其中所述4-哌啶环任选地被选自-SO2-(C1-6烷基)和-COOR0的一个或多个取代基取代；
R3和R4独立地是任选被一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基，或者
R3和R4与它们所附连的碳一起形成3-氧杂环丁烷环；
R5是i)H，ii)C1-6烷基，iii)-O-(C1-6烷基)，iv)卤素，或v)C3-8环烷基；
R6是i)H，ii)任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基，iii)-OH，iv)-O-(任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基)，iv)卤素，v)-CN，或v)C2-6烯基；
每个G1独立地是i)卤素或ii)-COOR0；并且
每个R0独立地是H或C1-6烷基。
实施方式(34)实施方式(1)的化合物或其盐，其中
X1是C-R11或N；
X2是C-R12或N；
R11是i)H，ii)卤素，iii)-CN，或iv)-O-C1-6烷基；
R12是H；
R1是i)H或ii)C1-6烷基；
R2是i)C1-6烷基，其任选地被独立地选自下列的一个或多个取代基取代：-OR0，卤素，-CONR21R22，任选地被独立地选自卤素和-COOR0的一个或多个取代基取代的苯基，和杂芳基，其中每个杂芳基独立地选自吡唑基和三唑基，ii)C2-6烯基，iii)C2-6炔基，iv)-NR23R24，或v)-COOR0；
R21是C1-6烷基；
R22是C1-6烷基；
R23是C1-6烷基；
R24是i)C3-8环烷基或ii)苯基；或
R1、R2与它们所附连的碳一起形成4-四氢吡喃环；
R3和R4独立地是i)C1-3烷基，其任选地被独立地选自卤素和-OH的一个或多个取代基取代，或ii)C2-6烯基，其任选地被独立地选自-OH和吡唑基的一个或多个取代基取代，其中每个吡唑基独立地任选被一个或多个C1-6烷基取代基取代；或者
R3和R4与它们所附连的碳一起形成3-氧杂环丁烷环；
R5是i)H，ii)C1-6烷基，iii)-O-(C1-6烷基)，iv)卤素，或v)C3-8环烷基；
R6是i)H，ii)C1-6烷基，其任选地被选自-O-(C1-6烷基)和卤素的一个或多个取代基取代，iii)-OH，iv)-O-(任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基)，v)卤素，vi)-CN，vii)-S-(C1-6烷基)，viii)-NR0R0，或ix)C2-6烯基；并且
每个R0独立地是H或C1-6烷基。
实施方式(35)实施方式(34)的化合物或其盐，其中
R1是C1-6烷基；
R2是任选地被-OR0取代的C1-6烷基；
R3和R4与它们所附连的碳一起形成3-氧杂环丁烷环；
R5是H；并且
R6是i)C1-6烷基，ii)-O-(任选地被1至3个卤素取代基取代的C1-6烷基)，iii)卤素，或iv)-CN。
实施方式(36)实施方式(34)或(35)的化合物或其盐，其中
X1是C-R11；
X2是C-R12；
R11是i)H，ii)卤素，iii)-CN，或iv)-O-C1-6烷基；并且
R12是H。
实施方式(37)(1)的化合物或其盐，其中
X1是C-R11；
X2是C-R12；
R11是i)H，ii)卤素，iii)-CN，或iv)-O-C1-6烷基；
R12是H或卤素；
R1是i)H或ii)任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基；
R2是i)C1-6烷基，其任选地被独立地选自下列的一个或多个取代基取代：-OR0，卤素，-COOR0，-CONR21R22，任选地被独立地选自G1的一个或多个取代基取代的苯基，和杂芳基，其中每个杂芳基独立地选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、
Figure GDA0001968399560000531
唑基、异
Figure GDA0001968399560000532
唑基和三唑基，ii)-NR23R24，或iii)苯基；
每个R21独立地是C1-6烷基；
每个R22独立地是任选地被一个或多个苯基取代基取代的C1-6烷基；
R23是C1-6烷基；
R24是i)C1-6烷基，ii)C3-8环烷基，或iii)苯基；或者
R1和R2与它们所附连的碳一起形成4-哌啶环或4-四氢吡喃环，其中所述4-哌啶环任选地被选自-SO2-(C1-6烷基)和-COOR0的一个或多个取代基取代；
R3和R4独立地是任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基，或者
R3和R4与它们所附连的碳一起形成3-氧杂环丁烷环；
R5是i)H，ii)C1-6烷基，iii)-O-(C1-6烷基)，iv)卤素，或v)C3-8环烷基；
R6是i)H，ii)任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基，iii)-OH，iv)-O-(任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基)，iv)卤素，v)-CN，或v)C2-6烯基；
每个G1独立地是i)卤素或ii)-COOR0；并且
每个R0独立地是H或C1-6烷基。
实施方式(38)实施方式(1)的化合物或其盐，其中
X1是C-R11；
X2是N；
R11是H；
R1是i)H或ii)C1-6烷基；
R2是i)C1-6烷基，其任选地被独立地选自-OR0、卤素和杂芳基的一个或多个取代基取代，其中每个杂芳基独立地选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、
Figure GDA0001968399560000541
唑基、异
Figure GDA0001968399560000542
唑基和三唑基，并且其中每个杂芳基任选地被独立地选自G2的一个或多个取代基取代，ii)C2-6烯基，iii)C2-6炔基，或vi)-COOR0；
R3和R4独立地是i)C1-3烷基或ii)任选地被一个或多个杂芳基取代基取代的C2-6烯基，其中每个杂芳基独立地选自吡唑基和噻吩基，并且其中每个杂芳基独立地任选被一个或多个C1-6烷基取代基取代，或者
R3和R4与它们所附连的碳一起形成3-氧杂环丁烷环；
R5是H；
R6是i)H，ii)任选地被独立地选自-O-(任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基)和卤素的一个或多个取代基取代的C1-6烷基，iii)-O-(任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基)，iv)卤素，v)-CN，或vi)-S-(C1-6烷基)；
每个G2独立地是C1-6烷基；并且
每个R0独立地是H或C1-6烷基。
实施方式(39)实施方式(1)的化合物或其盐，其中
X1是C-R11；
X2是N；
R11是H；
R1是i)H或ii)C1-6烷基；
R2是i)C1-6烷基，其任选地被独立地选自-OR0、卤素和杂芳基的一个或多个取代基取代，其中每个杂芳基独立地选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、
Figure GDA0001968399560000543
唑基、异
Figure GDA0001968399560000544
唑基和三唑基，并且其中每个杂芳基任选地被独立地选自G2的一个或多个取代基取代，ii)C2-6烯基，iii)C2-6炔基，或vi)-COOR0；
R3和R4独立地是i)C1-3烷基或ii)C2-6烯基，其任选地被一个或多个杂芳基取代基取代，其中每个杂芳基独立地选自吡唑基和噻吩基，并且其中每个杂芳基独立地任选被一个或多个C1-6烷基取代基取代，或者
R3和R4与它们所附连的碳一起形成3-氧杂环丁烷环；
R5是H；
R6是i)H，ii)C1-6烷基，其任选地被独立地选自-O-(任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基)和卤素的一个或多个取代基取代，iii)-O-(任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基)，iv)卤素，v)-CN，或vi)-S-(C1-6烷基)；
每个G2独立地是C1-6烷基；并且
每个R0独立地是H或C1-6烷基。
实施方式(40)实施方式(1)的化合物或其盐，其中
X1是N；
X2是C-R12；
R12是H；
R1是i)H，ii)C1-6烷基；
R2是i)任选地被一个或多个-OR0取代基取代的C1-6烷基或ii)-COOR0；
R3和R4独立地是C1-3烷基，或者
R3和R4与它们所附连的碳一起形成3-氧杂环丁烷环；
R5是H；
R6是i)卤素或ii)-CN；并且
每个R0独立地是H或C1-6烷基。
实施方式(41)实施方式(1)的化合物或其盐，其中
X1和X2各自是N；
R1是i)H或ii)C1-6烷基；
R2是i)C1-6烷基或ii)-COOR0；
R3和R4独立地是任选地被一个或多个-OH取代的C1-3烷基，或者
R3和R4与它们所附连的碳一起形成3-氧杂环丁烷环；
R5是H；
R6是i)H，ii)C1-6烷基，iii)-O-(任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基)，iv)卤素，v)-CN，iv)-NR0R0，或vii)C2-6烯基；并且
每个R0独立地是H或C1-6烷基。
实施方式(42)实施方式(1)的化合物或其盐，其中
X1是CH；
X2是CH或N；
R1是H或C1-6烷基；
R2是C1-6烷基，其任选地被选自-OR0和卤素的一个或多个取代基取代；
R3和R4独立地是C1-3烷基，或者
R3和R4与它们所附连的碳一起形成3-氧杂环丁烷环；
R5是H；
R6是H、C1-6烷基、卤素或-CN；并且
每个R0独立地是H或C1-6烷基。
实施方式(43)实施方式(1)的化合物或其盐，其中
X1和X2各自是CH；
R1是H、甲基或乙基；
R2是甲基或乙基，其各自任选地被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代；
R3和R4与它们所附连的碳一起形成3-氧杂环丁烷环；
R5是H；并且
R6是H、甲基、卤素或-CN。
实施方式(44)实施方式(1)-(16)和(18)-(43)任一项的化合物或其盐，其中在R1不同于R2的情况下，带有R1和R2的碳为S构型。
实施方式(45)实施方式(1)-(16)和(18)-(43)任一项的化合物或其盐，其中在R1不同于R2的情况下，带有R1和R2的碳为R构型。
实施方式(46)实施方式(1)-(22)和(24)-(45)任一项的化合物或其盐，其中在R3不同于R4的情况下，带有R3和R4的碳为S构型。
实施方式(47)实施方式(1)-(22)和(24)-(45)任一项的化合物或其盐，其中在R3不同于R4的情况下，带有R3和R4的碳为R构型。
实施方式(48)实施方式(1)的化合物或其盐，其中X1是C-R11并且X2是C-R12，并且其中所述化合物选自：
Figure GDA0001968399560000571
Figure GDA0001968399560000581
Figure GDA0001968399560000591
Figure GDA0001968399560000601
Figure GDA0001968399560000611
Figure GDA0001968399560000621
实施方式(49)实施方式(1)的化合物或其盐，其中X1是C-R11并且X2是N，并且其中所述化合物选自：
Figure GDA0001968399560000631
Figure GDA0001968399560000641
Figure GDA0001968399560000651
Figure GDA0001968399560000661
Figure GDA0001968399560000671
实施方式(50)实施方式(1)的化合物或其盐，其中X1是N并且X2是C-R12，并且其中所述化合物选自：
Figure GDA0001968399560000672
Figure GDA0001968399560000681
实施方式(51)实施方式(1)的化合物或其盐，其中X1是N并且X2是N，并且其中所述化合物选自
Figure GDA0001968399560000691
Figure GDA0001968399560000701
实施方式(52)一种化合物或其盐，所述化合物或其盐选自
4,4-二乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈，
6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮，
4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈，
(+)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮，和
(-)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮。
实施方式(53)实施方式(52)的化合物或其盐，所述化合物或其盐是4,4-二乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈。
实施方式(54)实施方式(52)的化合物或其盐，所述化合物或其盐是6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮。
实施方式(55)实施方式(52)的化合物或其盐，所述化合物或其盐是4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈。
实施方式(56)实施方式(52)的化合物或其盐，所述化合物或其盐是(+)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮。
实施方式(57)实施方式(52)的化合物或其盐，所述化合物或其盐是(-)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮。
实施方式(58)一种药物组合物，所述药物组合物包含实施方式(1)-(57)任一项的化合物或其可药用盐和可药用赋形剂。
实施方式(59)一种药物组合物，其用于治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)、大便失禁、虚弱、肌肉减少症、慢性阻塞性肺病(COPD)、由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力、肌肉肌病、脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍、中风后肌肉功能障碍、外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症，所述药物组合物包含实施方式(1)-(57)任一项的化合物或其可药用盐。
实施方式(60)实施方式(1)-(57)任一项的化合物或其可药用盐在制造用于治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)、大便失禁、虚弱、肌肉减少症、慢性阻塞性肺病(COPD)、由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力、肌肉肌病、脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍、中风后肌肉功能障碍、外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症的药物组合物中的用途。
实施方式(61)实施方式(1)-(57)任一项的化合物或其可药用盐在治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)、大便失禁、虚弱、肌肉减少症、慢性阻塞性肺病(COPD)、由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力、肌肉肌病、脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍、中风后肌肉功能障碍、外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症中的用途。
实施方式(62)一种用于治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)、大便失禁、虚弱、肌肉减少症、慢性阻塞性肺病(COPD)、由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力、肌肉肌病、脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍、中风后肌肉功能障碍、外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症的方法，所述方法包括向对象给药有效量的实施方式(1)-(57)任一项的化合物或其可药用盐。
实施方式(63)实施方式(1)-(57)任一项的化合物或其可药用盐，所述化合物或其可药用盐用于预防或治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)、大便失禁、虚弱、肌肉减少症、慢性阻塞性肺病(COPD)、由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力、肌肉肌病、脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍、中风后肌肉功能障碍、外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症。
实施方式(64)一种试剂盒，所述试剂盒包含实施方式(1)-(57)任一项的化合物或其可药用盐和使用说明书，用于治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)、大便失禁、虚弱、肌肉减少症、慢性阻塞性肺病(COPD)、由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力、肌肉肌病、脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍、中风后肌肉功能障碍、外周血管疾病、外周动脉疾病、与康复相关的缺陷、代谢综合征、肥胖症、呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的疾病或病症。
实施方式(65)一种制品，所述制品包含实施方式(1)-(57)任一项的化合物或其可药用盐。
本文中参照式(I)描述的任何变化也可以适用于式(I')，如同每一个这种变化已为式(I')具体描述。同样地，本文中参照式(I')描述的任何变化也可以适用于式(I)，如同每一个这种变化已为式(I)具体描述。此外，本文中描述的X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R0的每种变化可以彼此组合，如同每个组合已被具体并分开地描述。
对于式(I)或式(I')的化合物来说，取决于取代基的种类，可能存在其互变异构体或几何异构体。在本说明书中，式(I)或式(I')的化合物在某些情况下可能仅以一种异构体形式进行描述，但本发明包括其他异构体、异构体的分离的形式或其混合物。
此外，某些式(I)或式(I')的化合物在某些情况下可能具有不对称碳原子或不对称性，并且因此可以存在其光学异构体。本发明包括式(I)或式(I')的化合物的光学异构体的分离的形式或光学异构体的任何比例的混合物。
此外，在本发明中还包括由式(I)或式(I')表示的化合物的可药用的前体药物。所述可药用的前体药物是指具有可以通过溶剂分解作用或在生理条件下转变成氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。形成前体药物的基团的实例包括Prog.Med.,5,2157-2161(1985)或“制药研究和开发”(Pharmaceutical Research and Development)(HirokawaPublishing Company,1990)，vol.7,Drug Design,163-198中描述的那些基团。
此外，式(I)或式(I')的化合物的盐是式(I)或式(I')的化合物的可药用盐，并且在某些情况下，取决于取代基的种类，所述式(I)或式(I')的化合物可以形成酸加成盐或与碱形成的盐。具体来说，其实例包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸以及与有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲基酒石酸、二甲苯基酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸和谷氨酸形成的酸加成盐，与金属阳离子例如钠、钾、镁、钙和铝以及与有机碱例如甲胺、乙胺和乙醇胺形成的盐，与各种不同氨基酸例如乙酰基亮氨酸、赖氨酸和鸟氨酸或氨基酸的衍生物形成的盐，铵盐，等等。
此外，本发明还包括式(I)或式(I')的化合物及其盐的各种不同的水合物或溶剂化物和多晶型物质。此外，本发明还包括用各种不同的放射活性或非放射活性同位素标记的所述化合物。
式(I)或式(I')的化合物或其盐可以利用基于它们的基本结构或取代基种类的特征，应用各种不同的已知合成方法来制备。取决于官能团的类型，在某些情况下有利的是，在从起始原料到中间体的步骤期间，将官能团用适合的保护基团(能够被容易地转变成所述官能团的基团)进行保护。所述保护基团的实例包括P.G.M.Wuts主编的《有机合成中的Greene保护基团》(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)(第5版，JohnWiley&Sons,Inc.,2014)等中所描述的保护基团，其可以根据反应条件适合地选择和使用。在这些方法中，目标化合物可以通过引入保护基团进行反应，然后如有需要，移除所述保护基团来获得。
此外，式(I)或式(I')的化合物的前体药物可以通过在从起始原料到中间体的步骤期间以与上述保护基团相同的方式引入特定基团，或通过使用得到的式(I)或式(I')的化合物进一步进行反应来制备。所述反应可以通过应用本领域技术人员已知的方法例如常用的酯化、酰胺化和脱水来进行。
在下文中描述了式(I)或式(I')的化合物和作为起始化合物的式(a)的化合物的典型制备方法。每种生产方法也可以参考本文中的描述所随附的文献来进行。此外，本发明的制备方法不限于下文示出的实例。
生产方法1
Figure GDA0001968399560000751
(其中，R3a、R4a彼此相同或不同，表示可以被选自卤素和-OH的一个或多个取代基取代的C1-3烷基或可以被选自-OH和选自吡唑基和噻吩基的杂芳基的一个或多个取代基取代的C2-6烯基，其中所述杂芳基可以被一个或多个C1-6烷基取代，这将在后文中适用)。
这个反应是一种通过被称为Pictet-Spengler反应的环化反应来生产作为本发明的化合物的式(Ia)的化合物的方法。
这个反应如下进行：使用等当量或任一者过量的式(a)和(b)的化合物，将所述混合物在对反应惰性的溶剂中或不使用溶剂，在从冷却下到加热至回流的范围内的温度条件下，在酸性条件下搅拌通常0.1小时至5天。这里使用的酸的实例没有特别限制，但包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、硝酸、磷酸、多磷酸、甲磺酸和Eaton试剂。也参见例如Synthetic Communications,32(12),1787-1790(2002)。
生产方法2
Figure GDA0001968399560000761
(其中，R1a表示i)可以被选自卤素和吡唑基的一个或多个取代基取代的C1-6烷基，ii)C2-6烯基，或iii)-OR0，这将在后文中适用)。
这种生产方法是从包括在式(I)或式(I')中的式(Ib)的化合物和式(c)的化合物生产也包括在式(I)或式(I')的化合物中的式(Ic)的化合物的一种方法。L1的实例可以包括氯等。
所述反应如下进行：使用等当量或任一者过量的式(Ib)的化合物和式(c)的化合物，将所述混合物在对反应惰性的溶剂中，在从冷却下到加热下的范围内的温度条件下，优选地在-20℃至60℃下，在碱存在下搅拌通常0.1小时至5天。这里使用的碱的实例没有特别限制，但包括氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾和碳酸铯。这里使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括芳香族烃例如苯、甲苯、二甲苯等，卤代烃例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等，醚例如二乙醚、四氢呋喃、二
Figure GDA0001968399560000762
烷、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚等，N,N-二甲基甲酰胺，1,3-二甲基咪唑烷-2-酮，1-甲基吡咯烷-2-酮，二甲基亚砜，乙酸乙酯，乙腈，水及其混合物。也参见例如WO2011/159760 A1和WO2005/26120。
生产方法3
Figure GDA0001968399560000771
这种生产方法是从式(d)的化合物和化合物(e)生产式(Id)的化合物的一种方法。
所述反应如下进行：使用式(d)的化合物和式(e)化合物，其中式(e)化合物为2摩尔当量或更高的量，将所述混合物在对所述反应惰性的溶剂中，在从冷却下到加热下的范围内的温度条件下，优选地在-40℃至60℃下，更优选地在-20℃至60℃下，在2摩尔当量或更高量的碱存在下搅拌通常0.1小时至5天。这里使用的碱的实例没有特别限制，但包括氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾和碳酸铯。这里使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括芳香族烃例如苯、甲苯、二甲苯等，卤代烃例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等，醚例如二乙醚、四氢呋喃、二
Figure GDA0001968399560000772
烷、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚等，N,N-二甲基甲酰胺，1,3-二甲基咪唑烷-2-酮，1-甲基吡咯烷-2-酮，二甲基亚砜，乙酸乙酯，乙腈，水及其混合物。也参见例如WO2011/159760。
生产方法4
Figure GDA0001968399560000773
(其中Xa表示卤素)。
这个反应是一种通过环化反应来生产作为本发明的化合物的式(Ie)的化合物的方法。
这个反应如下进行：使用式(f)的化合物，在等当量或更高量的碱存在下，将所述混合物在对所述反应惰性的溶剂中或不使用溶剂，在从冷却下到室温范围内的温度条件下，搅拌通常0.1小时至5天。这里使用的碱的实例没有特别限制，但包括双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、氢化钠和叔丁醇钾。这里使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括醚例如二乙醚、四氢呋喃、二
Figure GDA0001968399560000781
烷、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚等，N,N-二甲基甲酰胺，1,3-二甲基咪唑烷-2-酮，1-甲基吡咯烷-2-酮等。此外，在某些情况下，所述溶剂与水的混合溶剂非常适合于所述反应。也参见例如WO2008/82009。
生产方法5
Figure GDA0001968399560000782
这个反应是一种通过脱羧反应来生产作为本发明的化合物的式(If)的化合物的方法。
这个反应如下进行：使用式(Ie)的化合物，在等当量或更高量的酸存在下，将所述混合物在对所述反应惰性的溶剂中或不使用溶剂，在从冷却下到加热至回流的范围内的温度条件下，在酸性条件下搅拌通常0.1小时至5天。这里使用的酸的实例没有特别限制，但包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸和硫酸。这里使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括卤代烃例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等，N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等。此外，在某些情况下，所述溶剂与水的混合溶剂非常适合于所述反应。也参见例如J.Org.Chem.,1983,48(6),pp 791-796；Org.Lett.,2011,Vol.13,p 5560-5563。
生产方法6
Figure GDA0001968399560000791
这个反应是一种使用Pd催化剂，通过氰化反应，从式(Ig)的化合物生产作为本发明的化合物的式(Ih)的化合物的方法。
这个反应如下进行：使用式(Ig)的化合物和氰化试剂，在对所述反应惰性的溶剂中或不使用溶剂，将所述混合物在从冷却下到加热至回流的范围内的温度条件下或使用微波辐射，搅拌通常0.1小时至5天。这里使用的氰化试剂的实例没有特别限制，但可以包括CuCN、Zn(CN)2、KCN。此外，在某些情况下，钯催化剂例如二乙酸钯(II)、Pd2(dba)3、Pd(TFA)2或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)的存在非常适合于所述反应。此外，在某些情况下，二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(tBuXphos)、2',4',6'-二异丙基-1,1'-联苯-2-基二环己基膦(Xphos)或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)的存在适合于所述反应。此外，在某些情况下，Zn的存在适合于所述反应。这里使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括卤代烃例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃等。此外，在某些情况下，所述溶剂与水的混合溶剂非常适合于所述反应。参见例如Org.Lett.,2007,9(9),pp.1711-1714；Med.Chem.Lett.,2013,4(2),pp.211-215；Journal of Medicinal Chemistry,2005,vol.48,p.3953-3979。
某些式(I)或式(I')的化合物可以通过已知的反应例如Suzuki偶联、ipso取代等，从化合物(If)来制备。也参见例如WO2010/131145、WO2008/147547和US6809097。
某些式(I)或式(I')的化合物可以通过已知的反应例如卤代、还原、羟基化、酰胺缩合等，从式(I)或式(I')的化合物来制备。也参见例如Bioorganic and MedicinalChemistry,2011,vol.19,p.1666-1673；Journal of Organic Chemistry,1980,vol.45,p.4391-4398；和WO2010/51373。
式(d)的化合物可以通过与生产方法1相同的方法来制备。用于制备式(I)或式(I')的化合物的某些合成中间体可以通过已知的合成方法或本说明书中描述的合成方法，从已知化合物来制备。也参见例如WO2008/3690；Org.Lett.,2007,9(9),pp.1711-1714；Med.Chem.Lett.,2013,4(2),pp.211-215；J.Org.Chem.2013,78,2661-2669；Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters,2010,vol.20,p.1890-1894；和J.Org.Chem.2013,78,2786-2791。
合成中间体的生产方法1
Figure GDA0001968399560000801
这个反应如下进行：使用式(g)的化合物和式(h)的化合物，在碱性条件下，将所述混合物在对所述反应惰性的溶剂中或不使用溶剂，在从冷却下到室温的范围内的温度条件下搅拌通常0.1小时至5天。这里使用的碱性试剂的实例没有特别限制，但包括正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂。这里使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括醚例如二乙醚、四氢呋喃、二
Figure GDA0001968399560000811
烷、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚等，烃例如正己烷、正戊烷等，芳香族烃例如苯、甲苯、二甲苯等。
合成中间体的生产方法2
Figure GDA0001968399560000812
(其中R00表示C1-6烷基，这将在后文中适用)。
这个反应如下进行：使用式(j)的化合物和R00-OCO-Lv(Lv表示O-(C1-6烷基)或卤素)，将所述混合物在对所述反应惰性的溶剂中或不使用溶剂，在从冷却下到室温的范围内的温度条件下，在碱性条件下搅拌通常0.1小时至5天。这里使用的碱性试剂的实例没有特别限制，但包括正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基酰胺锂和2,2,6,6-四甲基哌啶锂。这里使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括醚例如二乙醚、四氢呋喃、二
Figure GDA0001968399560000813
烷、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚等，烃例如正己烷、正戊烷等。
合成中间体的生产方法3
Figure GDA0001968399560000821
这个反应如下进行：使用式(k)的化合物，在酸性条件下，在对所述反应惰性的溶剂中或不使用溶剂，将所述混合物在从冷却下到室温的范围内的温度条件下搅拌通常0.1小时至5天。这里使用的酸的实例没有特别限制，但包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、硝酸和亚硫酰氯。这里使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括乙酸乙酯，乙腈，醚例如二乙醚、四氢呋喃、二
Figure GDA0001968399560000822
烷、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚等，烃例如正己烷、正戊烷等，醇例如甲醇、乙醇等。
合成中间体的生产方法4
Figure GDA0001968399560000823
这个反应如下进行：使用式(m)的化合物，在对所述反应惰性的溶剂中或不使用溶剂，在碱性条件下，将所述混合物在从冷却下到室温的范围内的温度条件下搅拌通常0.1小时至5天。这里使用的碱性试剂的实例没有特别限制，但包括碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺。这里使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括水，醇例如甲醇、乙醇等，醚例如二乙醚、四氢呋喃、二
Figure GDA0001968399560000831
烷、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚等。
合成中间体的生产方法5
Figure GDA0001968399560000832
(其中，R1b表示可以被选自卤素的一个或多个取代基取代的C1-6烷基)。
这个反应如下进行：使用式(da)的化合物、五甲基环戊二烯基二氯化铱(III)二聚体和R1b-OH，在对所述反应惰性的溶剂中或不使用溶剂，在碱性条件下，将所述混合物在从室温到加热至回流的范围内的温度条件下或使用微波辐射，搅拌通常0.1小时至5天。这里使用的碱的实例没有特别限制，但可以包括氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、碳酸钾和碳酸铯。这里使用的溶剂的实例没有特别限制，但包括醇例如R1b-OH，芳香族烃例如苯、甲苯、二甲苯等。在使用醇作为溶剂的情况下，所述醇需要与R1b-OH相同。也参见例如Tetrahedron,65(2009),4375-4383。
将式(I)或式(I')的化合物作为其游离化合物或其盐、水合物、溶剂化物或多晶型物质分离和纯化。式(I)或式(I')的化合物的盐也可以通过常规方法来制备。
利用常用化学操作例如萃取、分级结晶和各种不同类型的分级层析来进行分离和纯化。
各种不同的异构体可以通过选择适合的起始化合物来制备，或者通过利用异构体之间物理化学性质的差异的分离方法来分离。例如，光学异构体可以利用消旋化合物的常用光学拆分方法(例如使用光学活性的碱或酸将所述化合物引入到非对映异构体盐中的分级结晶，使用手性柱等的层析，等等)来获得，或者也可以从适合的光学活性起始化合物来制备。
某些式(I)或式(I')的化合物的药理活性通过下述测定法来确认。
测定法实施例1：快骨骼肌肌原纤维的制备和测定
快骨骼肌肌原纤维的制备：根据Herrmann等(Biochem.32(28):7255-7263(1993))的方法制备兔骨骼肌肌原纤维。肌原纤维从购自Pel-Freez Biologicals(Arkansas)的储存在冰上的兔腰大肌，在订购的2天内制备。将切碎的肌肉在10倍体积的冰冷的含有5mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.5％Triton X-100的“标准”缓冲液(50mM Tris，pH 7.4，0.1M KOAc，5mM KCl，2mM二硫苏糖醇(DTT)，0.2mM苯甲基磺酰氟(PMSF)，10μM亮抑酶肽，5μM胃酶抑素和0.5mM叠氮化钠)中，使用Omni-Macro匀浆器进行匀浆。将肌原纤维通过低速离心(3000rpm10分钟)进行回收，并在含有Triton X-100的缓冲液中洗涤两次，以确保除去细胞膜。在Triton洗涤后，将肌原纤维在含有2mM乙酸镁的“标准”缓冲液中洗涤3次。在测定缓冲液(12mM哌嗪-1,4-双(2-乙磺酸)(PIPES)，pH 6.8，60mM KCl，1mM DTT)中进行最后的洗涤，并添加至10％蔗糖，用于在液氮中快速冷冻并在-80℃下储存。
快骨骼肌肌原纤维的激活：通过使用专用的PUMA(注册商标)(参见例如美国专利号6,410,254、6,743,599、7,202,051和7,378,254)测定系统测量肌肉肌原纤维制备物的酶活性来鉴定快纤维激活剂。肌原纤维制备物由已被机械匀浆并用去污剂(Triton X-100)洗涤以除去细胞膜的兔骨骼肌(约90％快纤维)构成。这种制备物将所有肌节组分保持在天然构象下，并且酶活性仍受钙调控。使用肌原纤维悬液和足以将所述肌原纤维的酶活性提高到它们的最大速率的25％的钙水平(被称为pCa25)来测试化合物。酶活性通过丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶偶联的酶系统来追踪。这种测定法通过氧化NADH将肌球蛋白产生的ADP再生成ATP，在340nm处产生吸光度变化。缓冲系统是12mM PIPES，2mM MgCl2，1mM DTT，pH 6.8(PM12缓冲液)。数据被报告为AC1.4，其是所述化合物将所述酶活性提高40％时的浓度。结果概述在下面的表2中。在表2中，“Ex.Cmpd.”表示实施例化合物，其参照在下面的表4中提供的结构。
表2
Figure GDA0001968399560000851
Figure GDA0001968399560000861
Figure GDA0001968399560000871
Figure GDA0001968399560000881
Figure GDA0001968399560000891
测定法实施例2：大鼠踝跖屈肌等长收缩力的准备和测定
将雌性Sprague Dawley大鼠放置在具有吸入的异氟烷(1-5％)的稳定的麻醉平面下。在右腿的大腿中部区域上制造一个切口以暴露出坐骨神经。为了防止踝背屈肌的同步收缩，在髌骨的横向制造另一个切口以分离并割断腓神经。然后将大鼠置于维持温度的原位肌肉分析设备(Aurora Scientific，型号806C)上。将膝部固定在两个尖螺钉之间的夹子中，并将足部用胶带固定在附连到力传感器(Aurora Scientific,Ontario,Canada)的踏板上。将不锈钢针状电极(0.10mm)钩在暴露出的坐骨神经周围。使用踝关节在90°屈曲下评估踝跖屈肌等长收缩力。将30Hz的电刺激(在高于最大电压的条件下)施加到神经，并通过伺服马达记录得到的肌肉力量。确定给药前的30Hz力响应作为基线力。确定给药前的150Hz力响应作为最大等长收缩力。将化合物配制在50％聚乙二醇(PEG)：16％Cavitron：10％二甲乙酰胺(DMA)中，并通过在60分钟时间段内连续静脉内输注来给药。在给药时间段内每2分钟测量对化合物的肌肉力响应。数据被报告为估算的EC50值，其是肌肉力量为给药前最大张力的50％时的浓度。所述EC50结果概述在下面的表3中。在表3中，“Ex.Cmpd.”表示实施例化合物，其参照在下面的表4中提供的结构。
表3
Figure GDA0001968399560000901
Figure GDA0001968399560000911
测定法实施例3：大鼠跑步机奔跑表现的准备和测定
将雌性Sprague Dawley大鼠对跑步机(Columbus Instruments)进行适应性驯化。大鼠在跑步机上训练5天，以5°的倾角以25米/分钟(m/min)的速度奔跑10分钟。进行实验者不知情的交叉跑步机研究，以评估化合物对跑步机奔跑表现的影响。在跑步机试验之前，基于每种相应化合物的药代动力学性质，在处理前的时间点向大鼠给药介质(0.5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)/0.2％Tween-80)或化合物。然后使大鼠奔跑，直至它们以35m/min的恒速达到筋疲力尽，或以25-45m/min范围内的分级速度奔跑至多150分钟。记录跑步机时间。在第一次跑步机试验后2天，向大鼠提供相反的处理并重复跑步机试验流程。收集末梢血用于血浆化合物分析。跑步机奔跑距离数据概述在图1中。
跑步机奔跑距离的增加：如图1中所示，实施例化合物20和实施例化合物22b增加跑步机奔跑距离。
测定法实施例4：分离的肛门外括约肌(EAS)的电场刺激(EFS)引起的收缩的准备和测定
来自于大鼠的分离的EAS的EFS引起的收缩的准备。从在麻醉下使用放血法安乐死的雌性SD大鼠(10-11周龄)分离EAS。将分离的圆形EAS切开并分成两条。将每一条的一个末端悬挂在附连到放大器(AP-621G；Nihon Kohden)和接口(Power Lab；Ad Instrument)的张力传感器(TB-611T；Nihon Kohden)上，并将所述悬挂的条设置在装有Krebs缓冲液的组织槽中。将所述Krebs缓冲液用95％O2和5％CO2通气，并保温在37℃。将所述条的另一个末端悬挂在附连到驱动放大器(SEG-3104；Nihon Kohden)的EFS系统(SEN-7203和SEN-8203；NihonKohden)的电极上。将所述悬挂的条用Krebs缓冲液洗涤，并使用0.5g张力静置30分钟以使静息张力稳定。将这个步骤(条的洗涤和30分钟静置)重复三次，以使静息张力完全稳定。将该稳定化的条用单一脉冲(20V和30μsec脉冲宽度)刺激，选择显示出超过60mg收缩力的条并将其用于进一步EFS收缩。在将所选的条用Krebs缓冲液洗涤后，使所述条经历EFS，其条件是20V的刺激电压，30μsec的脉冲宽度，20Hz的频率和1sec的持续时间。将所述EFS以30sec.的间隔重复三次。收缩力量(contraction power)被定义为前和后EFS收缩之间的条张力之差。前收缩被定义为没有任何化合物的条件下三次EFS的平均收缩力量。在前收缩测量之后，向含有所述条的Krebs缓冲液添加实施例化合物20、实施例化合物22b或DMSO。在添加后15分钟，使所述条以30sec的间隔经历三次EFS。后收缩被定义为使用每种化合物的条件下三次EFS的平均收缩力量，并计算为前收缩的％。实施例化合物20或实施例化合物22b的效果使用Dunnett多重比较检验来分析(小于0.05的概率值被认为是显著差异)。数据被表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)。
分离的EAS的EFS引起的收缩的增加：如图2和3中所示，实施例化合物20和实施例化合物22b增加来自于大鼠的分离的EAS的EFS引起的收缩。
测定法实施例5：由阴部神经的电刺激引起的肛管压的准备和测定
由阴部神经的电刺激引起的大鼠肛管压的准备：将雌性SD大鼠(11-12周龄)禁食12-16h，并用尿烷麻醉(1.2g/kg，sc)。将用于试验物质给药的插管(PE 50)插入到颈静脉中。制造下背切口，并将用于电刺激的电极置于单侧阴部神经下。将附连到放大器(AP-621G，Nihon Kohden)和接口(Power Lab，ADInstrument)的用于测量肛管压的UniTip导管(Unisensor AG)通过肛门口插入到肛门中。通过电刺激器(SEN-3401，Nihon Kohden)施加阴部神经刺激(PudNS，频率：10Hz，脉冲宽度：50μsec，持续时间：400msec，电压：1V)，并将导管的位置固定在可以稳定地引发PudNS引起的肛管压升高的位点处。调整电压以引发在1-10V下引发的最大肛管压升高约30-90％。对于试验物质的评估，以1分钟的时间间隔重复PudNS(频率：10Hz，脉冲宽度：50μsec，持续时间：400msec，电压：如上调整)。在试验物质给药之前，引发至少三次肛管压的升高，并确认是近似等同的。介质、实施例化合物20(3mg/mL/kg)或实施例化合物22b(3mg/mL/kg)进行静脉内给药。将从给药之前最后3次肛管压升高计算的平均压力和从给药后1至4min之间的三次肛管压升高计算的平均压力分别定义为前压力和后压力。数据被表示为前压力的百分率，并且介质、实施例化合物20或实施例化合物22b的效果使用Dunnett多重比较检验来分析(小于0.05的概率值被认为是显著差异)。数据被表示为4只动物的平均值±SEM。
PudNS引起的肛管压升高。如图4中所示，实施例化合物20和实施例化合物22b显著增强PudNS引起的肛管压升高。
测定法实施例6：腹压下尿液泄漏点压力(LPP)的准备和测定
腹压下尿液泄漏的大鼠模型的制备。根据Conway等的方法(Int Urogynecol J16:359-363,2005)制备所述大鼠模型。将雌性SD大鼠(10-14周龄)用戊巴比妥麻醉。在剖腹术后，对膀胱圆顶制造切口，并将插管(PE 100；Becton,Dickinson and Company)插入到膀胱中并用线缝合。此外，将另一个插管(PE 100；Becton,Dickinson and Company)插入到十二指肠中并用线缝合。在腹部闭合后，将膀胱内的尿液引出并通过膀胱插管注入生理盐水。将膀胱中的生理盐水体积保持在膀胱最大容量的75％(最大容量被设定为生理盐水开始从尿道口泄漏时的体积)。随后，使用输注泵(TE-331S和STC-525；Terumo)通过膀胱插管以0.6mL/h的速度输注生理盐水，并使用下述仪器记录膀胱压力：压力传感器(DX-100；NihonKohden)，压力放大器(AP-601G、AP-621G和AP630G；Nihon Kohden)和接口(Power Lab；ADInstruments)。与生理盐水输注并行，用50mL塑料离心管的盖子侧手动压迫大鼠的腹部，并将从尿道口的泄漏开始时的膀胱压力定义为LPP。以1分钟的时间间隔将腹部压迫重复超过5次。前LPP被设定为化合物即将给药之前的三次LPP分值的平均值。通过十二指肠插管给药5ml/kg的实施例化合物20、实施例化合物22b、或介质(13.3％DMSO，13.3％PEG400，13.3％Tween20，和60％蒸馏水)，并在下述每个时间点测量LPP三次：给药后5、15、30、45和60分钟。根据与前LPP的差异计算ΔLPP。
LPP的提高：如图5和6中所示，在腹压下尿液泄漏的大鼠模型中，实施例化合物20和实施例化合物22b提高LPP。
测定法实施例7：脊髓损伤(SCI)后的Basso、Beattie和Bresnahan(BBB)分值的准备和测定
SCI后的大鼠模型的制备：根据Scheff等的使用Infinite Horizon打击器(IH-0400；Precision Systems and Instrumentation)的方法(J Neurotrauma.2003Feb；20(2):179-93)制备所述大鼠模型。将雌性SD大鼠(10周龄)用0.3mg/kg美托咪定、4mg/kg咪达唑仑和5mg/kg布托啡诺的混合物(s.c.)麻醉。将大鼠的背侧区域切开，并暴露出从T8到T12的胸椎。随后，在T9和T10上进行椎板切除术。在IH-0400的台子上，通过用附连到IH-0400的接头的两个钳子夹住，使暴露出的大鼠脊柱稳定。将每个接头和钳子紧紧锁住。使用210kdyn的杆冲击引起T9和T10的损伤。在背部封闭后，将大鼠每笼一只饲养在术后护理条件下，其包括在SCI后的一周，每天两次s.c.注射5mL盐水和50mg/kg Cefamezin，并包括每天两次使用Crede策略手动按压大鼠的膀胱，直至膀胱功能恢复。在三个时槽(在SCI后第6-7天、第13-14天和第20-21天)，如图7中所示进行试验物质(实施例化合物52或介质)给药和BBB评分。实施例化合物52或介质的效果使用非配对t检验来分析(小于0.05的概率值被认为是显著差异)。数据被表示成平均值±SEM。
BBB分值的提高。如图8中所示，在SCI后的大鼠模型中，实施例化合物52提高BBB分值。
测定法实施例8：慢性阻塞性肺病(COPD)肌肉活检样品中的力-钙关系的准备和测定
横膈肌和背阔肌活检样本从对照和经历胸廓切开术以除去原发肺肿瘤的COPD患者获得。将所有COPD患者按照GOLD分类法分类为患有中度或重度疾病。将一部分新鲜的活检样品在4mL含有高浓度蛋白酶抑制剂(1.0mM DTT，0.24mM PMSF，0.4mM亮抑酶肽，0.1mME64)的松弛-甘油溶液(5.89mM Na2ATP，6.48mM MgCl2，40.76mM Kprop，100mM BES，6.97mMEGTA，14.50mM CrP)中，在-20℃下放置24小时。随后在5℃下，在松弛溶液中分离约1-1.5mm的单纤维段。在两个末端附连两个铝制夹子。将肌纤维在冷的(5℃)去皮溶液(含有1％Triton X-100、1.0mM DTT、0.24mM PMSF、0.04mM亮抑酶肽、0.01mM E64的松弛溶液)中温育10分钟，以使细胞质膜通透化，使得能够用外源钙激活肌丝。随后，将所述肌纤维在填充有松弛溶液的腔室(200μL)中水平固定在两个不锈钢钩子上，使玻璃盖玻片的底面在倒置显微镜(Zeiss，The Netherlands)的台子上。将一个钩子附连到共振频率为10kHz的力传感器(型号403A，Aurora Scientific Inc，Ontaria，Canada)，而将另一端附连到步进时间为250μs的伺服马达(型号315C，Aurora Scientific Inc.；Aurora,Ontario,Canada)。利用偶联到物镜的相机装置来测量纤维尺寸。纤维长度使用100x放大倍数来确定，深度和宽度在细胞的最宽部分处使用400x放大倍数来测量(假定肌纤维具有椭圆横截面)。通过用专用Aurora软件将肌节长度设定在2.5μm，将纤维拉伸到最佳长度。为了确保在整个机械流程中夹子中的纤维的稳定附连，在实验之前将肌纤维简单地最大激活，并且在必要时重新拉伸到2.5μm的肌节长度。利用自动槽控制器装置将单一肌纤维从松弛溶液转移到激活前、亚激活和最大激活溶液(5.97mM Na2ATP，7.0mM CaEGTA，6.28mM MgCl，40.64mM Kprop，100mMBES和14.50mM CrP，其中pCa范围为4.5至9)。在实验期间，通过数据采集板(采样率10000Hz)自动收集数据。所有测量在20℃下进行。将纤维用含有递增的钙浓度和介质(1％DMSO)或5μM实施例化合物20的溶液激活，并记录得到的力。分析每个对象的至少5个快缩肌纤维。将得到的力-pCa数据拟合到Hill方程，提供pCa50。在对照和COPD横膈肌两者中，5μM实施例化合物20提高力对钙的敏感度(对照：5.74±0.02相比于6.11±0.03；COPD：5.76±0.02相比于6.11±0.02，平均值±SEM，n＝6/组，p<0.0001)。在对照和COPD背阔肌两者中，5μM实施例化合物20提高力对钙的敏感度(对照：5.76±0.02相比于6.11±0.03；COPD：5.78±0.02相比于6.13±0.02，平均值±SEM，n＝6/组，p<0.0001)。所述力-pCA数据概述在图9和10中。显著性被定义为与介质处理相比*p<0.05。
式(I)或式(I')的化合物或其盐调节骨骼肌肌节的收缩性，因此预期用作预防或治疗1)神经肌肉障碍，2)随意肌的障碍，3)以肌无力、萎缩和疲劳为突出症状的CNS障碍，4)源于系统性障碍的肌肉症状，和5)盆底肌和尿道/肛门括约肌的功能障碍的药剂。
在本发明的一个实施方式中，本文中描述和/或公开的化合物和组合物预期被用于治疗神经肌肉疾病，即影响神经-肌肉单元的任何部分的疾病。神经肌肉疾病包括例如：1)运动单元的疾病，包括但不限于肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，包括延髓性和原发性侧索硬化症(PLS)变型；1-4型脊髓性肌萎缩(SMA)；肯尼迪综合征；脊髓灰质炎后综合征；运动神经病，包括例如危重病性多发性神经病；伴有传导阻滞的多灶性运动神经病；Charcot-Marie-Tooth病和其他遗传性运动和感觉神经病；和Guillain-Barre综合征；2)神经肌肉接点的障碍，包括重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合征和由药物或毒素造成的长时间神经肌肉阻滞；以及3)外周神经病变，例如急性炎性脱髓鞘性多神经根神经病、糖尿病性神经病、慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经病、创伤性外周神经病变、麻风病的神经病、血管炎性神经病、皮肌炎/多肌炎和Friedreich共济失调的神经病。
在本发明的另一个实施方式中，本文中描述和/或公开的化合物和组合物预期被用于治疗随意肌的障碍。随意肌的障碍包括1)肌营养不良(包括例如Duchenne、Becker、Limb-Girdle、面肩胛肱型、Emery-Dreyfus、眼咽型和先天性肌营养不良)；和2)肌病，例如线状体肌病、中央轴空病、先天性肌病、线粒体肌病、急性肌病、炎性肌病(例如皮肌炎/多肌炎和包涵体肌炎)、内分泌肌病(例如与甲状腺机能亢进或减退相关的肌病)、Cushing或Addison综合征或疾病和垂体腺障碍、代谢肌病(例如糖原贮积病例如McArdle病、Pompe病等)、药物引发的肌病(他汀类、抗反转录病毒药物和甾类肌病)、限制性肺病、结节病、Schwartz-Jampel综合征、局灶性肌肉萎缩症和远端肌病。
在特定实施方式中，本文中描述和/或公开的化合物和组合物预期被用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。ALS是一种通常在生命较晚时期(年龄50+)发生的疾病，并从初始肢体无力快速发展到瘫痪和死亡。通常的诊断后预期寿命为3-5年。对于大多数ALS患者来说病因是未知的(被称为自发形式)，而少部分患者具有遗传形式(家族性)的疾病。所述病症通过不清楚的原因导致运动神经元的渐进性死亡。存活的运动单元试图通过支配更多纤维(被称为神经发芽)来补偿垂死的运动单元，但这只能部分校正肌肉功能，因为肌肉随后更易于出现协调和疲劳问题。最终，存活的运动神经元死亡，引起受影响肌肉的完全瘫痪。所述疾病通常通过最终丧失对横膈肌的神经支配，引起呼吸衰竭而致命。目前用于ALS的治疗选项是有限的。
在另一个特定实施方式中，本文中描述和/或公开的化合物和组合物预期被用于治疗脊髓性肌萎缩(SMA)。SMA是一种遗传障碍，通过似乎为运动神经元的存活和健康所需的一种蛋白质、即存活运动神经元1(SMN1)的突变而产生。所述疾病在儿童中最为常见，因为大多数患者只能存活到11-12岁的年纪。目前对于SMA不存在可用治疗方法。
在另一个特定实施方式中，本文中描述和/或公开的化合物和组合物预期被用于治疗重症肌无力。重症肌无力是一种慢性自体免疫神经肌肉疾病，其中身体产生阻断、改变或破坏参与神经肌肉接点处的信号传导的蛋白质的抗体，从而阻止肌肉发生收缩。这些蛋白质包括烟碱乙酰胆碱受体(AChR)或不太常见的情况下参与AChR簇集的肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)(参见例如Drachman,N.Eng.J.of Med.,330:1797-1810,1994)。所述疾病的特征在于身体的骨骼(随意)肌的不同的无力程度。重症肌无力的标志是在活动期中增加并且在休息期后改善的肌无力。尽管重症肌无力可能影响任何随意肌，但在所述障碍中常常(但不总是)涉及某些肌肉例如控制眼和眼睑运动、面部表情、咀嚼、说话和吞咽的肌肉。控制呼吸和颈部与肢体运动的肌肉也可能受到影响。在大多数情况下，第一个可注意到的症状是眼部肌肉的无力。在其他情况下，吞咽困难和口齿不清可能是第一个迹象。重症肌无力中涉及的肌无力的程度在患者中极大地变化，从局部形式、限于眼部肌肉(眼肌无力)到其中许多肌肉、有时包括控制呼吸的肌肉受到影响的严重或普遍化形式。在类型和严重性方面变化的症状可以包括一个或两个眼睑下垂(上睑下垂症)，由控制眼部运动的肌肉的无力造成的视力模糊或复视，不稳定或蹒跚的步态，手臂、手、手指、腿和颈的无力，面部表情变化，吞咽困难和呼吸短促，以及言语受损(构音障碍)。在大约85％的患者中发生普遍化的无力。
在其他实施方式中，本文中描述和/或公开的化合物和组合物预期被用于治疗肌肉减少症，例如与衰老或疾病(例如HIV感染)相关的肌肉减少症。肌肉减少症的特征在于骨骼肌物质、质量和强度的丧失。在临床上，骨骼肌组织量的降低(肌肉萎缩)在老年个体中造成虚弱。在男性人类中，在50至80岁之间，肌肉量减少三分之一。在老年成人中，长期住院可以引起进一步的停用萎缩，造成独立生活能力的潜在丧失和体能衰退的级联。此外，生理老化过程深刻地影响身体组成，包括去脂体重的显著降低和中心型肥胖的增加。总体肥胖和脂肪分布的变化在许多常见的与衰老相关的疾病例如高血压、血糖不耐和糖尿病、血脂异常和动脉粥样硬化心血管病中似乎是重要的因素。此外，与年龄相关的肌肉量的减少和随后肌肉强度和耐久性的降低，可能是功能丧失、依赖性和失能的关键决定因素。肌无力也是使老年人易于跌倒以及由此产生的发病和死亡的重要因素。
本文中描述和/或公开的化合物和组合物预期被用于治疗恶病质。恶病质是一种通常与癌症或其他严重疾病或病症(例如慢性阻塞性肺病(COPD)、心力衰竭、慢性肾病和肾透析)相关的状态，其特征在于由脂肪组织和骨骼肌的丧失造成的渐进性体重丧失、肌肉萎缩和疲劳。
本文中描述和/或公开的化合物和组合物预期被用于治疗肌营养不良。肌营养不良的特征可以在于渐进性的肌无力、肌肉纤维的破坏和再生以及肌肉纤维最终被纤维和脂肪结缔组织代替。
本文中描述和/或公开的化合物和组合物预期被用于治疗手术后肌无力，其是在手术程序后一个或多个肌肉的强度的降低。无力可能是普遍化的(即整个身体无力)或局限于特定区域、体侧、肢体或肌肉。
本文中描述和/或公开的化合物和组合物预期被用于治疗创伤后肌无力，其是在创伤发生(例如身体损伤)后一个或多个肌肉的强度的降低。虚弱可能是普遍化的(即整个身体虚弱)或局限于特定区域、体侧、肢体或肌肉。
本文中描述和/或公开的化合物和组合物预期被用于治疗由外周血管疾病(PVD)或外周动脉疾病(PAD)产生的肌无力和疲劳。外周血管疾病是脑和心脏之外的循环系统的疾病或障碍。外周动脉疾病(PAD)也被称为外周动脉阻塞病(PAOD)，是其中存在动脉、通常是通往腿或手臂的动脉的部分或完全阻塞的PVD形式。PVD和/或PAD可以源自于例如动脉粥样硬化、引起狭窄的炎性过程、栓塞/血栓形成或由疾病(例如糖尿病)、感染或损伤造成的血管损坏。PVD和/或PAD可以引起通常是腿的急性或慢性缺血。PVD和/或PAD的症状包括由血流减少造成的疼痛、无力、麻痹或肌肉痉挛(跛行)，在锻炼期间发生并且通过短期休息缓解的肌肉痛、疼痛、痉挛、麻痹或疲劳(间歇性跛行)，静息时疼痛(静息痛)和生物组织丧失(坏疽)。PVD和/或PAD的症状通常发生在腓肠肌中，但也可能在其他肌肉例如大腿或臀部肌肉中观察到症状。PVD和/或PAD的风险因子包括衰老、肥胖症、久坐生活方式、吸烟、糖尿病、高血压和高胆固醇(即高LDL和/或高甘油三酯和/或低HDL)。具有冠心病或心脏病发作或中风史的患者通常也具有发生PVD和/或PAD的较高频率。已显示，快骨骼肌肌钙蛋白复合体的激活剂在体外和血管功能不全的原位模型中减少肌肉疲劳和/或增加疲劳前的总体时间(参见例如Russell等，“快骨骼肌肌钙蛋白激活剂CK-2017357在体外和原位提高骨骼肌力量并减少肌肉疲劳”(The Fast Skeletal Troponin Activator,CK-2017357,IncreasesSkeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ)，5thCachexia Conference,Barcelona,Spain,December 2009；Hinken等，“快骨骼肌肌钙蛋白激活剂CK-2017357在血管功能不全的原位模型中减少肌肉疲劳”(The Fast SkeletalTroponin Activator,CK-2017357,Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model ofVascular Insufficiency)，Society for Vascular Medicine’s 2010Annual Meeting:21st Annual Scientific Sessions,Cleveland,OH,April 2010)。
本文中描述和/或公开的化合物和组合物预期被用于治疗虚弱的症状，例如与衰老相关的虚弱，其已被显示影响运动单元损耗和肌肉力量(McComas,Journal ofElectromyography and Kinesiology Vol.8,391-402,1998)。虚弱的特征在于非自愿性体重减轻、肌无力、行走速度缓慢、精疲力竭和身体活动低中的一种或多种。
本文中描述和/或公开的化合物和组合物预期被用于治疗由消耗综合征造成的肌无力和/或疲劳，消耗综合征是一种以与长期发热和腹泻相关的非自愿性体重减轻为特征的病症。在某些情况下，患有消耗综合征的患者在1个月内失去10％的基线体重。
本文中描述和/或公开的化合物和组合物预期被用于治疗由骨骼肌组织的结构和/或功能异常引起的肌肉疾病和病症，包括肌营养不良、先天性肌营养不良、先天性肌病、远端肌病、其他肌病(例如肌原纤维型、包涵体型)、肌强直综合征、离子通道型肌病、恶性高热、代谢性肌病、先天性肌无力综合征、肌肉减少症、肌肉萎缩和恶病质。
本文中描述和/或公开的化合物和组合物也预期被用于治疗由源自于神经元功能障碍或传输的肌肉功能障碍引起的疾病或病症，包括肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩、遗传性共济失调、遗传性运动和感觉神经病、遗传性截瘫、中风、多发性硬化症、伴有运动缺陷的脑损伤、脊髓损伤、阿兹海默氏病、伴有运动缺陷的帕金森氏病、重症肌无力和Lambert-Eaton综合征。
本文中描述和/或公开的化合物和组合物也预期被用于治疗由源于内分泌和/或代谢调节异常的CNS、脊髓或肌肉功能障碍引起的疾病和病症，包括由外周动脉疾病、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进或减退、糖尿病、肾上腺功能障碍、垂体功能障碍和酸/碱不平衡所继发的跛行。
本文中描述和/或公开的化合物和组合物也预期被用于治疗由盆底肌和尿道/肛门括约肌的功能障碍引起的疾病和病症，包括尿失禁例如压力性尿失禁(SUI)和混合性尿失禁(MUI)和大便失禁(Bharucha等，Am.J.Gastroenterol.,Vol.110,127-36(2015))。
本文中描述和/或公开的化合物和组合物也预期与一种或多种肌肉电刺激(EMS)装置相组合，用于治疗压力性尿失禁、混合性尿失禁和大便失禁。EMS装置的实例包括InterStim
Figure GDA0001968399560001021
(骶神经刺激器；Medtronic；骶神经控制尿道括约肌、肛门括约肌和盆底肌)和
Figure GDA0001968399560001022
(对尿道括约肌、肛门括约肌和盆底肌的干扰性低频刺激；Nihon MedixCo.)。本发明的化合物和EMS对尿道括约肌、肛门括约肌和盆底肌的组合效果由WO2016/039367的实施例2或本说明书的测定法实施例5(由阴部神经的电刺激引起的肛管压的准备和测定)的结果揭示。
本文中描述和/或公开的化合物和组合物也预期与一种或多种肌肉电刺激(EMS)装置相组合，用于治疗中风后肌肉功能障碍、脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和与康复相关的缺陷。EMS装置的实例包括NESS
Figure GDA0001968399560001023
(肢体肌肉刺激器；Bioness Inc.)、NESS
Figure GDA0001968399560001024
Plus(肢体肌肉刺激器；Bioness Inc.)、NESS
Figure GDA0001968399560001025
(肢体肌肉刺激器；Bioness Inc.)、
Figure GDA0001968399560001026
(肢体肌肉刺激器；OG Wellness Technologies Co.,Ltd)、
Figure GDA0001968399560001027
(肢体肌肉刺激器；Innovative Neurotronics,Inc.)和NM-F1(肢体肌肉刺激器；ITO PHYSIOTHERAPY&REHABILITATION)。本发明的化合物和EMS对肢体肌肉的组合效果由本说明书的测定法实施例2(大鼠踝跖屈肌等长收缩力的准备和测定)的结果或来自于Muscle Nerve.2014Dec；50(6):925-31中描述的研究的发现揭示。
本文中描述和/或公开的化合物和组合物也预期与一种或多种肌肉电刺激(EMS)装置相组合，用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和脊髓损伤(SCI)后的横膈肌功能障碍。EMS装置的实例包括NeuRx横膈肌起搏系统
Figure GDA0001968399560001031
(横膈肌刺激器；SYNAPSE BiomedicalInc.)。本发明的化合物和EMS对横膈肌的组合效果由PLoS One.2014；9(5):e96921中描述的研究的发现揭示。
本文中描述和/或公开的化合物和组合物可以单独地或与在上述障碍的治疗中有用的其他疗法和/或治疗剂相组合给药。
包括一种或两种或更多种式(I)或式(I')的化合物作为活性成分的药物组合物，可以使用本领域中常用的赋形剂，也就是说用于药物制剂的赋形剂、用于药物制剂的载体等，按照常用的方法来制备。
本文中提供的药物组合物可以包含一种或多种式(I)或式(I')的化合物或其任何实施方式，包括但不限于实施方式1-1至8-4中的任一种以及实施方式(1)-(57)中的任一种。药物组合物可以包含其含有的任何式(I)或式(I')的化合物的单一对映异构体，或其含有的任何式(I)或式(I')的化合物的单一非对映异构体，或其含有的任何式(I)或式(I')的化合物的对映异构体或非对映异构体的任何比例的混合物。
给药可以通过片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、溶液等的口服给药，或通过注射剂例如关节内、静脉内和肌肉内注射剂、栓剂、透皮液体制剂、软膏、透皮贴片、透粘膜液体制剂、透粘膜贴片、吸入剂等的肠胃外给药来实现。
作为用于口服给药的固体组合物，使用片剂、粉剂、颗粒剂等。在这种固体组合物中，将一种或两种或更多种活性成分与至少一种无活性赋形剂混合。在常规方法中，所述组合物可以含有无活性添加剂例如润滑剂、崩解剂、稳定剂或助溶剂。如有必要，可以将片剂或丸剂用糖或用胃或肠溶包衣物质的薄膜进行包衣。
用于口服给药的液体组合物包括可药用乳液、溶液、悬液、糖浆、酏剂等，并且也包括常用的惰性稀释剂例如纯水或乙醇。除了惰性稀释剂之外，所述液体组合物还可以包括辅助剂例如助溶剂、润湿剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、香料和防腐剂。
用于肠胃外给药的注射剂包括无菌水性或非水性溶液制剂、悬液或乳液。水性溶剂包括例如注射用蒸馏水和盐水。非水性溶剂的实例包括醇例如乙醇。这种组合物还可以包括等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。它们通过例如经截留细菌的过滤器过滤、掺混杀细菌剂或辐照进行除菌。此外，它们也可以通过制备无菌固体组合物，并在使用之前将其溶解或悬浮在注射用无菌水或无菌溶剂中来使用。
外用药剂的实例包括软膏、硬石膏、霜剂、胶冻、泥罨剂、喷剂和洗剂。所述药剂还含有常用的软膏基料、洗剂基料、水性或非水性液体制剂、悬液、乳液等。
作为透粘膜剂例如吸入剂或经鼻剂，使用采取固体、液体或半固体状态形式的药剂，并且它们可以按照相关技术领域中已知的方法来制备。例如，可以适合地向其添加已知赋形剂以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。为了给药，可以使用用于吸入或吹入的适合装置。例如，化合物可以单独地或作为配制混合物的粉剂或作为与可药用载体组合的溶液或悬液，使用已知装置或喷雾器例如计量给药吸入装置来给药。干粉吸入剂等可用于单次或多次给药用途，并且可以使用干粉或含有粉剂的胶囊。或者，它可以采取诸如加压气溶胶喷剂的形式，其利用适合的推进剂例如适合的气体如氯氟代烷烃和二氧化碳，或采取其他形式。
通常，在口服给药的情况下，每日剂量为按照体重约0.001mg/kg至100mg/kg，优选为0.1mg/kg至30mg/kg，更优选为0.1mg/kg至10mg/kg，一次或分2至4次给药。在静脉内给药的情况下，适合地给药按照体重约0.0001mg/kg至10mg/kg的每日剂量，每日一次或每日两次或更多次。此外，透粘膜剂以按照体重约0.001mg/kg至100mg/kg的剂量给药，每日一次或多次。所述剂量根据个体情况，考虑到症状、年龄和性别等适合地确定。
尽管存在取决于给药途径、剂型、给药位点和赋形剂或添加剂类型的差异，但本发明的药物组合物包含0.01重量％至100重量％，并且作为一个实施方式，0.01重量％至50重量％的作为活性成分的一种或多种式(I)或式(I')的化合物或其盐。
式(I)或式(I')的化合物可以与用于治疗或预防疾病的各种不同药剂相组合使用，所述式(I)或式(I')的化合物据认为对所述疾病显示出效果。这种组合制剂可以同时、或者分开和连续地、或者以所需的时间间隔给药。待共同给药的制剂可以是掺混物，或者可以单个地制备。
在下面示例性实施方式的描述过程中，本发明的其他特征将变得显而易见，提供所述示例性实施方式是为了说明本发明而不是打算限制它。
实施例
在下文中，将参考实施例对式(I)或式(I')的化合物的生产方法进行更详细描述。此外，本发明不限于在下面的实施例中描述的化合物。此外，将在制备例中描述起始化合物的生产方法。另外，式(I)或式(I')的化合物的生产方法不限于下文示出的特定实施例的生产方法，式(I)或式(I')的化合物可以通过这些生产方法的组合或对本领域技术人员来说显而易见的方法来制备。
此外，在本说明书中，在某些情况下可以将命名软件例如ACD/Name(注册商标，Advanced Chemistry Development,Inc)用于化合物的命名。
此外，在某些情况下，在下述实施例、制备例和表中可能使用了下述缩写。例如，“Str”意味着结构化学式(“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“Ac”表示乙酰基，“n-Bu”表示正丁基，“tBu”或“t-Bu”表示叔丁基，“cHex”表示环己基，“Ph”表示苯基，“Bz”表示苯甲基，“SEM”表示[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基，“TBDMS”表示叔丁基二甲基甲硅烷基，“TMS”表示三甲基甲硅烷基，“Boc”表示叔丁氧基羰基)，“EtOAc”表示乙酸乙酯，“DMAc”表示N,N-二甲基乙酰胺，“tBuOH”表示叔丁醇，“IPE”表示二异丙基醚，“DMI”表示1,3-二甲基咪唑烷-2-酮，“DMF”表示N,N-二甲基甲酰胺，“THF”表示四氢呋喃，“MeCN”表示乙腈，“NMP”表示1-甲基吡咯烷-2-酮，“DCE”表示1,2-二氯乙烷，“TFA”表示三氟乙酸，“WSC/HCl”表示N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺，“HOBt”表示1H-苯并三唑-1-醇，“TBAF”表示四丁基氟化铵，“Pd2(dba)3”表示三(二亚苄基丙酮)二钯，“NaHMDS”表示双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠，“n-BuLi”表示正丁基锂，“KOtBu”表示叔丁醇钾，“EtOH”表示乙醇，“Et2O”表示二乙醚，“DMSO”表示二甲基亚砜，“KOAc”表示乙酸钾，“MeI”表示碘代甲烷，“DIPEA”表示N,N-二异丙基乙胺，“min”表示分钟，“sat.”表示饱和的，“aq.”表示水性，“Ar”表示氩，“HPLC”意味着高效液相色谱，“DAT”意味着物理化学数据，“NMR”意味着核磁共振，“ESI+”意味着质谱术的m/z值(电喷雾电离法ESI，除非另有规定，否则表示[M+H]+)，“APCI/ESI+”意味着APCI/ESI-MS(大气压化学电离法APCI，除非另有规定，否则表示[M+H]+；其中APCI/ESI意味着APCI和ESI的同时测量)，“APCI”意味着质谱术中的m/z值(大气压化学电离法APCI，除非另有规定，否则表示[M+H]+)，1H-NMR(CDCl3)：在CDCl3中在1H-NMR中的峰的δ(ppm)，1H-NMR(DMSO-d6)：在DMSO-d6中在1H-NMR中的峰的δ(ppm)，1H NMR(CD3OD)：在CD3OD中在1H-NMR中的峰的δ(ppm)，s：单线(波谱)，d：双线(波谱)，t：三重线(波谱)，q：四重线(波谱)，br：宽线(波谱)(例如：brs)，m：多重线(波谱)。SFC表示超临界流体色谱。氨基-硅胶表示氨基官能化的硅胶，例如Chromatorex NH(注册商标)和Hi-flash amino(注册商标)。
化学结构式中的符号“*”指示对应的化合物是单一光学异构体。符号“#”指示对应的化合物是在未注明的具有立体构型的不对称原子中分别具有(R)和(S)构型的异构体的混合物(外消旋体)。符号“$”指示对应的化合物是4种立体异构体的混合物。此外，结构式中的HCl指示所述化合物是单盐酸盐；2HCl指示所述化合物是二盐酸盐。
此外，为方便起见，浓度mol/L用M来表示。例如，1M氢氧化钠水溶液意味着1mol/L氢氧化钠水溶液。
在实施例92a和92b中，在手性超临界流体色谱(SFC)的条件中，使用
Figure GDA0001968399560001071
OZ-H作为色谱柱，使用CO2:MeOH＝80:20作为流动相。在实施例134a和134b中，在手性超临界流体色谱(SFC)的条件中，使用ChromegaChiral CC4作为色谱柱，使用CO2:含有0.5％异丙胺的EtOH＝85:15作为流动相。
本发明中的粉末X-射线衍射的结果使用RINT-TTRII在下述条件下测量：管：Cu，管电流：300mA，管电压：50kV，采样宽度：0.020°，扫描速度：4°/min，波长：
Figure GDA0001968399560001072
测量衍射角范围(2θ)：2.5°至40°。
制备例1(1a和1b)
向P2O5固体(50.0g)添加H3PO4(50.6g)，并将所述混合物在140℃下搅拌1.5小时。在80℃下向所述混合物添加2-(3-溴苯基)乙酰胺(5.00g)和丙酮(3.5mL)，然后在140℃下搅拌2小时。在140℃下向所述混合物添加丙酮(2.0mL)，并在相同温度下搅拌1小时。然后，在140℃下再次向所述混合物添加丙酮(2.0mL)，并在相同温度下继续搅拌1小时。将所述混合物倾倒在冰水中，用EtOAc稀释，并进行相分离。将有机层用sat.aq.NaHCO3和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(CHCl3/MeOH)。将得到的固体用50％EtOAc/己烷洗涤，给出作为固体的6-溴-1,1-二甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(2.01g)。将母液在减压下浓缩，给出作为固体的6-溴-1,1-二甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮与8-溴-1,1-二甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮的1:1混合物(996mg)。
制备例2
将6-溴-1,1-二甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(100mg)、N-溴琥珀酰亚胺(72mg)、3-氯过氧苯甲酸(7mg)和CCl4(3mL)的混合物回流3小时。然后，将所述混合物冷却至室温，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的4,6-二溴-1,1-二甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(75mg)。
制备例3
在Ar气氛下向2-(3-溴苯基)丁酸(582mg)和MeCN(10mL)的混合物添加WSC/HCl(551mg)和HOBt(389mg)，并将所述混合物在室温下搅拌1小时。在冰浴冷却下，在5min内向所述混合物逐滴添加28％氨水(0.8mL)。然后将所述混合物在室温下搅拌13小时。将所述混合物在减压下浓缩，用H2O稀释，并在冰浴冷却下搅拌1小时。收集沉淀物以给出作为固体的粗产物。将得到的固体通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/CHCl3)，给出作为固体的2-(3-溴苯基)丁酰胺(427mg)。
制备例4
将1-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙烷-1-酮(78.8g)、CH2Cl2(300mL)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(60.6g)和四乙氧基钛(284.4g)的混合物在50℃下搅拌过夜。添加另外的四乙氧基钛(50.0g)，并将所述混合物在50℃下搅拌4小时。将所述混合物冷却至室温，然后缓慢添加aq.NaHCO3。然后将所述混合物通过硅藻土垫过滤，并将所述硅藻土垫用CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩，悬浮在EtOAc中，然后用sat.aq.NaHCO3洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，浓缩，然后通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为油状物的N-[1-(2,6-二氯吡啶-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(63.9g)。
制备例5
在-78℃下向N-[1-(2,6-二氯吡啶-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(130.5g)和THF(300mL)的混合物缓慢添加烯丙基溴化镁(1M，在Et2O中，447mL)。将所述混合物在-78℃下搅拌2小时，然后缓慢添加sat.aq.NaHCO3(600mL)。将所述混合物升温至室温，并通过硅藻土垫过滤。将所述硅藻土用EtOAc洗涤。将滤液用sat.aq.NaHCO3(100mL)洗涤三次。将有机层在Na2SO4上干燥，然后浓缩，给出作为油状物的N-[2-(2,6-二氯吡啶-3-基)戊-4-烯-2-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(134.8g)。
制备例6
在-78℃下向5-氯-2,3-二氟吡啶(9.0g)、异丁腈(4.2g)和甲苯(120mL)的混合物添加NaHMDS(2M，在THF中，30.6mL)。然后将所述混合物搅拌1小时。将所述混合物用sat.aq.NH4Cl(50mL)稀释并升温至室温。然后将所述混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，然后通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(10.6g)。
制备例7
将2-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(10.00g)和硫酸(100mL)的混合物在室温下搅拌12小时。将所述混合物倾倒在冰水中，并将所述混合物用28％氨水碱化。向所述混合物添加EtOAc和H2O，并进行相分离。将水性层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，减压浓缩，给出作为固体的2-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酰胺(10.76g)。
制备例8
在室温下向2-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酰胺(10.76g)、MeCN(220mL)和H2O(110ml)的混合物添加[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(22.00g)。然后将所述混合物在室温下搅拌24小时。将所述混合物用sat.aq.NaHCO3稀释。向所述混合物添加EtOAc和H2O，并进行相分离。将水性层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用1M aq.HCl萃取。将水性层用aq.NaHCO3碱化，用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥，过滤，在减压下浓缩，给出作为油状物的2-(2,6-二氯吡啶-3-基)丙-2-胺(9.40g)。
制备例9
在室温下向2-(2,6-二氯吡啶-3-基)丙-2-胺(4.40g)和2,4-二甲氧基苯甲醛(3.92g)和CH2Cl2(100mL)的混合物添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.80g)。然后将所述混合物在相同温度下搅拌12小时。向所述混合物添加CHCl3和sat.aq.NaHCO3，并进行相分离。将水性层用CHCl3萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过氨基-硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为油状物的2-(2,6-二氯吡啶-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)丙-2-胺(7.62g)。
制备例10
使用冰浴冷却，在Ar气氛下，向2-(2,6-二氯吡啶-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)丙-2-胺(7.62g)、2,6-二甲基吡啶(7.5mL)和甲苯(100mL)的混合物添加2-(氯羰基)丁酸乙酯(5.55g)和甲苯(20mL)的混合物。然后将所述混合物在相同温度下搅拌30min，并在室温下搅拌6小时。向所述混合物添加EtOAc和sat.aq.NaHCO3，并进行相分离。将水性层用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过氨基-硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的2-{[2-(2,6-二氯吡啶-3-基)丙-2-基](2,4-二甲氧基苯甲基)氨甲酰基}丁酸乙酯(9.65g)。
制备例11
在冰浴冷却下，向2-{[1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(3,5-二氯吡嗪-2-基)丙-2-基]氨甲酰基}丁酸叔丁基酯(1.17g，所有立体异构体的1:1混合物)和无水甲苯(10mL)的混合物逐滴添加NaHMDS(1M，在甲苯中，6.95mL)。将所述混合物在相同温度下搅拌2小时。将所述混合物用sat.aq.NH4Cl(30mL)稀释，并用EtOAc萃取(2x75mL)。将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为油状物的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-8-乙基-5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-8-甲酸叔丁基酯(457mg，所有立体异构体的3:2混合物)。
制备例12
向5,5,8-三甲基-7-氧代-8-(丙-2-炔-1-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲腈(40mg)和DMSO/H2O混合物(5:1，1mL)的混合物添加三甲基甲硅烷基甲基叠氮化物(100mg)、硫酸亚铜(I)(1mg)和抗坏血酸钠(3mg)。将所述混合物在室温下搅拌18小时，然后通过注射式滤器过滤。然后将滤液通过HPLC进行纯化(1至50％MeCN，0.1％甲酸)，给出作为固体的5,5,8-三甲基-7-氧代-8-({1-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲腈(29mg)。
制备例13
将2-(叔丁氧基羰基)丁酸(14.8g)、亚硫酰氯(11.5mL)、CH2Cl2(80mL)和DMF(4滴)的混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩，给出作为油状物的2-(氯羰基)丁酸叔丁基酯(16.1g)。
制备例14
在冰浴冷却下向2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(7.5g)、DMSO(75mL)和K2CO3(7.85g)的混合物缓慢添加H2O2(30％水溶液，44mL)。将反应升温至室温并搅拌1小时。然后将所述反应用EtOAc(300mL)稀释，用H2O(100mL)、盐水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩，给出作为固体的2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺(8.2g)。
制备例15
在干冰-丙酮浴冷却下，在Ar气氛下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(45mL)和THF(350mL)的混合物添加n-BuLi(1.55M，在己烷中，155mL)。然后将所述混合物在冰浴冷却下搅拌10min。在干冰-丙酮浴冷却下，在20min内向所述混合物添加2,6-二氯吡啶(36.96g)和THF(100mL)的混合物。然后将所述混合物在相同温度下搅拌1小时。在相同温度下，在30min内向所述混合物添加2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(35.00g)和THF(50mL)的混合物。然后将所述混合物在相同温度下搅拌1小时。将所述混合物在相同温度下用sat.aq.NH4Cl(200mL)稀释。向所述混合物添加EtOAc(200mL)，然后分离有机层。将水性层用EtOAc(200mL)萃取，将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析纯化两次(CHCl3/EtOAc和EtOAc/己烷)，给出作为泡沫的N-[3-(2,6-二氯吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(31.58g)。
制备例16
在室温下向N-[3-(2,6-二氯吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(79.29g)和EtOAc(1.2L)的混合物添加HCl(4M，在EtOAc中，184mL)。然后将所述混合物在相同温度下搅拌1小时。收集沉淀物，将其用EtOAc洗涤，给出作为固体的3-(2,6-二氯吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-胺单盐酸盐(59.61g)。
制备例17
将N-[3-(3,5-二氯吡嗪-2-基)氧杂环丁烷-3-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.21g)、2-(叔丁氧基羰基)丁酸(847mg)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(1.44g)、三乙胺(758mg)和MeCN(20mL)的混合物回流4小时并部分浓缩(约5mL)。将残留物溶解在EtOAc(30mL)中，用H2O、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的2-{[3-(3,5-二氯吡嗪-2-基)氧杂环丁烷-3-基]氨甲酰基}丁酸叔丁基酯(951mg)。
制备例18
在冰浴冷却下向2-氯-8,8-二乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(1.70g)和DMF(45mL)的混合物添加NaH(在矿物油中的55％分散系，363mg)。然后将所述混合物在相同温度下搅拌10min。在冰浴冷却下向所述混合物添加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(1.20mL)。然后将所述混合物在室温下搅拌4小时。在冰浴冷却下添加另外的NaH(在矿物油中的55％分散系，368mg)和[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(1.20mL)，并将所述混合物在室温下搅拌1小时。将所述混合物用sat.aq.NH4Cl稀释。向所述混合物添加H2O和EtOAc，并进行相分离。将水性层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为油状物的2-氯-8,8-二乙基-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(1.73g)。
制备例19
向2-氯-8,8-二乙基-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(1.73g)、1,4-二
Figure GDA0001968399560001131
烷(35mL)和H2O(3.5mL)的混合物添加2,4,6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(2.08g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(330mg)和K2CO3(1.76g)。然后将所述混合物在110℃下搅拌4小时。将所述混合物通过硅藻土垫过滤。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为胶状物的8,8-二乙基-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2-乙烯基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(1.37g)。
制备例20
在室温下，向8,8-二乙基-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2-乙烯基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(1.37g)、THF(72mL)和H2O(18mL)的混合物添加OsO4(2.5wt％，在tBuOH中，3.50mL)。然后将所述混合物在室温下搅拌10min。向所述混合物添加高碘酸钠(2.31g)和H2O(54mL)的混合物。然后将所述混合物在室温下搅拌3小时。将所述混合物用sat.aq.Na2S2O3(100mL)稀释，并减压浓缩。向所述混合物添加EtOAc，并进行相分离。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的8,8-二乙基-7-氧代-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-2-甲醛(524mg)。
制备例21
使用冰浴冷却，在Ar气氛下，向8,8-二乙基-7-氧代-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-7,8-二氢-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-2-甲醛(524mg)和THF(15mL)的混合物添加NaBH4(66mg)。然后将所述混合物在相同温度下搅拌2小时。将所述混合物用sat.aq.NH4Cl稀释。向所述混合物添加EtOAc，并进行相分离。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的8,8-二乙基-2-(羟基甲基)-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(567mg)。
制备例22
在冰浴冷却下，向8,8-二乙基-2-(羟基甲基)-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(283mg)和DMF(6mL)的混合物添加NaH(在矿物油中的55％分散系，45mg)。然后将所述混合物搅拌10min。向所述混合物添加MeI(65μL)。然后将所述混合物在室温下搅拌1小时。将所述混合物用sat.aq.NH4Cl稀释。向所述混合物添加EtOAc，并进行相分离。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为油状物的8,8-二乙基-2-(甲氧基甲基)-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(299mg)。
制备例23
将8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氯-8-乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(456mg)、Zn(CN)2(398mg)、Zn(38mg)、双(三氟乙酸)钯(II)(41mg)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(tBuXphos，106mg)和DMAc(10mL)(其在使用之前用Ar气鼓泡15min)的混合物在微波反应器中在130℃下加热1小时。将所述混合物用EtOAc和H2O稀释，并通过硅藻土垫过滤。将滤液用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并减压浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-2-甲腈(342mg)。
制备例24
在冰浴冷却下，向6-氯-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(30.00g)和DMI(150mL)的混合物添加NaH(在矿物油中的55％分散系，5.78g)。在除去冰浴后，将所述混合物搅拌20min。在冰浴冷却下，在5min内向所述混合物逐滴添加叔丁基(2-碘乙氧基)二甲基硅烷(39.74g)和DMI(30mL)的混合物。在除去冰浴后，将所述混合物搅拌2小时。将所述混合物倾倒在冰水中(500mL)，然后在室温下搅拌过夜。收集沉淀物，给出作为固体的4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6-氯-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(49.98g)。
制备例25
向5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-8-乙基-5-甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-8-甲酸叔丁基酯(457mg，所有立体异构体的3:2混合物)和CH2Cl2(3mL)的混合物添加TFA(3mL)。将所述混合物在室温下搅拌1.5小时。在减压下蒸发掉溶剂，并将残留物在EtOAc(50mL)与sat.aq.NaHCO3(20mL)之间分配。将层进行分离，并将有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-8-乙基-5-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7(6H)-酮(140mg，所有立体异构体的3:2混合物)。
制备例26
向6-溴-4,4-二甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(1.00g)、KOAc(497mg)、双(频哪醇合)二硼(1.03g)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(247mg)的混合物添加1,4-二
Figure GDA0001968399560001161
烷(15mL)，并将所述混合物在85℃下搅拌18小时。将所述混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)和H2O(100mL)稀释。将所述两相混合物通过硅藻土垫过滤，并进行层分离。将水性相用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩成固体粗品。将所述固体悬浮在CH2Cl2(5mL)中，研磨，并在室温老化15min。收集沉淀物，给出作为固体的4,4-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(721mg)。
制备例27
在室温下，向3-(2,6-二氯吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-胺单盐酸盐(31.0g)和DMF(300mL)的混合物添加2-(叔丁氧基羰基)丁酸(27.4g)、WSC/HCl(34.9g)、HOBt(24.6g)和三乙胺(42mL)。然后将所述混合物在相同温度下搅拌3小时。向所述混合物添加H2O，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的2-{[3-(2,6-二氯吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-基]氨甲酰基}丁酸叔丁基酯(42.9g)。
制备例28
向2-氯-8,8-二乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(1.18g)、Pd2(dba)3(200mg)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(XantPhos，245mg)和1,4-二
Figure GDA0001968399560001171
烷(24mL)的混合物添加3-硫基丙酸2-乙基己基酯(1.35mL)和DIPEA(2.20mL)。将所述混合物在Ar气氛下在90℃下搅拌15小时。在将所述混合物冷却至室温后，通过过滤除去固体，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为油状物的3-[(8,8-二乙基-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-2-基)硫基]丙酸2-乙基己基酯(1.78g)。
制备例29
向8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氯-8-乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(20.94g)和甲苯(200mL)的混合物依次添加Cs2CO3(33.2g)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(XantPhos，1.18g)、二乙酸钯(II)(230mg)、苯甲醇(10.55mL)，然后将所述混合物在Ar气氛下在110℃下搅拌30min。将所述混合物冷却至室温。将所述混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的2-(苯甲基氧基)-8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(23.89g)。
制备例30
在氢气气氛下(1atm)，将2-(苯甲基氧基)-8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(23.87g)、10％碳载钯(50％水分，2g)和EtOH(240mL)的混合物在室温下搅拌2小时。在将所述混合物通过硅藻土垫过滤后，将滤饼用CHCl3洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残留物在50％IPE/己烷(200mL)中在回流下搅拌，然后冷却至室温。收集沉淀物，给出作为固体的8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-乙基-2-羟基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(14.15g)。
制备例31
在Ar气氛下，向2-羟基-8,8-二甲基-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(1.44g)、NMP(15mL)和H2O(1.5mL)的混合物添加Cs2CO3(2.59g)和氯(二氟)乙酸钠(1.52g)，然后将所述混合物在100℃下搅拌2小时。将所述混合物冷却至室温，并向所述混合物添加Cs2CO3(2.59g)和氯(二氟)乙酸钠(1.52g)。将所述混合物在100℃下搅拌1.5小时。将所述混合物冷却至室温，并向所述混合物添加Cs2CO3(2.59g)和氯(二氟)乙酸钠(1.52g)。将所述混合物在100℃下搅拌1小时。将所述混合物冷却至室温，然后用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的2-(二氟甲氧基)-8,8-二甲基-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(1.48g)。
制备例32
将2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺(2.16g)、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(5.16g)、MeCN(48mL)和H2O(24mL)的混合物搅拌过夜。然后将所述反应用EtOAc(200mL)稀释，用H2O(100mL)、盐水(100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩，给出作为固体的5-氯-3-氟-2-(2-异氰酸基丙-2-基)吡啶(1.9g)。
制备例33
向8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-乙基-2-羟基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(14.69g)和MeCN(75mL)的混合物添加KOH(21.0g)和H2O(75mL)的混合物。在冰浴冷却下向所述混合物添加[溴(二氟)甲基]膦酸二乙酯(13.0g)，然后将所述混合物在相同温度下搅拌30min。将所述混合物用EtOAc萃取三次，将合并的有机层用sat.aq.NaHCO3和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物在EtOAc(30mL)和己烷(100mL)中在回流下搅拌，然后冷却至室温。收集沉淀物，给出作为固体的8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-(二氟甲氧基)-8-乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(11.46g)。
制备例34
在冰浴冷却下，向8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-(二氟甲氧基)-8-甲基-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(1.80g)和THF(36mL)的混合物添加TBAF(1.0M，在THF中，3.5mL)，然后将所述混合物在相同温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将所述混合物倾倒在sat.aq.NaHCO3中，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并减压浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为油状物的2-(二氟甲氧基)-8-(2-羟基乙基)-8-甲基-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(1.43g)。
制备例35
将5-氯-3-氟-2-(2-异氰酸基丙-2-基)吡啶(1.7g)、MeOH(8mL)和三甲胺(2mL)的混合物搅拌1小时，然后部分浓缩。将得到的固体过滤，将滤液浓缩，给出[2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)丙-2-基]氨基甲酸甲酯，其直接用于下一步骤中。
制备例36
使用干冰-丙酮浴冷却，在Ar气氛下，在50min内向4-溴-1-碘-2-甲基苯(87.5g)和THF(400mL)的混合物逐滴添加n-BuLi(1.55M，在己烷中，200mL)。然后将所述混合物在相同温度下搅拌10min。在相同温度下，在30min内向所述混合物逐滴添加2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(56.8g)和THF(40mL)的混合物。然后将所述混合物在相同温度下搅拌1小时。将所述混合物在相同温度下用sat.aq.NH4Cl(200mL)稀释，添加盐水(100mL)，并在室温下搅拌30min。然后分离有机层，浓缩，用EtOAc稀释(300mL)。将水性层用EtOAc(300mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤两次，在MgSO4上干燥，过滤，并减压浓缩。向残留物添加IPE(150mL)，并将所述混合物在室温下搅拌15min并在冰浴冷却下搅拌30min。收集沉淀物并用IPE洗涤，给出作为固体的N-[3-(4-溴-2-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(48.07g)。
制备例37
使用干冰-丙酮浴冷却，在Ar气氛下，在8min内向2,2,6,6-四甲基哌啶(81mL)和THF(95mL)的混合物逐滴添加n-BuLi(1.55M，在己烷中，300mL)。然后将所述混合物在冰浴冷却下搅拌30min。在干冰-丙酮浴冷却下，在30min内向所述混合物逐滴添加N-[3-(4-溴-2-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(48.06g)、碳酸二乙酯(33.7mL)和THF(220mL)的混合物。然后将所述混合物在30min内升温至-40℃，并在相同温度下搅拌10min。在相同温度下将所述混合物用sat.aq.NH4Cl(700mL)稀释，并添加盐水(100mL)。然后分离有机层，浓缩，用EtOAc稀释(500mL)。将水性层用EtOAc(500mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，在减压下浓缩，给出作为固体的(5-溴-2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}苯基)乙酸乙酯(63.78g)。
制备例38
在室温下，在20min内，向HCl(4M，在EtOAc中，115mL)、EtOAc(250mL)和目标化合物([2-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-5-溴苯基]乙酸乙酯单盐酸盐)的一块种子固体的混合物逐滴添加(5-溴-2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}苯基)乙酸乙酯(63.77g)和EtOAc(250mL)的混合物。然后将所述混合物在相同温度下搅拌20min。收集沉淀物并用EtOAc(100mL)和50％EtOAc/己烷(200mL)洗涤，给出作为固体的[2-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-5-溴苯基]乙酸乙酯单盐酸盐(48.68g)。
上述种子固体在小规模实验上，通过相同程序不使用种子固体来制备。
制备例39
在室温下，向NaHCO3(15.2g)和H2O(700mL)的混合物分步添加[2-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-5-溴苯基]乙酸乙酯单盐酸盐(48.67g)。然后将所述混合物在相同温度下搅拌40min。收集沉淀物，用H2O(100mL)洗涤两次并用MeOH(100mL)洗涤两次，给出作为固体的6-溴-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(32.35g)。
制备例40
在冰浴冷却下，在Ar气氛下，向(2,6-二氯吡啶-3-基)乙腈(3.86g)和THF(120mL)的混合物添加NaH(在矿物油中的55％分散系，2.00g)。然后将所述混合物在相同温度下搅拌10min。使用冰浴冷却，在Ar气氛下向所述混合物添加MeI(3.25mL)。然后将所述混合物在相同温度下搅拌2小时。将所述混合物在相同温度下用sat.aq.NH4Cl稀释。向所述混合物添加H2O和EtOAc，并进行相分离。将水性层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的2-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(4.39g)。
制备例41
将(2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)丙-2-基)氨基甲酸甲酯(900mg)、EtOH(12mL)和NaOH(3M，在H2O中，4mL)的混合物在微波反应器中在150℃下加热30min。然后将所述反应浓缩并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩，给出2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)丙-2-胺(520mg)。
制备例42(42a和42b)
将8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-(二氟甲氧基)-8-乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(14.42g)用手性柱层析拆分(CHIRALFLASH(注册商标)IA，洗脱剂：己烷/EtOAc 80/20-0/100，流速：12-20mL/min)，给出作为固体的8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-(二氟甲氧基)-8-乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(6.93g，具有较短保留时间的一种对映异构体)和作为固体的8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-(二氟甲氧基)-8-乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(6.78g，具有较长保留时间的一种对映异构体)。
制备例83
使用干冰-丙酮浴冷却，在N2气氛下，在90min内向1-溴-4-氯-2-甲基苯(73.28g)和THF(250mL)的混合物逐滴添加n-BuLi(1.55M，在己烷中，220mL)。然后将所述混合物在相同温度下搅拌10min。在相同温度下，在60min内，向所述混合物逐滴添加2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(50.00g)和THF(100mL)的混合物。然后将所述混合物在相同温度下搅拌20min。将所述混合物在相同温度下用sat.aq.NH4Cl稀释并升温至室温。将所述混合物在减压下部分浓缩，然后将所述混合物用H2O稀释，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将合并的水性层通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤三次。将滤液用EtOAc萃取，并将有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将合并的残留物用IPE稀释，然后在减压下浓缩。向残留物添加IPE，并在室温静置过夜。收集固体并用50％IPE/己烷洗涤，给出作为固体的N-[3-(4-氯-2-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(57.00g)。
制备例84
使用干冰-MeCN浴冷却，在N2气氛下，在40min内向2,2,6,6-四甲基哌啶(109mL)和THF(114mL)的混合物逐滴添加n-BuLi(1.55M，在己烷中，400mL)。在干冰-MeCN浴冷却下，在90min内向所述混合物逐滴添加N-[3-(4-氯-2-甲基苯基)氧杂环丁烷-3-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(57.0g)、碳酸二乙酯(45.0mL)和THF(256mL)的混合物。然后将所述混合物在相同温度下搅拌30min。将所述混合物在相同温度下用sat.aq.NH4Cl稀释。将混合物在减压下部分浓缩，并将所述混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用50％盐水/H2O洗涤两次，在MgSO4上干燥，过滤，在减压下浓缩，给出作为油状物的(2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}-5-氯苯基)乙酸乙酯(70.6g)。
制备例85
在室温下，在25min内，向HCl(4M，在EtOAc中，285mL)和EtOAc(850mL)的混合物逐滴添加(2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}-5-氯苯基)乙酸乙酯(142.46g)和EtOAc(800mL)的混合物。然后将所述混合物在相同温度下搅拌25min。收集沉淀物并用50％EtOAc/己烷洗涤三次，给出作为固体的[2-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-5-氯苯基]乙酸乙酯单盐酸盐(116.70g)。
制备例86
在室温下，向NaHCO3(42.0g)和H2O(1170mL)的混合物分步添加[2-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-5-氯苯基]乙酸乙酯单盐酸盐(116.7g)。然后将所述混合物在相同温度下搅拌1小时。收集沉淀物并用H2O洗涤两次，用EtOAc洗涤两次，给出作为固体的6-氯-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(62.9g)。
制备例95
在冰浴冷却下，向2-(3,5-二氯吡嗪-2-基)-2-甲基丙酰胺(2.5g)、H2O(11mL)、MeCN(11mL)和硫酸(11mL)的混合物添加亚硝酸钠(3.7g)。将所述混合物在相同温度下搅拌5min，然后升温至室温并搅拌2小时。收集得到的固体并用H2O洗涤，给出作为固体的2-(3,5-二氯吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸(2.5g)。
制备例96
将2-(3,5-二氯吡嗪-2-基)-2-甲基丙酸(2.2g)、甲苯(45mL)、三乙胺(1.7mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(3.1g)的混合物在回流下搅拌2.5小时。然后将所述混合物冷却至室温，并添加4-甲氧基苯甲醇(5.2g)和三乙胺(7.8mL)。将所述混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将粗产物溶解在CH2Cl2(10mL)中，然后添加TFA(10mL)。将所述混合物在室温下搅拌3小时，然后浓缩。在室温下向所述固体粗品添加HCl(4M，在1,4-二
Figure GDA0001968399560001241
烷中，10mL)，然后浓缩，给出作为固体的2-(3,5-二氯吡嗪-2-基)丙-2-胺单盐酸盐(1.4g)。
制备例100
在-100℃下，在氮气气氛下，向2-溴-4-氟-1-碘苯(3.12g)和THF(25mL)的混合物逐滴添加n-BuLi(1.6M，在己烷中，6.5mL)。将得到的混合物在相同温度下搅拌30min，然后缓慢地逐滴添加含有2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g)的THF(5mL)，同时将内部温度维持在-90至-100℃之间。将得到的溶液在相同温度下搅拌30min。将所述混合物用sat.aq.NH4Cl(50mL)和H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的N-[3-(2-溴-4-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.29g)。
制备例101
在200-mL圆底烧瓶中装入N-[3-(2-溴-4-氟苯基)氧杂环丁烷-3-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.05g)、Pd2(dba)3(137mg)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(Xphos，143mg)。将所述烧瓶排气并用氮气回填3次，并通过注射器添加无水脱气THF(15mL)，然后添加叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌(0.5M，在Et2O中，15mL)。将得到的混合物在55℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，用EtOAc(100mL)和H2O(50mL)稀释。将所述混合物通过硅藻土垫过滤。进行相分离，并将水性相用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，给出棕色固体。向所述固体粗品和CH2Cl2(50mL)的混合物添加TFA(10mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1.5小时。蒸发掉溶剂，并将剩余的残留物在sat.aq.NaHCO3(50mL)与EtOAc(50mL)之间分配。进行层分离，并将水性相用EtOAc(50mL)洗涤。然后用甲酸将水性相酸化至pH为5，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取液在Na2SO4上干燥并浓缩，给出作为固体的(2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}-5-氟苯基)乙酸(0.52g)。
制备例102
在冰浴冷却下，向(2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}-5-氟苯基)乙酸(491mg)和1,4-二
Figure GDA0001968399560001251
烷(4mL)的混合物添加HCl(4M，在1,4-二
Figure GDA0001968399560001252
烷中，0.45mL)。将所述反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将沉淀物过滤以给出固体粗品(150mg)并直接用于下一步骤中。将固体粗品(150mg)、DMF(2mL)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸脲(HBTU，326mg)、HOBt(116mg)和三甲胺(0.24mL)的混合物在室温下搅拌1小时。然后将所述反应倾倒到H2O(25mL)和EtOAc(25mL)中。分离有机层，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将得到的固体用25％CH2Cl2/己烷洗涤，给出作为固体的6-氟-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(85mg)。
制备例104
在冰浴冷却下，向(2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}-5-氯吡啶-3-基)乙酸(4.84g)和MeCN(112mL)的混合物添加亚硫酰氯(2.1mL)。将所述反应混合物在相同温度下搅拌90min。向所述混合物添加sat.aq.NaHCO3(40mL)，然后将所述混合物浓缩到约80mL的体积，并将得到的固体过滤，用H2O(15mL)、Et2O(30mL)和EtOAc(10mL)洗涤。然后将得到的固体用10％MeOH/己烷研磨，给出作为固体的3-氯-5H-螺[1,7-萘啶-8,3'-氧杂环丁烷]-6(7H)-酮(1.12g)。
实施例1
在1000mL三颈烧瓶中装入6-溴-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(17.35g)和DMF(160mL)。将所述烧瓶排气并用Ar回填两次，在冰浴冷却下分步添加NaH(在矿物油中的55％分散系，6.50g)，然后将所述混合物在室温下搅拌30min。在冰浴冷却下，在1小时内向所述混合物逐滴添加MeI(8.1mL)和DMF(35mL)的混合物。在冰浴冷却下添加另外的MeI(0.5mL)，并将所述混合物在相同温度下搅拌10min。将所述混合物用H2O(250mL)和sat.aq.NH4Cl(150mL)稀释，并在室温下搅拌1小时。收集沉淀物，并将所述固体和40％甲苯/己烷(200mL)的混合物在回流下搅拌1小时，然后冷却至室温。将所述混合物在室温下搅拌30min，收集沉淀物，给出作为固体的6-溴-4,4-二甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(14.47g)。
实施例2
向P2O5固体(20.00g)添加H3PO4(12mL)，并将所述混合物在140℃下搅拌1小时。在100℃下向所述混合物添加2-(3-甲基苯基)丁酰胺(3.00g)和丙酮(2.70mL)，并在相同温度下搅拌2小时。在120℃下向所述混合物添加丙酮(2.70mL)，并在相同温度下搅拌2小时。将所述混合物倾倒在冰水中，用EtOAc稀释并分离。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物用EtOAc/己烷洗涤，给出作为固体的4-乙基-1,1,6-三甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(2.83g)。
实施例3
在冰浴冷却下，将4-乙基-1,1,6-三甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(600mg)、NaH(在矿物油中的60％分散系，167mg)和DMF(6.0mL)的混合物搅拌30min。在相同温度下向所述混合物添加2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(924mg)并在室温下搅拌过夜。向所述混合物添加EtOAc和盐水，并进行相分离。将有机层用H2O和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)。向残留物添加HCl(1M aq.，5.0mL)和THF(5.0mL)，并在70℃下搅拌2小时。向所述混合物添加EtOAc和盐水，并进行相分离。将有机层用H2O和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷至CHCl3/MeOH)。将残留物用己烷洗涤，给出作为固体的4-乙基-4-(3-羟基丙基)-1,1,6-三甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(84mg)。
实施例4
在500mL烧瓶中装入6-溴-4,4-二乙基-1,1-二甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(15.0g)、双(三氟乙酸)钯(II)(1.62g)、Zn(1.27g)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(tBuXPhos，4.11g)和脱气的DMAc(通过用Ar鼓泡5min来制备，150mL)。将烧瓶排气并用Ar回填三次，在室温下添加Zn(CN)2(7.39g)。将所述混合物在80℃下搅拌6小时。在冷却至室温后，向所述混合物添加EtOAc(300mL)。然后通过硅藻土垫过滤不溶物质，并用EtOAc(300mL)洗涤。将滤液用H2O(150mL)洗涤两次并用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。向残留物添加50％己烷/EtOAc(240mL)，在80℃下搅拌30min并在室温下搅拌30min。收集沉淀物并用50％己烷/EtOAc(80mL)洗涤，给出作为固体的4,4-二乙基-1,1-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈(6.18g)。
实施例5
向4,6-二溴-1,1-二甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(150mg)和THF(3.0mL)的混合物添加N-甲基环己胺(153mg)。然后将所述混合物在室温下搅拌15小时。将混合物倾倒在sat.aq.NaHCO3中，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的6-溴-4-[环己基(甲基)氨基]-1,1-二甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(118mg)。
实施例6
使用冰浴冷却，在Ar气氛下，向2-氯-8-乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(6.0g)和DMF(150mL)的混合物添加NaH(在矿物油中的55％分散系，1.13g)。在10min后，添加EtI(2.0mL)并将所述混合物在室温下搅拌1小时。添加sat.aq.NH4Cl和EtOAc，将有机层分离，用H2O洗涤两次并用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的2-氯-8,8-二乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(6.19g)。
实施例7
在室温下，向4-[(6-溴-4-乙基-1,1-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)甲基]苯甲酸甲酯(300mg)、THF(6.0mL)和MeOH(6.0mL)的混合物添加NaOH(1M aq.，1.4mL)，并在相同温度下搅拌72小时。在冰浴冷却下，用1M aq.HCl和H2O将所述混合物中和到pH7-8。向所述混合物添加EtOAc，并进行相分离。将水性层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(CHCl3/MeOH)以给出固体。将得到的固体用EtOAc洗涤，给出作为固体的4-[(6-溴-4-乙基-1,1-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)甲基]苯甲酸(212mg)。
实施例8
向(6-溴-4-乙基-1,1-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)乙酸(170mg)和DMF(2mL)的混合物添加HOBt(101mg)、WSC/HCl(144mg)、二甲胺单盐酸盐(122mg)和DIPEA(260μL)，并将所述混合物在室温下搅拌15小时。将所述混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在减压下浓缩，给出作为固体的2-(6-溴-4-乙基-1,1-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-N,N-二甲基乙酰胺(128mg)。
实施例9
将6-溴-4-乙基-4-(2-羟基乙基)-1,1-二甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(210mg)通过手性超临界流体色谱(SFC)拆分(
Figure GDA0001968399560001292
IC，洗脱剂：CO2:MeOH＝65:35，流速：15mL/min，背压：100bar，柱温：40℃)。用己烷洗涤具有较短保留时间的一种对映异构体，给出作为固体的(+)-6-溴-4-乙基-4-(2-羟基乙基)-1,1-二甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(82mg)。用己烷洗涤具有较长保留时间的另一种对映异构体，给出作为固体的(-)-6-溴-4-乙基-4-(2-羟基乙基)-1,1-二甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(82mg)。
实施例10
向2-氯-8,8-二乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(1.65g)、1,4-二
Figure GDA0001968399560001291
烷(40mL)和H2O(4mL)的混合物(其在使用前用Ar气鼓泡)添加三甲基硼氧六环(1.64mL)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(430mg)和K2CO3(3.0g)。然后将所述混合物在110℃下搅拌4小时。将所述混合物用EtOAc和H2O稀释并通过硅藻土垫过滤。将有机层分离，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物顺序通过硅胶柱层析(EtOAc/己烷)、氨基-硅胶柱层析(EtOAc/己烷)、然后是硅胶柱层析(CHCl3/MeOH)进行纯化。将残留物用9％IPE/己烷(10mL)固体化，给出作为固体的8,8-二乙基-2-甲基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(1.3g)。
实施例11
将2-氯-8,8-二乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(0.75g)、2,2,2-三氟乙醇(1.90mL)、Cs2CO3(1.75g)、二乙酸钯(II)(60mg)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(tBuXphos，225mg)和脱气甲苯(15mL)的混合物在微波反应器中，在150℃下加热90min。另一批(总共两批)使用与上述相同的程序来进行。将2个小管中的混合物用H2O和EtOAc稀释，通过硅藻土垫过滤。将有机层分离，在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)。将残留物用6％IPE/己烷(10mL)固体化并收集，给出作为固体的8,8-二乙基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(1.56g)。
实施例12
在正向Ar气流下向2-氯-8,8-二乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(500mg)和EtOH(17mL)的混合物添加三乙胺(500μL)和10％碳载钯(50％水分，100mg)。在氢气气氛下将所述混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。向残留物添加H2O，并将所述混合物用CHCl3萃取。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并在减压下浓缩，给出作为固体的8,8-二乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(385mg)。
实施例13
在冰浴冷却下，向8,8-二乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(100mg)、双(二氟甲烷亚磺酸)锌(253mg)、TFA(31μL)、CH2Cl2(2.1mL)和H2O(0.6mL)的混合物添加叔丁基氢过氧化物(70％aq.，177μL)。然后将所述混合物在室温下搅拌22小时。将所述混合物用50％sat.aq.Na2S2O3/sat.aq.NaHCO3稀释。将所述混合物用CHCl3萃取。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出2-(二氟甲基)-8,8-二乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(62mg)。
实施例14
向8,8-二乙基-2-(甲氧基甲基)-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(299mg)和DMF(9mL)的混合物添加TBAF(550mg)。然后将所述混合物在100℃下搅拌8小时。向所述混合物添加H2O和EtOAc，并进行相分离。将有机层用H2O洗涤两次并用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)。将残留物用5％IPE/己烷(2mL)洗涤，给出作为固体的8,8-二乙基-2-(甲氧基甲基)-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(100mg)。
实施例15
在水浴下向8-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-(二氟甲氧基)-8-乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(8260mg，具有较短保留时间的一种对映异构体)和THF(80mL)的混合物添加HCl(1M aq.，25mL)，然后将所述混合物在室温下搅拌10min。将所述混合物用sat.aq.NaHCO3稀释，在减压下浓缩，并将混合物用CHCl3萃取三次。将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(CHCl3/MeOH)。将残留物在IPE(20mL)中加热。在将所述混合物冷却至室温后，收集沉淀物，给出作为固体的(-)-2-(二氟甲氧基)-8-乙基-8-(2-羟基乙基)-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(5.73g)。
实施例16
将2-氯-8,8-二乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(118mg)、Zn(CN)2(150mg)、Zn(12mg)、双(三氟乙酸)钯(II)(15mg)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(tBuXphos，38mg)和DMAc(4mL)的混合物在微波反应器中，在130℃下加热1小时。在冷却后，将所述混合物用EtOAc和H2O稀释，然后通过硅藻土垫过滤。将有机层分离，用H2O和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的8,8-二乙基-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-2-甲腈(78mg)。
实施例17
在冰浴冷却下，向3-[(8,8-二乙基-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-2-基)硫基]丙酸2-乙基己基酯(625mg)、THF(6.3mL)和MeOH(6.3mL)的混合物添加KOtBu(168mg)，在Ar气氛下将所述混合物在室温下搅拌1小时并在60℃下搅拌20小时。在冷却至室温后，向所述混合物添加MeI(110μL)，并将所述混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸发掉溶剂。将残留物通过硅胶层析(EtOAc/己烷)和氨基-硅胶层析(EtOAc/己烷)进行纯化。向残留物添加IPE(2mL)，并将所述混合物超声处理。在添加己烷(10mL)后，将所述混合物在室温下搅拌10min。收集沉淀物，给出作为固体的8,8-二乙基-2-(甲基硫基)-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(225mg)。
实施例18
向2-(二氟甲氧基)-8,8-二甲基-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(1.40g)和NMP(25mL)的混合物添加TBAF水合物(2.90g)，并将所述混合物在100℃下搅拌3小时。将所述混合物冷却至室温，然后用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)以给出固体。将得到的固体用IPE(3mL)和己烷(15mL)稀释，并将所述混合物在室温下搅拌10min。收集固体，给出固体粗品。将上面得到的固体(粗品，483mg)用MeCN(6mL)和MeOH(4mL)溶解。然后将所述溶液通过HPLC进行纯化[柱：YMC-Pack ODS-A，S-15μm，12nm，250x50，流速：80mL/min，检测：ELSD(蒸发光散射检测器)(和UV＝210nm)，洗脱剂：MeCN/0.1％HCO2H aq.]，给出作为固体的2-(二氟甲氧基)-8,8-二甲基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(406mg)。
实施例19
在冰浴冷却下向2-(二氟甲氧基)-8-(2-羟基乙基)-8-甲基-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(343mg)和CH2Cl2(7mL)的混合物添加TFA(0.3mL)，然后将所述混合物在相同温度下搅拌3小时。在冰浴冷却下向所述混合物添加TFA(0.3mL)，然后将所述混合物继续搅拌1小时。将所述混合物浓缩，将残留物用CHCl3(4mL)和MeCN(4mL)稀释。向所述混合物添加乙二胺(1mL)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。将所述混合物浓缩，将残留物通过硅胶层析进行纯化(CHCl3/MeOH)以给出固体(132mg)。将残留物用MeOH和IPE固体化，给出作为固体的2-(二氟甲氧基)-8-(2-羟基乙基)-8-甲基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(93mg)。
实施例20
向6-溴-4,4-二甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(24.9g)和脱气的DMF(通过Ar鼓泡10min来制备)的混合物添加Zn(CN)2(9.9g)、Zn(2.75g)、Pd2(dba)3(770mg)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(932mg)。然后将所述混合物在80℃下搅拌14小时。向所述混合物添加EtOAc(500mL)并搅拌10min。然后通过硅藻土垫过滤出不溶物质，并用EtOAc(500mL)洗涤。将滤液用H2O(50mL)、28％氨水(100mL)洗涤并用盐水(50mL)洗涤两次，将合并的水性层用EtOAc(250mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物在加热条件下溶解在THF(750mL)中，并在冷却至室温后，添加吡咯烷-1-二硫代甲酸铵(1.22g)。然后将所述混合物在室温下搅拌1小时。将所述混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物用EtOAc(200mL)固体化并收集。将所述固体通过氨基-硅胶柱层析进行纯化(CHCl3/己烷)，给出作为固体的4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈(18.87g)。
实施例21
在室温下向7-氯-4,4-二乙基-1,1-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈(80mg)和1,4-二
Figure GDA0001968399560001341
烷(800μL)的混合物添加MeOH(56μL)和KOtBu(38mg)。将所述混合物在微波反应器中，在120℃下加热30min。向所述混合物添加sat.aq.NH4Cl，并用CHCl3萃取。将有机层在减压下浓缩。将残留物通过氨基-硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)。向得到的固体添加50％己烷/EtOAc(2mL)，然后将所述混合物在室温下搅拌10min。收集沉淀物，用50％己烷/EtOAc(1mL)洗涤，给出作为固体的4,4-二乙基-7-甲氧基-1,1-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈(14mg)。
实施例22
将6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(130.00g)使用手性柱层析进行拆分(CHIRALPAK(注册商标)IC，洗脱剂：100％MeOH)，给出作为固体的(+)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(58.4g，>99％ee，较短保留时间)和作为固体的(-)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(58.3g，99％ee，较长保留时间)。
实施例23
向4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲醛(150mg)和CH2Cl2(4mL)的混合物添加双(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(2.70g)。将所述混合物在室温下搅拌48小时。向所述混合物添加CH2Cl2(25mL)和sat.aq.NaHCO3(25mL)。对层进行分离，并将水性相用另外的CH2Cl2(20mL)萃取。将合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将残留物通过反相HPLC进行纯化，使用在40min内从10％至100％的MeCN/含有0.1％甲酸的H2O的梯度(Phenomenex Gemini，5微米C18)，给出作为固体的6-(二氟甲基)-4,4-二甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(38mg)。
实施例24
向6-羟基-4,4-二甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(475mg)和DMF(4mL)的混合物添加Cs2CO3(1.20g)和一氯二氟乙酸钠(700mg)，并将所述混合物在90℃下搅拌18小时。将所述混合物冷却至室温，并添加EtOAc(100mL)和H2O(100mL)。对层进行分离，并将水性相用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。将残留物通过反相HPLC进行纯化，使用在40min内从10％至100％的MeCN/含有0.1％甲酸的H2O的梯度(Phenomenex Gemini，5微米C18)，给出作为固体的6-(二氟甲氧基)-4,4-二甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(107mg)。
实施例25
向DMF(0.5mL)、2,2,2-三氟乙醇(0.5mL)和NaH(在矿物油中的60％分散系，28mg)的混合物添加2'-氯-8',8'-二乙基-6'H-螺[氧杂环丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡嗪]-7'(8'H)-酮(20mg)。将所述混合物在100℃下搅拌1小时。将所述混合物冷却至室温并用sat.aq.NH4Cl(10mL)稀释。然后添加EtOAc(30mL)和H2O(20mL)，并将得到的有机层分离，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并通过反相HPLC进行纯化(在40min内20-100％MeCN/H2O，0.1％甲酸缓冲液)，给出作为固体的8',8'-二乙基-2'-(2,2,2-三氟乙氧基)-6'H-螺[氧杂环丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡嗪]-7'(8'H)-酮(15mg)。
实施例26
将双(环戊二烯基)二氯化锆(IV)(20mg)和双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠(Red-Al，3.4M，在甲苯中，1.8g)的混合物搅拌10min，然后用冰浴冷却。然后向所述混合物添加2'-氯-8',8'-二乙基-6'H-螺[氧杂环丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡嗪]-7'(8'H)-酮(200mg)，并将所述混合物搅拌30min。将所述混合物升温至室温并用sat.aq.NaHCO3(10mL)稀释。然后添加EtOAc(30mL)和H2O(20mL)，并将有机层分离，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并通过反相HPLC进行纯化(在40min内20-100％MeCN/H2O，0.1％甲酸缓冲液)，给出作为固体的8',8'-二乙基-6'H-螺[氧杂环丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡嗪]-7'(8'H)-酮(150mg)。
实施例27
将2-氯-8,8-二乙基-5,5-二甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7(6H)-酮(100mg)和乙醇钠(在EtOH中的25％溶液，5mL)的混合物在微波反应器中，在190℃下加热30min。向所述混合物添加EtOAc(100mL)和H2O(50mL)，然后分离有机层。然后将有机层用H2O(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的2-乙氧基-8,8-二乙基-5,5-二甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7(6H)-酮(45mg)。
实施例28
将8',8'-二乙基-2'-乙烯基-6'H-螺[氧杂环丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡嗪]-7'(8'H)-酮(6mg)、10％碳载钯(12mg)和MeOH(2mL)的混合物在氢气气氛下(20psi)搅拌2小时。然后将所述混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩滤液。将残留物通过反相HPLC进行纯化(在40min内20-100％MeCN/H2O，0.1％甲酸缓冲液)，给出作为固体的2',8',8'-三乙基-6'H-螺[氧杂环丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡嗪]-7'(8'H)-酮(4mg)。
实施例29
在冰浴冷却下，向5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-8,8-二乙基-5-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7(6H)-酮(20mg)和无水THF(1mL)的混合物添加TBAF(1M，在THF中，0.070mL)，并将所述混合物在冰浴冷却下搅拌5min，然后在室温下搅拌15min。将所述混合物用sat.aq.NaHCO3(5mL)稀释，并用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并减压浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的2-氯-8,8-二乙基-5-(羟基甲基)-5-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7(6H)-酮(11mg)。
实施例30
将2'-氯-8',8'-二乙基-6'H-螺[氧杂环丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡嗪]-7'(8'H)-酮(28mg)和Me2NH(2M，在THF中，1mL)的混合物在微波反应器中在130℃下加热1小时。将反应冷却并直接通过反相HPLC纯化(在40min内20-100％MeCN/H2O，0.1％甲酸缓冲液)，给出作为固体的2'-(二甲基氨基)-8',8'-二乙基-6'H-螺[氧杂环丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡嗪]-7'(8'H)-酮(10mg)。
实施例31(31a和31b)
将5-烯丙基-2-氯-8,8-二乙基-5-甲基-5,8-二氢-1,6-萘啶-7(6H)-酮(100mg)、1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑(74mg)、Grubbs第二代催化剂(6mg)和CH2Cl2(1mL)的混合物在40℃下搅拌4天，并在第2和3天开始时添加更多催化剂(6mg)。将所述反应直接通过反相HPLC进行纯化(在40min内20-100％MeCN/H2O，0.1％甲酸缓冲液)，给出作为固体的2-氯-8,8-二乙基-5-甲基-5-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-烯-1-基]-5,8-二氢-1,6-萘啶-7(6H)-酮的顺式和反式异构体(具有较短保留时间的异构体2mg；具有较长保留时间的异构体7mg)。
实施例32
在冰浴冷却下，向(6-氯-4-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-4-基)乙酸甲酯(389mg)和无水THF(5mL)的混合物逐滴添加氢化锂铝(1.0M，在THF中，1.32mL)。将所述混合物在冰浴冷却下搅拌20min，然后添加H2O(0.050mL)、NaOH(3Maq.，0.050mL)和H2O(0.150mL)。将所述混合物通过硅藻土垫过滤，并将过滤到的固体用过量THF(200mL)洗涤。将滤液在Na2SO4上干燥并浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化(EtOAc/己烷)以给出泡沫。将所述泡沫研磨，在Et2O中超声处理并过滤，给出作为固体的6-氯-4-乙基-4-(2-羟基乙基)-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(235mg)。
实施例33
向5,5,8-三甲基-7-氧代-8-({1-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲腈(27mg)和THF(2mL)的混合物添加H2O(20μL)和TBAF(1M，在THF中，100μL)。将所述混合物在室温下搅拌24小时。将所述混合物浓缩并在EtOAc(10mL)与H2O之间分配。分离有机层，将水性相用EtOAc萃取(3x10mL)。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将残留物通过反相HPLC进行纯化(5至100％MeCN，0.1％甲酸)，给出作为固体的5,5,8-三甲基-8-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲腈(11mg)。
实施例34
在室温下，向4,4-二乙基-1,1-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈(1.00g)和DCE(15mL)的混合物添加N-氯琥珀酰亚胺(690mg)、二乙酸钯(II)(45mg)和单水对甲苯磺酸(378mg)。然后将所述混合物在70℃下搅拌16小时。在室温下向所述混合物添加N-氯琥珀酰亚胺(676mg)。然后将所述混合物在70℃下搅拌7小时。在室温下向所述混合物添加N-氯琥珀酰亚胺(676mg)、二乙酸钯(II)(47mg)和单水对甲苯磺酸(375mg)。然后将所述混合物在70℃下搅拌1天。在冷却至室温后，将所述混合物直接通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)。向得到的残留物添加50％己烷/EtOAc，然后将所述混合物在80℃下搅拌10min并在室温下搅拌1小时。收集沉淀物，给出作为固体的7-氯-4,4-二乙基-1,1-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈(140mg)。
实施例35
在冰浴冷却下向4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6-氯-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(49.98g)和THF(350mL)的混合物添加HCl(1Maq.，164mL)。将所述混合物在室温下搅拌30min。在冰浴冷却下添加NaHCO3(16.0g)和H2O(200mL)的混合物，然后在减压下蒸发掉THF。向所述混合物添加EtOAc(200mL)，并在室温下搅拌15min。然后添加己烷(400mL)并在室温下搅拌2小时。收集沉淀物，用H2O(100mL)、33％EtOAc/己烷(50mL)清洗，给出作为固体的6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(31.56g)。
实施例36
在Ar气氛下，在冰浴冷却下，向2-{[3-(2,6-二氯吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-基]氨甲酰基}丁酸叔丁基酯(42.9g)和THF(500mL)的混合物逐滴添加NaHMDS(1.1M，在THF中，250mL)。然后将所述混合物在相同温度下搅拌2小时。向所述混合物添加H2O并用EtOAc萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(CHCl3/MeOH)。将残留物用己烷洗涤，给出作为固体的2-氯-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-8-甲酸叔丁基酯(27.7g)。
实施例37
将2-氯-6-(2,4-二甲氧基苯甲基)-8-乙基-5,5-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-8-甲酸乙酯(8.36g)、苯甲醚(6mL)和TFA(25mL)的混合物在80℃下搅拌4小时。在冷却后，在减压下蒸发掉溶剂。在冰浴冷却下将残留物用sat.aq.NaHCO3碱化到pH 7-8，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的2-氯-8-乙基-5,5-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-8-甲酸乙酯(5.56g)。
实施例38
将2-氯-8-乙基-5,5-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-8-甲酸乙酯(5.60g)和H2SO4(12M aq.，60mL)的混合物在50℃下搅拌8小时。在冷却后，将所述混合物倾倒在冰水中，并用28％氨水碱化。向所述混合物添加EtOAc和H2O，并进行相分离。将水性层用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，在减压下浓缩，给出作为固体的2-氯-8-乙基-5,5-二甲基-5,8-二氢-1,6-萘啶-7(6H)-酮(4.25g)。
实施例39
向2-氯-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-8-甲酸叔丁基酯(27.7g)和DCE(300mL)的混合物添加TFA(30mL)。然后将所述混合物在50℃下搅拌4小时。将所述混合物浓缩。在冰浴冷却下向残留物添加H2O和1M aq.NaOH，并用EtOAc和THF的混合物萃取。将有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并减压浓缩。向残留物添加IPE并超声处理。收集沉淀物，给出作为固体的2-氯-8-乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(17.1g)。
实施例40
将6-氯-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(4.0g)、五甲基环戊二烯基二氯化铱(III)二聚体(73mg)、KOH(123mg)和MeOH(16mL)的混合物在Ar气氛下超声处理进行脱气。将所述混合物在微波反应器中在130℃下加热90min。然后将所述混合物在冰浴冷却下搅拌15min。使用与上述相同的程序进行另外9批(总共10批)。将所有小管中的沉淀物收集在同一漏斗上，用EtOH漂洗，给出作为固体的6-氯-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(34.31g)。
实施例41
向4,4-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(700mg)和THF(20mL)的混合物添加KOH(1M aq.，6.12mL)和H2O2(35％aq.，0.56mL)。将所述混合物在室温下搅拌15min。使用1M aq.HCl将所述混合物中和到pH 7。添加EtOAc(100mL)并进行层分离。将水性相用EtOAc(75mL)萃取。将合并的有机萃取物合并，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，减压浓缩，给出作为固体的6-羟基-4,4-二甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(475mg)。
实施例42
向6-溴-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(3.00g)和DMF(75mL，用氮气脱气)的混合物添加NaH(在矿物油中的60％分散系，895mg)。将反应烧瓶排气并用氮气回填三次，将反应在氮气下在室温下搅拌30min。在冰浴冷却下向所述混合物逐滴添加EtI(3.49g)和DMF(2mL)的混合物，并将所述混合物在室温下搅拌30min。在冰浴冷却下向所述混合物小心地添加H2O，将所述混合物用EtOAc稀释，并进行相分离。将水性相用EtOAc萃取，并合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的6-溴-4,4-二乙基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(2.59g)。
实施例52
在1000mL三颈烧瓶中装入6-氯-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(30.00g)、NMP(75mL)和DMI(75mL)。将烧瓶排气并用Ar回填两次，在冰浴冷却下在10min内分步添加NaH(在矿物油中的55％分散系，13.48g)，然后将所述混合物在相同温度下搅拌10min。在冰浴冷却下，在100min内向所述混合物逐滴添加MeI(17.5mL)和NMP(30mL)的混合物。将所述混合物在相同温度下搅拌20min。在冰浴冷却下添加另外的MeI(0.25mL)，并将所述混合物在相同温度下搅拌1小时。将所述混合物在冰浴冷却下用H2O稀释，然后在相同温度下搅拌30min。收集沉淀物，用H2O和EtOAc/己烷(1/3)洗涤，以给出固体粗品。向所述固体添加EtOAc，将所述混合物升温至90℃，然后在室温下搅拌过夜。收集沉淀物以给出固体粗品。将所述固体通过硅胶层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为固体的6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(10.88g)。
实施例55
在250mL圆底烧瓶中装入6-溴-4,4-二乙基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(2.70g)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(462mg)、Pd2(dba)3(381mg)、Zn(CN)2(1.27g)、Zn(218mg)。向所述固体添加DMAc(30mL，在使用之前用氮气脱气45min)。将烧瓶排气并用氮气回填三次，然后在80℃下搅拌18小时。将所述混合物冷却至室温并用H2O和EtOAc稀释。将两相混合物通过硅藻土垫过滤并进行层分离。将水性相用另外的EtOAc萃取三次，将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化(MeOH/CH2Cl2)以给出固体。将所述固体用EtOH洗涤，给出作为固体的4,4-二乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈(1.55g)。
实施例137
向(6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-4-基)乙酸甲酯(60mg)和无水THF(2mL)的混合物添加甲基溴化镁(3M，在Et2O中，0.323mL)。将所述混合物在室温下搅拌15min。将所述混合物用sat.aq.NH4Cl(1mL)和H2O(5mL)稀释。将所述混合物用EtOAc萃取(2x35mL)，将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将残留物通过反相HPLC进行纯化，使用50min内10-100％MeCN/含有0.1％甲酸的H2O的梯度(PhenomenexGemini，5微米C18)。将残留物用Et2O固体化，给出作为固体的6-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(38mg)。
实施例143
在80℃下向8,8-二乙基-2-(羟基甲基)-6-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(283mg)、CuI(47mg)和MeCN(12mL)的混合物添加二氟(氟代磺酰基)乙酸(0.14mL)。1小时后，在相同温度下向所述混合物添加二氟(氟代磺酰基)乙酸(0.14mL)。2小时后，在相同温度下向所述混合物添加CuI(106mg)和二氟(氟代磺酰基)乙酸(0.14mL)。然后将所述混合物在相同温度下搅拌1小时。在冷却至室温后，添加sat.aq.NaHCO3，并用EtOAc萃取。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过硅胶层析纯化两次(EtOAc/己烷)，给出作为固体的2-[(二氟甲氧基)甲基]-8,8-二乙基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮(14mg)。
实施例148
向4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈(59.22g)和EtOH(1260mL)的混合物添加H2O(540mL)。将所述混合物在75℃下搅拌20min并在78℃下搅拌15min。向所述混合物添加H2O(1.8L)，并在65℃下搅拌80min，在1小时内冷却至20℃，然后在20℃下搅拌2小时。收集沉淀物，用35％aq.EtOH洗涤，给出作为晶体的4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈(54.43g)。
作为使用Cu管对所述晶体进行粉末X-射线衍射测量而获得的结果，获得的图在2θ(°)＝8.3，12.1，15.6，16.6，17.3，20.5，21.4，23.4，24.0和25.7处包含峰。
实施例149
将6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(21.59g)用手性柱层析进行拆分(CHIRALFLASH(注册商标)IC，洗脱剂：40-100％EtOH/己烷，然后是100％MeOH)，给出(-)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(较长保留时间)。然后，将所述化合物通过硅胶柱层析进行纯化(CHCl3/MeOH)。将残留物与EtOAc共蒸发，然后添加EtOAc(30mL)并超声处理。向所述混合物添加EtOAc(10mL)和己烷(80mL)，然后再次超声处理。将所述混合物在室温下搅拌15min。收集沉淀物并在减压下在50℃下干燥，给出作为晶体的(-)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(8.99g)。
作为使用Cu管对所述晶体进行粉末X-射线衍射测量而获得的结果，获得的图在2θ(°)＝6.7，11.1，12.2，13.7，15.5，16.2，17.0，18.3，21.7和22.7处包含峰。
实施例154
在140℃下向多磷酸液体(20g)添加4-(3-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.5g)，并搅拌5min。在2小时内向所述混合物逐滴添加丙酮(2.3g)。然后将所述混合物在100℃下搅拌1小时。将所述混合物冷却至室温并缓慢倾倒在冰(约100g)与EtOAc(300mL)的混合物中。分离有机层。将水性层用K2CO3处理，直至混合物的pH为10，然后用EtOAc(400mL)萃取两次。将合并的有机层用sat.aq.NaHCO3洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，给出作为固体的6-氯-1,1-二甲基-1,2-二氢-3H-螺[异喹啉-4,4'-哌啶]-3-酮(1.5g)。
实施例155
将6-氯-1,1-二甲基-1,2-二氢-3H-螺[异喹啉-4,4'-哌啶]-3-酮(56mg)、CH2Cl2(2mL)、DIPEA(0.070mL)和甲磺酰氯(0.017mL)的混合物在室温下搅拌30min，然后直接使用反相HPLC进行纯化(在40min内20-100％MeCN/H2O，0.1％甲酸缓冲液)，给出作为固体的6-氯-1,1-二甲基-1'-(甲磺酰基)-1,2-二氢-3H-螺[异喹啉-4,4'-哌啶]-3-酮(34mg)。
参比例166
向6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(259mg)和CH2Cl2(7mL)的混合物添加1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂环戊醇-3(1H)-酮(Dess-Martin过碘烷(periodinane))(585mg)，并将所述混合物在室温下搅拌30min。向所述混合物添加CH2Cl2，并用sat.aq.NaHCO3洗涤两次。然后将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，给出作为固体的(6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-4-基)乙醛(514mg)。
实施例167(167a和167b)
在冰浴冷却下，向(6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-4-基)乙酸(514mg，来自于前一反应的粗品)和THF(8mL)的混合物添加甲基溴化镁(3M，在Et2O中，0.9mL)，并将得到的混合物在冰浴冷却下搅拌30min。将所述混合物用sat.aq.NH4Cl(5mL)和H2O(30mL)稀释，然后用EtOAc(75mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并浓缩成固体粗品。将所述固体粗品通过反相HPLC进行纯化(Phenomenex Gemini，5微米C18，在50min内10-100％MeCN/含有0.1％甲酸的H2O)，给出作为固体的两种非对映异构体。作为单晶x-射线结构分析测量的结果，从柱上洗脱的第一种非对映异构体是rac-(4R)-6-氯-4-[(2R)-2-羟基丙基]-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(65mg)，从柱上洗脱的第二种非对映异构体是rac-(4R)-6-氯-4-[(2S)-2-羟基丙基]-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮(69mg)。
在下面的表中示出的制备例、参比例和实施例的化合物，以与上述制备例、参比例或实施例中的方法相同或相近的方式生产。在表4中，“Ex.Cmpd.”表示实施例化合物。在表4中，“参比Ex.Cmpd.166”表示参比例化合物166。在表5中，“Ex.Cmpd.”表示实施例化合物，参考表4中提供的结构。在表5中，“参比Ex.Cmpd.166”表示参比例化合物166，参考表4中提供的参比例化合物166的结构。此外，表5中列出的每个实施例化合物和参比例化合物通过在用“Syn”表示的相应注明的实施例或参比例中描述的程序或与其类似的程序来制备。例如，表5的第一条目涉及实施例化合物1，其具有在表4的第一条目中示出的结构。该实施例化合物按照本文实施例1中描述的程序来制备，并且该实施例化合物的数据提供在表5的第一条目中。在表6中，“Prep.Ex.Cmpd.”表示制备例化合物。在表7中，“Prep.Ex.Cmpd.”表示制备例化合物，参考在表6中提供的结构。此外，表7中列出的每个制备例化合物通过在用“PSyn”表示的相应注明的制备例中描述的程序或与其类似的程序来制备。例如，表7的第一条目涉及制备例化合物1a，其具有在表6的第一条目中示出的结构。该制备例化合物按照在本文制备例1中描述的程序来制备，并且该制备例化合物的数据提供在表7的第一条目中。
表4
Figure GDA0001968399560001461
Figure GDA0001968399560001471
Figure GDA0001968399560001481
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表5
Figure GDA0001968399560001602
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表6
Figure GDA0001968399560001752
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表7
Figure GDA0001968399560001832
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Figure GDA0001968399560001881
尽管所述方法和组合物已参考其某些示例性情况进行了详细描述，但应该理解，改良和变化在所描述和请求保护的精神和范围之内。
工业实用性
所述式(I)或式(I')的化合物或其盐调节骨骼肌肌节的收缩性，因此预期用作预防或治疗1)神经肌肉障碍，2)随意肌的障碍，3)以肌无力、萎缩和疲劳为突出症状的CNS障碍，4)源于系统性障碍的肌肉症状，以及5)盆底肌和尿道/肛门括约肌的功能障碍的药剂。
当本文中陈述了数值限度或范围的情况下，终点被包括在内。此外，在数值限度或范围之内的所有值和子范围都被具体包括在内，如同被明确写明一样。
当在本文中使用时，没有具体数目的指称带有“一个或多个”的含义。
显然，根据上述教导，本发明的大量改良和变化是可能的。因此应该理解，在权利要求书的范围之内，本发明可以以本文中具体描述的之外的其他方式实践。
上文提到的所有专利和其他参考文献整体通过参考并入本文，如同被详细阐述一样。

Claims (35)

1.一种式(I)的化合物或其盐：
Figure FDA0002847949500000011
其中，
X1是C-R11或N；
X2是C-R12或N；
R11是i)H，ii)卤素，iii)-CN，或iv)-O-C1-6烷基；
R12是H或卤素；
R1是i)H，ii)C1-6烷基，其可以被选自卤素和吡唑基的一个或多个取代基取代；
R2是i)C1-6烷基，其可以被选自下述的一个或多个取代基取代：-OR0，卤素，-COOR0，-CONR21R22，可以被选自G1基团的一个或多个取代基取代的苯基，以及选自吡唑基和三唑基的杂芳基，其中所述杂芳基可以被选自G2基团的一个或多个取代基取代，ii)C2-6烯基，iii)C2-6炔基，iv)-OR0，v)-NR23R24，vi)-COOR0，或vii)苯基；
R21是H或C1-6烷基；
R22是i)C1-6烷基，其可以被一个或多个苯基取代，或ii)苯基；
R23是i)H，或ii)C1-6烷基，其可以被一个或多个-OH取代；
R24是i)C1-6烷基，其可以被一个或多个苯基取代，所述苯基可以被一个或多个卤素取代，ii)C3-8环烷基，其可以被一个或多个C1-6烷基取代，iii)苯基，其可以被一个或多个卤素取代，或iv)四氢吡喃基；或者
R1、R2与被R1和R2所结合的碳原子可以相互作用以形成4-四氢吡喃环，并且所述被R1和R2所结合的碳原子是螺原子；
R3和R4彼此相同或不同，是i)C1-3烷基，其可以被选自卤素和-OH的一个或多个取代基取代，或ii)C2-6烯基，其可以被选自-OH和选自吡唑基和噻吩基的杂芳基的一个或多个取代基取代，其中所述杂芳基可以被一个或多个C1-6烷基取代，或
R3、R4与被R3和R4所结合的碳原子可以相互作用以形成3-氧杂环丁烷环，并且所述被R3和R4所结合的碳原子是螺原子；
R5是i)H，ii)C1-6烷基，其可以被一个或多个-O-(C1-6烷基)取代，iii)-O-C1-6烷基，iv)卤素，v)-COO-(C1-6烷基)，或vi)C3-8环烷基；
R6是i)H，ii)C1-6烷基，其可以被选自-O-(可以被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)和卤素的一个或多个取代基取代，iii)-OH，iv)-O-(可以被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)，v)卤素，vi)-CN，vii)-S-(C1-6烷基)，viii)C3-8环烷基，ix)-NR0R0，或x)C2-6烯基；
G1基团是i)卤素，ii)-COOR0，iii)-CONR0R0，iv)-OH，v)C1-6烷基，其可以被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代，或vi)-O-(可以被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代的C1-6烷基)；
G2基团是i)卤素，ii)C1-6烷基，其可以被选自-OH和卤素的一个或多个取代基取代，或iii)-CONR0R0；
每个R0独立地是H或C1-6烷基，
前提是所述化合物不是1,1-二烯丙基-3-氧代-2,4-二氢异喹啉-4-甲酸甲酯或其盐。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中
R1是i)H或ii)C1-6烷基；
R2是i)C1-6烷基，其可以被选自下述的一个或多个取代基取代：-OR0，卤素，-CONR21R22，可以被选自卤素和-COOR0的一个或多个取代基取代的苯基，以及选自吡唑基和三唑基的杂芳基，ii)C2-6烯基，iii)C2-6炔基，iv)-NR23R24，或v)-COOR0；
R21是C1-6烷基；
R22是C1-6烷基；
R23是C1-6烷基；并且
R24是i)C3-8环烷基或ii)苯基；或者
R1、R2与被R1和R2所结合的碳原子可以相互作用以形成4-四氢吡喃环，并且所述被R1和R2所结合的碳原子是螺原子。
3.权利要求1或2的化合物或其盐，其中
R3和R4彼此相同或不同，是i)C1-3烷基，其可以被选自卤素和-OH的一个或多个取代基取代，或ii)C2-6烯基，其可以被选自-OH和吡唑基的一个或多个取代基取代，所述吡唑基可以被一个或多个C1-6烷基取代，或者
R3、R4与被R3和R4所结合的碳原子可以相互作用以形成3-氧杂环丁烷环，并且所述被R3和R4所结合的碳原子是螺原子。
4.权利要求1或2的化合物或其盐，其中
R5是i)H，ii)C1-6烷基，iii)-O-C1-6烷基，iv)卤素，或v)C3-8环烷基；并且
R6是i)H，ii)C1-6烷基，其可以被选自-O-(C1-6烷基)和卤素的一个或多个取代基取代，iii)-OH，iv)-O-(可以被一个或多个卤素取代的C1-6烷基)，v)卤素，vi)-CN，vii)-S-C1-6烷基，viii)-NR0R0，或ix)C2-6烯基。
5.权利要求1或2的化合物或其盐，其中
X1是C-R11或N；
X2是C-R12或N；
R11是i)H，ii)卤素，iii)-CN，或iv)-O-C1-6烷基；并且
R12是H。
6.权利要求1或2的化合物或其盐，其中
R1是C1-6烷基；
R2是可以被-OR0取代的C1-6烷基；
R3、R4与被R3和R4所结合的碳原子相互作用以形成3-氧杂环丁烷环，并且所述被R3和R4所结合的碳原子是螺原子，如下式(II)所表示：
Figure FDA0002847949500000041
R5是H；并且
R6是i)C1-6烷基，ii)-O-C1-6烷基，其被1至3个卤素取代，iii)卤素，或iv)-CN。
7.权利要求1或2的化合物或其盐，其中
X1是C-R11；
X2是C-R12；
R11是i)H，ii)卤素，iii)-CN，或iv)-O-C1-6烷基；并且
R12是H。
8.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物或其盐是选自下述的化合物或所述化合物的盐：
(-)-2-(二氟甲基)-8-乙基-8-(2-羟基乙基)-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮，
4,4-二乙基-1,1-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲腈，
8,8-二乙基-5,5-二甲基-7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-甲腈，
(-)-6-溴-4-乙基-4-(2-羟基乙基)-1,1-二甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮，
(+)-6-溴-4-乙基-4-(2-羟基乙基)-1,1-二甲基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮，
8,8-二乙基-7-氧代-7,8-二氢-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-2-甲腈，
8',8'-二乙基-7'-氧代-7',8'-二氢-6'H-螺[氧杂环丁烷-3,5'-吡啶并[3,4-b]吡嗪]-2'-甲腈，
4,4-二乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈，
6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮，
4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈，
2-(二氟甲氧基)-8,8-二甲基-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮，
(+)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮,
(-)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮，以及
(-)-2-(二氟甲氧基)-8-乙基-8-(2-羟基乙基)-6H-螺[1,6-萘啶-5,3'-氧杂环丁烷]-7(8H)-酮。
9.一种化合物或其盐，所述化合物或其盐是选自下述的化合物或所述化合物的盐
4,4-二乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈，
6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮，
4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈，
(+)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮，以及
(-)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮。
10.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物或其盐是4,4-二乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈或其盐。
11.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物或其盐是6-氯-4,4-二甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮或其盐。
12.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物或其盐是4,4-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-6-甲腈或其盐。
13.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物或其盐是(+)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮或其盐。
14.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物或其盐是(-)-6-氯-4-(2-羟基乙基)-4-甲基-2H-螺[异喹啉-1,3'-氧杂环丁烷]-3(4H)-酮或其盐。
15.一种药物组合物，其包含权利要求1至14任一项的化合物或其盐和可药用赋形剂。
16.包含权利要求1至14任一项的化合物或其盐的药物组合物或权利要求15的药物组合物在制备用于治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)和大便失禁的疾病或病症的药物中的用途。
17.包含权利要求1至14任一项的化合物或其盐的药物组合物或权利要求15的药物组合物在制备用于治疗选自虚弱和肌肉减少症的疾病或病症的药物中的用途。
18.包含权利要求1至14任一项的化合物或其盐的药物组合物或权利要求15的药物组合物在制备用于治疗与慢性阻塞性肺病(COPD)相关的恶病质引起的肌无力的药物中的用途。
19.包含权利要求1至14任一项的化合物或其盐的药物组合物或权利要求15的药物组合物在制备用于治疗由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗的药物中的用途。
20.包含权利要求1至14任一项的化合物或其盐的药物组合物或权利要求15的药物组合物在制备用于治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力和肌肉肌病的疾病或病症的药物中的用途。
21.包含权利要求1至14任一项的化合物或其盐的药物组合物或权利要求15的药物组合物在制备用于治疗选自脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和中风后肌肉功能障碍的疾病或病症的药物中的用途。
22.包含权利要求1至14任一项的化合物或其盐的药物组合物或权利要求15的药物组合物在制备用于治疗与外周血管疾病或外周动脉疾病相关的肌无力和疲劳的药物中的用途。
23.包含权利要求1至14任一项的化合物或其盐的药物组合物或权利要求15的药物组合物在制备用于治疗手术后肌无力的药物中的用途。
24.包含权利要求1至14任一项的化合物或其盐的药物组合物或权利要求15的药物组合物在制备用于治疗与代谢综合征或肥胖症相关的肌无力的药物中的用途。
25.包含权利要求1至14任一项的化合物或其盐的药物组合物或权利要求15的药物组合物在制备用于治疗呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的药物中的用途。
26.权利要求1至14任一项的化合物或其盐在制造用于治疗选自压力性尿失禁(SUI)、混合性尿失禁(MUI)和大便失禁的疾病或病症的药物组合物中的用途。
27.权利要求1至14任一项的化合物或其盐在制造用于治疗选自虚弱和肌肉减少症的疾病或病症的药物组合物中的用途。
28.权利要求1至14任一项的化合物或其盐在制造用于治疗与慢性阻塞性肺病(COPD)相关的恶病质引起的肌无力的药物组合物中的用途。
29.权利要求1至14任一项的化合物或其盐在制造用于治疗由心力衰竭、癌症或慢性肾病/透析引起的恶病质综合征和/或肌肉虚耗的药物组合物中的用途。
30.权利要求1至14任一项的化合物或其盐在制造用于治疗选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、重症肌无力和肌肉肌病的疾病或病症的药物组合物中的用途。
31.权利要求1至14任一项的化合物或其盐在制造用于治疗选自脊髓损伤(SCI)后肌肉功能障碍和中风后肌肉功能障碍的疾病或病症的药物组合物中的用途。
32.权利要求1至14任一项的化合物或其盐在制造用于治疗与外周血管疾病或外周动脉疾病相关的肌无力和疲劳的药物组合物中的用途。
33.权利要求1至14任一项的化合物或其盐在制造用于治疗手术后肌无力的药物组合物中的用途。
34.权利要求1至14任一项的化合物或其盐在制造用于治疗与代谢综合征或肥胖症相关的肌无力的药物组合物中的用途。
35.权利要求1至14任一项的化合物或其盐在制造用于治疗呼吸机引起的肌无力和慢性疲劳综合征的药物组合物中的用途。
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