JP7137650B2 - テトラヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents
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Description
されている。トロポニンTはトロポミオシンに結合し、また筋肉の細いフィラメント上でのトロポニン複合体の位置決めを受け持つと考えられている。トロポニンIはアクチンに結合し、またトロポニンIとTによって形成される複合体およびトロポミオシンはアクチンとミオシンとの相互作用を阻害する。骨格筋トロポニンCは、最大4つのカルシウム分子を結合させる能力を有する。複数の研究が示唆するところによると、筋肉中のカルシウムレベルが上昇すると、トロポニンCはトロポニンIの結合部位を露出し、トロポニンIをアクチンから離して動員する。これにより、トロポミオシン分子も位置を移す結果、アクチン上でのミオシン結合部位を露出し、ミオシンATPアーゼ活性を刺激する。
ばれる膜内の陥入に至る。横行小管は筋肉の筋小胞体(SR)内のCa2+ストアへ、ジヒドロピリジン受容体(DHPR)を介して物理的に接続される。DHPRの刺激はSR内の第2のCa2+チャネル、すなわちリアノジン受容体を活性化することによってSR内のストアから筋肉細胞質へのCa2+の放出を誘発し、ここでCa2+がトロポニン複合体と相互作用する結果、筋収縮を開始し得る。筋肉刺激が止むと、カルシウムは急速に、ATP依存性のCa2+ポンプ、筋/小胞体Ca2+-ATPアーゼ(SERCA)を介してSR内に戻される。
国際公開第2011/0133888号では、骨格筋トロポニンCなどの調節に応答する疾患を有する患者を治療するための、以下の一般式(B)によって表わされる化合物を開示している。
国際公開第2011/0133882号、国際公開第2011/133920号、および米国特許第2013-0060025号では、骨格筋トロポニンCなどの調節に応答する疾患を有する患者を治療するための別の化合物を開示している。
of Heterocyclic Chemistry、7(3)615-22頁、(1970)およびSynthetic Communications、32(12)1787-90頁、(2002)と併せて、1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)の構造を有する化合物を開示しているが、文献に記載の化合物の薬理活性を全く開示していない。
本発明の別の目的は、そのような化合物を調製する新規の方法を提供することである。
これらおよび他の目的は、以下の詳細な説明の過程で明らかとなるが、既に、下記の式
(I)および(I’)の化合物を本発明者らが発見したことによって達成されている。
X1は、C-R11またはNであり、
X2は、C-R12またはNであり、
R11は、i)H、ii)ハロゲン、iii)-CN、またはiv)-O-C1-6アルキルであり、
R12は、Hまたはハロゲンであり、
R1は、i)H、ii)ハロゲンおよびピラゾリルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)C2-6アルケニル、またはiv)-OR0であり、
R2は、i)-OR0、ハロゲン、-COOR0、-CONR21R22、G1群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ならびにピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、G2群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)C2-6アルケニル、iii)C2-6アルキニル、iv)-OR0、v)-NR23R24、vi)-COOR0、またはvii)フェニルであり、
R21は、HまたはC1-6アルキルであり、
R22は、i)1つまたは複数のフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキル、またはii)フェニルであり、
R23は、i)H、またはii)1つまたは複数の-OHで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R24は、i)1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい1つまたは複数のフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)1つまたは複数のC1-6アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、iii)1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、またはiv)テトラヒドロピラニルであり、あるいはR1と、R2と、R1およびR2が結合した炭素原子とが一体となって4-ピペリジン環または4-テトラヒドロピラン環を形成してもよく、R1およびR2が結合した炭素原子はスピロ原子であり、4-ピペリジン環は-SO2-(C1-6アルキル)および-COOR0からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R3、R4は、同一または互いに異なり、i)ハロゲンおよび-OHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル、またはii)-OH、ならびにピラゾリルおよびチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、1つまたは複数のC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニルであり、あるいは
R3と、R4と、R3およびR4が結合した炭素原子とが一体となって3-オキセタン環を形成してもよく、R3およびR4が結合した炭素原子はスピロ原子であり、
R5は、i)H、ii)1つまたは複数の-O-(C1-6アルキル)で置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-O-(C1-6アルキル)、iv)ハロゲン、v)-COO-(C1-6アルキル)、またはvi)C3-8シクロアルキルであり、
R6は、i)H、ii)-O-(1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)およびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-OH、iv)-O-(1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)、v)ハロゲン、vi)-CN、vii)-S-(C1-6アルキル)、viii)C3-8シクロアルキル、ix)-NR0R0、またはx)C2-6アルケニルであり、
G1群は、i)ハロゲン、ii)-COOR0、iii)-CONR0R0、iv)-OH、v)-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、またはvi)-O-(-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル)であり、
G2群は、i)ハロゲン、ii)-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、またはiii)-CONR0R0であり、
R0は、同一または互いに異なり、HまたはC1-6アルキルである。
X1は、C-R11またはNであり、
X2は、C-R12またはNであり、
R11は、i)H、ii)ハロゲン、iii)-CN、またはiv)-O-C1-6アルキルであり、
R12は、Hまたはハロゲンであり、
R1は、i)H、ii)ハロゲンおよびピラゾリルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)C2-6アルケニル、またはiv)-OR0であり、
R2は、i)-OR0、ハロゲン、-COOR0、-CONR21R22、G1群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ならびにピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、G2群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)C2-6アルケニル、iii)C2-6アルキニル、iv)-OR0、v)-NR23R24、vi)-COOR0、またはvii)フェニルであり、
R21は、HまたはC1-6アルキルであり、
R22は、i)1つまたは複数のフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキル、またはii)フェニルであり、
R23は、i)H、またはii)1つまたは複数の-OHで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R24は、i)1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい1つまたは複数のフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)1つまたは複数のC1-6アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、iii)1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、またはiv)テトラヒドロピラニルであり、あるいはR1と、R2と、R1およびR2が結合した炭素原子とが一体となって4-ピペリジン環または4-テトラヒドロピラン環を形成してもよく、R1およびR2が結合した炭素原子はスピロ原子であり、4-ピペリジン環は-SO2-(C1-6アルキル)および-COOR0からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R3、R4は、同一または互いに異なり、i)ハロゲンおよび-OHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル、またはii)-OH、ならびにピラゾリルおよびチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、1つまたは複数のC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニルであり、
R3と、R4と、R3およびR4が結合した炭素原子とが一体となって3-オキセタン環を形成してもよく、R3およびR4が結合した炭素原子はスピロ原子であり、
R5は、i)H、ii)1つまたは複数の-O-(C1-6アルキル)で置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-O-(C1-6アルキル)、iv)ハロゲン、v)-COO-(C1-6アルキル)、またはvi)C3-8シクロアルキルであり、
R6は、i)H、ii)-O-(1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)およびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-OH、iv)-O-(1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)、v)ハロゲン、vi)-CN、vii)-S-(C1-6アルキル)、viii)C3-8シクロアルキル、ix)-NR0R0、またはx)C2-6アルケニルであり、
G1群は、i)ハロゲン、ii)-COOR0、iii)-CONR0R0、iv)-OH、v)-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、またはvi)-O-(-OHおよびハロゲンからな
る群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル)であり、
G2群は、i)ハロゲン、ii)-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、またはiii)-CONR0R0であり、
R0は、同一または互いに異なり、HまたはC1-6アルキルであり、
ただし前記化合物はメチル1,1-ジアリル-3-オキソ-2,4-ジヒドロイソキノリン-4-カルボキシレートもしくはその塩ではない。
つまたは複数を介して速筋サルコメアのトロポニン複合体を調節する。この文脈で使用されるとき、「調節する」とは活性の増加または減少を意味する。一部の例において、本明細書で記載および/または開示される化合物は速筋ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンC、トロポニンIおよびトロポニンT、ならびにそれらの断片およびアイソフォームのうちの1つまたは複数を増強(すなわち活性を増大)する。他の例では、本明細書で記載および/または開示される化合物は速筋ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンC、トロポニンIおよびトロポニンT、ならびにそれらの断片およびアイソフォームのうちの1つまたは複数を阻害(すなわち活性を低減)する。この文脈で使用されるとき、「筋原線維など速筋線維の活性化」とは、刺激/Ca2+に対する速筋線維(筋原線維など)の応答の増幅を意味する。
いて、本発明は虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、式(I)の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、式(I)の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は心不全、がん、または慢性腎疾患/透析に起因する悪液質症候群および/または筋肉疲労の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、式(I)の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、および重症筋無力症、筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、式(I)の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は脊髄損傷(SCI)後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、式(I)の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、式(I)の化合物またはその塩の使用に関する。
状態の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の式(I)の化合物またはその塩を投与するステップを含む、脊髄損傷(SCI)後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の式(I)の化合物またはその塩を投与するステップを含む、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。本明細書に記載の如何なる変形においても、「対象」は予防または治療を必要とするヒトまたはヒト以外の動物を指し、一実施形態では予防または治療を必要とするヒトを指す。
「アルキル」という用語は直鎖または分枝のアルキルを指す。したがって、「C1-6アルキル」は1~6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルであり、具体例としてメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシルが挙げられ、一実施形態ではメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルが挙げられ、一実施形態ではメチル、エチルおよびイソプロピルからなる群から選択される基が挙げられ、一実施形態ではメチルおよびエチルからなる群から選択される基が挙げられる。直鎖または分枝のアルキルは直鎖または分枝の飽和炭化水素を指すという点が理解される。
シクロ[2.2.2]オクタン)が挙げられる。
「R1と、R2と、R1およびR2が結合した炭素原子とが一体となって4-ピペリジン環または4-テトラヒドロピラン環を形成し、R1およびR2が結合した炭素原子はスピロ原子であり」という用語は、説明から明確に分かるとおり、R1およびR2が結合する炭素と一体的に、以下に記載のような4-ピペリジン環または4-テトラヒドロピラン環
本明細書における「置換されていてもよい」という表現は、「置換されていない」または「約1つ~約5つの置換基で置換されている」ことを意味する。さらに、複数の置換基を有する場合、置換基は同一または互いに異なってもよい。
Model of Vascular Insufficiency”、Society for Vascular Medicine’s 2010 Annual Meeting:21st Annual Scientific Sessions、Cleveland、OH、April 2010を参照のこと)。神経インプットに応答する筋力増加は、健康なヒトボランティアにおいても実証済みである(例えば、Hansen et al.、“CK-2017357, a Novel Activator of Fast Skeletal Muscle, Increases Isometric Force Evoked by Electrical Stimulation of the Anterior Tibialis Muscle in Healthy Male Subjects”、Society for Neuroscience 40th Annual Meeting:Neuroscience 2010、November 2010を参照のこと)。筋肉機能に関する付加的な前臨床モデルでの作業が示唆するところ、速筋トロポニン複合体の活性剤は筋パワーおよび/または持久力の増加も引き起こす。これらの薬理学的特性が示唆するところ、この作用機序を例えば、神経筋機能が障害されている状態に応用することができる。
実施形態1-1
式(I)の化合物またはその塩であって、
X1が、C-R11またはNであり、
X2が、C-R12またはNであり、
R11が、i)H、ii)ハロゲン、iii)-CN、またはiv)-O-C1-6アルキルであり、
R12が、Hまたはハロゲンである、
化合物またはその塩。
式(I)の化合物またはその塩であって、
X1が、C-R11またはNであり、
X2が、C-R12またはNであり、
R11が、i)H、ii)ハロゲン、iii)-CN、またはiv)-O-C1-6アルキルであり、
R12が、Hである、
化合物またはその塩。
式(I)の化合物またはその塩であって、
X1が、C-R11であり、
X2が、C-R12であり、
R11が、i)H、ii)ハロゲン、iii)-CN、またはiv)-O-C1-6アルキルであり、
R12が、Hである、
化合物またはその塩。
式(I)の化合物またはその塩であって、
X1が、C-R11であり、
X2が、Nであり、
R11が、i)H、ii)ハロゲン、iii)-CN、またはiv)-O-C1-6アルキルである、
化合物またはその塩。
式(I)の化合物またはその塩であって、
X1が、Nであり、
X2が、Nである、
化合物またはその塩。
式(I)の化合物またはその塩であって、
R1が、i)H、ii)ハロゲンおよびピラゾリルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)C2-6アルケニル、またはiv)-OR0であり、
R2が、i)-OR0、ハロゲン、-COOR0、-CONR21R22、G1群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ならびにピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、G2群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)C2-6アルケニル、iii)C2-6アルキニル、iv)-OR0、v)-
NR23R24、vi)-COOR0、またはvii)フェニルであり、
R21が、HまたはC1-6アルキルであり、
R22が、i)1つまたは複数のフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキル、またはii)フェニルであり、
R23が、i)H、またはii)1つまたは複数の-OHで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R24が、i)1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい1つまたは複数のフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)1つまたは複数のC1-6アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、iii)1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、またはiv)テトラヒドロピラニルであり、あるいはR1と、R2と、R1およびR2が結合した炭素原子とが一体となって4-ピペリジン環または4-テトラヒドロピラン環を形成してもよく、R1およびR2が結合した炭素原子がスピロ原子であり、4-ピペリジン環が-SO2-(C1-6アルキル)および-COOR0からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
G1群が、i)ハロゲン、ii)-COOR0、iii)-CONR0R0、iv)-OH、v)-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、およびvi)-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい-O-C1-6アルキルからなる群から選択され、
G2群が、i)ハロゲン、ii)-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、およびiii)-CONR0R0からなる群から選択され、
R0が、同一または互いに異なり、HまたはC1-6アルキルである、
化合物またはその塩。
式(I)の化合物またはその塩であって、
R1が、i)Hまたはii)C1-6アルキルであり、
R2が、i)-OR0、ハロゲン、-CONR21R22、ハロゲンおよび-COOR0からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ならびにピラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)C2-6アルケニル、iii)C2-6アルキニル、iv)-NR23R24、またはv)-COOR0であり、
R21が、C1-6アルキルであり、
R22が、C1-6アルキルであり、
R23が、C1-6アルキルであり、
R24が、i)C3-8シクロアルキル、またはii)フェニルであり、あるいは
R1と、R2と、R1およびR2が結合した炭素原子とが一体となって4-テトラヒドロピラン環を形成してもよく、R1およびR2が結合した炭素原子がスピロ原子であり、
R0が、同一または互いに異なり、HまたはC1-6アルキルである、
化合物またはその塩。
式(I)の化合物またはその塩であって、
R1が、C1-6アルキルであり、
R2が、-OR0で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R0が、同一または互いに異なり、HまたはC1-6アルキルである、
化合物またはその塩。
式(I)の化合物またはその塩であって、
R1が、i)H、ii)ハロゲンおよびピラゾリルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)C2-6アルケニル、またはiv)-OR0であり、
R2が、i)-OR0、ハロゲン、-COOR0、-CONR21R22、G1群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ならびにピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、G2群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)C2-6アルケニル、iii)C2-6アルキニル、iv)-OR0、v)-NR23R24、またはvi)フェニルであり、
R21が、HまたはC1-6アルキルであり、
R22が、i)1つまたは複数のフェニル置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、またはii)フェニルであり、
R23が、i)H、またはii)1つまたは複数の-OH置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R24が、i)1つまたは複数のハロゲン置換基で置換されていてもよい1つまたは複数のフェニル置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)1つまたは複数のC1-6アルキル置換基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、iii)1つまたは複数のハロゲン置換基で置換されていてもよいフェニル、またはiv)テトラヒドロピラニルであり、
G1群が、i)ハロゲン、ii)-COOR0、iii)-CONR0R0、iv)-OH、v)-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、またはvi)-O-(-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル)であり、
G2群が、i)ハロゲン、ii)-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、またはiii)-CONR0R0であり、
各R0が独立に、HまたはC1-6アルキルである、
化合物またはその塩。
式(I)の化合物またはその塩であって、
R3およびR4が、同一または互いに異なり、i)ハロゲンおよび-OHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル、またはii)-OH、ならびにピラゾリルおよびチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、1つまたは複数のC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニルであり、
R3と、R4と、R3およびR4が結合した炭素原子とが一体となって3-オキセタン環を形成してもよく、R3およびR4が結合した炭素原子がスピロ原子である、
化合物またはその塩。
式(I)の化合物またはその塩であって、
R3およびR4が、同一または互いに異なり、i)ハロゲンおよび-OHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル、またはi
i)-OHならびに1つまたは複数のC1-6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニルであり、あるいは
R3と、R4と、R3およびR4が結合した炭素原子とが一体となって3-オキセタン環を形成してもよく、R3およびR4が結合した炭素原子がスピロ原子である、
化合物またはその塩。
式(I)の化合物またはその塩であって、
R3およびR4が、同一または互いに異なり、C1-3アルキルである、
化合物またはその塩。
式(I)の化合物またはその塩であって、
R3と、R4と、R3およびR4が結合した炭素原子とが一体となって3-オキセタン環を形成してもよく、R3およびR4が結合した炭素原子が以下の式(II)
化合物またはその塩。
実施形態3-5
式(I)の化合物またはその塩であって、
R3およびR4が独立に、i)ハロゲンおよび-OHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、あるいは
R3およびR4が、結合する炭素と一体的に3-オキセタン環を形成する、
化合物またはその塩。
式(I)の化合物またはその塩であって、
R5が、i)H、ii)1つまたは複数の-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-O-C1-6アルキル、iv)ハロゲン、v)-COO-C1-6アルキル、またはvi)C3-8シクロアルキルであり、
R6が、i)H、ii)-O-(1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)およびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-OH、iv)-O-(1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)、v)ハロゲン、vi)-CN、vii)-S-C1-6アルキル、viii)C3-8シクロアルキル、ix)-NR0R0、またはx)C2-6アルケニルであり、
R0が、同一または互いに異なり、HまたはC1-6アルキルである、
化合物またはその塩。
式(I)の化合物またはその塩であって、
R5が、i)H、ii)C1-6アルキル、iii)-O-C1-6アルキル、iv)ハロゲン、またはv)C3-8シクロアルキルであり、
R6が、i)H、ii)-O-(C1-6アルキル)およびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-OH、iv)-O-(1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)、v)ハロゲン、vi)-CN、vii)-S-C1-6アルキル、viii)-NR0R0、またはix)C2-6アルケニルであり、
R0が、同一または互いに異なり、HまたはC1-6アルキルである、
化合物またはその塩。
式(I)の化合物またはその塩であって、
R5が、Hであり、
R6が、i)C1-6アルキル、ii)-O-(1つ~3つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)、iii)ハロゲン、またはiv)-CNである、
化合物またはその塩。
実施形態5-1
式(I)の化合物またはその塩であって、
X1が、C-R11またはNであり、
X2が、C-R12またはNであり、
R11が、i)H、ii)ハロゲン、iii)-CN、またはiv)-O-C1-6アルキルであり、
R12が、Hであり、
R1が、i)H、またはii)C1-6アルキルであり、
R2が、i)-OR0、ハロゲン、-CONR21R22、ハロゲンおよび-COOR0からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ならびにピラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)C2-6アルケニル、iii)C2-6アルキニル、iv)-NR23R24、またはv)-COOR0であり、
R21が、C1-6アルキルであり、
R22が、C1-6アルキルであり、
R23が、C1-6アルキルであり、
R24が、i)C3-8シクロアルキル、またはii)フェニルであり、あるいは
R1と、R2と、R1およびR2が結合した炭素原子とが一体となって4-テトラヒドロピラン環を形成してもよく、R1およびR2が結合した炭素原子がスピロ原子であり、
R3およびR4が、同一または互いに異なり、i)ハロゲンおよび-OHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル、またはii)-OH、および1つまたは複数のC1-6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニルであり、あるいは
R3と、R4と、R3およびR4が結合した炭素原子とが一体となって3-オキセタン環を形成してもよく、R3およびR4が結合した炭素原子がスピロ原子であり、
R5が、i)H、ii)C1-6アルキル、iii)-O-C1-6アルキル、iv)ハロゲン、またはv)C3-8シクロアルキルであり、
R6が、i)H、ii)-O-C1-6アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-OH、iv)1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル、v)ハロゲン、vi)-CN、vii)-S-C1-6アルキル、viii)-NR0R0、またはix)C2-6アルケニルであり、
R0が、同一または互いに異なり、HまたはC1-6アルキルである、
化合物またはその塩。
R1が、C1-6アルキルであり、
R2が、-OR0で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R3と、R4と、R3およびR4が結合した炭素原子とが一体となって3-オキセタン環を形成し、R3およびR4が結合した炭素原子が以下の式(II)
R5が、Hであり、
R6が、i)C1-6アルキル、ii)1つ~3つのハロゲンで置換されていてもよい-O-C1-6アルキル)、iii)ハロゲン、またはiv)-CNである、
上述の実施形態5-1に記載の化合物またはその塩。
X1およびX2が実施形態1-3に記載のとおりである上述の実施形態5-2に記載の化合物またはその塩。
式(I)の化合物またはその塩であって、R1およびR2が実施形態2-1に記載のとおりであり、
X1が、C-R11またはNであり、
X2が、C-R12またはNであり、
R11が、i)H、ii)ハロゲン、iii)-CN、またはiv)-O-C1-6アルキルであり、
R12が、Hまたはハロゲンであり、
R3、R4が、同一または互いに異なり、i)ハロゲンおよび-OHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル、またはii)-OH、ならびにピラゾリルおよびチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、1つまたは複数のC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニルであり、あるいは
R3と、R4と、R3およびR4が結合した炭素原子とが一体となって3-オキセタン環を形成してもよく、R3およびR4が結合した炭素原子がスピロ原子であり、
R5が、i)H、ii)1つまたは複数の-O-(C1-6アルキル)で置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-O-(C1-6アルキル)、iv)ハロゲン、v)-COO-(C1-6アルキル)、またはvi)C3-8シクロアルキルであり、
R6が、i)H、ii)-O-(1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)およびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-OH、iv)-O-(1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)、v)ハロゲン、vi)-CN、vii)-S-(C1-6アルキル)、viii)C3-8シクロアルキル、ix)-NR0R0、またはx)C2-6アルケニルであり、
G1群は、i)ハロゲン、ii)-COOR0、iii)-CONR0R0、iv)-OH、v)-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、またはvi)-O-(-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル)であり、
G2群が、i)ハロゲン、ii)-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、またはiii)-CONR0R0である、
化合物またはその塩。
R3およびR4が実施形態3-1に記載のとおりである上述の実施形態6-1に記載の化合物またはその塩。
R3およびR4が実施形態4-1に記載のとおりである上述の実施形態6-2に記載の化合物またはその塩。
(-)-2-(ジフルオロメチル)-8-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン、
4,4-ジエチル-1,1-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニトリル、
8,8-ジエチル-5,5-ジメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル、
(-)-6-ブロモ-4-エチル-4-(2-ヒドロキシエチル)-1,1-ジメチル-1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)-オン、
(+)-6-ブロモ-4-エチル-4-(2-ヒドロキシエチル)-1,1-ジメチル-1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)-オン、
8,8-ジエチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-2-カルボニトリル、
8’,8’-ジエチル-7’-オキソ-7’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[オキセタン-3,5’-ピリド[3,4-b]ピラジン]-2’-カルボニトリル、
4,4-ジエチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリル、
6-クロロ-4,4-ジメチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン、
4,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリル、
2-(ジフルオロメトキシ)-8,8-ジメチル-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン、
(+)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン、
(-)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン、および
(-)-2-(ジフルオロメトキシ)-8-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン
からなる群から選択される化合物またはその塩。
(-)-2-(ジフルオロメチル)-8-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン、
4,4-ジエチル-1,1-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニトリル、
8,8-ジエチル-5,5-ジメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル、
(-)-6-ブロモ-4-エチル-4-(2-ヒドロキシエチル)-1,1-ジメチル-1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)-オン、
(+)-6-ブロモ-4-エチル-4-(2-ヒドロキシエチル)-1,1-ジメチル-1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)-オン、
8,8-ジエチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-2-カルボニトリル、
8’,8’-ジエチル-7’-オキソ-7’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[オキセタン-3,5’-ピリド[3,4-b]ピラジン]-2’-カルボニトリル、
4,4-ジエチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリル、
6-クロロ-4,4-ジメチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン、
4,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリル、
2-(ジフルオロメトキシ)-8,8-ジメチル-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン、
(-)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン、および
(-)-2-(ジフルオロメトキシ)-8-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン
からなる群から選択される化合物またはその塩。
4,4-ジエチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリル、
6-クロロ-4,4-ジメチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン、
4,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリル、
(+)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン、および
(-)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン
からなる群から選択される化合物またはその塩。
4,4-ジエチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリルである化合物またはその塩。
6-クロロ-4,4-ジメチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オンである化合物またはその塩。
4,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリルである化合物またはその塩。
(+)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オンである化合物またはその塩。
(-)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オンである化合物またはその塩。
実施形態8-1
Cu-Kα照射(1.54184Å)による測定で、次の角度2θ(°)を含むX線粉末回折スペクトルを有する、4,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリルの結晶形態:12.1°、15.6°、16.6°、21.4°および23.4°。
Cu-Kα照射(1.54184Å)による測定で、次の角度2θ(°)を含むX線粉末回折スペクトルを有する、4,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリルの結晶形態:8.3°、12.1°、15.6°、16.6°、17.3°、20.5°、21.4°、23.4°、24.0°および25.7°。
Cu-Kα照射(1.54184Å)による測定で、次の角度2θ(°)を含むX線粉末回折スペクトルを有する、(-)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オンの結晶形態:12.2°、15.5°、18.3°、21.7°および22.7°。
Cu-Kα照射(1.54184Å)による測定で、次の角度2θ(°)を含むX線粉末回折スペクトルを有する、(-)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オンの結晶形態:6.7°、11.1°、12.2°、13.7°、15.5°、16.2°、17.0°、18.3°、21.7°および22.7°。
を含む。さらなる実施形態において、本発明は上述の実施形態8-1から実施形態8-4のいずれか1つに記載の結晶形態および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。
たはその塩を投与するステップを含む、虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態1-1から実施形態7-8のいずれか1つに記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態1-1から実施形態7-8のいずれか1つに記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、心不全、がん、または慢性腎疾患/透析に起因する悪液質症候群および/または筋肉疲労の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態1-1から実施形態7-8のいずれか1つに記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態1-1から実施形態7-8のいずれか1つに記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、脊髄損傷(SCI)後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態1-1から実施形態7-8のいずれか1つに記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。
される疾患または状態の予防または治療に使用するための、上述の実施形態1-1から実施形態7-8のいずれか1つに記載の化合物またはその塩に関する。さらなる態様において、本発明は慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防または治療に使用するための、上述の実施形態1-1から実施形態7-8のいずれか1つに記載の化合物またはその塩に関する。さらなる態様において、本発明は心不全、がん、または慢性腎疾患/透析に起因する悪液質症候群および/または筋肉疲労の予防または治療に使用するための、上述の実施形態1-1から実施形態7-8のいずれか1つに記載の化合物またはその塩に関する。さらなる態様において、本発明は筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、上述の実施形態1-1から実施形態7-8のいずれか1つに記載の化合物またはその塩に関する。さらなる態様において、本発明は脊髄損傷(SCI)後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、上述の実施形態1-1から実施形態7-8のいずれか1つに記載の化合物またはその塩に関する。さらなる態様において、本発明は末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、上述の実施形態1-1から実施形態7-8のいずれか1つに記載の化合物またはその塩に関する。
実施形態(1)。式(I’)
X1は、C-R11またはNであり、
X2は、C-R12またはNであり、
R11は、i)H、ii)ハロゲン、iii)-CN、またはiv)-O-C1-6アルキルであり、
R12は、Hまたはハロゲンであり、
R1は、i)H、ii)ハロゲンおよびピラゾリルからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)C2-6アルケニル、またはiv)-OR0であり、
R2は、i)-OR0、ハロゲン、-COOR0、-CONR21R22、G1から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、ならびに各々がピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々がG2から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)C2-6アルケニル、iii)C2-6アルキニル、iv)-OR0、v)-NR23R24、vi)-COOR0、またはvii)フェニルであり、
各R21は、独立にHまたはC1-6アルキルであり、
各R22は、独立にi)1つまたは複数のフェニル置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、またはii)フェニルであり、
R23は、i)H、またはii)1つまたは複数の-OH置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R24は、i)1つまたは複数のハロゲン置換基で独立に任意に置換されていてもよい1つまたは複数のフェニル置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)1つまたは複数のC1-6アルキル置換基で任意に置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、iii)1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、またはiv)テトラヒドロピラニルであり、あるいは
R1およびR2は、結合する炭素と一体的に4-ピペリジン環または4-テトラヒドロピラン環を形成し、4-ピペリジン環は-SO2-(C1-6アルキル)および-COOR0からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され、
R3およびR4は、独立にi)ハロゲンおよび-OHからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-3アルキル、またはii)-OH、ならびに各々がピラゾリルおよびチエニルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々が1つまたは複数のC1-6アルキルで独立に任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC2-6アルケニルであり、あるいは
R3およびR4は、結合する炭素と一体的に3-オキセタン環を形成し、
R5は、i)H、ii)1つまたは複数の-O-(C1-6アルキル)置換基で任意に置
換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-O-(C1-6アルキル)、iv)ハロゲン、v)-COO-(C1-6アルキル)、またはvi)C3-8シクロアルキルであり、
R6は、i)H、ii)-O-(1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル)およびハロゲンからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-OH、iv)-O-(1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル)、v)ハロゲン、vi)-CN、vii)-S-(C1-6アルキル)、viii)C3-8シクロアルキル、ix)-NR0R0、またはx)C2-6アルケニルであり、各G1は、独立にi)ハロゲン、ii)-COOR0、iii)-CONR0R0、iv)-OH、v)-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、またはvi)-O-(-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル)であり、
各G2は、独立にi)ハロゲン、ii)-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、またはiii)-CONR0R0であり、
各R0は、独立にHまたはC1-6アルキルであり、
ただし前記化合物はメチル1,1-ジアリル-3-オキソ-2,4-ジヒドロイソキノリン-4-カルボキシレートもしくはその塩ではない)
の化合物またはその塩。
実施形態(3)。R11がHである実施形態(1)もしくは(2)の化合物またはその塩。
実施形態(5)。X2がC-R12である実施形態(1)から(4)のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施形態(7)。X2がNである実施形態(1)から(4)のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施形態(10)。R2が、i)-OR0、ハロゲン、-COOR0、-CONR21R22、G1から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、ならびに各々がピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々がG2から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)C2-6アルケニル、iii)C2-6アルキニル、iv)-OR0、v)-NR23R24、またはvi)フェニルであり、
各R21が独立に、HまたはC1-6アルキルであり、
各R22が独立に、i)1つまたは複数のフェニル置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、またはii)フェニルであり、
R23が、i)H、またはii)1つまたは複数の-OH置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R24が、i)1つまたは複数のハロゲン置換基で独立に任意に置換されていてもよい1つまたは複数のフェニル置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)1つまたは複数のC1-6アルキル置換基で任意に置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、iii)1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、またはiv)テトラヒドロピラニルであり、
各G1が独立に、i)ハロゲン、ii)-COOR0、iii)-CONR0R0、iv)-OH、v)-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、またはvi)-O-(-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル)であり、
各G2が独立に、i)ハロゲン、ii)-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、またはiii)-CONR0R0であり、
各R0が独立に、HまたはC1-6アルキルである、
実施形態(1)から(9)のいずれか1つの化合物またはその塩。
各R22が独立に、1つまたは複数のフェニル置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
各G1が独立に、i)ハロゲンまたはii)-COOR0であり、
各G2が独立に、C1-6アルキルであり、
各R0が独立に、HまたはC1-6アルキルである、
実施形態(1)から(9)のいずれか1つの化合物またはその塩。
各G2が独立に、C1-6アルキルであり、
各R0が独立に、HまたはC1-6アルキルである、
実施形態(1)から(9)のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施形態(14)。R2が1つまたは複数の-OR0置換基で任意に置換され、各R0が独立にHまたはC1-6アルキルである実施形態(1)から(9)のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施形態(16)。R2がi)C2-6アルケニル、ii)C2-6アルキニル、iii)-NR23R24、iv)-COOR0、またはv)フェニルであり、
R23が、C1-6アルキルであり、
R24が、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、またはフェニルであり、
各R0が独立に、HまたはC1-6アルキルである、
実施形態(1)から(9)のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施形態(18)。R1がメチルであり、R2が1つまたは複数の-OR0置換基で任意に置換され、各R0が独立にHまたはC1-6アルキルである実施形態(1)から(7)のいずれか1つの化合物またはその塩。
R3およびR4が、結合する炭素と一体的に3-オキセタン環を形成する
実施形態(1)から(19)のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施形態(1)から(19)のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施形態(24)。R5がi)H、ii)C1-6アルキル、iii)-O-(C1-6アルキル)、iv)ハロゲン、またはv)C3-8シクロアルキルである実施形態(1)から(23)のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施形態(26)。R6がi)H、ii)-O-(1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル)およびハロゲンからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、ii
i)-O-(1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル)、iv)ハロゲン、v)-CN、vi)-S-(C1-6アルキル)、またはvii)C3-8シクロアルキルである実施形態(1)から(25)のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施形態(30)。各R0がHである実施形態(1)から(29)のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施形態(32)。
R1が、i)Hまたはii)1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R2が、i)-OR0、ハロゲン、-COOR0、-CONR21R22、G1から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、ならびに各々がピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々がG2から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)C2-6アルケニル、iii)C2-6アルキニル、iv)-NR23R24、v)-COOR0、またはvi)フェニルであり、
各R21、R22およびR23が独立にC1-6アルキルであり、
R24が、i)C1-6アルキル、ii)C3-8シクロアルキル、またはiii)フェニルであり、あるいは
R1およびR2が、結合する炭素と一体的に4-ピペリジン環または4-テトラヒドロピラン環を形成し、4-ピペリジン環が-SO2-(C1-6アルキル)および-COOR0からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され、
R3およびR4が、独立にi)ハロゲンおよび-OHからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-3アルキル、またはii)各々がピラゾリルおよびチエニルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々が1つまたは複数のC1-6アルキル置換基で独立に任意に置換されていてもよい1つまたは複数のヘテロアリール置換基で任意に置換されていてもよいC2-6アルケニルであり、あるいは
R3およびR4が、結合する炭素と一体的に3-オキセタン環を形成し、
R5が、i)H、ii)C1-6アルキル、iii)-O-(C1-6アルキル)、iv)ハロゲン、またはv)C3-8シクロアルキルであり、
R6が、i)H、ii)-O-(1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル)およびハロゲンからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-OH、iv)-O-(1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル)、v)ハロゲン、vi)-CN、vii)-S-(C1-6アルキル)、viii)C3-8シクロアルキル、ix)-NR0R0、またはx)C2-6アルケニルであり、各G1が独立に、i)ハロゲンまたはii)-COOR0であり、
各G2が独立に、ii)C1-6アルキルであり、
各R0が独立に、HまたはC1-6アルキルである、
実施形態(1)から(7)のいずれか1つの化合物またはその塩。
X1が、C-R11であり、
X2が、C-R12であり、
R11が、i)H、ii)ハロゲン、iii)-CN、またはiv)-O-C1-6アルキルであり、
R12が、Hまたはハロゲンであり、
R1が、i)Hまたはii)1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R2が、i)-OR0、ハロゲン、-COOR0、-CONR21R22、G1から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、ならびに各々がピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)-NR23R24、またはiii)フェニルであり、
各R21が独立に、C1-6アルキルであり、
各R22が独立に、1つまたは複数のフェニル置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R23が、C1-6アルキルであり、
R24が、i)C1-6アルキル、ii)C3-8シクロアルキル、またはiii)フェニルであり、あるいは
R1およびR2が、結合する炭素と一体的に4-ピペリジン環または4-テトラヒドロピラン環を形成し、4-ピペリジン環が-SO2-(C1-6アルキル)および-COOR0からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され、
R3およびR4が独立に、1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-3アルキルであり、あるいは
R3およびR4が、結合する炭素と一体的に3-オキセタン環を形成し、
R5が、i)H、ii)C1-6アルキル、iii)-O-(C1-6アルキル)、iv)ハロゲン、またはv)C3-8シクロアルキルであり、
R6が、i)H、ii)1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-OH、iv)-O-(1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル)、iv)ハロゲン、v)-CN、またはvi)C2-6アルケニルであり、
各G1が独立に、i)ハロゲンまたはii)-COOR0であり、
各R0が独立に、HまたはC1-6アルキルである、
実施形態(1)の化合物またはその塩。
X1が、C-R11またはNであり、
X2が、C-R12またはNであり、
R11が、i)H、ii)ハロゲン、iii)-CN、またはiv)-O-C1-6アルキルであり、
R12が、Hであり、
R1が、i)H、またはii)C1-6アルキルであり、
R2が、i)-OR0、ハロゲン、-CONR21R22、ハロゲンおよび-COOR0からなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、ならびに各々がピラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)C2-6アルケニル、iii)C2-6アルキニル、iv)-NR23R24、またはv)-COOR0であり、
R21が、C1-6アルキルであり、
R22が、C1-6アルキルであり、
R23が、C1-6アルキルであり、
R24が、i)C3-8シクロアルキル、またはii)フェニルであり、あるいは
R1と、R2とが、結合する炭素と一体的に4-テトラヒドロピラン環を形成し、
R3およびR4が独立に、i)ハロゲンおよび-OHからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-3アルキル、またはii)-OH、および各々が1つまたは複数のC1-6アルキル置換基で独立に任意に置換されていてもよいピラゾリルからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC2-6アルケニルであり、あるいは
R3およびR4が、結合する炭素と一体的に3-オキセタン環を形成し、
R5が、i)H、ii)C1-6アルキル、iii)-O-(C1-6アルキル)、iv)ハロゲン、またはv)C3-8シクロアルキルであり、
R6が、i)H、ii)-O-(C1-6アルキル)およびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-OH、iv)-O-(1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル)、v)ハロゲン、vi)-CN、vii)-S-(C1-6アルキル)、viii)-NR0R0、またはix)C2-6アルケニルであり、
各R0が独立に、HまたはC1-6アルキルである、
実施形態(1)の化合物またはその塩。
R1が、C1-6アルキルであり、
R2が、-OR0で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R3およびR4が、結合する炭素と一体的に3-オキセタン環を形成し、
R5が、Hであり、
R6が、i)C1-6アルキル、ii)-O-(1つ~3つのハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル)、iii)ハロゲン、またはiv)-CNである、
実施形態(34)の化合物またはその塩。
X1が、C-R11であり、
X2が、C-R12であり、
R11が、i)H、ii)ハロゲン、iii)-CN、またはiv)-O-C1-6アルキルであり、
R12が、Hである、
実施形態(34)または(35)の化合物またはその塩。
X1が、C-R11であり、
X2が、C-R12であり、
R11が、i)H、ii)ハロゲン、iii)-CN、またはiv)-O-C1-6アルキルであり、
R12が、Hまたはハロゲンであり、
R1が、i)Hまたはii)1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R2が、i)-OR0、ハロゲン、-COOR0、-CONR21R22、G1から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、ならびに各々がピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)-NR23R24、またはiii)フェニルであり、
各R21が独立に、C1-6アルキルであり、
各R22が独立に、1つまたは複数のフェニル置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R23が、C1-6アルキルであり、
R24が、i)C1-6アルキル、ii)C3-8シクロアルキル、またはiii)フェニルであり、あるいは
R1およびR2が、結合する炭素と一体的に4-ピペリジン環または4-テトラヒドロピラン環を形成し、4-ピペリジン環が-SO2-(C1-6アルキル)および-COOR0からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され、
R3およびR4が独立に、1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-3アルキルであり、あるいは
R3およびR4が、結合する炭素と一体的に3-オキセタン環を形成し、
R5が、i)H、ii)C1-6アルキル、iii)-O-(C1-6アルキル)、iv)ハロゲン、またはv)C3-8シクロアルキルであり、
R6が、i)H、ii)1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-OH、iv)-O-(1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル)、iv)ハロゲン、v)-CN、またはv)C2-6アルケニルであり、
各G1が独立に、i)ハロゲンまたはii)-COOR0であり、
各R0が独立に、HまたはC1-6アルキルである、
実施形態(1)の化合物またはその塩。
X1が、C-R11であり、
X2が、Nであり、
R11が、Hであり、
R1が、i)Hまたはii)C1-6アルキルであり、
R2が、i)-OR0、ハロゲン、ならびに各々がピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から各々が独立に選択されるヘテロアリールであって、各々がG2から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)C2-6アルケニル、iii)C2-6アルキニル、またはiv)-COOR0であり、
R3およびR4が独立に、i)C1-3アルキル、またはii)各々がピラゾリルおよび
チエニルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々が1つまたは複数のC1-6アルキル置換基で独立に任意に置換されていてもよい1つまたは複数のヘテロアリール置換基で任意に置換されていてもよいC2-6アルケニルであり、あるいは
R3およびR4が、結合する炭素と一体的に3-オキセタン環を形成し、
R5が、Hであり、
R6が、i)H、ii)-O-(1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル)およびハロゲンからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-O-(1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル)、iv)ハロゲン、v)-CN、またはvi)-S-(C1-6アルキル)であり、
各G2が独立に、C1-6アルキルであり、
各R0が独立に、HまたはC1-6アルキルである、
実施形態(1)の化合物またはその塩。
X1が、C-R11であり、
X2が、Nであり、
R11が、Hであり、
R1が、i)Hまたはii)C1-6アルキルであり、
R2が、i)-OR0、ハロゲン、ならびに各々がピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々がG2から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)C2-6アルケニル、iii)C2-6アルキニル、またはiv)-COOR0であり、
R3およびR4が独立に、i)C1-3アルキル、またはii)各々がピラゾリルおよびチエニルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々が1つまたは複数のC1-6アルキル置換基で独立に任意に置換されていてもよい1つまたは複数のヘテロアリール置換基で任意に置換されていてもよいC2-6アルケニルであり、あるいは
R3およびR4が、結合する炭素と一体的に3-オキセタン環を形成し、
R5が、Hであり、
R6が、i)H、ii)-O-(1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル)およびハロゲンからなる群から独立に選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-O-(1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル)、iv)ハロゲン、v)-CN、またはvi)-S-(C1-6アルキル)であり、
各G2が独立に、C1-6アルキルであり、
各R0が独立に、HまたはC1-6アルキルである、
実施形態(1)の化合物またはその塩。
X1が、Nであり、
X2が、C-R12であり、
R1が、i)H、ii)C1-6アルキルであり、
R2が、i)1つまたは複数の-OR0置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルまたはii)-COOR0であり、
R3およびR4が独立に、C1-3アルキルであり、あるいは
R3およびR4が、結合する炭素と一体的に3-オキセタン環を形成し、
R5が、Hであり、
R6が、i)ハロゲンまたはii)-CNであり、
各R0が独立に、HまたはC1-6アルキルである、
実施形態(1)の化合物またはその塩。
X1およびX2が各々、Nであり、
R1が、i)Hまたはii)C1-6アルキルであり、
R2が、i)C1-6アルキルまたはii)-COOR0であり、
R3およびR4が独立に、1つまたは複数の-OHで任意に置換されていてもよいC1-3アルキルであり、あるいは
R3およびR4が、結合する炭素と一体的に3-オキセタン環を形成し、
R5が、Hであり、
R6が、i)H、ii)C1-6アルキル、iii)-O-(1つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル)、iv)ハロゲン、v)-CN、iv)-NR0R0、またはvii)C2-6アルケニルであり、
各R0が独立に、HまたはC1-6アルキルである、
実施形態(1)の化合物またはその塩。
X1が、CHであり、
X2が、CHまたはNであり、
R1が、HまたはC1-6アルキルであり、
R2が、-OR0およびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R3およびR4が独立に、C1-3アルキルであり、あるいは
R3およびR4が、結合する炭素と一体的に3-オキセタン環を形成し、
R5が、Hであり、
R6が、H、C1-6アルキル、ハロゲンまたは-CNであり、
各R0が独立に、HまたはC1-6アルキルである、
実施形態(1)の化合物またはその塩。
X1およびX2が各々、CHであり、
R1が、H、メチル、またはエチルであり、
R2が、-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で各々任意に置換されていてもよいメチルまたはエチルであり、
R3およびR4が、結合する炭素と一体的に3-オキセタン環を形成し、
R5が、Hであり、
R6が、H、メチル、ハロゲンまたは-CNである、
実施形態(1)の化合物またはその塩。
置である実施形態(1)から(22)および(24)から(45)のいずれか1つの化合物またはその塩。
4,4-ジエチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリル、
6-クロロ-4,4-ジメチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン、
4,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリル、
(+)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン、および
(-)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン
からなる群から選択される化合物またはその塩。
実施形態(59)。腹圧性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)、便失禁、虚弱、サルコペニア、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心不全、がん、または慢性腎疾患/透析に起因する悪液質症候群および/または筋肉疲労、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、重症筋無力症、筋肉ミオパシー、脊髄損傷(SCI)後の筋肉機能不全、脳卒中後の筋肉機能不全、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下、および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の治療のための、実施形態(1)から(57)のいずれか1つの化合物または医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
、サルコペニア、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心不全、がん、または慢性腎疾患/透析に起因する悪液質症候群および/または筋肉疲労、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、重症筋無力症、筋肉ミオパシー、脊髄損傷(SCI)後の筋肉機能不全、脳卒中後の筋肉機能不全、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下、および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、実施形態(1)から(57)のいずれか1つの化合物または医薬的に許容されるその塩。
本明細書に記載の、式(I)に関する如何なる変形形態も、そのようなありとあらゆる変形形態が具体的に式(I’)について記載されていた場合と同様に式(I’)に適用され得る。同様に、本明細書に記載の、式(I’)に関する如何なる変形形態も、そのようなありとあらゆる変形が具体的に式(I)について記載されていた場合と同様に式(I)に適用され得る。さらに、本明細書に記載のX1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR0の各々の変形形態は、個々の組み合わせが具体的かつ別々に記載されていた場合と同様に互いに組み合わされ得る。
よび、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトリル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸などの有機酸との酸添加塩、ならびにナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの金属アニオンを有する塩、メチルアミン、エチルアミン、およびエタノールアミンなどの有機塩基を有する塩、ならびにアセチルロイシン、リシン、およびオルニチンなどの様々なアミノ酸を有する塩、あるいはアミノ酸誘導体、アンモニウム塩などが挙げられる。
らなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニルを表わし、以下、これが適用される)。
この反応は、式(a)および(b)の化合物を等量ずつ、またはいずれかを過剰量で使用して、通常0.1時間から5日間にわたり、反応に対して不活性な溶媒中で、または溶媒を使用せずに、冷却から加熱還流に至る範囲の温度条件下にて、酸性条件で混合物を撹拌することによって実行される。ここで使用する酸は特に限定されないが、例として塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸、およびイートン試薬が挙げられる。Synthetic Communications、32(12)、1787-1790(2002)なども参照のこと。
この反応は、式(d)の化合物および式(e)の化合物を2モル当量以上の式(e)の化合物の存在下で使用して、通常0.1時間から5日間にわたり、反応に対して不活性な溶媒中で、冷却から加熱に至る範囲の温度条件下、好ましくは-40℃~60℃、より好ましくは-20℃~60℃にて、2モル当量以上の塩基の存在下で混合物を撹拌することによって実行される。ここで使用する塩基は特に限定されないが、例として水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。ここで使用する溶媒は特に限定されないが、例としてベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン、1-メチルピロリジン-2-オン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、水、およびこれらの混合物が挙げられる。国際公開第2011/159760号なども参照のこと。
この反応は、本発明の化合物である式(Ie)の化合物を環化反応によって製造するための方法である。
、水素化ナトリウム、およびカリウムtert-ブトキシドが挙げられる。ここで使用する溶媒は特に限定されないが、例としてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン、1-メチルピロリジン-2-オンなどが挙げられる。さらに、溶媒と水の混合溶媒が反応に大いに適する場合もある。国際公開第2008/82009号なども参照のこと。
この反応は、式(Ie)の化合物を等量以上の酸の存在下で使用して、通常0.1時間から5日間にわたり、反応に対して不活性な溶媒中で、または溶媒を使用せずに、冷却から加熱還流に至る範囲の温度条件下にて、酸性条件で混合物を撹拌することによって実行される。ここで使用する酸は特に限定されないが、例として塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、および硫酸が挙げられる。ここで使用する溶媒は特に限定されないが、例としてジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。さらに、溶媒と水の混合溶媒が反応に大いに適する場合もある。J.Org.Chem.、1983、48(6)、791-796頁、Org.Lett.、2011、Vol.13、5560-5563頁なども参照のこと。
この反応は、式(Ig)の化合物およびシアン化試薬を使用して、通常0.1時間から5日間にわたり、反応に対して不活性な溶媒中で、または溶媒を使用せずに、冷却から加熱還流に至る範囲の温度条件下にて、またはマイクロ波照射を使用して、混合物を撹拌することによって実行される。ここで使用するシアン化試薬は特に限定されないが、例としてCuCN、Zn(CN)2、KCNが挙げられる。さらに、パラジウム(II)ジアセテート、Pd2(dba)3、Pd(TFA)2または[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在が反応に大いに適する場合もある。さらに、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(tBuXphos)、2’,4’,6’-ジイソプロピル-1,1’-ビフェニル-2-イルジシクロヘキシルホスフィン(Xphos)、または1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)の存在が反応に適する場合もある。さらに、Znの存在が反応に適する場合もある。ここで使用する溶媒は特に限定されないが、例としてジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。さらに、溶媒と水の混合溶媒が反応に大いに適する場合もある。Org.Lett.、2007、9(9)、1711-1714頁、Med.Chem.Lett.、2013、4(2)、211-215頁、Journal of Medicinal Chemistry、2005、vol.48、3953-3979頁などを参照のこと。
Medicinal Chemistry Letters、2010、vol.20、1890-1894頁、およびJ.Org.Chem.2013、78、2786-2791頁なども参照のこと。
この反応は、式(j)の化合物およびR00-OCO-Lv(LvはO-(C1-6アルキル)またはハロゲンを表わす)を使用して、通常0.1時間から5日間にわたり、冷却から室温に至る範囲の温度条件下にて、反応に対して不活性な溶媒中で、または溶媒を使用せずに、塩基性条件下で混合物を撹拌することによって実行される。ここで使用する塩基性試薬は特に限定されないが、例としてn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、およびリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジドが挙げられる。ここで使用する溶媒は特に限定されないが、例としてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル、n-ヘキサン、n-ペンタンなどの炭化水素が挙げられる。
この反応は、式(da)の化合物、ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム(III)ジクロリド二量体およびR1b-OHを使用して、通常0.1時間から5日間にわたり、室温から加熱還流に至る範囲の温度条件下にて、またはマイクロ波照射を使用して、反応に対して不活性な溶媒中で、または溶媒を使用せずに、塩基性条件下で混合物を撹拌することによって実行される。ここで使用する塩基は特に限定されないが、例として水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。ここで使用する溶媒は特に限定されないが、例としてR1b-OHなどのアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素が挙げられる。アルコールを溶媒として使用する場合、アルコールはR1b-OHと同じである必要がある。Tetrahedron、65(2009)、4375-4383頁なども参照のこと。
様々な異性体を、適切な出発化合物の選定によって調製でき、または異性体間での物理化学的特性の違いを使用する分離方法によって分離することができる。例えば、光学異性体を、ラセミ化合物の一般的な光学的分離方法(例えば、光学的に活性な塩基または酸を有するジアステレオマー塩中に化合物を導入する分画結晶化、キラルカラムなどを使用するクロマトグラフィーなど)を手段として取得する、または光学的に活性の適切な出発化合物から調製することもできる。
アッセイ例1。速筋原線維の調製およびアッセイ
速筋原線維の調製。ウサギの骨格筋原線維を、Herrmann et al.(Biochem.32(28):7255-7263(1993)の方法に基づいて調製した。Pel-Freez Biologicals(アーカンソー州)から購入したウサギの腰筋から、発注後2日以内に筋原線維を調製し、氷上で保存した。Omni-Macroホモジナイザーを使用して、ミンチ状にした筋肉を、5mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)および0.5%のTritonX-100を含有する、10容量の氷冷「標
準」緩衝液(50mMのTris、pH7.4、0.1MのKOAc、5mMのKCl、2mMのジチオトレイトール(DTT)、0.2mMのフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)、10μMのロイペプチン、5μMのペプスタチン、および0.5mMのアジ化ナトリウム)中で均質化した。低速遠心分離(3000rpmを10分間)によって筋原線維を回収し、TritonX-100を含有する緩衝液で2回洗浄することによって細胞膜が確実に除去されるようにした。Tritonでの洗浄に続き、2mMの酢酸マグネシウムを含有する「標準」緩衝液中で筋原線維を3回洗浄した。アッセイ緩衝液(12mMのピペラジン-1,4-ビス(2-エタンスルホン酸)(PIPES)、pH6.8、60mMのKCl、1mMのDTT)中で最終洗浄を実施し、液体窒素中での瞬間冷凍向けに10%の蔗糖に移し、-80℃で保存した。
メスのSprague Dawleyラットに吸入イソフルラン(1~5%)で麻酔を掛け、安定麻酔状態にした。右脚大腿部を1箇所切開して坐骨神経を露出させた。足首背屈筋の共収縮を防ぐため、膝蓋骨の側方をさらに1箇所切開して腓骨神経を単離および分断した。ラットをその後、温度を維持する原位置筋肉分析装置(Aurora Scientific製、806C型)に載せた。鋭利な2本のスクリューの間のクランプに膝を挟んで固定し、力変換器(Aurora Scientific(カナダ、オンタリオ州
)製)に取り付けたフットプレートに足をテープで留めた。ステンレス鋼針電極(0.10mm)を、露出した坐骨神経の周囲にフックで留めた。等尺性足首足底筋の筋収縮力を、足首関節が90°屈曲した状態で評価した。30Hzの電気刺激(最大上電圧条件下)を神経に加え、結果的な筋力をサーボモーター経由で記録した。投与前の30Hzの力応答を、ベースライン力とした。投与前の150Hzの筋力応答を、最大等尺性筋力とした。化合物を、50%のポリエチレングリコール(PEG)、16%のCavitron、10%のジメチルアセトアミド(DMA)を含有する形で配合し、60分間にわたる持続静脈注入によって投与した。化合物に対する筋力応答を、投与期間にわたり2分おきに測定した。データを推定EC50値として報告した。これは筋力が投与前最大緊張の50%となる濃度である。EC50の結果は下記の表3に要約されている。表3において、「Ex.Cmpd.」は下記の表4に記載の構造を参照する実施例化合物を意味する。
メスのSprague Dawleyラットを、トレッドミル(Columbus Instruments製)に順応させた。ラットを、5°の傾斜のトレッドミル上で分速25メートル(m/分)で10分間ずつ5日間にわたり走るよう訓練した。トレッドミル走行能力に対する化合物の効果を評価するため、盲検型(experimenter-blinded)クロスオーバートレッドミル研究を実施した。トレッドミル試験に先立ち、各化合物の薬物動態特性に基づいた前処置時間でラットにビヒクル(0.5%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)/0.2%のTween-80)または化合物を投与した。ラットはその後、一定の35m/分または25~45m/分の範囲の段階的速度で最長150分間、極度の疲労に達するまで走った。トレッドミルの時間を記録した。1回目のトレッドミル試験の2日後、ラットに逆の処置を施し、トレッドミル試験手順を繰り返し行った。血漿化合物分析向けに末端血液を採取した。トレッドミル走行距離のデータが図1に要約されている。
アッセイ例4。単離した外部肛門括約筋(EAS)の電場刺激(EFS)誘発性収縮の調製およびアッセイ
ラットから単離したEASのEFS誘発性収縮の調製。麻酔下での放血によって安楽死させたメスのSDラット(10~11週齢)からEASを単離した。単離した円形EASを切断し、2本の条片に分けた。各条片の一方の端部を、増幅器(AP-621G、日本光電製)およびインターフェース(Power Lab、Ad Instrtument製)に接続した張力変換器(TB-611T、日本光電製)に吊り下げ、吊り下げた条片を、Krebs緩衝液で満たした組織槽中にセットした。Krebs緩衝液を95%のO2および5%のCO2で曝気し、37℃の状態に維持した。条片のもう一方の端部を、ドライブ増幅器(SEG-3104、日本光電製)に接続したEFSシステム(SEN-7203およびSEN-8203、日本光電製)の電極に吊り下げた。吊り下げた条片をKrebs緩衝液で洗浄し、0.5gの張力状態で30分間放置して静止張力を安定させた。このステップ(条片の洗浄および30分間放置)を3回繰り返して、静止張力を完全に安定させた。安定させた帯を単一パルス(20Vおよび30μ秒のパルス幅)で刺激し、60mgを超える収縮を示した条片を選択して次のEFS収縮に使用した。選択した条片をKrebs緩衝液で洗浄した後、20Vの刺激電圧、30μ秒のパルス幅、周波数20Hz、持続時間1秒間の条件で条片にEFSを施した。EFSを30秒間隔で3回繰り返した。収縮力を、プレEFS収縮とポストEFS収縮の間における条片の張力差として定義した。プレ収縮を、化合物を投与しない3回のEFSにおける収縮力の平均として定義した。プレ収縮の測定後、実施例化合物20、実施例化合物22b、またはDMSOを、条片を入れたKrebs緩衝液に添加した。添加の15分後、条片にEFSを3回、30秒間隔で施した。ポスト収縮を、各化合物を入れた3回のEFSにおける収縮力の平均として定義し、プレ収縮に対する割合(%)として計算した。実施例化合物20または実施例化合物22bの効果を、ダネット多重比較検定を使用して分析した(0.05未満の確率値を有意差と見なした)。データを平均±平均の標準誤差(SEM)として表わした。
陰部神経の電気刺激によって誘発されるラットの肛門圧の調製。メスのSDラット(11~12週齢)を12~16時間絶食させ、ウレタン(1.2g/kg、皮下注射)で麻酔を掛けた。試験物質投与用のカニューレ(PE50)を頸静脈に挿入した。背下部を切開し、電気刺激用電極を片側の陰部神経の下に配置した。肛門圧測定用のUniTipカテーテル(Unisensor AG製)を増幅器(AP-612G、日本光電製)およびインターフェース(Power Lab、ADInstrument製)に接続し、肛門外口から肛門に挿入した。陰部神経刺激(PudNS、周波数:10Hz、パルス幅:50μ秒、持続時間:400ミリ秒、電圧:1V)を電気刺激装置(SEN-3401、日本光電製)によって加え、カテーテルの位置を、PudNS誘発性の肛門圧上昇が安定的に生じ得る箇所に固定した。最大肛門圧の約30~90%の上昇が1~10Vで生じるよう、電圧を調節した。試験物質を評価するため、PudNS(周波数:10Hz、パルス幅:50μ秒、持続時間:400ミリ秒、電圧:上述のとおり調節)を1分間隔で繰り返した。試験物質を投与する前に、少なくとも3回の肛門圧上昇が生じ、おおよそ同等と確認された。ビヒクル、実施例化合物20(3mg/mL/kg)または実施例化合物22b(3mg/mL/kg)を静脈内投与した。投与前の直前3回の肛門圧上昇から計算した平均圧力と、投与後1~4分の間の3回の肛門圧上昇から計算した平均圧力をそれぞれ、プレ圧力およびポスト圧力として定義した。データをプレ圧力に対する割合として表
わし、ビヒクル、実施例化合物20または実施例化合物22bの効果を、ダネット多重比較検定を使用して分析した(0.05未満の確率値を有意差と見なした)。データを4匹の動物の平均±SEMとして表わした。
アッセイ例6。腹圧を加えた状態での尿漏出圧(LPP)の調製およびアッセイ
腹圧を加えた状態での尿漏出に関するラットモデルの調製。Conway et. al.(Int Urogynecol J 16:359-363、2005)の方法に基づいて、ラットモデルを調製した。メスのSDラット(10~14週齢)にペントバルビタールで麻酔を掛けた。開腹後、膀胱体部を切開し、カニューレ(PE100、Becton、Dickinson and Company製)を膀胱に挿入して縫合した。加えて、別のカニューレ(PE100、Becton、Dickinson and Company製)を十二指腸に挿入して縫合した。腹部を閉じた後、膀胱内の尿を排出させ、膀胱カニューレ経由で生理食塩水を注入した。膀胱内の生理食塩水の量を、最大膀胱容量の75%に維持した(尿道口から生理食塩水が漏れ始める容量を、最大容量とした)。その後、注入ポンプ(TE-331SおよびSTC-525、テルモ製)を使用して膀胱カニューレ経由で生理食塩水を0.6mL/時で注入し、膀胱圧を、次の機器、圧力変換器(DX-100、日本光電製)、圧力増幅器(AP-601G、AP-621GおよびAP630G、日本光電製)およびインターフェース(Power Lab、ADInstrument製)を使用して記録した。生理食塩水注入と同時に、50mLのプラスチック製遠心分離管の蓋側を使用してラットの腹部を手作業で圧迫し、尿道口から漏出が始まる時点での膀胱圧をLPPとして定義した。腹部圧迫を6回以上、1分間隔で繰り返した。化合物投与直前3回のLPPスコアの平均を、プレLPPとした。5mL/kgの実施例化合物20、実施例化合物22b、またはビヒクル(13.3%のDMSO、13.3%のPEG400、13.3%のTween20、および60%の蒸留水)を十二指腸カニューレ経由で投与し、投与後5分、15分、30分、45分および60分経過時点それぞれの段階で3回ずつ測定した。デルタLPPを、プレLPPからの差に基づいて計算した。
SCI後のラットモデルの調製。無限水平衝撃器(IH-0400、Precision Systems and Instrumentation製)を使用するScheff et. al.(J Neurotrauma.、2003、Feb;20(2):179-93)の方法に基づいて、ラットモデルを調製した。メスのSDラット(10週齢)に、0.3mg/kgのメデトミジン、4mg/kgのミダゾラム、および5mg/kgのブトルファノールの混合物で麻酔を掛けた(皮下注射)。ラットの背部を切開し、胸椎をT8からT12まで露出させた。その後、T9およびT10に椎弓切除を実施した。IH-0400のステージ上で、ラットの露出脊柱を、IH-0400の接合部に取り付けた2個の鉗子で挟んで安定させた。接合部および鉗子をそれぞれきつくロックした。T9およびT10の負傷を、210kdynのロッド衝撃によって誘発した。背部を閉じた後、ラットをケージ1つに1匹ずつ収容して術後ケアを施し、術後ケアには、SCI後1週間にわたる5mLの食塩水および50mg/kgのセファメジンの1日2回ずつの皮下注射、ならびに膀胱機能が回復するまでのCrede手順による1日2回ずつのラットの膀胱の手動圧搾が含まれる。3回の時間スロットにおいて(SCI後6~7日目、1
3~14日目、および20~21日目)、試験物質(実施例化合物52およびビヒクル)の投与およびBBBスコアリングを、図7に示されるとおり実施した。実施例化合物52またはビヒクルの効果を、対応のないt検定を使用して分析した(0.05未満の確率値を有意差と見なした)。データを平均±SEMとして表わした。
アッセイ例8。慢性閉塞性肺疾患(COPD)筋肉生検における力-カルシウムの関係の調製およびアッセイ
原発性肺腫瘍を除去するための開胸術を受けた対照患者およびCOPD患者から、横隔膜および広背筋の生検標本を取得した。COPD患者全員を、GOLD分類に従って中度または重度の疾患を有する患者として分類した。新鮮な生検の一部を、高濃度のプロテアーゼ阻害剤(1.0mMのDTT、0.24mMのPMSF、0.4mMのロイペプチン、0.1mMのE64)を含有する4mLの弛緩グリセロール(relax-glycerol)溶液(5.89mMのNa2ATP、6.48mMのMgCl2、40.76mMのKprop、100mMのBES、6.97mMのEGTA、14.50mMのCrP)中で24時間にわたり-20℃で放置した。その後、約1~1.5mmの単一線維区間を、5℃の弛緩溶液中で単離した。両端にアルミニウム製クリップを2個取り付けた。低温(5℃)の皮膚剥離溶液(1%のTriton X-100、1.0mMのDTT、0.24mMのPMSF、0.04mMのロイペプチン、0.01mMのE64を含有する弛緩溶液)中で10分間にわたり筋原線維を培養して細胞膜を透過性にし、外因性カルシウムで筋フィラメントが活性化するようにした。その後、倒立顕微鏡(Ziess(オランダ)製)のステージにガラス製カバースリップの底を載せた状態で、弛緩溶液を充填したチャンバー(200μL)内の2個のステンレス鋼製フック上に筋原線維を横向きに載せた。一方のフックを力変換器(403A型、Aurora Scientific Inc.(カナダ、オンタリオ州)製)に取り付け、共鳴周波数を10kHzに設定した一方、もう片方をサーボモーター(315C型、Aurora Scientific Inc.(カナダ、オンタリオ州オーロラ)製)に取り付け、ステップ時間を250μ秒に設定した。線維の寸法を、対物レンズに連結したカメラ装置で測定した。線維の長さを倍率100倍で判断し、深度と幅を細胞の最も幅広の部分(筋原線維を楕円形断面とみなした)で倍率400倍で測定した。専用のAuroraソフトウェアを使用して、サルコメア長を2.5μmに設定することにより、線維を最適な長さまで引き延ばした。機械的処理手順全体にわたり、クリップ内での安定した線維付着を確保するため、実験に先立って筋原線維を素早く最大限に活性化させ、必要な場合は2.5μmのサルコメア長まで再度引き延ばした。自動槽制御装置を使用して、単一の筋原線維を弛緩溶液から最大活性化前溶液、準最大活性化溶液および最大活性化溶液(5.97mMのNa2ATP、7.0mMのCaEGTA、6.28mMのMgCl、40.64mMのKprop、100mMのBESおよび14.50mMのCrP。pCaの範囲は4.5から9)に移した。実験中、データ取得ボード(10000Hzのサンプリングレート)によってデータを自動的に収集した。全ての測定を20℃で実施した。ビヒクル(1%のDMSO)または5μMの実施例化合物20と併せてカルシウム濃度を漸進的に増やした溶液で線維を活性化し、得られた力を記録した。対象毎に少なくとも5本ずつの速筋線維を分析した。取得した力-pCaデータをHill方程式に当てはめ、pCa50の値を得た。5μMの実施例化合物20は、対照およびCOPD双方の横隔膜において、カルシウムに対する力の感受性を高めた(対照群は5.74±0.02対6.11±0.03、COPD群は5.76±0.02対6.11±0.02、平均±SEM、n=6/群、p<0.0001)。5μMの実施例化合物20は、対照群およびCOPD群双方の広背筋において、カルシウムに対する力の感受性を高めた(対照群は5.76±0.02対6.11±0.03、COPD群は5.78±0.02対6.11±0.02、平均±SEM、n=6/群、p<0.0001)。力-pCaのデータが図9および図10に要約されている。有意性は*p
<0.05対ビヒクル処置として定義される。
SMAは、運動ニューロンの生存および健康状態に必要と見られるタンパク質、生存運動ニューロン1(SMN1)の変異を介して生じる遺伝的障害である。この疾患は、大多数の患者が11~12歳までしか生存しないことから、小児において最も一般的である。現在、SMAに利用可能な治療法は存在しない。
破壊および再生、ならびに線維性および脂肪性の結合組織による最終的な筋線維の置換が特徴であると考えられる。
al.、“The Fast Skeletal Troponin Activator,CK-2017357,Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ”、5th Cachexia Conference、Barcelona、Spain、December 2009、およびHinken et al.、“The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiency”、Society for Vascular Medicine’s 2010 Annual Meeting:21st Annual Scientific Sessions、Cleveland、OH、April 2010を参照のこと)。
8)。虚弱は、意図的でない体重減少、筋力低下、遅い歩行速度、極度の疲労、および低い身体活動の1つまたは複数を特徴とする。
ness Inc.製四肢筋刺激装置)、NESS H200(登録商標)(Bioness Inc.製四肢筋刺激装置)、IVES(登録商標)(OG Wellness Technologies Co., Ltd製四肢筋刺激装置)、WalkAide(登録商標)(Innovative Neurotronics ,Inc.製四肢筋刺激装置)、およびNM-F1(伊藤超短波製四肢筋刺激装置)が挙げられる。本発明の化合物およびEMSが四肢筋に及ぼす複合効果は、本明細書のアッセイ例2(ラットの等尺性足首足底筋の調製および筋力アッセイ)の結果によって、またはMuscle Nerve、2014 Dec、50(6):925-31に記載の研究における所見から明らかとなる。
剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤および防腐剤を含んでもよい。
no(商標)など、アミノ官能基化シリカゲルを表わす。
実施例92aおよび92bにおけるキラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)の条件では、CHIRALCEL(登録商標)OZ-Hをカラムとして使用し、CO2:MeOH=80:20を移動相として使用した。実施例134aおよび134bにおけるキラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)の条件では、ChromegaChiral CC4をカラムとして使用し、CO2:0.5%のイソプロピルアミンを入れたEtOH=85:15を移動相として使用した。
P2O5の固体(50.0g)にH3PO4(50.6g)を添加し、混合物を140℃で1.5時間撹拌した。混合物に2-(3-ブロモフェニル)アセトアミド(5.00g)およびアセトン(3.5mL)を80℃で添加し、次いで140℃で2時間撹拌した。混合物にアセトン(2.0mL)を140℃で添加し、同じ温度で1時間撹拌した。次いで、混合物にアセトン(2.0mL)を140℃で再び添加し、同じ温度でさらに1時間撹拌した。混合物を氷水に注入し、EtOAcで希釈し、各相を分離した。有機層を飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)によって精製した。得られた固体を50%のEtOAc/ヘキサンで洗浄して、6-ブロモ-1,1-ジメチル-1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)-オン(2.01g)を固体として生成した。母液を減圧条件下で濃縮して、6-ブロモ-1,1-ジメチル-1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)-オンと8-ブロモ-1,1-ジメチル-1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)-オンの1:1の混合物(996mg)を固体として生成した。
6-ブロモ-1,1-ジメチル-1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)-オン(100mg)、N-ブロモスクシンイミド(72mg)、3-クロロ過安息香酸(7mg)、およびCCl4(3mL)の混合物を3時間にわたり還流させた。次いで混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、4,6-ジブロモ-1,1-ジメチル-1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)-オン(75mg)を固体として生成した。
2-(3-ブロモフェニル)ブタン酸(582mg)とMeCN(10mL)の混合物
にWSC/HCl(551mg)およびHOBt(389mg)をアルゴン雰囲気下で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に28%のアンモニア水溶液(0.8mL)を、氷浴冷却下で5分間にわたり滴下した。次いで混合物を室温で13時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮し、H2Oで希釈し、氷浴冷却下で1時間撹拌した。沈殿物を収集して粗生成物を固体として生成した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/CHCl3)によって精製して、2-(3-ブロモフェニル)ブタンアミド(427mg)を固体として生成した。
1-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)エタン-1-オン(78.8g)、CH2Cl2(300mL)、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(60.6g)、およびチタンテトラエトキシド(284.4g)の混合物を50℃で終夜撹拌した。追加のチタンテトラエトキシド(50.0g)を添加し、混合物を50℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでNaHCO3水溶液をゆっくり添加した。次いで混合物をセライトパッドに通して濾過し、セライトパッドをCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、EtOAc中で懸濁し、次いで飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、N-[1-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)エチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(63.9g)をオイルとして生成した。
N-[1-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)エチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(130.5g)とTHF(300mL)の混合物に、アリルマグネシウムブロミド(Et2O中で1M、447mL)を-78℃でゆっくり添加した。混合物を-78℃で2時間撹拌し、続いて飽和NaHCO3水溶液(600mL)をゆっくり添加した。混合物を室温まで昇温し、セライトパッドに通して濾過した。セライトをEtOAcで洗浄した。濾液を飽和NaHCO3水溶液(100mL)で3回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、次いで濃縮して、N-[2-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)ペンタ-4-エン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(134.8g)をオイルとして生成した。
5-クロロ-2,3-ジフルオロピリジン(9.0g)、イソブチロニトリル(4.2g)、およびトルエン(120mL)の混合物に、NaHMDS(THF中で2M、30.6mL)を-78℃で添加した。次いで混合物を1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)で希釈し、室温まで昇温した。次いで混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、水(100mL)とブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製して、2-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリル(10.6g)を固体として生成した。
2-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)-2-メチルプロパンニトリル(10.00g)と硫酸(100mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を氷水に注入し、混合物を28%のアンモニア水溶液で塩基性化した。混合物にEtOAcとH2Oを添加し、各相を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮して、2-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)-2-メチルプロパンアミド(10.76g)を固体として生成した。
2-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)-2-メチルプロパンアミド(10.76g)、MeCN(220mL)、およびH2O(110ml)の混合物に、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(22.00g)を室温で添加した。次いで混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈した。混合物にEtOAcとH2Oを添加し、各相を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を1MのHCl水溶液で抽出した。水層をNaHCO3水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮して、2-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)プロパン-2-アミン(9.40g)をオイルとして生成した。
2-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)プロパン-2-アミン(4.40g)および2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(3.92g)およびCH2Cl2(100mL)の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(6.80g)を室温で添加した。次いで混合物を同じ温度で12時間撹拌した。混合物にCHCl3と飽和NaHCO3水溶液を添加し、各相を分離した。水層をCHCl3で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、2-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)プロパン-2-アミン(7.62g)をオイルとして生成した。
2-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)プロパン-2-アミン(7.62g)、2,6-ジメチルピリジン(7.5mL)、およびトルエン(100mL)の混合物に、エチル2-(クロロカルボニル)ブタノエート(5.55g)とトルエン(20mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で氷浴冷却しながら添加した。次いで混合物を同じ温度で30分間撹拌し、室温で6時間撹拌した。混合物にEtOAcと飽和NaHCO3水溶液を添加し、各相を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、エチル2-{[2-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)プロパン-2-イル](2,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル}ブタノエート(9.65g)を固体として生成した。
tert-ブチル2-{[1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)プロパン-2-イル]カルバモイル}ブタノエート(1.17g、全ての立体異性体の1:1混合物)と無水トルエン(10mL)の混合物に、NaHMDS(トルエン中で1M、6.95mL)を氷浴冷却下で滴下した。混合物を同じ温度で2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル5-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-クロロ-8-エチル-5-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-8-カルボキシレート(457mg、全ての立体異性体の3:2混合物)をオイルとして生成した。
5,5,8-トリメチル-7-オキソ-8-(プロパ-2-イン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル(40mg)とDMSO/H2O混合物(5:1、1mL)の混合物に、トリメチルシリメチルアジド(100mg)、硫酸銅(I)(1mg)、およびアスコルビン酸ナトリウム(3mg)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、続いて注射器フィルターに通して濾過した。次いで濾液をHPLC(1~50%のMeCN、0.1%のギ酸)によって精製して、5,5,8-トリメチル-7-オキソ-8-({1-[(トリメチルシリル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル(29mg)を固体として生成した。
2-(tert-ブトキシカルボニル)ブタン酸(14.8g)、塩化チオニル(11.5mL)、CH2Cl2(80mL)、およびDMF(4滴)の混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮して、tert-ブチル2-(クロロカルボニル)ブタノエート(16.1g)をオイルとして生成した。
2-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリル(7.5g)、DMSO(75mL)、およびK2CO3(7.85g)の混合物に、H2O2(30%水溶液、44mL)をゆっくり、氷浴冷却下で添加した。反応物を室温まで昇温し、1時間撹拌した。次いで反応物をEtOAc(300mL)で希釈し、H2O(100mL)とブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド(8.2g)を固体として生成した。
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(45mL)とTHF(350mL)の混合物に、n-BuLi(ヘキサン中で1.55M、155mL)を、アルゴン雰囲気下でドライアイス-アセトン浴冷却しながら添加した。次いで混合物を氷浴冷却下で10分間撹拌した。混合物に2,6-ジクロロピリジン(36.96g)とTHF(100mL)を20分間にわたりドライアイス-アセトン浴冷却下で添加した。次いで混合物を同じ温度で1時間撹拌した。混合物に2-メチル-N-(オキセタン-3-イリデン)プロパン-2-スルフィンアミド(35.00g)とTHF(50mL)の混合物を、同じ温度で30分間にわたり添加した。次いで混合物を同じ温度で1時間撹拌した。同じ温度で、混合物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)で希釈した。混合物にEtOAc(200mL)を添加し、次いで有機層を分離した。水層をEtOAc(200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/EtOAcおよびEtOAc/ヘキサン)によって2回精製して、N-[3-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキセタン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(31.58g)を発泡体として生成した。
N-[3-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキセタン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(79.29g)とEtOAc(1.2L)の混合物に、HCl(EtOAc中で4M、184mL)を室温で添加した。次いで混合物を同じ温度で1時間撹拌した。沈殿物を収集し、EtOAcで洗浄して、3-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキセタン-3-アミン一塩酸塩(59.61g)を固体として生成した。
N-[3-(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)オキセタン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.21g)、2-(tert-ブトキシカルボニル)ブタン酸(847mg)、ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム(1.44g)、トリエチルアミン(758mg)、およびMeCN(20mL)の混合物を4時間にわたり還流させ、部分的に濃縮した(約5mL)。残留物をEtOAc(30mL)に溶解し、H2Oとブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル2-{[3-(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)オキセタン-3-イル]カルバモイル}ブタノエート(951mg)を固体として生成した。
2-クロロ-8,8-ジエチル-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(1.70g)とDMF(45mL)の混合物に、NaH(鉱物油中で55%分散、363mg)を氷浴冷却下で添加した。次いで混合物を同じ温度で10分間撹拌した。混合物に[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(1.20mL)を氷浴冷却下で添加した。次いで混合物を室温で4時間撹拌した。追加のNaH(鉱物油中で55%分散、368mg)および[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(1.20mL)を氷浴冷却下で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈した。混合物にH2OとEtOAcを添加し、各相を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、2-クロロ-8,8-ジエチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(1.73g)をオイルとして生成した。
2-クロロ-8,8-ジエチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(1.73g)、1,4-ジオキサン(35mL)、およびH2O(3.5mL)の混合物に、2,4,6-トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体(2.08g)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(330mg)、およびK2CO3(1.76g)を添加した。次いで混合物を110℃で4時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、8,8-ジエチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-2-ビニル-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(1.37g)を粘剤として生成した。
8,8-ジエチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-2-ビニル-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(1.37g)、THF(72mL)、およびH2O(18mL)の混合物に、OsO4(tBuOH中で2.5重量%、3.50mL)を室温で添加した。次いで混合物を室温で10分間撹拌した。混合物に過ヨウ素酸ナトリウム(2.31g)とH2O(54mL)の混合物を添加した。次いで混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を飽和Na2S2O3水溶液(100mL)で希釈し、減圧条件下で濃縮した。EtOAcを混合物に添加し、各相を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、8,8-ジエチル-7-オキソ-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-2-カルバルデヒド(524mg)を固体として生成した。
8,8-ジエチル-7-オキソ-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-2-カルバルデヒド(524mg)とTHF(15mL)の混合物に、NaBH4(66mg)を、アルゴン雰囲気下で氷浴冷却しながら添加した。次いで混合物を同じ温度で2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈した。EtOAcを混合物に添加し、各相を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、8,8-ジエチル-2-(ヒドロキシメチル)-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(567mg)を固体として生成した。
8,8-ジエチル-2-(ヒドロキシメチル)-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(283mg)とDMF(6mL)の混合物に、NaH(鉱物油中で55%分散、45mg)を氷浴冷却下で添加した。次いで混合物を10分間撹拌した。混合物にMeI(65μL)を添加した。次いで混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈した。EtOAcを混合物に添加し、各相を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、8,8-ジエチル-2-(メトキシメチル)-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(299mg)をオイルとして生成した。
8-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-クロロ-8-エチル-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(456mg)、Zn(CN)2(398mg)、Zn(38mg)、パラジウム(II)ビス(トリフルオロアセテート)(41mg)、ジ-tert-ブチル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(tBuXphos、106mg)およびDMAc(10mL)の混合物(使用前に15分間、アルゴンガスを通じさせた)を、マイクロ波反応器内にて130℃で1時間加熱した。混合物をEtOAcと水で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、8-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-8-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-2-カルボニトリル(342mg)を固体として生成した。
6-クロロ-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン(30.00g)とDMI(150mL)の混合物に、NaH(鉱物油中で55%分散、5.78g)を氷浴冷却下で添加した。氷浴を除去した後、混合物を20分間撹拌した。混合物にtert-ブチル(2-ヨードエトキシ)ジメチルシラン(39
.74g)とDMI(30mL)を5分間にわたり氷浴冷却下で滴下した。氷浴を除去した後、混合物を2時間撹拌した。混合物を氷水(500mL)に注入し、次いで室温で終夜撹拌した。沈殿物を収集して、4-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-6-クロロ-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン(49.98g)を固体として生成した。
tert-ブチル5-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-クロロ-8-エチル-5-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-8-カルボキシレート(457mg、全ての立体異性体の3:2混合物)とCH2Cl2(3mL)の混合物に、TFA(3mL)を添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧条件下で留去し、残留物をEtOAc(50mL)と飽和NaHCO3水溶液(20mL)との間で分離させた。各層を分離し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、5-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-クロロ-8-エチル-5-メチル-5,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-7(6H)-オン(140mg、全ての立体異性体の3:2混合物)を固体として生成した。
6-ブロモ-4,4-ジメチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン(1.00g)、KOAc(497mg)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.03g)、および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(247mg)の混合物に、1,4-ジオキサン(15mL)を添加し、混合物を85℃で18時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)とH2O(100mL)で希釈した。二相混合物をセライトパッドに通して濾過し、各層を分離した。水相をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、粗固体になるまで濃縮した。固体をCH2Cl2(5mL)中で懸濁し、粉砕し、室温で15分間寝かせた。沈殿物を収集して、4,4-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン(721mg)を固体として生成した。
3-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキセタン-3-アミン一塩酸塩(31.0g)とDMF(300mL)の混合物に、2-(tert-ブトキシカルボニル)ブタン酸(27.4g)、WSC/HCl(34.9g)、HOBt(24.6g)、およびトリエチルアミン(42mL)を室温で添加した。次いで混合物を同じ温度で3時間撹拌した。混合物にH2Oを添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert-ブチル2-{[3-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキセタン-3-イル]カルバモイル}ブタノエート(42.9g)を固体として生成した。
2-クロロ-8,8-ジエチル-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(1.18g)、Pd2(dba)3(200mg)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(XantPhos、245mg)、および1,4-ジオキサン(24mL)の混合物に、2-エチルヘキシル3-スルファニルプロパノエート(1.35mL)およびDIPEA(2.20mL)
を添加した。混合物を90℃で15時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、2-エチルヘキシル3-[(8,8-ジエチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-2-イル)スルファニル]プロパノエート(1.78g)をオイルとして生成した。
8-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-クロロ-8-エチル-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(20.94g)とトルエン(200mL)の混合物に、Cs2CO3(33.2g)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(XantPhos、1.18g)、二酢酸パラジウム(II)(230mg)、ベンジルアルコール(10.55mL)をこの順序で添加し、次いで混合物を110℃で30分間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、ろ過ケークをEtOAcで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、2-(ベンジルオキシ)-8-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-8-エチル-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(23.89g)を固体として生成した。
2-(ベンジルオキシ)-8-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-8-エチル-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(23.87g)、10%のパラジウム炭素(50%湿潤、2g)、およびEtOH(240mL)の混合物を室温で2時間、水素雰囲気下(1atm)混合物をセライトパッドに通して濾過した後、ろ過ケークをCHCl3で洗浄した。濾液を減圧条件下で濃縮した。50%のIPE/ヘキサン(200mL)中の残留物を還流状態で撹拌し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を収集して、8-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-8-エチル-2-ヒドロキシ-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(14.15g)を固体として生成した。
2-ヒドロキシ-8,8-ジメチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(1.44g)、NMP(15mL)、およびH2O(1.5mL)の混合物に、Cs2CO3(2.59g)およびクロロ(ジフルオロ)酢酸ナトリウム(1.52g)をアルゴン雰囲気下で添加し、次いで混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Cs2CO3(2.59g)およびクロロ(ジフルオロ)酢酸ナトリウム(1.52g)を混合物に添加した。混合物を100℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Cs2CO3(2.59g)およびクロロ(ジフルオロ)酢酸ナトリウム(1.52g)を混合物に添加した。混合物を100℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をH2Oとブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、2-(ジフルオロメトキシ)-8,8-ジメチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(1.48g)を固体として生成した。
2-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド(2.16g)、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(5.16g)、MeCN(48mL)、およびH2O(24mL)の混合物を終夜撹拌した。次いで反応物をEtOAc(200mL)で希釈し、H2O(100mL)とブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、5-クロロ-3-フルオロ-2-(2-イソシアナトプロパン-2-イル)ピリジン(1.9g)を固体として生成した。
8-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-8-エチル-2-ヒドロキシ-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(14.69g)とMeCN(75mL)の混合物に、KOH(21.0g)およびH2O(75mL)を添加した。混合物にジエチル[ブロモ(ジフルオロ)メチル]ホスホネート(13.0g)を氷浴冷却下で添加し、次いで混合物を同じ温度で30分間撹拌した。混合物をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。EtOAc(30mL)およびヘキサン(100mL)中の残留物を還流状態で撹拌し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を収集して、8-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-(ジフルオロメトキシ)-8-エチル-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(11.46g)を固体として生成した。
8-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-(ジフルオロメトキシ)-8-メチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(1.80g)とTHF(36mL)の混合物に、TBAF(THF中で1.0M、3.5mL)を氷浴冷却下で添加し、次いで混合物を同じ温度で1時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注入し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、2-(ジフルオロメトキシ)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-メチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(1.43g)をオイルとして生成した。
5-クロロ-3-フルオロ-2-(2-イソシアナトプロパン-2-イル)ピリジン(1.7g)、MeOH(8mL)、およびトリメチルアミン(2mL)の混合物を1時間撹拌し、次いで部分的に濃縮した。得られた固体を濾過し、濾液を濃縮して、メチル[2-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]カルバメートを生成し、これを次のステップで直接使用した。
4-ブロモ-1-ヨード-2-メチルベンゼン(87.5g)とTHF(400mL)の混合物に、n-BuLi(ヘキサン中で1.55M、200mL)を、アルゴン雰囲気下でドライアイス-アセトン浴冷却しながら50分間にわたり滴下した。次いで混合物を同じ温度で10分間撹拌した。混合物に2-メチル-N-(オキセタン-3-イリデン)プロパン-2-スルフィンアミド(56.8g)とTHF(40mL)の混合物を、同じ温度で30分間にわたり滴下した。次いで混合物を同じ温度で1時間撹拌した。同じ温度
にて混合物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)で希釈し、ブライン(100mL)を添加し、室温で30分間撹拌した。次いで有機層を分離し、濃縮し、EtOAc(300mL)で希釈した。水層をEtOAc(300mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物にIPE(150mL)を添加し、混合物を室温で15分間、および氷浴冷却下で30分間撹拌した。沈殿物を収集し、IPEで洗浄して、N-[3-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)オキセタン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(48.07g)を固体として生成した。
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(81mL)とTHF(95mL)の混合物に、n-BuLi(ヘキサン中で1.55M、300mL)を、アルゴン雰囲気下でドライアイス-アセトン浴冷却しながら8分間にわたり滴下した。次いで混合物を氷浴冷却下で30分間撹拌した。混合物に、N-[3-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)オキセタン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(48.06g)、炭酸ジエチル(33.7mL)、およびTHF(220mL)を、ドライアイス-アセトン浴冷却下で30分間にわたり滴下した。次いで混合物を30分かけて-40℃まで昇温し、同じ温度で10分間撹拌した。同じ温度にて、混合物を飽和NH4Cl水溶液(700mL)で希釈し、ブライン(100mL)を添加した。次いで有機層を分離し、濃縮し、EtOAc(500mL)で希釈した。水層をEtOAc(500mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮して、エチル(5-ブロモ-2-{3-[(tert-ブチルスルフィニル)アミノ]オキセタン-3-イル}フェニル)アセテート(63.78g)を固体として生成した。
HCl(EtOAc中で4M、115mL)、EtOAc(250mL)および所望の化合物(エチル[2-(3-アミノオキセタン-3-イル)-5-ブロモフェニル]アセテート一塩酸塩)の微量の固体(seed solid)片の混合物に、エチル(5-ブロモ-2-{3-[(tert-ブチルスルフィニル)アミノ]オキセタン-3-イル}フェニル)アセテート(63.77g)およびEtOAc(250mL)の混合物を、室温で20分間にわたり滴下した。次いで混合物を同じ温度で20分間撹拌した。沈殿物を収集し、EtOAc(100mL)および50%のEtOAc/ヘキサン(200mL)で洗浄して、エチル[2-(3-アミノオキセタン-3-イル)-5-ブロモフェニル]アセテート一塩酸塩(48.68g)を固体として生成した。
調製例39
NaHCO3(15.2g)とH2O(700mL)の混合物に、エチル[2-(3-アミノオキセタン-3-イル)-5-ブロモフェニル]アセテート一塩酸塩(48.67g)を室温で少しずつ添加した。次いで混合物を同じ温度で40分間撹拌した。沈殿物を収集し、H2O(100mL)で2回とMeOH(100mL)で2回洗浄して、6-ブロモ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)オン(32.35g)を固体として生成した。
(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)アセトニトリル(3.86g)とTHF(120mL)の混合物に、NaH(鉱物油中で55%分散、2.00g)を、アルゴン雰囲気下で氷浴冷却しながら添加した。次いで混合物を同じ温度で10分間撹拌した。混合物にMeI(3.25mL)を、アルゴン雰囲気下で氷浴冷却しながら添加した。次いで混
合物を同じ温度で2時間撹拌した。同じ温度にて、混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈した。混合物にH2OとEtOAcを添加し、各相を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、2-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)-2-メチルプロパンニトリル(4.39g)を固体として生成した。
メチル(2-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(900mg)、EtOH(12mL)、およびNaOH(H2O中で3M、4mL)の混合物を、マイクロ波反応器内にて150℃で30分間加熱した。次いで反応物を濃縮し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)プロパン-2-アミン(520mg)を生成した。
8-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-(ジフルオロメトキシ)-8-エチル-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(14.42g)をキラルカラムクロマトグラフィー(CHIRALFLASH(商標)IA、溶離剤は80/20~0/100のヘキサン/EtOAc、流速12~20mL/分)によって分離して、8-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-(ジフルオロメトキシ)-8-エチル-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(6.93g、保持時間が短い1つの光学異性体)を固体として、および8-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-(ジフルオロメトキシ)-8-エチル-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(6.78g、保持時間が長い1つの光学異性体)を固体として生成した。
1-ブロモ-4-クロロ-2-メチルベンゼン(73.28g)とTHF(250mL)の混合物に、n-BuLi(ヘキサン中で1.55M、220mL)を、窒素雰囲気下でドライアイス-アセトン浴冷却しながら90分間にわたり滴下した。次いで混合物を同じ温度で10分間撹拌した。混合物に2-メチル-N-(オキセタン-3-イリデン)プロパン-2-スルフィンアミド(50.00g)とTHF(100mL)を、同じ温度で60分間にわたり滴下した。次いで混合物を同じ温度で20分間撹拌した。同じ温度で混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、室温まで昇温した。混合物を減圧条件下で部分的に濃縮し、次いで混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。合わせた水層をセライトパッドに通して濾過し、ケークをEtOAcで3回洗浄した。濾液をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。合わせた残留物をIPEで希釈し、次いで減圧条件下で濃縮した。残留物にIPEを添加し、室温で終夜放置した。固体を収集し、50%のIPE/ヘキサンで洗浄して、N-[3-(4-クロロ-2-メチルフェニル)オキセタン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(57.00g)を固体として生成した。
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(109mL)とTHF(114mL)の混合物に、n-BuLi(ヘキサン中で1.55M、400mL)を、窒素雰囲気下でドライアイス-MeCN浴冷却しながら40分間にわたり滴下した。混合物に、N-[3-(4-クロロ-2-メチルフェニル)オキセタン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-
スルフィンアミド(57.0g)、炭酸ジエチル(45.0mL)、およびTHF(256mL)の混合物を、ドライアイス-MeCN浴冷却下で90分間にわたり滴下した。次いで混合物を同じ温度で30分間撹拌した。同じ温度にて混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈した。混合物を減圧条件下で部分的に濃縮し、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を50%のブライン/H2Oで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮して、エチル(2-{3-[(tert-ブチルスルフィニル)アミノ]オキセタン-3-イル}-5-クロロフェニル)アセテート(70.6g)をオイルとして生成した。
HCl(EtOAc中で4M、285mL)とEtOAc(850mL)の混合物に、エチル(2-{3-[(tert-ブチルスルフィニル)アミノ]オキセタン-3-イル}-5-クロロフェニル)アセテート(142.46g)とEtOAc(800mL)の混合物を、室温で25分間にわたり滴下した。次いで混合物を同じ温度で25分間撹拌した。沈殿物を収集し、50%のEtOAc/ヘキサンで3回洗浄して、エチル[2-(3-アミノオキセタン-3-イル)-5-クロロフェニル]アセテート一塩酸塩(116.70g)を固体として生成した。
NaHCO3(42.0g)とH2O(1170mL)の混合物に、エチル[2-(3-アミノオキセタン-3-イル)-5-クロロフェニル]アセテート一塩酸塩(116.7g)を室温で少しずつ添加した。次いで混合物を同じ温度で1時間撹拌した。沈殿物を収集し、H2Oで2回とEtOAcで2回洗浄して、6-クロロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン(62.9g)を固体として生成した。
2-(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド(2.5g)、H2O(11mL)、MeCN(11mL)、および硫酸(11mL)の混合物に、亜硝酸ナトリウム(3.7g)を氷浴冷却下で添加した。混合物を同じ温度で5分間撹拌し、次いで室温まで昇温し、2時間撹拌した。得られた固体を収集し、H2Oで洗浄して、2-(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)-2-メチルプロパン酸(2.5g)を固体として生成した。
2-(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)-2-メチルプロパン酸(2.2g)、トルエン(45mL)、トリエチルアミン(1.7mL)およびジフェニルホスホリルアジド(3.1g)の混合物を、還流状態で2.5時間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、4-メトキシベンジルアルコール(5.2g)とトリエチルアミン(7.8mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(10mL)に溶解し、続いてTFA(10mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮した。粗固体にHCl(1,4-ジオキサン中で4M、10mL)を室温で添加し、次いでこれを濃縮して、2-(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)プロパン-2-アミン一塩酸塩(1.4g)を固体として生成した。
2-ブロモ-4-フルオロ-1-ヨードベンゼン(3.12g)とTHF(25mL)の混合物に、n-BuLi(ヘキサン中で1.6M、6.5mL)を、窒素雰囲気下にて-100℃で滴下した。得られた混合物を同じ温度で30分間撹拌し、次いでこれに2-メチル-N-(オキセタン-3-イリデン)プロパン-2-スルフィンアミド(2.0g
)を含有するTHF(5mL)をゆっくりと、内部温度を-90~-100℃の範囲に維持しながら滴下した。得られた溶液を同じ温度で30分間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)とH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、N-[3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)オキセタン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.29g)を固体として生成した。
200mLの丸底フラスコにN-[3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)オキセタン-3-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.05g)、Pd2(dba)3(137mg)、および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(Xphos、143mg)を入れた。フラスコ内を減圧脱気してから窒素を再充填する操作を3回繰り返し、注射器により無水脱気THF(15mL)を添加し、続いてtert-ブトキシ-2-オキソエチル亜鉛クロリド(Et2O中で0.5M、15mL)を添加した。得られた混合物を55℃で1時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、EtOAc(100mL)とH2O(50mL)で希釈した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。各相を分離し、水相をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮して、茶色の固体を生成した。粗固体とCH2Cl2(50mL)の混合物にTFA(10mL)を添加した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分離させた。各層を分離し、水相をEtOAc(50mL)で洗浄した。次いで水相をギ酸でpH5まで酸性化し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、(2-{3-[(tert-ブチルスルフィニル)アミノ]オキセタン-3-イル}-5-フルオロフェニル)酢酸(0.52g)を固体として生成した。
(2-{3-[(tert-ブチルスルフィニル)アミノ]オキセタン-3-イル}-5-フルオロフェニル)酢酸(491mg)と1,4-ジオキサン(4mL)の混合物に、HCl(1,4-ジオキサン中で4M、0.45mL)を氷浴冷却下で添加した。反応混合物を室温まで昇温し、1時間撹拌した。沈殿物を濾過して粗固体(150mg)を生成し、これを次のステップで直接使用した。粗固体(150mg)、DMF(2mL)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU、326mg)、HOBt(116mg)、およびトリメチルアミン(0.24mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物をH2O(25mL)およびEtOAc(25mL)に注入した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を25%のCH2Cl2/ヘキサンで洗浄して、6-フルオロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン(85mg)を固体として生成した。
(2-{3-[(tert-ブチルスルフィニル)アミノ]オキセタン-3-イル}-5-クロロピリジン-3-イル)酢酸(4.84g)とMeCN(112mL)の混合物に、塩化チオニル(2.1mL)を氷浴冷却下で添加した。反応混合物を同じ温度で90分間撹拌した。混合物に飽和NaHCO3水溶液(40mL)を添加し、次いで混合物を容積約80mLまで濃縮し、得られた固体を濾過し、H2O(15mL)、Et2O(30mL)、およびEtOAc(10mL)で洗浄した。次いで得られた固体を10%のMeOH/ヘキサンで粉砕して、3-クロロ-5H-スピロ[1,7-ナフチリジン-8,3’-オキセタン]-6(7H)-オン(1.12g)を固体として生成した。
[実施例1]
[実施例2]
[実施例3]
[実施例4]
不溶物をセライトパッドに通して濾過し、EtOAc(300mL)で洗浄した。濾液をH2O(150mL)で2回、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物に50%のヘキサン/EtOAc(240mL)を添加し、80℃で30分間撹拌し、室温で30分間撹拌した。沈殿物を収集し、50%のヘキサン/EtOAc(80mL)で洗浄して、4,4-ジエチル-1,1-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニトリル(6.18g)を固体として生成した。
[実施例5]
[実施例6]
[実施例7]
[実施例8]
イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(128mg)を固体として生成した。
[実施例9]
[実施例10]
[実施例11]
[実施例12]
3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮して、8,8-ジエチル-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン(385mg)を固体として生成した。
[実施例13]
[実施例14]
[実施例15]
[実施例16]
ロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、8,8-ジエチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-2-カルボニトリル(78mg)を固体として生成した。
[実施例17]
[実施例18]
[実施例19]
[実施例20]
[実施例21]
[実施例22]
[実施例23]
用する逆相HPLCによって40分間にわたり精製して(Phenomenex Gemini、5ミクロンのC18)、6-(ジフルオロメチル)-4,4-ジメチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン(38mg)を固体として生成した。
[実施例24]
[実施例25]
[実施例26]
[実施例27]
て精製して、2-エトキシ-8,8-ジエチル-5,5-ジメチル-5,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-7(6H)-オン(45mg)を固体として生成した。
[実施例28]
[実施例29]
[実施例30]
[実施例31(31aおよび31b)]
[実施例32]
2mL)を氷浴冷却下で滴下した。混合物を氷浴冷却下で20分間撹拌し、次いでH2O(0.050mL)、NaOH(3Mの水溶液、0.050mL)およびH2O(0.150mL)を添加した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾過された固体を余分なTHF(200mL)で洗浄した。濾液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、発泡体を生成した。発泡体をEt2O中で粉砕および超音波照射し、濾過して、6-クロロ-4-エチル-4-(2-ヒドロキシエチル)-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン(235mg)を固体として生成した。
[実施例33]
[実施例34]
[実施例35]
[実施例36]
[実施例37]
[実施例38]
[実施例39]
[実施例40]
(合計10バッチ)を上記と同じ手順で実施した。全てのバイアル中の沈殿物を同じ漏斗上で収集し、EtOHで洗浄して、6-クロロ-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)オン(34.31g)を固体として生成した。[実施例41]
[実施例42]
[実施例52]
[実施例55]
c(30mL、使用前に45分間窒素で脱気)を添加した。フラスコ内を減圧脱気してから窒素を再充填する操作を3回繰り返し、次いで80℃で18時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、H2OとEtOAcで希釈した。二相混合物をセライトパッドに通して濾過し、各層を分離した。水相を追加のEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2)によって精製して、固体を生成した。固体をEtOHで洗浄して、4,4-ジエチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリル(1.55g)を固体として生成した。
[実施例137]
[実施例143]
[実施例148]
[実施例149]
[実施例154]
[実施例155]
[参考例166]
[実施例167(167aおよび167b)]
明らかに、上述の内容を踏まえ、本発明の多数の修正および変形が可能である。したがって、添付の請求項の範囲内で本発明は本明細書における具体的記述以外の形でも実践され得ることが理解されなければならない。
[1] 式(I)
X1は、C-R11またはNであり、
X2は、C-R12またはNであり、
R11は、i)H、ii)ハロゲン、iii)-CN、またはiv)-O-C1-6アルキルであり、
R12は、Hまたはハロゲンであり、
R1は、i)H、ii)ハロゲンおよびピラゾリルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)C2-6アルケニル、またはiv)-OR0であり、
R2は、i)-OR0、ハロゲン、-COOR0、-CONR21R22、G1群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ならびにピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、G2群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)C2-6アルケニル、iii)C2-6アルキニル、iv)-OR0、v)-NR23R24、vi)-COOR0、またはvii)フェニルであり、
R21は、HまたはC1-6アルキルであり、
R22は、i)1つまたは複数のフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキル、またはii)フェニルであり、
R23は、i)H、またはii)1つまたは複数の-OHで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R24は、i)1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい1つまたは複数のフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)1つまたは複数のC1-6アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、iii)1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、またはiv)テトラヒドロピラニルであり、あるいは
R1と、R2と、R1およびR2が結合した炭素原子とが一体となって4-ピペリジン環または4-テトラヒドロピラン環を形成してもよく、R1およびR2が結合した炭素原子はスピロ原子であり、4-ピペリジン環は-SO2-(C1-6アルキル)および-COOR0からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R3、R4は、同一または互いに異なり、i)ハロゲンおよび-OHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル、またはii)-OH、ならびにピラゾリルおよびチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、1つまたは複数のC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニルであり、あるいは
R3と、R4と、R3およびR4が結合した炭素原子とが一体となって3-オキセタン環を形成してもよく、R3およびR4が結合した炭素原子はスピロ原子であり、
R5は、i)H、ii)1つまたは複数の-O-(C1-6アルキル)で置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-O-(C1-6アルキル)、iv)ハロゲン、v)-COO-(C1-6アルキル)、またはvi)C3-8シクロアルキルであり、
R6は、i)H、ii)-O-(1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)およびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-OH、iv)-O-(1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)、v)ハロゲン、vi)-CN、vii)-S-(C1-6アルキル)、viii)C3-8シクロアルキル、ix)-NR0R0、またはx)C2-6アルケニルであり、
G1群は、i)ハロゲン、ii)-COOR0、iii)-CONR0R0、iv)-OH、v)-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、またはvi)-O-(-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル)であり、
G2群は、i)ハロゲン、ii)-OHおよびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、またはiii)-CONR0R0であり、
R0は、同一または互いに異なり、HまたはC1-6アルキルであり、
ただし前記化合物はメチル1,1-ジアリル-3-オキソ-2,4-ジヒドロイソキノリン-4-カルボキシレートもしくはその塩ではない)
の化合物またはその塩。
[2] R1が、i)Hまたはii)C1-6アルキルであり、
R2が、i)-OR0、ハロゲン、-CONR21R22、ハロゲンおよび-COOR0からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ならびにピラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)C2-6アルケニル、iii)C2-6アルキニル、iv)-NR23R24、またはv)-COOR0であり、
R21が、C1-6アルキルであり、
R22が、C1-6アルキルであり、
R23が、C1-6アルキルであり、
R24が、i)C3-8シクロアルキル、またはii)フェニルであり、あるいは
R1と、R2と、R1およびR2が結合した炭素原子とが一体となって4-テトラヒドロピラン環を形成してもよく、R1およびR2が結合した炭素原子がスピロ原子である、[1]に記載の化合物またはその塩。
[3] R3およびR4が、同一または互いに異なり、i)ハロゲンおよび-OHからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-3アルキル、またはii)-OHならびに1つまたは複数のC1-6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニルであり、あるいは、R3と、R4と、R3およびR4が結合した炭素原子とが一体となって3-オキセタン環を形成してもよく、R3およびR4が結合した炭素原子がスピロ原子である、[1]または[2]に記載の化合物またはその塩。
[4] R5が、i)H、ii)C1-6アルキル、iii)-O-C1-6アルキル、iv)ハロゲン、またはv)C3-8シクロアルキルであり、R6が、i)H、ii)-O-(C1-6アルキル)およびハロゲンからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、iii)-OH、iv)-O-(1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)、v)ハロゲン、vi)-CN、vii)-S-(C1-6アルキル)、viii)-NR0R0、またはix)C2-6アルケニルである、[1]~[3]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[5] X1が、C-R11またはNであり、X2が、C-R12またはNであり、R11が、i)H、ii)ハロゲン、iii)-CN、またはiv)-O-C1-6アルキルであり、R12が、Hである、[1]~[4]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[6] R1が、C1-6アルキルであり、R2が、-OR0で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、R3と、R4と、R3およびR4が結合した炭素原子とが一体となって3-オキセタン環を形成してもよく、R3およびR4が結合した炭素原子が以下の式(II)
[7] X1が、C-R11であり、X2が、C-R12であり、R11が、i)H、ii)ハロゲン、iii)-CN、またはiv)-O-C1-6アルキルであり、R12が、Hである、[1]~[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[8] (-)-2-(ジフルオロメチル)-8-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン、
4,4-ジエチル-1,1-ジメチル-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニトリル、
8,8-ジエチル-5,5-ジメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル、
(-)-6-ブロモ-4-エチル-4-(2-ヒドロキシエチル)-1,1-ジメチル-1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)-オン、
(+)-6-ブロモ-4-エチル-4-(2-ヒドロキシエチル)-1,1-ジメチル-1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)-オン、
8,8-ジエチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-2-カルボニトリル、
8’,8’-ジエチル-7’-オキソ-7’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[オキセタン-3,5’-ピリド[3,4-b]ピラジン]-2’-カルボニトリル、
4,4-ジエチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリル、
6-クロロ-4,4-ジメチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン、
4,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリル、
2-(ジフルオロメトキシ)-8,8-ジメチル-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン、
(+)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン、
(-)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン、および
(-)-2-(ジフルオロメトキシ)-8-エチル-8-(2-ヒドロキシエチル)-6H-スピロ[1,6-ナフチリジン-5,3’-オキセタン]-7(8H)-オン
からなる群から選択される化合物、
または前記化合物の塩である、[1]に記載の化合物またはその塩。
[9] 4,4-ジエチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリル、
6-クロロ-4,4-ジメチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン、
4,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリル、
(+)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン、および
(-)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン
からなる群から選択される化合物またはその塩。
[10] 4,4-ジエチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリル、またはその塩である、[1]に記載の化合物またはその塩。
[11] 6-クロロ-4,4-ジメチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン、またはその塩である、[1]に記載の化合物またはその塩。
[12] 4,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリル、またはその塩である、[1]に記載の化合物またはその塩。
[13] (+)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン、またはその塩である、[1]に記載の化合物またはその塩。
[14] (-)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オン、またはその塩である、[1]に記載の化合物またはその塩。
[15] [9]に記載の化合物または塩および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
[16] [9]に記載の化合物またはその塩を含む、腹圧性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物。
[17] [9]に記載の化合物またはその塩を含む、虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物。
[18] [9]に記載の化合物またはその塩を含む、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防または治療のための医薬組成物。
[19] [9]に記載の化合物またはその塩を含む、心不全、がん、または慢性腎疾患/透析に起因する悪液質症候群および/または筋肉疲労の予防または治療のための医薬組成物。
[20] [9]に記載の化合物またはその塩を含む、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物。
[21] [9]に記載の化合物またはその塩を含む、脊髄損傷(SCI)後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物。
[22] [9]に記載の化合物またはその塩を含む、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物。
[23] 腹圧性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、[9]に記載の化合物またはその塩の使用。
[24] 虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、[9]に記載の化合物またはその塩の使用。
[25] 慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、[9]に記載の化合物またはその塩の使用。
[26] 心不全、がん、または慢性腎疾患/透析に起因する悪液質症候群および/または筋肉疲労の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、[9]に記載の化合物またはその塩の使用。
[27] 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、および重症筋無力症、筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、[9]に記載の化合物またはその塩の使用。
[28] 脊髄損傷(SCI)後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、[9]に記載の化合物またはその塩の使用。
[29] 末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、[9]に記載の化合物またはその塩の使用。
[30] 腹圧性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、[9]に記載の化合物またはその塩の使用。
[31] 虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、[9]に記載の化合物またはその塩の使用。
[32] 慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防または治療のための、[9]に記載の化合物またはその塩の使用。
[33] 心不全、がん、または慢性腎疾患/透析に起因する悪液質症候群および/または筋肉疲労の予防または治療のための、[9]に記載の化合物またはその塩の使用。
[34] 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、[9]に記載の化合物またはその塩の使用。
[35] 脊髄損傷(SCI)後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、[9]に記載の化合物またはその塩の使用。
[36] 末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、[9]に記載の化合物またはその塩の使用。
[37] 対象に有効量の[9]に記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、腹圧性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法。
[38] 対象に有効量の[9]に記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法。
[39] 対象に有効量の[9]に記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防または治療のための方法。
[40] 対象に有効量の[9]に記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、心不全、がん、または慢性腎疾患/透析に起因する悪液質症候群および/または筋肉疲労の予防または治療のための方法。
[41] 対象に有効量の[9]に記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法。
[42] 対象に有効量の[9]に記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、脊髄損傷(SCI)後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法。
[43] 対象に有効量の[9]に記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法。
[44] 腹圧性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、[9]に記載の化合物またはその塩。
[45] 虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、[9]に記載の化合物またはその塩。
[46] 慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防または治療に使用するための、[9]に記載の化合物またはその塩。
[47] 心不全、がん、または慢性腎疾患/透析に起因する悪液質症候群および/または筋肉疲労の予防または治療に使用するための、[9]に記載の化合物またはその塩。
[48] 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、[9]に記載の化合物またはその塩。
[49] 脊髄損傷(SCI)後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、[9]に記載の化合物またはその塩。
[50] 末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、[9]に記載の化合物またはその塩。
Claims (25)
- Cu-Kα照射(1.54184Å)により測定した2θ(°)±0.2°で、12.2°、15.5°、18.3°、21.7°および22.7°にピークを含むX線粉末回折スペクトルを有する、(-)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オンの結晶。
- Cu-Kα照射(1.54184Å)により測定し2θ(°)±0.2°で、6.7°、11.1°、12.2°、13.7°、15.5°、16.2°、17.0°、18.3°、21.7°および22.7°にピークを含むX線粉末回折スペクトルを有する、(-)-6-クロロ-4-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-3(4H)-オンの結晶。
- Cu-Kα照射(1.54184Å)により測定した2θ(°)±0.2°で、12.1°、15.6°、16.6°、21.4°および23.4°にピークを含むX線粉末回折スペクトルを有する、4,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリルの結晶。
- Cu-Kα照射(1.54184Å)により測定した2θ(°)±0.2°で、8.3°、12.1°、15.6°、16.6°、17.3°、20.5°、21.4°、23.4°、24.0°および25.7°にピークを含むX線粉末回折スペクトルを有する、4,4-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,3’-オキセタン]-6-カルボニトリルの結晶。
- 請求項1~4のいずれかに記載の結晶と医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1~4のいずれかに記載の結晶を含んでなり、腹圧性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)および便失禁からなる群より選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物。
- 請求項1~4のいずれかに記載の結晶を含んでなり、虚弱およびサルコペニアからなる群より選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物。
- 請求項1~4のいずれかに記載の結晶を含んでなり、慢性閉塞性肺疾患(COPD)に伴う悪液質により誘発される筋力低下を治療するための医薬組成物。
- 請求項1~4のいずれかに記載の結晶を含んでなり、心不全、がん、または、慢性腎疾患/透析に起因する悪液質症候群および/または筋肉疲労を治療するための医薬組成物。
- 請求項1~4のいずれかに記載の結晶を含んでなり、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群より選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物。
- 請求項1~4のいずれかに記載の結晶を含んでなり、脊髄損傷(SCI)後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群より選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物。
- 請求項1~4のいずれかに記載の結晶を含んでなり、末梢血管疾患または末梢動脈疾患に伴う筋力低下および疲労を治療するための医薬組成物。
- 請求項1~4のいずれかに記載の結晶を含んでなり、手術後の筋力低下を治療するための医薬組成物。
- 請求項1~4のいずれかに記載の結晶を含んでなり、メタボリックシンドロームまたは肥満に伴う筋力低下を治療するための医薬組成物。
- 請求項1~4のいずれかに記載の結晶を含んでなり、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群を治療するための医薬組成物。
- 腹圧性尿失禁(SUI)、混合型尿失禁(MUI)および便失禁からなる群より選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項1~4のいずれかに記載の結晶の使用。
- 虚弱およびサルコペニアからなる群より選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項1~4のいずれかに記載の結晶の使用。
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)に伴う悪液質により誘発される筋力低下を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項1~4のいずれかに記載の結晶の使用。
- 心不全、がん、または、慢性腎疾患/透析に起因する悪液質症候群および/または筋肉疲労を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項1~4のいずれかに記載の結晶の使用。
- 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症(SMA)、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群より選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項1~4のいずれかに記載の結晶の使用。
- 脊髄損傷(SCI)後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群より選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項1~4のいずれかに記載の結晶の使用。
- 末梢血管疾患または末梢動脈疾患に伴う筋力低下および疲労を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項1~4のいずれかに記載の結晶の使用。
- 手術後の筋力低下を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項1~4のいずれかに記載の結晶の使用。
- メタボリックシンドロームまたは肥満に伴う筋力低下を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項1~4のいずれかに記載の結晶の使用。
- 人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項1~4のいずれかに記載の結晶の使用。
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