KR20180120701A - 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 - Google Patents

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KR20180120701A
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잇페이 사토
다카시 가미쿠보
마사노리 미우라
유지 마츠시마
히로아키 다나카
야스히로 시이나
스스무 야마키
도모유키 사이토
히로시 기요하라
무네미치 오에
가요코 미하라
브래들리 폴 모건
파디 말릭
스코트 에밀 콜리비
루크 애쉬크래프트
푸-핑 루
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마크 게러드
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아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
싸이토키네틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본원에는, 약학 조성물, 및 특히 골격 근절의 수축성의 조절에 반응하는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하는데 유용한 약학 조성물의 활성 성분으로서 사용될 수 있는 신규의 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 화합물이 개시된다. 이것은, 예를 들어 빠른 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T, 및 이의 단편 및 이소형 중 하나 이상을 통한 빠른 골격근 근절의 트로포닌 복합체의 조절에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 화합물은 1) 신경근 장애, 2) 수의근 장애, 3) 근육 약화, 위축 및 피로가 눈에 띄는 증상인 CNS 장애, 4) 전신 장애로 인한 근육 증상, 및 5) 골반 저근 및 요도/항문 괄약근의 기능 장애의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.

Description

테트라히드로이소퀴놀린 유도체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016 년 2 월 12 일에 출원된 미국 가출원 제 62/285,039 호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다.
기술분야
본 발명은 약학 조성물, 특히 골격 근절의 수축성의 조절에 반응하는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약학 조성물의 활성 성분으로서 유용한 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
골격근 및 심근 세포의 세포 골격은 모든 다른 세포의 세포 골격에 비해 독특하다. 이것은, 근절이라고 불리는 밀접하게 패킹된 세포 골격 단백질의 거의 결정질 배열로 이루어진다. 근절은 얇은 및 두꺼운 필라멘트의 서로 얽힌 배열로서 우아하게 조직된다. 두꺼운 필라멘트는 미오신, 즉, ATP 가수 분해의 화학 에너지를 힘으로 변환시키고, 운동을 유도하는 역할을 하는 운동 단백질로 구성된다. 얇은 필라멘트는 나선형 배열로 배열된 액틴 단량체로 구성된다. 액틴 필라멘트에는 4 개의 조절 단백질이 결합되어 있어, 수축을 칼슘 이온에 의해 조절할 수 있다. 세포내 칼슘의 유입은 근육 수축을 유발하며; 두꺼운 및 얇은 필라멘트는 미오신 운동 도메인과 얇은 액틴 필라멘트의 반복적인 상호 작용에 의해 서로 미끄러져 움직인다.
인간 세포에서의 13 가지의 구분되는 부류의 미오신 중에서, 미오신-II 부류는 골격, 심장 및 평활근의 수축을 담당한다. 이 부류의 미오신은 다른 12 개의 구분되는 부류에서의 미오신과, 아미노산 조성 및 전체적인 구조가 현저하게 상이하다. 미오신-II 는 호모-이량체를 형성하여, 긴 알파-나선형 코일 테일에 의해 함께 연결된 2 개의 구형 헤드 도메인을 생성함으로써, 근절의 두꺼운 필라멘트의 코어를 형성시킨다. 구형 헤드는 미오신의 액틴 결합 및 ATPase 기능이 발생하는 촉매 도메인을 가진다. 액틴 필라멘트에 결합되면, 포스페이트의 방출 (참조, ADP-Pi 에서 ADP) 은 촉매 도메인의 구조적 형태의 변화를 신호하고, 이는 또한 구형 헤드로부터 연장되는 경쇄 결합 레버 아암 (lever arm) 도메인의 배향을 변화시키며; 이 움직임을 동력 행정이라고 부른다. 액틴과의 관계에서 이러한 미오신 헤드의 배향의 변화는, 이것이 결합되는 얇은 액틴 필라멘트에 대해서 움직이는 부분인 두꺼운 필라멘트를 유발한다. 촉매 도메인 및 경쇄가 이들의 출발 형태/배향으로 복귀함에 따라 커플링된 액틴 필라멘트 (Ca2+ 조절됨) 로부터 구형 헤드의 분리는, 세포내 운동 및 근육 수축을 담당하는 촉매 사이클을 완료시킨다.
트로포미오신 및 트로포닌은 액틴 및 미오신에 대한 상호 작용에 대한 칼슘 효과를 매개한다. 트로포닌 복합체는 3 개의 폴리펩티드 사슬: 칼슘 이온에 결합하는 트로포닌 C; 액틴에 결합하는 트로포닌 I; 및 트로포미오신에 결합하는 트로포닌 T 로 구성된다. 골격 트로포닌-트로포미오신 복합체는 여러 액틴 단위에 걸쳐서 퍼져있는 미오신 결합 부위를 한번에 조절한다.
상기 기술한 3 개의 폴리펩티드의 복합체인 트로포닌은, 척추 근육에서 액틴 필라멘트와 밀접하게 관련이 있는 부속 단백질이다. 트로포닌 복합체는 근육 형태의 트로포미오신과 함께 작용하여, 미오신 ATPase 활성의 Ca2+ 의존성을 매개하고, 이로써 근육 수축을 조절한다. 트로포닌 폴리펩티드 T, I 및 C 는 각각, 이들의 트로포미오신 결합, 억제 및 칼슘 결합 활성으로 명명된다. 트로포닌 T 는 트로포미오신에 결합하며, 트로포닌 복합체를 근육의 얇은 필라멘트 상에 위치시키는 역할을 하는 것으로 생각된다. 트로포닌 I 는 액틴에 결합하며, 트로포닌 I 및 T, 및 트로포미오신에 의해 형성되는 복합체는 액틴과 미오신의 상호 작용을 억제한다. 골격 트로포닌 C 는 최대 4 개의 칼슘 분자에 결합할 수 있다. 연구는, 근육 내의 칼슘 농도가 증가하면, 트로포닌 C 는 트로포닌 I 에 대한 결합 부위를 노출시켜, 액틴으로부터 멀어지도록 유도한다. 이것은, 트로포미오신 분자가 이의 위치를 또한 이동시킴으로써, 액틴 상의 미오신 결합 부위를 노출시키고, 미오신 ATPase 활성을 자극한다.
인간 골격근은, 이들의 미오신 유형에 의해 분류되며, 느린 또는 빠른 섬유로 불리는 상이한 유형의 수축성 섬유로 구성된다. 표 1 은 이들 유형의 근육을 구성하는 상이한 단백질을 요약한다.
Figure pct00001
건강한 인간에 있어서, 대부분의 골격근은 빠른 및 느린 섬유 모두로 구성되며, 각각의 비율은 근육 유형에 따라 변한다. 종종 유형 I 섬유로 명명되는, 느린 골격 섬유는 심장 근육과 보다 많은 구조적인 유사성을 가지며, 미세한 자세 제어에 보다 많이 사용되는 경향이 있다. 이들은 통상적으로 보다 큰 산화 능력을 가지며, 연속된 사용으로 인한 피로에 대해 보다 양호한 내성을 가진다. 유형 II 섬유로 명명되는, 빠른 골격근 섬유는 빠른 산화성 (IIa) 및 빠른 글리콜 분해성 (유형 IIx/d) 섬유로 분류된다. 이들 근섬유는 상이한 미오신 유형을 갖지만, 이들은 트로포닌 및 트로포미오신 조절 단백질을 포함한, 많은 성분을 공유한다. 빠른 골격근 섬유는 느린 골격근 섬유에 비해, 보다 큰 힘을 발휘하지만, 피로가 보다 빠른 경향이 있으며, 의자에서 일어나거나, 낙상을 교정하는 것과 같은, 급성의, 큰 규모의 운동에 기능적으로 유용하다.
근육 수축 및 힘 발생은 신경 뉴런을 자극함으로써 신경 자극을 통해 조절된다. 각각의 운동 뉴런은, 운동 단위로서 불리는 수축 전체로서의 많은 (대략 100 내지 380 개의) 근섬유를 자극할 수 있다. 근육을 수축시키는 것이 필요한 경우, 운동 뉴런은 신경 충격 (활동 전위) 으로서의 자극을, 뇌간 또는 척수로부터 운동 단위 내의 각각의 섬유로 보낸다. 신경과 근섬유 사이의 접촉 영역은, 신경근 접합부 (NMJ) 로 명명되는 특수한 시냅스이다. 여기에서, 신경에서의 막 탈분극 활동 전위는, 신경 전달 물질 아세틸콜린 (ACh) 의 방출을 통해 근섬유에서 충격으로 변환된다. ACh 는 근육에서 제 2 활동 전위를 유발하며, 이는 섬유를 따라, 및 t-세뇨관으로 불리는 막에서의 함입으로 급속히 퍼진다. T-세뇨관은 디히드로피리딘 수용체 (DHPR) 를 통해 근육의 근소포체 (SR) 내의 Ca2+ 저장소에 물리적으로 연결된다. DHPR 의 자극은, 리아노딘 수용체인 SR 내의 제 2 Ca2+ 채널을 활성화시켜, SR 내의 저장소로부터, 근육 수축을 시작하기 위해서 트로포닌 복합체와 상호 작용할 수 있는 근육 세포질로의 Ca2+ 의 방출을 유발한다. 근육 자극이 중단되면, 칼슘은 ATP 의존성 Ca2+ 펌프인 근소포체/소포체 Ca2+-ATPase (SERCA) 를 통해 빠르게 SR 로 흡수된다.
근육 기능은 많은 메커니즘에 의해 질환에서 손상될 수 있다. 그 예는 노령과 관련된 허약 (근육 감소증 이라고 함) 및 암, 심부전, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 및 만성 신장 질환/투석과 같은 질환과 관련된 악액질 증후군을 포함한다. 심각한 근육 기능 장애는 신경근 질환 (예컨대, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 및 중증 근무력증 또는 근육 근병증 (예컨대, 근이영양증)) 으로부터 발병할 수 있다. 또한, 근육 기능은 재활-관련 장애, 예컨대 수술로부터의 회복 (예를 들어, 수술 후 근력 저하), 장기간의 침상 안정, 또는 뇌졸중 재활과 관련된 것으로 인해 손상될 수 있다. 근육 기능이 손상되는 질환 또는 상태의 또다른 예는 말초 혈관 질환 (예를 들어, 파행), 만성 피로 증후군, 대사 증후군, 비만, 골반 저근 및 요도/항문 괄약근의 기능 장애 (예를 들어, 스트레스성 요실금 (SUI) 및 혼합 요실금 (MUI) 과 같은 요실금, 및 변실금), 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애, 및 인공 호흡기에 의한 근력 저하를 포함한다.
현재, 대부분의 신경근 질환에 대한 치료는 제한적이거나, 또는 치료법이 없다. WO 2008/016669 에는, 골격 트로포닌 C 등의 조절에 반응하는 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한, 하기 화학식 (A) 로 표시되는 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00002
기호에 대해서는, 상기 공보를 참조한다.
WO 2011/0133888 에는, 골격 트로포닌 C 등의 조절에 반응하는 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한, 하기 화학식 (B) 로 표시되는 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00003
기호에 대해서는, 상기 공보를 참조한다.
WO 2011/0133882, WO 2011/133920 및 US 2013-0060025 에는, 골격 트로포닌 C 등의 조절에 반응하는 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한, 또다른 화합물이 개시되어 있다.
WO 2013/151938, WO 2013/155262 및 WO 2015/168064 에는, 골격근 트로포닌 활성제를 사용함에 의한, 횡격막 기능의 개선, 골격근 피로에 대한 내성의 개선, 폐활량 감소의 저하와 같은, 치료 방법이 개시되어 있다.
US 3947451 및 US 3301857, 뿐만 아니라, [Journal of Heterocyclic Chemistry, 7 (3) p. 615-22, (1970)] 및 [Synthetic Communications, 32 (12) p. 1787-90, (2002)] 에는, 1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H) 구조를 갖는 화합물이 개시되어 있지만, 본원에서 기재된 화합물의 임의의 약리학적 활성은 개시되어 있지 않다.
Tetrahedron Letters, 50 (47) p. 6476-6479, (2009) 에는, 1,1-디알릴-3-옥소-2,4-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트가 개시되어 있지만, 본원에서 기재된 화합물의 임의의 약리학적 활성은 개시되어 있지 않다.
따라서, 골격근 수축성을 조절하는 신규의 화합물의 개발이 필요하다. 새로운 작용 매커니즘을 이용하며, 단기간 및 장기간의 증상, 안전성 및 환자 사망율의 경감, 및 치료 지표의 개선의 측면에서, 보다 양호한 결과를 가질 수 있는 제제에 대한 필요성이 여전히 남아 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 약학 조성물, 특히 골격 근절의 수축성의 조절에 반응하는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약학 조성물의 활성 성분으로서 유용한 신규의 테트라히드로이소퀴놀린 화합물 및 이의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 이러한 화합물을 함유하는 신규의 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 이러한 화합물의 신규의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 골격 근절의 수축성의 조절에 반응하는 질환 또는 상태의 신규의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
하기의 상세한 설명 동안에 명백해질 이들 및 다른 목적은, 본 발명자들이 하기에 기재하는 화학식 (I) 및 (I') 의 화합물을 발견함으로써 달성되었다.
본 발명은 약학 조성물에서, 및 특히 골격 근절의 수축성의 조절에 반응하는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에서 활성 성분으로서 사용될 것으로 기대되는 신규의 화합물을 제공한다. 골격 근절의 조절은, 예를 들어 빠른 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T, 및 이의 단편 및 이소형 중 하나 이상을 통한 빠른 골격근 근절의 트로포닌 복합체의 조절에 의해 조절될 수 있다.
화학식 (I), (I') 의 화합물, 및 이의 구현예, 뿐만 아니라, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 이러한 화합물의 제조 방법, 및 치료에서 이러한 화합물의 사용 방법이 본원에서 제공된다. 본원에서 제공되는 임의의 약학 조성물, 제조 방법 및 사용 방법은, 구현예 1-1 내지 8-4 및 구현예 (1)-(57) 을 비제한적으로 포함하는, 본원에서 제공되는 임의의 화학식 (I), (I') 의 화합물 및 이의 임의의 구현예를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염, 및 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염 및 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00004
{식 중,
X1: C-R11 또는 N;
X2: C-R12 또는 N;
R11: i) H, ii) 할로겐, iii) -CN, 또는 iv) -O-C1-6 알킬;
R12: H 또는 할로겐;
R1: i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 할로겐 및 피라졸릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), iii) C2-6 알케닐, 또는 iv) -OR0;
R2: i) C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐, -COOR0, -CONR21R22, 페닐 (이것은 G1 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 및 헤테로아릴 (이것은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴은 G2 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], ii) C2-6 알케닐, iii) C2-6 알키닐, iv) -OR0, v) -NR23R24, vi) -COOR0, 또는 vii) 페닐;
R21: H 또는 C1-6 알킬;
R22: i) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 페닐로 치환될 수 있다), 또는 ii) 페닐;
R23: i) H, 또는 ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 -OH 로 치환될 수 있다);
R24: i) C1-6 알킬 [이것은 하나 이상의 페닐 (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 로 치환될 수 있다], ii) C3-8 시클로알킬 (이것은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수 있다), iii) 페닐 (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), 또는 iv) 테트라히드로피라닐; 또는
R1, R2, 및 R1 과 R2 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 4-피페리딘 고리 또는 4-테트라히드로피란 고리를 형성할 수 있으며, R1 과 R2 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자이고, 4-피페리딘 고리는 -SO2-(C1-6 알킬) 및 -COOR0 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
R3, R4: 서로 동일하거나 또는 상이하며, i) C1-3 알킬 (이것은 할로겐 및 -OH 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 또는 ii) C2-6 알케닐 [이것은 -OH 및 헤테로아릴 (이것은 피라졸릴 및 티에닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], 또는
R3, R4, 및 R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 3-옥세탄 고리를 형성할 수 있으며, R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자이고;
R5: i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 -O-(C1-6 알킬)로 치환될 수 있다), iii) -O-(C1-6 알킬), iv) 할로겐, v) -COO-(C1-6 알킬), 또는 vi) C3-8 시클로알킬;
R6: i) H, ii) C1-6 알킬 [이것은 -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], iii) -OH, iv) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), v) 할로겐, vi) -CN, vii) -S-(C1-6 알킬), viii) C3-8 시클로알킬, ix) -NR0R0, 또는 x) C2-6 알케닐;
G1 그룹: i) 할로겐, ii) -COOR0, iii) -CONR0R0, iv) -OH, v) C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 또는 vi) -O-(C1-6 알킬) (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다);
G2 그룹: i) 할로겐, ii) C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 또는 iii) -CONR0R0;
R0: 서로 동일하거나 또는 상이하며, H 또는 C1-6 알킬}.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염, 및 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염 및 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00005
{식 중,
X1: C-R11 또는 N;
X2: C-R12 또는 N;
R11: i) H, ii) 할로겐, iii) -CN, 또는 iv) -O-C1-6 알킬;
R12: H 또는 할로겐;
R1: i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 할로겐 및 피라졸릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), iii) C2-6 알케닐, 또는 iv) -OR0;
R2: i) C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐, -COOR0, -CONR21R22, 페닐 (이것은 G1 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 및 헤테로아릴 (이것은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴은 G2 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], ii) C2-6 알케닐, iii) C2-6 알키닐, iv) -OR0, v) -NR23R24, vi) -COOR0, 또는 vii) 페닐;
R21: H 또는 C1-6 알킬;
R22: i) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 페닐로 치환될 수 있다), 또는 ii) 페닐;
R23: i) H, 또는 ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 -OH 로 치환될 수 있다);
R24: i) C1-6 알킬 [이것은 하나 이상의 페닐 (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 로 치환될 수 있다], ii) C3-8 시클로알킬 (이것은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수 있다), iii) 페닐 (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), 또는 iv) 테트라히드로피라닐; 또는
R1, R2, 및 R1 과 R2 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 4-피페리딘 고리 또는 4-테트라히드로피란 고리를 형성할 수 있으며, R1 과 R2 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자이고, 4-피페리딘 고리는 -SO2-(C1-6 알킬) 및 -COOR0 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
R3, R4: 서로 동일하거나 또는 상이하며, i) C1-3 알킬 (이것은 할로겐 및 -OH 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 또는 ii) C2-6 알케닐 [이것은 -OH 및 헤테로아릴 (이것은 피라졸릴 및 티에닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], 또는
R3, R4, 및 R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 3-옥세탄 고리를 형성할 수 있으며, R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자이고;
R5: i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 -O-(C1-6 알킬)로 치환될 수 있다), iii) -O-(C1-6 알킬), iv) 할로겐, v) -COO-(C1-6 알킬), 또는 vi) C3-8 시클로알킬;
R6: i) H, ii) C1-6 알킬 [이것은 -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], iii) -OH, iv) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), v) 할로겐, vi) -CN, vii) -S-(C1-6 알킬), viii) C3-8 시클로알킬, ix) -NR0R0, 또는 x) C2-6 알케닐;
G1 그룹: i) 할로겐, ii) -COOR0, iii) -CONR0R0, iv) -OH, v) C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 또는 vi) -O-(C1-6 알킬) (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다);
G2 그룹: i) 할로겐, ii) C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 또는 iii) -CONR0R0;
R0: 서로 동일하거나 또는 상이하며, H 또는 C1-6 알킬,
단, 상기 화합물은 메틸 1,1-디알릴-3-옥소-2,4-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트 또는 이의 염이 아니다}.
달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 명세서에서의 하나의 화학식에 있어서의 기호가 다른 화학식에서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다. 주어진 화학식에서 동일한 기호가 2 회 이상 사용되는 경우, 화학식에 있어서의 기호의 각각의 경우는 독립적으로 선택되는 화학적 부분을 나타내며, 화학식에 있어서의 기호의 모든 경우는 반드시 화학적 부분을 나타낼 필요는 없다는 것을 이해해야 한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 골격 근절의 수축성의 조절, 예를 들어 빠른 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T, 및 이의 단편 및 이소형 중 하나 이상을 통한 빠른 골격근 근절의 트로포닌 복합체의 조절에 반응하는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 골격 근절의 수축성의 조절, 예를 들어 빠른 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T, 및 이의 단편 및 이소형 중 하나 이상을 통한 빠른 골격근 근절의 트로포닌 복합체의 조절에 반응하는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 골격 근절의 수축성의 조절, 예를 들어 빠른 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T, 및 이의 단편 및 이소형 중 하나 이상을 통한 빠른 골격근 근절의 트로포닌 복합체의 조절에 반응하는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도; 골격 근절의 수축성의 조절, 예를 들어 빠른 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T, 및 이의 단편 및 이소형 중 하나 이상을 통한 빠른 골격근 근절의 트로포닌 복합체의 조절에 반응하는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도; 골격 근절의 수축성의 조절, 예를 들어 빠른 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T, 및 이의 단편 및 이소형 중 하나 이상을 통한 빠른 골격근 근절의 트로포닌 복합체의 조절에 반응하는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염; 및 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 골격 근절의 수축성의 조절, 예를 들어 빠른 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T, 및 이의 단편 및 이소형 중 하나 이상을 통한 빠른 골격근 근절의 트로포닌 복합체의 조절에 반응하는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또한, "대상" 은 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 동물, 하나의 구현예에 있어서, 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.
하나의 양태에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염은 골격 근절의 수축성을 조절한다. 구체적으로, 상기 화합물은 빠른 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T, 및 이의 단편 및 이소형 중 하나 이상을 통해 빠른 골격근 근절의 트로포닌 복합체를 조절한다. 이 문맥에서 사용되는 바와 같은, "조절한다" 는, 활성을 증가시키거나 또는 감소시키는 것을 의미한다. 일부 경우에 있어서, 본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물은 빠른 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T, 및 이의 단편 및 이소형 중 하나 이상을 강화시킨다 (즉, 활성을 증가시킨다). 다른 경우에 있어서, 본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물은 빠른 골격 미오신, 액틴, 트로포미오신, 트로포닌 C, 트로포닌 I 및 트로포닌 T, 및 이의 단편 및 이소형 중 하나 이상을 억제한다 (즉, 활성을 감소시킨다). 이 문맥에서 사용되는 바와 같은, "근원 섬유와 같은 빠른 골격근 섬유의 활성화" 는, 자극/Ca2+ 에 대한 빠른 골격근 섬유 (예컨대, 근원 섬유) 의 반응을 증폭시키는 것을 의미한다.
또다른 양태에 있어서, 본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 약학 조성물은 생체내에서 빠른 골격 근절의 수축성을 조절할 수 있으며, 인간 및 동물 질환 모두에 적용될 수 있다. 조절은, 1) 신경근 장애, 예컨대 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 말초 신경병증 및 중증 근무력증; 2) 수의근 장애, 예컨대 근이영양증, 근병증 및 근육 소모 상태, 예컨대 근육 감소증 및 악액질 증후군 (예를 들어, 암, 심부전, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 및 만성 신장 질환/투석과 같은 질환에 의해 유발되는 악액질 증후군), 재활-관련 장애, 예컨대 수술의 회복과 관련된 것 (예를 들어, 수술 후 근력 저하), 장기간의 침상 안정 또는 뇌졸중 재활, 및 인공 호흡기에 의한 근력 저하; 3) 근육 약화, 위축 및 피로가 눈에 띄는 증상인 중추 신경계 (CNS) 장애, 예컨대 다발성 경화증, 파킨슨 병, 뇌졸증 및 척수 손상; 4) 전신 장애로 인한 근육 증상, 예컨대 말초 혈관 질환 (PVD) 또는 말초 동맥 질환 (PAD) (예를 들어, 파행), 대사 증후군, 만성 피로 증후군, 비만, 및 노화로 인한 허약; 및 5) 골반저 및 요도/항문 괄약근의 기능 장애, 예컨대 스트레스성 요실금, 혼합 요실금 및 변실금을 비제한적으로 포함하는 다수의 상태 또는 질환에서 바람직할 것이다. 또한, 조절은, COPD, COPD 이외의 폐 질환, 예컨대 폐렴, 근육 감소증, 심부전, 말초 동맥 질환 (PAD), 당뇨병, 비만, 만성 신장 질환 (CKD), 암, 중환자실 (ICU) 획득 쇠약, 관절 수술 및 고관절 골절을 포함한 수술 후를 포함하는 신체적 허약 및 근육 위축 또는 약화와 관련된 상태 또는 질환을 비제한적으로 포함하는 다수의 상태 또는 질환에서 또한 바람직할 것이다. 또한, 조절은, COPD, COPD 이외의 폐 질환, 예컨대 폐렴, 근육 감소증, 심부전, 말초 동맥 질환 (PAD), 당뇨병, 비만, 만성 신장 질환 (CKD), 암, 중환자실 (ICU) 획득 쇠약, 관절 수술 및 고관절 골절을 포함한 수술 후를 비제한적으로 포함하는 다수의 상태 또는 질환에서 또한 바람직할 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 을 예방 또는 치료하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모를 예방 또는 치료하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 본원에서 기재된 임의의 변형에 있어서, 대상은 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 동물, 하나의 구현예에 있어서, 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
첨부하는 도면과 관련하여 고려할 때, 하기의 상세한 설명을 참조함으로써, 본 발명 및 이의 많은 부수적인 이점에 대한 보다 완전한 이해가 용이하게 이루어질 것이다.
도 1 은 래트 트레드밀 주행 성능의 분석에 의해 수득된 결과를 보여주는 그래프이다. 유의성은 *p < 0.05 vs. 비히클 처리로서 정의된다. 도 1 에 있어서, 실시예 20 은 실시예 화합물 20 을 의미하며, 실시예 22b 는 실시예 화합물 22b 를 의미한다.
도 2 는 분리된 외부 항문 괄약근 (EAS) 의 전기장 자극 (EFS)-유도된 농도의 분석에 의해 수득된 결과를 보여주는 그래프이다. 도 2 에 있어서, 실시예 20 은 실시예 화합물 20 을 의미한다.
도 3 은 분리된 EAS 의 EFS-유도된 농도의 분석에 의해 수득된 결과를 보여주는 그래프이다. 도 3 에 있어서, 실시예 22b 는 실시예 화합물 22b 를 의미한다.
도 4 는 음부 신경의 전기 자극에 의해 유도된 항문 압력의 분석에 의해 수득된 결과를 보여주는 그래프이다. 도 4 에 있어서, 실시예 20 은 실시예 화합물 20 을 의미하며, 실시예 22b 는 실시예 화합물 22b 를 의미한다.
도 5 는 복부 압력하에서의 소변 누출점 압력 (LPP) 의 분석에 의해 수득된 결과를 보여주는 그래프이다. 도 5 에 있어서, 실시예 20 은 실시예 화합물 20 을 의미한다.
도 6 은 복부 압력하에서의 소변 LPP 의 분석에 의해 수득된 결과를 보여주는 그래프이다. 도 6 에 있어서, 실시예 22b 는 실시예 화합물 22b 를 의미한다.
도 7 은 척수 손상 (SCI) 후의 BBB (Basso, Beattie and Bresnahan) 점수의 분석의 연구 일정을 보여주는 도표이다. 도 7 에 있어서, 실시예 52 는 실시예 화합물 52 를 의미한다.
도 8 은 SCI 후의 BBB 점수의 분석에 의해 수득된 결과를 보여주는 그래프이다. 도 8 에 있어서, 실시예 52 는 실시예 화합물 52 를 의미한다.
도 9 는 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 횡격막 근육 생검에서의 힘-칼슘 관계의 분석에 의해 수득된 결과를 보여주는 그래프이다. 도 9 에 있어서, 실시예 20 은 실시예 화합물 20 을 의미한다.
도 10 은 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 광배근 근육 생검에서의 힘-칼슘 관계의 분석에 의해 수득된 결과를 보여주는 그래프이다. 도 10 에 있어서, 실시예 20 은 실시예 화합물 20 을 의미한다.
이하에서, 본 발명을 상세히 설명한다.
용어 "알킬" 은 선형 또는 분지형 알킬을 나타낸다. 따라서, "C1-6 알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이며, 이의 구체적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실; 하나의 구현예에 있어서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸; 하나의 구현예에 있어서, 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택되는 기; 및 하나의 구현예에 있어서, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 선택되는 기를 포함한다. 선형 또는 분지형 알킬은 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 나타내는 것으로 이해된다.
용어 "알케닐" 은 지시된 수의 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 8 개, 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자), 및 상응하는 알킬의 인접한 탄소 원자로부터 하나의 수소 분자를 제거함으로써 유도되는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 이 기는 이중 결합에 대해 시스 또는 트랜스 배치 (Z 또는 E 배치) 일 수 있다. 알케닐기는, 비제한적으로 에테닐, 프로페닐 (예를 들어, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴)), 및 부테닐 (예를 들어, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일) 을 포함한다. 알케닐기는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
용어 "알키닐" 은 지시된 수의 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 8 개, 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자), 및 상응하는 알킬의 인접한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 분자를 제거함으로써 유도되는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 알키닐기는, 비제한적으로, 에티닐, 프로피닐 (예를 들어, 프로프-1-인-1-일 또는 프로프-2-인-1-일) 및 부티닐 (예를 들어, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일 또는 부트-3-인-1-일) 을 포함한다. 알키닐기는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
용어 "시클로알킬" 은 지시된 수의 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 10 개, 또는 3 내지 8 개, 또는 3 내지 6 개의 고리 탄소 원자를 갖는 비-방향족, 완전 포화 카르보시클릭 고리를 나타낸다. 시클로알킬기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 바이시클릭 또는 트리시클릭) 일 수 있다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 뿐만 아니라, 가교된 및 갇힌 고리 기 (예를 들어, 노르보르난 또는 비시클로[2.2.2]옥탄) 를 포함한다.
용어 "헤테로아릴" 은 모노시클릭 방향족 헤테로 고리 또는 바이시클릭 방향족 헤테로 고리를 나타낸다. "모노시클릭 방향족 헤테로 고리" 는 고리-구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는, 5 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 모노시클릭 방향족 헤테로 고리 기를 포함하며, 이의 구체적인 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐; 하나의 구현예에 있어서, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 또는 피리딜을 포함한다.
용어 "바이시클릭 방향족 헤테로 고리" 는, 모노시클릭 방향족 헤테로 고리가 벤젠 고리 또는 모노시클릭 방향족 헤테로 고리와 융합되고, 이의 부분적으로 수소화된 고리 기를 포함하는 바이시클릭 방향족 헤테로 고리 기를 나타내며, 이의 구체적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프로피리딜, 티에노피리딜, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로프로피리딜 또는 디히드로티에노피리딜; 및 하나의 구현예에 있어서, 벤조티에닐을 포함한다.
용어 "포화 헤테로 고리" 는 고리-구성 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 8-원 포화 고리기를 포함하며, 고리-구성 원자로서의 황 원자가 산화될 수 있는 C1-6 알킬렌에 의해 가교될 수 있다. 이의 구체적인 예는 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 아조카닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥사티오라닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 디옥시라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 1,4-디옥사닐을 포함한다.
용어 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도; 하나의 특정한 구현예에 있어서, 플루오로, 클로로 또는 브로모; 또다른 특정한 구현예에 있어서, 플루오로; 또다른 특정한 구현예에 있어서, 클로로; 및 또다른 특정한 구현예에 있어서, 브로모를 의미한다.
용어 "R3, R4, 및 R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 3-옥세탄 고리를 형성하며, R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자이다" 는, 본 명세서로부터 명백한 바와 같이, R3 및 R4 가 이들이 부착되는 탄소와 함께, 하기에서 기재하는 바와 같은 3-옥세탄 고리를 형성한다는 것을 의미한다;
Figure pct00006
.
용어 "R1, R2, 및 R1 과 R2 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 4-피페리딘 고리 또는 4-테트라히드로피란 고리를 형성하며, R1 과 R2 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자이다" 는, 본 명세서로부터 명백한 바와 같이, R1 및 R2 가 이들이 부착되는 탄소와 함께, 하기에서 기재하는 바와 같은 4-피페리딘 고리 또는 4-테트라히드로피란 고리를 형성한다는 것을 의미한다;
Figure pct00007
.
본 명세서에 있어서, 표현 "이것은 치환될 수 있다" 는, "이것은 치환되지 않는다" 또는 "이것은 약 1 내지 약 5 개의 치환기로 치환된다" 를 의미한다. 또한, 이것이 복수의 치환기를 갖는 경우, 치환기는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서 기재된 분말 X-선 회절 패턴에 있어서, 결정 격자의 간격 및 전체 패턴은 분말 X-선 회절 데이터의 성질에 대한 결정을 식별하는데 중요하며, 회절각 및 회절 강도는, 이들이 결정 성장 방향, 입자 크기 및 측정 조건에 따라서 약간의 오차를 포함할 수 있기 때문에, 엄격하게 해석되어서는 안된다. 본 명세서에서의 분말 X-선 회절 패턴의 회절각 (2θ(°)) 은, 측정 방법에서 통상적으로 수용되는 오차 마진을 고려한 구현예로서, ±0.2° 의 측정 오차를 포함할 수 있다. 또한, 예를 들어, 약학적 부형제로부터 유도되는 피크 근방 및 피크의 경사진 베이스라인 상에 있는 피크는, 분말 X-선 측정이 약학적 부형제와의 혼합물의 상태에서 수행되는 경우에는, 시각적으로 ±0.3° 이동할 수 있다.
전임상 및 임상 설정 모두에 있어서, 빠른 골격 트로포닌 복합체의 활성제는 신경 자극에 대한 빠른 골격근의 반응을 증폭시켜, 하위-최대 근육 활성화에서 근력 증진의 향상을 초래하는 것으로 나타났다 (예를 들어, Russell et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Force in vitro and in situ", 2009 Experimental Biology Conference, New Orleans, LA, April 2009 참조). 빠른 골격 트로포닌 복합체의 활성제는 칼슘, 및 살아 있는 근육에서 자극의 빈도수에 대한 피부의 골격근 섬유의 민감성을 증가시키며, 이들은 각각 하위-최대 근육 활성화에서 근력 증진의 향상을 초래하는 것으로 나타났다. 이러한 활성제는 또한 정상 및 낮은 산소화된 조건에서 근육 피로를 감소시키고 및/또는 피로에 대한 전반적인 시간을 증가시키는 것으로 나타났다 (예를 들어, Russell et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ", 5th Cachexia Conference, Barcelona, Spain, December 2009; Hinken et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiency", Society for Vascular Medicine's 2010 Annual Meeting: 21st Annual Scientific Sessions, Cleveland, OH, April 2010 참조). 신경 입력에 대한 반응에서 근력의 증가는 또한 건강한 인간 지원자에서도 입증되었다 (예를 들어, Hansen et al., "CK-2017357, a Novel Activator of Fast Skeletal Muscle, Increases Isometric Force Evoked by Electrical Stimulation of the Anterior Tibialis Muscle in Healthy Male Subjects", Society for Neuroscience 40th Annual Meeting: Neuroscience 2010, November 2010 참조). 근육 기능의 추가적인 전임상 모델에서의 연구는, 빠른 골격 트로포닌 복합체의 활성제가 또한 근력 및/또는 지구력의 증가를 유발한다는 것을 제안한다. 이들 약리학적 특성은, 이 작용 메커니즘이, 예를 들어 신경근 기능이 손상된 상태에서 적용될 수 있다는 것을 제안한다.
빠른 골격근 섬유 또는 근절의 트로포닌 복합체에 선택적으로 결합하는, 본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 또는 조성물의 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 빠른 골격근 효율을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 개시된 및/또는 기재된 화합물은 빠른 골격근 섬유 또는 근절을 활성화시킨다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 개시된 및/또는 기재된 화합물의 투여는 빠른 골격 근력 생성의 증가를 초래한다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 개시된 및/또는 기재된 화합물의 투여는, 상기 화합물로 치료하지 않은 빠른 골격근 섬유 또는 근절과 비교해서, 칼슘 이온에 대한 빠른 골격근 섬유 또는 근절의 민감성의 증가를 초래한다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 개시된 및/또는 기재된 화합물의 투여는 저 농도의 칼슘 이온을 초래하여, 빠른 골격근 미오신이 액틴에 결합하게 한다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 개시된 및/또는 기재된 화합물의 투여는 하위-최대 수준의 근육 활성화에서, 빠른 골격근 섬유 생성력을 보다 높은 정도로 초래한다.
또한, 빠른 골격근 섬유를, 빠른 골격근 근절에서의 트로포닌 복합체에 선택적으로 결합하는, 본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 저 농도의 칼슘 이온에 반응하여 힘을 생성하기 위해서 빠른 골격근 섬유를 감작시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 빠른 골격근 섬유와 화합물의 접촉은, 치료하지 않은 빠른 골격근 섬유에서보다 낮은 칼슘 이온 농도에서, 빠른 골격근 섬유의 활성화를 초래한다. 일부 구현예에 있어서, 빠른 골격근 섬유와 화합물의 접촉은, 치료하지 않은 빠른 골격근 섬유와 비교해서, 보다 낮은 칼슘 이온 농도에서 증가된 힘의 생성을 초래한다.
또한, 빠른 골격근 섬유를, 빠른 골격근 섬유의 트로포닌 복합체에 선택적으로 결합하는, 본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 빠른 골격근 피로에 대한 시간을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에 있어서, 상기 화합물은, 빠른 골격근 섬유를 활성화시키는 리간드-트로포닌-칼슘 이온 복합체를 형성하기 위해서 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 복합체의 형성 및/또는 빠른 골격근 섬유의 활성화는, 유사한 칼슘 이온 농도와 접촉한 치료하지 않은 빠른 골격근 섬유와 비교해서, 향상된 힘 및/또는 피로에 대한 증가된 시간을 초래한다.
이하에서, 본 발명의 일부 구현예에 대해 설명한다.
구현예 1-1
X1 은 C-R11 또는 N 이고;
X2 는 C-R12 또는 N 이고;
R11 은 i) H, ii) 할로겐, iii) -CN, 또는 iv) -O-C1-6 알킬이고;
R12 는 H 또는 할로겐인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 1-2
X1 은 C-R11 또는 N 이고;
X2 는 C-R12 또는 N 이고;
R11 은 i) H, ii) 할로겐, iii) -CN, 또는 iv) -O-C1-6 알킬이고;
R12 는 H 인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 1-3
X1 은 C-R11 이고;
X2 는 C-R12 이고;
R11 은 i) H, ii) 할로겐, iii) -CN, 또는 iv) -O-C1-6 알킬이고;
R12 는 H 인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 1-4
X1 은 C-R11 이고;
X2 는 N 이고;
R11 은 i) H, ii) 할로겐, iii) -CN, 또는 iv) -O-C1-6 알킬인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 1-5
X1 은 N 이고;
X2 는 N 인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 2-1
R1 은 i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 할로겐 및 피라졸릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), iii) C2-6 알케닐, 또는 iv) -OR0 이고;
R2 는 i) C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐, -COOR0, -CONR21R22, 페닐 (이것은 G1 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 및 헤테로아릴 (이것은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴은 G2 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], ii) C2-6 알케닐, iii) C2-6 알키닐, iv) -OR0, v) -NR23R24, vi) -COOR0, 또는 vii) 페닐이고;
R21 은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R22 는 i) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 페닐로 치환될 수 있다), 또는 ii) 페닐이고;
R23 은 i) H, 또는 ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 -OH 로 치환될 수 있다) 이고;
R24 는 i) C1-6 알킬 [이것은 하나 이상의 페닐 (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 로 치환될 수 있다], ii) C3-8 시클로알킬 (이것은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수 있다), iii) 페닐 (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), 또는 iv) 테트라히드로피라닐이거나; 또는
R1, R2, 및 R1 과 R2 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 4-피페리딘 고리 또는 4-테트라히드로피란 고리를 형성할 수 있으며, R1 과 R2 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자이고, 4-피페리딘 고리는 -SO2-(C1-6 알킬) 및 -COOR0 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
G1 그룹은 i) 할로겐, ii) -COOR0, iii) -CONR0R0, iv) -OH, v) C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 및 vi) -O-C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되고;
G2 는 i) 할로겐, ii) C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 및 iii) -CONR0R0 으로 이루어진 군에서 선택되고;
R0 은 서로 동일하거나 또는 상이하며, H 또는 C1-6 알킬인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 2-2
R1 은 i) H, 또는 ii) C1-6 알킬이고;
R2 는 i) C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐, -CONR21R22, 페닐 (이것은 할로겐 및 -COOR0 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 및 헤테로아릴 (이것은 피라졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 선택된다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], ii) C2-6 알케닐, iii) C2-6 알키닐, iv) -NR23R24, 또는 v) -COOR0 이고;
R21 은 C1-6 알킬이고;
R22 는 C1-6 알킬이고;
R23 은 C1-6 알킬이고;
R24 는 i) C3-8 시클로알킬, 또는 ii) 페닐이거나; 또는
R1, R2, 및 R1 과 R2 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 4-테트라히드로피란 고리를 형성할 수 있으며, R1 과 R2 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자이고;
R0 은 서로 동일하거나 또는 상이하며, H 또는 C1-6 알킬인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 2-3
R1 은 C1-6 알킬이고;
R2 는 C1-6 알킬 (이것은 -OR0 으로 치환될 수 있다) 이고;
R0 은 서로 동일하거나 또는 상이하며, H 또는 C1-6 알킬인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 2-4
R1 은 i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 할로겐 및 피라졸릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), iii) C2-6 알케닐, 또는 iv) -OR0 이고;
R2 는 i) C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐, -COOR0, -CONR21R22, 페닐 (이것은 G1 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 및 헤테로아릴 (이것은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴은 G2 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], ii) C2-6 알케닐, iii) C2-6 알키닐, iv) -OR0, v) -NR23R24, 또는 vi) 페닐이고;
R21 은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R22 는 i) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 페닐 치환기로 치환될 수 있다), 또는 ii) 페닐이고;
R23 은 i) H 또는 ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 -OH 치환기로 치환될 수 있다) 이고;
R24 는 i) C1-6 알킬 [이것은 하나 이상의 페닐 치환기 (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환될 수 있다) 로 치환될 수 있다], ii) C3-8 시클로알킬 (이것은 하나 이상의 C1-6 알킬 치환기로 치환될 수 있다), iii) 페닐 (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환될 수 있다), 또는 iv) 테트라히드로피라닐이고;
G1 그룹은 i) 할로겐, ii) -COOR0, iii) -CONR0R0, iv) -OH, v) C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 또는 vi) -O-(C1-6 알킬) (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 이고;
G2 그룹은 i) 할로겐, ii) C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 또는 iii) -CONR0R0 이고;
각각의 R0 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 3-1
R3 및 R4 는 서로 동일하거나 또는 상이하며, i) C1-3 알킬 (이것은 할로겐 및 -OH 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 또는 ii) C2-6 알케닐 [이것은 -OH 및 헤테로아릴 (이것은 피라졸릴 및 티에닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다] 이거나, 또는
R3, R4, 및 R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 3-옥세탄 고리를 형성할 수 있으며, R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 3-2
R3 및 R4 는 서로 동일하거나 또는 상이하며, i) C1-3 알킬 (이것은 할로겐 및 -OH 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 또는 ii) C2-6 알케닐 [이것은 -OH 및 피라졸릴 (이것은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다] 이거나, 또는
R3, R4, 및 R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 3-옥세탄 고리를 형성할 수 있으며, R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 3-3
R3 및 R4 는 서로 동일하거나 또는 상이하며, C1-3 알킬인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 3-4
R3, R4, 및 R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 3-옥세탄 고리를 형성할 수 있으며, R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 하기 화학식 (II)
Figure pct00008
로 나타내는 바와 같은 스피로 원자인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 3-5
R3 및 R4 는 독립적으로 i) C1-3 알킬 (이것은 할로겐 및 -OH 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 이거나, 또는
R3 및 R4 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3-옥세탄 고리를 형성하는
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 4-1
R5 는 i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 -O-C1-6 알킬로 치환될 수 있다), iii) -O-C1-6 알킬, iv) 할로겐, v) -COO-C1-6 알킬, 또는 vi) C3-8 시클로알킬이고;
R6 은 i) H, ii) C1-6 알킬 [이것은 -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], iii) -OH, iv) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), v) 할로겐, vi) -CN, vii) -S-C1-6 알킬, viii) C3-8 시클로알킬, ix) -NR0R0, 또는 x) C2-6 알케닐이고;
R0 은 서로 동일하거나 또는 상이하며, H 또는 C1-6 알킬인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 4-2
R5 는 i) H, ii) C1-6 알킬, iii) -O-C1-6 알킬, iv) 할로겐, 또는 v) C3-8 시클로알킬이고;
R6 은 i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 -O-(C1-6 알킬) 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), iii) -OH, iv) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), v) 할로겐, vi) -CN, vii) -S-C1-6 알킬, viii) -NR0R0, 또는 ix) C2-6 알케닐이고;
R0 은 서로 동일하거나 또는 상이하며, H 또는 C1-6 알킬인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 4-3
R5 는 H 이고;
R6 은 i) C1-6 알킬, ii) -O-(C1-6 알킬) (이것은 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된다), iii) 할로겐, 또는 iv) -CN 인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
본 발명은, 서로 모순되지 않는 상기 1-1 내지 4-3 에서 기재한 구현예 중 2 개 이상의 조합인 화합물을 포함한다. 특정한 예는 하기의 구현예를 포함한다.
구현예 5-1
X1 은 C-R11 또는 N 이고;
X2 는 C-R12 또는 N 이고;
R11 은 i) H, ii) 할로겐, iii) -CN, 또는 iv) -O-C1-6 알킬이고;
R12 는 H 이고;
R1 은 i) H, 또는 ii) C1-6 알킬이고;
R2 는 i) C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐, -CONR21R22, 페닐 (이것은 할로겐 및 -COOR0 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 및 헤테로아릴 (이것은 피라졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 선택된다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], ii) C2-6 알케닐, iii) C2-6 알키닐, iv) -NR23R24, 또는 v) -COOR0 이고;
R21 은 C1-6 알킬이고;
R22 는 C1-6 알킬이고;
R23 은 C1-6 알킬이고;
R24 는 i) C3-8 시클로알킬, 또는 ii) 페닐이거나; 또는
R1, R2, 및 R1 과 R2 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 4-테트라히드로피란 고리를 형성할 수 있으며, R1 과 R2 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자이고;
R3 및 R4 는 서로 동일하거나 또는 상이하며, i) C1-3 알킬 (이것은 할로겐 및 -OH 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 또는 ii) C2-6 알케닐 [이것은 -OH 및 피라졸릴 (이것은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다] 이거나, 또는
R3, R4, 및 R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 3-옥세탄 고리를 형성할 수 있으며, R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자이고;
R5 는 i) H, ii) C1-6 알킬, iii) -O-C1-6 알킬, iv) 할로겐, 또는 v) C3-8 시클로알킬이고;
R6 은 i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 -O-C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), iii) -OH, iv) -O-C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), v) 할로겐, vi) -CN, vii) -S-C1-6 알킬, viii) -NR0R0, 또는 ix) C2-6 알케닐이고;
R0 은 서로 동일하거나 또는 상이하며, H 또는 C1-6 알킬인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 5-2
R1 은 C1-6 알킬이고;
R2 는 C1-6 알킬 (이것은 -OR0 으로 치환될 수 있다) 이고;
R3, R4, 및 R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 3-옥세탄 고리를 형성할 수 있으며, R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 하기 화학식 (II)
Figure pct00009
로 나타내는 바와 같은 스피로 원자이고;
R5 는 H 이고;
R6 은 i) C1-6 알킬, ii) -O-C1-6 알킬 (이것은 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된다), iii) 할로겐, 또는 iv) -CN 인
상기 구현예 5-1 에서 기재한 바와 같은 화합물 또는 이의 염.
구현예 5-3
X1 및 X2 는 구현예 1-3 에서 기재한 바와 같은,
상기 구현예 5-2 에서 기재한 바와 같은 화합물 또는 이의 염.
구현예 6-1
R1 및 R2 는 구현예 2-1 에서 기재한 바와 같으며,
X1: C-R11 또는 N;
X2: C-R12 또는 N;
R11: i) H, ii) 할로겐, iii) -CN, 또는 iv) -O-C1-6 알킬;
R12: H 또는 할로겐;
R3, R4: 서로 동일하거나 또는 상이하며, i) C1-3 알킬 (이것은 할로겐 및 -OH 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 또는 ii) C2-6 알케닐 [이것은 -OH 및 헤테로아릴 (이것은 피라졸릴 및 티에닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], 또는
R3, R4, 및 R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 3-옥세탄 고리를 형성할 수 있으며, R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자이고;
R5: i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 -O-(C1-6 알킬)로 치환될 수 있다), iii) -O-(C1-6 알킬), iv) 할로겐, v) -COO-(C1-6 알킬), 또는 vi) C3-8 시클로알킬;
R6: i) H, ii) C1-6 알킬 [-O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], iii) -OH, iv) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), v) 할로겐, vi) -CN, vii) -S-(C1-6 알킬), viii) C3-8 시클로알킬, ix) -NR0R0, 또는 x) C2-6 알케닐;
G1 그룹: i) 할로겐, ii) -COOR0, iii) -CONR0R0, iv) -OH, v) C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 또는 vi) -O-(C1-6 알킬) (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다);
G2 그룹: i) 할로겐, ii) C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 또는 iii) -CONR0R0 인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 6-2
R3 및 R4 는 구현예 3-1 에서 기재한 바와 같은,
상기 구현예 6-1 에서 기재한 바와 같은 화합물 또는 이의 염.
구현예 6-3
R3 및 R4 는 구현예 4-1 에서 기재한 바와 같은,
상기 구현예 6-2 에서 기재한 바와 같은 화합물 또는 이의 염.
구현예 7-1
(-)-2-(디플루오로메틸)-8-에틸-8-(2-히드록시에틸)-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온,
4,4-디에틸-1,1-디메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르보니트릴,
8,8-디에틸-5,5-디메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-카르보니트릴,
(-)-6-브로모-4-에틸-4-(2-히드록시에틸)-1,1-디메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온,
(+)-6-브로모-4-에틸-4-(2-히드록시에틸)-1,1-디메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온,
8,8-디에틸-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-2-카르보니트릴,
8',8'-디에틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[옥세탄-3,5'-피리도[3,4-b]피라진]-2'-카르보니트릴,
4,4-디에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴,
6-클로로-4,4-디메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온,
4,4-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴,
2-(디플루오로메톡시)-8,8-디메틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온,
(+)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온,
(-)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온, 및
(-)-2-(디플루오로메톡시)-8-에틸-8-(2-히드록시에틸)-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온
으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 염.
구현예 7-2
(-)-2-(디플루오로메틸)-8-에틸-8-(2-히드록시에틸)-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온,
4,4-디에틸-1,1-디메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르보니트릴,
8,8-디에틸-5,5-디메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-카르보니트릴,
(-)-6-브로모-4-에틸-4-(2-히드록시에틸)-1,1-디메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온,
(+)-6-브로모-4-에틸-4-(2-히드록시에틸)-1,1-디메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온,
8,8-디에틸-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-2-카르보니트릴,
8',8'-디에틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[옥세탄-3,5'-피리도[3,4-b]피라진]-2'-카르보니트릴,
4,4-디에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴,
6-클로로-4,4-디메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온,
4,4-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴,
2-(디플루오로메톡시)-8,8-디메틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온,
(-)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온, 및
(-)-2-(디플루오로메톡시)-8-에틸-8-(2-히드록시에틸)-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온
으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 염.
구현예 7-3
4,4-디에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴,
6-클로로-4,4-디메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온,
4,4-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴,
(+)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온, 및
(-)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온
으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 염.
구현예 7-4
4,4-디에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴인
화합물 또는 이의 염.
구현예 7-5
6-클로로-4,4-디메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온인
화합물 또는 이의 염.
구현예 7-6
4,4-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴인
화합물 또는 이의 염.
구현예 7-7
(+)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온인
화합물 또는 이의 염.
구현예 7-8
(-)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온인
화합물 또는 이의 염.
본 발명의 하나의 구현예는, 비제한적으로, 하기의 구현예 8-1 내지 8-4 를 포함한다:
구현예 8-1
Cu-Kα 조사 (1.54184 Å) 로 측정한, 하기의 각도 2 θ (°): 12.1, 15.6, 16.6, 21.4 및 23.4 에서 포함하는, X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는, 4,4-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴의 결정 형태.
구현예 8-2
Cu-Kα 조사 (1.54184 Å) 로 측정한, 하기의 각도 2 θ (°): 8.3, 12.1, 15.6, 16.6, 17.3, 20.5, 21.4, 23.4, 24.0 및 25.7 에서 포함하는, X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는, 4,4-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴의 결정 형태.
구현예 8-3
Cu-Kα 조사 (1.54184 Å) 로 측정한, 하기의 각도 2 θ (°): 12.2, 15.5, 18.3, 21.7 및 22.7 에서 포함하는, X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는, (-)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온의 결정 형태.
구현예 8-4
Cu-Kα 조사 (1.54184 Å) 로 측정한, 하기의 각도 2 θ (°): 6.7, 11.1, 12.2, 13.7, 15.5, 16.2, 17.0, 18.3, 21.7 및 22.7 에서 포함하는, X-선 분말 회절 스펙트럼을 갖는, (-)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온의 결정 형태.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태를 포함하는, 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태를 포함하는, 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태를 포함하는, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태를 포함하는, 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태를 포함하는, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태를 포함하는, 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태를 포함하는, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 을 예방 또는 치료하기 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모를 예방 또는 치료하기 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 을 예방 또는 치료하기 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모를 예방 또는 치료하기 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 구현예 1-1 내지 구현예 7-8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 구현예 8-1 내지 구현예 8-4 중 어느 하나에 따른 결정 형태에 관한 것이다.
또한, 이하에서, 본 발명의 하나의 구현예에 대해 설명한다.
구현예 (1)
화학식 (I') 의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00010
{식 중,
X1 은 C-R11 또는 N 이고;
X2 는 C-R12 또는 N 이고;
R11 은 i) H, ii) 할로겐, iii) -CN, 또는 iv) -O-C1-6 알킬이고;
R12 는 H 또는 할로겐이고;
R1 은 i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 할로겐 및 피라졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다), iii) C2-6 알케닐, 또는 iv) -OR0 이고;
R2 는 i) C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐, -COOR0, -CONR21R22, 페닐 (이것은 G1 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다), 및 헤테로아릴 (각각의 헤테로아릴은 독립적으로 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 G2 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다], ii) C2-6 알케닐, iii) C2-6 알키닐, iv) -OR0, v) -NR23R24, vi) -COOR0, 또는 vii) 페닐이고;
각각의 R21 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 R22 는 독립적으로 i) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 페닐 치환기로 임의로 치환된다), 또는 ii) 페닐이고;
R23 은 i) H 또는 ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 -OH 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
R24 는 i) C1-6 알킬 [이것은 하나 이상의 페닐 치환기 (페닐 치환기는 독립적으로 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다) 로 임의로 치환된다], ii) C3-8 시클로알킬 (이것은 하나 이상의 C1-6 알킬 치환기로 임의로 치환된다), iii) 페닐 (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다), 또는 iv) 테트라히드로피라닐이거나; 또는
R1 및 R2 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 4-피페리딘 고리 또는 4-테트라히드로피란 고리를 형성하고, 4-피페리딘 고리는 -SO2-(C1-6 알킬) 및 -COOR0 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
R3 및 R4 는 독립적으로 i) C1-3 알킬 (이것은 할로겐 및 -OH 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다), 또는 ii) C2-6 알케닐 (이것은 -OH 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로아릴은 피라졸릴 및 티에닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 C1-6 알킬 치환기로 임의로 치환된다) 이거나; 또는
R3 및 R4 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3-옥세탄 고리를 형성하고;
R5 는 i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 -O-(C1-6 알킬) 치환기로 임의로 치환된다), iii) -O-(C1-6 알킬), iv) 할로겐, v) -COO-(C1-6 알킬), 또는 vi) C3-8 시클로알킬이고;
R6 은 i) H, ii) C1-6 알킬 [이것은 -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다) 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다], iii) -OH, iv) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다), v) 할로겐, vi) -CN, vii) -S-(C1-6 알킬), viii) C3-8 시클로알킬, ix) -NR0R0, 또는 x) C2-6 알케닐이고;
각각의 G1 은 독립적으로 i) 할로겐, ii) -COOR0, iii) -CONR0R0, iv) -OH, v) C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다), 또는 vi) -O-(C1-6 알킬) (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
각각의 G2 는 독립적으로 i) 할로겐, ii) C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다), 또는 iii) -CONR0R0 이고;
각각의 R0 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
단, 상기 화합물은 메틸 1,1-디알릴-3-옥소-2,4-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트 또는 이의 염이 아니다}.
구현예 (2)
X1 은 C-R11 인, 구현예 (1) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (3)
R11 은 H 인, 구현예 (1) 또는 (2) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (4)
X1 은 N 인, 구현예 (1) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (5)
X2 는 C-R12 인, 구현예 (1)-(4) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (6)
R12 는 H 인, 구현예 (5) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (7)
X2 는 N 인, 구현예 (1)-(4) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (8)
R1 은 i) H 또는 ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다) 인, 구현예 (1)-(7) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (9)
R1 은 C1-6 알킬인, 구현예 (1)-(7) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (10)
R2 는 i) C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐, -COOR0, -CONR21R22, 페닐 (이것은 G1 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 및 헤테로아릴 (각각의 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 G2 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다], ii) C2-6 알케닐, iii) C2-6 알키닐, iv) -OR0, v) -NR23R24, 또는 vi) 페닐이고;
각각의 R21 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 R22 는 독립적으로 i) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 페닐 치환기로 임의로 치환된다), 또는 ii) 페닐이고;
R23 은 i) H 또는 ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 -OH 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
R24 는 i) C1-6 알킬 [이것은 하나 이상의 페닐 치환기 (페닐 치환기는 독립적으로 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다) 로 임의로 치환된다], ii) C3-8 시클로알킬 (이것은 하나 이상의 C1-6 알킬 치환기로 임의로 치환된다), iii) 페닐 (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다), 또는 iv) 테트라히드로피라닐이고;
각각의 G1 은 독립적으로 i) 할로겐, ii) -COOR0, iii) -CONR0R0, iv) -OH, v) C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다), 또는 vi) -O-(C1-6 알킬) (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
각각의 G2 는 독립적으로 i) 할로겐, ii) C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다), 또는 iii) -CONR0R0 이고;
각각의 R0 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인,
구현예 (1)-(9) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (11)
R2 는 C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐, -COOR0, -CONR21R22, 페닐 (이것은 G1 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다), 및 헤테로아릴 (각각의 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 G2 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다] 이고;
각각의 R21 은 독립적으로 C1-6 알킬이고;
각각의 R22 는 독립적으로 C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 페닐 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
각각의 G1 은 독립적으로 i) 할로겐, 또는 ii) -COOR0 이고;
각각의 G2 는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
각각의 R0 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인,
구현예 (1)-(9) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (12)
R2 는 C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐 및 헤테로아릴 (각각의 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 G2 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다] 이고;
각각의 G2 는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
각각의 R0 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인,
구현예 (1)-(9) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (13)
각각의 헤테로아릴은 피라졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는, 구현예 (10)-(12) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (14)
R2 는 C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 -OR0 치환기로 임의로 치환된다) 이고; 각각의 R0 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 구현예 (1)-(9) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (15)
R2 는 C1-6 알킬인, 구현예 (1)-(9) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (16)
R2 는 i) C2-6 알케닐, ii) C2-6 알키닐, iii) -NR23R24, iv) -COOR0, 또는 v) 페닐이고;
R23 은 C1-6 알킬이고;
R24 는 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 또는 페닐이고;
각각의 R0 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인,
구현예 (1)-(9) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (17)
R1 및 R2 는 각각 메틸인, 구현예 (1)-(7) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (18)
R1 은 메틸이고, R2 는 C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 -OR0 치환기로 임의로 치환된다) 이고, 각각의 R0 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인, 구현예 (1)-(7) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (19)
R1 및 R2 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 4-피페리딘 고리 또는 4-테트라히드로피란 고리를 형성하고, 4-피페리딘 고리는 -SO2-(C1-6 알킬) 및 -COOR0 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는, 구현예 (1)-(7) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (20)
R3 및 R4 는 독립적으로 i) C1-3 알킬 (이것은 할로겐 및 -OH 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 이거나; 또는
R3 및 R4 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3-옥세탄 고리를 형성하는,
구현예 (1)-(19) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (21)
R3 및 R4 는 독립적으로 i) C1-3 알킬 (이것은 할로겐 및 -OH 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다), 또는 ii) C2-6 알케닐 (이것은 하나 이상의 헤테로아릴 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로아릴은 피라졸릴 및 티에닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 C1-6 알킬 치환기로 임의로 치환된다) 인, 구현예 (1)-(19) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (22)
R3 및 R4 는 독립적으로 C1-3 알킬 (이것은 할로겐 및 -OH 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 인, 구현예 (1)-(19) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (23)
R3 및 R4 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3-옥세탄 고리를 형성하는, 구현예 (1)-(19) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (24)
R5 는 i) H, ii) C1-6 알킬, iii) -O-(C1-6 알킬), iv) 할로겐, 또는 v) C3-8 시클로알킬인, 구현예 (1)-(23) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (25)
R5 는 H 인, 구현예 (1)-(19) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (26)
R6 은 i) H, ii) C1-6 알킬 [이것은 -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다) 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다], iii) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다), iv) 할로겐, v) -CN, vi) -S-(C1-6 알킬), 또는 vii) C3-8 시클로알킬인, 구현예 (1)-(25) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (27)
R6 은 i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다), iii) -OH, iv) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다), v) 할로겐, vi) -CN, 또는 vii) C2-6 알케닐인, 구현예 (1)-(25) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (28)
R6 은 i) H, ii) C1-6 알킬, iii) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다), iv) 할로겐, v) -CN, vi) -NR0R0, 또는 vii) C2-6 알케닐인, 구현예 (1)-(25) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (29)
R6 은 i) 할로겐 또는 ii) -CN 인, 구현예 (1)-(25) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (30)
각각의 R0 은 H 인, 구현예 (1)-(29) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (31)
각각의 R0 은 독립적으로 C1-6 알킬인, 구현예 (1)-(29) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (32)
R1 은 i) H 또는 ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
R2 는 i) C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐, -COOR0, -CONR21R22, 페닐 (이것은 G1 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다), 및 헤테로아릴 (각각의 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 G2 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다], ii) C2-6 알케닐, iii) C2-6 알키닐, iv) -NR23R24, v) -COOR0, 또는 vi) 페닐이고;
각각의 R21, R22 및 R23 은 독립적으로 C1-6 알킬이고;
R24 는 i) C1-6 알킬, ii) C3-8 시클로알킬, 또는 iii) 페닐이거나; 또는
R1 및 R2 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 4-피페리딘 고리 또는 4-테트라히드로피란 고리를 형성하고, 4-피페리딘 고리는 -SO2-(C1-6 알킬) 및 -COOR0 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
R3, R4 는 독립적으로 i) C1-3 알킬 (이것은 할로겐 및 -OH 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다), 또는 ii) C2-6 알케닐 (이것은 하나 이상의 헤테로아릴 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로아릴은 피라졸릴 및 티에닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 C1-6 알킬 치환기로 임의로 치환된다) 이거나, 또는
R3 및 R4 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3-옥세탄 고리를 형성하고;
R5 는 i) H, ii) C1-6 알킬, iii) -O-(C1-6 알킬), iv) 할로겐, 또는 v) C3-8 시클로알킬이고;
R6 은 i) H, ii) C1-6 알킬 [이것은 -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다) 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다], iii) -OH, iv) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다), v) 할로겐, vi) -CN, vii) -S-(C1-6 알킬), viii) C3-8 시클로알킬, ix) -NR0R0, 또는 x) C2-6 알케닐이고;
각각의 G1 은 독립적으로 i) 할로겐, 또는 ii) -COOR0 이고;
각각의 G2 는 독립적으로 ii) C1-6 알킬이고;
각각의 R0 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인,
구현예 (1)-(7) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (33)
X1 은 C-R11 이고;
X2 는 C-R12 이고;
R11 은 i) H, ii) 할로겐, iii) -CN, 또는 iv) -O-C1-6 알킬이고;
R12 는 H 또는 할로겐이고;
R1 은 i) H 또는 ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
R2 는 i) C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐, -COOR0, -CONR21R22, 페닐 (이것은 G1 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다), 및 헤테로아릴 (각각의 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다) 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다], ii) -NR23R24, 또는 iii) 페닐이고;
각각의 R21 은 독립적으로 C1-6 알킬이고;
각각의 R22 는 독립적으로 C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 페닐 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
R23 은 C1-6 알킬이고;
R24 는 i) C1-6 알킬, ii) C3-8 시클로알킬, 또는 iii) 페닐이거나; 또는
R1 및 R2 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 4-피페리딘 고리 또는 4-테트라히드로피란 고리를 형성하고, 4-피페리딘 고리는 -SO2-(C1-6 알킬) 및 -COOR0 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
R3 및 R4 는 독립적으로 C1-3 알킬 (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다) 이거나, 또는
R3 및 R4 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3-옥세탄 고리를 형성하고;
R5 는 i) H, ii) C1-6 알킬, iii) -O-(C1-6 알킬), iv) 할로겐, 또는 v) C3-8 시클로알킬이고;
R6 은 i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다), iii) -OH, iv) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다), iv) 할로겐, v) -CN, 또는 v) C2-6 알케닐이고;
각각의 G1 은 독립적으로 i) 할로겐, 또는 ii) -COOR0 이고;
각각의 R0 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인,
구현예 (1) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (34)
X1 은 C-R11 또는 N 이고;
X2 는 C-R12 또는 N 이고;
R11 은 i) H, ii) 할로겐, iii) -CN, 또는 iv) -O-C1-6 알킬이고;
R12 는 H 이고;
R1 은 i) H, 또는 ii) C1-6 알킬이고;
R2 는 i) C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐, -CONR21R22, 페닐 (이것은 할로겐 및 -COOR0 으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다), 및 헤테로아릴 (각각의 헤테로아릴은 피라졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다) 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다], ii) C2-6 알케닐, iii) C2-6 알키닐, iv) -NR23R24, 또는 v) -COOR0 이고;
R21 은 C1-6 알킬이고;
R22 는 C1-6 알킬이고;
R23 은 C1-6 알킬이고;
R24 는 i) C3-8 시클로알킬, 또는 ii) 페닐이거나; 또는
R1, R2 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 4-테트라히드로피란 고리를 형성하고;
R3 및 R4 는 독립적으로 i) C1-3 알킬 (이것은 할로겐 및 -OH 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다), 또는 ii) C2-6 알케닐 (이것은 -OH 및 피라졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 피라졸릴은 독립적으로 하나 이상의 C1-6 알킬 치환기로 임의로 치환된다) 이거나; 또는
R3 및 R4 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3-옥세탄 고리를 형성하고;
R5 는 i) H, ii) C1-6 알킬, iii) -O-(C1-6 알킬), iv) 할로겐, 또는 v) C3-8 시클로알킬이고;
R6 은 i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 -O-(C1-6 알킬) 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다), iii) -OH, iv) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다), v) 할로겐, vi) -CN, vii) -S-(C1-6 알킬), viii) -NR0R0, 또는 ix) C2-6 알케닐이고;
각각의 R0 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인,
구현예 (1) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (35)
R1 은 C1-6 알킬이고;
R2 는 C1-6 알킬 (이것은 -OR0 으로 임의로 치환된다) 이고;
R3 및 R4 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3-옥세탄 고리를 형성하고;
R5 는 H 이고;
R6 은 i) C1-6 알킬, ii) -O-(C1-6 알킬) (이것은 1 내지 3 개의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다), iii) 할로겐, 또는 iv) -CN 인,
구현예 (34) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (36)
X1 은 C-R11 이고;
X2 는 C-R12 이고;
R11 은 i) H, ii) 할로겐, iii) -CN, 또는 iv) -O-C1-6 알킬이고;
R12 는 H 인,
구현예 (34) 또는 (35) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (37)
X1 은 C-R11 이고;
X2 는 C-R12 이고;
R11 은 i) H, ii) 할로겐, iii) -CN, 또는 iv) -O-C1-6 알킬이고;
R12 는 H 또는 할로겐이고;
R1 은 i) H 또는 ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
R2 는 i) C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐, -COOR0, -CONR21R22, 페닐 (이것은 G1 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다), 및 헤테로아릴 (각각의 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다) 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다], ii) -NR23R24, 또는 iii) 페닐이고;
각각의 R21 은 독립적으로 C1-6 알킬이고;
각각의 R22 는 독립적으로 C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 페닐 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
R23 은 C1-6 알킬이고;
R24 는 i) C1-6 알킬, ii) C3-8 시클로알킬, 또는 iii) 페닐이거나; 또는
R1 및 R2 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 4-피페리딘 고리 또는 4-테트라히드로피란 고리를 형성하고, 4-피페리딘 고리는 -SO2-(C1-6 알킬) 및 -COOR0 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
R3 및 R4 는 독립적으로 C1-3 알킬 (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다) 이거나, 또는
R3 및 R4 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3-옥세탄 고리를 형성하고;
R5 는 i) H, ii) C1-6 알킬, iii) -O-(C1-6 알킬), iv) 할로겐, 또는 v) C3-8 시클로알킬이고;
R6 은 i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다), iii) -OH, iv) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다), iv) 할로겐, v) -CN, 또는 v) C2-6 알케닐이고;
각각의 G1 은 독립적으로 i) 할로겐, 또는 ii) -COOR0 이고;
각각의 R0 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인,
구현예 (1) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (38)
X1 은 C-R11 이고;
X2 는 N 이고;
R11 은 H 이고;
R1 은 i) H 또는 ii) C1-6 알킬이고;
R2 는 i) C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐 및 헤테로아릴 (각각의 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 G2 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다], ii) C2-6 알케닐, iii) C2-6 알키닐, 또는 vi) -COOR0 이고;
R3 및 R4 는 독립적으로 i) C1-3 알킬, 또는 ii) C2-6 알케닐 (이것은 하나 이상의 헤테로아릴 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로아릴은 피라졸릴 및 티에닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 C1-6 알킬 치환기로 임의로 치환된다) 이거나, 또는
R3 및 R4 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3-옥세탄 고리를 형성하고;
R5 는 H 이고;
R6 은 i) H, ii) C1-6 알킬 [이것은 -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다) 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다], iii) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다), iv) 할로겐, v) -CN, 또는 vi) -S-(C1-6 알킬)이고;
각각의 G2 는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
각각의 R0 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인,
구현예 (1) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (39)
X1 은 C-R11 이고;
X2 는 N 이고;
R11 은 H 이고;
R1 은 i) H 또는 ii) C1-6 알킬이고;
R2 는 i) C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐 및 헤테로아릴 (각각의 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 G2 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다], ii) C2-6 알케닐, iii) C2-6 알키닐, 또는 vi) -COOR0 이고;
R3 및 R4 는 독립적으로 i) C1-3 알킬, 또는 ii) C2-6 알케닐 (이것은 하나 이상의 헤테로아릴 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 헤테로아릴은 피라졸릴 및 티에닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 C1-6 알킬 치환기로 임의로 치환된다) 이거나, 또는
R3 및 R4 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3-옥세탄 고리를 형성하고;
R5 는 H 이고;
R6 은 i) H, ii) C1-6 알킬 [이것은 -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다) 및 할로겐으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다], iii) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다), iv) 할로겐, v) -CN, 또는 vi) -S-(C1-6 알킬)이고;
각각의 G2 는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
각각의 R0 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인,
구현예 (1) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (40)
X1 은 N 이고;
X2 는 C-R12 이고;
R12 는 H 이고;
R1 은 i) H, ii) C1-6 알킬이고;
R2 는 i) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 -OR0 치환기로 임의로 치환된다), 또는 ii) -COOR0 이고;
R3 및 R4 는 독립적으로 C1-3 알킬이거나, 또는
R3 및 R4 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3-옥세탄 고리를 형성하고;
R5 는 H 이고;
R6 은 i) 할로겐, 또는 ii) -CN 이고;
각각의 R0 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인,
구현예 (1) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (41)
X1 및 X2 는 각각 N 이고;
R1 은 i) H 또는 ii) C1-6 알킬이고;
R2 는 i) C1-6 알킬, 또는 ii) -COOR0 이고;
R3 및 R4 는 독립적으로 C1-3 알킬 (이것은 하나 이상의 -OH 로 임의로 치환된다) 이거나, 또는
R3 및 R4 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3-옥세탄 고리를 형성하고;
R5 는 H 이고;
R6 은 i) H, ii) C1-6 알킬, iii) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 치환된다), iv) 할로겐, v) -CN, iv) -NR0R0, 또는 vii) C2-6 알케닐이고;
각각의 R0 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인,
구현예 (1) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (42)
X1 은 CH 이고;
X2 는 CH 또는 N 이고;
R1 은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R2 는 C1-6 알킬 (이것은 -OR0 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
R3 및 R4 는 독립적으로 C1-3 알킬이거나, 또는
R3 및 R4 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3-옥세탄 고리를 형성하고;
R5 는 H 이고;
R6 은 H, C1-6 알킬, 할로겐 또는 -CN 이고;
각각의 R0 은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인,
구현예 (1) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (43)
X1 및 X2 는 각각 CH 이고;
R1 은 H, 메틸 또는 에틸이고;
R2 는 메틸 또는 에틸 (이들은 각각 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
R3 및 R4 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3-옥세탄 고리를 형성하고;
R5 는 H 이고;
R6 은 H, 메틸, 할로겐 또는 -CN 인,
구현예 (1) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (44)
R1 이 R2 와 동일하지 않은 경우, R1 및 R2 를 갖는 탄소는 S 배치인, 구현예 (1)-(16) 및 (18)-(43) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (45)
R1 이 R2 와 동일하지 않은 경우, R1 및 R2 를 갖는 탄소는 R 배치인, 구현예 (1)-(16) 및 (18)-(43) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (46)
R3 이 R4 와 동일하지 않은 경우, R3 및 R4 를 갖는 탄소는 S 배치인, 구현예 (1)-(22) 및 (24)-(45) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (47)
R3 이 R4 와 동일하지 않은 경우, R3 및 R4 를 갖는 탄소는 R 배치인, 구현예 (1)-(22) 및 (24)-(45) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (48)
X1 은 C-R11 이고, X2 는 C-R12 이며, 화합물이 하기로 이루어진 군에서 선택되는, 구현예 (1) 의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
구현예 (49)
X1 은 C-R11 이고, X2 는 N 이며, 화합물이 하기로 이루어진 군에서 선택되는, 구현예 (1) 의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
구현예 (50)
X1 은 N 이고, X2 는 C-R12 이며, 화합물이 하기로 이루어진 군에서 선택되는, 구현예 (1) 의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00024
Figure pct00025
구현예 (51)
X1 은 N 이고, X2 는 N 이며, 화합물이 하기로 이루어진 군에서 선택되는, 구현예 (1) 의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00026
Figure pct00027
구현예 (52)
4,4-디에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴,
6-클로로-4,4-디메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온,
4,4-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴,
(+)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온, 및
(-)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온
으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 염.
구현예 (53)
4,4-디에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴인, 구현예 (52) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (54)
6-클로로-4,4-디메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온인, 구현예 (52) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (55)
4,4-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴인, 구현예 (52) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (56)
(+)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온인, 구현예 (52) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (57)
(-)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온인, 구현예 (52) 의 화합물 또는 이의 염.
구현예 (58)
구현예 (1)-(57) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
구현예 (59)
구현예 (1)-(57) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI), 변실금, 허약, 근육 감소증, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증, 근육 근병증, 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애, 뇌졸증 후 근육 기능 장애, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약학 조성물.
구현예 (60)
스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI), 변실금, 허약, 근육 감소증, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증, 근육 근병증, 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애, 뇌졸증 후 근육 기능 장애, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 구현예 (1)-(57) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 (61)
스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI), 변실금, 허약, 근육 감소증, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증, 근육 근병증, 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애, 뇌졸증 후 근육 기능 장애, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한, 구현예 (1)-(57) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
구현예 (62)
구현예 (1)-(57) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI), 변실금, 허약, 근육 감소증, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증, 근육 근병증, 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애, 뇌졸증 후 근육 기능 장애, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 치료 방법.
구현예 (63)
스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI), 변실금, 허약, 근육 감소증, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증, 근육 근병증, 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애, 뇌졸증 후 근육 기능 장애, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 구현예 (1)-(57) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 (64)
스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI), 변실금, 허약, 근육 감소증, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증, 근육 근병증, 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애, 뇌졸증 후 근육 기능 장애, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한, 구현예 (1)-(57) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 설명서를 포함하는 키트.
구현예 (65)
구현예 (1)-(57) 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제품.
화학식 (I) 과 관련하여 본원에서 기재된 임의의 변형은, 각각의 및 모든 이러한 변형이 화학식 (I') 에 대해 구체적으로 기재되어 있는 것처럼, 화학식 (I') 에도 적용될 수 있다. 유사하게, 화학식 (I') 와 관련하여 본원에서 기재된 임의의 변형은, 각각의 및 모든 이러한 변형이 화학식 (I) 에 대해 구체적으로 기재되어 있는 것처럼, 화학식 (I) 에도 적용될 수 있다. 또한, 본원에서 기재된 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R0 의 각각의 변형은, 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 기재되어 있는 것처럼, 서로 조합될 수 있다.
화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물에 관해서는, 이의 호변 이성질체 또는 기하 이성질체가, 치환기의 종류에 따라 존재할 수 있다. 본 명세서에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물은 몇몇 경우에 있어서 하나의 이성질체 형태로만 기재될 수 있지만, 본 발명은 다른 이성질체, 이성질체의 단리된 형태, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
또한, 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물의 일부는 몇몇 경우에 있어서 비대칭 탄소 원자 또는 비대칭을 가질 수 있으며, 따라서 이의 광학 이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물의 광학 이성질체의 단리된 형태, 임의의 비율의 광학 이성질체의 혼합물을 포함한다.
또한, 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 프로드러그가 또한 본 발명에 포함된다. 약학적으로 허용 가능한 프로드러그는 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 아미노기, 히드록실기, 카르복실기 등으로 전환될 수 있는 기를 갖는 화합물을 의미한다. 프로드러그를 형성하는 기의 예는 Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) 또는 "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Drug Design, 163-198 에 기재된 것을 포함한다.
또한, 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물의 염은 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물은 몇몇 경우에 있어서 치환기의 종류에 따라, 산 부가 염 또는 염기와의 염을 형성할 수 있다. 구체적으로, 이의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기 산과의 산 부가 염, 및 포름산, 아세트산, 프로판산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디톨릴 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 유기 산과의 산 부가 염, 및 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄과 같은 금속 음이온과의 염, 및 메틸아민, 에틸아민 및 에탄올아민과 같은 유기 염기와의 염, 아세틸 류신, 리신 및 오르니틴과 같은 다양한 아미노산, 또는 아미노산의 유도체와의 염, 암모늄 염 등을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물 및 이의 염의 다양한 수화물 또는 용매화물, 및 결정 다형체 물질을 또한 포함한다. 또한, 본 발명은 다양한 방사성 또는 비-방사성 동위 원소로 표지된 화합물을 또한 포함한다.
화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물 또는 이의 염은, 이들의 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초한 특성을 이용하여, 다양한 공지의 합성 방법을 적용함으로써 제조할 수 있다. 관능기의 유형에 따라, 몇몇 경우에 있어서 출발 물질로부터 중간체까지의 단계 동안에, 관능기를 적절한 보호기 (관능기로 용이하게 전환될 수 있는 기) 로 보호하는 것이 유리하다. 보호기의 예는 "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (5th edition, John Wiley & Sons, Inc., 2014)", edited by P. G. M. Wuts 등에 기재된 보호기를 포함하며, 이것은 반응 조건에 따라 적절히 선택되어 사용될 수 있다. 이들 방법에 있어서, 보호기를 반응에 도입시키고, 이어서, 필요한 경우, 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기에 대한 것과 동일한 방식으로, 출발 물질로부터 중간체까지의 단계 동안에 특정한 기를 도입함으로써, 또는 수득된 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물을 사용하여 반응을 추가로 수행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화 및 탈수와 같은, 당업자에게 공지된 방법을 적용하여 수행할 수 있다.
이하에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물, 및 출발 화합물인 화학식 (a) 의 화합물의 전형적인 제조 방법에 대해 설명한다. 각각의 제조 방법은 또한 본 명세서에서 언급된 문헌을 참조하여 수행될 수 있다. 또한, 본 발명의 제조 방법은 하기에 나타내는 바와 같은 실시예로 한정되지 않는다.
제조 방법 1
Figure pct00028
{식 중, R3a, R4a 는 서로 동일하거나 또는 상이하며, C1-3 알킬 (이것은 할로겐 및 -OH 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 또는 C2-6 알케닐 [이것은 -OH 및 헤테로아릴 (이것은 피라졸릴 및 티에닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다] 을 나타낸다. 이하 동일}.
이 반응은, 픽텟-스펜글러 (Pictet-Spengler) 반응으로서 알려진 고리화 반응에 의한, 본 발명의 화합물인 화학식 (Ia) 의 화합물의 제조 방법이다.
이 반응은, 화학식 (a) 및 (b) 의 화합물을 동량으로 또는 이중 하나를 과량으로 사용하여, 냉각하에서부터 가열 환류까지의 범위의 온도 조건하에서, 산성 조건에서, 통상적으로 0.1 시간 내지 5 일 동안, 반응에 불활성인 용매중에서 또는 용매의 부재하에서, 혼합물을 교반함으로써 수행된다. 본원에서 사용되는 산의 예는 특별히 제한되지는 않지만, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 황산, 질산, 인산, 폴리인산, 메탄술폰산 및 이튼 (Eaton) 시약을 포함한다. 또한, 예를 들어 Synthetic Communications, 32 (12), 1787-1790 (2002) 를 참조한다.
제조 방법 2
Figure pct00029
[식 중, R1a 는 i) C1-6 알킬 (이것은 할로겐 및 피라졸릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), ii) C2-6 알케닐, 또는 iii) -OR0 을 나타낸다. 이하 동일].
이 제조 방법은, 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 에 또한 포함되는 화학식 (Ib) 의 화합물 및 화학식 (c) 의 화합물로부터, 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물에 포함되는 화학식 (Ic) 의 화합물의 제조 방법이다. L1 의 예는 클로로 등을 포함할 수 있다.
이 반응은, 화학식 (Ib) 의 화합물과 화학식 (c) 의 화합물을 동량으로 또는 이중 하나를 과량으로 사용하여, 냉각하에서부터 가열하에서 까지의 범위의 온도 조건하에서, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃ 에서, 통상적으로 0.1 시간 내지 5 일 동안, 반응에 불활성인 용매중에서, 염기의 존재하에서, 혼합물을 교반함으로써 수행된다. 본원에서 사용되는 염기의 예는 특별히 제한되지는 않지만, 수소화 나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산 칼륨 및 탄산 세슘을 포함한다. 본원에서 사용되는 용매의 예는 특별히 제한되지는 않지만, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 시클로펜틸메틸 에테르 등, N,N-디메틸포름아미드, 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온, 1-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸술폭시드, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 물, 및 이의 혼합물을 포함한다. 또한, 예를 들어 WO 2011/159760 A1 및 WO 2005/26120 을 참조한다.
제조 방법 3
Figure pct00030
이 제조 방법은, 화학식 (d) 의 화합물 및 화합물 (e) 로부터 화학식 (Id) 의 화합물의 제조 방법이다.
이 반응은, 화학식 (d) 의 화합물 및 화학식 (e) 의 화합물을, 화학식 (e) 의 화합물을 2 몰 당량 더 많은 양으로 사용하여, 냉각하에서부터 가열하에서 까지의 범위의 온도 조건하에서, 바람직하게는 -40 ℃ 내지 60 ℃ 에서, 보다 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃ 에서, 통상적으로 0.1 시간 내지 5 일 동안, 반응에 불활성인 용매중에서, 2 몰 당량 이상의 양의 염기의 존재하에서, 혼합물을 교반함으로써 수행된다. 본원에서 사용되는 염기의 예는 특별히 제한되지는 않지만, 수소화 나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산 칼륨, 수산화 리튬 및 탄산 세슘을 포함한다. 본원에서 사용되는 용매의 예는 특별히 제한되지는 않지만, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 시클로펜틸메틸 에테르 등, N,N-디메틸포름아미드, 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온, 1-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸술폭시드, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 물, 및 이의 혼합물을 포함한다. 또한, 예를 들어 WO 2011/159760 을 참조한다.
제조 방법 4
Figure pct00031
(식 중, Xa 는 할로겐을 나타낸다).
이 반응은, 고리화 반응에 의한, 본 발명의 화합물인 화학식 (Ie) 의 화합물의 제조 방법이다.
이 반응은, 동량 또는 보다 많은 양의 염기의 존재하에서, 화학식 (f) 의 화합물을 사용하여, 냉각하에서부터 실온까지의 범위의 온도 조건하에서, 통상적으로 0.1 시간 내지 5 일 동안, 반응에 불활성인 용매중에서 또는 용매의 부재하에서, 혼합물을 교반함으로써 수행된다. 본원에서 사용되는 염기의 예는 특별히 제한되지는 않지만, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화 나트륨 및 칼륨 tert-부톡시드를 포함한다. 본원에서 사용되는 용매의 예는 특별히 제한되지는 않지만, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 시클로펜틸메틸 에테르 등, N,N-디메틸포름아미드, 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온, 1-메틸피롤리딘-2-온 등을 포함한다. 또한, 용매와 물의 혼합 용매가 반응에 매우 적합한 경우도 있다. 또한, 예를 들어 WO 2008/82009 를 참조한다.
제조 방법 5
Figure pct00032
이 반응은, 탈카르복실화 반응에 의한, 본 발명의 화합물인 화학식 (If) 의 화합물의 제조 방법이다.
이 반응은, 동량 또는 보다 많은 양의 산의 존재하에서, 화학식 (Ie) 의 화합물을 사용하여, 냉각하에서부터 가열 환류까지의 범위의 온도 조건하에서, 산성 조건에서, 통상적으로 0.1 시간 내지 5 일 동안, 반응에 불활성인 용매중에서 또는 용매의 부재하에서, 혼합물을 교반함으로써 수행된다. 본원에서 사용되는 산의 예는 특별히 제한되지는 않지만, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 황산을 포함한다. 본원에서 사용되는 용매의 예는 특별히 제한되지는 않지만, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 포함한다. 또한, 용매와 물의 혼합 용매가 반응에 매우 적합한 경우도 있다. 또한, 예를 들어 J. Org. Chem., 1983, 48 (6), pp 791-796, Org. Lett., 2011, Vol. 13, p 5560-5563 을 참조한다.
제조 방법 6
Figure pct00033
이 반응은, 화학식 (Ig) 의 화합물로부터 Pd-촉매를 사용한 시안화에 의한, 본 발명의 화합물인 화학식 (Ih) 의 화합물의 제조 방법이다.
이 반응은, 화학식 (Ig) 의 화합물 및 시안화 시약을 사용하여, 냉각하에서부터 가열 환류까지의 범위의 온도 조건하에서 또는 마이크로파 조사를 이용하여, 통상적으로 0.1 시간 내지 5 일 동안, 반응에 불활성인 용매중에서 또는 용매의 부재하에서, 혼합물을 교반함으로써 수행된다. 본원에서 사용되는 시안화 시약의 예는 특별히 제한되지는 않지만, CuCN, Zn(CN)2, KCN 을 포함할 수 있다. 또한, 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 (II) 디아세테이트, Pd2(dba)3, Pd(TFA)2 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 의 존재가 반응에 매우 적합한 경우도 있다. 또한, 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (tBuXphos), 2',4',6'-디이소프로필-1,1'-바이페닐-2-일디시클로헥실포스핀 (Xphos) 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf) 의 존재가 반응에 적합한 경우도 있다. 또한, Zn 의 존재가 반응에 적합한 경우도 있다. 본원에서 사용되는 용매의 예는 특별히 제한되지는 않지만, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란 등을 포함한다. 또한, 용매와 물의 혼합 용매가 반응에 매우 적합한 경우도 있다. 예를 들어, Org. Lett., 2007, 9 (9), pp. 1711-1714, Med. Chem. Lett., 2013, 4 (2), pp. 211-215, Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, p. 3953-3979 를 참조한다.
화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물의 일부는 화합물 (If) 로부터, 스즈키 (Suzuki) 커플링, 입소 치환 등과 같은 공지의 반응에 의해 제조할 수 있다. 또한, 예를 들어 WO 2010/131145; WO 2008/147547; 및 US 6809097 을 참조한다.
화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물의 일부는 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물로부터, 할로겐화, 환원, 히드록실화, 아미도-축합 등과 같은 공지의 반응에 의해 제조할 수 있다. 또한, 예를 들어 Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2011, vol. 19, p. 1666-1673; Journal of Organic Chemistry, 1980, vol. 45, p. 4391-4398; 및 WO 2010/51373 을 참조한다.
화학식 (d) 의 화합물은 제조 방법 1 과 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물의 제조를 위한 일부 합성 중간체는, 공지의 화합물로부터 공지의 합성 방법 또는 본 명세서에서 기재된 합성 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 예를 들어 WO 2008/3690; Org. Lett., 2007, 9 (9), pp. 1711-1714; Med. Chem. Lett., 2013, 4 (2), pp. 211-215; J. Org. Chem. 2013, 78, 2661-2669; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, vol. 20, p. 1890-1894; 및 J. Org. Chem. 2013, 78, 2786-2791 참조.
합성 중간체 1 의 제조 방법
Figure pct00034
이 반응은, 화학식 (g) 의 화합물 및 화학식 (h) 의 화합물을 사용하여, 염기성 조건하에서, 냉각하에서부터 실온까지의 범위의 온도 조건하에서, 통상적으로 0.1 시간 내지 5 일 동안, 반응에 불활성인 용매중에서 또는 용매의 부재하에서, 혼합물을 교반함으로써 수행된다. 본원에서 사용되는 염기성 시약의 예는 특별히 제한되지는 않지만, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬을 포함한다. 본원에서 사용되는 용매의 예는 특별히 제한되지는 않지만, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 시클로펜틸메틸 에테르 등, 탄화수소, 예컨대 n-헥산, n-펜탄 등, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등을 포함한다.
합성 중간체 2 의 제조 방법
Figure pct00035
(식 중, R00 은 C1-6 알킬을 나타낸다. 이하 동일).
이 반응은, 화학식 (j) 의 화합물 및 R00-OCO-Lv (Lv 는 O-(C1-6 알킬) 또는 할로겐을 나타낸다) 를 사용하여, 냉각하에서부터 실온까지의 범위의 온도 조건하에서, 통상적으로 0.1 시간 내지 5 일 동안, 반응에 불활성인 용매중에서 또는 용매의 부재하에서, 염기성 조건하에서, 혼합물을 교반함으로써 수행된다. 본원에서 사용되는 염기성 시약의 예는 특별히 제한되지는 않지만, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 및 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드를 포함한다. 본원에서 사용되는 용매의 예는 특별히 제한되지는 않지만, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 시클로펜틸메틸 에테르 등, 탄화수소, 예컨대 n-헥산, n-펜탄 등을 포함한다.
합성 중간체 3 의 제조 방법
Figure pct00036
이 반응은, 화학식 (k) 의 화합물을 사용하여, 산성 조건하에서, 반응에 불활성인 용매중에서 또는 용매의 부재하에서, 냉각하에서부터 실온까지의 범위의 온도 조건하에서, 통상적으로 0.1 시간 내지 5 일 동안, 혼합물을 교반함으로써 수행된다. 본원에서 사용되는 산의 예는 특별히 제한되지는 않지만, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 황산, 질산 및 티오닐 클로라이드를 포함한다. 본원에서 사용되는 용매의 예는 특별히 제한되지는 않지만, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 시클로펜틸메틸 에테르 등, 탄화수소, 예컨대 n-헥산, n-펜탄 등, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 등을 포함한다.
합성 중간체 4 의 제조 방법
Figure pct00037
이 반응은, 화학식 (m) 의 화합물을 사용하여, 반응에 불활성인 용매중에서 또는 용매의 부재하에서, 염기성 조건하에서, 냉각하에서부터 실온까지의 범위의 온도 조건하에서, 통상적으로 0.1 시간 내지 5 일 동안, 혼합물을 교반함으로써 수행된다. 본원에서 사용되는 염기성 시약의 예는 특별히 제한되지는 않지만, 탄산수소 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 칼륨, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 본원에서 사용되는 용매의 예는 특별히 제한되지는 않지만, 물, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 등, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 시클로펜틸메틸 에테르 등을 포함한다.
합성 중간체 5 의 제조 방법
Figure pct00038
[식 중, R1b 는 C1-6 알킬 (이것은 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 을 나타낸다].
이 반응은, 화학식 (da) 의 화합물, 펜타메틸시클로펜타디에닐이리듐 (III) 디클로라이드 이량체 및 R1b-OH 를 사용하여, 실온에서부터 가열 환류까지의 범위의 온도 조건하에서 또는 마이크로파 조사를 이용하여, 통상적으로 0.1 시간 내지 5 일 동안, 반응에 불활성인 용매중에서 또는 용매의 부재하에서, 염기성 조건하에서, 혼합물을 교반함으로써 수행된다. 본원에서 사용되는 염기의 예는 특별히 제한되지는 않지만, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산 칼륨 및 탄산 세슘을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용매의 예는 특별히 제한되지는 않지만, 알코올, 예컨대 R1b-OH, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등을 포함한다. 알코올을 용매로서 사용하는 경우, 알코올은 R1b-OH 와 동일한 것이 필요하다. 또한, 예를 들어 Tetrahedron, 65 (2009), 4375-4383 을 참조한다.
화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물은 이의 유리 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 다형체 물질로서 단리되고, 정제된다. 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물의 염은 또한 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
단리 및 정제는 추출, 분별 결정화, 및 다양한 유형의 분별 크로마토그래피와 같은 일반적인 화학적 조작을 사용하여 수행된다.
다양한 이성질체는 적절한 출발 화합물을 선택함으로써 제조될 수 있거나, 또는 이성질체 사이의 물리 화학적 특성의 차이를 이용하는 분리에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, 광학 이성질체는 라세미 화합물의 일반적인 광학 분해 방법 (예를 들어, 화합물을 광학 활성 염기 또는 산과의 부분 입체 이성질체 염에 도입하는 분별 결정화; 키랄 컬럼 등을 사용한 크로마토그래피 등) 에 의해 수득될 수 있거나, 또는 적절한 광학 활성 출발 화합물로부터 또한 제조될 수 있다.
화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 특정한 화합물의 약리학적 활성을 하기의 분석에 의해 확인하였다.
분석예 1: 빠른 골격 근원 섬유의 준비 및 분석
빠른 골격 근원 섬유의 준비: 토끼 골격 근원 섬유는 Herrmann et al. (Biochem. 32 (28): 7255-7263 (1993)) 의 방법에 기초하여 준비하였다. 근원 섬유는 주문 후 2 일 이내에 Pel-Freez Biologicals (Arkansas) 에서 구입한, 얼음에 저장된 토끼 허리 근육으로부터 준비하였다. 다져진 근육을, 5 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 0.5 % Triton X-100 을 함유하는 10 부피의 빙냉 "표준" 완충액 (50 mM Tris, pH 7.4, 0.1 M KOAc, 5 mM KCl, 2 mM 디티오트레이톨 (DTT), 0.2 mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드 (PMSF), 10 μM 류펩틴, 5 μM 펩스타틴 및 0.5 mM 나트륨 아지드) 중에서, Omni-Macro 균질화기를 사용하여 균질화시켰다. 근원 섬유를 저속 원심 분리 (10 분간 3000 rpm) 에 의해 회수하고, Triton X-100 함유 완충액 중에서 2 회 세정하여, 세포 막을 확실히 제거하였다. Triton 세정 후, 근원 섬유를, 2 mM 마그네슘 아세테이트를 함유하는 "표준" 완충액 중에서 3 회 세정하였다. 분석 완충액 (12 mM 피페라진-1,4-비스(2-에탄술폰산) (PIPES), pH 6.8, 60 mM KCl, 1 mM DTT) 중에서 최종 세정을 수행하고, 액체 질소에서의 급속 냉동 및 -80 ℃ 에서의 저장을 위해 10 % 수크로오스로 가져왔다.
빠른 골격 근원 섬유의 활성화: 빠른 섬유 활성제는, 독점 PUMA (등록 상표) (예를 들어 미국 특허 제 6,410,254 호, 제 6,743,599 호, 제 7,202,051 호 및 제 7,378,254 호 참조) 분석 시스템을 사용하여, 근육 근원 섬유 제제의 효소 활성을 측정함으로써 확인하였다. 근원 섬유 제제는, 기계적으로 균질화시키고, 세정제 (Triton X-100) 로 세정하여 세포 막을 제거한 토끼 골격근 (대략 90 % 지방 섬유) 으로 이루어졌다. 이 제제는 본래의 입체 구성에 모든 근절 성분을 보유하였으며, 효소 활성은 여전히 칼슘에 의해 조절되었다. 화합물을, 근원 섬유 현탁액, 및 근원 섬유의 효소 활성을 이들의 최대 속도의 25 % 까지 증가시키는데 충분한 농도의 칼슘 (pCa25 라고 함) 을 사용하여 시험하였다. 효소 활성은 피루베이트 키나아제 및 락테이트 탈수소 효소-커플링된 효소계를 통해 추적하였다. 이 분석은, NADH 를 산화시킴으로써 미오신-생성된 ADP 가 ATP 로 재생되고, 340 ㎚ 에서 흡광도 변화를 일으킨다. 완충 시스템은 pH 6.8 (PM12 완충액) 에서 12 mM PIPES, 2 mM MgCl2, 1 mM DTT 이었다. 데이터는, 화합물이 효소 활성을 40 % 증가시킨 농도인, AC1.4 로서 보고되었다. 결과를 하기 표 2 에 요약한다. 표 2 에 있어서, "Ex. Cmpd." 는 하기 표 4 에 제공된 구조를 참조하는 실시예 화합물을 나타낸다.
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
분석예 2: 래트 등척성 발목 족저굴곡근 근력의 준비 및 분석
암컷 Sprague Dawley 래트를, 흡입 이소플루란 (1-5 %) 이 있는 안정한 마취기 아래에 놓았다. 좌골 신경을 노출시키기 위해서, 오른쪽 다리의 중간 허벅지 부위에 하나의 절개를 실시하였다. 발목 배굴근의 공-수축을 방지하기 위해서, 슬개골 옆쪽에 추가적인 절개를 실시하여, 비골 신경을 분리하고 절단하였다. 이어서, 래트를 온도-유지된 현장 근육 분석 장비 (Aurora Scientific, Model 806C) 상에 놓았다. 무릎을 2 개의 예리한 나사 사이의 클램프에 고정시키고, 발을 힘 변환기 (Aurora Scientific, Ontario, Canada) 에 부착된 발판에 테이프로 고정시켰다. 스테인리스 강 바늘 전극 (0.10 ㎜) 을 노출된 좌골 신경 주위에 걸었다. 등척성 발목 족저굴곡근 수축력은 90° 굽힘에서 발목 관절로 평가하였다. 30 Hz 전기 자극 (초극대 전압 조건하에서) 을 신경에 적용하고, 생성된 근력을 서보모터를 통해 기록하였다. 사전 선량 30 Hz 힘 반응이 기준선 힘으로서 설정되었다. 사전 선량 150 Hz 힘 반응이 최대 등척성 힘으로서 설정되었다. 화합물을 50 % 폴리에틸렌 글리콜 (PEG): 16 % Cavitron: 10 % 디메틸아세트아미드 (DMA) 에 제제화시키고, 60 분에 걸쳐 연속 정맥내 주입에 의해 투여하였다. 투여 기간에 걸쳐 2 분 마다, 화합물에 대한 근력 반응을 측정하였다. 데이터는, 근력이 투여전 최대 장력의 50 % 인 농도인, 예상 EC50 값으로서 보고되었다. EC50 결과를 하기 표 3 에 요약한다. 표 3 에 있어서, "Ex. Cmpd." 는 하기 표 4 에 제공된 구조를 참조하는 실시예 화합물을 나타낸다.
Figure pct00043
분석예 3: 래트 트레드밀 주행 성능의 준비 및 분석
암컷 Sprague Dawley 래트를 트레드밀 (Columbus Instruments) 에 순응시켰다. 래트를 5° 경사에서 10 분간 분당 25 미터 (m/min) 의 속도로 5 일 동안 트레드밀 상에서 달리도록 훈련시켰다. 트레드밀 주행 성능에 대한 화합물의 영향을 평가하기 위해서, 블라인드 실험자가 크로스-오버 트레드밀 연구를 수행하였다. 래트에, 트레드밀 시험 전에 각각의 화합물의 약물 동력학적 특성에 기초한 전처리 시간에서, 비히클 (0.5 % 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)/0.2 % Tween-80) 또는 화합물을 투여하였다. 그 후, 래트는 일정한 35 m/min 또는 25-45 m/min 의 범위의 향상된 속도로 최대 150 분간 탈진에 도달할 때까지 달렸다. 트레드밀 시간을 기록하였다. 첫번째 트레드밀 시험 2 일 후, 반대 처치를 래트에 투여하고, 트레드밀 시험 프로토콜을 반복하였다. 혈장 화합물 분석을 위해 종말 혈액을 채취하였다. 트레드밀 주행 거리 데이터를 도 1 에 요약한다.
트레드밀 주행 거리의 증가: 도 1 에 나타낸 바와 같이, 실시예 화합물 20 및 실시예 화합물 22b 는 트레드밀 주행 거리를 증가시켰다.
분석예 4: 분리된 외부 항문 괄약근 (EAS) 의 전기장 자극 (EFS)-유도된 수축의 준비 및 분석
래트로부터의 분리된 EAS 의 EFS-유도된 수축의 준비. EAS 는 마취하에서 방혈을 사용하여 안락사시킨 암컷 SD 래트 (10-11 주령) 로부터 분리하였다. 분리된 원형 EAS 를 절단하고, 2 개의 스트립으로 분할하였다. 증폭기 (AP-621G; Nihon Kohden) 및 인터페이스 (Power Lab; Ad Instrument) 에 부착된 장력 변환기 (TB-611T; Nihon Kohden) 상에 각각의 스트립의 한쪽 말단을 매달고, 매달린 스트립을 Krebs 완충액이 충전된 조직 배스에 놓았다. Krebs 완충액을 95 % O2 및 5 % CO2 로 통기시키고, 37 ℃ 에서 보온시켰다. 스트립의 또다른 말단은, 구동 증폭기 (SEG-3104; Nihon Kohden) 에 부착된 EFS 시스템 (SEN-7203 및 SEN-8203; Nihon Kohden) 의 전극 상에 매달았다. 매달린 스트립을 Krebs 완충액으로 세정하고, 0.5 g 장력으로 30 분간 휴식시켜, 휴식 장력을 안정화시켰다. 이 단계 (스트립의 세정 및 30 분 휴식) 를 3 회 반복하여, 휴식 장력을 완전히 안정화시켰다. 안정화된 스트립을 단일 펄스 (20 V 및 30 μsec 펄스 폭) 로 자극하고, 60 ㎎ 초과의 수축을 나타낸 스트립을 선택하여, 추가의 EFS 수축에 사용하였다. 선택된 스트립을 Krebs 완충액으로 세정한 후, 스트립은, 조건이 20 V 자극 전압, 30 μsec 펄스 폭, 20 Hz 주파수 및 1 sec 지속 시간인 EFS 를 겪었다. EFS 를 30 sec 간격으로 3 회 반복하였다. 수축력은 EFS 수축 전과 후 사이의 스트립 장력의 차이로서 정의하였다. 수축 전은 임의의 화합물이 없는 3 회 EFS 의 평균 수축력으로서 정의하였다. 수축 전 측정 후, 실시예 화합물 20, 실시예 화합물 22b 또는 DMSO 를, 스트립을 갖는 Krebs 완충액에 첨가하였다. 첨가 15 분 후, 스트립은 EFS 를 30 sec 간격으로 3 회 겪었다. 수축 후는 각각의 화합물을 이용한 3 회 EFS 의 평균 수축력으로서 정의하였으며, 수축 후의 % 로서 계산하였다. 실시예 화합물 20 또는 실시예 화합물 22b 의 효과를, Dunnett 의 다중 비교 시험 (0.05 미만의 확률 값을 유의한 차이로서 고려하였다) 을 사용하여 분석하였다. 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차 (SEM) 로서 표시하였다.
분리된 EAS 의 EFS-유도된 수축의 증가: 도 2 및 3 에 나타낸 바와 같이, 실시예 화합물 20 및 실시예 화합물 22b 는 래트로부터의 분리된 EAS 의 EFS-유도된 수축을 증가시켰다.
분석예 5: 음부 신경의 전기 자극에 의해 유도된 항문 압력의 준비 및 분석
음부 신경의 전기 자극에 의해 유도된 래트 항문 압력의 준비. 암컷 SD 래트 (11-12 주령) 를 12-16 h 동안 절식시키고, 우레탄 (1.2 g/㎏,sc) 으로 마취시켰다. 시험 물질 투여를 위한 캐뉼라 (PE 50) 를 경정맥에 삽입하였다. 허리 부분의 절개를 실시하고, 전기 자극을 위한 전극을 편측의 음부 신경 아래에 놓았다. 증폭기 (AP-621G, Nihon Kohden) 및 인터페이스 (Power Lab, ADInstrument) 에 부착된, 항문 압력의 측정을 위한 UniTip 카테터 (Unisensor AG) 를 항문 구멍을 통해 항문에 삽입하였다. 전기 자극기 (SEN-3401, Nihon Kohden) 에 의해, 음부 신경 자극 (PudNS, 주파수: 10 Hz, 펄스 폭: 50 μsec, 지속 시간: 400 msec, 전압: 1 V) 을 적용하고, 항문 압력의 PudNS-유도된 상승이 안정적으로 유발될 수 있는 지점에서, 카테터의 위치를 고정시켰다. 1-10 V 에서 유발된 최대 항문 압력의 약 30-90 % 상승을 유발하도록, 전압을 조정하였다. 시험 물질의 평가를 위해, PudNS (주파수: 10 Hz, 펄스 폭: 50 μsec, 지속 시간: 400 msec, 전압: 상기에서 조정됨) 를 1 분 간격으로 반복하였다. 시험 물질 투여 전에, 3 배 이상의 항문 압력의 상승이 유발되었으며, 대략 동등한 것으로 확인되었다. 비히클, 실시예 화합물 20 (3 ㎎/mL/㎏) 또는 실시예 화합물 22b (3 ㎎/mL/㎏) 를 정맥내 투여하였다. 투여 전의 항문 압력의 마지막 3 번의 상승으로부터 계산된 평균 압력, 및 투여 후 1 내지 4 min 사이의 항문 압력의 3 번의 상승으로부터 계산된 평균 압력을 각각, 압력 전 및 후로서 정의하였다. 데이터는 압력 전의 백분율로서 표시하였으며, 비히클, 실시예 화합물 20 또는 실시예 화합물 22b 의 효과를, Dunnett 의 다중 비교 시험 (0.05 미만의 확률 값을 유의한 차이로서 고려하였다) 을 사용하여 분석하였다. 데이터는 4 마리 동물의 평균 ± SEM 으로서 표시하였다.
항문 압력의 PudNS-유도된 상승. 도 4 에 나타낸 바와 같이, 실시예 화합물 20 및 실시예 화합물 22b 는 항문 압력의 PudNS-유도된 상승을 유의하게 강화시켰다.
분석예 6: 복부 압력하에서의 소변 누출점 압력 (LPP) 의 준비 및 분석
복부 압력하에서 소변 누출의 래트 모델의 준비. 래트 모델은 Conway et. al. (Int Urogynecol J 16: 359-363, 2005) 의 방법에 기초하여 준비하였다. 암컷 SD 래트 (10-14 주령) 를 펜토바르비탈로 마취시켰다. 개복술 후, 방광 돔을 절개하고, 캐뉼라 (PE 100; Becton, Dickinson and Company) 를 방광에 삽입하고, 실로 봉합하였다. 또한, 또다른 캐뉼라 (PE 100; Becton, Dickinson and Company) 를 십이지장에 삽입하고, 실로 봉합하였다. 복부 폐쇄 후, 방광 내의 소변을 배액하고, 생리 식염수를 방광 캐뉼라를 통해 주입하였다. 방광에서의 생리 식염수의 부피를 최대 방광 용량의 75 % 로 유지하였다 (최대 용량은 요도 구멍으로부터 생리 식염수의 누출이 시작되는 부피로서 설정하였다). 이어서, 주입 펌프 (TE-331S 및 STC-525; Terumo) 를 사용하여, 방광 캐뉼라를 통해 생리 식염수를 0.6 mL/h 로 주입하고, 하기의 기구를 사용하여 방광 압력을 기록하였다: 압력 변환기 (DX-100; Nihon Kohden), 압력 증폭기 (AP-601G, AP-621G 및 AP630G; Nihon Kohden) 및 인터페이스 (Power Lab; ADInstruments). 생리 식염수 주입과 병행하여, 래트의 복부를 플라스틱 50 mL 원심 분리 튜브의 뚜껑을 이용하여 수동으로 압축시키고, 요도 구멍으로부터 누출이 시작되는 시간에서의 방광 압력을 LPP 로서 정의하였다. 복부 압박을 1 분 간격으로 5 회 이상 반복하였다. Pre-LPP 는 화합물 투여 직전의 3 개의 LPP 점수의 평균으로서 설정하였다. 5 mL/㎏ 의 실시예 화합물 20, 실시예 화합물 22b, 또는 비히클 (13.3 % DMSO, 13.3 % PEG400, 13.3 % Tween20 및 60 % 증류수) 을 십이지장 캐뉼라를 통해 투여하고, 하기의 각 시점에서 LPP 를 3 회 측정하였다: 투여 후 5, 15, 30, 45 및 60 분. Pre-LPP 로부터의 차이에 기초하여, 델타 LPP 를 계산하였다.
LPP 의 증가. 도 5 및 6 에 나타낸 바와 같이, 실시예 화합물 20 및 실시예 화합물 22b 는 복부 압력하에서 소변 누출의 래트 모델에서의 LPP 를 증가시켰다.
분석예 7: 척수 손상 (SCI) 후의 BBB (Basso, Beattie and Bresnahan) 의 점수의 준비 및 분석
SCI 후 래트 모델의 준비: 래트 모델을 인피니트 호라이즌 임팩터 (IH-0400; Precision Systems and Instrumentation) 를 사용하는 Scheff et. al. (J Neurotrauma. 2003 Feb; 20(2): 179-93.) 의 방법에 기초하여 준비하였다. 암컷 SD 래트 (10 주령) 를 0.3 ㎎/㎏ 메데토미딘, 4 ㎎/㎏ 미다조람 및 5 ㎎/㎏ 부토르파놀 (s.c.) 의 혼합물로 마취시켰다. 래트의 등쪽 부위를 절개하고, T8 에서 T12 까지의 흉추를 노출시켰다. 이어서, 절제술을 T9 및 T10 상에서 수행하였다. IH-0400 의 단계에서, 래트의 노출된 척추를, IH-0400 의 관절에 부착된 2 개의 겸자로 클램핑하여 안정화시켰다. 관절 및 겸자를 각각 단단히 잠궜다. T9 및 T10 의 손상을 210 kdyn 의 막대 충격으로 유도하였다. 등의 폐쇄 후, 래트를, SCI 후 1 주일간 하루에 2 회 5 mL 식염수 s.c. 및 50 ㎎/㎏ 세파메진 s.c 의 주사를 포함하며, 방광의 기능이 회복될 때까지 Crede 조작을 이용하는 하루에 2 회 래트의 방광의 수동 발현을 포함하는, 수술 후 캐어하에 케이지당 1 마리를 수용시켰다. 3 개의 시간 슬롯 (SCI 후 6-7 일, 13-14 일 및 20-21 일) 에서, 시험 물질 (실시예 화합물 52 또는 비히클) 투여 및 BBB 점수 기록을 도 7 에 나타낸 바와 같이 수행하였다. 실시예 화합물 52 또는 비히클의 효과를 홀 t 시험을 사용하여 분석하였다 (0.05 미만의 확률 값을 유의한 차이로서 고려하였다). 데이터는 평균 ± SEM 으로서 표시하였다.
BBB 점수의 증가. 도 8 에 나타낸 바와 같이, 실시예 화합물 52 는 SCI 후의 래트 모델에서의 BBB 점수를 증가시켰다.
분석예 8: 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 근육 생검에서의 힘-칼슘 관계의 준비 및 분석
원발성 폐 종양의 제거를 위해 개흉술을 시행한 대조군 및 COPD 환자로부터 횡격막 및 광배근 생검 표본을 수득하였다. 모든 COPD 환자는 GOLD 분류에 따라서 보통 또는 중증 질환을 갖는 것으로 분류하였다. 새로운 생검의 일부를 -20 ℃ 에서 24 시간 동안 고 농도의 프로테아제 저해제 (1.0 mM DTT, 0.24 mM PMSF, 0.4 mM 류펩틴, 0.1 mM E64) 를 함유하는 4 mL 이완-글리세롤 용액 (5.89 mM Na2ATP, 6.48 mM MgCl2, 40.76 mM Kprop, 100 mM BES, 6.97 mM EGTA, 14.50 mM CrP) 에 넣었다. 그 후, 대략 1-1.5 ㎜ 의 단일 섬유의 단편을 이완 용액 중에서 5 ℃ 에서 분리하였다. 양쪽 말단에, 2 개의 알루미늄 클립을 부착하였다. 근섬유를 저온 (5 ℃) 스키닝 용액 (1 % Triton X-100, 1.0 mM DTT, 0.24 mM PMSF, 0.04 mM 류펩틴, 0.01 mM E64 를 갖는 이완 용액) 중에서 10 분간 인큐베이션하여, 원형질 막을 투과시켜, 외인성 칼슘으로 근필라멘트를 활성화시켰다. 이어서, 근섬유를, 도립 현미경 (Zeiss, The Netherlands) 의 스테이지 상의 유리 커버슬립 바닥을 갖는 이완 용액 충전된 챔버 (200 μL) 내의 2 개의 스테인리스 강 후크 상에 수평으로 고정시켰다. 하나의 후크는 10 kHz 의 공진 주파수를 갖는 힘 변환기 (model 403A Aurora Scientific Inc, Ontaria, Canada) 에 부착시킨 반면, 다른 말단은 250 μs 의 단계 시간을 갖는 서보-모터 (model 315C, Aurora Scientific Inc.; Aurora, Ontario, Canada) 에 부착시켰다. 섬유 치수는 대물 렌즈에 결합된 카메라 장치에 의해 측정하였다. 섬유 길이는 100× 배율로 결정하였고, 깊이 및 폭은 400× 배율로 세포의 가장 넓은 부분 (근섬유의 타원형 단면을 상정하였다) 에서 측정하였다. 섬유를, 전용 Aurora software 로 근절 길이를 2.5 ㎛ 로 설정하여, 최적 길이로 연신시켰다. 기계적 프로토콜을 통해 클립에서의 섬유의 안정한 부착을 보장하기 위해서, 근섬유를 실험 전에 간단히 최대로 활성화시켰으며, 필요한 경우, 2.5 ㎛ 의 근절 길이로 재연신시켰다. 단일 근섬유를 자동화된 배스 제어 장치에 의해, 이완으로부터 사전-, 하위- 및 최대 활성화 용액 (5.97 mM Na2ATP, 7.0 mM CaEGTA, 6.28 mM MgCl, 40.64 mM Kprop, 100 mM BES 및 14.50 mM CrP, 4.5 내지 9 의 범위의 pCa 를 가짐) 으로 이동시켰다. 실험 동안에, 데이터는 데이터 수집 보드 (샘플링 속도 10000 Hz) 에 의해 자동적으로 수집하였다. 모든 측정은 20 ℃ 에서 수행하였다. 섬유를, 비히클 (1 % DMSO) 또는 5 μM 의 실시예 화합물 20 과 함께 증가된 칼슘 농도를 함유하는 용액으로 활성화시키고, 생성된 힘을 기록하였다. 대상 1 인당 5 개 이상의 빠른-연축근 섬유를 분석하였다. 수득된 힘-pCa 데이터를 Hill 방정식에 적용하여, pCa50 을 수득하였다. 5 μM 의 실시예 화합물 20 은, 대조군 및 COPD 횡격막 모두에서 칼슘에 대한 힘의 감수성을 증가시켰다 (대조군: 5.74 ± 0.02 vs 6.11 ± 0.03; COPD: 5.76 ± 0.02 vs. 6.11 ± 0.02, 평균 ± SEM, n = 6/군, p < 0.0001). 5 μM 의 실시예 화합물 20 은, 대조군 및 COPD 광배근 모두에서 칼슘에 대한 힘의 감수성을 증가시켰다 (대조군: 5.76 ± 0.02 vs 6.11 ± 0.03; COPD: 5.78 ± 0.02 vs. 6.13 ± 0.02, 평균 ± SEM, n = 6/군, p < 0.0001). 힘-pCA 데이터를 도 9 및 10 에 요약한다. 유의성은 *p < 0.05 vs. 비히클 처리로서 정의된다.
화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물 또는 이의 염은 골격 근절의 수축성을 조절하며, 따라서 1) 신경근 장애, 2) 수의근 장애, 3) 근육 약화, 위축 및 피로가 눈에 띄는 증상인 CNS 장애, 4) 전신 장애로 인한 근육 증상, 및 5) 골반 저근 및 요도/항문 괄약근의 기능 장애의 예방 또는 치료제로서 사용될 것으로 기대된다.
본 발명의 구현예에 있어서, 본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 신경근 질환, 즉, 신경근 단위의 임의의 일부에 영향을 미치는 질환을 치료하는데 사용될 것으로 기대된다. 신경근 질환은, 예를 들어: 1) 구근 및 원발성 측색 경화증 (PLS) 변이를 포함하는 근위축성 측색 경화증 (ALS); 척수성 근이영양증 (SMA) 유형 1-4; 케네디 증후군; 소아마비 후 증후군; 예를 들어, 중증 질병 다발성 신경 병증을 포함하는 운동 신경 병증; 전도 차단을 갖는 다초점성 운동 신경 병증; 샤르코-마리-투스 병 및 다른 유전성 운동 및 감각 신경 병증; 및 길랭-바레 증후군을 비제한적으로 포함하는, 운동 단위의 질환, 2) 중증 근무력증, 램버트-이튼 근무력 증후군, 및 약물 또는 독소에 기인한 장기간 신경근 차단을 포함하는, 신경근 접합부의 장애; 및 3) 급성 염증성 탈수초성 다발성 신경근 병증, 당뇨병성 신경 병증, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경근 병증, 외상성 말초 신경 병변, 나병의 신경 병증, 혈관성 신경 병증, 피부 근염/다발성 근염 및 프리드라이히 운동 실조증의 신경 병증과 같은, 말초 신경 병증을 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 수의근 장애를 치료하는데 사용될 것으로 기대된다. 수의근 장애는 1) 근이영양증 (예를 들어, 뒤시엔느, 베커, 림-거들, 안면견갑 상완형, 에머리-드레이푸스, 안구 인두 및 선천성 근이영양증을 포함); 및 2) 근병증, 예컨대 네말린 근병증, 중심 코어 질환, 선천성 근병증, 미토콘드리아 근병증, 급성 근병증; 염증성 근병증 (예컨대, 피부 근염/다발성 근염 및 봉입체 근염), 내분비 근병증 (예컨대, 갑상선 기능 항진증 또는 갑상선 기능 저하증과 관련된 것), 쿠싱 또는 애디슨 증후군 또는 질환 및 뇌하수체 장애, 대사성 근병증 (예컨대, 글리코겐 저장 질환, 예를 들어 맥아들 병, 폼페 병 등), 약물 유발성 근병증 (스타틴, 항-레트로바이러스 약물, 및 스테로이드성 근병증), 억제성 폐 질환, 유육종증, 슈와츠-잼펠 증후군, 국소 근위축증, 및 원위 근병증을 포함한다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 근위축성 측색 경화증 (ALS) 을 치료하는데 사용될 것으로 기대된다. ALS 는 일반적으로 생애에서 나중에 (50 세 이상) 생겨나고, 초기 사지 약화에서부터 마비 및 사망까지 빠른 전개를 갖는 질환이다. 진단 후의 일반적인 기대 수명은 3-5 년이다. 대부분의 ALS 환자에 대한 질환의 원인은 알려지지 않았으며 (자연 발생적 형태라고 함), 적은 비율의 환자가 유전적 형태 (가족력) 의 질환을 가지고 있다. 이 상태는 명확하지 않은 원인을 통해 운동 뉴런의 점진적인 사망을 유발한다. 살아 남은 운동 단위는 보다 많은 섬유를 신경 자극하여 죽어가는 것을 보상하려고 시도하지만 (발아라고 함), 근육이 이후에 조정 및 피로의 문제에 놓이기 보다 쉽기 때문에, 이것은 근육 기능을 부분적으로만 교정할 수 있다. 결국, 살아 남은 운동 뉴런은 사망하여, 영향을 받은 근육의 완전한 마비를 초래한다. 이 질환은 통상적으로 횡격막에 대한 신경 분포의 궁극적인 상실을 통해 호흡 부전으로 이어져, 치명적이다. ALS 에 대한 현재의 치료 옵션은 제한적이다.
또다른 특정한 구현예에 있어서, 본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 척수성 근이영양증 (SMA) 을 치료하는데 사용될 것으로 기대된다. SMA 는 운동 뉴런의 생존 및 건강에 필요한 것으로 보이는 단백질인, 생존 운동 뉴런 1 (SMN1) 의 돌연변이를 통해 발생하는 유전적 장애이다. 이 질환은, 대다수의 환자가 11-12 세 까지만 생존하기 때문에, 어린이에게서 가장 흔하다. SMA 에 대한 이용 가능한 치료는 현재 없다.
또다른 특정한 구현예에 있어서, 본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 중증 근무력증을 치료하는데 사용될 것으로 기대된다. 중증 근무력증은, 신체가 신경근 접합부에서 신호 전달에 관여하는 단백질을 차단하거나, 변경하거나 또는 파괴하는 항체를 생성하여, 근육 수축이 발생하는 것을 방지하는, 만성 자가면역 신경근 질환이다. 이들 단백질은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (AChR) 또는, 덜 빈번하게는, AChR 클러스터링에 관여하는 근육-특이적 티로신 키나아제 (MuSK) 를 포함한다 (예를 들어, Drachman, N. Eng. J. of Med., 330:1797-1810, 1994 참조). 이 질환은 신체의 골격 (수의) 근육의 약화 정도가 다양하다는 것을 특징으로 한다. 중증 근무력증의 특징은, 활동 기간 동안에 증가하고 휴식 기간 후에 호전되는, 근육 약화이다. 중증 근무력증은 임의의 수의근에 영향을 줄 수 있지만, 눈 및 눈꺼풀의 움직임, 얼굴의 표정, 씹기, 말하기 및 삼키기를 조절하는 근육과 같은 특정한 근육은 종종, 그러나 항상 그런 것은 아니지만, 장애에 관여한다. 또한, 호흡 및 목과 사지의 움직임을 조절하는 근육은 영향을 받을 수 있다. 대부분의 경우에 있어서, 첫번째 눈에 띄는 증상은 눈 근육의 약화이다. 다른 경우에 있어서, 연하의 곤란 및 불분명한 발음은 첫번째 징후일 수 있다. 중증 근무력증에 관여하는 근육 약화의 정도는, 눈 근육 (안 근무력증) 으로 제한된, 국한된 형태에서부터, 많은 근육 - 때때로 호흡을 조절하는 근육을 포함 - 이 영향을 받는 심각한 또는 일반화된 형태에 이르기까지, 환자마다 크게 다르다. 유형 및 심각성이 상이한 증상은, 눈 움직임을 조절하는 근육의 약화로 인한 하나 또는 모든 눈꺼풀의 늘어짐 (안검하수), 흐린 시력 또는 복시력 (복시), 불안정한 또는 뒤뚱거리는 보행, 팔, 손, 손가락, 다리 및 목의 약화, 얼굴 표정의 변화, 연하의 곤란 및 호흡의 곤란, 및 떠듬거리는 말투 (구음 장애) 를 포함할 수 있다. 일반화된 약화는 대략 85 % 의 환자에게서 발생한다.
또다른 구현예에 있어서, 본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 근육 감소증, 예를 들어 노화 또는 질환 (예를 들어, HIV 감염) 과 관련된 근육 감소증을 치료하는데 사용될 것으로 기대된다. 근육 감소증은 골격근의 양, 질 및 세기의 상실을 특징으로 한다. 임상적으로, 골격근 조직의 양의 감소 (근육 위축) 는 고령자의 허약에 기여한다. 인간 남성에 있어서, 근육량은 50 세에서 80 세 사이에 1/3 까지 감소한다. 고령자에 있어서는, 입원 기간이 길어질수록 불활동성 위축이 더욱 생길 수 있어, 독립적인 생활 능력의 잠재적인 상실 및 신체적 쇠퇴의 계기가 될 수 있다. 또한, 신체적 노화 과정은 지방 제외 체중의 유의한 감소 및 중추 지방 축적의 증가를 포함한, 신체 구성에 심대한 영향을 미친다. 전반적인 지방 축적 및 지방 분포의 변화는, 고혈압, 글루코오스 불내성 및 당뇨병, 이상지질혈증, 및 죽상 동맥 경화성 심혈관 질환과 같은, 많은 통상적인 연령-관련 질환에서 중요한 요인으로 나타난다. 또한, 근육량 및 이후의 세기 및 지구력의 연령-관련 감소는 기능적 손실, 의존 및 장애의 중요한 결정 요인일 수 있다는 것이 가능하다. 근육 약화는 또한 노인의 낙상 및 이로 인한 이환율 및 사망률을 좌우하는 주요 요인이다.
본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 악액질을 치료하는데 사용될 것으로 기대된다. 악액질은 지방 조직 및 골격근의 손실로 인한 점진적인 체중 감소, 근육 위축 및 피로를 특징으로 하는, 종종 암 또는 다른 심각한 질환 또는 상태 (예를 들어, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 심부전, 만성 신장 질환 및 신장 투석) 와 관련이 있는 상태이다.
본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 근이영양증을 치료하는데 사용될 것으로 기대된다. 근이영양증은 근섬유의 점진적인 근육 약화, 파괴 및 재생, 및 섬유질 및 지방 결합 조직에 의한 근섬유의 궁극적인 대체를 특징으로 할 수 있다.
본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 수술 절차 후의 하나 이상의 근육의 강도의 감소인, 수술 후 근력 저하를 치료하는데 사용될 것으로 기대된다. 약화는 일반화될 수 있거나 (즉, 전신 약화), 또는 특정 부위, 신체의 측면, 사지 또는 근육으로 국한될 수 있다.
본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 외상성 발작 (예를 들어, 신체 손상) 후의 하나 이상의 근육의 강도의 감소인, 외상 후 근육 약화를 치료하는데 사용될 것으로 기대된다. 약화는 일반화될 수 있거나 (즉, 전신 약화), 또는 특정 부위, 신체의 측면, 사지 또는 근육으로 국한될 수 있다.
본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 말초 혈관 질환 (PVD) 또는 말초 동맥 질환 (PAD) 에 의해 발생되는 근육 약화 및 피로를 치료하는데 사용될 것으로 기대된다. 말초 혈관 질환은 뇌 및 심장 외부의 순환계의 질환 또는 장애이다. 말초 동맥 폐색성 질환 (PAOD) 으로도 알려진, 말초 동맥 질환 (PAD) 은 통상적으로 다리 또는 팔에서 일어나는, 동맥의 부분적인 또는 전체적인 막힘이 있는, PVD 의 한 형태이다. PVD 및/또는 PAD 는, 예를 들어 아테롬성 동맥 경화증, 협착, 색전/혈전 형성, 또는 질환 (예를 들어, 당뇨병), 감염 또는 상해로 인한 혈관 손상에 이르는 염증 과정으로 인해 발생할 수 있다. PVD 및/또는 PAD 는 전형적으로 다리의 급성 또는 만성 허혈을 일으킬 수 있다. PVD 및/또는 PAD 의 증상은, 운동 중에 발생하며 짧은 휴식 기간에 의해 완화되는 (간헐적인 파행), 혈류 감소 (파행), 근육통, 동통, 경련, 무감각 또는 피로로 인한 근육의 통증, 약화, 무감각 또는 경련, 휴식 중 통증 (휴식 통증) 및 생물학적 조직 손실 (괴저) 을 포함한다. PVD 및/또는 PAD 의 증상은 종종 종아리 근육에서 나타나지만, 이 증상은 또한 허벅지 또는 엉덩이와 같은 다른 근육에서 관찰될 수 있다. PVD 및/또는 PAD 에 대한 위험 인자는 나이, 비만, 앉아서 일하는 생활 양식, 흡연, 당뇨병, 고혈압 및 고 콜레스테롤 (즉, 고 LDL, 및/또는 고 트리글리세리드 및/또는 저 HDL) 을 포함한다. 관상 동맥 심장 질환, 또는 심장 마비 또는 뇌졸증의 병력을 가진 사람은 또한 일반적으로 PVD 및/또는 PAD 를 갖는 빈도가 증가하였다. 빠른 골격 트로포닌 복합체의 활성제는, 혈관 부전의 생체 외 및 생체 내 모델에서 근육 피로를 감소시키고 및/또는 피로에 대한 전반적인 시간을 증가시키는 것으로 나타났다 (예를 들어, Russell et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ", 5th Cachexia Conference, Barcelona, Spain, December 2009; Hinken et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiency", Society for Vascular Medicine's 2010 Annual Meeting: 21st Annual Scientific Sessions, Cleveland, OH, April 2010 참조).
본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 허약, 예를 들어 운동 단위 고갈 및 근력에 영향을 미치는 것으로 밝혀진 노화와 관련된 허약의 증상을 치료하는데 사용될 것으로 기대된다 (McComas, Journal of Electromyography and Kinesiology Vol. 8, 391-402, 1998). 허약은 의도하지 않은 체중 감소, 근육 약화, 느린 보행 속도, 탈진 및 낮은 신체 활동 중 하나 이상을 특징으로 한다.
본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 만성 발열 및 설사와 관련된 비자발적인 체중 감소를 특징으로 하는 상태인 소모 증후군으로 인한 근육 약화 및/또는 피로를 치료하는데 사용될 것으로 기대된다. 일부 경우에 있어서, 소모 증후군을 갖는 환자는 1 개월 이내에 기준 체중의 10 % 를 상실한다.
본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 근이영양증, 선천성 근이영양증, 선천성 근병증, 원위 근병증, 다른 근병증 (예를 들어, 근원 섬유, 봉입체), 근긴장성 증후군, 이온 채널 근육 질환, 악성 고열, 대사성 근병증, 선천성 근무력 증후군, 근육 감소증, 근육 위축, 및 악액질을 포함하는 골격근 조직의 구조적 및/또는 기능적 이상에 의해 야기되는 근육 질환 및 상태를 치료하는데 사용될 것으로 기대된다.
본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 또한 근위축성 측색 경화증, 척수성 근 위축증, 유전성 운동 실조증, 유전성 운동 및 감각 신경 병증, 유전성 하반신 마비, 뇌졸증, 다발성 경화증, 운동 장애가 있는 뇌 손상, 척수 손상, 알츠하이머 병, 운동 장애가 있는 파킨슨 병, 중증 근무력증, 및 램버트-이튼 증후군을 포함하는 신경 기능 장애 또는 전달에 기인하는 근육 기능 장애에 의해 야기되는 질환 및 상태를 치료하는데 사용될 것으로 기대된다.
본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 또한 말초 동맥 질환에 속발하는 파행, 갑상선 기능 저하증, 부갑상선 기능 항진증 또는 부갑상선 기능 저하증, 당뇨병, 부신 기능 장애, 뇌하수체 기능 장애, 및 산/염기 불균형을 포함하는 내분비 및/또는 대사 조절 장애에 기인하는 CNS, 척수 또는 근육 기능 장애에 의해 야기되는 질환 및 상태를 치료하는데 사용될 것으로 기대된다.
본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 또한 스트레스성 요실금 (SUI) 및 혼합 요실금 (MUI) 과 같은 요실금, 및 변실금을 포함하는 골반 저근 및 요도/항문 괄약근의 기능 장애에 의해 야기되는 질환 및 상태를 치료하는데 사용될 것으로 기대된다 (Bharucha et. al., Am. J. Gastroenterol., Vol.110, 127-36 (2015)).
본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 또한 스트레스성 요실금, 혼합 요실금, 및 변실금을 치료하기 위해서, 하나 이상의 전기 근육 자극 (EMS) 장치와 함께 사용될 것으로 기대된다. EMS 장치의 예는 InterStim II
Figure pct00044
(천골 신경 자극기; Medtronic; 천골 신경은 요도 괄약근, 항문 괄약근 및 골반 저근을 제어한다) 및 Uromaster
Figure pct00045
(요도 괄약근, 항문 괄약근 및 골반 저근에 대한 간섭 저주파 자극; Nihon Medix Co.) 를 포함한다. 요도 괄약근, 항문 괄약근 및 골반 저근에 대한 본 발명의 화합물과 EMS 의 병용 효과는 WO 2016/039367 의 실시예 2 또는 본 명세서의 분석예 5 (음부 신경의 전기 자극에 의해 유도된 항문 압력의 제조 및 분석) 의 결과에 의해 완화된다.
본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 또한 뇌졸증 후 근육 기능 장애, 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 재활-관련 장애를 치료하기 위해서, 하나 이상의 전기 근육 자극 (EMS) 장치와 함께 사용될 것으로 기대된다. EMS 장치의 예는 NESS L300
Figure pct00046
(사지 근육 자극기; Bioness Inc.), NESS L300
Figure pct00047
Plus (사지 근육 자극기; Bioness Inc.), NESS H200
Figure pct00048
(사지 근육 자극기; Bioness Inc.), IVES
Figure pct00049
(사지 근육 자극기; OG Wellness Technologies Co., Ltd), WalkAide
Figure pct00050
(사지 근육 자극기; Innovative Neurotronics, Inc.) 및 NM-F1 (사지 근육 자극기; ITO PHYSIOTHERAPY&REHABILITATION) 을 포함한다. 사지 근육에 대한 본 발명의 화합물과 EMS 의 병용 효과는 본 명세서의 분석예 2 (래트 등척성 발목 족저굴곡근 근력의 제조 및 분석) 의 결과에 의해, 또는 Muscle Nerve. 2014 Dec; 50 (6): 925-31 에 기재된 연구의 결과로부터 완화된다.
본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 또한 근위축성 측색 경화증 (ALS) 및 척수 손상 (SCI) 후의 횡격막 기능 장애를 치료하기 위해서, 하나 이상의 전기 근육 자극 (EMS) 장치와 함께 사용될 것으로 기대된다. EMS 장치의 예는 NeuRx Diaphragm Pacing System (DPS)
Figure pct00051
(횡격막 근육 자극기; SYNAPSE Biomedical Inc.) 을 포함한다. 횡격막에 대한 본 발명의 화합물과 EMS 의 병용 효과는 PLoS One. 2014; 9 (5): e96921 에 기재된 연구의 결과로부터 완화된다.
본원에서 기재된 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 단독으로, 또는 상기에서 언급한 장애의 치료에 유용한 다른 요법 및/또는 치료제와 함께 투여될 수 있다.
활성 성분으로서 1 종 또는 2 종 이상의 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 당업계에서 통상적으로 사용되는 부형제, 즉, 약학 제제용 부형제, 약학 제제용 담체 등을 사용하여, 통상적으로 사용되는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본원에서 제공되는 약학 조성물은 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물, 또는 구현예 1-1 내지 8-4 중 어느 하나 및 구현예 (1)-(57) 중 어느 하나를 비제한적으로 포함하는, 이의 임의의 구현예 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 약학 조성물은 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물 중 어느 하나의 단일 거울상 이성질체, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물 중 어느 하나의 단일 부분 입체 이성질체, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물 중 어느 하나의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 임의의 비율의 혼합물을 포함할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 용액제 등을 통한 경구 투여에 의해, 또는 주사제, 예컨대 관절내, 정맥내 및 근육내 주사제, 좌제, 경피 액체 제제, 연고제, 경피 패치, 경점막 액체 제제, 경점막 패치, 흡입제 등을 통한 비경구 투여에 의해 달성될 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물로서는, 정제, 분말제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서, 1 종 또는 2 종 이상의 활성 성분은 하나 이상의 불활성 부형제와 혼합된다. 통상적인 방법에 있어서, 조성물은 윤활제, 붕괴제, 안정화제 또는 가용화 보조제와 같은 불활성 첨가제를 함유할 수 있다. 필요한 경우, 정제 또는 환제는 당으로, 또는 위 또는 장 코팅 물질의 필름으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 약학적으로 허용 가능한 유화액제, 용액제, 현탁액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하며, 또한 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 액체 조성물은 또한 불활성 희석제 이외에, 가용화 보조제, 습윤제, 및 현탁제, 감미제, 풍미제, 방향족 및 방부제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용 주사제는 멸균 수성 또는 비-수성 용액 제제, 현탁액제 또는 유화액제를 포함한다. 수성 용매는, 예를 들어 주사용 증류수 및 식염수를 포함한다. 비-수성 용매의 예는 에탄올과 같은 알코올을 포함한다. 이러한 조성물은 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 가용화 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과, 박테리아의 블렌딩 또는 조사에 의해 멸균된다. 또한, 이들은 멸균 고체 조성물을 제조하고, 이의 사용 전에, 이것을 주사용 멸균수 또는 멸균 용매에 용해 또는 현탁시킴으로써 사용될 수 있다.
외용제의 예는 연고, 경질 플라스터, 크림, 젤리, 습포제, 스프레이 및 로션을 포함한다. 상기 제제는 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비-수성 액체 제제, 현탁액제, 유화액제 등을 추가로 함유한다.
흡입제 및 경비제와 같은 경점막제로서는, 고체, 액체 또는 반-고체 상태의 형태인 것이 사용되며, 관련 업계에서 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 예를 들어, 공지의 부형제, 및 또한 pH 조절제, 방부제, 계면활성제, 윤활제, 안정화제, 증점제 등이, 이것에 적절히 첨가될 수 있다. 투여를 위해서는, 흡입 또는 송풍을 위한 적절한 장치가 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 정량 투여 흡입 장치와 같은 공지의 장치 또는 분무기를 사용하여, 단독으로, 또는 제제화된 혼합물의 분말로서, 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 용액 또는 현탁액으로서 투여될 수 있다. 건조 분말 흡입제 등은 단일 또는 다중 투여 용도를 위한 것일 수 있으며, 건조 분말 또는 분말-함유 캡슐이 사용될 수 있다. 대안적으로, 이것은 적절한 추진제, 예를 들어 클로로플루오로알칸 및 이산화 탄소와 같은 적합한 기체를 사용하는 가압 에어로졸 스프레이와 같은 형태, 또는 다른 형태일 수 있다.
통상적으로, 경구 투여의 경우에 있어서, 1 일 투여량은 체중 당 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 ㎎/㎏ 내지 30 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 0.1 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏ 이며, 1 회에, 또는 2 내지 4 회 나누어 투여한다. 정맥내 투여의 경우에 있어서, 1 일 투여량은 적합하게는 체중 당 약 0.0001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏ 이며, 1 일 1 회 또는 1 일 2 회 이상 투여된다. 또한, 경점막제는 체중 당 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 의 투여량으로, 1 일 1 회 또는 수 회 투여된다. 투여량은 증상, 연령 및 성별 등을 고려하여, 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.
투여 경로, 투여 형태, 투여 부위, 및 부형제 또는 첨가제의 유형에 따라 차이가 있지만, 본 발명의 약학 조성물은 활성 성분인 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물 또는 이의 염 중 하나 이상을 0.01 중량% 내지 100 중량%, 하나의 구현예로서 0.01 중량% 내지 50 중량% 포함한다.
화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물은, 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물이 효과를 나타내는 것으로 생각되는, 질환을 치료 또는 예방하기 위한 다양한 제제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 조합된 제제는 동시에, 또는 개별적으로 및 연속적으로, 또는 원하는 시간 간격으로 투여될 수 있다. 병용 투여되는 제제는 블렌드일 수 있거나, 또는 개별적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 특징은, 본 발명의 설명을 위해 제공되며, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는 예시적인 구현예의 하기 설명 동안에 명백해질 것이다.
실시예
이하에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물의 제조 방법을, 실시예를 참조하여 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 하기의 실시예에서 기재된 화합물에 한정되지 않는다. 또한, 출발 화합물의 제조 방법을 제조예에서 설명한다. 또한, 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물의 제조 방법은 하기에서 나타내는 특정한 실시예의 제조 방법으로 한정되지 않으며, 화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물은 이들 제조 방법의 조합, 또는 당업자에게 명백한 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 명세서에서는, 일부 경우에 있어서, 화합물의 명명을 위해 ACD/Name (지정 등록 상표, Advanced Chemistry Development, Inc.) 과 같은 명명 소프트웨어가 사용될 수 있다.
또한, 일부 경우에 있어서, 하기의 약어가 하기의 실시예, 제조예 및 표에서 사용될 수 있다. 예를 들어, "Str" 은 구조식 ("Me" 는 메틸을 나타내고, "Et" 는 에틸을 나타내고, "Ac" 는 아세틸을 나타내고, "n-Bu" 는 n-부틸을 나타내고, "tBu" 또는 "t-Bu" 는 tert-부틸을 나타내고, "cHex" 는 시클로헥실을 나타내고, "Ph" 는 페닐을 나타내고, "Bz" 는 벤질을 나타내고, "SEM" 은 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸을 나타내고, "TBDMS" 는 tert-부틸디메틸실릴을 나타내고, "TMS" 는 트리메틸실릴을 나타내고, "Boc" 는 tert-부톡시 카르보닐을 나타낸다) 을 의미하고, "EtOAc" 는 에틸 아세테이트를 나타내고, "DMAc" 는 N,N-디메틸아세트아미드를 나타내고, "tBuOH" 는 tert-부틸 알코올을 나타내고, "IPE" 는 디이소프로필 에테르를 나타내고, "DMI" 는 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온을 나타내고, "DMF" 는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고, "THF" 는 테트라히드로푸란을 나타내고, "MeCN" 은 아세토니트릴을 나타내고, "NMP" 는 1-메틸피롤리딘-2-온을 나타내고, "DCE" 는 1,2-디클로로에탄을 나타내고, "TFA" 는 트리플루오로아세트산을 나타내고, "WSC/HCl" 은 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드를 나타내고, "HOBt" 는 1H-벤조트리아졸-1-올을 나타내고, "TBAF" 는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 나타내고, "Pd2(dba)3" 은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 나타내고, "NaHMDS" 는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 나타내고, "n-BuLi" 는 n-부틸리튬을 나타내고, "KOtBu" 는 칼륨 tert-부톡시드를 나타내고, "EtOH" 는 에탄올을 나타내고, "Et2O" 는 디에틸 에테르를 나타내고, "DMSO" 는 디메틸 술폭시드를 나타내고, "KOAc" 는 칼륨 아세테이트를 나타내고, "MeI" 는 메틸 요오다이드를 나타내고, "DIPEA" 는 N,N-디이소프로필에틸아민을 나타내고, "min" 는 분을 나타내고, "sat." 는 포화를 나타내고, "aq." 는 수성을 나타내고, "Ar" 은 아르곤을 나타내고, "HPLC" 는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, "DAT" 는 물리화학적 데이터를 의미하고, "NMR" 은 핵 자기 공명을 의미하고, "ESI+" 는 질량 분광학에서의 m/z 값 (전기분무 이온화 방법 ESI, 달리 명시하지 않는 한, [M+H]+ 를 나타냄) 을 의미하고, "APCI/ESI+" 는 APCI/ESI-MS (대기압 화학적 이온화 방법 APCI, 달리 명시하지 않는 한, [M+H]+ 를 나타냄; 여기에서 APCI/ESI 는 APCI 및 ESI 의 동시 측정을 의미한다) 를 의미하고, "APCI" 는 질량 분광학에서의 m/z 값 (대기압 화학적 이온화 방법 APCI, 달리 명시하지 않는 한, [M+H]+ 를 나타냄) 을 의미하고, 1H-NMR (CDCl3): CDCl3 중 1H-NMR 에서의 피크의 δ (ppm), 1H-NMR (DMSO-d6): DMSO-d6 중 1H-NMR 에서의 피크의 δ (ppm), 1H NMR (CD3OD): CD3OD 중 1H-NMR 에서의 피크의 δ (ppm), s: 일중선 (스펙트럼), d: 이중선 (스펙트럼), t: 삼중선 (스펙트럼), q: 사중선 (스펙트럼), br: 넓은 선 (스펙트럼) (예를 들어: brs), m: 다중선 (스펙트럼). SFC 는 초임계 유체 크로마토그래피를 나타낸다. 아미노-실리카는 아미노-관능화된 실리카 겔, 예컨대 Chromatorex NH(등록 상표) 및 Hi-flash amino(등록 상표) 를 나타낸다.
화학 구조식에서의 기호 "*" 는, 상응하는 화합물이 단일 광학 이성질체인 것을 나타낸다. 기호 "#" 는, 상응하는 화합물이 표시되지 않은 입체 배치 (라세미체) 를 갖는 비대칭 원자에서, 각각 (R) 및 (S) 배치를 갖는 이성질체의 혼합물인 것을 나타낸다. 기호 "$" 는, 상응하는 화합물이 4 개의 입체 이성질체의 혼합물인 것을 나타낸다. 또한, 구조식에서의 HCl 은, 화합물이 모노하이드로클로라이드인 것을 나타내고; 2HCl 은, 화합물이 디하이드로클로라이드인 것을 나타낸다.
또한, 편의상, mol/L 의 농도는 M 으로 나타낸다. 예를 들어, 1 M 수산화 나트륨 수용액은 1 mol/L 수산화 나트륨 수용액을 의미한다.
실시예 92a 및 92b 에서의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 의 조건에 있어서, 컬럼으로서 CHIRALCEL
Figure pct00052
OZ-H, 이동상으로서 CO2:MeOH = 80:20 을 사용하였다. 실시예 134a 및 134b 에서의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 의 조건에 있어서, 컬럼으로서 ChromegaChiral CC4, 이동상으로서 0.5 % 이소프로필아민을 갖는 CO2:EtOH = 85:15 를 사용하였다.
본 발명에서의 분말 X-선 회절의 결과는, 튜브: Cu, 튜브 전류: 300 mA, 튜브 전압: 50 kV, 샘플링 폭: 0.020°, 스캐닝 속도: 4°/min, 파장: 1.54184 Å, 및 측정 회절각 범위 (2θ): 2.5° 내지 40° 의 조건하에서, RINT-TTRII 를 사용하여 측정하였다.
제조예 1 (1a 및 1b)
P2O5 (50.0 g) 의 고체에 H3PO4 (50.6 g) 를 첨가하고, 혼합물을 140 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 2-(3-브로모페닐)아세트아미드 (5.00 g) 및 아세톤 (3.5 mL) 을 80 ℃ 에서 첨가하고, 이어서 140 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 아세톤 (2.0 mL) 을 140 ℃ 에서 첨가하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에, 아세톤 (2.0 mL) 을 140 ℃ 에서 다시 첨가하고, 동일한 온도에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc 로 희석시키고, 상을 분리하였다. 유기 층을 sat. aq. NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH) 로 정제하였다. 수득된 고체를 50 % EtOAc/헥산으로 세정하여, 6-브로모-1,1-디메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온 (2.01 g) 을 고체로서 수득하였다. 모액을 감압하에서 농축시켜, 6-브로모-1,1-디메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온과 8-브로모-1,1-디메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온의 1:1 혼합물 (996 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 2
6-브로모-1,1-디메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온 (100 ㎎), N-브로모숙신이미드 (72 ㎎), 3-클로로퍼벤조산 (7 ㎎) 및 CCl4 (3 mL) 의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 4,6-디브로모-1,1-디메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온 (75 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 3
2-(3-브로모페닐)부탄산 (582 ㎎) 과 MeCN (10 mL) 의 혼합물에, WSC/HCl (551 ㎎) 및 HOBt (389 ㎎) 를 Ar 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 28 % aq. 암모니아 (0.8 mL) 를 얼음 중탕 냉각하에서 5 min 에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, H2O 로 희석시키고, 얼음 중탕 냉각하에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하여, 미정제 생성물을 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/CHCl3) 로 정제하여, 2-(3-브로모페닐)부탄아미드 (427 ㎎) 를 고체로서 수득하였다.
제조예 4
1-(2,6-디클로로피리딘-3-일)에탄-1-온 (78.8 g), CH2Cl2 (300 mL), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (60.6 g) 및 티타늄 테트라에톡시드 (284.4 g) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 추가의 티타늄 테트라에톡시드 (50.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 aq. NaHCO3 를 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 CH2Cl2 로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, EtOAc 에 현탁시키고, 이어서 sat. aq. NaHCO3 로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시키고, 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, N-[1-(2,6-디클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (63.9 g) 를 오일로서 수득하였다.
제조예 5
N-[1-(2,6-디클로로피리딘-3-일)에틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (130.5 g) 와 THF (300 mL) 의 혼합물에, 알릴 마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 1 M, 447 mL) 를 -78 ℃ 에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, sat. aq. NaHCO3 (600 mL) 를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트를 EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 sat. aq. NaHCO3 (100 mL) 로 3 회 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 이어서 농축시켜, N-[2-(2,6-디클로로피리딘-3-일)펜트-4-엔-2-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (134.8 g) 를 오일로서 수득하였다.
제조예 6
5-클로로-2,3-디플루오로피리딘 (9.0 g), 이소부티로니트릴 (4.2 g) 및 톨루엔 (120 mL) 의 혼합물에, NaHMDS (THF 중 2 M, 30.6 mL) 를 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NH4Cl (50 mL) 로 희석시키고, 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (300 mL) 로 희석시키고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시키고, 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴 (10.6 g) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 7
2-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (10.00 g) 과 황산 (100 mL) 의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 혼합물을 28 % aq. 암모니아로 염기성화시켰다. EtOAc 및 H2O 를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 2-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로판아미드 (10.76 g) 를 고체로서 수득하였다.
제조예 8
2-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로판아미드 (10.76 g), MeCN (220 mL) 및 H2O (110 mL) 의 혼합물에, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 (22.00 g) 을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 로 희석시켰다. EtOAc 및 H2O 를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 1 M aq. HCl 로 추출하였다. 수성 층을 aq. NaHCO3 로 염기성화시키고, EtOAc 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 2-(2,6-디클로로피리딘-3-일)프로판-2-아민 (9.40 g) 을 오일로서 수득하였다.
제조예 9
2-(2,6-디클로로피리딘-3-일)프로판-2-아민 (4.40 g), 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (3.92 g) 및 CH2Cl2 (100 mL) 의 혼합물에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (6.80 g) 를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. CHCl3 및 sat. aq. NaHCO3 를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 CHCl3 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 아미노-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 2-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)프로판-2-아민 (7.62 g) 을 오일로서 수득하였다.
제조예 10
2-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)프로판-2-아민 (7.62 g), 2,6-디메틸피리딘 (7.5 mL) 및 톨루엔 (100 mL) 의 혼합물에, 에틸 2-(클로로카르보닐)부타노에이트 (5.55 g) 와 톨루엔 (20 mL) 의 혼합물을 Ar 분위기 하에서 얼음 중탕 냉각시키면서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 30 min 간 교반하고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 sat. aq. NaHCO3 를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 아미노-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 에틸 2-{[2-(2,6-디클로로피리딘-3-일)프로판-2-일](2,4-디메톡시벤질)카르바모일}부타노에이트 (9.65 g) 를 고체로서 수득하였다.
제조예 11
tert-부틸 2-{[1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(3,5-디클로로피라진-2-일)프로판-2-일]카르바모일}부타노에이트 (1.17 g, 모든 입체 이성질체의 1:1 혼합물) 와 무수 톨루엔 (10 mL) 의 혼합물에, NaHMDS (톨루엔 중 1 M, 6.95 mL) 를 얼음 중탕 냉각하에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NH4Cl (30 mL) 로 희석시키고, EtOAc (2 × 75 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, tert-부틸 5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-8-에틸-5-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-b]피라진-8-카르복실레이트 (457 ㎎, 모든 입체 이성질체의 3:2 혼합물) 를 오일로서 수득하였다.
제조예 12
5,5,8-트리메틸-7-옥소-8-(프로프-2-인-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-카르보니트릴 (40 ㎎) 과 DMSO/H2O 혼합물 (5:1, 1 mL) 의 혼합물에, 트리메틸실릴메틸아지드 (100 ㎎), 황산 구리 (I) (1 ㎎) 및 나트륨 아스코르베이트 (3 ㎎) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 주사기 필터를 통해 여과하였다. 이어서, 여과액을 HPLC (1 내지 50 % MeCN, 0.1 % 포름산) 로 정제하여, 5,5,8-트리메틸-7-옥소-8-({1-[(트리메틸실릴)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-카르보니트릴 (29 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 13
2-(tert-부톡시카르보닐)부탄산 (14.8 g), 티오닐 클로라이드 (11.5 mL), CH2Cl2 (80 mL) 및 DMF (4 방울) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜, tert-부틸 2-(클로로카르보닐)부타노에이트 (16.1 g) 를 오일로서 수득하였다.
제조예 14
2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴 (7.5 g), DMSO (75 mL) 및 K2CO3 (7.85 g) 의 혼합물에, H2O2 (30 % 수용액, 44 mL) 를 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (300 mL) 로 희석시키고, H2O (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로판아미드 (8.2 g) 를 고체로서 수득하였다.
제조예 15
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (45 mL) 과 THF (350 mL) 의 혼합물에, n-BuLi (헥산 중 1.55 M, 155 mL) 을 Ar 분위기 하에서 드라이 아이스-아세톤 중탕 냉각시키면서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 얼음 중탕 냉각하에서 10 min 간 교반하였다. 혼합물에, 2,6-디클로로피리딘 (36.96 g) 과 THF (100 mL) 의 혼합물을 드라이 아이스-아세톤 중탕 냉각하에서 20 min 에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-술핀아미드 (35.00 g) 와 THF (50 mL) 의 혼합물을 동일한 온도에서 30 min 에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 sat. aq. NH4Cl (200 mL) 로 희석시켰다. 혼합물에, EtOAc (200 mL) 를 첨가하고, 이어서 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (200 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수 (200 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3/EtOAc 및 EtOAc/헥산) 로 2 회 정제하여, N-[3-(2,6-디클로로피리딘-3-일)옥세탄-3-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (31.58 g) 를 발포체로서 수득하였다.
제조예 16
N-[3-(2,6-디클로로피리딘-3-일)옥세탄-3-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (79.29 g) 와 EtOAc (1.2 L) 의 혼합물에, HCl (EtOAc 중 4 M, 184 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, EtOAc 로 세정하여, 3-(2,6-디클로로피리딘-3-일)옥세탄-3-아민 모노하이드로클로라이드 (59.61 g) 를 고체로서 수득하였다.
제조예 17
N-[3-(3,5-디클로로피라진-2-일)옥세탄-3-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.21 g), 2-(tert-부톡시카르보닐)부탄산 (847 ㎎), 2-클로로-1-메틸 피리디늄 요오다이드 (1.44 g), 트리에틸아민 (758 ㎎) 및 MeCN (20 mL) 의 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 부분적으로 농축시켰다 (약 5 mL). 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, H2O, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, tert-부틸 2-{[3-(3,5-디클로로피라진-2-일)옥세탄-3-일]카르바모일}부타노에이트 (951 ㎎) 를 고체로서 수득하였다.
제조예 18
2-클로로-8,8-디에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (1.70 g) 과 DMF (45 mL) 의 혼합물에, NaH (광유 중의 55 % 현탁액, 363 ㎎) 를 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 10 min 간 교반하였다. 혼합물에, [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란 (1.20 mL) 을 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 추가의 NaH (광유 중의 55 % 현탁액, 368 ㎎) 및 [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란 (1.20 mL) 을 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NH4Cl 로 희석시켰다. H2O 및 EtOAc 를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 2-클로로-8,8-디에틸-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (1.73 g) 을 오일로서 수득하였다.
제조예 19
2-클로로-8,8-디에틸-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (1.73 g), 1,4-디옥산 (35 mL) 및 H2O (3.5 mL) 의 혼합물에, 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산 피리딘 착물 (2.08 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (330 ㎎) 및 K2CO3 (1.76 g) 를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 110 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 8,8-디에틸-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2-비닐-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (1.37 g) 을 검으로서 수득하였다.
제조예 20
8,8-디에틸-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2-비닐-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (1.37 g), THF (72 mL) 및 H2O (18 mL) 의 혼합물에, OsO4 (tBuOH 중 2.5 wt%, 3.50 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 10 min 간 교반하였다. 혼합물에, 나트륨 퍼요오데이트 (2.31 g) 와 H2O (54 mL) 의 혼합물을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. Na2S2O3 (100 mL) 로 희석시키고, 감압하에서 농축시켰다. EtOAc 를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 8,8-디에틸-7-옥소-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-2-카르브알데히드 (524 ㎎) 를 고체로서 수득하였다.
제조예 21
8,8-디에틸-7-옥소-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7,8-디히드로-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-2-카르브알데히드 (524 ㎎) 와 THF (15 mL) 의 혼합물에, NaBH4 (66 ㎎) 를 Ar 분위기 하에서 얼음 중탕 냉각시키면서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NH4Cl 로 희석시켰다. EtOAc 를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 8,8-디에틸-2-(히드록시메틸)-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (567 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 22
8,8-디에틸-2-(히드록시메틸)-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (283 ㎎) 과 DMF (6 mL) 의 혼합물에, NaH (광유 중의 55 % 현탁액, 45 ㎎) 를 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 10 min 간 교반하였다. 혼합물에, MeI (65 μL) 를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NH4Cl 로 희석시켰다. EtOAc 를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 8,8-디에틸-2-(메톡시메틸)-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (299 ㎎) 을 오일로서 수득하였다.
제조예 23
8-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-클로로-8-에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (456 ㎎), Zn(CN)2 (398 ㎎), Zn (38 ㎎), 팔라듐 (II) 비스(트리플루오로아세테이트) (41 ㎎), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (tBuXphos, 106 ㎎) 및 DMAc (10 mL) 의 혼합물 (사용 전에 15 min 간 Ar 기체로 버블링시킴) 을 마이크로파 반응기 내에서 1 시간 동안 130 ℃ 에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 H2O 로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 8-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-2-카르보니트릴 (342 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 24
6-클로로-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (30.00 g) 과 DMI (150 mL) 의 혼합물에, NaH (광유 중의 55 % 현탁액, 5.78 g) 를 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하였다. 얼음 중탕을 제거한 후, 혼합물을 20 min 간 교반하였다. 혼합물에, tert-부틸(2-요오도에톡시)디메틸실란 (39.74 g) 과 DMI (30 mL) 의 혼합물을 얼음 중탕 냉각하에서 5 min 에 걸쳐 적가하였다. 얼음 중탕을 제거한 후, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물 (500 mL) 에 붓고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 수집하여, 4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-6-클로로-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (49.98 g) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 25
tert-부틸 5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-8-에틸-5-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-b]피라진-8-카르복실레이트 (457 ㎎, 모든 입체 이성질체의 3:2 혼합물) 와 CH2Cl2 (3 mL) 의 혼합물에, TFA (3 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (50 mL) 와 sat. aq. NaHCO3 (20 mL) 사이에서 분할하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-8-에틸-5-메틸-5,8-디히드로피리도[3,4-b]피라진-7(6H)-온 (140 ㎎, 모든 입체 이성질체의 3:2 혼합물) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 26
6-브로모-4,4-디메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (1.00 g), KOAc (497 ㎎), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.03 g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (247 ㎎) 의 혼합물에, 1,4-디옥산 (15 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 85 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL) 및 H2O (100 mL) 로 희석시켰다. 2 상 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (100 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, 미정제 고체를 수득하였다. 고체를 CH2Cl2 (5 mL) 에 현탁시키고, 분쇄하고, 실온에서 15 min 간 에이징하였다. 침전물을 수집하여, 4,4-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (721 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 27
3-(2,6-디클로로피리딘-3-일)옥세탄-3-아민 모노하이드로클로라이드 (31.0 g) 와 DMF (300 mL) 의 혼합물에, 2-(tert-부톡시카르보닐)부탄산 (27.4 g), WSC/HCl (34.9 g), HOBt (24.6 g) 및 트리에틸아민 (42 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물에, H2O 를 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, tert-부틸 2-{[3-(2,6-디클로로피리딘-3-일)옥세탄-3-일]카르바모일}부타노에이트 (42.9 g) 를 고체로서 수득하였다.
제조예 28
2-클로로-8,8-디에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (1.18 g), Pd2(dba)3 (200 ㎎), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (XantPhos, 245 ㎎) 및 1,4-디옥산 (24 mL) 의 혼합물에, 2-에틸헥실 3-술파닐프로파노에이트 (1.35 mL) 및 DIPEA (2.20 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 Ar 분위기하에 90 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 2-에틸헥실 3-[(8,8-디에틸-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-2-일)술파닐]프로파노에이트 (1.78 g) 를 오일로서 수득하였다.
제조예 29
8-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-클로로-8-에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (20.94 g) 과 톨루엔 (200 mL) 의 혼합물에, Cs2CO3 (33.2 g), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (XantPhos, 1.18 g), 팔라듐 (II) 디아세테이트 (230 ㎎), 벤질 알코올 (10.55 mL) 을 이 순서로 첨가하고, 이어서 혼합물을 Ar 분위기하에 110 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 2-(벤질옥시)-8-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-8-에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (23.89 g) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 30
2-(벤질옥시)-8-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-8-에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (23.87 g), 10 % 팔라듐/탄소 (50 % 습식, 2 g) 및 EtOH (240 mL) 의 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과한 후, 필터 케이크를 CHCl3 로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 50 % IPE/헥산 (200 mL) 중의 잔류물을 환류하에서 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 수집하여, 8-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-8-에틸-2-히드록시-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (14.15 g) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 31
2-히드록시-8,8-디메틸-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (1.44 g), NMP (15 mL) 및 H2O (1.5 mL) 의 혼합물에, Cs2CO3 (2.59 g) 및 나트륨 클로로(디플루오로)아세테이트 (1.52 g) 를 Ar 분위기 하에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Cs2CO3 (2.59 g) 및 나트륨 클로로(디플루오로)아세테이트 (1.52 g) 를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Cs2CO3 (2.59 g) 및 나트륨 클로로(디플루오로)아세테이트 (1.52 g) 를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 H2O 로 희석시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 2-(디플루오로메톡시)-8,8-디메틸-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (1.48 g) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 32
2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로판아미드 (2.16 g), [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 (5.16 g), MeCN (48 mL) 및 H2O (24 mL) 의 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (200 mL) 로 희석시키고, H2O (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, 5-클로로-3-플루오로-2-(2-이소시아네이토프로판-2-일)피리딘 (1.9 g) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 33
8-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-8-에틸-2-히드록시-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (14.69 g) 과 MeCN (75 mL) 의 혼합물에, KOH (21.0 g) 와 H2O (75 mL) 의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물에, 디에틸 [브로모(디플루오로)메틸]포스포네이트 (13.0 g) 를 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 동일한 온도에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 로 3 회 추출하고, 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. EtOAc (30 mL) 및 헥산 (100 mL) 중의 잔류물을 환류하에서 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 수집하여, 8-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-(디플루오로메톡시)-8-에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (11.46 g) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 34
8-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-(디플루오로메톡시)-8-메틸-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (1.80 g) 과 THF (36 mL) 의 혼합물에, TBAF (THF 중 1.0 M, 3.5 mL) 를 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안, 및 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 2-(디플루오로메톡시)-8-(2-히드록시에틸)-8-메틸-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (1.43 g) 을 오일로서 수득하였다.
제조예 35
5-클로로-3-플루오로-2-(2-이소시아네이토프로판-2-일)피리딘 (1.7 g), MeOH (8 mL) 및 트리메틸아민 (2 mL) 의 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 부분적으로 농축시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 여과액을 농축시켜, 메틸 [2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)프로판-2-일]카르바메이트를 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
제조예 36
4-브로모-1-요오도-2-메틸벤젠 (87.5 g) 과 THF (400 mL) 의 혼합물에, n-BuLi (헥산 중 1.55 M, 200 mL) 을 Ar 분위기 하에서 드라이 아이스-아세톤 중탕 냉각시키면서 50 min 에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 10 min 간 교반하였다. 혼합물에, 2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-술핀아미드 (56.8 g) 와 THF (40 mL) 의 혼합물을 동일한 온도에서 30 min 에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 sat. aq. NH4Cl (200 mL) 로 희석시키고, 염수 (100 mL) 를 첨가하고, 실온에서 30 min 간 교반하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 농축시키고, EtOAc (300 mL) 로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc (300 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 IPE (150 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 min 간, 및 얼음 중탕 냉각하에서 30 min 간 교반하였다. 침전물을 수집하고, IPE 로 세정하여, N-[3-(4-브로모-2-메틸페닐)옥세탄-3-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (48.07 g) 를 고체로서 수득하였다.
제조예 37
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (81 mL) 과 THF (95 mL) 의 혼합물에, n-BuLi (헥산 중 1.55 M, 300 mL) 을 Ar 분위기 하에서 드라이 아이스-아세톤 중탕 냉각시키면서 8 min 에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 얼음 중탕 냉각하에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물에, N-[3-(4-브로모-2-메틸페닐)옥세탄-3-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (48.06 g), 디에틸 카보네이트 (33.7 mL) 및 THF (220 mL) 의 혼합물을 드라이 아이스-아세톤 중탕 냉각하에서 30 min 에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 30 min 에 걸쳐 -40 ℃ 로 가온시키고, 동일한 온도에서 10 min 간 교반하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 sat. aq. NH4Cl (700 mL) 로 희석시키고, 염수 (100 mL) 를 첨가하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 농축시키고, EtOAc (500 mL) 로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc (500 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 에틸 (5-브로모-2-{3-[(tert-부틸술피닐)아미노]옥세탄-3-일}페닐)아세테이트 (63.78 g) 를 고체로서 수득하였다.
제조예 38
HCl (EtOAc 중 4 M, 115 mL), EtOAc (250 mL) 및 원하는 화합물 (에틸 [2-(3-아미노옥세탄-3-일)-5-브로모페닐]아세테이트 모노하이드로클로라이드) 의 시드 고체의 일부의 혼합물에, 에틸 (5-브로모-2-{3-[(tert-부틸술피닐)아미노]옥세탄-3-일}페닐)아세테이트 (63.77 g) 와 EtOAc (250 mL) 의 혼합물을 실온에서 20 min 에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 20 min 간 교반하였다. 침전물을 수집하고, EtOAc (100 mL) 및 50 % EtOAc/헥산 (200 mL) 으로 세정하여, 에틸 [2-(3-아미노옥세탄-3-일)-5-브로모페닐]아세테이트 모노하이드로클로라이드 (48.68 g) 를 고체로서 수득하였다.
상기에서 기술한 시드 고체는 소규모 실험에서 시드 고체없이 동일한 절차에 의해 제조하였다.
제조예 39
NaHCO3 (15.2 g) 와 H2O (700 mL) 의 혼합물에, 에틸 [2-(3-아미노옥세탄-3-일)-5-브로모페닐]아세테이트 모노하이드로클로라이드 (48.67 g) 를 실온에서 분할하여 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 40 min 간 교반하였다. 침전물을 수집하고, H2O (100 mL) 로 2 회 및 MeOH (100 mL) 로 2 회 세정하여, 6-브로모-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (32.35 g) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 40
(2,6-디클로로피리딘-3-일)아세토니트릴 (3.86 g) 과 THF (120 mL) 의 혼합물에, NaH (광유 중의 55 % 현탁액, 2.00 g) 를 Ar 분위기 하에서 얼음 중탕 냉각시키면서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 10 min 간 교반하였다. 혼합물에, MeI (3.25 mL) 를 Ar 분위기 하에서 얼음 중탕 냉각시키면서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 sat. aq. NH4Cl 로 희석시켰다. H2O 및 EtOAc 를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 2-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (4.39 g) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 41
메틸 (2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)프로판-2-일)카르바메이트 (900 ㎎), EtOH (12 mL) 및 NaOH (H2O 중 3 M, 4 mL) 의 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 30 min 간 150 ℃ 에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, EtOAc (150 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, 2-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)프로판-2-아민 (520 ㎎) 을 수득하였다.
제조예 42 (42a 및 42b)
8-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-(디플루오로메톡시)-8-에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (14.42 g) 을 키랄 컬럼 크로마토그래피 (CHIRALFLASH (등록 상표) IA, 용리액; 헥산/EtOAc 80/20-0/100, 유속; 12-20 mL/min) 로 분해시켜, 8-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-(디플루오로메톡시)-8-에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (6.93 g, 보다 짧은 체류 시간을 갖는 하나의 거울상 이성질체) 을 고체로서, 및 8-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-(디플루오로메톡시)-8-에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (6.78 g: 보다 긴 체류 시간을 갖는 하나의 거울상 이성질체) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 83
1-브로모-4-클로로-2-메틸벤젠 (73.28 g) 과 THF (250 mL) 의 혼합물에, n-BuLi (헥산 중 1.55 M, 220 mL) 을 N2 분위기 하에서 드라이 아이스-아세톤 중탕 냉각시키면서 90 min 에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 10 min 간 교반하였다. 혼합물에, 2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-술핀아미드 (50.00 g) 와 THF (100 mL) 의 혼합물을 동일한 온도에서 60 min 에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 20 min 간 교반하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 sat. aq. NH4Cl 로 희석시키고, 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 감압하에서 부분적으로 농축시키고, 이어서 혼합물을 H2O 로 희석시키고, EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 합쳐진 수성 층을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 케이크를 EtOAc 로 3 회 세정하였다. 여과액을 EtOAc 로 추출하고, 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 합쳐진 잔류물을 IPE 로 희석시키고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 IPE 를 첨가하고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 고체를 수집하고, 50 % IPE/헥산으로 세정하여, N-[3-(4-클로로-2-메틸페닐)옥세탄-3-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (57.00 g) 를 고체로서 수득하였다.
제조예 84
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (109 mL) 과 THF (114 mL) 의 혼합물에, n-BuLi (헥산 중 1.55 M, 400 mL) 을 N2 분위기 하에서 드라이 아이스-MeCN 중탕 냉각시키면서 40 min 에 걸쳐 적가하였다. 혼합물에, N-[3-(4-클로로-2-메틸페닐)옥세탄-3-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (57.0 g), 디에틸 카보네이트 (45.0 mL) 및 THF (256 mL) 의 혼합물을 드라이 아이스-MeCN 중탕 냉각하에서 90 min 에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 sat. aq. NH4Cl 로 희석시켰다. 혼합물을 감압하에서 부분적으로 농축시키고, 혼합물을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 50 % 염수/H2O 로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 에틸 (2-{3-[(tert-부틸술피닐)아미노]옥세탄-3-일}-5-클로로페닐)아세테이트 (70.6 g) 를 오일로서 수득하였다.
제조예 85
HCl (EtOAc 중 4 M, 285 mL) 과 EtOAc (850 mL) 의 혼합물에, 에틸 (2-{3-[(tert-부틸술피닐)아미노]옥세탄-3-일}-5-클로로페닐)아세테이트 (142.46 g) 와 EtOAc (800 mL) 의 혼합물을 실온에서 25 min 에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 25 min 간 교반하였다. 침전물을 수집하고, 50 % EtOAc/헥산으로 3 회 세정하여, 에틸 [2-(3-아미노옥세탄-3-일)-5-클로로페닐]아세테이트 모노하이드로클로라이드 (116.70 g) 를 고체로서 수득하였다.
제조예 86
NaHCO3 (42.0 g) 와 H2O (1170 mL) 의 혼합물에, 에틸 [2-(3-아미노옥세탄-3-일)-5-클로로페닐]아세테이트 모노하이드로클로라이드 (116.7 g) 를 실온에서 분할하여 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, H2O 로 2 회 및 EtOAc 로 2 회 세정하여, 6-클로로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (62.9 g) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 95
2-(3,5-디클로로피라진-2-일)-2-메틸프로판아미드 (2.5 g), H2O (11 mL), MeCN (11 mL) 및 황산 (11 mL) 의 혼합물에, 아질산 나트륨 (3.7 g) 을 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 5 min 간 교반하고, 이어서 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 수집하고, H2O 로 세정하여, 2-(3,5-디클로로피라진-2-일)-2-메틸프로판산 (2.5 g) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 96
2-(3,5-디클로로피라진-2-일)-2-메틸프로판산 (2.2 g), 톨루엔 (45 mL), 트리에틸아민 (1.7 mL) 및 디페닐포스포릴아지드 (3.1 g) 의 혼합물을 2.5 시간 동안 환류하에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4-메톡시벤질 알코올 (5.2 g) 및 트리에틸아민 (7.8 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 (10 mL) 에 용해시키고, 이어서 TFA (10 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 미정제 고체에, HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 10 mL) 을 실온에서 첨가하고, 이어서 농축시켜, 2-(3,5-디클로로피라진-2-일)프로판-2-아민 모노하이드로클로라이드 (1.4 g) 를 고체로서 수득하였다.
제조예 100
2-브로모-4-플루오로-1-요오도벤젠 (3.12 g) 과 THF (25 mL) 의 혼합물에, n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 6.5 mL) 을 질소 분위기하에 -100 ℃ 에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 30 min 간 교반하고, 이어서 THF (5 mL) 중의 2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-술핀아미드 (2.0 g) 를, 내부 온도를 -90 ℃ 내지 -100 ℃ 에서 유지시키면서 서서히 적가하였다. 생성된 용액을 동일한 온도에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NH4Cl (50 mL) 및 H2O (50 mL) 로 희석시키고, EtOAc (2 × 100 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, N-[3-(2-브로모-4-플루오로페닐)옥세탄-3-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.29 g) 를 고체로서 수득하였다.
제조예 101
200-mL 둥근 바닥 플라스크에, N-[3-(2-브로모-4-플루오로페닐)옥세탄-3-일]-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.05 g), Pd2(dba)3 (137 ㎎) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (Xphos, 143 ㎎) 을 첨가하였다. 플라스크를 배기하고, 다시 질소로 3 회 충전하고, 주사기를 통해 무수 탈기된 THF (15 mL), 이어서 tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (Et2O 중 0.5 M, 15 mL) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL) 및 H2O (50 mL) 로 희석시켰다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, 갈색 고체를 수득하였다. 미정제 고체와 CH2Cl2 (50 mL) 의 혼합물에, TFA (10 mL) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 남아 있는 잔류물을 sat. aq. NaHCO3 (50 mL) 와 EtOAc (50 mL) 사이에서 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (50 mL) 로 세정하였다. 이어서, 수성 상을 포름산으로 pH 5 로 산성화시키고, EtOAc (2 × 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, (2-{3-[(tert-부틸술피닐)아미노]옥세탄-3-일}-5-플루오로페닐)아세트산 (0.52 g) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 102
(2-{3-[(tert-부틸술피닐)아미노]옥세탄-3-일}-5-플루오로페닐)아세트산 (491 ㎎) 과 1,4-디옥산 (4 mL) 의 혼합물에, HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 0.45 mL) 을 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, 미정제 고체 (150 ㎎) 를 수득하였으며, 다음 단계에서 직접 사용하였다. 미정제 고체 (150 ㎎), DMF (2 mL), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, 326 ㎎), HOBt (116 ㎎) 및 트리메틸아민 (0.24 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O (25 mL) 및 EtOAc (25 mL) 에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 25 % CH2Cl2/헥산으로 세정하여, 6-플루오로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (85 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
제조예 104
(2-{3-[(tert-부틸술피닐)아미노]옥세탄-3-일}-5-클로로피리딘-3-일)아세트산 (4.84 g) 과 MeCN (112 mL) 의 혼합물에, 티오닐 클로라이드 (2.1 mL) 를 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 90 min 간 교반하였다. 혼합물에, sat. aq. NaHCO3 (40 mL) 를 첨가하고, 이어서 혼합물을 80 mL 의 부피로 농축시키고, 생성된 고체를 여과하고, H2O (15 mL), Et2O (30 mL) 및 EtOAc (10 mL) 로 세정하였다. 이어서, 생성된 고체를 10 % MeOH/헥산으로 분쇄하여, 3-클로로-5H-스피로[1,7-나프티리딘-8,3'-옥세탄]-6(7H)-온 (1.12 g) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 1
1000 mL 3-목 플라스크에, 6-브로모-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (17.35 g) 및 DMF (160 mL) 를 첨가하였다. 플라스크를 배기하고, 다시 Ar 을 2 회 충전하고, NaH (광유 중의 55 % 현탁액, 6.50 g) 를 얼음 중탕 냉각하에서 분할하여 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물에, MeI (8.1 mL) 와 DMF (35 mL) 의 혼합물을 얼음 중탕 냉각하에서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 추가의 MeI (0.5 mL) 를 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10 min 간 교반하였다. 혼합물을 H2O (250 mL) 및 sat. aq. NH4Cl (150 mL) 로 희석시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 고체와 40 % 톨루엔/헥산 (200 mL) 의 혼합물을 1 시간 동안 환류하에서 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하고, 침전물을 수집하여, 6-브로모-4,4-디메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (14.47 g) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 2
P2O5 (20.00 g) 의 고체에, H3PO4 (12 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 140 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 2-(3-메틸페닐)부탄아미드 (3.00 g) 및 아세톤 (2.70 mL) 을 100 ℃ 에서 첨가하고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 아세톤 (2.70 mL) 을 120 ℃ 에서 첨가하고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc 로 희석시키고, 분리하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 세정하여, 4-에틸-1,1,6-트리메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온 (2.83 g) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 3
4-에틸-1,1,6-트리메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온 (600 ㎎), NaH (광유 중의 60 % 현탁액, 167 ㎎) 및 DMF (6.0 mL) 의 혼합물을 얼음 중탕 냉각하에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물에, 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란 (924 ㎎) 을 동일한 온도에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에, EtOAc 및 염수를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하였다. 잔류물에, HCl (1 M aq., 5.0 mL) 및 THF (5.0 mL) 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에, EtOAc 및 염수를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산에서 CHCl3/MeOH) 로 정제하였다. 잔류물을 헥산으로 세정하여, 4-에틸-4-(3-히드록시프로필)-1,1,6-트리메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온 (84 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 4
500 mL 플라스크에, 6-브로모-4,4-디에틸-1,1-디메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온 (15.0 g), 팔라듐 (II) 비스(트리플루오로아세테이트) (1.62 g), Zn (1.27 g), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (tBuXPhos, 4.11 g) 및 탈기된 DMAc (5 min 간 Ar 버블링시켜 제조함, 150 mL) 를 첨가하였다. 플라스크를 배기하고, 다시 Ar 을 3 회 충전하고, Zn(CN)2 (7.39 g) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물에, EtOAc (300 mL) 를 첨가하였다. 이어서, 불용성 물질을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EtOAc (300 mL) 로 세정하였다. 여과액을 H2O (150 mL) 로 2 회 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에, 50 % 헥산/EtOAc (240 mL) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 30 min 간 및 실온에서 30 min 간 교반하였다. 침전물을 수집하고, 50 % 헥산/EtOAc (80 mL) 로 세정하여, 4,4-디에틸-1,1-디메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (6.18 g) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 5
4,6-디브로모-1,1-디메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온 (150 ㎎) 과 THF (3.0 mL) 의 혼합물에, N-메틸시클로헥실아민 (153 ㎎) 을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 6-브로모-4-[시클로헥실(메틸)아미노]-1,1-디메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온 (118 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 6
2-클로로-8-에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (6.0 g) 과 DMF (150 mL) 의 혼합물에, NaH (광유 중의 55 % 현탁액, 1.13 g) 를 Ar 분위기 하에서 얼음 중탕 냉각시키면서 첨가하였다. 10 min 후, EtI (2.0 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. sat. aq. NH4Cl 및 EtOAc 를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, H2O 로 2 회 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 2-클로로-8,8-디에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (6.19 g) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 7
메틸 4-[(6-브로모-4-에틸-1,1-디메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)메틸]벤조에이트 (300 ㎎), THF (6.0 mL) 및 MeOH (6.0 mL) 의 혼합물에, NaOH (1 M aq., 1.4 mL) 를 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 72 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 중탕 냉각하에서 1 M aq. HCl 및 H2O 로 pH 7-8 로 중성화시켰다. 혼합물에, EtOAc 를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH) 로 정제하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 EtOAc 로 세정하여, 4-[(6-브로모-4-에틸-1,1-디메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)메틸]벤조산 (212 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 8
(6-브로모-4-에틸-1,1-디메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)아세트산 (170 ㎎) 과 DMF (2 mL) 의 혼합물에, HOBt (101 ㎎), WSC/HCl (144 ㎎), 디메틸아민 모노하이드로클로라이드 (122 ㎎) 및 DIPEA (260 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O 로 희석시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 2-(6-브로모-4-에틸-1,1-디메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (128 ㎎) 를 고체로서 수득하였다.
실시예 9
6-브로모-4-에틸-4-(2-히드록시에틸)-1,1-디메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온 (210 ㎎) 을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) (CHIRALPAK
Figure pct00053
IC, 용출 CO2:MeOH = 65:35, 유속; 15 mL/min, 배압; 100 bar, 컬럼 온도; 40 ℃) 로 분해시켰다. 보다 짧은 체류 시간을 갖는 하나의 거울상 이성질체를 헥산으로 세정하여, (+)-6-브로모-4-에틸-4-(2-히드록시에틸)-1,1-디메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온 (82 ㎎) 을 고체로서 수득하였다. 보다 긴 체류 시간을 갖는 다른 거울상 이성질체를 헥산으로 세정하여, (-)-6-브로모-4-에틸-4-(2-히드록시에틸)-1,1-디메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온 (82 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 10
2-클로로-8,8-디에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (1.65 g), 1,4-디옥산 (40 mL) 및 H2O (4 mL) 의 혼합물 (사용 전에 Ar 기체로 버블링시킴) 에, 트리메틸보록신 (1.64 mL), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (430 ㎎) 및 K2CO3 (3.0 g) 를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 110 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 H2O 로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산), 아미노-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산), 및 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH) 로 순차적으로 정제하였다. 잔류물을 9 % IPE/헥산 (10 mL) 으로 고화시켜, 8,8-디에틸-2-메틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (1.3 g) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 11
2-클로로-8,8-디에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (0.75 g), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1.90 mL), Cs2CO3 (1.75 g), 팔라듐 (II) 디아세테이트 (60 ㎎), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (tBuXphos, 225 ㎎) 및 탈기된 톨루엔 (15 mL) 의 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 90 min 간 150 ℃ 에서 가열하였다. 추가의 배치 (총 2 개의 배치) 를 상기와 동일한 절차로 수행하였다. 2 개의 바이알 내의 혼합물을 H2O 및 EtOAc 로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하였다. 잔류물을 6 % IPE/헥산 (10 mL) 으로 고화시키고, 수집하여, 8,8-디에틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (1.56 g) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 12
2-클로로-8,8-디에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (500 ㎎) 과 EtOH (17 mL) 의 혼합물에, 트리에틸아민 (500 μL) 및 10 % 팔라듐/탄소 (50 % 습식, 100 ㎎) 를 Ar 의 양의 흐름하에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 H2O 를 첨가하고, 혼합물을 CHCl3 로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 8,8-디에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (385 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 13
8,8-디에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (100 ㎎), 아연 비스(디플루오로메탄술피네이트) (253 ㎎), TFA (31 μL), CH2Cl2 (2.1 mL) 및 H2O (0.6 mL) 의 혼합물에, t-부틸 하이드로퍼옥사이드 (70 % aq., 177 μL) 를 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 % sat. aq. Na2S2O3/sat. aq. NaHCO3 로 희석시켰다. 혼합물을 CHCl3 로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 2-(디플루오로메틸)-8,8-디에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (62 ㎎) 을 수득하였다.
실시예 14
8,8-디에틸-2-(메톡시메틸)-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (299 ㎎) 과 DMF (9 mL) 의 혼합물에, TBAF (550 ㎎) 를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. H2O 및 EtOAc 를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 H2O 로 2 회 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하였다. 잔류물을 5 % IPE/헥산 (2 mL) 으로 세정하여, 8,8-디에틸-2-(메톡시메틸)-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (100 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 15
8-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-(디플루오로메톡시)-8-에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (8260 ㎎, 보다 짧은 체류 시간을 갖는 하나의 거울상 이성질체) 과 THF (80 mL) 의 혼합물에, 물 중탕하에서 HCl (1 M aq., 25 mL) 을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 10 min 간 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 로 희석시키고, 감압하에서 농축시키고, 혼합물을 CHCl3 로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH) 로 정제하였다. IPE (20 mL) 중의 잔류물을 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 수집하여, (-)-2-(디플루오로메톡시)-8-에틸-8-(2-히드록시에틸)-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (5.73 g) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 16
2-클로로-8,8-디에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (118 ㎎), Zn(CN)2 (150 ㎎), Zn (12 ㎎), 팔라듐 (II) 비스(트리플루오로아세테이트) (15 ㎎), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀 (tBuXphos, 38 ㎎) 및 DMAc (4 mL) 의 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 1 시간 동안 130 ℃ 에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc 및 H2O 로 희석시키고, 이어서 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, H2O 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 8,8-디에틸-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-2-카르보니트릴 (78 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 17
2-에틸헥실 3-[(8,8-디에틸-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-2-일)술파닐]프로파노에이트 (625 ㎎), THF (6.3 mL) 및 MeOH (6.3 mL) 의 혼합물에, KOtBu (168 ㎎) 를 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하고, 혼합물을 Ar 분위기 하에 실온에서 1 시간 동안 및 60 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물에 MeI (110 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 및 아미노-실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하였다. 잔류물에 IPE (2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 초음파 처리하였다. 헥산 (10 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 10 min 간 교반하였다. 침전물을 수집하여, 8,8-디에틸-2-(메틸술파닐)-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (225 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 18
2-(디플루오로메톡시)-8,8-디메틸-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (1.40 g) 과 NMP (25 mL) 의 혼합물에, TBAF 수화물 (2.90 g) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 H2O 로 희석시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 IPE (3 mL) 및 헥산 (15 mL) 으로 희석시키고, 혼합물을 실온에서 10 min 간 교반하였다. 고체를 수집하여, 미정제 고체를 수득하였다. 상기 수득된 고체 (미정제, 483 ㎎) 를 MeCN (6 mL) 및 MeOH (4 mL) 로 용해시켰다. 이어서, 용액을 HPLC [컬럼: YMC-Pack ODS-A, S-15 ㎛, 12 ㎚, 250 × 50, 유속: 80 mL/min, 검출: ELSD (증발 광 산란 검출기) (및 UV = 210 ㎚), 용리액: MeCN/0.1 % HCO2H aq.] 로 정제하여, 2-(디플루오로메톡시)-8,8-디메틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (406 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 19
2-(디플루오로메톡시)-8-(2-히드록시에틸)-8-메틸-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (343 ㎎) 과 CH2Cl2 (7 mL) 의 혼합물에, TFA (0.3 mL) 를 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물에, TFA (0.3 mL) 를 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CHCl3 (4 mL) 및 MeCN (4 mL) 으로 희석시켰다. 혼합물에, 에틸렌디아민 (1 mL) 을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH) 로 정제하여, 고체 (132 ㎎) 를 수득하였다. 잔류물을 MeOH 및 IPE 로 고화시켜, 2-(디플루오로메톡시)-8-(2-히드록시에틸)-8-메틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (93 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 20
6-브로모-4,4-디메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (24.9 g) 과 탈기된 DMF 의 혼합물 (10 min 간 버블링시켜 제조함) 에, Zn(CN)2 (9.9 g), Zn (2.75 g), Pd2(dba)3 (770 ㎎) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (932 ㎎) 을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80 ℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 EtOAc (500 mL) 를 첨가하고, 10 min 간 교반하였다. 이어서, 불용성 물질을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EtOAc (500 mL) 로 세정하였다. 여과액을 H2O (50 mL), 28 % aq. 암모니아 (100 mL) 및 염수 (50 mL) 로 2 회 세정하고, 합쳐진 수성 층을 EtOAc (250 mL) 로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 가열 조건하에서 THF (750 mL) 에 용해시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 암모늄 피롤리딘-1-카르보디티오에이트 (1.22 g) 를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 로 고화시키고, 수집하였다. 고체를 아미노-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3/헥산) 로 정제하여, 4,4-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴 (18.87 g) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 21
7-클로로-4,4-디에틸-1,1-디메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (80 ㎎) 과 1,4-디옥산 (800 μL) 의 혼합물에, MeOH (56 μL) 및 KOtBu (38 ㎎) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 30 min 간 120 ℃ 에서 가열하였다. 혼합물에 sat. aq. NH4Cl 을 첨가하고, CHCl3 로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 아미노-실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하였다. 수득된 고체에 50 % 헥산/EtOAc (2 mL) 를 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 10 min 간 교반하였다. 침전물을 수집하고, 50 % 헥산/EtOAc (1 mL) 로 세정하여, 4,4-디에틸-7-메톡시-1,1-디메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (14 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 22
6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (130.00 g) 을 키랄 컬럼 크로마토그래피 (CHIRALPAK(등록 상표) IC, 용리액; 100 % MeOH) 로 분해시켜, (+)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (58.4 g: > 99 %ee, 보다 짧은 체류 시간) 을 고체로서, 및 (-)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (58.3 g: 99 %ee, 보다 긴 체류 시간) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 23
4,4-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르브알데히드 (150 ㎎) 와 CH2Cl2 (4 mL) 의 혼합물에, 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (2.70 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물에, CH2Cl2 (25 mL) 및 sat. aq. NaHCO3 (25 mL) 를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 추가의 CH2Cl2 (20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을, 40 min 에 걸친 0.1 % 포름산을 이용한 10 % 내지 100 % MeCN/H2O 의 구배를 사용하는 역상 HPLC (Phenomenex Gemini, 5 micron C18) 로 정제하여, 6-(디플루오로메틸)-4,4-디메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (38 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 24
6-히드록시-4,4-디메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (475 ㎎) 과 DMF (4 mL) 의 혼합물에, Cs2CO3 (1.20 g) 및 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 (700 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL) 및 H2O (100 mL) 를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 40 min 에 걸친 0.1 % 포름산을 이용한 10 % 내지 100 % MeCN/H2O 의 구배를 사용하는 역상 HPLC (Phenomenex Gemini, 5 micron C18) 로 정제하여, 6-(디플루오로메톡시)-4,4-디메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (107 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 25
DMF (0.5 mL), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.5 mL) 및 NaH (광유 중의 60 % 현탁액, 28 ㎎) 의 혼합물에, 2'-클로로-8',8'-디에틸-6'H-스피로[옥세탄-3,5'-피리도[3,4-b]피라진]-7'(8'H)-온 (20 ㎎) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, sat. aq. NH4Cl (10 mL) 로 희석시켰다. 이어서, EtOAc (30 mL) 및 H2O (20 mL) 를 첨가하고, 생성된 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 역상 HPLC (20-100 % MeCN/H2O, 0.1 % 포름산 완충액) 로 40 min 에 걸쳐 정제하여, 8',8'-디에틸-2'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6'H-스피로[옥세탄-3,5'-피리도[3,4-b]피라진]-7'(8'H)-온 (15 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 26
비스(시클로펜타디에닐)지르코늄 (IV) 디클로라이드 (20 ㎎) 와 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (Red-Al, 톨루엔 중 3.4 M, 1.8 g) 의 혼합물을 10 min 간 교반하고, 이어서 얼음 중탕으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물에, 2'-클로로-8',8'-디에틸-6'H-스피로[옥세탄-3,5'-피리도[3,4-b]피라진]-7'(8'H)-온 (200 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, sat. aq. NaHCO3 (10 mL) 로 희석시켰다. 이어서, EtOAc 및 H2O 를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 역상 HPLC (20-100 % MeCN/H2O, 0.1 % 포름산 완충액) 로 40 min 에 걸쳐 정제하여, 8',8'-디에틸-6'H-스피로[옥세탄-3,5'-피리도[3,4-b]피라진]-7'(8'H)-온 (150 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 27
2-클로로-8,8-디에틸-5,5-디메틸-5,8-디히드로피리도[3,4-b]피라진-7(6H)-온 (100 ㎎) 과 나트륨 에톡시드 (EtOH 중 25 % 용액, 5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 30 min 간 190 ℃ 에서 가열하였다. EtOAc (100 mL) 및 H2O (50 mL) 를 혼합물에 첨가한 후, 유기 층을 분리하였다. 이어서, 유기 층을 H2O (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 2-에톡시-8,8-디에틸-5,5-디메틸-5,8-디히드로피리도[3,4-b]피라진-7(6H)-온 (45 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 28
8',8'-디에틸-2'-비닐-6'H-스피로[옥세탄-3,5'-피리도[3,4-b]피라진]-7'(8'H)-온 (6 ㎎), 10 % 팔라듐/탄소 (12 ㎎) 및 MeOH (2 mL) 의 혼합물을 수소 분위기 (20 psi) 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (20-100 % MeCN/H2O, 0.1 % 포름산 완충액) 로 40 min 에 걸쳐 정제하여, 2',8',8'-트리에틸-6'H-스피로[옥세탄-3,5'-피리도[3,4-b]피라진]-7'(8'H)-온 (4 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 29
5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-8,8-디에틸-5-메틸-5,8-디히드로피리도[3,4-b]피라진-7(6H)-온 (20 ㎎) 과 무수 THF (1 mL) 의 혼합물에, TBAF (THF 중 1 M, 0.070 mL) 를 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하고, 혼합물을 얼음 중탕 냉각하에서 5 min 간, 이어서 실온에서 15 min 간 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 (5 mL) 로 희석시키고, EtOAc (2 × 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 2-클로로-8,8-디에틸-5-(히드록시메틸)-5-메틸-5,8-디히드로피리도[3,4-b]피라진-7(6H)-온 (11 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 30
2'-클로로-8',8'-디에틸-6'H-스피로[옥세탄-3,5'-피리도[3,4-b]피라진]-7'(8'H)-온 (28 ㎎) 과 Me2NH (THF 중 2 M, 1 mL) 의 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 1 시간 동안 130 ℃ 에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 역상 HPLC (20-100 % MeCN/H2O, 0.1 % 포름산 완충액) 로 40 min 에 걸쳐 바로 정제하여, 2'-(디메틸아미노)-8',8'-디에틸-6'H-스피로[옥세탄-3,5'-피리도[3,4-b]피라진]-7'(8'H)-온 (10 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 31 (31a 및 31b)
5-알릴-2-클로로-8,8-디에틸-5-메틸-5,8-디히드로-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 (100 ㎎), 1-메틸-4-비닐-1H-피라졸 (74 ㎎), 그럽스 (Grubbs) 제 2 세대 촉매 (6 ㎎) 및 CH2Cl2 (1 mL) 의 혼합물을 40 ℃ 에서 4 일 동안 교반하고, 2 및 3 일째의 개시시에 추가의 촉매 (6 ㎎) 를 첨가하였다. 반응물을 역상 HPLC (20-100 % MeCN/H2O, 0.1 % 포름산 완충액) 로 40 min 에 걸쳐 바로 정제하여, 2-클로로-8,8-디에틸-5-메틸-5-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)프로프-2-엔-1-일]-5,8-디히드로-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 시스 및 트랜스 이성질체를 고체 (보다 짧은 체류 시간을 갖는 이성질체, 2 ㎎; 보다 긴 체류 시간을 갖는 이성질체, 7 ㎎) 로서 수득하였다.
실시예 32
메틸 (6-클로로-4-에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-4-일)아세테이트 (389 ㎎) 와 무수 THF (5 mL) 의 혼합물에, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중 1.0 M, 1.32 mL) 를 얼음 중탕 냉각하에서 적가하였다. 혼합물을 얼음 중탕 냉각하에서 20 min 간 교반하고, 이어서 H2O (0.050 mL), NaOH (3 M aq., 0.050 mL) 및 H2O (0.150 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과된 고체를 과량의 THF (200 mL) 로 세정하였다. 여과액을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여 발포체를 수득하였다. 발포체를 분쇄하고, Et2O 중에서 초음파 처리하고, 여과하여, 6-클로로-4-에틸-4-(2-히드록시에틸)-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (235 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 33
5,5,8-트리메틸-7-옥소-8-({1-[(트리메틸실릴)메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-카르보니트릴 (27 ㎎) 과 THF (2 mL) 의 혼합물에, H2O (20 μL) 및 TBAF (THF 중 1 M, 100 μL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc (10 mL) 와 H2O 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 × 10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (5 내지 100 % MeCN, 0.1 % 포름산) 로 정제하여, 5,5,8-트리메틸-8-[(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-카르보니트릴 (11 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 34
4,4-디에틸-1,1-디메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (1.00 g) 과 DCE (15 mL) 의 혼합물에, N-클로로숙신이미드 (690 ㎎), 팔라듐 (II) 디아세테이트 (45 ㎎) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (378 ㎎) 을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물에, N-클로로숙신이미드 (676 ㎎) 를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70 ℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 혼합물에, N-클로로숙신이미드 (676 ㎎), 팔라듐 (II) 디아세테이트 (47 ㎎) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (375 ㎎) 을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70 ℃ 에서 1 일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 바로 정제하였다. 수득된 잔류물에, 50 % 헥산/EtOAc 를 첨가한 후, 혼합물을 80 ℃ 에서 10 min 간 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하여, 7-클로로-4,4-디에틸-1,1-디메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (140 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 35
4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-6-클로로-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (49.98 g) 과 THF (350 mL) 의 혼합물에, HCl (1 M aq., 164 mL) 을 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하였다. NaHCO3 (16.0 g) 와 H2O (200 mL) 의 혼합물을 얼음 중탕 냉각하에서 첨가한 후, THF 를 감압하에서 증발시켰다. 혼합물에 EtOAc (200 mL) 를 첨가하고, 실온에서 15 min 간 교반하였다. 이어서, 헥산 (400 mL) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, H2O (100 mL), 33 % EtOAc/헥산 (50 mL) 으로 헹구어, 6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (31.56 g) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 36
tert-부틸 2-{[3-(2,6-디클로로피리딘-3-일)옥세탄-3-일]카르바모일}부타노에이트 (42.9 g) 와 THF (500 mL) 의 혼합물에, NaHMDS (THF 중 1.1 M, 250 mL) 를 Ar 분위기 하에서 얼음 중탕 냉각시키면서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O 를 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH) 로 정제하였다. 잔류물을 헥산으로 세정하여, tert-부틸 2-클로로-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-8-카르복실레이트 (27.7 g) 를 고체로서 수득하였다.
실시예 37
에틸 2-클로로-6-(2,4-디메톡시벤질)-8-에틸-5,5-디메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-8-카르복실레이트 (8.36 g), 아니솔 (6 mL) 및 TFA (25 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 얼음 중탕 냉각하에서 sat. aq. NaHCO3 에 의해 pH 7-8 로 염기성화시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 에틸 2-클로로-8-에틸-5,5-디메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-8-카르복실레이트 (5.56 g) 를 고체로서 수득하였다.
실시예 38
에틸 2-클로로-8-에틸-5,5-디메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-8-카르복실레이트 (5.60 g) 와 H2SO4 (12 M aq., 60 mL) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음물에 붓고, 28 % aq. 암모니아로 염기성화시켰다. EtOAc 및 H2O 를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 2-클로로-8-에틸-5,5-디메틸-5,8-디히드로-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 (4.25 g) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 39
tert-부틸 2-클로로-8-에틸-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-8-카르복실레이트 (27.7 g) 와 DCE (300 mL) 의 혼합물에, TFA (30 mL) 를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에, H2O 및 1 M aq. NaOH 를 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하고, EtOAc 와 THF 의 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 IPE 를 첨가하고, 초음파 처리하였다. 침전물을 수집하여, 2-클로로-8-에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (17.1 g) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 40
6-클로로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (4.0 g), 펜타메틸시클로펜타디에닐이리듐 (III) 디클로라이드 이량체 (73 ㎎), KOH (123 ㎎) 및 MeOH (16 mL) 의 혼합물을 Ar 분위기 하에서 탈기를 위해 초음파 처리하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 90 min 간 130 ℃ 에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 얼음 중탕 냉각하에서 15 min 간 교반하였다. 추가의 9 개의 배치 (총 10 개의 배치) 를 상기와 동일한 절차로 수행하였다. 모든 바이알 내의 침전물을 동일한 깔때기 상에서 수집하고, EtOH 로 헹구어, 6-클로로-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (34.31 g) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 41
4,4-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (700 ㎎) 과 THF (20 mL) 의 혼합물에, KOH (1 M aq., 6.12 mL) 및 H2O2 (35 % aq., 0.56 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 min 간 교반하였다. 혼합물을 1 M aq. HCl 을 사용하여 pH 7 로 중성화시켰다. EtOAc (100 mL) 를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (75 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 6-히드록시-4,4-디메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (475 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 42
6-브로모-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (3.00 g) 과 DMF (75 mL, 질소로 탈기됨) 의 혼합물에, NaH (광유 중의 60 % 현탁액, 895 ㎎) 를 첨가하였다. 반응 플라스크를 배기하고, 다시 질소로 3 회 충전하고, 반응물을 질소하에 실온에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물에, EtI (3.49 g) 와 DMF (2 mL) 의 혼합물을 얼음 중탕 냉각하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물에, H2O 를 얼음 중탕 냉각하에서 신중하게 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 6-브로모-4,4-디에틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (2.59 g) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 52
1000 mL 3-목 플라스크에, 6-클로로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (30.00 g), NMP (75 mL) 및 DMI (75 mL) 를 첨가하였다. 플라스크를 배기하고, 다시 Ar 을 2 회 충전하고, NaH (광유 중의 55 % 현탁액, 13.48 g) 를 얼음 중탕 냉각하에서 10 min 에 걸쳐 분할하여 첨가하고, 이어서 혼합물을 동일한 온도에서 10 min 간 교반하였다. 혼합물에, MeI (17.5 mL) 와 NMP (30 mL) 의 혼합물을 얼음 중탕 냉각하에서 100 min 에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 20 min 간 교반하였다. 추가적인 MeI (0.25 mL) 를 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 중탕 냉각하에서 H2O 로 희석시키고, 이어서 동일한 온도에서 30 min 간 교반하였다. 침전물을 수집하고, H2O 및 EtOAc/헥산 (1/3) 으로 세정하여, 미정제 고체를 수득하였다. 고체에 EtOAc 를 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 로 가온시키고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 수집하여, 미정제 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 정제하여, 6-클로로-4,4-디메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (10.88 g) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 55
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 6-브로모-4,4-디에틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (2.70 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (462 ㎎), Pd2(dba)3 (381 ㎎), Zn(CN)2 (1.27 g) 및 Zn (218 ㎎) 을 첨가하였다. 고체에, DMAc (30 mL, 사용 전에 45 min 간 질소로 탈기됨) 를 첨가하였다. 플라스크를 배기하고, 다시 질소로 3 회 충전하고 이어서 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O 및 EtOAc 로 희석시켰다. 2 상 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 추가적인 EtOAc 로 3 회 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2) 로 정제하여, 고체를 수득하였다. 고체를 EtOH 로 세정하여, 4,4-디에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴 (1.55 g) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 137
메틸 (6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-4-일)아세테이트 (60 ㎎) 와 무수 THF (2 mL) 의 혼합물에, 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3 M, 0.323 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 min 간 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NH4Cl (1 mL) 및 H2O (5 mL) 로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc (2 × 35 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을, 50 min 에 걸친 0.1 % 포름산을 이용한 10-100 % MeCN/H2O 의 구배를 사용하는 역상 HPLC (Phenomenex Gemini, 5 micron C18) 로 정제하였다. 잔류물을 Et2O 로 고화시켜, 6-클로로-4-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (38 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 143
8,8-디에틸-2-(히드록시메틸)-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (283 ㎎), CuI (47 ㎎) 및 MeCN (12 mL) 의 혼합물에, 디플루오로(플루오로술포닐)아세트산 (0.14 mL) 을 80 ℃ 에서 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물에 디플루오로(플루오로술포닐)아세트산 (0.14 mL) 을 동일한 온도에서 첨가하였다. 2 시간 후, 혼합물에 CuI (106 ㎎) 및 디플루오로(플루오로술포닐)아세트산 (0.14 mL) 을 동일한 온도에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, sat. aq. NaHCO3 를 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산) 로 2 회 정제하여, 2-[(디플루오로메톡시)메틸]-8,8-디에틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온 (14 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 148
4,4-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴 (59.22 g) 과 EtOH (1260 mL) 의 혼합물에, H2O (540 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃ 에서 20 min 간, 및 78 ℃ 에서 15 min 간 교반하였다. 혼합물에 H2O (1.8 L) 를 첨가하고, 65 ℃ 에서 80 min 간 교반하고, 1 시간에 걸쳐 20 ℃ 로 냉각시키고, 이어서 20 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 35 % aq. EtOH 로 세정하여, 4,4-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴 (54.43 g) 을 결정으로서 수득하였다.
결정을, 튜브로서 Cu 를 사용하는 분말 X-선 회절 측정에 적용시켜 수득된 결과로서, 2θ (°) = 8.3, 12.1, 15.6, 16.6, 17.3, 20.5, 21.4, 23.4, 24.0 및 25.7 에서의 피크를 포함하는 챠트를 수득하였다.
실시예 149
6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (21.59 g) 을 키랄 컬럼 크로마토그래피 (CHIRALFLASH(등록 상표) IC, 용리액; 40-100 % EtOH/헥산, 이어서 100 % MeOH) 로 분해시켜, (-)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (보다 긴 체류 시간) 을 수득하였다. 이어서, 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH) 로 정제하였다. 잔류물을 EtOAc 로 공-증발시키고, 이어서 EtOAc (30 mL) 를 첨가하고, 초음파 처리하였다. 혼합물에, EtOAc (10 mL) 및 헥산 (80 mL) 을 첨가하고, 이어서 다시 초음파 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15 min 간 교반하였다. 침전물을 수집하고, 감압하에 50 ℃ 에서 건조시켜, (-)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (8.99 g) 을 결정으로서 수득하였다.
결정을, 튜브로서 Cu 를 사용하는 분말 X-선 회절 측정에 적용시켜 수득된 결과로서, 2θ (°) = 6.7, 11.1, 12.2, 13.7, 15.5, 16.2, 17.0, 18.3, 21.7 및 22.7 에서의 피크를 포함하는 챠트를 수득하였다.
실시예 154
폴리인산 (20 g) 의 액체에, tert-부틸 4-(3-클로로페닐)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트 (4.5 g) 를 140 ℃ 에서 첨가하고, 5 min 간 교반하였다. 혼합물에, 아세톤 (2.3 g) 을 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 (약 100 g) 과 EtOAc (300 mL) 의 혼합물에 서서히 부었다. 유기 층을 분리하였다. 혼합물의 pH 가 10 이 될 때까지, 수성 층을 K2CO3 로 처리한 후, EtOAc (400 mL) 로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 sat. aq. NaHCO3 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 6-클로로-1,1-디메틸-1,2-디히드로-3H-스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]-3-온 (1.5 g) 을 고체로서 수득하였다.
실시예 155
6-클로로-1,1-디메틸-1,2-디히드로-3H-스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]-3-온 (56 ㎎), CH2Cl2 (2 mL), DIPEA (0.070 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.017 mL) 의 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하고, 이어서 역상 HPLC (20-100 % MeCN/H2O, 0.1 % 포름산 완충액) 를 사용하여 40 min 에 걸쳐 바로 정제하여, 6-클로로-1,1-디메틸-1'-(메틸술포닐)-1,2-디히드로-3H-스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]-3-온 (34 ㎎) 을 고체로서 수득하였다.
참고예 166
6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (259 ㎎) 과 CH2Cl2 (7 mL) 의 혼합물에, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온 (데스-마틴 퍼요오디난) (585 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물에 CH2Cl2 를 첨가하고, sat. aq. NaHCO3 로 2 회 세정하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, (6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-4-일)아세트알데히드 (514 ㎎) 를 고체로서 수득하였다.
실시예 167 (167a 및 167b)
(6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-4-일)아세트알데히드 (514 ㎎, 이전 반응으로부터의 미정제물) 와 THF (8 mL) 의 혼합물에, 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3 M, 0.9 mL) 를 얼음 중탕 냉각하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 얼음 중탕 냉각하에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 sat. aq. NH4Cl (5 mL) 및 H2O (30 mL) 로 희석시키고, 이어서 EtOAc (75 mL) 로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, 농축시켜, 미정제 고체를 수득하였다. 미정제 고체를 역상 HPLC (Phenomenex Gemini, 5 micron C18, 50 분에 걸쳐 10-100 % MeCN/H2O, 0.1 % 포름산) 로 정제하여, 부분 입체 이성질체를 모두 고체로서 수득하였다. 단일-결정 X-선 구조 분석의 측정의 결과로서, 컬럼으로부터 용리되는 제 1 부분 입체 이성질체는 rac-(4R)-6-클로로-4-[(2R)-2-히드록시프로필]-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (65 ㎎) 이었으며, 컬럼으로부터 용리되는 제 2 부분 입체 이성질체는 rac-(4R)-6-클로로-4-[(2S)-2-히드록시프로필]-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 (69 ㎎) 이었다.
하기 표에 나타낸 제조예, 참고예 및 실시예의 화합물은 상기에서 기술한 바와 같은 제조예, 참고예 또는 실시예에서의 방법과 동일한 또는 유사한 방법으로 제조하였다. 표 4 에 있어서, "Ex. Cmpd." 는 실시예 화합물을 나타낸다. 표 4 에 있어서, "Reference Ex. Cmpd. 166" 은 참고예 화합물 166 을 나타낸다. 표 5 에 있어서, "Ex. Cmpd." 는 표 4 에 제공된 구조를 참조하는 실시예 화합물을 나타낸다. 표 5 에 있어서, "Reference Ex. Cmpd. 166" 은 표 4 에 제공된 참고예 화합물 166 의 구조를 참조하는 참고예 화합물 166 을 나타낸다. 또한, 표 5 에 나열된 각각의 실시예 화합물 및 참고예 화합물은 "Syn" 으로 표시된, 상응하는 지시된 실시예 또는 참고예에 기재된 절차에 의해 또는 기재된 절차와 유사하게 제조하였다. 예를 들어, 표 5 의 첫번째 항목은 표 4 의 첫번째 항목에 나타낸 구조를 갖는 실시예 화합물 1 에 관한 것이다. 이 실시예 화합물은 본원의 실시예 1 에 기재된 절차에 따라서 제조하였으며, 이 실시예 화합물에 대한 데이터는 표 5 의 첫번째 항목에 제공된 바와 같다. 표 6 에 있어서, "Prep. Ex. Cmpd." 는 제조예 화합물을 나타낸다. 표 7 에 있어서, "Prep. Ex. Cmpd." 는 표 6 에 제공된 구조를 참조하는 제조예 화합물을 나타낸다. 또한, 표 7 에 나열된 각각의 제조예 화합물은 "PSyn" 으로 표시된, 상응하는 지시된 제조예에 기재된 절차에 의해 또는 기재된 절차와 유사하게 제조하였다. 예를 들어, 표 7 의 첫번째 항목은 표 6 의 첫번째 항목에 나타낸 구조를 갖는 제조예 화합물 1a 에 관한 것이다. 이 제조예 화합물은 본원의 제조예 1 에 기재된 절차에 따라서 제조하였으며, 이 제조예 화합물에 대한 데이터는 표 7 의 첫번째 항목에 제공된 바와 같다.
Figure pct00054
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방법 및 조성물을 이의 특정한 예시적인 양태를 들어 상세히 설명하였지만, 변형 및 변경이, 기재 및 청구되는 것의 사상 및 범위 내에 있는 것으로 이해될 것이다.
산업상 이용 가능성
화학식 (I) 또는 화학식 (I') 의 화합물 또는 이의 염은 골격 근절의 수축성을 조절하며, 따라서 1) 신경근 장애, 2) 수의근 장애, 3) 근육 약화, 위축 및 피로가 눈에 띄는 증상인 CNS 장애, 4) 전신 장애로 인한 근육 증상, 및 5) 골반 저근 및 요도/항문 괄약근의 기능 장애의 예방 또는 치료제로서 사용될 것으로 기대된다.
수치 제한 또는 범위가 본원에서 명시되는 경우, 경계점이 포함된다. 또한, 수치 제한 또는 범위 내의 모든 값 및 하위 범위는 명시적으로 작성된 것처럼, 구체적으로 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 단어 "부정 관사" 등은 "하나 이상" 의 의미를 가진다.
명백하게, 본 발명의 많은 변형 및 변경이, 상기 교시에 비추어 가능하다. 그러므로, 첨부된 청구항의 범위 내에서, 본 발명은 본원에서 구체적으로 기재된 것과 다르게 실시될 수 있는 것으로 이해해야 한다.
상기에서 언급된 모든 특허 및 다른 문헌은 마치 길이로 제시된 것처럼, 본원에서 참고로 완전히 인용된다.

Claims (50)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00089

    {식 중,
    X1: C-R11 또는 N;
    X2: C-R12 또는 N;
    R11: i) H, ii) 할로겐, iii) -CN, 또는 iv) -O-C1-6 알킬;
    R12: H 또는 할로겐;
    R1: i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 할로겐 및 피라졸릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), iii) C2-6 알케닐, 또는 iv) -OR0;
    R2: i) C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐, -COOR0, -CONR21R22, 페닐 (이것은 G1 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 및 헤테로아릴 (이것은 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴은 G2 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], ii) C2-6 알케닐, iii) C2-6 알키닐, iv) -OR0, v) -NR23R24, vi) -COOR0, 또는 vii) 페닐;
    R21: H 또는 C1-6 알킬;
    R22: i) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 페닐로 치환될 수 있다), 또는 ii) 페닐;
    R23: i) H, 또는 ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 -OH 로 치환될 수 있다);
    R24: i) C1-6 알킬 [이것은 하나 이상의 페닐 (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 로 치환될 수 있다], ii) C3-8 시클로알킬 (이것은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수 있다), iii) 페닐 (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), 또는 iv) 테트라히드로피라닐; 또는
    R1, R2, 및 R1 과 R2 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 4-피페리딘 고리 또는 4-테트라히드로피란 고리를 형성할 수 있으며, R1 과 R2 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자이고, 4-피페리딘 고리는 -SO2-(C1-6 알킬) 및 -COOR0 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R3, R4: 서로 동일하거나 또는 상이하며, i) C1-3 알킬 (이것은 할로겐 및 -OH 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 또는 ii) C2-6 알케닐 [이것은 -OH 및 헤테로아릴 (이것은 피라졸릴 및 티에닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], 또는
    R3, R4, 및 R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 3-옥세탄 고리를 형성할 수 있으며, R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자이고;
    R5: i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 하나 이상의 -O-(C1-6 알킬)로 치환될 수 있다), iii) -O-C1-6 알킬, iv) 할로겐, v) -COO-(C1-6 알킬), 또는 vi) C3-8 시클로알킬;
    R6: i) H, ii) C1-6 알킬 [이것은 -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다) 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], iii) -OH, iv) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), v) 할로겐, vi) -CN, vii) -S-(C1-6 알킬), viii) C3-8 시클로알킬, ix) -NR0R0, 또는 x) C2-6 알케닐;
    G1 그룹: i) 할로겐, ii) -COOR0, iii) -CONR0R0, iv) -OH, v) C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), 또는 vi) -O-(C1-6 알킬) (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다);
    G2 그룹: i) 할로겐, ii) C1-6 알킬 (이것은 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 또는 iii) -CONR0R0;
    R0: 서로 동일하거나 또는 상이하며, H 또는 C1-6 알킬,
    단, 상기 화합물은 메틸 1,1-디알릴-3-옥소-2,4-디히드로이소퀴놀린-4-카르복실레이트 또는 이의 염이 아니다}.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 i) H, 또는 ii) C1-6 알킬이고;
    R2 는 i) C1-6 알킬 [이것은 -OR0, 할로겐, -CONR21R22, 페닐 (이것은 할로겐 및 -COOR0 으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 및 헤테로아릴 (이것은 피라졸릴 및 트리아졸릴로 이루어진 군에서 선택된다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다], ii) C2-6 알케닐, iii) C2-6 알키닐, iv) -NR23R24, 또는 v) -COOR0 이고;
    R21 은 C1-6 알킬이고;
    R22 는 C1-6 알킬이고;
    R23 은 C1-6 알킬이고;
    R24 는 i) C3-8 시클로알킬, 또는 ii) 페닐이거나; 또는
    R1, R2, 및 R1 과 R2 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 4-테트라히드로피란 고리를 형성할 수 있으며, R1 과 R2 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자인,
    화합물 또는 이의 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3 및 R4 는 서로 동일하거나 또는 상이하며, i) C1-3 알킬 (이것은 할로겐 및 -OH 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다) 또는 ii) C2-6 알케닐 [이것은 -OH 및 피라졸릴 (이것은 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환될 수 있다) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다] 이거나, 또는
    R3, R4, 및 R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 3-옥세탄 고리를 형성할 수 있으며, R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 스피로 원자인,
    화합물 또는 이의 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 는 i) H, ii) C1-6 알킬, iii) -O-C1-6 알킬, iv) 할로겐, 또는 v) C3-8 시클로알킬이고;
    R6 은 i) H, ii) C1-6 알킬 (이것은 -O-(C1-6 알킬) 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다), iii) -OH, iv) -O-(C1-6 알킬) (이것은 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다), v) 할로겐, vi) -CN, vii) -S-C1-6 알킬, viii) -NR0R0, 또는 ix) C2-6 알케닐인,
    화합물 또는 이의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 은 C-R11 또는 N 이고;
    X2 는 C-R12 또는 N 이고;
    R11 은 i) H, ii) 할로겐, iii) -CN, 또는 iv) -O-C1-6 알킬이고;
    R12 는 H 인,
    화합물 또는 이의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 은 C1-6 알킬이고;
    R2 는 C1-6 알킬 (이것은 -OR0 으로 치환될 수 있다) 이고;
    R3, R4, 및 R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 상호 작용하여 3-옥세탄 고리를 형성할 수 있으며, R3 과 R4 에 의해 결합되는 탄소 원자는 하기 화학식 (II)
    Figure pct00090

    로 나타내는 바와 같은 스피로 원자이고;
    R5 는 H 이고;
    R6 은 i) C1-6 알킬, ii) -O-C1-6 알킬 (이것은 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된다), iii) 할로겐, 또는 iv) -CN 인,
    화합물 또는 이의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 은 C-R11 이고;
    X2 는 C-R12 이고;
    R11 은 i) H, ii) 할로겐, iii) -CN, 또는 iv) -O-C1-6 알킬이고;
    R12 는 H 인,
    화합물 또는 이의 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    (-)-2-(디플루오로메틸)-8-에틸-8-(2-히드록시에틸)-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온,
    4,4-디에틸-1,1-디메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르보니트릴,
    8,8-디에틸-5,5-디메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-카르보니트릴,
    (-)-6-브로모-4-에틸-4-(2-히드록시에틸)-1,1-디메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온,
    (+)-6-브로모-4-에틸-4-(2-히드록시에틸)-1,1-디메틸-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온,
    8,8-디에틸-7-옥소-7,8-디히드로-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-2-카르보니트릴,
    8',8'-디에틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[옥세탄-3,5'-피리도[3,4-b]피라진]-2'-카르보니트릴,
    4,4-디에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴,
    6-클로로-4,4-디메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온,
    4,4-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴,
    2-(디플루오로메톡시)-8,8-디메틸-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온,
    (+)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온,
    (-)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온, 및
    (-)-2-(디플루오로메톡시)-8-에틸-8-(2-히드록시에틸)-6H-스피로[1,6-나프티리딘-5,3'-옥세탄]-7(8H)-온
    으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 상기 화합물의 염인,
    화합물 또는 이의 염.
  9. 4,4-디에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴,
    6-클로로-4,4-디메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온,
    4,4-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴,
    (+)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온, 및
    (-)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온
    으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 상기 화합물의 염인,
    화합물 또는 이의 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 4,4-디에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴 또는 이의 염인, 화합물 또는 이의 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 6-클로로-4,4-디메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 또는 이의 염인, 화합물 또는 이의 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 4,4-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-6-카르보니트릴 또는 이의 염인, 화합물 또는 이의 염.
  13. 제 1 항에 있어서, (+)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 또는 이의 염인, 화합물 또는 이의 염.
  14. 제 1 항에 있어서, (-)-6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2H-스피로[이소퀴놀린-1,3'-옥세탄]-3(4H)-온 또는 이의 염인, 화합물 또는 이의 염.
  15. 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  16. 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  17. 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  18. 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  19. 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  20. 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  21. 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  22. 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  23. 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
  24. 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
  25. 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
  26. 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
  27. 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
  28. 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
  29. 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
  30. 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한, 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
  31. 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한, 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
  32. 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 을 예방 또는 치료하기 위한, 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
  33. 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모를 예방 또는 치료하기 위한, 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
  34. 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한, 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
  35. 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한, 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
  36. 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한, 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
  37. 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법.
  38. 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법.
  39. 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 의 예방 또는 치료 방법.
  40. 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모의 예방 또는 치료 방법.
  41. 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법.
  42. 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법.
  43. 제 9 항에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법.
  44. 제 9 항에 있어서, 스트레스성 요실금 (SUI), 혼합 요실금 (MUI) 및 변실금으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 염.
  45. 제 9 항에 있어서, 허약 및 근육 감소증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 염.
  46. 제 9 항에 있어서, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 염.
  47. 제 9 항에 있어서, 심부전, 암, 또는 만성 신장 질환/투석에 의해 유발되는 악액질 증후군 및/또는 근육 소모의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 염.
  48. 제 9 항에 있어서, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 척수성 근이영양증 (SMA), 중증 근무력증 및 근육 근병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 염.
  49. 제 9 항에 있어서, 척수 손상 (SCI) 후 근육 기능 장애 및 뇌졸증 후 근육 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 염.
  50. 제 9 항에 있어서, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 재활-관련 장애, 대사 증후군, 비만, 인공 호흡기에 의한 근력 저하 및 만성 피로 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 염.
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