BR112020017036A2 - Compostos com atividade agonista do receptor s1p5 - Google Patents

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BR112020017036A2
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Toshihide Watanabe
Kensuke Kusumi
Satomi Imaide
Toshimitsu Endo
Takaki Komiya
Naomi Tsuburaya
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Abstract

é fornecido um composto no qual o equilíbrio da atividade agonista contra o receptor s1p5 em relação ao receptor s1p1 foi aprimorado a fim de desenvolver um produto farmacêutico útil para o tratamento de doenças mediadas por s1p5, como a esquizofrenia e a doença de binswanger e outras doenças neurodegenerativas. um composto representado pela fórmula geral (v), (em que todos os símbolos são definidos no relatório descritivo) possui um equilíbrio aprimorado da atividade agonista contra o receptor s1p5 em relação ao receptor s1p1 e, portanto, pode servir como um agente terapêutico para doenças mediadas por s1p5, como a esquizofrenia e a doença de binswanger e outras doenças neurodegenerativas.

Description

“COMPOSTOS COM ATIVIDADE AGONISTA DO RECEPTOR S1P 5”
CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção, em um aspecto, refere-se a um composto representado pela fórmula geral (V): (em que todos os símbolos apresentam os mesmos significados descritos abaixo), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (daqui em diante abreviado ocasionalmente como o composto da presente invenção).
FUNDAMENTOS
[002] A esfingosina-1-fosfato [(2S,3R,4E)-2-amino-3-hidroxioctadec-4-enil-1- fosfato; daqui em diante, abreviado ocasionalmente como S1P], é um lipídeo que é sintetizado pela renovação metabólica de esfingolipídeos nas células e pela ação extracelular de uma esfingosina quinase secretada. Propõe-se que a esfingosina-1- fosfato atue como uma mediadora da comunicação intercelular e também como um segundo mensageiro intracelular.
[003] Entre os receptores S1P, em relação ao receptor S1P5 (EDG-8), sabe- se que o receptor S1P5 (EDG-8) é altamente expresso em oligodendrócitos (oligodendroglia) e células progenitoras de oligodendrócitos. Foi revelado que o receptor S1P5 promove a indução da diferenciação de células progenitoras de oligodendrócitos a oligodendrócitos quando o receptor S1P5 é ativado (vide Literaturas Patentárias 1 e 2). Os oligodendrócitos são um tipo de células gliais que formam as bainhas de mielina (mielina) pela ligação aos axônios das células nervosas. Por conseguinte, considera-se que um composto que tem uma atividade agonista do receptor S1P5 é útil para o tratamento de doenças neurodegenerativas ou doenças desmielinizantes, tais como a esclerose múltipla, pois o composto promove a regeneração da mielina que desapareceu (desmielinização) nas células nervosas.
[004] Além disso, sabe-se que o receptor S1P5 também é altamente expresso em células natural killer (NK) e foi revelado que a migração das células NK é induzida pela ativação do receptor S1P5 (vide Literatura Não Patentária 3).
[005] Além disso, o receptor S1P5 é altamente expresso em monócitos de patrulha que são conhecidos por estarem envolvidos na imunidade tumoral, e, portanto, há uma possibilidade de que a ativação da imunidade tumoral seja induzida pela ativação do receptor S1P5 (vide Literatura Não Patentárias 4 e 5).
[006] Por outro lado, o receptor S1P1 é um receptor expresso no sistema cardiovascular e nos linfócitos. Sabe-se que os compostos que possuem uma atividade agonista do receptor S1P1 podem apresentar um efeito de redução de linfócitos ou um efeito de redução da frequência cardíaca.
[007] Aliás, como os compostos do estado da arte em relação à presente invenção, os compostos seguintes são conhecidos.
Como um composto de di-hidronaftaleno que possui capacidades de ligação aos receptores S1P, é divulgado que um composto representado pela fórmula geral (a): (em que o anel Aa representa um grupo cíclico, o anel Ba representa um grupo cíclico que pode ter ainda um(ns) substituinte(s), Xa representa uma ligação ou um espaçador com 1 a 8 átomos em sua cadeia principal, Ya representa uma ligação ou um espaçador com 1 a 10 átomos na sua cadeia principal, na representa 0 ou 1, quando na é 0, ma representa 1 e R1a representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte, e quando na é 1, ma representa 0 ou um número inteiro de 1 a 7 e R1a representa um substituinte (em que quando ma é 2 ou mais, uma pluralidade de R1as pode ser igual ou diferente) (desde que a definição de cada um dos grupos seja detalhada)) se liga especificamente, em particular, ao receptor EDG-1 (S1P 1) e ao receptor EDG-6 (receptor S1P4) (vide Literatura Patentária 1).
[008] Além disso, como um composto de di-hidronaftaleno que possui capacidades de ligação aos receptores S1P, é divulgado um composto representado pela fórmula geral (b): (em que o anel Ab representa um grupo cíclico, o anel Bb representa um grupo cíclico que pode ter ainda um(ns) substituinte(s), Xb representa uma ligação ou um espaçador com 1 a 8 átomos em sua cadeia principal, Yb representa uma ligação ou um espaçador com 1 a 10 átomos na sua cadeia principal, Zb representa um grupo ácido que pode ser protegido, nb representa 0 ou 1, quando nb é 0, mb representa 1 e R1b representa um átomo de hidrogênio ou um substituinte, e quando nb é 1, mb representa 0 ou um número inteiro de 1 a 7 e R1b representa um substituinte (em que quando mb é 2 ou mais, uma pluralidade de R1bs pode ser igual ou diferente) (desde que a definição de cada um dos grupos seja detalhada)) se liga, em particular, ao receptor EDG-1 (S1P1), receptor EDG-6 (S1P4) e/ou receptor EDG-8 (S1P5) (vide Literatura Patentária 2)
[009] No que diz respeito a um composto com um esqueleto de di- hidronaftaleno, nenhum dos documentos do estado da arte revela nem sugere que o composto da presente invenção melhorou o equilíbrio de uma atividade agonista do receptor S1P5 em comparação a uma atividade agonista do receptor S1P1.
LISTAS DE CITAÇÕES Literaturas Patentárias Literatura Patentária 1: WO 2005/020882 A
Literatura Patentária 2: WO 2006/064757 A Literaturas Não Patentárias Literatura Não Patentária 1: The Journal of Neuroscience, vol. 25, n. 6, páginas 1459-1469, 2005 Literatura Não Patentária 2: The FASEB Journal, vol. 21, páginas 01503-1514, 2007 Literatura Não Patentária 3: Nature Immunology, vol. 8, n. 12, páginas 1337- 1344, 2007 Literatura Não Patentária 4: European Journal of Immunology, vol. 43, páginas 1667-1675, 2013 Literatura Não Patentária 5: Science, vol. 350, n. 6263, páginas 985-990, 2015
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problemas Técnicos
[010] Um objeto da presente invenção consiste em proporcionar um composto que melhora o equilíbrio de uma atividade agonista do receptor S1P5 em comparação a uma atividade agonista do receptor S1P1.
Soluções Para os Problemas
[011] Os presentes inventores conduziram estudos intensivos para alcançar o objetivo acima e, como resultado, descobriram que o objeto pode ser alcançado por um composto representado pela seguinte fórmula geral (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[012] Ou seja, a presente invenção proporciona, por exemplo, formas de realização de
[1] um composto representado pela fórmula geral (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
em que L é um grupo de cadeia linear ou ramificada composto por átomos selecionados a partir de um átomo de carbono, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, em que o número de átomos na sua cadeia principal é de 3 a 8, e o grupo de cadeia pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre,
desde que um átomo de carbono em L possa ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio,
Y representa anel2 ou em que cada grupo está ligado a Z por meio de uma ligação representada por uma seta,
A representa um grupo cicloalquileno C3-7 que pode ser substituído ou um grupo alquileno C1-4 que pode ser substituído,
R1 representa um grupo alquil C1-4, um grupo cicloalquil C3-6 que pode ser substituído por um halogênio, um grupo alcoxi C1-4 que pode ser substituído por um halogênio, um grupo haloalquil C1-4, um átomo de halogênio, ou um grupo hidroxi,
R2 representa um grupo alquil C1-4, um grupo alcoxi C1-4 que pode ser substituído por um halogênio, um grupo haloalquil C1-4, um átomo de halogênio, ou um grupo hidroxi,
cada R3, R4 e R5 representa independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-4, um grupo cicloalquil C3-6 que pode ser substituído por um halogênio, ou um grupo haloalquil C1-4, Z representa (1) um grupo carboxila que pode ser substituído por um grupo alquil C1-8, (2) um grupo hidroxi que pode ser substituído por um grupo alquil C1-8, (3) um grupo ácido hidroxâmico que pode ser substituído por um a dois grupos alquil C1-8, (4) um grupo ácido sulfônico que pode ser substituído por um grupo alquil C1- 8, (5) um grupo ácido borônico que pode ser substituído por um a dois grupos alquil C1-8, (6) um grupo carbamoil que pode ser substituído por (i) um a dois grupos alquil C1-8 ou (ii) um a dois grupos sulfonil que podem ser substituídos por um grupo alquil C1-4, (7) um grupo sulfamoil que pode ser substituído por (i) um a dois grupos alquil C1-8 ou (ii) um a dois grupos acil C2-8, (8) um grupo sulfoximina que pode ser substituído por um a dois grupos alquil C1-8 ou (9) um grupo tetrazolil, anel 2 representa um heterociclo contendo nitrogênio de 3 a 7 membros, m representa um número inteiro de 0 a 6, n representa um número inteiro de 0 a 5, quando m é 2 ou mais, uma pluralidade de R1s pode ser igual ou diferente, e quando n é 2 ou mais, uma pluralidade de R2s pode ser igual ou diferente, desde que cada átomo de hidrogênio possa ser um átomo de deutério ou um átomo de trítio
[2] uma composição farmacêutica compreendendo o composto representado pela fórmula geral (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o [1] acima,
[3] um método para a prevenção e/ou tratamento de uma doença mediada por S1P5, caracterizado por administrar uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula geral (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o acima [1] a um mamífero,
[4] o composto representado pela fórmula geral (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o [1] acima, para uso na prevenção e/ou tratamento de uma doença mediada por S1P 5, e
[5] uso do composto representado pela fórmula geral (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o [1] acima para a fabricação de um agente profilático e/ou terapêutico para uma doença mediada por S1P 5, e semelhantes.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
[013] O composto da presente invenção apresenta uma atividade agonista altamente seletiva do receptor S1P5 do que a atividade agonista do receptor S1P1, e, por conseguinte, o composto da presente invenção é útil para o tratamento de uma doença mediada por S1P5, por exemplo, doenças neurodegenerativas, doenças autoimunes, infecções e cânceres.
DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO
[014] A seguir, a presente invenção será descrita em detalhes com referência às formas de realização específicas. No entanto, a presente invenção não está limitada às seguintes formas de realização, e pode ser realizada de forma arbitrária sem se afastar da essência da invenção.
Definições
[015] Na presente invenção, a frase "melhorar o equilíbrio de uma atividade agonista do receptor S1P5 em comparação a uma atividade agonista do receptor S1P1" significa "aumentar a seletividade de uma atividade agonista do receptor S1P 5 em comparação a uma atividade agonista do receptor S1P1".
[016] Na presente invenção, um átomo de halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[017] Na presente invenção, um grupo alquil C1-8 inclui um grupo alquil C1-8 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquil C1-8 incluem os grupos metil, etil, propil,
butil, pentil, hexil, heptil, octil, isopropil, isobutil, sec-butil, terc-butil, 1-metilbutil, 1- etilpropil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, 1,1- dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2,3-dimetilbutil, 1-metil-hexil, 1-etilpentil, 2-etilpentil, 1-propilbutil, 2-metil-3-hexil, 1,2- dimetilpentil, 1,3-dimetilpentil, 1,4-dimetilpentil, 1-etil-1-metilbutil, 1-metil-2-etilbutil, 1- etil-2-metilbutil, 1-etil-3-metilbutil, 1,1-dimetilpentil, 1,1,3-trimetilbutil, 1,1-dietilpropil, 2- metil-hexil, 3-metil-hexil, 4-metil-hexil, 5-metil-hexil, 3-etilpentil, 1-metil-heptil, 2-metil- heptil, 3-metil-heptil, 4-metil-heptil, 5-metil-heptil, 6-metil-heptil, 1-etil-hexil, 2-etil-hexil, 3-etil-hexil, 1-propilpentil, 2-propilpentil, 1,5-dimetil-hexil, 1-etil-4-metilpentil, 1-propil- 3-metilbutil, 1,1-dimetil-hexil, 1-etil-1-metilpentil e 1,1-dietilbutil.
[018] Na presente invenção, um grupo alquil C1-6 inclui um grupo alquil C1-6 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquil C1-6 incluem os grupos metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, isopropil, isobutil, sec-butil, terc-butil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, 1,1- dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, 1,1-dimetilbutil, 1,2- dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil e 2,3-dimetilbutil.
[019] Na presente invenção, um grupo alquil C1-5 inclui um grupo alquil C1-5 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquil C1-5 incluem os grupos metil, etil, propil, butil, pentil, isopropil, isobutil, sec-butil, terc-butil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, 1,1- dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil e 2,2-dimetilpropil.
[020] Na presente invenção, um grupo alquil C1-4 inclui um grupo alquil C1-4 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquil C1-4 incluem os grupos metil, etil, propil, butil, isopropil, isobutil, sec-butil e terc-butil.
[021] Na presente invenção, um grupo alquil C2-7 inclui um grupo alquil C2-7 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquil C2-7 incluem os grupos etil, propil, butil, pentil, hexil, heptil, isopropil, isobutil, sec-butil, terc-butil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, 1,1-
dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, 1,1-dimetilbutil, 1,2- dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2,3-dimetilbutil, 1- metil-hexil, 1-etilpentil, 2-etilpentil, 1-propilbutil, 2-metil-3-hexil, 1,2-dimetilpentil, 1,3- dimetilpentil, 1,4-dimetilpentil, 1-etil-1-metilbutil, 1-metil-2-etilbutil, 1-etil-2-metilbutil, 1- etil-3-metilbutil, 1,1-dimetilpentil, 1,1,3-trimetilbutil, 1,1-dietilpropil, 2-metil-hexil, 3- metil-hexil, 4-metil-hexil, 5-metil-hexil e 3-etilpentil.
[022] Na presente invenção, um grupo alquil C2-5 inclui um grupo alquil C2-5 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquil C2-5 incluem os grupos etil, propil, butil, pentil, isopropil, isobutil, sec-butil, terc-butil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil e 2,2-dimetilpropil.
[023] Na presente invenção, um grupo alquil C3-8 inclui um grupo alquil C3-8 linear ou ramificado. Exemplos do grupo C3-8 alquil incluem os grupos propil, butil, pentil, hexil, heptil, octil, isopropil, isobutil, sec-butil, terc-butil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1- metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2,3- dimetilbutil, 1-metil-hexil, 1-etilpentil, 2-etilpentil, 1-propilbutil, 2-metil-3-hexil, 1,2- dimetilpentil, 1,3-dimetilpentil, 1,4-dimetilpentil, 1-etil-1-metilbutil, 1-metil-2-etilbutil, 1- etil-2-metilbutil, 1-etil-3-metilbutil, 1,1-dimetilpentil, 1,1,3-trimetilbutil, 1,1-dietilpropil, 2- metil-hexil, 3-metil-hexil, 4-metil-hexil, 5-metil-hexil, 3-etilpentil, 1-metil-heptil, 2-metil- heptil, 3-metil-heptil, 4-metil-heptil, 5-metil-heptil, 6-metil-heptil, 1-etil-hexil, 2-etil-hexil, 3-etil-hexil, 1-propilpentil, 2-propilpentil, 1,5-dimetil-hexil, 1-etil-4-metilpentil, 1-propil- 3-metilbutil, 1,1-dimetil-hexil, 1-etil-1-metilpentil e 1,1-dietilbutil.
[024] Na presente invenção, um grupo alquil C3-6 inclui um grupo alquil C3-6 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquil C3-6 incluem os grupos propil, butil, pentil, hexil, isopropil, isobutil, sec-butil, terc-butil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, 1,1-
dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, 1,1-dimetilbutil, 1,2- dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil e 2,3-dimetilbutil.
[025] Na presente invenção, um grupo alquil C4-7 inclui um grupo alquil C4-7 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquil C4-7 incluem os grupos butil, pentil, hexil, heptil, isobutil, sec-butil, terc-butil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, 1,1-dimetilpropil, 1,2- dimetilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 1-etilbutil, 2- etilbutil, 1-etil-1-metilpropil, 1-etil-2-metilpropil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3- dimetilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2,3-dimetilbutil, 1-metil-hexil, 1- etilpentil, 2-etilpentil, 1-propilbutil, 2-metil-3-hexil, 1,2-dimetilpentil, 1,3-dimetilpentil, 1,4-dimetilpentil, 1-etil-1-metilbutil, 1-metil-2-etilbutil, 1-etil-2-metilbutil, 1-etil-3- metilbutil, 1,1-dimetilpentil, 1,1,3-trimetilbutil, 1,1-dietilpropil, 2-metil-hexil, 3-metil-hexil, 4-metil-hexil, 5-metil-hexil e 3-etilpentil.
[026] Na presente invenção, um grupo alquenil C2-7 inclui um grupo alquenil C2-7 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquenil C2-7 incluem os grupos etenil, propenil, butenil, butadienil, pentenil, pentadienil, hexenil, hexadienil, heptenil e heptadienil e seus isômeros.
[027] Na presente invenção, um grupo alquenil C2-6 inclui um grupo alquenil C2-6 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquenil C2-6 incluem os grupos etenil, propenil, butenil, butadienil, pentenil, pentadienil, hexenil e hexadienil e seus isômeros.
[028] Na presente invenção, um grupo alquenil C2-5 inclui um grupo alquenil C2-5 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquenil C2-5 incluem os grupos etenil, propenil, butenil, butadienil, pentenil e pentadienil e seus isômeros.
[029] Na presente invenção, um grupo alquenil C2-4 inclui um grupo alquenil C2-4 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquenil C2-4 incluem os grupos etenil, propenil, butenil e butadienil e seus isômeros.
[030] Na presente invenção, um grupo alquenil C3-8 inclui um grupo alquenil C3-8 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquenil C3-8 incluem os grupos propenil, butenil, butadienil, pentenil, pentadienil, hexenil, hexadienil, heptenil, heptadienil, octenil e octadienil e seus isômeros.
[031] Na presente invenção, um grupo alquenil C3-6 inclui um grupo alquenil C3-6 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquenil C3-6 incluem os grupos propenil, butenil, butadienil, pentenil, pentadienil, hexenil e hexadienil e seus isômeros.
[032] Na presente invenção, um grupo alquenil C4-7 inclui um grupo alquenil C4-7 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquenil C4-7 incluem os grupos butenil, butadienil, pentenil, pentadienil, hexenil, hexadienil, heptenil e heptadienil e seus isômeros.
[033] Na presente invenção, um grupo alquinil C2-7 inclui um grupo alquinil C2-7 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquinil C2-7 incluem os grupos etinil, propinil, butinil, butadiinil, pentinil, pentadiinil, hexinil, hexadiinil, heptilnil e heptadiinil e seus isômeros.
[034] Na presente invenção, um grupo alquinil C2-6 inclui um grupo alquinil C2-6 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquinil C2-6 incluem os grupos etinil, propinil, butinil, butadiinil, pentinil, pentadiinil, hexinil e hexadiinil e seus isômeros.
[035] Na presente invenção, um grupo alquinil C2-5 inclui um grupo alquinil C2-5 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquinil C2-5 incluem os grupos etinil, propinil, butinil, butadiinil, pentinil e pentadiinil e seus isômeros.
[036] Na presente invenção, um grupo alquinil C2-4 inclui um grupo alquinil C2-4 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquinil C2-4 incluem os grupos etinil, propinil, butinil e butadiinil, e seus isômeros.
[037] Na presente invenção, um grupo alquinil C3-8 inclui um grupo alquinil C3-8 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquinil C3-8 incluem os grupos propinil,
butinil, butadiinil, pentinil, pentadiinil, hexinil, hexadiinil, heptilnil, heptadiinil, octilnil e octadiinil e seus isômeros.
[038] Na presente invenção, um grupo alquinil C3-6 inclui um grupo alquinil C3-6 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquinil C3-6 incluem os grupos propinil, butinil, butadiinil, pentinil, pentadiinil, hexinil e hexadiinil e seus isômeros.
[039] Na presente invenção, um grupo alquinil C4-7 inclui um grupo alquinil C4-7 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquinil C4-7 incluem os grupos butinil, butadiinil, pentinil, pentadiinil, hexinil, hexadiinil, heptilnil e heptadiinil e seus isômeros.
[040] Na presente invenção, um grupo alquileno C1-5 inclui alquileno C1-5 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquileno C1-5 incluem os grupos metileno, etileno, propileno, butileno e pentileno e seus isômeros.
[041] Na presente invenção, um grupo alquileno C1-4 inclui alquileno C1-4 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquileno C1-4 incluem os grupos metileno, etileno, propileno e butileno e seus isômeros.
[042] Na presente invenção, um grupo alquileno C1-3 inclui alquileno C1-3 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquileno C1-3 incluem os grupos metileno, etileno e propileno e seus isômeros.
[043] Na presente invenção, um grupo alquileno C2-4 inclui alquileno C2-4 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquileno C2-4 incluem os grupos etileno, propileno e butileno e seus isômeros.
[044] Na presente invenção, um grupo alquileno C2-3 inclui alquileno C2-3 linear ou ramificado. Exemplos do grupo alquileno C2-3 incluem os grupos etileno e propileno e seus isômeros.
[045] Na presente invenção, um grupo cicloalquil C3-6 inclui, por exemplo, grupos ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclo-hexil.
[046] Na presente invenção, um grupo cicloalquileno C3-7 inclui, por exemplo, grupos ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclo-hexileno e ciclo-heptileno.
[047] Na presente invenção, um grupo alcoxi C1-4 inclui, por exemplo, grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e terc-butoxi.
[048] Na presente invenção, um grupo haloalquil C1-4 inclui, por exemplo, um grupo fluorometil, um grupo clorometil, um grupo bromometil, um grupo iodometil, um grupo difluorometil, um grupo trifluorometil, um grupo 1-fluoroetil, um grupo 2-fluoroetil, um grupo 2-cloroetil, um grupo pentafluoroetil, um grupo 1-fluoropropil, um grupo 2- cloropropil, um grupo 3-fluoropropil, um grupo 3-cloropropil, um grupo 4,4,4- trifluorobutil ou um grupo 4-bromobutil.
[049] Na presente invenção, um grupo acil C2-8 inclui, por exemplo, grupos etanoil, propanoil, butanoil, pentanoil, hexanoil, heptanoil e octanol e seus isômeros.
[050] Na presente invenção, um heterociclo contendo nitrogênio de 3 a 7 membros significa um heterociclo que sempre contém um ou mais átomos de nitrogênio entre heterociclos monocíclicos insaturados ou saturados de 3 a 7 membros contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre. Exemplos do heterociclo contendo nitrogênio de 3 a 7 membros incluem aziridina, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, azepina, diazepina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, di-hidropiridina, tetra- hidropiridina, piperidina, di-hidropirazina, tetra-hidropirazina, piperazina, di- hidropirimidina, tetra-hidropirimidina, perhidropirimidina, di-hidropiridazina, tetra- hidropiridazina, perhidropiridazina, di-hidroazepina, tetra-hidroazepina, perhidroazepina, di-hidrodiazepina, tetra-hidrodiazepina, perhidrodiazepina, tetra- hidroxazol (oxazolidina), tetra-hidroisoxazol (isoxazolidina), tetra-hidrotiazol (tiazolidina), tetra-hidroisotiazol (isotiazolidina), di-hidrofurazan, tetra-hidrofurazan, di- hidroxadiazol, tetra-hidroxadiazol (oxadiazolidina), tetra-hidroxazina, di- hidroxadiazina, tetra-hidroxadiazina, perhidroxazepina, tetra-hidroxadiazepina, perhidroxadiazepina, di-hidrotiadiazol, tetra-hidrotiadiazol (tiadiazolidina), tetra-
hidrotiazina, di-hidrotiadiazina, tetra-hidrotiadiazina, perhidrotiazepina, tetra- hidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, azabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano e azabiciclo[3.2.1]octano.
[051] Na presente invenção, um heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 7 membros significa um heterociclo que sempre contém um ou mais átomos de nitrogênio entre heterociclos monocíclicos insaturados ou saturados de 4 a 7 membros contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre. Exemplos do heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 7 membros incluem pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, azepina, diazepina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, di-hidropiridina, tetra- hidropiridina, piperidina, di-hidropirazina, tetra-hidropirazina, piperazina, di- hidropirimidina, tetra-hidropirimidina, perhidropirimidina, di-hidropiridazina, tetra- hidropiridazina, perhidropiridazina, di-hidroazepina, tetra-hidroazepina, perhidroazepina, di-hidrodiazepina, tetra-hidrodiazepina, perhidrodiazepina, tetra- hidroxazol (oxazolidina), tetra-hidroisoxazol (isoxazolidina), tetra-hidrotiazol (tiazolidina), tetra-hidroisotiazol (isotiazolidina), di-hidrofurazan, tetra-hidrofurazan, di- hidroxadiazol, tetra-hidroxadiazol (oxadiazolidina), tetra-hidroxazina, di- hidroxadiazina, tetra-hidroxadiazina, perhidroxazepina, tetra-hidroxadiazepina, perhidroxadiazepina, di-hidrotiadiazol, tetra-hidrotiadiazol (tiadiazolidina), tetra- hidrotiazina, di-hidrotiadiazina, tetra-hidrotiadiazina, perhidrotiazepina, tetra- hidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, azabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano e azabiciclo[3.2.1]octano.
[052] Na presente invenção, um heterociclo saturado contendo nitrogênio com 3 a 7 membros significa um heterociclo que sempre contém um ou mais átomos de nitrogênio entre heterociclos monocíclicos com 3 a 7 membros, parcial ou totalmente saturados, contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre. Exemplos do heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 7 membros incluem aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, di-hidropiridina, tetra-hidropiridina, piperidina, di-hidropirazina, tetra-hidropirazina, piperazina, di-hidropirimidina, tetra-hidropirimidina, perhidropirimidina, di-hidropiridazina, tetra-hidropiridazina, perhidropiridazina, di- hidroazepina, tetra-hidroazepina, perhidroazepina, di-hidrodiazepina, tetra- hidrodiazepina, perhidrodiazepina, di-hidroxazol, tetra-hidroxazol (oxazolidina), tetra- hidroisoxazol (isoxazolidina), tetra-hidrotiazol (tiazolidina), tetra-hidroisotiazol (isotiazolidina), di-hidrofurazan, tetra-hidrofurazan, di-hidroxadiazol, tetra- hidroxadiazol (oxadiazolidina), tetra-hidroxazina, di-hidroxadiazina, tetra- hidroxadiazina, perhidroxazepina, tetra-hidroxadiazepina, perhidroxadiazepina, di- hidrotiadiazol, tetra-hidrotiadiazol (tiadiazolidina), tetra-hidrotiazina, di-hidrotiadiazina, tetra-hidrotiadiazina, perhidrotiazepina, tetra-hidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, azabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano e azabiciclo[3.2.1]octano.
[053] Na presente invenção, um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 7 membros significa um heterociclo que sempre contém um ou mais átomos de nitrogênio entre heterociclos monocíclicos de 4 a 7 membros, parcial ou totalmente saturados, contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre. Exemplos do heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 7 membros incluem azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, di-hidropiridina, tetra-hidropiridina, piperidina, di-hidropirazina, tetra- hidropirazina, piperazina, di-hidropirimidina, tetra-hidropirimidina, perhidropirimidina, di-hidropiridazina, tetra-hidropiridazina, perhidropiridazina, di-hidroazepina, tetra- hidroazepina, perhidroazepina, di-hidrodiazepina, tetra-hidrodiazepina,
perhidrodiazepina, di-hidroxazol, tetra-hidroxazol (oxazolidina), tetra-hidroisoxazol (isoxazolidina), tetra-hidrotiazol (tiazolidina), tetra-hidroisotiazol (isotiazolidina), di- hidrofurazan, tetra-hidrofurazan, di-hidroxadiazol, tetra-hidroxadiazol (oxadiazolidina), tetra-hidroxazina, di-hidroxadiazina, tetra-hidroxadiazina, perhidroxazepina, tetra- hidroxadiazepina, perhidroxadiazepina, di-hidrotiadiazol, tetra-hidrotiadiazol (tiadiazolidina), tetra-hidrotiazina, di-hidrotiadiazina, tetra-hidrotiadiazina, perhidrotiazepina, tetra-hidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, azabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano e azabiciclo[3.2.1]octano.
[054] Na presente invenção, um grupo de cadeia significa um grupo de cadeia linear ou ramificada composto por átomos selecionados a partir de um átomo de carbono, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre.
[055] Na presente invenção, uma cadeia principal significa uma porção que contém átomos ligados a um esqueleto-base (esqueleto de di-hidronaftaleno) entre os átomos que constituem o grupo de cadeia e está ligada na cadeia linear mais longa.
[056] Na presente invenção, o número de átomos na cadeia principal significa o número total de átomos de carbono, átomos de oxigênio, átomos de nitrogênio e átomos de enxofre contidos na cadeia principal. Por exemplo, quando L é um grupo representado pela figura a seguir, o número de átomos na cadeia principal é 5.
[057] Na presente invenção, L também representa um grupo hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada com 3 a 8 átomos de carbono na cadeia principal ou um grupo hidrocarboneto de cadeia contendo heteroátomo com 1 a 3 heteroátomos em vez de 1 a 3 átomos de carbono no grupo hidrocarboneto de cadeia, em que os heteroátomos selecionados, independentemente, a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, respectivamente.
[058] Na presente invenção, o grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 3 a 8 átomos de carbono na cadeia principal significa, por exemplo, um grupo alquil C3-8, um grupo alquenil C3-8 ou um grupo alquinil C3-8.
Composto da Presente Invenção
[059] Na presente invenção, R1 é preferencialmente um grupo alquil C1-4, um grupo cicloalquil C3-6 que pode ser substituído por um halogênio, um grupo haloalquil C1-4, ou um átomo de halogênio, mais preferencialmente um grupo alquil C1-4, um grupo cicloalquil C3-6, ou um átomo de halogênio, e particularmente, de preferência, um grupo metil, um grupo ciclopropil ou flúor.
[060] Na presente invenção, R2 é preferencialmente um grupo alquil C1-4, um átomo de halogênio, um grupo alcoxi C1-4 que pode ser substituído por um halogênio, ou um grupo hidroxi, mais preferencialmente, um alquil C1-4, um átomo de halogênio, um grupo alcoxi C1-4 ou um grupo hidroxi, e, em particular, preferencialmente flúor, um grupo metil, um grupo metoxi ou um grupo hidroxi.
[061] Na presente invenção, R3 é preferencialmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-4, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo metil, e particularmente, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[062] Na presente invenção, R4 é preferencialmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-4, mais preferivelmente, um átomo de hidrogênio ou um grupo metil, e particularmente, de preferência, um átomo de hidrogênio.
[063] Na presente invenção, R5 é preferencialmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-4, e mais preferencialmente um átomo de hidrogênio ou um grupo metil.
[064] Na presente invenção, o átomo de halogênio é preferencialmente flúor.
[065] Na presente invenção, L é preferencialmente um grupo de cadeia linear ou ramificada composto por átomos selecionados a partir de um átomo de carbono, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, em que o número de átomos na sua cadeia principal é de 4 a 7, e o grupo de cadeia é um grupo de cadeia que pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre (desde que um átomo de carbono em L possa ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio), mais preferencialmente um grupo de cadeia que é (1) -O-(alquil C3-6), (2) -O-(alquenil C3-
6), (3) -O-(alquinil C3-6), (4) -O-(alquileno C1-4)-OCH3, (5) -O-(alquileno C1-3)-
OCH2CH3, (6) -CH2O-(alquil C2-5), (7) -CH2O-(alquenil C2-5), (8) -CH2O-(alquinil C2-
5), (9) -CH2CH2O-(alquil C1-4), (10) -CH2CH2O-(alquenil C2-4), (11) -CH2CH2O-
(alquinil C2-4), (12) -S-(alquil C3-6), (13) -S-(alquenil C3-6), (14) -S-(alquinil C3-6), (15)
-NR6-(alquil C3-6), (16) -NR6-(alquenil C3-6), (17) -NR6-(alquinil C3-6), (18) um grupo alquil C4-7, (19) um grupo alquenil C4-7 ou (20) um grupo alquinil C4-7 (em que R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-4, e um átomo de carbono em cada grupo pode ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio), e particularmente, de preferência,
ou em que um átomo de carbono em cada grupo pode ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio, e cada grupo é ligado a um anel de di-hidronaftaleno por meio de uma ligação representada por uma seta.
[066] Na presente invenção, L é preferencialmente (1) -O-(alquil C2-7), (2) - O-(alquenil C2-7), (3) -O-(alquinil C2-7), (4) -O-(alquileno C1-5)-OCH3, (5) -O- (alquileno C1-4)-OCH2CH3, (6) -CH2O-(alquil C1-6), (7) -CH2O-(alquenil C2-6), (8) - CH2O-(alquinil C2-6), (9) -CH2CH2O-(alquil C1-5), (10) -CH2CH2O-(alquenil C2-5), (11) -CH2CH2O-(alquinil C2-5), (12) -S-(alquil C2-7), (13) -S-(alquenil C2-7), (14) -S- (alquinil C2-7), (15) -NR6-(alquil C2-7), (16) -NR6-(alquenil C2-7), (17) -NR6-(alquinil C2-7), (18) um grupo alquil C3-8, (19) um grupo alquenil C3-8 ou (20) um grupo alquinil C3-8 (em que R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-4 e um átomo de carbono em cada grupo pode ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio).
[067] Na presente invenção, L também é preferencialmente ou em que um átomo de carbono em cada grupo pode ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio, e cada grupo é ligado a um anel de di-hidronaftaleno por meio de uma ligação representada por uma seta.
[068] Na presente invenção, Z é preferencialmente um grupo carboxil que pode ser substituído por um grupo alquil C1-8 ou um grupo tetrazolil, mais preferencialmente um grupo carboxil ou um grupo tetrazolil, e particularmente, de preferência, um grupo carboxil.
[069] Na presente invenção, o anel 2 é preferencialmente um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 7 membros, mais preferencialmente heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 7 membros, e particularmente, de preferência, azetidina, pirrolidina, piperidina ou peridroazepina, e ainda mais preferencialmente azetidina ou pirrolidina.
[070] Na presente invenção, o anel 1 é preferencialmente um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 7 membros, mais preferencialmente azetidina, pirrolidina, piperidina ou peridroazepina, e particularmente, de preferência, azetidina ou pirrolidina.
[071] Na presente invenção, quando R1 está ligado ao carbono assimétrico no di-hidronaftaleno, a seguinte configuração é preferencial como a configuração de R 1.
O R1 capaz de assumir a configuração é mais preferencialmente um grupo alquil C1- 4, e particularmente, de preferência, um grupo metil.
[072] Na presente invenção, quando um átomo de oxigênio está presente em uma extremidade do grupo de cadeia representada por L, o átomo de oxigênio pode ser = O ou -OH.
[073] Na presente invenção, Y é preferencialmente anel2 .
[074] Na presente invenção, A é preferencialmente (1) um grupo cicloalquileno C3-7 que pode ser substituído por um grupo alquil C1-4, alcoxi C1-4, um halogênio ou um grupo hidroxi ou (2) um grupo alquileno C1-4 que pode ser substituído por alquil C1-4, alcoxi C1-4, um halogênio ou um grupo hidroxi, mais preferencialmente um grupo cicloalquileno C3-7 ou um grupo alquileno C1-4, e particularmente, de preferência, um grupo ciclobutano ou etileno.
[075] Na presente invenção, m é preferencialmente um número inteiro de 0 a 3, e mais preferencialmente um número inteiro de 0 a 2.
[076] Na presente invenção, n é preferencialmente um número inteiro de 0 a 2, e mais preferencialmente um número inteiro de 0 a 1.
[077] Na presente invenção, o composto é preferencialmente um composto representado pela fórmula geral (V-1): anel2 em que todos os símbolos apresentam os mesmos significados, tal como descrito acima, desde que cada átomo de hidrogênio possa ser um átomo de deutério ou um átomo de trítio.
[078] Na presente invenção, o composto é preferencialmente um composto representado pela fórmula geral (V-2): anel2-1 em que L1 é um grupo de cadeia linear ou ramificada composto por átomos selecionados a partir de um átomo de carbono, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, em que o número de átomos na sua cadeia principal é de 4 a 7, e o grupo de cadeia pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, desde que um átomo de carbono em L1 possa ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio, o anel 2-1 representa um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 7 membros, m-1 representa um número inteiro de 0 a 2, n-1 representa um número inteiro de 0 a 2, quando m-1 é 2, uma pluralidade de R1s pode ser igual ou diferente, quando n-1 é 2, uma pluralidade de R2s pode ser igual ou diferente, e os outros símbolos apresentam os mesmos significados, tal como descrito acima, desde que cada átomo de hidrogênio possa ser um átomo de deutério ou um átomo de trítio.
[079] Na presente invenção, o composto é preferencialmente um composto representado pela fórmula geral (I): anel1 em que o anel 1 representa um heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 7 membros e os outros símbolos apresentam os mesmos significados, tal como descrito acima, desde que cada átomo de hidrogênio possa ser um átomo de deutério ou um átomo de trítio.
[080] Na presente invenção, o composto é mais preferencialmente um composto representado pela fórmula geral (I-1): anel1-1 em que o anel 1-1 representa um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 7 membros e os outros símbolos apresentam os mesmos significados, tal como descrito acima, desde que cada átomo de hidrogênio possa ser um átomo de deutério ou um átomo de trítio.
[081] Na presente invenção, o composto também é preferencialmente um composto representado pela fórmula geral (I-1-1): anel1-1 em que todos os símbolos apresentam os mesmos significados, tal como descrito acima, desde que cada átomo de hidrogênio possa ser um átomo de deutério ou um átomo de trítio.
[082] Na presente invenção, na fórmula geral (I-1), na fórmula geral (V-2), ou na fórmula geral (I-1-1), L1 é preferencialmente um grupo de cadeia que é (1) -O-(alquil C3-6), (2) -O-(alquenil C3-6), (3) -O-(alquinil C3-6), (4) -O-(alquileno C1-4)-OCH3, (5) -O-(alquileno C1-3)-OCH2CH3, (6) -CH2O-(alquil C2-5), (7) -CH2O-(alquenil C2-5), (8) -CH2O-(alquinil C2-5), (9) -CH2CH2O-(alquil C1-4), (10) -CH2CH2O-(alquenil C2-4), (11) -CH2CH2O-(alquinil C2-4), (12) -S-(alquil C3-6), (13) -S-(alquenil C3-6), (14) -S- (alquinil C3-6), (15) -NR6-(alquil C3-6), (16) -NR6-(alquenil C3-6), (17) -NR6-(alquinil C3-6), (18) um grupo alquil C4-7, (19) um grupo alquenil C4-7 ou (20) um grupo alquinil
C4-7 (em que R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-4, e um átomo de carbono em cada grupo pode ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio), e mais preferencialmente ou em que um átomo de carbono em cada grupo pode ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio, e cada grupo é ligado a um anel de di-hidronaftaleno por meio de uma ligação representada por uma seta.
[083] Na presente invenção, na fórmula geral (I-1), na fórmula geral (V-2) ou na fórmula geral (I-1-1), anel 1-1 ou anel 2-1 é preferencialmente azetidina, pirrolidina, piperidina ou peridroazepina, e mais preferencialmente azetidina ou pirrolidina.
[084] Nas fórmulas gerais acima mencionadas, prefere-se também combinar arbitrariamente os grupos preferenciais exemplificados acima, respectivamente.
[085] Na presente invenção, o composto é preferencialmente os compostos descritos nos Exemplos, e mais preferencialmente (1) ácido 1-[((3R)-6-butoxi-3-metil- 3,4-di-hidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3-carboxílico, (2) ácido 1-[((3S)-6-butoxi-3- metil-3,4-di-hidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3-carboxílico, (3) ácido 1-[((3S)-3-metil- 6-pentoxi-3,4-di-hidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3-carboxílico, (4) ácido 1-[[(3S)-3- metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico, (5)
ácido 3-fluoro-1-[[(3S)-3-metil-6-(3,4,4-trifluorobut-3-enoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2- il]metil]azetidina-3-carboxílico, (6) ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4- nonadeuteriobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico, (7) ácido (3R)-1-[[(3S)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]pirrolidina- 3-carboxílico, (8) ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-((R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico, (9) ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-((S)-3,3,3- trifluoro-2-metilpropoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico, (10) ácido 3-fluoro-1-[[(3S)-3-metil-6-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoxi]-3,4-di-hidronaftalen-2- il]metil]azetidina-3-carboxílico, (11) ácido 3-fluoro-1-{[(3S)-3-metil-6-(3,3,3- trifluoropropoxi)-3,4-di-hidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidina carboxílico, (12) ácido cis- 3-({1-[(3S)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidro-2-naftalenil]etil}amino) ciclobutano carboxílico, ou (13) ácido 1-{[(3S)-3-metil-6-(propoximetil)-3,4-di-hidro-2- naftalenil]metil}-3-azetidina carboxílico.
[086] Na presente invenção, o composto é preferencialmente um composto cuja depuração, medida pelo método descrito no Exemplo Experimental Biológico 2, é de 10 mL/min/kg ou menos, e mais preferencialmente um composto cuja depuração é de 5 mL/min/kg ou menos.
[087] Na presente invenção, o composto é preferencialmente um composto cuja dose efetiva, medida pelo método descrito no Exemplo Experimental Biológico 4, é de 100 mg/kg ou menos, mais preferencialmente um composto cuja dose efetiva é de 10 mg/kg ou menos, e particularmente, de preferência, um composto cuja dose efetiva é de 1 mg/kg ou menos.
[088] Salvo indicação em contrário, todos os isômeros estão incluídos na presente invenção. Por exemplo, um grupo alquil inclui grupos lineares e ramificados.
Além disso, todos os isômeros geométricos devido à(s) ligação(ões) dupla(s), anel(is) e anel(is) fundido(s) ((E)-, (Z)-, formas cis e trans)), isômeros ópticos devido à presença de átomo(s) de carbono assimétrico(s) e semelhantes (configurações R, S-,
 e , enantiômero(s) e diastereômero(s)), substâncias opticamente ativas com rotação óptica (formas D-, L-, d-e l), substâncias polares por separação cromatográfica (substâncias mais polares e menos polares), compostos em equilíbrio, isômeros rotacionais, uma mistura dos mesmos em qualquer proporção e uma mistura racêmica estão incluídos na presente invenção. Além disso, todos os tautômeros estão incluídos na presente invenção.
[089] Além disso, os isômeros ópticos na presente invenção podem incluir, não apenas isômeros 100% puros, mas também isômeros contendo menos de 50% de outros isômeros ópticos.
[090] Na presente invenção, salvo relatório descritivo em contrário, o símbolo: representa um substituinte que se liga ao lado posterior sobre a superfície do papel (em outras palavras, configuração ), o símbolo: representa um substituinte que se liga ao lado anterior sobre a superfície do papel (em outras palavras, configuração ), e o símbolo: representa configuração , configuração  ou uma mistura destes em uma proporção apropriada, tal como seria evidente para os técnicos no assunto.
[091] Na presente invenção, todas as referências em relação ao composto da presente invenção incluem o composto representado pela fórmula geral (V), um sal do mesmo, um solvato do mesmo, um N-óxido do mesmo ou um cocristal do mesmo, ou um solvato de um sal do composto representado pela fórmula geral (V) ou um cocristal do mesmo.
[092] O composto representado pela fórmula geral (V) é convertido em um sal correspondente por um método conhecido. O sal é preferencialmente um sal solúvel em água. Além disso, o sal é preferencialmente um sal farmaceuticamente aceitável.
Exemplos desse sal incluem sais de metais alcalinos (tal como lítio, potássio e sódio), sais de metais alcalino-terrosos (tal como cálcio e magnésio), sais de outros metais (tal como prata e zinco), sais de amônio, sais de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis (tal como tetrametilammônio, colina, trietilamina, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, ciclopentilamina, benzilamina, fenetilamina, terc-butilamina, etilenodiamina, piperidina, piperazina, monoetanolamina, dietanolamina, tris (hidroximetil) aminometano, N-benzil-2-fenetilamina, deanol, 2-(dietilamino) etanol, 1- (2-hidroxietil) pirrolidina, lisina, arginina, e N-metil-D-glucamina), sais de adutos ácidos (tal como sais de ácidos inorgânicos (tal como um cloridrato, um bromidrato, um iodidrato, um sulfato, um fosfato e um nitrato) e sais de ácidos orgânicos (tal como um acetato, um trifluoroacetato, um lactato, um tartrato, um oxalato, um fumarato, um maleato, um benzoato, um hidroxibenzoato, um citrato, um metanossulfonato, um etanossulfonato, um benzenossulfonato, um toluenossulfonato, um isetionato, um napadissilato, um glucuronato e um gluconato)) e similares.
[093] O composto representado pela fórmula geral (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser convertido também em um solvato do mesmo. O solvato é preferencialmente um solvato de baixa toxicidade e solúvel em água. Exemplos desse solvato incluem um solvato de água e um solvato de um solvente à base de álcool (tal como um solvato de etanol). Em uma forma de realização, é um hidrato.
[094] Um N-óxido do composto representado pela fórmula geral (V) representa um composto obtido por oxidação de um átomo de nitrogênio no composto representado pela fórmula geral (V). Além disso, o N-óxido do composto representado pela fórmula geral (V) pode ser convertido ainda no sal de metal alcalino (alcalino terroso) descrito acima, o sal de amônio, o sal de amina orgânica ou o sal de adição de ácido.
[095] O composto representado pela fórmula geral (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode formar um cocristal com um agente formador de cocristal adequado. O cocristal é preferencialmente um cocristal farmaceuticamente aceitável formado com um agente formador de cocristal farmaceuticamente aceitável. O cocristal é tipicamente definido como um cristal formado por dois ou mais tipos de interações intermoleculares diferentes. Além disso, o cocristal pode ser um complexo de uma molécula neutra e um sal. O cocristal pode ser preparado por um método conhecido, por exemplo, por cristalização por fusão, por recristalização a partir de um solvente ou por trituração física conjunta dos componentes. Exemplos de um agente formador de cocristal adequado incluem ácidos orgânicos (tal como ácido málico, ácido succínico, ácido adípico, ácido glucônico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido 3- hidroxibenzoico, ácido nicotínico e ácido isonicotínico), aminas orgânicas (tal como imidazol, dietanolamina, trietanolamina, tris (hidroximetil) aminometano, N-benzil- fenetilamina, deanol, 2-(dietilamino)etanol, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, 4-(2- hidroxietil)morfolina, N-metil-D-glucamina, glicina, histidina e prolina) e outros compostos orgânicos (tal como cafeína e sacarina) e similares. Agentes formadores de cocristal adequados incluem aqueles descritos no documento WO 2006/007448.
[096] Além disso, o composto representado pela fórmula geral (V) pode ser administrado como um pró-fármaco. Por exemplo, um pró-fármaco do composto representado pela fórmula geral (V) refere-se a um composto que é convertido no composto representado pela fórmula geral (V) por uma reação com uma enzima, ácido gástrico e semelhantes in vivo. Exemplos do pró-fármaco do composto representado pela fórmula geral (V) incluem os seguintes: quando o composto representado pela fórmula geral (V) tem um grupo hidroxi, um composto obtido fazendo com que o grupo hidroxi no composto representado pela fórmula geral (V) seja acilado, alquilado, fosforilado ou borado (por exemplo, um composto obtido fazendo com que o grupo hidroxi no composto da presente invenção seja acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado, dimetilaminometilcarbonilado ou semelhante); um composto obtido fazendo com que um grupo carboxil do composto representado pela fórmula geral (V) seja esterificado ou amidado (por exemplo, um composto obtido fazendo com que um grupo carboxil do composto representado pela fórmula geral (V) seja um éster etílico, um éster isopropílico, um éster fenílico, um éster carboximetílico, um éster dimetilaminometílico, um éster pivaloiloximetílico, um éster etoxicarboniloxietil, um éster ftalidílico, um éster (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metílico, um éster ciclo-hexiloxicarboniletílico, uma metilamida ou semelhante); e similar. Estes compostos podem ser preparados por um método conhecido. Além disso, o pró-fármaco do composto representado pela fórmula geral (V) pode ser um hidrato ou um não hidrato. Além disso, o pró-fármaco do composto representado pela fórmula geral (V) pode ser um composto que é convertido no composto representado pela fórmula geral (V), sob uma condição fisiológica, como descrito em "Iyakuhin no kaihatsu", Vol. 7, "Bunshi sekkei", páginas 163-198, Hirokawa-Shoten Ltd., publicado
1990.
[097] Além disso, o composto representado pela fórmula geral (V) pode também ser marcado por um isótopo (por exemplo, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I e semelhantes) e semelhantes.
Processos Para a Preparação do Composto da Presente Invenção
[098] O composto da presente invenção pode ser preparado por um método conhecido. Por exemplo, o composto da presente invenção pode ser preparado melhorando adequadamente um método descrito em Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 3ª Edição (Richard C.
Larock, John Wiley & Sons Inc., 2018) ou nos métodos descritos nos Exemplos e similares ou combinando esses métodos.
[099] Um composto da fórmula geral (V) em que cada R3 e R4 é um átomo de hidrogênio, e um dos átomos que constituem L é um átomo de oxigênio, e um anel é um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 7 membros, ou seja, um composto representado pela fórmula geral (IA): anel1A em que LA é um grupo de cadeia ramificado ou linear composto de átomos selecionados a partir de um átomo de carbono, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, em que o número de átomos na sua cadeia principal é de 2 a 7, e o grupo de cadeia pode conter 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, e um átomo de enxofre, desde que um átomo de carbono em LA possa ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio, anel 1a representa um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 7 membros e os outros símbolos apresentam os mesmos significados, tal como descrito acima) podem ser produzidos de acordo com o esquema de reação 1 mostrado abaixo. Note- se que um composto de fórmula geral (IA), em que o anel 1A é um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 7 membros, também pode ser produzido da mesma maneira como o método de acordo com o Esquema de Reação 1.
ESQUEMA DE REAÇÃO 1 anel1A anel1A Reação 1 ou anel1A Reação 2 em que X1 representa um átomo de halogênio, um grupo trifluorometanossulfoniloxi (grupo OTf), um grupo metanossulfoniloxi (grupo OMs), ou um grupo toluenossulfoniloxi (OTs), e os outros símbolos apresentam os mesmos significados, tal como descrito acima).
[0100] No Esquema de Reação 1, a reação 1 pode ser realizada utilizando-se um composto representado pela fórmula geral (A) e um composto representado pela fórmula geral (II) e submetendo os compostos a uma reação de aminação redutiva. A reação de aminação redutiva é conhecida e é realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (tal como dicloroetano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, ácido acético, tetra-hidrofurano, metanol ou um mistura dos mesmos) na presença de um agente redutor (tal como triacetoxiboro- hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio ou boro-hidreto de sódio) a uma temperatura de 0 a 40°C.
[0101] No Esquema de Reação 1, a reação 2 pode ser realizada submetendo um composto representado pela fórmula geral (B) e um composto representado pela fórmula geral (III) a uma reação de eterificação ou submetendo um composto representado pela fórmula geral (B) e um composto representado pela fórmula geral
(IV) a uma reação de Mitsunobu. A reação de eterificação é conhecida e é realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (tal como N,N-dimetilformamida, dimetilssulfóxido, clorofórmio, diclorometano, éter dietílico, tetra-hidrofurano ou éter metil-t-butílico) na presença de um hidróxido de metal alcalino (tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio), hidróxido de metal alcalino-terroso (tal como hidróxido de bário ou hidróxido de cálcio) ou carbonato (tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio) ou uma solução aquosa do mesmo ou uma mistura dos mesmos a 0 a 100°C. A reação de Mitsunobu é conhecida e é realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (tal como diclorometano, éter dietílico, tetra- hidrofurano, acetonitrila, benzeno ou tolueno) na presença de um composto azo (tal como azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxilato de diisopropila, 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina ou 1,1'-azobis (N,N-dimetilformamida)) ou um composto de fosfina (tal como trifenilfosfina, tributilfosfina, trimetilfosfina ou trifenilfosfina suportada por polímeros) de 0 a 60°C.
[0102] Um composto da fórmula geral (V), no qual um dos átomos que constituem L é um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio ou um átomo de enxofre, ou seja, um composto representado pela fórmula geral (VA): (em que E representa um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio, ou um átomo de enxofre, e os outros símbolos apresentam os mesmos significados, tal como descrito acima) pode ser produzido de acordo com o Esquema de Reação 2 mostrado abaixo.
ESQUEMA DE REAÇÃO 2
Reação 3 em que X2 representa um átomo de halogênio ou um grupo trifluorometanossulfoniloxi (grupo OTf), e os outros símbolos apresentam os mesmos significados, tal como descrito acima.
[0103] No Esquema de Reação 2, a reação 3 pode ser realizada submetendo um composto representado pela fórmula geral (C) e um composto representado pela fórmula geral (VI) a uma reação de acoplamento cruzado mediada por catalisador de metal de transição. A reação de acoplamento cruzado mediada por catalisador de metal de transição é conhecida e exemplos do catalisador de metal de transição incluem um catalisador de paládio, um catalisador de cobre, um catalisador de níquel, um catalisador de rutênio, um catalisador de irídio, um catalisador de ródio, um catalisador de ferro, um catalisador de platina, um catalisador de prata e um catalisador de ouro.
[0104] Entre as reações de acoplamento cruzado mediada por catalisador de metal de transição, uma reação de acoplamento de Suzuki é realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (tal como benzeno, tolueno, dimetilformamida, dioxano, tetra-hidrofurano, metanol, acetonitrila, dimetoxietano ou acetona) na presença de uma base (tal como etilato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, trietilamina, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato (ou bicarbonato) de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de tálio, fosfato tripotássico, fluoreto de césio, hidróxido de bário ou fluoreto de tetrabutilamônio) ou uma solução aquosa dos mesmos ou uma mistura dos mesmos e um catalisador (tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PF3)4), cloridrato de bis(trifenilfosfina)paládio
(PdCl2(PF3)2), acetato de paládio (Pd(OAc)2), negro de paládio, dicloreto 1,1’- bis(difenilfosfina ferroceno) paládio (PdCl2(dppf)2), dicloreto de dialil paládio (PdCl2(alil)2), iodeto de fenilbis(trifenilfosfina)paládio (FPdI(PF3)2), ou tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (Pd2(dba)3)) à temperatura ambiente até 120°C.
[0105] Nos Esquemas de Reação 1 ou 2, quando um grupo protetor está presente em cada um dos compostos representados por fórmulas gerais, por exemplo, quando Z está protegido, uma reação de desproteção pode ser realizada, quando necessário.
[0106] Exemplos do grupo protetor para um grupo carboxil incluem um grupo metil, um grupo etil, um grupo alil, um grupo t-butil, um grupo tricloroetil, um grupo benzil (Bn), um grupo fenacil e semelhantes.
[0107] Exemplos do grupo protetor de um grupo hidroxi incluem um grupo metil, um grupo tritil, um grupo metoximetil (MOM), um grupo 1-etoxietil (EE), um grupo metoxietoximetil (MEM), um grupo 2-tetra-hidropiranil (THP), um grupo trimetilsilil (TMS), um grupo trietilsilil (TES), um grupo t-butildimetilsilil (TBDMS), um grupo t- butildifenilsilil (TBDPS), um grupo acetil (Ac), um grupo pivaloil, um grupo benzoil, um grupo benzil (Bn), um grupo p-metoxibenzil, um grupo aliloxicarbonil (Alloc), um grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonil (Troc) e similares.
[0108] Os grupos protetores não estão particularmente limitados aos descritos acima, desde que os grupos protetores possam ser eliminados fácil e seletivamente.
Por exemplo, os grupos de proteção descritos em TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Quinta Edição, Wiley, Nova York, 2014 são utilizados.
[0109] As reações de desproteção dos grupos protetores são bem conhecidas e podem ser realizadas pelos seguintes métodos. Exemplos da reação de desproteção incluem (1) hidrólise alcalina (2) uma reação de desproteção sob uma condição ácida,
(3) uma reação de desproteção por hidrogenólise, (4) uma reação de desproteção de um grupo silil, (5) uma reação de desproteção usando um metal, (6) uma reação de desproteção usando um complexo metálico e similares.
[0110] Esses métodos são descritos especificamente da seguinte maneira.
(1) Uma reação de desproteção por hidrólise alcalina é realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (tal como metanol, tetra-hidrofurano e dioxano), usando um hidróxido de um metal alcalino (tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio), um hidróxido de um metal alcalino-terroso (tal como o hidróxido de bário e hidróxido de cálcio), um carbonato (tal como carbonato de sódio e carbonato de potássio), uma solução aquosa dos mesmos ou uma mistura dos mesmos, a 0 a 40°C.
(2) Uma reação de desproteção sob uma condição ácida é realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (tal como diclorometano, clorofórmio, dioxano, acetato de etila e anisol), em um ácido orgânico (tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, metanossulfônico e ácido p-tosílico), um ácido inorgânico (tal como ácido clorídrico e ácido sulfúrico) ou uma mistura dos mesmos (tais como ácido bromídrico/ácido acético) a 0 a 100°C.
(3) A reação de desproteção através da hidrogenólise é realizada, por exemplo, em um solvente (tal como um éter com base solvente (tal como tetra- hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dietílico), um solvente à base de álcool (tal como metanol e etanol), um benzeno à base de solvente (tal como benzeno e tolueno), um solvente à base de cetona (tal como a acetona e metil-etil-cetona), um solvente à base de nitrila (tal como acetonitrila), um solvente à base de amida (tal como dimetilformamida), água, acetato de etila, ácido acético ou um solvente misto de dois ou mais deles), na presença de um catalisador (tal como um paládio-carbono, um negro de paládio, um hidróxido de paládio-carbono, óxido de platina e um níquel de
Raney), sob atmosfera de hidrogênio sob uma pressão normal ou sob pressurização, ou na presença de formato de amônio, a 0 a 200°C.
(4) Uma reação de desproteção de um grupo silil é realizada, por exemplo, em um solvente orgânico miscível em água (tal como tetra-hidrofurano e acetonitrila), usando fluoreto de tetrabutilamônio a 0 a 40°C.
(5) Uma reação de desproteção usando um metal é realizada, por exemplo, em um solvente ácido (tal como ácido acético, uma solução tampão de pH 4,2 a 7,2 ou uma solução mista dessa solução e um solvente orgânico como tetra-hidrofurano), na presença de zinco em pó, se necessário, durante a aplicação de uma onda ultrassônica, a 0 a 40°C.
(6) Uma reação de desproteção usando um complexo metálico é realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (tal como diclorometano, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, acetato de etila, acetonitrila, dioxano e etanol), água ou um solvente misto do mesmo, na presença de um reagente de captura (tal como hidreto de tributilestanho, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina e pirrolidina), um ácido orgânico (tal como ácido acético, ácido fórmico e ácido 2-etilhexanóico) e/ou um sal de um ácido orgânico (tal como 2-etil-hexanoato de sódio e 2-etil-hexanoato de potássio), na presença ou na ausência de um reagente à base de fosfina (tal como trifenilfosfina), usando um complexo metálico (tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), acetato de paládio (II) e clorotris(trifenilfosfina)ródio (I)), a 0 a 40°C.
[0111] Além dos métodos descritos acima, uma reação de desproteção pode ser realizada, por exemplo, por um método descrito em TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Quinta Edição, Wiley, Nova York, 2014.
[0112] Os técnicos no assunto podem entender facilmente que o composto desejado da presente invenção pode ser facilmente produzido utilizando-se essas reações de desproteção adequadamente.
[0113] No presente relatório descritivo, o composto usado como material de partida em cada uma das reações, por exemplo, o composto representado pela fórmula geral (A), pela fórmula geral (II), pela fórmula geral (III), pela fórmula geral (IV), pela fórmula geral (C) ou pela fórmula geral (VI), é conhecido ou pode ser facilmente preparado por um método conhecido.
[0114] No presente relatório descritivo, uma reação que envolve aquecimento em cada uma das reações pode ser realizada utilizando-se um banho de água, um banho de óleo, um banho de areia ou um micro-ondas, o que é evidente para os técnicos no assunto.
[0115] No presente relatório descritivo, um reagente suportado em fase sólida que é suportado por um polímero macromolecular (tal como poliestireno, poliacrilamida, polipropileno e polietilenoglicol) pode ser usado adequadamente em cada uma das reações.
[0116] No presente relatório descritivo, o produto de reação em cada uma das reações pode ser purificado por um meio de purificação convencional. Exemplos dos meios de purificação incluem destilação sob pressão normal ou pressão reduzida, cromatografia líquida de alta eficiência que utiliza sílica gel ou silicato de magnésio, cromatografia em camada fina, uma resina de troca iônica, uma resina eliminadora, cromatografia em coluna, lavagem, recristalização e similares. A purificação pode ser realizada em cada uma das reações ou após a conclusão de várias reações.
Toxicidade
[0117] A toxicidade do composto da presente invenção é suficientemente baixa e o composto da presente invenção pode ser utilizado como um produto farmacêutico de forma segura.
Aplicação em Produtos Farmacêuticos
[0118] O composto da presente invenção tem uma atividade agonista do receptor S1P5 (EDG-8), e, portanto, é útil como um agente para a prevenção e/ou tratamento de uma doença mediada por S1P5. Exemplos de doença mediada por S1P5 incluem doença neurodegenerativa, doença autoimune, infecções, câncer e semelhantes.
[0119] Além disso, o composto da presente invenção tem uma atividade agonista do receptor S1P5 (EDG-8), e, portanto, é útil como um agente para a prevenção e/ou tratamento do câncer através da ação de ativação da imunidade tumoral.
[0120] Na presente invenção, exemplos da doença neurodegenerativa incluem a doença relacionada à ansiedade (distúrbio de ansiedade social, neurose de ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo e Transtorno de Estresse Pós- Traumático (TEPT)), doença por poliglutamina, retinite pigmentosa, neurose, convulsão, transtorno do pânico, distúrbio do sono, depressão, depressão reativa, epilepsia, doença de Parkinson, síndrome parkinsoniana, síndrome de Down, esquizofrenia, ataxia autonômica, doença de Huntington, demência do tipo Alzheimer, transtorno afetivo (incluindo transtorno depressivo e transtorno bipolar), déficit cognitivo, enxaqueca, cefaleia tensional, cefaleia em salvas, transtorno dissociativo, esclerose lateral amiotrófica, neuromielite óptica, neurite óptica, encefalomielite disseminada aguda, encefalomielite alérgica, doença de Marchiafava-Bignami, doença de Binswanger, leucoencefalopatia multifocal progressiva, encefalite pós- infecciosa, mielinólise pontina central, adrenoleucodistrofia, atrofia de múltiplos sistemas, doença de Krabbe, leucodistrofia metacromática, doença de Alexander, doença de Canavan, síndrome de Cockayne, doença de Pelizaeus-Merzbacher, síndrome de Hurler, síndrome de Lowe, lesão medular, mielite transversa, degeneração espinocerebelar, poliradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC), Síndrome de Guillain-Barré, fenilcetonúria, doença de Refsum, doença de Charcot-Marie-Tooth, doença de Gaucher, doença de Niemann-Pick, esclerose múltipla, síndrome do X frágil, autismo, insônia, tosse nervosa, crise convulsiva psicogênica, ataque psicogênico sincopal, cãibra do escrivão, torcicolo espasmódico, neuropatia, neurodegeneração com acúmulo cerebral de ferro, demência por corpos de Lewy e similares.
[0121] Na presente invenção, a doença neurodegenerativa é preferencialmente a demência do tipo Alzheimer, a doença de Parkinson, a atrofia de múltiplos sistemas, a esclerose múltipla ou a demência por corpos de Lewy.
[0122] Na presente invenção, exemplos de doença autoimune incluem a doença inflamatória intestinal, artrite, lúpus, reumatismo, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes mellitus tipo 1, miastenia gravis, tireoidite de Hashimoto, tireoidite por iodo, doença de Basedow, síndrome de Sjögren, doença de Addison, síndrome de opsoclonus-mioclonus, espondilite anquilosante, síndrome antifosfolipídeo, anemia aplástica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, esclerodermia, cirrose biliar primária, doença de Reiter, Arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune tipo quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behcet, síndrome de fadiga crônica, neuropatia autonômica, endometriose, cistite intersticial, miotonia, vulvodinia e lúpus eritematoso sistêmico.
[0123] Na presente invenção, exemplos de infecção incluem sintomas que são desenvolvidos pela infecção de uma célula normal in vivo por um microrganismo patogênico e pela proliferação do microrganismo patogênico. Exemplos representativos do microrganismo patogênico incluem um ou mais tipos de vírus, bactérias, fungos e similares. O microrganismo patogênico descrito acima também inclui uma rickettsia, uma clamídia, um protozoário, um parasita e similares.
[0124] Na presente invenção, exemplos do vírus que causa infecção incluem o vírus da hepatite humana (tal como o vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, vírus da hepatite A e vírus da hepatite E), retrovírus humano, vírus da imunodeficiência humana (tal como HIV1 e HIV2), vírus da leucemia de células T humanas ou vírus linfotrópico T humano (tal como HTLV1 e HTLV2), vírus herpes simples tipo 1 ou tipo 2, vírus Epstein-Barr (EB), citomegalovírus, vírus varicela-zoster, herpesvírus humano (tal como herpesvírus humano 6), poliovírus, vírus do sarampo, vírus da rubéola, vírus da encefalite japonesa, vírus da caxumba, vírus influenza, vírus do resfriado comum (tal como adenovírus, enterovírus e rinovírus), vírus que provocam a síndrome respiratória aguda grave (SARS), vírus Ebola, Vírus do Nilo Ocidental, flavivírus, echovírus, vírus Coxsackie, coronavírus, vírus sincicial respiratório, rotavírus, norovírus, sapovírus, parvovírus, vírus vaccinia, HTLV, vírus da dengue, papilomavírus, vírus do molusco contagioso, vírus da raiva, vírus JC, arbovírus, vírus da encefalite, hantavírus e vírus Ebola.
[0125] Na presente invenção, exemplo da bactéria que causa infecção incluem o Vibrio cholerae, Salmonella enterica, Escherichia coli, Legionella, Bacillus anthracis, Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, micobactérias não tuberculosas, Staphylococcus, Streptococcus, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae, Serratia, Corynebacterium diphtheriae, Brucella, Bartonella henselae, Erysipelothrix rhusiopathiae, Actinomyces, Borrelia burgdorferi, Clostridium perfringens, Shigella dysenteriae, Yersinia pestis, Clostridium tetani, Enterobacter e similares.
[0126] Na presente invenção, exemplos do fungo que causa infecção incluem Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma, Paracoccidioides e Sporothrix.
[0127] Na presente invenção, exemplos do protozoário que causa infecção incluem Plasmodium e Toxoplasma gondii.
[0128] Na presente invenção, exemplos do parasita que causa infecção incluem Entamoeba histolytica, Ascaris lumbricoides, Babesia, Cryptosporidium, Giardia lamblia, Ancylostoma, Enterobius vermicularis, Schistosoma, Cestoda, Trichinella spiralis e Trichuris trichiura.
[0129] Na presente invenção, exemplos de outros microrganismos que causam infecção incluem Mycoplasma e Spirochaeta.
[0130] Na presente invenção, exemplos de câncer incluem câncer associado ao nervo cerebral (tal como tumores cerebrais pediátricos (por exemplo, neuroblastoma, meduloblastoma, astrocitoma (astrocitoma pilocítico juvenil), ependimoma, craniofaringioma, tumores de células germinativas, glioma do nervo óptico, papiloma do plexo coróide e glioma pontino), tumores cerebrais adultos (por exemplo, astrocitoma adulto, astrocitoma maligno adulto, glioblastoma adulto, ependimoma adulto, ependimoma maligno adulto, oligodendroglioma maligno adulto, meduloblastoma adulto, meningioma adulto e meningioma maligno adulto), glioma (por exemplo, astrocitoma, oligodendroglioma, ependimoma e glioma do tronco encefálico), adenoma hipofisário, schwannoma acústico, retinoblastoma e melanoma maligno da úvea), câncer de trato respiratório (tal como câncer de faringe (por exemplo, câncer de nasofaringe, câncer de orofaringe e câncer de hipofaringe)), câncer de laringe, câncer de seio nasal, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de células pequenas e câncer de células não pequenas), timoma e mesotelioma), câncer gastrointestinal (tal como o câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer duodenal e câncer de intestino grosso (por exemplo, câncer de cólon, câncer retal e câncer anal), câncer oral (tal como o câncer gengival, câncer de língua e câncer das glândulas salivares), câncer de sistema urinário (tal como o câncer de pênis, câncer de pélvis renal e do ureter, câncer de células renais, câncer de testículo, câncer de próstata e câncer de bexiga), cânceres que afetam as mulheres (tal como o câncer vulvar, câncer uterino (por exemplo, câncer de colo do útero e câncer de endométrio), sarcoma uterino, doença trofoblástica (por exemplo, mola hidatidiforme, coriocarcinoma, tumor trofoblástico do sítio placentário e doença trofoblástica persistente), câncer vaginal, câncer de mama, sarcoma de mama, câncer de ovário e tumor de células germinativas dos ovários), câncer de pele (tal como o melanoma (melanoma maligno) (por exemplo,
melanoma lentiginoso maligno, melanoma de disseminação superficial, melanoma nodular, melanoma lentiginoso acral e melanoma erosivo), micose fungoide, carcinoma espinocelular, carcinoma basocelular, sinais premonitórios de câncer de pele, carcinoma intraepidérmico (por exemplo, queratose actínica, doença de Bowen e doença de Paget), papulose linfomatoide, linfoma anaplásico cutâneo CD30 positivo de grandes células, síndrome de Sezary e linfoma cutâneo de células B), câncer ósseo e muscular (tal como osteossarcoma, sarcoma de partes moles, rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial e lipossarcoma), câncer de tireoide, carcinoide, câncer de fígado (hepatoma), hepatoblastoma, câncer de canal biliar, câncer de vesícula biliar, câncer pancreático, tumores endócrinos pancreáticos (tal como insulinoma, gastrinoma e VIPoma), carcinoma de tumores primários, tumores hereditários-familiares desconhecidos (tal como câncer colorretal hereditário não-polipose, polipose adenomatosa familiar, síndrome do câncer hereditário de mama e ovário, síndrome Li-Fraumeni, melanoma hereditário, tumor de Wilms, carcinoma hereditário de células renais papilares, síndrome de von Hippel-Lindau e neoplasia endócrina múltipla), leucemia (tal como leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide crônica -distúrbio mieloproliferativo crônico, leucemia-linfoma de células T do adulto, leucemia linfocítica crônica e linfoma linfocítico de pequenas células), mieloma múltiplo, macroglobulinemia primária, linfoma maligno (tal como o linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin (linfomas intermediários e de alto grau, linfoma de Burkitt, linfoma linfoblástico, linfoma folicular, linfoma de células do manto, linfoma MALT (do inglês Mucosa-Associated Lymphoid Tissue ou tecido linfoide associado à mucosa) e linfoma de células NK (natural killer)) e similares.
[0131] O composto da presente invenção pode ser administrado como um medicamento combinado ao ser combinado com outro(s) medicamento(s) com a finalidade de:
1) complementar e/ou aprimorar o efeito de prevenção e/ou tratamento do composto, 2) melhorar a cinética de absorção e reduzir a dose do composto e/ou 3) reduzir o efeito colateral do composto.
[0132] O medicamento da combinação do composto da presente invenção com outro(s) fármaco(s) pode ser administrado na forma de um agente de composição, no qual os dois ingredientes são compostos em uma preparação ou podem ser administrados por meio de preparações separadas. O caso relativo à administração por meio de preparações separadas inclui administração e administrações concomitantes com uma diferença de tempo. Além disso, no caso de administrações com uma diferença de tempo, o composto da presente invenção pode ser administrado primeiramente, seguido pela administração do(s) outro(s) fármaco(s).
Como forma alternativa, o(s) outro(s) fármaco(s) pode(m) ser administrado(s) primeiramente, seguido pela administração do composto da presente invenção. Um método para administrar o composto da presente invenção e aquele para administrar o(s) outro(s) fármaco(s) pode ser igual ou diferente.
[0133] A doença contra a qual o medicamento combinado descrito acima exibe o efeito de prevenção e/ou tratamento não é particularmente limitada desde que a doença seja aquela contra a qual o efeito de prevenção e/ou tratamento do composto da presente invenção seja complementado e/ou melhorado.
[0134] Além disso, o medicamento combinado, que é combinado com o composto da presente invenção inclui não só aqueles que foram encontrados até agora, mas também aqueles que serão encontrados no futuro.
[0135] Exemplos do(s) outro(s) fármaco(s) para complementação e/ou aprimoramento do efeito de prevenção e/ou tratamento do composto da presente invenção na doença neurodegenerativa incluem um inibidor da acetilcolinesterase, um modulador do receptor nicotínico, um supressor de produção, secreção, acumulação,
aglutinação e/ou deposição da proteína  amiloide (tal como um inibidor da  secretase, um inibidor da  secretase, um fármaco tendo ação inibitória sobre a aglutinação da proteína  amiloide, uma vacina  amiloide e uma enzima catabólica da  amiloide), um ativador da função cerebral (tal como um ativador do metabolismo cerebral e um fármaco para melhorar a circulação cerebral), um agonista do receptor da dopamina (um estimulante do receptor de dopamina), um fármaco acelerador de liberação da dopamina (um fármaco acelerador de secreção da dopamina ou um fármaco acelerador de liberação da dopamina), um inibidor de captação da dopamina,
um agonista da dopamina, um antagonista da dopamina, carbonato de lítio, um agonista serotoninérgico, um antagonista da serotonina (tal como um antagonista do
5-HT2A, um antagonista do 5-HT3, um antagonista do 5-HT4 e um antagonista do 5-
HT7), um inibidor da monoamina oxidase (MAO), um inibidor da descarboxilase do L-
aminoácido aromático (DCI), um suplemento de norepinefrina (noradrenalina), um fármaco anticolinérgico, um inibidor da catecol-O-metiltransferase (COMT), um fármaco terapêutico para a esclerose lateral amiotrófica, um fármaco terapêutico para hiperlipidemia, um inibidor da apoptose, um fármaco acelerador de diferenciação e regeneração nervosa, um fármaco anti-hipertensivo, um fármaco terapêutico para diabetes, um fármaco terapêutico para complicações diabéticas, um antidepressivo
(tal como um antidepressivo tricíclico e um antidepressivo tetracíclico), um fármaco ansiolítico, um fármaco antiepilético, um fármaco anticonvulsivante, um fármaco antiespasmódico, um fármaco anti-inflamatório não esteroide, um fármaco anticitocina
(tal como um inibidor do TNF e um inibidor da MAP quinase), um esteroide, um hormônio sexual ou um derivado do mesmo (tal como progesterona, estradiol e benzoato de estradiol), um hormônio da tireoide, um hormônio da paratireoide (tal como PTH), um bloqueador dos canais de cálcio (um antagonista do cálcio), um antagonista do receptor de cálcio, um agonista do receptor opioide, um antagonista do receptor N-metil-D-2-amino-5-D-aspartato (NMDA), um agonista do receptor VR-1,
um fármaco bloqueador das junções neuromusculares, um agonista do receptor canabinoide do tipo 2, um modulador do receptor GABAA (tal como um agonista do receptor GABAA), um modulador do receptor GABAB, prostaglandinas, um antagonista da colecistocinina, um inibidor da óxido nítrico sintetase (NOS), anestésico local, fator neurotrófico (tal como neurotrofina, superfamília TGF-β, família de neurocininas e um fator de crescimento), um fármaco simpatomimético, um fármaco parassimpatomimético, um fármaco simpatolítico, um antagonista do receptor de prostaglandina, um agonista do receptor de prostaglandina, um inibidor da anidrase carbônica, um fármaco hiperosmótico, um fármaco vasodilatador, um ativador metabólico, um fármaco diurético (tal como um fármaco diurético tiazídico, um fármaco diurético de alça e um fármaco diurético poupador de potássio), um fármaco vasodilatador periférico, um fármaco imunossupressor (tal como um fumarato de dimetila, acetato de glatirâmer, interferon beta-1a, interferon beta-1b, fingolimode), uma imunoglobulina, um ácido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (AMPA)/antagonista do receptor de ácido caínico, um inibidor da Rho-quinase, vitaminas (tal como vitamina B6 e vitamina B12), um inibidor da ciclooxigenase (COX)- 2, um fármaco contra vertigem, um fármaco terapêutico para anemia, um fármaco terapêutico para envenenamento por metais pesados, um agonista do receptor muscarínico, um inibidor da aldose redutase, um fármaco acelerador da regeneração nervosa, um inibidor da proteína quinase C (PKC), um inibidor do produto final de glicação avançado (AGE), um sequestrador de espécies reativas de oxigênio, um relaxante muscular e semelhantes.
[0136] Exemplos do(s) outro(s) fármaco(s) para complementação e/ou aprimoramento do efeito de prevenção e/ou tratamento do composto da presente invenção em doenças autoimunes incluem um fármaco imunossupressor (tal como um fumarato de dimetila, acetato de glatirâmer, interferon beta-1a, interferon beta-1b, fingolimode), um esteroide, um fármaco antirreumático modificador da doença, um inibidor da elastase, um agonista do receptor canabinoide do tipo 2, uma prostaglandina, um inibidor da prostaglandina sintetase, um inibidor da fosfodiesterase, um inibidor da metaloprotease, um inibidor da molécula de adesão, uma preparação de proteína anticitocina, tal como uma preparação anti-TNF-α, uma preparação anti- IL-1 e uma preparação anti-IL-6, um inibidor de citocinas, um fármaco anti-inflamatório não esteroide e um anticorpo anti-CD20.
[0137] Exemplos do(s) outro(s) fármaco(s) para complementação e/ou aprimoramento do efeito de prevenção e/ou tratamento do composto da presente invenção em infecção incluem um fármaco antiviral, um antibiótico, um fármaco antifúngico, um fármaco antiparasitário, um fármaco antiprotozoário e similar.
[0138] Exemplos do(s) outro(s) medicamento(s) para complementação e/ou aprimoramento do efeito de prevenção e/ou tratamento do composto da presente invenção no câncer incluem um medicamento alquilante, um antimetabólito, um antibiótico anticarcinogênico, um fármaco à base de alcaloide vegetal, um fármaco hormonal, um composto de platina, um anticorpo anti-CD20 e outros agentes anticâncer.
[0139] O composto da presente invenção é normalmente administrado sistêmica ou localmente, na forma de uma preparação oral ou uma preparação parenteral. Exemplos da preparação oral incluem uma preparação líquida oral (tal como um elixir, um xarope, um agente líquido, uma suspensão e uma emulsão farmaceuticamente aceitáveis), uma preparação sólida oral (tal como um comprimido (incluindo um comprimido sublingual e um comprimido de desintegração oral)), uma pílula, uma cápsula (incluindo uma cápsula dura, uma cápsula mole, uma cápsula de gelatina e uma microcápsula), um agente em pó, um grânulo e uma pastilha) e similares. Exemplos da preparação parenteral incluem uma preparação líquida (tal como uma preparação para injeção (tal como uma preparação para injeção subcutânea, uma preparação para injeção intravenosa, uma preparação para injeção intramuscular, uma preparação para injeção intraperitoneal e uma preparação para infusão por gotejamento)), um colírio (tal como como um colírio aquoso (tal como uma solução oftálmica aquosa, uma suspensão oftálmica aquosa, um colírio viscoso e um colírio solubilizado) e um colírio não aquoso (tal como uma solução oftálmica aquosa e uma suspensão oftálmica não aquosa))), uma preparação externa (tal como uma pomada (tal como uma pomada oftálmica)), uma preparação otológica em gotas, um adesivo e similares. A preparação acima descrita pode ser uma preparação de liberação controlada, tal como uma preparação de liberação imediata e uma preparação de liberação prolongada. A preparação descrita acima pode ser preparada por um método conhecido, por exemplo, por um método descrito na Farmacopeia do Japão ou semelhante.
[0140] A preparação líquida oral como uma preparação oral é preparada, por exemplo, dissolvendo, suspendendo ou emulsificando um ingrediente ativo em um diluente geralmente usado (tal como água purificada, etanol e um líquido misto dos mesmos). Além disso, a preparação líquida pode conter ainda um agente umectante, um agente de suspensão, um agente emulsificante, um agente adoçante, um agente aromatizante, um perfume, um conservante, um agente tamponante e similares.
[0141] A preparação sólida oral como preparação oral é preparada, por exemplo, misturando um ingrediente ativo com um excipiente (tal como lactose, manitol, glicose, celulose microcristalina e amido), um agente de ligação (tal como hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona e aluminometasilicato de magnésio)), um agente desintegrante (tal como glicolato cálcico de celulose), um lubrificante (tal como estearato de magnésio), um estabilizante, um agente solubilizante (tal como ácido glutâmico e ácido aspártico) e similares por um procedimento de rotina. Além disso, se necessário, o ingrediente ativo pode ser revestido com um agente de revestimento (tal como açúcar branco macio, gelatina, hidroxipropilcelulose e ftalato de hidroxipropil metilcelulose) ou pode ser revestido com duas ou mais camadas.
[0142] A preparação externa como uma preparação parenteral é preparada por um método conhecido ou de acordo com uma formulação normalmente utilizada.
Por exemplo, uma pomada é preparada pela trituração ou derretimento de um ingrediente ativo em uma base. Uma base para pomada é selecionada dentre aquelas que são conhecidas e as que são normalmente usadas. Por exemplo, aquele selecionado dentre os seguintes é usado ou dois ou mais tipos selecionados dentre os seguintes são usados ao misturar: um ácido graxo superior ou um éster de ácido graxo superior (tal como ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico), ácido oleico, um éster adipato, um éster miristato, um éster palmitato, um éster estearato e um éster oleato), ceras (tal como cera de abelha, cera de baleia e ceresina), um agente ativo de superfície (tal como éster de polioxietileno alquil éter fosfórico), um álcool superior (tal como cetanol, álcool estearílico e álcool cetostearílico), um óleo de silicone (tal como dimetil polissiloxano), hidrocarbonetos (tal como petrolato hidrofílico, petrolato branco, lanolina purificada e parafina líquida), glicóis (tal como etilenoglicol, dietilenoglicol, propilenoglicol, polietilenoglicol e macrogol), um óleo vegetal (tal como óleo de mamona, óleo de oliva, óleo de gergelim e óleo de terebintina), um óleo animal (tal como óleo de vison, óleo de gema de ovo e esqualeno), água, promotor de absorção e um agente para prevenir erupções cutâneas. Além disso, um agente hidratante, um conservante, um agente estabilizante, um antioxidante, um agente aromatizante e similares podem estar contidos.
[0143] A preparação para injeção como uma preparação parenteral inclui uma solução, uma suspensão, uma emulsão e uma preparação para injeção sólida que é usada no momento do uso ao ser dissolvida ou suspensa em um solvente. A preparação para injeção é usada, por exemplo, dissolvendo, suspendendo ou emulsificando um ingrediente ativo em um solvente. Exemplos do solvente utilizado incluem água destilada para injeção, solução salina, um óleo vegetal, álcoois como propilenoglicol, polietilenoglicol e etanol e similares, bem como uma mistura dos mesmos. Além disso, a preparação para injeção pode conter um estabilizante, um agente solubilizante (tal como ácido glutâmico, ácido aspártico e polissorbato 80 (marca registrada)), um agente de suspensão, um agente emulsificante, um analgésico, um agente tamponante, um conservante e similares. A preparação para injeção acima descrita é preparada por esterilização no processo final ou por um método de manipulação asséptica. Além disso, a preparação para injeção descrita acima pode ser usada também pela preparando-se uma preparação sólida estéril, por exemplo, uma preparação liofilizada e dissolvendo a preparação sólida estéril em água destilada esterilizada ou estéril para injeção ou outro solvente antes do uso da preparação.
[0144] De modo a usar o composto da presente invenção ou o medicamento combinado do composto da presente invenção com outro(s) fármaco(s) para os fins descritos acima, o composto da presente invenção ou o medicamento combinado do composto da presente invenção com outro(s) fármaco(s) é normalmente administrada sistêmica ou localmente, na forma de uma preparação oral ou de uma preparação parenteral. A dose varia dependendo da idade, peso corporal, sintoma, efeito terapêutico, método de administração, duração do tratamento e similares. Contudo, normalmente, a dose por adulto varia de 1 ng a 1.000 mg por administração, de uma a várias administrações orais por dia ou a dose por adulto está na faixa de 0,1 ng a 10 mg por administração, de uma a várias administrações parenterais por dia. Como forma alternativa, a dose é administrada continuamente por via intravenosa por um período de tempo na faixa de 1 a 24 horas por dia. Obviamente, a dose varia dependendo de vários fatores, como descrito acima, e, portanto, há alguns casos em que uma dose abaixo da dose descrita acima é suficiente e há outros casos em que a administração de uma dose que excede a descrita acima é necessária.
[0145] O presente pedido proporciona, por exemplo, as seguintes formas de realização.
[1] Um composto representado pela fórmula geral (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
em que L é um grupo de cadeia linear ou ramificada composto por átomos selecionados a partir de um átomo de carbono, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, em que o número de átomos na sua cadeia principal é de 3 a 8, e o grupo de cadeia pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre,
desde que um átomo de carbono em L possa ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio,
anel2 ou em que cada grupo está ligado a Z por meio de uma ligação representada por uma seta,
A representa um grupo cicloalquileno C3-7 que pode ser substituído ou um grupo alquileno C1-4 que pode ser substituído,
R1 representa um grupo alquil C1-4, um grupo cicloalquil C3-6 que pode ser substituído por um halogênio, um grupo alcoxi C1-4 que pode ser substituído por um halogênio, um grupo haloalquil C1-4, um átomo de halogênio, ou um grupo hidroxi,
R2 representa um grupo alquil C1-4, um grupo alcoxi C1-4 que pode ser substituído por um halogênio, um grupo haloalquil C1-4, um átomo de halogênio, ou um grupo hidroxi, cada R3, R4 e R5 representa independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-4, um grupo cicloalquil C3-6 que pode ser substituído por um halogênio, ou um grupo haloalquil C1-4, Z representa (1) um grupo carboxila que pode ser substituído por um grupo alquil C1-8, (2) um grupo hidroxi que pode ser substituído por um grupo alquil C1-8, (3) um grupo ácido hidroxâmico que pode ser substituído por um a dois grupos alquil C1-8, (4) um grupo ácido sulfônico que pode ser substituído por um grupo alquil C1- 8, (5) um grupo ácido borônico que pode ser substituído por um a dois grupos alquil C1-8, (6) um grupo carbamoil que pode ser substituído por (i) um a dois grupos alquil C1-8 ou (ii) um a dois grupos sulfonil que podem ser substituídos por um grupo alquil C1-4, (7) um grupo sulfamoil que pode ser substituído por (i) um a dois grupos alquil C1-8 ou (ii) um a dois grupos acil C2-8, (8) um grupo sulfoximina que pode ser substituído por um a dois grupos alquil C1-8 ou (9) um grupo tetrazolil, anel 2 representa um heterociclo contendo nitrogênio de 3 a 7 membros, m representa um número inteiro de 0 a 6, n representa um número inteiro de 0 a 5, quando m é 2 ou mais, uma pluralidade de R1s pode ser igual ou diferente, e quando n é 2 ou mais, uma pluralidade de R2s pode ser igual ou diferente, desde que cada átomo de hidrogênio possa ser um átomo de deutério ou um átomo de trítio,
[2] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o acima [1], em que o composto é um composto representado pela fórmula geral (V-1):
anel2 em que todos os símbolos representam os mesmos significados descritos em [1] acima, desde que cada átomo de hidrogênio possa ser um átomo de deutério ou um átomo de trítio,
[3] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o [1] ou [2] acima, em que L é (1) -O-(alquil C2-7), (2) -O-(alquenil C2-7), (3) -O-(alquinil C2-7), (4) -O- (alquileno C1-5)-OCH3, (5) -O-(alquileno C1-4)-OCH2CH3, (6) -CH2O-(alquil C1-6), (7) -CH2O-(alquenil C2-6), (8) -CH2O-(alquinil C2-6), (9) -CH2CH2O-(alquil C1-5), (10) - CH2CH2O-(alquenil C2-5), (11) -CH2CH2O-(alquinil C2-5), (12) -S-(alquil C2-7), (13) - S-(alquenil C2-7), (14) -S-(alquinil C2-7), (15) -NR6-(alquil C2-7), (16) -NR6-(alquenil C2-7), (17) -NR6-(alquinil C2-7), (18) um grupo alquil C3-8, (19) um grupo alquenil C3- 8 ou (20) um grupo alquinil C3-8, e R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-4, desde que um átomo de carbono em cada grupo possa ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio,
[4] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o [1] ou [2] acima, em que L é um grupo de cadeia linear ou ramificada, no qual o número de átomos na cadeia principal é de 4 a 7,
[5] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o [1] ou [2] acima, em que L é (1) -O-(alquil C3-6), (2) -O-(alquenil C3-6), (3) -O-(alquinil C3-6), (4) -O- (alquileno C1-4)-OCH3, (5) -O-(alquileno C1-3)-OCH2CH3, (6) -CH2O-(alquil C2-5), (7)
-CH2O-(alquenil C2-5), (8) -CH2O-(alquinil C2-5), (9) -CH2CH2O-(alquil C1-4), (10) - CH2CH2O-(alquenil C2-4), (11) -CH2CH2O-(alquinil C2-4), (12) -S-(alquil C3-6), (13) - S-(alquenil C3-6), (14) -S-(alquinil C3-6), (15) -NR6-(alquil C3-6), (16) -NR6-(alquenil C3-6), (17) -NR6-(alquinil C3-6), (18) um grupo alquil C4-7, (19) um grupo alquenil C4- 7 ou (20) um grupo alquinil C4-7, e R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-4, desde que um átomo de carbono em cada grupo possa ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio,
[6] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um de [1] a [5] acima, em que o anel 2 é um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 7 membros (de preferência azetidina, pirrolidina, piperidina ou peridroazepina),
[7] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o [1] ou [2] acima, em que o composto é um composto representado pela fórmula geral (V-2): anel2-1 em que L1 é um grupo de cadeia linear ou ramificada composto por átomos selecionados a partir de um átomo de carbono, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, em que o número de átomos na sua cadeia principal é de 4 a 7, e o grupo de cadeia pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, desde que um átomo de carbono em L1 possa ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio, o anel 2-1 representa um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 7 membros,
m-1 representa um número inteiro de 0 a 2, n-1 representa um número inteiro de 0 a 2, quando m-1 é 2, uma pluralidade de R1s pode ser igual ou diferente, quando n-1 é 2, uma pluralidade de R2s pode ser igual ou diferente, e os outros símbolos apresentam os mesmos significados descritos em [1] acima, desde que cada átomo de hidrogênio possa ser um átomo de deutério ou um átomo de trítio,
[8] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um de [1] a [7] acima, em que Z é um grupo carboxil que pode ser substituído por um grupo alquil C1-8 ou um grupo tetrazolil,
[9] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o [7] ou [8] acima, em que L1 é (1) -O-(alquil C3-6), (2) -O-(alquenil C3-6), (3) -O-(alquinil C3-6), (4) -O- (alquileno C1-4)-OCH3, (5) -O-(alquileno C1-3)-OCH2CH3, (6) -CH2O-(alquil C2-5), (7) -CH2O-(alquenil C2-5), (8) -CH2O-(alquinil C2-5), (9) -CH2CH2O-(alquil C1-4), (10) - CH2CH2O-(alquenil C2-4), (11) -CH2CH2O-(alquinil C2-4), (12) -S-(alquil C3-6), (13) - S-(alquenil C3-6), (14) -S-(alquinil C3-6), (15) -NR6-(alquil C3-6), (16) -NR6-(alquenil C3-6), (17) -NR6-(alquinil C3-6), (18) um grupo alquil C4-7, (19) um grupo alquenil C4- 7 ou (20) um grupo alquinil C4-7, e R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-4, desde que um átomo de carbono em cada grupo possa ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio
[10] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um de [1] a [9] acima, em que R1 é um grupo alquil C1-4 ou um átomo de halogênio,
[11] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um de [7] a [10], em que o anel 2-1 é azetidina, pirrolidina, piperidina ou peridroazepina,
[12] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o [1] ou [2] acima, em que o composto é (1) ácido 1-[((3R)-6-butoxi-3-metil-3,4- di-hidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3-carboxílico, (2) ácido 1-[((3S)-6-butoxi-3-metil- 3,4-di-hidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3-carboxílico, (3) ácido 1-[((3S)-3-metil-6- pentoxi-3,4-di-hidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3-carboxílico, (4) ácido 1-[[(3S)-3- metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico, (5) ácido 3-fluoro-1-[[(3S)-3-metil-6-(3,4,4-trifluorobut-3-enoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2- il]metil]azetidina-3-carboxílico, (6) ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4- nonadeuteriobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico, (7) ácido (3R)-1-[[(3S)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]pirrolidina- 3-carboxílico, (8) ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-((R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico, (9) ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-((S)-3,3,3- trifluoro-2-metilpropoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico, (10) ácido 3-fluoro-1-[[(3S)-3-metil-6-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoxi]-3,4-di-hidronaftalen-2- il]metil]azetidina-3-carboxílico, (11) ácido 3-fluoro-1-{[(3S)-3-metil-6-(3,3,3- trifluoropropoxi)-3,4-di-hidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidina carboxílico, (12) ácido cis- 3-({1-[(3S)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidro-2-naftalenil]etil}amino) ciclobutano carboxílico, ou (13) ácido 1-{[(3S)-3-metil-6-(propoximetil)-3,4-di-hidro-2- naftalenil]metil}-3-azetidina carboxílico,
[13] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto representado pela fórmula geral (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o [1] acima,
[14] A composição farmacêutica de acordo com o [13] acima, que é um agonista de S1P5,
[15] A composição farmacêutica de acordo com o [13] ou [14] acima, que é um agente profilático e/ou terapêutico para uma doença mediada por S1P5,
[16] A composição farmacêutica de acordo com o [15] acima, em que a doença mediada por S1P5 é uma doença neurodegenerativa, uma doença autoimune, uma doença infecciosa ou câncer,
[17] A composição farmacêutica de acordo com o [16] acima, em que a doença mediada por S1P5 é uma doença neurodegenerativa, e a doença neurodegenerativa é a esquizofrenia, doença de Binswanger, esclerose múltipla, neuromielite óptica, demência do tipo Alzheimer, déficit cognitivo, esclerose lateral amiotrófica, degeneração espinocerebelar, atrofia de múltiplos sistemas, doença de Parkinson ou demência por corpos de Lewy,
[18] Um método para a prevenção e/ou tratamento de uma doença mediada por S1P5, caracterizado por administrar uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula geral (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o [1] acima a um mamífero,
[19] O composto representado pela fórmula geral (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o [1] acima, para uso na prevenção e/ou tratamento de uma doença mediada por S1P 5,
[20] O uso do composto representado pela fórmula geral (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o [1] acima para a fabricação de um agente profilático e/ou terapêutico para uma doença mediada por S1P 5,
[21] Um composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: anel1 em que L é um grupo de cadeia linear ou ramificada composto por átomos selecionados a partir de um átomo de carbono, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, em que o número de átomos na sua cadeia principal é de 3 a 8, e o grupo de cadeia pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre,
desde que um átomo de carbono em L possa ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio,
R1 representa um grupo alquil C1-4, um grupo cicloalquil C3-6 que pode ser substituído por um halogênio, um grupo alcoxi C1-4 que pode ser substituído por um halogênio, um grupo haloalquil C1-4, um átomo de halogênio, ou um grupo hidroxi,
R2 representa um grupo alquil C1-4, um grupo alcoxi C1-4 que pode ser substituído por um halogênio, um grupo haloalquil C1-4, um átomo de halogênio, ou um grupo hidroxi,
Z representa (1) um grupo carboxila que pode ser substituído por um grupo alquil C1-8, (2) um grupo hidroxi que pode ser substituído por um grupo alquil C1-8,
(3) um grupo ácido hidroxâmico que pode ser substituído por um a dois grupos alquil
C1-8, (4) um grupo ácido sulfônico que pode ser substituído por um grupo alquil C1-
8, (5) um grupo ácido borônico que pode ser substituído por um a dois grupos alquil
C1-8, (6) um grupo carbamoil que pode ser substituído por (i) um a dois grupos alquil
C1-8 ou (ii) um a dois grupos sulfonil que podem ser substituídos por um grupo alquil
C1-4, (7) um grupo sulfamoil que pode ser substituído por (i) um a dois grupos alquil
C1-8 ou (ii) um a dois grupos acil C2-8, (8) um grupo sulfoximina que pode ser substituído por um a dois grupos alquil C1-8 ou (9) um grupo tetrazolil,
anel 1 representa um heterociclo contendo nitrogênio de 4 a 7 membros,
m representa um número inteiro de 0 a 6,
n representa um número inteiro de 0 a 5,
quando m é 2 ou mais, uma pluralidade de R1s pode ser igual ou diferente, e quando n é 2 ou mais, uma pluralidade de R2s pode ser igual ou diferente, desde que cada átomo de hidrogênio possa ser um átomo de deutério ou um átomo de trítio,
[22] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o [21] acima, em que L é um grupo de cadeia linear ou ramificada, no qual o número de átomos na cadeia principal é de 4 a 7,
[23] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com os [21] ou [22] acima, em que o anel 1 é um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 7 membros,
[24] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o [21] acima, em que o composto é um composto representado pela fórmula geral (I-1): anel1-1 em que L1 é um grupo de cadeia linear ou ramificada composto por átomos selecionados a partir de um átomo de carbono, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, em que o número de átomos na sua cadeia principal é de 4 a 7, e o grupo de cadeia pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, desde que um átomo de carbono em L1 possa ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio, o anel 1-1 representa um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 4 a 7 membros, m-1 representa um número inteiro de 0 a 2, n-1 representa um número inteiro de 0 a 2, quando m-1 é 2, uma pluralidade de R1s pode ser igual ou diferente,
quando n-1 é 2, uma pluralidade de R2s pode ser igual ou diferente, e os outros símbolos apresentam os mesmos significados descritos em [21] acima, desde que cada átomo de hidrogênio possa ser um átomo de deutério ou um átomo de trítio,
[25] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o [24] acima, em que Z é um grupo carboxila que pode ser substituído por um grupo alquil C1-8,
[26] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o [24] ou [25] acima, em que L1 é -O-(grupo alquil C3-6), -O-(grupo alquenil C3-6), -O-(grupo alquinil C3-6), -O-(grupo alquileno C2-4)-OCH3 ou -O-(grupo alquileno C2-3)-OCH2CH3, desde que um átomo de carbono em cada grupo possa ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio,
[27] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um de [24] a [26] acima, em que R1 é um grupo alquil C1-4 ou um átomo de halogênio,
[28] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um de [24] a [27], em que o anel 1-1 é azetidina, pirrolidina, piperidina ou peridroazepina,
[29] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o [21] acima, em que o composto é (1) ácido 1-[((3R)-6-butoxi-3-metil-3,4-di- hidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3-carboxílico, (2) ácido 1-[((3S)-6-butoxi-3-metil-3,4- di-hidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3-carboxílico, (3) ácido 1-[((3S)-3-metil-6-pentoxi- 3,4-di-hidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3-carboxílico, (4) ácido 1-[[(3S)-3-metil-6- (4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico, (5) ácido 3-fluoro-1-[[(3S)-3-metil-6-(3,4,4-trifluorobut-3-enoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-
il]metil]azetidina-3-carboxílico, (6) ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4- nonadeuteriobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico, (7) ácido (3R)-1-[[(3S)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]pirrolidina- 3-carboxílico, (8) ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-((R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico, (9) ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-((S)-3,3,3- trifluoro-2-metilpropoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico ou (10) ácido 3-fluoro-1-[[(3S)-3-metil-6-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoxi]-3,4-di-hidronaftalen-2- il]metil]azetidina-3-carboxílico,
[30] Uma composição farmacêutica, compreendendo o composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com o [21] acima,
[31] A composição farmacêutica de acordo com o [30] acima, que é um agonista de S1P5,
[32] A composição farmacêutica de acordo com o [30] ou [31] acima, que é um agente profilático e/ou terapêutico para uma doença mediada por S1P5,
[33] A composição farmacêutica de acordo com o [32] acima, em que a doença mediada por S1P5 é uma doença neurodegenerativa, uma doença autoimune, uma doença infecciosa ou câncer,
[34] A composição farmacêutica de acordo com o [33] acima, em que a doença neurodegenerativa é esquizofrenia, doença de Binswanger, esclerose múltipla, neuromielite óptica, demência do tipo Alzheimer, déficit cognitivo, esclerose lateral amiotrófica, degeneração espinocerebelar, atrofia de múltiplos sistemas, doença de Parkinson ou demência por corpos de Lewy,
[35] Um método para a prevenção e/ou tratamento de uma doença mediada por S1P5, caracterizado por administrar uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o [21] acima a um mamífero,
[36] O composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o [21] acima, para uso na prevenção e/ou tratamento de uma doença mediada por S1P 5, e
[37] O uso do composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o [21] acima para a fabricação de um agente profilático e/ou terapêutico para uma doença mediada por S1P 5.
EXEMPLOS
[0146] A presente invenção será descrita em detalhes com referência aos Exemplos abaixo, no entanto, a presente invenção não está limitada aos Exemplos.
[0147] No que diz respeito à separação cromatográfica ou TLC, um solvente entre parênteses corresponde a um solvente eluente ou um solvente de desenvolvimento empregado e uma razão é expressa como razão de volume.
[0148] No que diz respeito à RMN, um solvente entre parênteses corresponde a um solvente usado para a medição.
[0149] Um nome de composto utilizado no presente relatório descritivo é determinado pelo uso de um programa computacional ACD/Name (marca registada) da Advanced Chemistry Development, Lexichem Toolkit 1.4.2 da OpenEye Scientific Software, ou ChemDraw (marca registada) Ultra da PerkinElmer. Esses programas geralmente denominam um composto de acordo com a nomenclatura IUPAC. Os nomes dos compostos utilizados no presente relatório descritivo também são nomeados de acordo com a nomenclatura IUPAC.
[0150] O LCMS foi realizado utilizando o sistema Waters i-Class sob as seguintes condições.
Coluna: YMC-Triart C18 2,0 mm × 30 mm, 1,9 μm, taxa de fluxo: 1,0 mL/min, temperatura: 30°C, fase móvel A: solução aquosa de TFA a 0,1%, fase móvel B: solução de acetonitrila e TFA a 0,1%, gradiente (a razão entre a fase móvel (A) e a fase móvel (B) é descrita): 0 a 0,10 minutos: (95%: 5%), 0,10 a 1,20 minutos: de (95%: 5%) a (5%: 95%), 1,20 a 1,50 minutos: (5%: 95%) Exemplo 1: 6-(Benziloxi)-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona
[0151] A uma solução de 6-hidroxi-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona (número de registro CAS: 3470-50-6) (24,3 g) em acetona (160 mL), brometo de benzila (29,4 mL) e carbonato de potássio (31,1 g) foram adicionados à temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 40°C durante 3,5 horas. Após a filtração das matérias insolúveis, a mistura foi concentrada e lavada com um solvente misto de éter terc-butilmetílico (MTBE)-hexano (1:4) para gerar o composto do título (34,5 g) com o seguinte valor de propriedade física.
TLC: Rf 0,38 (hexano: acetato de etila = 3: 1).
Exemplo 2: 7-(Benziloxi)-4-metil-1,2-di-hidronaftaleno
[0152] A uma solução do composto (34,5 g) preparado no Exemplo 1 em tetra- hidrofurano (THF) (300 mL), brometo de metilmagnésio (solução de 3 mol/L em éter dietílico, 55 mL) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O líquido de reação foi arrefecido a 0°C e vertido na solução aquosa de cloreto de amônio saturado em gelo. Ácido clorídrico a 2 mol/L foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada posteriormente. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 10:1) para gerar o composto do título (24,8 g) com o seguinte valor de propriedade física.
TLC: Rf 0,57 (hexano: acetato de etila = 15:1).
Exemplo 3: 6-(Benziloxi)-1-metil-3,4-di-hidronaftaleno-2-carbaldeído
[0153] Ao oxicloreto de fósforo (26,7 g), adicionou-se N,N-dimetilformamida (DMF) (60 mL), por gotejamento, a 0°C, e a mistura foi agitada durante 20 minutos. À mistura, uma solução do composto (24,8 g) preparada no Exemplo 2 em cloreto de metileno (60 mL) foi adicionada lentamente por gotejamento, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. O líquido de reação foi arrefecido a 0°C, vertido em gelo e agitado durante 30 minutos, e, em seguida, foi extraído com um solvente misto de hexano-acetato de etila (1:2). A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada posteriormente. O resíduo obtido foi lavado com MTBE e seco para gerar o composto do título (19,9 g) com o seguinte valor de propriedade física.
TLC: Rf 0,50 (hexano: acetato de etila = 3:1).
Exemplo 4: 6-hidroxi-1-metil-3,4-di-hidronaftaleno-2-carbaldeído
[0154] Ao tioanisol (35 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (140 mL) a 0°C, e à mistura, o composto (9,17 g) preparado no Exemplo 3 foi adicionado, pouco a pouco, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O líquido de reação foi vertido sobre gelo, e a solução aquosa de hidróxido de sódio 5 mol/L foi adicionada à solução reacional e a mistura foi lavada com MTBE. À camada aquosa, adicionou-se ácido clorídrico a 1 mol/L e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada posteriormente.
O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 5:1 a 2:1) para gerar o composto do título (6,03 g) com o seguinte valor de propriedade física.
TLC: Rf 0,26 (hexano: acetato de etila = 3:1).
Exemplo 5: 1-((6-Hidroxi-1-metil-3,4-di-hidronaftalen-2-il)metil)azetidina-3- carboxilato de metila
[0155] A uma solução do composto (8,0 g) preparado no Exemplo 4 em DCM (340 mL), cloridrato de azetidina-3-carboxilato de metila (8,4 g) (número de registro CAS : 100202-39-9) e diisopropiletilamina (9,6 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Ao líquido de reação,
triacetoxiboro-hidreto de sódio (11,7 g) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Ao líquido de reação, adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel DIOL, hexano: acetato de etila = 65: 35  35: 65) para gerar o composto do título (10,6 g) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CDCl3): δ 7,11, 6,63, 6,57, 3,70, 3,58, 3,45-3,25, 2,60, 2,23, 2,07.
Exemplo 6: 1-((1-metil-6-(pentiloxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il)metil)azetidina-3- carboxilato de metila
[0156] A uma solução do composto (123 mg) preparado no Exemplo 5 em DCM (4 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (60% em óleo mineral, 17 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos sob atmosfera de nitrogênio. Ao líquido de reação, adicionou-se 1-bromopentano (62 mg) e a mistura foi agitada por 6 horas. O líquido de reação foi diluído com acetato de etila, lavado com água e uma solução aquosa de cloreto de lítio a 5%, seco sobre sulfato de sódio e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 8: 2  2: 8) para gerar o composto do título (108 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CDCl3): δ 7,18, 6,71, 6,68, 3,95, 3,70, 3,53, 3,35-3,27, 2,67, 2,26, 2,08, 1,78, 1,45-1,35, 0,93.
Exemplo 7: Ácido 1-[(1-metil-6-pentoxi-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]azetidina-3-carboxílico
[0157] A uma solução do composto (104 mg) preparado no Exemplo 6 em metanol (3 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N (3 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a mistura ter sido concentrada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (DCM: (DCM: metanol: uma solução aquosa concentrada de hidróxido de amônio = 80: 18: 2) = 9: 1  0: 10) para gerar o composto do título (84 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,16, 6,74, 6,71, 3,94, 3,40, 3,19, 2,59, 2,16, 2,02, 1,70, 1,36, 0,90; LCMS: Tempo de retenção 0,91 minutos.
Exemplo 7 (1) a 7 (10):
[0158] O composto preparado no Exemplo 4 ou um derivado aldeído correspondente em vez dele, cloridrato de azetidina-3-carboxilato de metila e um haleto de alquila correspondente em vez de 1-bromopentano foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 5  Exemplo 6  Exemplo 7, ou o composto preparado no Exemplo 4 ou um derivado aldeído correspondente em vez dele, cloridrato de azetidina-3-carboxilato de metila e um álcool correspondente em vez de 1-butanol foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 5  o Exemplo 8  Exemplo 7 mencionado abaixo para gerar os compostos dos Exemplos com os seguintes valores de propriedades físicas.
Exemplo 7 (1): Ácido 1-[(6-butoxi-1-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]azetidina-3-carboxílico, sal de amônia 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,16, 7,10, 6,74-6,70, 3,94, 3,42, 3,23-3,18, 2,59, 2,26, 2,02, 1,70-1,65, 1,46-1,39, 0,93; LCMS: Tempo de retenção 0,90 minutos.
Exemplo 7 (2): Ácido 1-[[1-metil-6-[(2S)-pentan-2-il]oxi-3,4-di-hidronaftalen-2- il]metil]azetidina-3-carboxílico
1H-RMN (ácido acético-d4): δ 7,29, 6,76, 6,72, 4,64, 4,43-4,41, 4,18, 3,83-3,80, 2,71, 2,30, 2,21, 1,72-1,68, 1,59-1,37, 1,28, 0,94; LCMS: Tempo de retenção 0,93 minutos.
Exemplo 7 (3): Ácido 1-[[6-(1,1,2,2,3,3,3-heptadeuteriopropoxi)-1-metil-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,16, 6,74, 6,71, 3,40, 3,18, 2,59, 2,16, 2,02; LCMS: Tempo de retenção 0,79 minutos.
Exemplo 7 (4): Ácido 1-[[1-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,21, 6,87, 6,86, 6,67, 4,56, 3,60-3,00, 2,61, 2,18, 2,03; LCMS: Tempo de retenção 0,79 minutos.
Exemplo 7 (5): Ácido 1-[[1-metil-6-(3,4,4-trifluorobut-3-enoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,18, 6,77, 6,75, 4,14, 3,60-3,00, 2,80, 2,60, 2,17, 2,03; LCMS: Tempo de retenção 0,82 minutos.
Exemplo 7 (6): Ácido 1-[[1-metil-6-(3,3,4,4,4-pentadeuteriobutoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DM SO-d6): δ 7,16, 6,74, 6,71, 3,94, 3,40, 3,19, 2,59, 2,16, 2,02, 1,66; LCMS: Tempo de retenção 0,85 minutos.
Exemplo 7 (7): Ácido 1-[[1-metil-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonadeuteriobutoxi)-3,4- di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,16, 6,74, 6,71, 3,40, 3,19, 2,59, 2,16, 2,02; LCMS: Tempo de retenção 0,85 minutos.
Exemplo 7 (8): Ácido 1-[[6-[(E)-but-2-enoxi]-1-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,18, 6,75, 6,73, 5,83, 5,68, 4,46, 3,60-3,00, 2,60, 2,16, 2,04, 1,70;
LCMS: Tempo de retenção 0,81 minutos.
Exemplo 7 (9): Ácido 1-[(6-butoxi-1-etil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (CDCl3): δ 7,24, 6,73, 6,68, 4,35, 4,05, 3,96, 3,91, 3,52-3,35, 2,66, 2,30, 1,76, 1,48, 1,11, 0,97; LCMS: Tempo de retenção 0,89 minutos.
Exemplo 7 (10): Ácido 1-[[6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2- il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,96, 6,72, 6,69, 6,28, 4,00, 3,20, 3,07, 2,68, 2,13, 1,91; LCMS: Tempo de retenção 0,82 minutos.
Exemplo 8: 6-Butoxi-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona
[0159] A uma solução de 6-hidroxi-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona (número de registro CAS : 3470-50-6) (2,0 g) em THF (40 mL), 1-butanol (2,3 mL), trifenilfosfina (6,5 g) e uma solução de tolueno de 2,2 mol/L de azodicarboxilato de dietila foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. O líquido de reação foi concentrado, e, em seguida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 10: 0  8: 2) para gerar o composto do título (2,7 g) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CDCl3): δ 8,00, 6,81, 6,70, 4,01, 2,91, 2,60, 2,11, 1,78, 1,49, 0,98.
Exemplo 9: 1-Bromo-6-butoxi-3,4-di-hidronaftaleno-2-carbaldeído
[0160] Uma solução do composto (770 mg) preparado no Exemplo 8 em clorofórmio (12 mL)/DMF (1,37 mL) foi arrefecida com gelo, e fosfato de tribrometo (0,83 mL) foi adicionado à mesma e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas. Ao líquido de reação, adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 10: 0  7: 3) para gerar o composto do título (621 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CDCl3): δ 10,20, 7,82, 6,82, 6,72, 4,02, 2,80, 2,61, 1,79, 1,50, 0,99.
Exemplo 10: 6-Butoxi-1-ciclopropil-3,4-di-hidronaftaleno-2-carbaldeído
[0161] A uma solução do composto (320 mg) preparado no Exemplo 9 em tolueno (5 mL), ácido ciclopropilbórico (133 mg), uma solução aquosa de fosfato de potássio a 2 mol/L (1,6 mL), triciclo-hexilfosfina (0,064 mL) e acetato de paládio (23 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 90°C por 5 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite (nome comercial) e o filtrado foi extraído duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 10: 0  8: 2) para gerar o composto do título (271 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CDCl3): δ 10,66, 7,78, 6,80, 6,71, 4,00, 2,67, 2,47, 1,89, 1,78, 1,50, 1,15, 0,98, 0,59.
Exemplo 11: Ácido 1-[(6-butoxi-1-ciclopropil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]azetidina-3-carboxílico
[0162] O composto (270 mg) preparado no Exemplo 10 e cloridrato de azetidina-3-carboxilato de metila (197 mg) foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 5  Exemplo 7 para gerar o composto do título (92 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,44, 6,74, 6,67, 3,94, 3,84-2,91, 2,14, 10,67, 1,54, 1,42, 0,96- 0,91, 0,24;
LCMS: Tempo de retenção 0,96 minutos.
Exemplo 12: 6-Metoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftaleno-2-carbaldeído
[0163] A uma solução de 6-metoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona (número de registro CAS: 5563-21-3) (1 g) em metanol (100 mL), adicionou-se borohidreto de sódio (398 mg) a 0°C. A solução reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas e, em seguida, uma solução aquosa de cloreto de amônio foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação. O resíduo obtido foi purificado grosseiramente por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 10: 1) e usado diretamente na reação subsequente. A uma solução do produto purificado grosseiramente obtido em DMF (100 mL), adicionou-se oxicloreto de fósforo (2,2 g). A solução reacional foi aquecida a 60°C e agitada durante 8 horas.
Depois disso, a solução reacional foi vertida em água gelada e a mistura foi agitada por 5 minutos e, em seguida, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 10: 1  5: 1) para gerar o composto do título (299 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CDCl3): δ 9,57, 7,30-7,24, 6,82-6,78, 3,85, 3,08, 2,65, 0,92.
Exemplo 13: 6-Hidroxi-3-metil-3,4-di-hidronaftaleno-2-carbaldeído
[0164] A uma solução do composto (299 mg) preparada no Exemplo 12 em diclorometano (100 mL), adicionou-se tribrometo de boro (815 mg), por gotejamento, a 0°C. Depois que a mistura foi agitada a 0°C por 3 horas, a solução reacional foi vertida em água gelada e a mistura foi agitada por 5 minutos e, em seguida, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por destilação. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 5: 1) para gerar o composto do título (200 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CDCl3): δ 9,57, 7,18, 6,72, 3,08, 2,60, 0,94.
Exemplo 14: (R)-6-hidroxi-3-metil-3,4-di-hidronaftaleno-2-carbaldeído
[0165] O composto preparado no Exemplo 13 foi submetido à resolução óptica usando HPLC (coluna usada: Daicel Corporation CHIRALCEL OJ-H (4,6 mm ID × 250 mm L), fase móvel: hexano normal: 2-propanol = 80: 20, taxa de fluxo: 1 mL/min, temperatura: 40°C, comprimento de onda: 245 nm), pelo qual o composto do título foi obtido no primeiro pico (tempo de retenção: cerca de 6,9 minutos).
Exemplo 14 (1): (S)-6-hidroxi-3-metil-3,4-di-hidronaftaleno-2-carbaldeído
[0166] Pela resolução óptica no Exemplo 14, o composto do título foi obtido no segundo pico (tempo de retenção: cerca de 8,1 minutos).
Exemplo 15: Ácido 1-[((3S)-3-metil-6-pentoxi-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]azetidina-3-carboxílico
[0167] O composto (2,5 g) preparado no Exemplo 14 (1) e cloridrato de azetidina-3-carboxilato de metila (2,6 g) foram usados e submetidos à mesma reação como no Exemplo 5 para gerar (S)-metil 1-((6-hidroxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxilato (3,8 g). (S)-metil 1-((6-hidroxi-3-metil-3,4-di- hidronaftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato (30 mg) e 1-pentanol (13,8 mg) foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 8  Exemplo 7 para gerar o composto do título (19,5 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,26, 3,92, 3,60-3,00, 2,84, 2,34, 1,68, 1,45- 1,26, 0,89, 0,84;
LCMS: Tempo de retenção 0,91 minutos.
Exemplos 15 (1) a (87)
[0168] O composto preparado no Exemplo 14 ou no Exemplo 14 (1), cloridrato de azetidina-3-carboxilato de metila ou um derivado de amina correspondente em vez dele, e um haleto de alquila correspondente em vez de 1-bromopentano foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 5  Exemplo 6  Exemplo 7, ou o composto preparado no Exemplo 14 ou Exemplo 14 (1), cloridrato de azetidina- 3-carboxilato de metila ou um derivado de amina correspondente em vez dele, e um álcool correspondente em vez de 1-butanol foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 5  Exemplo 8  Exemplo 7 para gerar os seguintes compostos dos Exemplos.
Exemplo 15 (1): Ácido 1-[((3R)-3-metil-6-pentoxi-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,26, 3,92, 3,60-3,00, 2,84, 2,34, 1,68, 1,45-1,26, 0,89, 0,84; LCMS: Tempo de retenção 0,91 minutos.
Exemplo 15 (2): Ácido 1-[((3S)-6-hexoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,96, 6,71, 6,67, 6,22, 3,92, 3,42, 3,21, 2,98, 2,84, 2,33, 1,68, 1,41, 1,31, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,97 minutos.
Exemplo 15 (3): Ácido 1-[((3R)-6-hexoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]azetidina-3-carboxílico
1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,96, 6,71, 6,67, 6,22, 3,92, 3,42, 3,21, 2,98, 2,84, 2,33, 1,68, 1,41, 1,31, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,97 minutos.
Exemplo 15 (4): Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-(3-metilpentoxi)-3,4-di-hidronaftalen- 2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,97, 6,72, 6,69, 6,25, 3,96, 3,65-3,00, 2,85, 2,34, 1,72, 1,59- 1,47, 1,38, 1,18, 0,90, 0,88-0,83; LCMS: Tempo de retenção 0,95 minutos.
Exemplo 15 (5): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-(3-metilpentoxi)-3,4-di-hidronaftalen- 2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,97, 6,72, 6,69, 6,25, 3,96, 3,65-3,00, 2,85, 2,34, 1,72, 1,59- 1,47, 1,38, 1,18, 0,90, 0,88-0,83; LCMS: Tempo de retenção 0,95 minutos.
Exemplo 15 (6): Ácido 1-[((3S)-3-metil-6-propoxi-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,24, 3,89, 3,60-2,90, 2,84, 2,32, 1,70, 0,96, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,79 minutos.
Exemplo 15 (7): Ácido 1-[((3R)-3-metil-6-propoxi-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,24, 3,89, 3,60-2,90, 2,84, 2,32, 1,70, 0,96, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,79 minutos.
Exemplo 15 (8): Ácido 1-[((3S)-6-heptoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,25, 3,92, 3,60-3,00, 2,84, 2,33, 1,68, 1,39, 1,35-1,20, 0,87, 0,85;
LCMS: Tempo de retenção 1,02 minutos.
Exemplo 15 (9): Ácido 1-[((3R)-6-heptoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,25, 3,92, 3,60-3,00, 2,84, 2,33, 1,68, 1,39, 1,35-1,20, 0,87, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 1,02 minutos.
Exemplo 15 (10): Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-[(2R)-pentan-2-il]oxi-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,95, 6,68, 6,66, 6,22, 4,40, 3,60-2,95, 2,83, 2,32, 1,61, 1,50, 1,45-1,28, 1,20, 0,89, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,88 minutos.
Exemplo 15 (11): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-[(2R)-pentan-2-il]oxi-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,95, 6,68, 6,66, 6,22, 4,40, 3,60-2,95, 2,83, 2,32, 1,61, 1,50, 1,45-1,28, 1,20, 0,89, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,88 minutos.
Exemplo 15 (12): Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-[(2S)-pentan-2-il]oxi-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (CDCl3): δ 6,97, 6,70-6,60, 6,45, 4,46-4,22, 4,15-3,97, 3,92, 3,60-3,30, 3,02, 2,61-2,47, 1,69, 1,59-1,31, 1,28, 0,93; LCMS: Tempo de retenção 0,88 minutos.
Exemplo 15 (13): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-[(2S)-pentan-2-il]oxi-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (CDCl3): δ 6,97, 6,70-6,60, 6,45, 4,46-4,22, 4,15-3,97, 3,92, 3,60-3,30, 3,02, 2,61-2,47, 1,69, 1,59-1,31, 1,28, 0,93; LCMS: Tempo de retenção 0,88 minutos.
Exemplo 15 (14): Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-(3-metilbutoxi)-3,4-di-hidronaftalen- 2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,96, 6,72, 6,69, 6,23, 3,96, 3,60-3,00, 2,84, 2,33, 1,77, 1,59, 0,93, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,91 minutos.
Exemplo 15 (15): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-(3-metilbutoxi)-3,4-di-hidronaftalen- 2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,96, 6,72, 6,69, 6,23, 3,96, 3,60-3,00, 2,84, 2,33, 1,77, 1,59, 0,93, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,91 minutos.
Exemplo 15 (16): Ácido 1-[((3S)-6-hexan-2-iloxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,95, 6,68, 6,67, 6,23, 4,39, 3,60-2,97, 2,83, 2,33, 1,62, 1,52, 1,43-1,25, 1,20, 0,89-0,83; LCMS: Tempo de retenção 0,94 minutos.
Exemplo 15 (17): Ácido 1-[((3R)-6-hexan-2-iloxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,95, 6,68, 6,67, 6,23, 4,39, 3,60-2,97, 2,83, 2,33, 1,62, 1,52, 1,43-1,25, 1,20, 0,89-0,83; LCMS: Tempo de retenção 0,94 minutos.
Exemplo 15 (18): Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-(2-metilpentoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,97, 6,72, 6,68, 6,25, 3,80, 3,72, 3,60-2,97, 2,85, 2,34, 1,86, 1,48-1,24, 1,18, 0,96, 0,88, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,96 minutos.
Exemplo 15 (19): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-(2-metilpentoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico
1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,97, 6,72, 6,68, 6,25, 3,80, 3,72, 3,60-2,97, 2,85, 2,34, 1,86, 1,48-1,24, 1,18, 0,96, 0,88, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,96 minutos.
Exemplo 15 (20): Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-(4-metilpentoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,26, 3,92, 3,60-3,01, 2,85, 2,33, 1,69, 1,57, 1,29, 0,89, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,95 minutos.
Exemplo 15 (21): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-(4-metilpentoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,26, 3,92, 3,60-3,01, 2,85, 2,33, 1,69, 1,57, 1,29, 0,89, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,95 minutos.
Exemplo 15 (22): Ácido 1-[[(3S)-6-(2,2-dimetilpropoxi)-3-metil-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,96, 6,72, 6,68, 6,21, 3,59, 3,21, 2,96, 2,84, 2,55, 2,32, 0,99, 0,84; LCMS: Tempo de retenção 0,92 minutos.
Exemplo 15 (23): Ácido 1-[[(3R)-6-(2,2-dimetilpropoxi)-3-metil-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,96, 6,72, 6,68, 6,21, 3,59, 3,21, 2,96, 2,84, 2,55, 2,32, 0,99, 0,84; LCMS: Tempo de retenção 0,92 minutos.
Exemplo 15 (24): Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-[(2S)-4-metilpentan-2-il]oxi-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,96, 6,68, 6,66, 6,22, 4,46, 3,60-2,90, 2,83, 2,33, 1,73, 1,59, 1,33, 1,19, 0,91, 0,88, 0,85;
LCMS: Tempo de retenção 0,93 minutos.
Exemplo 15 (25): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-[(2S)-4-metilpentan-2-il]oxi-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,96, 6,68, 6,66, 6,22, 4,46, 3,60-2,90, 2,83, 2,33, 1,73, 1,59, 1,33, 1,19, 0,91, 0,88, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,93 minutos.
Exemplo 15 (26): Ácido 1-[[(3S)-6-(3,3-dimetilbutoxi)-3-metil-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,95, 6,71, 6,68, 6,22, 3,98, 3,24, 3,02, 2,84, 2,55, 2,33, 1,63, 0,95, 0,84; LCMS: Tempo de retenção 0,94 minutos.
Exemplo 15 (27): Ácido 1-[[(3R)-6-(3,3-dimetilbutoxi)-3-metil-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,95, 6,71, 6,68, 6.22, 3. 98, 3.24, 3,02, 2,84, 2,55, 2,33, 1,63, 0,95, 0,84; LCMS: Tempo de retenção 0,94 minutos.
Exemplo 15 (28): Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-[(2R)-4-metilpentan-2-il]oxi-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,96, 6,69, 6,67, 6,22, 4,46, 3,60-2,90, 2,84, 2,33, 1,73, 1,59, 1,34, 1,20, 0,91, 0,88, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,93 minutos.
Exemplo 15 (29): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-[(2R)-4-metilpentan-2-il]oxi-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,96, 6,69, 6,67, 6,22, 4,46, 3,60-2,90, 2,84, 2,33, 1,73, 1,59, 1,34, 1,20, 0,91, 0,88, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,93 minutos.
Exemplo 15 (30): Ácido 1-[((3S)-6-hexan-3-iloxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,95, 6,69, 6,67, 6,23, 4,24, 3,60-2,90, 2,84, 2,33, 1,56, 1,34, 0,88; LCMS: Tempo de retenção 0,94 minutos.
Exemplo 15 (31): Ácido 1-[((3R)-6-hexan-3-iloxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,95, 6,69, 6,67, 6,23, 4,24, 3,60-2,90, 2,84, 2,33, 1,56, 1,34, 0,88; LCMS: Tempo de retenção 0,94 minutos.
Exemplo 15 (32): Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-(2-metil-hexan-3-iloxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,93, 6,69, 6,68, 6,21, 4,12, 3,60-2,90, 2,83, 2,32, 1,91, 1,51, 1,39, 1,29, 0,91, 0,88, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,98 minutos.
Exemplo 15 (33): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-(2-metil-hexan-3-iloxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,93, 6,69, 6,68, 6,21, 4,12, 3,60-2,90, 2,83, 2,32, 1,91, 1,51, 1,39, 1,29, 0,91, 0,88, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,98 minutos.
Exemplo 15 (34): Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,95, 6,71, 6,68, 6,20, 3,98, 3,46-3,36, 3,24-3,12, 2,96, 2,82, 2,49, 2,39, 2,31, 1,89, 0,83; LCMS: Tempo de retenção 0,85 minutos.
Exemplo 15 (35): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,95, 6,71, 6,68, 6,20, 3,98, 3,46-3,36, 3,24-3,12, 2,96, 2,82, 2,49, 2,39, 2,31, 1,89, 0,83; LCMS: Tempo de retenção 0,85 minutos.
Exemplo 15 (36): Ácido 1-[[(3S)-6-[(E)-but-2-enoxi]-3-metil-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,96, 6,71, 6,68, 6,23, 5,82, 5,68, 4,44, 3,90-2,95, 2,84, 2,33, 1,70, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,82 minutos.
Exemplo 15 (37): Ácido 1-[[(3R)-6-[(E)-but-2-enoxi]-3-metil-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,96, 6,71, 6,68, 6,23, 5,82, 5,68, 4,44, 3,90-2,95, 2,84, 2,33, 1,70, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,82 minutos.
Exemplo 15 (38): Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-(3-metilbut-2-enoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,96, 6,72, 6,68, 6,23, 5,41, 4,48, 3,80-2,95, 2,84, 2,33, 1,74, 1,70, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,85 minutos.
Exemplo 15 (39): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-(3-metilbut-2-enoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,96, 6,72, 6,68, 6,23, 5,41, 4,48, 3,80-2,95, 2,84, 2,33, 1,74, 1,70, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,85 minutos.
Exemplo 15 (40): Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-(3,4,4-trifluorobut-3-enoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,99, 6,74, 6,71, 6,24, 4,13, 3,75-2,95, 2,84, 2,78, 2,33, 0,84; LCMS: Tempo de retenção 0,83 minutos.
Exemplo 15 (41): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-(3,4,4-trifluorobut-3-enoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,99, 6,74, 6,71, 6,24, 4,13, 3,75-2,95, 2,84, 2,78, 2,33, 0,84; LCMS: Tempo de retenção 0,83 minutos.
Exemplo 15 (42): Ácido 1-[((3S)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]-3-fluoroazetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,99, 6,72, 6,65, 6,31, 3,93, 3,85-3,05, 2,87, 2,37, 1,68, 1,48, 0,92, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,84 minutos.
Exemplo 15 (43): Ácido 1-[((3R)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]-3-fluoroazetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,99, 6,72, 6,65, 6,31, 3,93, 3,85-3,05, 2,87, 2,37, 1,68, 1,48, 0,92, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,84 minutos.
Exemplo 15 (44): Ácido 3-fluoro-1-[[(3S)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4- di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,01, 6,74, 6,71, 6,31, 4,01, 3,94-3,01, 2,87, 2,40, 1,92, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,83 minutos.
Exemplo 15 (45): Ácido 3-fluoro-1-[[(3R)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4- di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico
1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,01, 6,74, 6,71, 6,31, 4,01, 3,94-3,01, 2,87, 2,40, 1,92, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,83 minutos.
Exemplo 15 (46): Ácido 1-[[(3S)-6-[(E)-but-2-enoxi]-3-metil-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]-3-fluoroazetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,99, 6,72, 6,69, 6,29, 5,83, 5,68, 4,44, 3,85-3,00, 2,87, 2,40-2,34, 1,70, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,79 minutos.
Exemplo 15 (47): Ácido 1-[[(3R)-6-[(E)-but-2-enoxi]-3-metil-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]-3-fluoroazetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,99, 6,72, 6,69, 6,29, 5,83, 5,68, 4,44, 3,85-3,00, 2,87, 2,40-2,34, 1,70, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,79 minutos.
Exemplo 15 (48): Ácido 1-[((3S)-6-but-2-inoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]-3-fluoroazetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,01, 6,76-6,71, 6,30, 4,70, 3,84-2,98, 2,87, 2,42-2,34, 1,83, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,74 minutos.
Exemplo 15 (49): Ácido 1-[((3R)-6-but-2-inoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]-3-fluoroazetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,01, 6,76-6,71, 6,30, 4,70, 3,84-2,98, 2,87, 2,42-2,34, 1,83, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,74 minutos.
Exemplo 15 (50): Ácido 3-fluoro-1-[[(3S)-3-metil-6-(3-metilbut-2-enoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,99, 6,73, 6,69, 6,29, 5,41, 4,49, 3,85-3,04, 2,87, 2,41- 2,34, 1,74, 1,70, 0,86;
LCMS: Tempo de retenção 0,84 minutos.
Exemplo 15 (51): Ácido 3-fluoro-1-[[(3R)-3-metil-6-(3-metilbut-2-enoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,99, 6,73, 6,69, 6,29, 5,41, 4,49, 3,85-3,04, 2,87, 2,41- 2,34, 1,74, 1,70, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,84 minutos.
Exemplo 15 (52): Ácido 3-fluoro-1-[[(3S)-3-metil-6-(3,4,4-trifluorobut-3-enoxi)- 3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,01, 6,75, 6,72, 6,29, 4,13, 3,82-3,08, 2,87, 2,78, 2,41- 2,34, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,81 minutos.
Exemplo 15 (53): Ácido 3-fluoro-1-[[(3R)-3-metil-6-(3,4,4-trifluorobut-3-enoxi)- 3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,01, 6,75, 6,72, 6,29, 4,13, 3,82-3,08, 2,87, 2,78, 2,41- 2,34, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,81 minutos.
Exemplo 15 (54): Ácido 3-fluoro-1-[[(3S)-3-metil-6-[(2S)-pentan-2-il]oxi-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,98, 6,69, 6,67, 6,29, 4,41, 3,85-2,98, 2,86, 2,41-2,34, 1,61, 1,49, 1,44-1,31, 1,20, 0,89, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,87 minutos.
Exemplo 15 (55): Ácido 3-fluoro-1-[[(3R)-3-metil-6-[(2S)-pentan-2-il]oxi-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,98, 6,69, 6,67, 6,29, 4,41, 3,85-2,98, 2,86, 2,41-2,34, 1,61, 1,49, 1,44-1,31, 1,20, 0,89, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,87 minutos.
Exemplo 15 (56): Ácido 1-[((3S)-6-etoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2-il)metil]- 3-fluoroazetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,98, 6,71, 6,68, 6,29, 3,99, 3,60-2,97, 2,87, 2,38, 1,30, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,71 minutos.
Exemplo 15 (57): Ácido 1-[((3R)-6-etoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2-il)metil]- 3-fluoroazetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,98, 6,71, 6,68, 6,29, 3,99, 3,60-2,97, 2,87, 2,38, 1,30, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,71 minutos.
Exemplo 15 (58): Ácido 3-fluoro-1-[((3S)-3-metil-6-propoxi-3,4-di- hidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,99, 6,72, 6,69, 6,31, 3,89, 3,60-3,00, 2,87, 2,38, 1,70, 0,96, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,78 minutos.
Exemplo 15 (59): Ácido 3-fluoro-1-[((3R)-3-metil-6-propoxi-3,4-di- hidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,99, 6,72, 6,69, 6,31, 3,89, 3,60-3,00, 2,87, 2,38, 1,70, 0,96, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,78 minutos.
Exemplo 15 (60): Ácido 3-fluoro-1-[((3S)-3-metil-6-propoxi-3,4-di- hidronaftalen-2-il)metil]pirrolidina-3-carboxílico
1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,96, 6,72, 6,68, 6,29, 3,90, 3,70-3,10, 2,89, 2,36, 2,10, 1,70, 0,97, 0,88; LCMS: Tempo de retenção 0,80 minutos.
Exemplo 15 (61): Ácido 3-fluoro-1-[((3R)-3-metil-6-propoxi-3,4-di- hidronaftalen-2-il)metil]pirrolidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,96, 6,72, 6,68, 6,29, 3,90, 3,70-3,10, 2,89, 2,36, 2,10, 1,70, 0,97, 0,88; LCMS: Tempo de retenção 0,80 minutos.
Exemplo 15 (62): Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-[(2R)-2-metilbutoxi]-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,03, 6,75, 6,73, 6,41, 3,81, 3,74, 3,10, 2,89, 1,81-1,75, 1,62-1,56, 1,53-1,47, 1,43-1,38, 1,37-1,33, 1,28-1,20, 1,18, 0,96, 0,90, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,93 minutos.
Exemplo 15 (63): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-[(2R)-2-metilbutoxi]-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,03, 6,76, 6,73, 6,42, 3,82, 3,73, 3,09, 2,89, 2,55, 1,82-1,75, 1,62-1,57, 1,52-1,47, 1,45-1,33, 1,26-1,19, 1,18, 0,96, 0,90, 0,88, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,92 minutos.
Exemplo 15 (64): Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-[(2S)-2-metilbutoxi]-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,03, 6,76, 6,73, 6,42, 3,82, 3,73, 3,09, 2,89, 2,55, 1,82-1,75, 1,62-1,57, 1,52-1,47, 1,45-1,33, 1,26-1,19, 1,18, 0,96, 0,90, 0,88, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,92 minutos.
Exemplo 15 (65): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-[(2S)-2-metilbutoxi]-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,03, 6,75, 6,73, 6,41, 3,81, 3,74, 3,10, 2,89, 1,81-1,75, 1,62-1,56, 1,53-1,47, 1,43-1,38, 1,37-1,33, 1,28-1,20, 1,18, 0,96, 0,90, 0,85;
LCMS: Tempo de retenção 0,93 minutos.
Exemplo 15 (66): Ácido 3-fluoro-1-[[(3S)-3-metil-6-(2-metilpropoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,00, 6,73, 6,69, 6,29, 3,71, 3,10, 2,88, 2,02-1,95, 1,18, 0,97, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,84 minutos.
Exemplo 15 (67): Ácido 3-fluoro-1-[[(3R)-3-metil-6-(2-metilpropoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,00, 6,73, 6,69, 6,29, 3,71, 3,10, 2,88, 2,02-1,95, 1,18, 0,97, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,84 minutos.
Exemplo 15 (68): Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-(2-metilpropoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,04, 6,75, 6,72, 6,43, 3,72, 3,09, 2,89, 2,54, 2,03-1,95, 1,18, 0,96, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,86 minutos.
Exemplo 15 (69): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-(2-metilpropoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,04, 6,75, 6,72, 6,43, 3,72, 3,09, 2,89, 2,54, 2,03-1,95, 1,18, 0,96, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,86 minutos.
Exemplo 15 (70): Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4- nonadeuteriobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (CD3OD): δ 6,97, 6,72-6,65, 6,37, 3,94, 3,87, 3,71, 3,62, 3,45, 3,38- 3,29, 2,98, 2,59, 2,37, 0,92;
LCMS: Tempo de retenção 0,85 minutos.
Exemplo 15 (71): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4- nonadeuteriobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico
D D O D D O D OH D D
D D N 1H-RMN (CD3OD): δ 6,97, 6,72-6,65, 6,37, 3,94, 3,87, 3,71, 3,62, 3,45, 3,38- 3,29, 2,98, 2,59, 2,37, 0,92; LCMS: Tempo de retenção 0,85 minutos.
Exemplo 15 (72): Ácido (3R)-1-[[(3S)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]pirrolidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6) δ 6,97, 6,75, 6,70, 6,28, 4,01, 3,60-3,10, 3,00-2,80, 2,60- 2,35, 2,05-1,85, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,84 minutos.
Exemplo 15 (73): Ácido (3R)-1-[[(3R)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]pirrolidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6) δ 6,97, 6,75, 6,70, 6,28, 4,01, 3,60-3,10, 3,00-2,80, 2,60- 2,35, 2,05-1,85, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,84 minutos.
Exemplo 15 (74): Ácido (3S)-3-fluoro-1-[[(3S)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)- 3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]pirrolidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,97, 6,75, 6,70, 6,31, 4,01, 3,65-2,80, 2,60-2,30, 2,20- 2,03, 1,91, 0,88;
LCMS: Tempo de retenção 0,84 minutos.
Exemplo 15 (75): Ácido (3S)-3-fluoro-1-[[(3R)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)- 3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]pirrolidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,97, 6,75, 6,70, 6,31, 4,01, 3,65-2,80, 2,60-2,30, 2,20- 2,03, 1,91, 0,88; LCMS: Tempo de retenção 0,84 minutos.
Exemplo 15 (76): Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoxi]-3,4- di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,00, 6,79, 6,75-6,70, 6,27-6,20, 4,72, 3,60-3,24, 2,86, 2,33, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,84 minutos.
Exemplo 15 (77): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoxi]-3,4- di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,00, 6,79, 6,75-6,70, 6,27-6,20, 4,72, 3,60-3,24, 2,86, 2,33, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,84 minutos.
Exemplo 15 (78): Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-[(Z)-4,4,4-trifluorobut-2-enoxi]-3,4- di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,00, 6,79, 6,76-6,70, 6,25-6,21, 4,72, 2,86, 2,52, 2,35, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,85 minutos.
Exemplo 15 (79): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-[(Z)-4,4,4-trifluorobut-2-enoxi]-3,4- di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,00, 6,79, 6,76-6,70, 6,25-6,21, 4,72, 2,86, 2,52, 2,35, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,85 minutos.
Exemplo 15 (80): Ácido 3-fluoro-1-[[(3S)-6-(4-metoxibutan-2-iloxi)-3-metil-3,4- di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,98, 6,70, 6,67, 6,29, 4,60, 3,81-3,67, 3,21, 2,86, 2,87, 1,88-1,83, 1,80-1,73, 1,23, 0,87; LCMS: Tempo de retenção 0,78 minutos.
Exemplo 15 (81): Ácido 3-fluoro-1-[[(3R)-6-(4-metoxibutan-2-iloxi)-3-metil-3,4- di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,98, 6,70, 6,67, 6,29, 4,60, 3,81-3,67, 3,21, 2,86, 2,87, 1,88-1,83, 1,80-1,73, 1,23, 0,87; LCMS: Tempo de retenção 0,78 minutos.
Exemplo 15 (82): Ácido 3-fluoro-1-[[(3S)-3-metil-6-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2- enoxi]-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,03, 6,80, 6,75, 6,71, 6,30, 6,25-6,20, 4,73, 2,89, 2,55, 2,52. 2,39, 0,87; LCMS: Tempo de retenção 0,83 minutos.
Exemplo 15 (83): Ácido 3-fluoro-1-[[(3R)-3-metil-6-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2- enoxi]-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,03, 6,80, 6,75, 6,71, 6,30, 6,25-6,20, 4,73, 2,89, 2,55, 2,52. 2,39, 0,87; LCMS: Tempo de retenção 0,83 minutos.
Exemplo 15 (84): Ácido 3-fluoro-1-[[(3S)-3-metil-6-[(Z)-4,4,4-trifluorobut-2- enoxi]-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,04, 6,80, 6,76, 6,71, 6,32, 6,26-6,16, 4,72, 2,90, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,83 minutos.
Exemplo 15 (85): Ácido 3-fluoro-1-[[(3R)-3-metil-6-[(Z)-4,4,4-trifluorobut-2- enoxi]-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,04, 6,80, 6,76, 6,71, 6,32, 6,26-6,16, 4,72, 2,90, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,83 minutos.
Exemplo 15 (86): Ácido 3-fluoro-1-{[(3S)-3-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)-3,4- di-hidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidina carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,05, 6,79, 6,75, 6,41, 4,19, 3,50-3,10, 2,91, 2,77, 2,60- 2,53, 2,52, 2,45-2,36, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,78 minutos.
Exemplo 15 (87): Ácido 3-fluoro-1-{[(3R)-3-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)-3,4- di-hidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidina carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,05, 6,79, 6,75, 6,41, 4,19, 3,50-3,10, 2,91, 2,77, 2,60- 2,53, 2,52, 2,45-2,36, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,78 minutos.
Exemplo 16: 1-(((3S)-3-metil-6-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metila
[0169] O composto (2,5 g) preparado no Exemplo 14 (1) e cloridrato de azetidina-3-carboxilato de metila (2,6 g) foram usados e submetidos à mesma reação como no Exemplo 5 para gerar (S)-metil 1-((6-hidroxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxilato (3,8 g). (S)-metil 1-((6-hidroxi-3-metil-3,4-di- hidronaftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato (50 mg) e 3,3,3-trifluoro-2-metil- propan-1-ol (31,7 mg) foram usados e submetidos à mesma reação como no Exemplo 8 para gerar o composto do título (18,0 mg).
Exemplo 17: 1-(((S)-3-metil-6-((R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metila e 1-(((S)-3-metil-6-((S)-3,3,3- trifluoro-2-metilpropoxi)-3,4-di-hidronaftaleno-2-il)metil)azetidina)-3-carboxilato de metila
[0170] O composto preparado no Exemplo 16 foi submetido à resolução óptica usando SFC (coluna usada: Daicel Corporation CHIRALPAK IC (10 mm × 250 mm), fase móvel: CO2: (0,1% DEA/EA/IPA) = 9: 1, taxa de fluxo: 30 mL/min, pressão: 100 bar, comprimento de onda: 254 nm, temperatura da coluna: 35°C). Sob as condições de resolução óptica acima mencionadas, as substâncias opticamente ativas do composto preparado no Exemplo 16 foram obtidas no primeiro pico (tempo de retenção: cerca de 9,00 minutos) e no segundo pico (tempo de retenção: cerca de 12,16 minutos), respectivamente.
Exemplo 18: Ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-((R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropoxi)-3,4- di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico e ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-((S)-3,3,3- trifluoro-2-metilpropoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico
O O OH F N F F
[0171] Cada um do primeiro composto de pico (5,0 mg) ou do segundo composto de pico (6,0 mg) obtido por resolução óptica no Exemplo 17 foi submetido à mesma reação como no Exemplo 7 para gerar os compostos do título (obtidos do primeiro pico: 4,2 mg, obtidos do segundo pico: 4,7 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas.
Obtido do primeiro pico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,03, 6,75, 6,73, 6,41, 3,80, 3,75, 3,40, 3,10, 2,89, 2,62, 2,57-2,46, 2,42-2,36, 1,80-1,75, 1,62-1,57, 1,53-1,47, 1,43-1,38, 1,38-1,33, 1,25-1,20, 1,18, 0,96, 0,90, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,84 minutos.
Obtido do segundo pico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,99, 6,75, 6,71, 6,22, 6,10, 4,02, 3,23-3,12, 2,95, 2,91- 2,87, 2,85, 2,33, 1,19, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,85 minutos.
Exemplo 18 (1): Ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-((R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropoxi)- 3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico e ácido 1-[[(3R)-3-metil-6-((S)- 3,3,3-trifluoro-2-metilpropoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico
[0172] O composto preparado no Exemplo 14, cloridrato de azetidina-3- carboxilato de metila e 3,3,3-trifluoro-2-metil-propan-1-ol foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 5  Exemplo 8  Exemplo 17  Exemplo 7 para gerar o composto do título com os seguintes valores de propriedades físicas.
1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,03, 6,75, 6,73, 6,41, 3,80, 3,75, 3,40, 3,10, 2,89, 2,62, 2,57-2,46, 2,42-2,36, 1,80-1,75, 1,62-1,57, 1,53-1,47, 1,43-1,38, 1,38-1,33, 1,25-1,20, 1,18, 0,96, 0,90, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,84 minutos.
ou 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,99, 6,75, 6,71, 6,22, 6,10, 4,02, 3,23-3,12, 2,95, 2,91- 2,87, 2,85, 2,33, 1,19, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,85 minutos.
Exemplo 19: 1-[(6-Butoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3- carboxilato de metila
[0173] O composto (250 mg) preparado no Exemplo 13 e cloridrato de azetidina-3-carboxilato de metila (242 mg) foram usados e submetidos à mesma reação como no Exemplo 5 para gerar um derivado éster correspondente. O derivado éster obtido (100 mg) e 1-butanol (39 mg) foram usados e submetidos à mesma reação como no Exemplo 8 para gerar o composto do título (120 mg).
Exemplo 20: (R)-metil 1-((6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxilato e (S)-metil 1-((6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxilato
[0174] O composto preparado no Exemplo 19 foi submetido à resolução óptica usando SFC (coluna usada: Daicel Corporation CHIRALPAK ID (10 mm ID × 250 mm L), fase móvel: CO2: (0,1% DEA/MeOH) = 95:5, taxa de fluxo: 30 mL/min, pressão: 100 bar, comprimento de onda: 220 nm, temperatura da coluna: 35°C). Sob as condições de resolução óptica mencionadas acima, as substâncias opticamente ativas do composto preparado no Exemplo 19 foram obtidas no primeiro pico (tempo de retenção: cerca de 4,62 minutos) e no segundo pico (tempo de retenção: cerca de 7,02 minutos), respectivamente.
Exemplo 21: Ácido 1-[((3R)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]azetidina-3-carboxílico e ácido 1-[((3S)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il)metil]azetidina-3-carboxílico
O O OH N
[0175] Cada um do primeiro composto de pico (41 mg) ou do segundo composto de pico (38 mg) obtido por resolução óptica no Exemplo 20 foi submetido à mesma reação como no Exemplo 7 para gerar os compostos do título (obtidos do primeiro pico: 21 mg, obtidos do segundo pico: 19 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas.
Obtido do primeiro pico 1H-RMN (CDCl3): δ 6,96, 6,73-6,61, 6,45, 4,34, 4,24, 4,11, 4,05, 3,98-3,86, 3,60-3,38, 3,02, 2,62-2,48, 1,75, 1,48, 0,97, 0,91; LCMS: Tempo de retenção 0,86 minutos.
Obtido do segundo pico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,96, 6,71, 6,68, 6,24, 3,93, 3,60-2,90, 2,84, 2,34, 1,67, 1,43, 0,93, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,86 minutos.
Exemplo 22: 5-Fluoro-6-metoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona
[0176] A uma solução de 6-metoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona (número de registro CAS: 5563-21-3) (10,0 g) em acetonitrila (60 mL), Selectfluor (nome comercial) (21,6 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 40°C por 25 horas.
Ao líquido de reação, adicionou-se água e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 10: 0  8: 2) para gerar uma mistura (3,68 g) contendo o composto do título.
Exemplo 23: 5-Fluoro-6-metoxi-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-ol
[0177] A uma solução da mistura (3,68 g) preparada no Exemplo 22 em metanol (35 mL), adicionou-se boro-hidreto de sódio (1,34 g) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Ao líquido de reação, adicionou- se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi usado diretamente na reação subsequente em um estado não purificado.
Exemplo 24: 5-Fluoro-6-metoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftaleno-2-carbaldeído
[0178] A uma solução do composto (3,71 g) preparada no Exemplo 23 em DMF (35 mL), adicionou-se oxicloreto de fósforo (5,0 mL) e a mistura foi agitada a 70°C por 16 horas. O líquido de reação foi vertido sobre uma solução aquosa de hidróxido de sódio sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a mistura ter sido extraída duas vezes com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 10: 0  7: 3) para gerar o composto do título (419 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CDCl3): δ 9,59, 7,15, 7,07, 6,83, 3,93, 3,11, 3,05, 2,78, 0,94.
Exemplo 25: 1-((5-Fluoro-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen- 2-il)metil)azetidina-3-carboxilato de metila
[0179] O composto (460 mg) preparado no Exemplo 24, cloridrato de azetidina-3-carboxilato de metila (226 mg) e 4,4,4-trifluorobutan-1-ol (84 mg) foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 13  Exemplo 5  Exemplo 8 para gerar o composto do título (150 mg). 1H-RMN (CDCl3): δ 6,78-6,68, 6,22, 4,06, 3,72, 3,65-3,50, 3,43-3,22, 3,05, 2,85, 2,75, 2,50-2,25, 2,08, 0,94.
Exemplo 26: (R)-metil 1-((5-fluoro-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato e (S)-metil 1-((5-fluoro-3-metil-6-(4,4,4- trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato
[0180] O composto preparado no Exemplo 25 foi submetido à resolução óptica usando SFC (coluna usada: Daicel Corporation CHIRALPAK IC (10 mm × 250 mm), fase móvel: CO2: (0,1% DEA/EA) = 95:5, taxa de fluxo: 30 mL/min, pressão: 100 bar, comprimento de onda: 254 nm, temperatura da coluna: 35°C). Sob as condições de resolução óptica acima mencionadas, as substâncias opticamente ativas do Exemplo 25 foram obtidas no primeiro pico (tempo de retenção: cerca de 5,99 minutos) e no segundo pico (tempo de retenção: cerca de 7,67 minutos), respectivamente.
Exemplo 27: Ácido (R)-1-[[5-fluoro-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico e ácido (S)-1-[[5-fluoro-3-metil-6-(4,4,4- trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico
[0181] Cada um do primeiro composto de pico (72 mg) ou do segundo composto de pico (52 mg) obtido por resolução óptica no Exemplo 26 foi submetido à mesma ação como no Exemplo 7 para gerar os compostos do título (obtidos do primeiro pico: 43 mg, obtidos do segundo pico: 39 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas.
Primeiro pico 1H-RMN (CDCl3): δ 6,80, 6,71, 6,47, 4,39, 4,30, 4,09-3,97, 3,91, 3,54, 3,44, 2,90, 2,81, 2,62, 2,33, 2,07, 0,94;
LCMS: Tempo de retenção 0,86 minutos.
Segundo pico 1H-RMN (CDCl3): δ 6,80, 6,71, 6,47, 4,38, 4,29, 4,09-3,97, 3,90, 3,53, 3,43, 2,90, 2,81, 2,62, 2,33, 2,07, 0,93; LCMS: Tempo de retenção 0,85 minutos.
Exemplo 28: Ácido 3-fluoro-1-[[5-fluoro-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico
[0182] O composto (370 mg) preparado no Exemplo 24, 4,4,4-trifluorobutan- 1-ol (124 mg) e cloridrato de 3-fluoroazetidina-3-carboxilato de metila (48,8 mg) foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 13  Exemplo 8  Exemplo 5  Exemplo 7 para gerar o composto do título (34,9 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,95-6,86, 6,32, 4,08, 3,80-2,89, 2,73, 2,47-2,37, 1,94, 0,87; LCMS: Tempo de retenção 0,82 minutos.
Exemplo 29: 2,4,6-Tri-isopropil-benzenossulfono-hidrazida
[0183] A uma solução de cloreto de 2,4,6-tri-isopropil-benzenossulfonil (número de registro CAS: 6553-96-4) (10 g) em THF (30 mL), hidrato de hidrazina (2,3 g) foi gradualmente adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas.
Ao líquido de reação, adicionou-se água e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com hexano e depois seco para gerar o composto do título (7,1 g) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CDCl3): δ 5,46, 4,18, 2,92, 1,30-1,24.
Exemplo 30: (E)-2,4,6-tri-isopropil-N'-(6-metoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen- 1(2H)-ilideno)benzenossulfono-hidrazida
[0184] A uma solução de 6-metoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona (número de registro CAS: 5563-21-3) (4,0 g) em metanol (40 mL), adicionou-se o composto (7,0 g) preparado no Exemplo 29 e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH sílica gel, hexano: acetato de etila = 8: 2  5: 5) para gerar o composto do título (4,2 g) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 10,45, 7,69, 7,23, 6,72-6,67, 4,34, 3,73, 2,91, 2,84, 2,72, 2,40, 2,04-1,80, 1,26-1,17, 1,02.
Exemplo 31: 4-Fluoro-7-metoxi-2-metil-1,2-di-hidronaftaleno
[0185] A uma solução do composto (2,0 g) preparado no Exemplo 30 em THF (21 mL), uma solução de hexano (6,0 mL) de n-butil-lítio a 1,55 M foi adicionada a - 78°C e a mistura foi agitada a -78°C por 30 minutos e agitada a 0°C por 20 minutos.
Depois que a mistura foi arrefecida a -78°C novamente, uma solução em THF (6,0 mL) de N-fluorobenzenossulfonimida (3,3 g) foi adicionada à mesma e a mistura foi agitada a -78°C por 30 minutos e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Ao líquido de reação, adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 10: 0  8: 2) para gerar uma mistura (550 mg) contendo o composto do título.
Exemplo 32: 1-Fluoro-6-metoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftaleno-2-carbaldeído
[0186] A uma solução da mistura (550 mg) preparada no Exemplo 31 em DMF (5 mL), adicionou-se oxicloreto de fósforo (1,2 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Ao líquido de reação, foi vertida água e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 10: 0  7: 3) para gerar o composto do título (154 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 10,11, 7,59, 6,99, 6,96, 3,84, 3,10-2,95, 2,69, 0,86.
Exemplo 33: Ácido 1-[[1-fluoro-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico
[0187] O composto (150 mg) preparado no Exemplo 32, cloridrato de azetidina-3-carboxilato de metila (64,1 mg) e 4,4,4-trifluorobutan-1-ol (8,2 mg) foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 13  Exemplo 5  Exemplo 8  Exemplo 7 para gerar o composto do título (8,1 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,22, 6,85, 6,81, 4,05, 3,60-3,00, 2,92, 2,42, 1,93, 0,89; LCMS: Tempo de retenção 0,86 minutos.
Exemplo 34: 1-Bromo-6-metoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftaleno-2-carbaldeído
[0188] A uma solução mista de DCM (7,5 L) e DMF (1,5 L), adicionou-se, por gotejamento, tribrometo de fósforo (1,5 L) a 0 a 5°C e a mistura foi agitada a 25 a 30°C durante 1 hora. Uma solução de 6-metoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona (número de registro CAS: 5563-21-3) (750 g) em DCM (3,75 L) foi adicionada, por gotejamento, a 25 a 30°C, e a mistura foi aquecida a 90°C durante 1 hora. O líquido de reação foi arrefecido a 25°C e vertido em gelo picado. A solução obtida foi ajustada para pH 7 a 8 com uma solução de hidróxido de sódio a 2 N e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água fria, seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido por destilação. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para gerar o composto do título (500 g) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CDCl3): δ 10,18, 7,82, 6,82, 6,74, 3,85, 3,21, 3,07, 2,60, 0,84; Exemplo 35: 1-Bromo-6-hidroxi-3-metil-3,4-di-hidronaftaleno-2-carbaldeído
[0189] A uma solução do composto (525 g) preparada no Exemplo 34 em DCM (4,2 L), uma solução DCM (5,6 L) de 1 mol/L de tribrometo de boro foi adicionada, por gotejamento, a 10 a 20°C, e a mistura foi agitada de 20 a 30°C por 6 horas. A solução reacional foi vertida em água gelada e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Após a adição de DCM ao líquido de reação, a camada orgânica foi separada.
A camada aquosa foi extraída com DCM contendo 10% de metanol. A camada orgânica combinada foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, o solvente foi removido por destilação. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para gerar o composto do título (350 g) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CDCl3): δ 10,18, 7,81, 6,79, 6,67, 5,22, 3,22, 3,04, 2,58, 0,85.
Exemplo 36: 6-Hidroxi-1,3-dimetil-3,4-di-hidronaftaleno-2-carbaldeído
[0190] A uma solução do composto (350 g) preparada no Exemplo 35 em 1,4- dioxano (4,9 L), ácido metil borônico (235,2 g), carbonato de potássio (726 g) e Rac BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila, 40,78 g) foram adicionados sob atmosfera de argônio e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Após a adição de acetato de paládio (17,64 g) a 25 a 30°C, o líquido de reação foi aquecido a 90°C por 4 horas. O líquido de reação obtido foi arrefecido a 25°C e, em seguida, vertido em água gelada.
O líquido de reação foi filtrado através de Celite, seguido de lavagem com acetato de etila. O filtrado foi ajustado para pH 2 a 3 com uma solução de ácido clorídrico a 2 N e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, o solvente foi removido por destilação. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para gerar o composto do título (151 g) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 10,21, 9,89, 7,48, 6,70, 6,65, 2,97, 2,81, 2,58-2,45, 2,44, 0,71.
Exemplo 37: (R)-6-Hidroxi-1,3-dimetil-3,4-di-hidronaftaleno-2-carbaldeído e (S)-6-hidroxi-1,3-dimetil-3,4-di-hidronaftaleno-2-carbaldeído
[0191] O composto preparado no Exemplo 36 foi submetido à resolução óptica usando SFC (coluna usada: Daicel Corporation CHIRALCEL OJ-H (30 mm × 250 mm), fase móvel: CO2: 2-propanol = 85: 15, taxa de fluxo: 90 g/min, pressão: 100,0 bar, comprimento de onda: 320 nm). As substâncias opticamente ativas do Exemplo 36 obtidas nas condições de resolução óptica acima mencionadas foram analisadas por SFC (coluna usada: Daicel Corporation CHIRALPAK-IG (46 mm × 250 mm), fase móvel: CO2: metanol = 80: 20, taxa de fluxo: 3 mL/min, pressão: 100 bar, comprimento de onda: 214 nm, temperatura da coluna: 30°C) e, como resultado, os tempos de retenção do primeiro pico e do segundo pico foram de 2,45 minutos e 4,77 minutos, respectivamente.
Exemplo 38: Ácido 1-[[(3R)-1,3-dimetil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico ou ácido 1-[[(3S)-1,3-dimetil-6-(4,4,4- trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico
[0192] A substância opticamente ativa (1,0 g) no primeiro pico preparado no Exemplo 37, cloridrato de azetidina-3-carboxilato de metila (970 mg) e 4,4,4- trifluorobutan-1-ol (85 mg) foram usados e submetidos às mesmas reações como no
Exemplo 5  Exemplo 8  Exemplo 7 para gerar o composto do título (112 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,19, 6,77-6,72, 4,02, 3,90-2,88, 2,80, 2,48-2,36, 2,02, 1,92, 0,74; LCMS: Tempo de retenção 0,81 minutos.
Exemplo 39: (3S)-6-Butoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftaleno-2-carbaldeído
[0193] O composto (300 mg) preparado no Exemplo 14 (1) e 1-bromobutano (240 mg) foram usados e submetidos à mesma reação como no Exemplo 6 para gerar o composto do título (351 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 9,54, 7,42, 7,37, 6,88, 6,85, 4,03, 3,01-2,84, 2,67, 1,71, 1,44, 0,94, 0,82; LCMS: Tempo de retenção 1,25 minutos.
Exemplo 39 (1): (3R)-6-Butoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftaleno-2-carbaldeído
[0194] O composto preparado no Exemplo 14 e 1-bromobutano foram usados e submetidos à mesma reação como no Exemplo 6 para gerar o composto do título com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 9,54, 7,42, 7,37, 6,88, 6,85, 4,03, 3,01-2,84, 2,67, 1,71, 1,44, 0,94, 0,82; LCMS: Tempo de retenção 1,25 minutos.
Exemplo 40: Ácido 1-{[(3S)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidro-2-naftalenil]metil}-3- metil-3-azetidina carboxílico
[0195] O composto (55 mg) preparado no Exemplo 39 e 3-metilazetidina-3- carboxilato de etila (25 mg) foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 5  Exemplo 7 para gerar o composto do título (28,6 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CD3OD): δ 7,06, 6,78-6,70, 6,56, 4,40, 4,34, 4,07-3,94, 3,93-3,83, 3,04, 2,66, 2,42, 1,77, 1,60-1,46, 1,01, 0,96;
LCMS: Tempo de retenção 0,89 minutos.
Exemplos 40 (1) a (3)
[0196] O composto preparado no Exemplo 39 ou no Exemplo 39 (1) e azetidina-3-carboxilato de etila ou um derivado de amina correspondente em vez dele foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 5  Exemplo 7 para gerar os seguintes compostos dos Exemplos.
Exemplo 40 (1): Ácido 1-{[(3R)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidro-2-naftalenil]metil}- 3-metil-3-azetidina carboxílico 1H-RMN (CD3OD): δ 7,06, 6,78-6,70, 6,56, 4,40, 4,34, 4,07-3,94, 3,93-3,83, 3,04, 2,66, 2,42, 1,77, 1,60-1,46, 1,01, 0,96; LCMS: Tempo de retenção 0,89 minutos.
Exemplo 40 (2): Ácido 1-{[(3S)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidro-2-naftalenil]metil}- 3-metoxi-3-azetidina carboxílico 1H-RMN (CD3OD): δ 7,07, 6,78-6,70, 6,58, 4,46, 4,40, 4,23-4,06, 4,03-3,92, 3,36, 3,05, 2,66, 2,44, 1,77, 1,52, 1,01, 0,97; LCMS: Tempo de retenção 0,88 minutos.
Exemplo 40 (3): Ácido 1-{[(3R)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidro-2-naftalenil]metil}- 3-metoxi-3-azetidina carboxílico 1H-RMN (CD3OD): δ 7,07, 6,78-6,70, 6,58, 4,46, 4,40, 4,23-4,06, 4,03-3,92, 3,36, 3,05, 2,66, 2,44, 1,77, 1,52, 1,01, 0,97; LCMS: Tempo de retenção 0,88 minutos.
Exemplo 41: (3S)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftaleno-2- carbaldeído
[0197] O composto (312 mg) preparado no Exemplo 14 (1) e 1-bromo-4,4,4- trifluorobutano (348 mg) foram usados e submetidos à mesma reação como no Exemplo 6 para gerar o composto do título (502 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas.
1H-RMN (DMSO-d6): δ 9,55, 7,43, 7,39, 6,90, 6,87, 4,10, 3,02-2,85, 2,68, 2,47-2,35, 1,95, 0,82; LCMS: Tempo de retenção 1,13 minutos.
Exemplo 41 (1): (3R)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftaleno-2- carbaldeído
[0198] O composto preparado no Exemplo 14 e 1-bromo-4,4,4-trifluorobutano foram usados e submetidos à mesma reação como no Exemplo 6 para gerar o composto do título com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 9,55, 7,43, 7,39, 6,90, 6,87, 4,10, 3,02-2,85, 2,68, 2,47-2,35, 1,95, 0,82; LCMS: Tempo de retenção 1,13 minutos.
Exemplo 42: Ácido 3-hidroxi-1-{[(3S)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di- hidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidina carboxílico
[0199] O composto (50 mg) preparado no Exemplo 41 e cloridrato de 3- hidroxiazetidina-3-carboxilato de metila (42 mg) foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 5  Exemplo 7 para gerar o composto do título (8,0 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CD3OD): δ 6,94, 6,69-6,60, 6,41, 4,22, 3,99-3,79, 2,92, 2,53, 2,38-2,17, 1,92, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,81 minutos.
Exemplo 42 (1): Ácido 3-hidroxi-1-{[(3R)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4- di-hidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidina carboxílico
[0200] O composto preparado no Exemplo 41 (1) e o cloridrato de 3- hidroxiazetidina-3-carboxilato de metila foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 5  Exemplo 7 para gerar o composto do título com os seguintes valores de propriedades físicas.
1H-RMN (CD3OD): δ 6,94, 6,69-6,60, 6,41, 4,22, 3,99-3,79, 2,92, 2,53, 2,38-2,17, 1,92, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,81 minutos.
Exemplo 43: N-{[(3S)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil}-N-metil- β-alaninato de terc-butila
[0201] O composto (55 mg) preparado no Exemplo 39 e 3-(metilamino) propanoato de terc-butila (47 mg) foram usados e submetidos à mesma reação como no Exemplo 5 para gerar uma mistura (23,9 mg) contendo o composto do título.
Exemplo 43 (1): N-{[(3R)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil}-N- metil-β-alaninato de terc-butila
[0202] O composto preparado no Exemplo 39 (1) e o 3-(metilamino) propanoato de terc-butila foram usados e submetidos à mesma reação como no Exemplo 5 para gerar uma mistura contendo o composto do título.
Exemplo 44: Ácido 3-[{[(3S)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidro-2- naftalenil]metil}(metil)amino]propanoico
[0203] A uma solução da mistura (23,9 mg) preparada no Exemplo 43 em diclorometano (0,48 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (0,15 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após a concentração do líquido de reação sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (DCM: (DCM: metanol: solução aquosa concentrada de hidróxido de amônio = 80: 18: 2) = 9: 1  0: 10) para gerar o composto do título (12,0 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CD3OD): δ 7,04, 6,77-6,70, 6,57, 3,99, 3,85, 3,73, 3,32-3,24, 3,23-3,14, 3,10, 2,67, 2,59, 2,56-2,47, 1,77, 1,53, 1,04-0,97; LCMS: Tempo de retenção 0,95 minutos.
Exemplos 44 (1) a (3)
[0204] O composto preparado no Exemplo 39 ou no Exemplo 39 (1) e 3- (metilamino) propanoato de terc-butila ou um derivado de amina correspondente em vez dele foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 5  Exemplo 44 para gerar os seguintes compostos dos Exemplos.
[0205] Exemplo 44 (1): Ácido 3-[{[(3R)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidro-2- naftalenil]metil}(metil)amino]propanoico 1H-RMN (CD3OD): δ 7,04, 6,77-6,70, 6,57, 3,99, 3,85, 3,73, 3,32-3,24, 3,23-3,14, 3,10, 2,67, 2,59, 2,56-2,47, 1,77, 1,53, 1,04-0,97; LCMS: Tempo de retenção 0,95 minutos.
[0206] Exemplo 44 (2): Ácido 3-({[(3S)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidro-2- naftalenil]metil}amino)propanoico 1H-RMN (CD3OD): δ 7,06, 6,79-6,70, 6,62, 4,08-3,94, 3,71, 3,46-3,40, 3,28-3,17, 3,11, 2,87, 2,75-2,50, 1,77, 1,53, 1,05-0,94; LCMS: Tempo de retenção 0,93 minutos.
[0207] Exemplo 44 (3): Ácido 3-({[(3R-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidro-2- naftalenil]metil} amino)propanoico 1H-RMN (CD3OD): δ 7,06, 6,79-6,70, 6,62, 4,08-3,94, 3,71, 3,46-3,40, 3,28-3,17, 3,11, 2,87, 2,75-2,50, 1,77, 1,53, 1,05-0,94; LCMS: Tempo de retenção 0,93 minutos.
Exemplo 45: 1-[(3S)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2- il]etan-1-ol
[0208] Uma solução do composto (502 mg) preparado no Exemplo 41 em THF (2,5 mL) foi arrefecida a -78°C, uma solução de cloreto de metil magnésio a 3 mol/L em THF (2,8 mL) foi adicionada à mesma e a mistura foi agitada. Ao líquido de reação, adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 5: 1  1: 1) para gerar o composto do título (410 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,02-6,95, 6,74, 6,70, 6,32, 6,23, 4,81, 4,74, 4,25-4,13, 4,10- 3,94, 2,86, 2,45-2,31, 1,93, 1,26, 1,24, 0,88, 0,86.
Exemplo 45 (1): 1-[(3R)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2- il]etan-1-ol
[0209] O composto preparado no Exemplo 41 (1) foi usado e submetido à mesma reação tal como no Exemplo 45 para gerar o composto do título com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,02-6,95, 6,74, 6,70, 6,32, 6,23, 4,81, 4,74, 4,25-4,13, 4,10- 3,94, 2,86, 2,45-2,31, 1,93, 1,26, 1,24, 0,88, 0,86.
Exemplo 46: 1-[(3S)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2- il]etan-1-ona
[0210] A uma solução do composto (410 mg) preparada no Exemplo 45 em diclorometano (4,1 mL), adicionou-se periodinano de Dess-Martin (número de registro CAS: 87413-09-0) (1,5 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Ao líquido de reação, adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi usado diretamente na reação subsequente em um estado não purificado.
Exemplo 46 (1): 1-[(3R)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2- il]etan-1-ona
[0211] O composto preparado no Exemplo 45 (1) foi utilizado e submetido à mesma reação como no Exemplo 46 para gerar o composto do título.
Exemplo 47: Ácido 1-{1-[(3S)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidro-2- naftalenil]etil}-3-azetidina carboxílico
[0212] O composto (40 mg) preparado no Exemplo 46 e cloridrato de azetidina-3-carboxilato de metila (39 mg) foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 5  Exemplo 7 para gerar o composto do título (14,2 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,03-6,95, 6,73, 6,72-6,66, 6,27, 6,25, 4,01, 3,50-2,99, 2,93- 2,70, 2,46-2,28, 1,92, 1,07, 1,03, 0,89, 0,83; LCMS: Tempo de retenção 0,96 minutos.
Exemplos 47 (1) a (3)
[0213] O composto preparado no Exemplo 46 ou no Exemplo 46 (1) e cloridrato de azetidina-3-carboxilato de metila ou um derivado de amina correspondente em vez dele foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 5  Exemplo 7 para gerar os seguintes compostos dos Exemplos.
[0214] Exemplo 47 (1): Ácido 1-{1-[(3R)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di- hidro-2-naftalenil]etil}-3-azetidina carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,03-6,95, 6,73, 6,72-6,66, 6,27, 6,25, 4,01, 3,50-2,99, 2,93- 2,70, 2,46-2,28, 1,92, 1,07, 1,03, 0,89, 0,83; LCMS: Tempo de retenção 0,96 minutos.
[0215] Exemplo 47 (2): Ácido cis-3-({1-[(3S)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)- 3,4-di-hidro-2-naftalenil]etil}amino)ciclobutano carboxílico 1H-RMN (CD3OD): δ 7,07, 6,83-6,74, 6,62, 6,49, 4,07, 3,94-3,72, 3,20-3,03, 3,02-2,86, 2,75-2,26, 2,09-1,96, 1,57, 1,53, 1,00;
LCMS: Tempo de retenção 0,65 minutos.
[0216] Exemplo 47 (3): Ácido cis-3-({1-[(3R)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)- 3,4-di-hidro-2-naftalenil]etil}amino)ciclobutano carboxílico 1H-RMN (CD3OD): δ 7,07, 6,83-6,74, 6,62, 6,49, 4,07, 3,94-3,72, 3,20-3,03, 3,02-2,86, 2,75-2,26, 2,09-1,96, 1,57, 1,53, 1,00; LCMS: Tempo de retenção 0,65 minutos.
Exemplo 48: 1-{[(3S)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil}azetidina- 3-carbonitrila
[0217] O composto (80 mg) preparado no Exemplo 39 e cloridrato de azetidina-3-carbonitrila (número de registro CAS: 345594-83-8) (58 mg) foram usados e submetidos à mesma reação como no Exemplo 5 para gerar o composto do título (38 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CDCl3): δ 6,93, 6,70-6,64, 6,22, 3,95, 3,71-3,55, 3,39-3,24, 3,02, 2,95, 2,53, 2,39, 1,75, 1,49, 0,97, 0,93.
Exemplo 48 (1): 1-{[(3R)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il]metil}azetidina-3-carbonitrila
[0218] O composto preparado no Exemplo 39 (1) e cloridrato de azetidina-3- carbonitrila foram usados e submetidos à mesma reação como no Exemplo 5 para gerar o composto do título com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CDCl3): δ 6,93, 6,70-6,64, 6,22, 3,95, 3,71-3,55, 3,39-3,24, 3,02, 2,95, 2,53, 2,39, 1,75, 1,49, 0,97, 0,93.
Exemplo 49: 5-(1-{[(3S)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidro-2-naftalenil]metil}-3- azetidinil)-1H-tetrazol
[0219] A uma solução do composto (36 mg) preparada no Exemplo 48 em tolueno (2,0 mL), óxido de dibutilestanho (número de registro CAS: 818-08-6) (87 mg) e trimetilsilil azida (número de registro CAS: 4648-54-8) (40 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 110°C por 4 horas. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel Diol, diclorometano: metanol = 100: 0  95: 5) para gerar o composto do título (5,0 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CD3OD): δ 6,94, 6,69-6,57, 6,48, 4,51-4,40, 4,40-4,13, 3,97, 3,90-3,81, 2,94, 2,55, 2,33, 1,65, 1,41, 0,92-0,84; LCMS: Tempo de retenção 0,85 minutos.
Exemplo 49 (1): 5-(1-{[(3R)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidro-2-naftalenil]metil}-3- azetidinil)-1H-tetrazol
[0220] O composto preparado no Exemplo 48 (1) foi utilizado e submetido à mesma reação como no Exemplo 49 para gerar o composto do título com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CD3OD): δ 6,94, 6,69-6,57, 6,48, 4,51-4,40, 4,40-4,13, 3,97, 3,90-3,81, 2,94, 2,55, 2,33, 1,65, 1,41, 0,92-0,84; LCMS: Tempo de retenção 0,85 minutos.
Exemplo 50: 1-{[(3S)-6-hidroxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il]metil}azetidina-3-carboxilato de metila
[0221] O composto (1,0 g) preparado no Exemplo 14 (1) e cloridrato de azetidina-3-carboxilato de metila (1,0 g) foram usados e submetidos à mesma reação como no Exemplo 5 para gerar o composto do título (1,5 g) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 9,24, 6,84, 6,53, 6,50, 6,16, 3,63, 3,48-3,24, 3,23-3,07, 2,92, 2,80, 2,43, 2,36-2,26, 0,85.
Exemplo 50 (1): 1-{[(3R)-6-hidroxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il]metil}azetidina-3-carboxilato de metila
[0222] O composto preparado no Exemplo 14 e cloridrato de azetidina-3- carboxilato de metila foram usados e submetidos à mesma reação como no Exemplo 5 para gerar o composto do título com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 9,24, 6,84, 6,53, 6,50, 6,16, 3,63, 3,48-3,24, 3,23-3,07, 2,92, 2,80, 2,43, 2,36-2,26, 0,85.
Exemplo 51: 1-({(3S)-3-metil-6-[(trifluorometanossulfonil)oxi]-3,4-di- hidronaftalen-2-il}metil)azetidina-3-carboxilato de metila
[0223] A uma solução do composto (1250 mg) preparado no Exemplo 50 em diclorometano (12,5 mL), diisopropiletilamina (2,3 mL) e N-fenilbis (trifluorometanossulfonimida) (número de registro CAS: 37595-74-7) (1,7 g) foram adicionados sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Ao líquido de reação, adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 7: 3  5: 5) para gerar o composto do título (1630 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CDCl3): δ 7,09-6,98, 6,26, 3,64-3,52, 3,41-3,25, 3,08, 3,00, 2,60, 2,43, 0,94.
Exemplo 51 (1): 1-({(3R)-3-metil-6-[(trifluorometanossulfonil)oxi]-3,4-di- hidronaftalen-2-il}metil)azetidina-3-carboxilato de metila
[0224] O composto preparado no Exemplo 50 (1) foi utilizado e submetido à mesma reação como no Exemplo 51 para gerar o composto do título com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CDCl3): δ 7,09-6,98, 6,26, 3,64-3,52, 3,41-3,25, 3,08, 3,00, 2,60, 2,43, 0,94.
Exemplo 52: 1-({(3S)-6-[butil(metil)amino]-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2-il} metil)azetidina-3-carboxilato de metila
[0225] A uma solução do composto (50 mg) preparado no Exemplo 51 em 1,4- dioxano (0,5 mL), N-metilbutilamina (13,5 mg), carbonato de césio (51 mg), XPhos (11 mg) e dibenzilidenacetona dipaládio (5,5 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 80°C por 16 horas. Ao líquido de reação, adicionou-se acetato de etila, e a mistura foi filtrada através de amino sílica e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH2 sílica gel, hexano: acetato de etila = 1: 2) para gerar uma mistura contendo o composto do título.
Exemplo 52 (1): 1-({(3R)-6-[butil(metil)amino]-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il}metil)azetidina-3-carboxilato de metila
[0226] O composto preparado no Exemplo 51 (1) e N-metilbutilamina foram usados e submetidos à mesma reação como no Exemplo 52 para gerar uma mistura contendo o composto do título.
Exemplo 53: Ácido 1-({(3S)-6-[butil(metil)amino]-3-metil-3,4-di-hidro-2- naftalenil}metil)-3-azetidina carboxílico
[0227] A mistura (21 mg) preparada no Exemplo 52 foi usada e submetida à mesma reação como no Exemplo 7 para gerar o composto do título (4,4 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,84, 6,46, 6,42, 6,14, 3,50-3,07, 3,00-2,87, 2,86, 2,84-2,76, 2,52, 2,47-2,42, 2,35-2,22, 1,47, 1,30, 0,90, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,79 minutos.
Exemplo 53 (1): Ácido 1-({(3R)-6-[butil (metil) amino]-3-metil-3,4-di-hidro-2- naftalenil}metil)-3-azetidina carboxílico
[0228] A mistura preparada no Exemplo 52 (1) foi usada e submetida à mesma reação como no Exemplo 7 para gerar o composto do título com os seguintes valores de propriedades físicas.
1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,84, 6,46, 6,42, 6,14, 3,50-3,07, 3.00-2,87, 2,86, 2,84-2,76, 2,52, 2,47-2,42, 2,35-2,22, 1,47, 1,30, 0,90, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,79 minutos.
Exemplo 54: 1-{[(3S)-6-(butilsulfanil)-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il]metil}azetidina-3-carboxilato de metila
[0229] A uma solução do composto (150 mg) preparado no Exemplo 51 em 1,4-dioxano (1,5 mL), 1-butanotiol (64,5 mg), diisopropiletilamina (0,15 mL), Xantphos (41 mg) e dibenzilidenacetona dipaládio (33 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100°C por 24 horas. O líquido de reação foi filtrado através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 8: 2  5: 5) para gerar o composto do título (83 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CDCl3): δ 7,09, 7,06, 6,93, 6,23, 3,71, 3,65-3,52, 3,42-3,22, 3,04, 2,96, 2,90, 2,53, 2,40, 1,68-1,56, 1,51-1,37, 0,97-0,88.
Exemplo 54 (1): 1-{[(3R)-6-(butilsulfanil)-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2- il]metil}azetidina-3-carboxilato de metila
[0230] O composto preparado no Exemplo 51 (1) e 1-butanotiol foram usados e submetidos à mesma reação como no Exemplo 54 para gerar o composto do título com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (CDCl3): δ 7,09, 7,06, 6,93, 6,23, 3,71, 3,65-3,52, 3,42-3,22, 3,04, 2,96, 2,90, 2,53, 2,40, 1,68-1,56, 1,51-1,37, 0,97-0,88; Exemplo 55: Ácido 1-{[(3S)-6-(butiltio)-3-metil-3,4-di-hidro-2-naftalenil]metil}- 3-azetidina carboxílico
[0231] O composto (77 mg) preparado no Exemplo 54 foi utilizado e submetido à mesma reação como no Exemplo 7 para gerar o composto do título (57 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas.
1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,10-7,04, 7,00, 6,27, 3,55-3,17, 3,05, 2,94, 2,86, 2,57-2,52, 2,42-2,31, 1,55, 1,40, 0,88, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,98 minutos.
Exemplo 55 (1): Ácido 1-{[(3R)-6-(butiltio)-3-metil-3,4-di-hidro-2- naftalenil]metil}-3-azetidina carboxílico
[0232] O composto preparado no Exemplo 54 (1) foi utilizado e submetido à mesma reação como no Exemplo 7 para gerar o composto do título com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,10-7,04, 7,00, 6,27, 3,55-3,17, 3,05, 2,94, 2,86, 2,57-2,52, 2,42-2,31, 1,55, 1,40, 0,88, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,98 minutos.
Exemplo 56: 1-{[(3S)-3-metil-6-pentil-3,4-di-hidronaftalen-2-il]metil}azetidina- 3-carboxilato de metila
[0233] A uma solução do composto (95 mg) preparada no Exemplo 51 em uma solução mista de 1,4-dioxano (1,0 mL), tetra-hidrofurano (0,95 mL) e água (0,19 mL), ácido pentilborônico (31,5 mg), carbonato de césio (221 mg), e aduto de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) diclorometano (18,5 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C durante 19 horas. Ao líquido de reação, adicionou-se salina saturada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5%, seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 6: 4  4: 6) para gerar uma mistura (23 mg) contendo o composto do título.
LCMS: Tempo de retenção 1,01 minutos.
Exemplo 56 (1): 1-{[(3R)-3-metil-6-pentil-3,4-di-hidronaftalen-2- il]metil}azetidina-3-carboxilato de metila
[0234] O composto preparado no Exemplo 51 (1) e o ácido pentilborônico foram usados e submetidos à mesma reação como no Exemplo 56 para gerar uma mistura contendo o composto do título.
LCMS: Tempo de retenção 1,01 minutos.
Exemplo 57: Ácido 1-{[(3S)-3-metil-6-pentil-3,4-di-hidro-2-naftalenil]metil}-3- azetidina carboxílico
[0235] O composto (23 mg) preparado no Exemplo 56 foi usado e submetido à mesma reação como no Exemplo 7 para gerar o composto do título (10,7 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,97-6,92, 6,25, 3,50-3,15, 3,02, 2,86, 2,48-2,44, 2,40-2,29, 1,54, 1,17-1,21, 0,90-0,82; LCMS: Tempo de retenção 1,00 minutos.
Exemplos 57 (1) a (5)
[0236] O composto preparado no Exemplo 51 ou Exemplo 51 (1) e o ácido pentilborônico ou um derivado de ácido borônico correspondente em vez dele foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 56  Exemplo 7 para gerar os seguintes compostos dos Exemplos.
Exemplo 57 (1): Ácido 1-{[(3R)-3-metil-6-pentil-3,4-di-hidro-2-naftalenil]metil}- 3-azetidina carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,97-6,92, 6,25, 3,50-3,15, 3,02, 2,86, 2,48-2,44, 2,40-2,29, 1,54, 1,17-1,21, 0,90-0,82; LCMS: Tempo de retenção 1,00 minutos.
Exemplo 57 (2): Ácido 1-{[(3S)-3-metil-6-(propoximetil)-3,4-di-hidro-2- naftalenil]metil}-3-azetidina carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,09-7,05, 7,02, 6,27, 4,38, 3,50-3,10, 2,98, 2,88, 2,52, 2,46- 2,32, 1,54, 0,88, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,89 minutos.
Exemplo 57 (3): Ácido 1-{[(3R)-3-metil-6-(propoximetil)-3,4-di-hidro-2- naftalenil]metil}-3-azetidina carboxílico 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,09-7,05, 7,02, 6,27, 4,38, 3,50-3,10, 2,98, 2,88, 2,52, 2,46- 2,32, 1,54, 0,88, 0,86; LCMS: Tempo de retenção 0,89 minutos.
Exemplo 57 (4): Ácido 1-{[(3S)-6-(2-etoxietil)-3-metil-3,4-di-hidro-2- naftalenil]metil}-3-azetidina carboxílico 1H-RMN (CDCl3): δ 7,05-6,95, 6,50, 4,55-4,08, 3,92, 3,69, 3,60, 3,49, 3,00, 2,83, 2,57, 2,49, 1,19, 0,91; LCMS: Tempo de retenção 0,86 minutos.
Exemplo 57 (5): Ácido 1-{[(3R)-6-(2-etoxietil)-3-metil-3,4-di-hidro-2- naftalenil]metil}-3-azetidina carboxílico 1H-RMN (CDCl3): δ 7,05-6,95, 6,50, 4,55-4,08, 3,92, 3,69, 3,60, 3,49, 3,00, 2,83, 2,57, 2,49, 1,19, 0,91; LCMS: Tempo de retenção 0,86 minutos.
Exemplo Comparativo: Ácido (S)-3-fluoro-1-[(6-metoxi-3-metil-3,4-di- hidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3-carboxílico
[0237] O composto (300 mg) preparado no Exemplo 14 (1), cloridrato de 3- fluoroazetidina-3-carboxilato de metila (297 mg) e metanol (6,3 mg) foram usados e submetidos às mesmas reações como no Exemplo 5  Exemplo 8  Exemplo 7 para gerar o composto do título (17 mg) com os seguintes valores de propriedades físicas. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,99, 6,71, 6,68, 6,27, 3,82-3,64, 3,63-3,35, 3,30-3,15, 2,86, 2,52, 2,36, 0,85; LCMS: Tempo de retenção 0,65 minutos.
[0238] A seguir, serão mostrados os Exemplos Experimentais Biológicos, e os efeitos dos compostos da presente invenção foram confirmados com base nesses métodos experimentais.
Exemplo Experimental Biológico 1: Avaliação da Atividade Agonista do Receptor S1P dos Compostos da Presente Invenção pelo Monitoramento da Concentração Intracelular de Cálcio
[0239] Células de ovário de hamster chinês (CHO), nas quais cada gene S1P 1 humano (EDG-1) ou gene S1P5 humano (EDG-8) foi superexpresso, foram cultivados em meio Ham F-12 contendo 10% de SFB (soro fetal bovino)), penicilina/estreptomicina e geneticina (0,25 mg/mL). O meio de cultura foi substituído um dia antes de realizar um ensaio de cálcio e no dia do ensaio. Quatro horas após a substituição do meio de cultura, o meio de cultura foi removido e a lavagem foi realizada uma vez com solução tampão fosfato salino. Depois que as células foram desprendidas pela adição de 0,05% de tripsina-EDTA, as células foram recuperadas adicionando um meio de cultura. A suspensão celular recuperada foi centrifugada para remover o sobrenadante, e as células foram suspensas em solução tampão fosfato salino, e o número de células foi contado. As células foram suspensas em uma solução de Hanks contendo Reagente de Ensaio Cálcio 6 (fabricado pela Molecular Devices, LLC), HEPES a 20 mM, e probenecida a 2,5 mM a uma densidade celular de 1,1 x 106 células/mL, e a suspensão foi incubada a 37°C por cerca de 1 hora. Em seguida, o sobrenadante foi removido por centrifugação, e as células foram suspensas em uma solução de Hanks contendo HEPES a 20 mM, probenecida 2,5 mM, e 0,1% de BSA a uma densidade celular de 2,2 x 10 6 células/mL. A suspensão foi inoculada em uma placa de 96 poços a 80 μL/poço. A placa foi colocada em um sistema de triagem de drogas fluorescentes (FDSS 6000), e o composto e S1P foram adicionados sequencialmente a ela, e um aumento no concentrado de cálcio intracelular entre antes e depois da adição foi medido em um comprimento de onda de excitação de 480 nm e um comprimento de onda de fluorescência de 540 nm. O aumento na concentração intracelular de cálcio foi avaliado pela intensidade do sinal no comprimento de onda da fluorescência, e a atividade agonista de cada composto foi calculada assumindo a intensidade do sinal quando S1P foi adicionado, em vez do composto, como 100% de atividade.
RESULTADOS
[0240] As atividades agonistas (valores EC50) dos compostos da presente invenção contra o receptor S1P1 ou receptor S1P5 são mostrados na Tabela 1.
Ademais, além do Exemplo Comparativo descrito no presente relatório descritivo como Composto Comparativo, como Composto Comparativo A, o cloridrato do ácido 1-{{1-metil-6-(octiloxi)-3,4-di-hidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidina carboxílico descrito no Exemplo 31 (58) da Literatura Patentária 1 e, como Composto Comparativo B, o ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbenzil)oxi]-1-metil-3,4-di-hidro-2-naftalenil}metil)-3- azetidina carboxílico descrito no Exemplo 37 da Literatura Patentária 2, foram utilizados. O Exemplo Comparativo não apresentou atividades agonistas do receptor S1P1 e S1P5. Ambos os Composto Comparativo A e Composto Comparativo B apresentaram atividades agonista do receptor S1P1 e S1P5, e a atividade agonista do receptor S1P1 foi mais forte do que a atividade agonista do receptor S1P5. Por outro lado, verificou-se que cada um dos compostos da presente invenção possui uma atividade agonista seletiva contra o receptor S1P5, e o equilíbrio de uma atividade agonista do receptor S1P5 em comparação a uma atividade agonista do receptor S1P1 é melhorado.
TABELA 1 Atividade agonista EC50 (nmol/L) Composto S1P1 S1P5 Exemplo Comparativo > 10000 > 10000 Composto Comparativo A <3 3 Composto Comparativo B 0,2 2 Exemplo 15 > 3000 3 Exemplo 18* > 30000 11
Atividade agonista EC50 (nmol/L) Composto S1P1 S1P5 Exemplo 18 > 30000 21 Exemplo 21* > 3000 23 Exemplo 21 > 3000 250 Exemplo 15 (34) > 3000 20 Exemplo 15 (52) > 3000 15 Exemplo 15 (70) > 3000 12 Exemplo 15 (72) > 3000 22 Exemplo 15 (82) > 30000 9 Exemplo 15 (86) > 30000 26 Exemplo 47 (2) > 30000 1100 Exemplo 57 (2) > 30000 98 * Obtido do primeiro pico Exemplo Experimental Biológico 2: Medição da Depuração em Ratos
[0241] Uma solução do composto foi administrada na veia da cauda de ratos SD machos em jejum. Após a administração, os ratos foram segurados na mão e o sangue foi coletado da veia cervical em intervalos regulares com adição de heparina sódica. O sangue foi centrifugado a 10.000 g por 3 minutos a 4°C para se obter o plasma. A concentração plasmática do composto foi medida por LC/MS/MS. Uma depuração foi calculada a partir da alteração na concentração plasmática utilizando- se um software de análise farmacocinética Phoenix WinNonlin (Certara USA, Inc.).
Resultados
[0242] Uma vez que os compostos da presente invenção apresentam uma baixa depuração, pode-se esperar alta biodisponibilidade.
Exemplo Experimental Biológico 3: Medição da Ação Inibitória do Composto Comparativo C na Ligação de [33P]-S1P ao S1P5 (EDG-8)
[0243] Uma reação foi realizada em uma microplaca de 96 poços pelo uso de uma fração de membrana das células de ovário de hamster chinês (CHO), em que cada uma das quais foi levada a superexpressar o gene S1P 1 humano (EDG-1) ou o gene S1P5 humano, respectivamente, em uma quantidade da fração de membrana de 60 μg de proteína/mL. A cada do poço, 100 μL de uma solução de veículo (DMSO) ou uma solução de composto a uma concentração de duas vezes, cada uma diluída com tampão de ligação (50 mmol/L de Tris pH 7,5, 5 mmol/L de MgCl2, 0,5% de BSA, EDTA completo livre (1 comprimido/50 mL)) e 50 μL de 0,16 nmol/L de [ 33P]-S1P (fabricado por American Radiolabeled Chemicals, Inc.) diluídos com tampão de ligação foram adicionados, e em seguida, a solução de fração de membrana (50 μL) foi adicionada à mesma, e uma reação foi deixada prosseguir à temperatura ambiente por 60 minutos.
Após a reação, a filtração por sucção foi realizada com o uso de um Unifilter de 96 poços, seguida pela lavagem com um tampão de lavagem (50 mmol/L de Tris pH 7,5, 0,5% de BSA) (150 mL), e, em seguida, foi seca a 50 a 60°C por 30 a 60 minutos.
Adicionou-se MicroScint (nome comercial) 20 (50 μL/poço) e a placa foi coberta com TopSeal-A e, em seguida, uma radioatividade foi medida com TopCount (fabricado pela PerkinElmer Co., Ltd.) Avaliação
[0244] A concentração do composto na qual 50% da ligação específica de [33P]-S1P a S1P1 humano e S1P5 humano foi substituída (valor de IC50) foi utilizada como um elemento de avaliação. A quantidade de ligação específica foi determinada subtraindo-se a quantidade média (cpm) de ligação não específica de [ 33P]-S1P pela aquela da ligação de [33 P]-S1P total, veículo, ou tratamento com o composto. A quantidade de ligação específica de [33 P]-S1P foi assumida como sendo 100%, e um valor relativo (%) da quantidade de ligação a cada concentração do composto específico foi calculado. Entre as concentrações de tratamento do veículo ou do composto que exibe um valor relativo (%) de 25 a 75%, uma concentração de tratamento, na qual um valor relativamente mais próximo de 50% foi exibido, foi selecionada, e o valor de IC50 foi calculado substituindo-se o valor relativo (%) e a concentração de tratamento por Y e X, respectivamente, na fórmula a seguir.
Y = 100/(1 + 10X-logIC50) Resultados
[0245] Como Composto Comparativo C, o cloridrato do ácido 3-({[6-(3-ciclo- hexilpropoxi)-1-metil-3,4-di-hidro-2-naftalenil]metil} amino)propanoico descrito no Exemplo 31 (45) da Literatura Patentária 1 foi utilizado. O Composto Comparativo C apresentou uma atividade inibitória (valor de IC50) de 1,0 nmol/L ou 8,5 nmol/L para a ligação do [33P]-S1P a S1P1 ou S1P5, respectivamente.
Exemplo Experimental Biológico 4: Eficácia no Modelo de Encefalomielite Autoimune Experimental em Camundongos
[0246] Foram utilizados camundongos C57BL/J fêmeas (Charles River Laboratories Japan, Inc., idade no início do experimento: 7 ou 8 semanas de idade).
A Glicoproteína da Mielina de Oligodendrócito [sequência 35-55 MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK (AnaSpec, Inc., daqui em diante referida como MOG 35-55)] foi dissolvida em solução salina fisiológica (Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) para preparar uma solução de 2 mg/mL. A solução de MOG 35-55 a 2 mg/mL e uma quantidade igual de FCA H37Ra (Difco Laboratories) foram misturadas para preparar uma emulsão, e a emulsão foi usada como agente indutor. Um tratamento de imunização foi realizado pela administração subcutânea de 0,2 mL do agente indutor no flanco do camundongo usando uma seringa de vidro equipada com uma agulha de injeção 26G. O dia do tratamento de imunização foi determinado como o dia 0 da imunização, e 0,2 mL de uma solução de 1 μg/mL de toxina Pertussis (List Biological Laboratories) foram administrados na veia da cauda no dia 0 e no dia 2 da imunização (vide Cell Mol Immunol Vol. 2, pp. 439-448, 2005).
[0247] No dia anterior ao tratamento da imunização, o peso corporal foi medido e os camundongos foram divididos igualmente em grupos, de modo que nenhuma diferença significativa foi observada no valor médio do peso corporal entre os respectivos grupos. Após a divisão em grupos, a administração de uma substância de teste (o composto da presente invenção), um composto de controle positivo (FTY720: fingolimode) ou um veículo (uma solução de metilcelulose 400 cP a 0,5% p/v%) foi iniciada no mesmo dia, e cada substância de teste foi administrada repetidamente por via oral uma vez por dia, durante 30 dias, desde o dia anterior ao tratamento de imunização até o dia 28 da imunização. A quantidade da solução a ser administrada foi calculada com base no peso corporal de cada animal no dia da administração.
[0248] Na avaliação do sintoma neurológico, foi atribuído ao grau de paralisia uma pontuação que foi utilizada como uma pontuação de sintoma neurológico (0: normal, 1: cauda flácida, 2: paresia de membros posteriores, 3: paralisia de membros posteriores, 4: tetraplegia, 5: quase morte). O período de observação foi determinado como sendo o dia antes do tratamento de imunização e todos os dias entre o dia 5 ao dia 29 da imunização, e a observação foi realizada antes da administração da substância de teste ou similar (vide Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, Vol. 103, pp. 13451- 13456, 2006).
Resultados
[0249] Os compostos da presente invenção exibem eficácia neste modelo.
Exemplos de Preparação Exemplo de Preparação 1
[0250] Ao misturar os seguintes componentes de uma maneira convencional e comprimi-los, obtêm-se cerca de 10.000 comprimidos cada um contendo 10 mg do ingrediente ativo.
 Ácido 1-[((3S)-3-metil-6-pentoxi-3,4-di-hidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3- carboxílico 100 g  Carboximetilcelulose de cálcio (um agente desintegrante) 20 g  Estearato de magnésio (um lubrificante) 10 g  Celulose microcristalina 870 g Exemplo de Preparação 2
[0251] Os seguintes componentes foram misturados de maneira convencional.
Depois disso, a mistura é filtrada através de um filtro antipoeira e alíquotas de 5 mL são carregadas em ampolas. As ampolas são esterilizadas a quente por uma autoclave para gerar 10.000 ampolas, cada uma contendo 20 mg do componente ativo.
 Ácido 3-fluoro-1-[[(3S)-3-metil-6-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoxi]-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico 200 g  Manitol 20 g  Água destilada 50 L
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[0252] O composto da presente invenção tem uma atividade agonista seletiva do receptor S1P5, e, portanto, é útil para o tratamento de uma doença mediada por S1P5, por exemplo, doença neurodegenerativa e afins.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula geral (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que L é um grupo de cadeia linear ou ramificada composto por átomos selecionados a partir de um átomo de carbono, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, em que o número de átomos na cadeia principal do mesmo é de 3 a 8, e o grupo de cadeia pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, desde que um átomo de carbono em L possa ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio, Y representa: anel2 ou em que cada grupo é ligado a Z por meio de uma ligação representada por uma seta, A representa um grupo cicloalquileno C3-7 que pode ser substituído ou um grupo alquileno C1-4 que pode ser substituído,
    R1 representa um grupo alquil C1-4, um grupo cicloalquil C3-6 que pode ser substituído por um halogênio, um grupo alcoxi C1-4 que pode ser substituído por um halogênio, um grupo haloalquil C1-4, um átomo de halogênio, ou um grupo hidroxi,
    R2 representa um grupo alquil C1-4, um grupo alcoxi C1-4 que pode ser substituído por um halogênio, um grupo haloalquil C1-4, um átomo de halogênio, ou um grupo hidroxi,
    cada R3, R4 e R5 representa independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquil C1-4, um grupo cicloalquil C3-6 que pode ser substituído por um halogênio, ou um grupo haloalquil C1-4,
    Z representa (1) um grupo carboxila que pode ser substituído por um grupo alquil C1-8, (2) um grupo hidroxi que pode ser substituído por um grupo alquil C1-8,
    (3) um grupo ácido hidroxâmico que pode ser substituído por um a dois grupos alquil
    C1-8, (4) um grupo ácido sulfônico que pode ser substituído por um grupo alquil C1-
    8, (5) um grupo ácido borônico que pode ser substituído por um a dois grupos alquil
    C1-8, (6) um grupo carbamoil que pode ser substituído por (i) um a dois grupos alquil
    C1-8 ou (ii) um a dois grupos sulfonil que podem ser substituídos por um grupo alquil
    C1-4, (7) um grupo sulfamoil que pode ser substituído por (i) um a dois grupos alquil
    C1-8 ou (ii) um a dois grupos acil C2-8, (8) um grupo sulfoximina que pode ser substituído por um a dois grupos alquil C1-8 ou (9) um grupo tetrazolil,
    anel 2 representa um heterociclo contendo nitrogênio de 3 a 7 membros,
    m representa um número inteiro de 0 a 6,
    n representa um número inteiro de 0 a 5,
    quando m é 2 ou mais, uma pluralidade de R1s pode ser igual ou diferente, e quando n é 2 ou mais, uma pluralidade de R2s pode ser igual ou diferente,
    desde que cada átomo de hidrogênio possa ser um átomo de deutério ou um átomo de trítio.
    2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um composto representado pela fórmula geral (V-1): anel2 em que todos os símbolos representam os mesmos significados como definidos na reivindicação 1, desde que cada átomo de hidrogênio possa ser um átomo de deutério ou um átomo de trítio.
    3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que: L é (1) -O-(alquil C2-7), (2) -O-(alquenil C2-7), (3) -O-(alquinil C2-7), (4) -O- (alquileno C1-5)-OCH3, (5) -O-(alquileno C1-4)-OCH2CH3, (6) -CH2O-(alquil C1-6), (7) -CH2O-(alquenil C2-6), (8) -CH2O-(alquinil C2-6), (9) -CH2CH2O-(alquil C1-5), (10) - CH2CH2O-(alquenil C2-5), (11) -CH2CH2O-(alquinil C2-5), (12) -S-(alquil C2-7), (13) - S-(alquenil C2-7), (14) -S-(alquinil C2-7), (15) -NR6-(alquil C2-7), (16) -NR6-(alquenil C2-7), (17) -NR6-(alquinil C2-7), (18) um grupo alquil C3-8, (19) um grupo alquenil C3- 8 ou (20) um grupo alquinil C3-8, e R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-4, desde que um átomo de carbono em cada grupo possa ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio.
    4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que L é um grupo de cadeia linear ou ramificada no qual o número de átomos na cadeia principal é de 4 a
    7.
    5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que: L é (1) -O-(alquil C3-6), (2) -O-(alquenil C3-6), (3) -O-(alquinil C3-6), (4) -O- (alquileno C1-4)-OCH3, (5) -O-(alquileno C1-3)-OCH2CH3, (6) -CH2O-(alquil C2-5), (7) -CH2O-(alquenil C2-5), (8) -CH2O-(alquinil C2-5), (9) -CH2CH2O-(alquil C1-4), (10) - CH2CH2O-(alquenil C2-4), (11) -CH2CH2O-(alquinil C2-4), (12) -S-(alquil C3-6), (13) - S-(alquenil C3-6), (14) -S-(alquinil C3-6), (15) -NR6-(alquil C3-6), (16) -NR6-(alquenil C3-6), (17) -NR6-(alquinil C3-6), (18) um grupo alquil C4-7, (19) um grupo alquenil C4- 7 ou (20) um grupo alquinil C4-7, e R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-4, desde que um átomo de carbono em cada grupo possa ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio.
    6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel 2 é um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 7 membros.
    7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um composto representado pela fórmula geral (V-2): anel2-1 em que L1 é um grupo de cadeia linear ou ramificada composto por átomos selecionados a partir de um átomo de carbono, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, em que o número de átomos na cadeia principal do mesmo é de 4 a 7, e o grupo de cadeia pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, desde que um átomo de carbono em L1 possa ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio, anel 2-1 representa um heterociclo saturado contendo nitrogênio de 3 a 7 membros, m-1 representa um número inteiro de 0 a 2, n-1 representa um número inteiro de 0 a 2, quando m-1 é 2, uma pluralidade de R1s pode ser igual ou diferente, quando n-1 é 2, uma pluralidade de R2s pode ser igual ou diferente, e os outros símbolos representam os mesmos significados definidos na reivindicação 1, desde que cada átomo de hidrogênio possa ser um átomo de deutério ou um átomo de trítio.
    8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é um grupo carboxil que pode ser substituído por um grupo alquil C1-8 ou um grupo tetrazolil.
    9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, CARACTERIZADO pelo fato de que: L1 é (1) -O-(alquil C3-6), (2) -O-(alquenil C3-6), (3) -O-(alquinil C3-6), (4) -O- (alquileno C1-4)-OCH3, (5) -O-(alquileno C1-3)-OCH2CH3, (6) -CH2O-(alquil C2-5), (7) -CH2O-(alquenil C2-5), (8) -CH2O-(alquinil C2-5), (9) -CH2CH2O-(alquil C1-4), (10) - CH2CH2O-(alquenil C2-4), (11) -CH2CH2O-(alquinil C2-4), (12) -S-(alquil C3-6), (13) - S-(alquenil C3-6), (14) -S-(alquinil C3-6), (15) -NR6-(alquil C3-6), (16) -NR6-(alquenil C3-6), (17) -NR6-(alquinil C3-6), (18) um grupo alquil C4-7, (19) um grupo alquenil C4- 7 ou (20) um grupo alquinil C4-7, e
    R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-4, desde que um átomo de carbono em cada grupo possa ser substituído por 1 a 13 átomos de halogênio.
    10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um grupo alquil C1-4 ou um átomo de halogênio.
    11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que anel 2-1 é azetidina, pirrolidina, piperidina ou peridroazepina.
    12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é: (1) ácido 1-[((3R)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3- carboxílico, (2) ácido 1-[((3S)-6-butoxi-3-metil-3,4-di-hidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3- carboxílico, (3) ácido 1-[((3S)-3-metil-6-pentoxi-3,4-di-hidronaftalen-2-il)metil]azetidina-3- carboxílico, (4) ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2- il]metil]azetidina-3-carboxílico, (5) ácido 3-fluoro-1-[[(3S)-3-metil-6-(3,4,4-trifluorobut-3-enoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico, (6) ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonadeuteriobutoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico, (7) ácido (3R)-1-[[(3S)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidronaftalen-2- il]metil]pirrolidina-3-carboxílico, (8) ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-((R)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico,
    (9) ácido 1-[[(3S)-3-metil-6-((S)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropoxi)-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico, (10) ácido 3-fluoro-1-[[(3S)-3-metil-6-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoxi]-3,4-di- hidronaftalen-2-il]metil]azetidina-3-carboxílico, (11) ácido 3-fluoro-1-{[(3S)-3-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)-3,4-di-hidro-2- naftalenil]metil}-3-azetidina carboxílico, (12) ácido cis-3-({1-[(3S)-3-metil-6-(4,4,4-trifluorobutoxi)-3,4-di-hidro-2- naftalenil]etil}amino) ciclobutano carboxílico, ou (13) ácido 1-{[(3S)-3-metil-6-(propoximetil)-3,4-di-hidro-2-naftalenil]metil}-3- azetidina carboxílico.
    13. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto representado pela fórmula geral (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1.
    14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que é um agonista de S1P5.
    15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, CARACTERIZADA pelo fato de que é um agente profilático e/ou terapêutico para uma doença mediada por S1P5.
    16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença mediada por S1P5 é uma doença neurodegenerativa, uma doença autoimune, uma doença infecciosa ou câncer.
    17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença mediada por S1P5 é uma doença neurodegenerativa, e a doença neurodegenerativa é a esquizofrenia, doença de Binswanger, esclerose múltipla, neuromielite óptica, demência do tipo Alzheimer, déficit cognitivo, esclerose lateral amiotrófica, degeneração espinocerebelar, atrofia de múltiplos sistemas, doença de Parkinson ou demência por corpos de Lewy.
    18. Método para a prevenção e/ou tratamento de uma doença mediada por S1P5 CARACTERIZADO pelo fato de que administra uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula geral (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, a um mamífero.
    19. Composto representado pela fórmula geral (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o uso na prevenção e/ou tratamento de uma doença mediada por S1P5.
    20. Uso do composto representado pela fórmula geral (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um agente profilático e/ou terapêutico para uma doença mediada por S1P5.
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