KR20200124668A

KR20200124668A - S1p5 수용체 작동 활성을 갖는 화합물

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Publication number: KR20200124668A
Application number: KR1020207023907A
Authority: KR
Inventors: 도시히데 와타나베; 겐스케 구스미; 사토미 이마이데; 도시미츠 엔도; 다카키 고미야; 나오미 츠부라야
Original assignee: 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2018-02-22
Filing date: 2019-02-21
Publication date: 2020-11-03
Also published as: CN111757869B; EP3757091A4; RU2020127745A3; MX2020008523A; JPWO2019163917A1; US11198672B2; CN111757869A; TW202313002A; US20220055986A1; BR112020017036A2; AU2019224344A1; TW202000644A; IL276656A; TWI789495B; WO2019163917A1; PH12020551297A1; SG11202007896YA; EP3757091A1; CA3091216A1; JP7485103B2

Abstract

S1P₅ 개재성 질환, 예컨대, 통합실조증, 빈스방거병 등의 신경변성질환의 치료에 유용한 의약품을 개발하기 위해, S1P₁ 수용체에 대한 S1P₅ 수용체 작동 활성의 밸런스를 개선시킨 화합물을 제공한다. 일반식 (V)로 표시되는 화합물은, S1P₁ 수용체에 대한 S1P₅ 수용체 작동 활성의 밸런스가 개선되고 있기 때문에, S1P₅ 개재성 질환, 예컨대, 통합실조증, 빈스방거병 등의 신경변성질환의 치료제가 될 수 있다.

(식 중, 모든 기호는 명세서 기재와 같음).

Description

S1P5 수용체 작동 활성을 갖는 화합물

본 발명은, 일 양태에 있어서, 일반식 (V)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염(이하, 본 발명 화합물이라 약기하는 경우가 있음)에 관한 것이다:

(식 중, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.)

스핑고신-1-인산[(2S, 3R, 4E)-2-아미노-3-히드록시옥타데카-4-에닐-1-인산; 이하 S1P라고 약칭하는 경우가 있음]은 세포 내에서의 스핑고지질의 대사회전이나, 세포 밖에서의 분비성 스핑고신 키나아제의 작용으로 합성되는 지질이며, 세포간 정보전달물질 및 세포내 2차 정보전달물질로서 작용하는 것이 제창되어 있다.

S1P 수용체 중, S1P₅(EDG-8) 수용체에 관해서는, 올리고덴드로사이트(핍돌기교세포) 및 올리고덴드로사이트 전구세포에 고발현되고 있는 것이 알려져 있고, S1P₅ 수용체를 활성화하면, 올리고덴드로사이트 전구세포로부터 올리고덴드로사이트로의 분화 유도를 촉진하는 것이 밝혀지고 있다(비특허문헌 1 및 2 참조). 올리고덴드로사이트는, 신경세포의 축삭에 결합하여, 수초(미엘린)를 형성하는 글리아 세포의 일종이다. 따라서, S1P₅ 수용체의 작동 활성을 갖는 화합물은, 신경세포에 있어서 소실된 미엘린(탈미엘린화)의 재생을 촉진하기 때문에, 다발성경화증 등의 탈수질환이나 신경변성질환의 치료에 유용하다고 생각되고 있다.

또한, S1P₅ 수용체는, 내츄럴 킬러(NK) 세포에도 고발현되고 있는 것이 알려져 있고, S1P₅ 수용체의 활성화에 의해, NK 세포의 유주(遊走)가 유도되는(비특허문헌 3 참조) 것을 알 수 있다.

또한, S1P₅ 수용체는, 종양 면역에 관여하는 것이 알려져 있는 순찰 단핵구(patrolling monocyte)에 고발현되고 있기 때문에, S1P₅ 수용체의 활성화에 의해, 종양 면역 활성화가 유도될 가능성이 있다(비특허문헌 4 및 5 참조).

한편, S1P₁ 수용체는 심혈관계나 림프구 상에 발현되는 수용체이다. S1P₁ 수용체 작동 활성을 갖는 화합물은 림프구 감소 작용이나 심박수 저하 작용을 나타낼 우려가 있는 것이 알려져 있다.

그런데, 본 발명의 선행 기술로서, 이하의 화합물이 알려져 있다.

S1P 수용체 결합능을 갖는 디히드로나프탈렌 화합물로서, 일반식 (a)로 표시되는 화합물이, 특히, EDG-1(S1P₁) 및 EDG-6(S1P₄) 수용체에 특이적으로 결합하는 것이 개시되어 있다(특허문헌 1 참조).

(식 중, 고리 A^a는 환상기를 나타내고, 고리 B^a는 치환기를 더 갖고 있어도 좋은 환상기를 나타내며, X^a는 결합손 또는 주쇄의 원자수 1∼8의 스페이서를 나타내고, Y^a는 결합손 또는 주쇄의 원자수 1∼10의 스페이서를 나타내며, na는 0 또는 1을 나타내고, na가 0인 경우, ma는 1을 나타내며, 또한 R^1a는 수소 원자 또는 치환기를 나타내고, na가 1인 경우, ma는 0 또는 1∼7의 정수를 나타내며, 또한 R^1a는 치환기(ma가 2 이상일 때 복수의 R^1a는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋음)를 나타낸다(단, 각 기의 정의는 발췌함).)

또한, S1P 수용체 결합능을 갖는 디히드로나프탈렌 화합물로서, 일반식 (b)로 표시되는 화합물이, 특히, EDG-1(S1P₁), EDG-6(S1P₄) 및/또는 EDG-8(S1P₅) 수용체에 결합하는 것이 개시되어 있다(특허문헌 2 참조).

(식 중, 고리 A^b는 환상기를 나타내고, 고리 B^b는 치환기를 더 갖고 있어도 좋은 환상기를 나타내며, X^b는 결합손 또는 주쇄의 원자수 1∼8의 스페이서를 나타내고, Y^b는 결합손 또는 주쇄의 원자수 1∼10의 스페이서를 나타내며, Z^b는 보호되어 있어도 좋은 산성기를 나타내고, nb는 0 또는 1을 나타내며, nb가 0인 경우, mb는 1을 나타내고, 또한 R^1b는 수소 원자 또는 치환기를 나타내며, nb가 1인 경우, mb는 0 또는 1∼7의 정수를 나타내고, 또한 R^1b는 치환기(mb가 2 이상일 때 복수의 R^1b는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋음)를 나타낸다(단, 각 기의 정의는 발췌하였음).)

디히드로나프탈렌 골격을 갖는 화합물에 있어서, 본 발명 화합물이 S1P₁ 수용체에 대한 S1P₅ 수용체 작동 활성의 밸런스를 개선시킨 것에 관해서, 어느 선행기술문헌에도 기재도 시사도 되어 있지 않다.

특허문헌 1: 국제 공개 제2005/020882호 팜플렛 특허문헌 2: 국제 공개 제2006/064757호 팜플렛

비특허문헌 1: 더·저널·오브·뉴로사이언스(The Journal of Neuroscience), 제25권, 제6호, 1459-1469페이지, 2005년 비특허문헌 2: 더·FASEB·저널(The FASEB Journal), 제21권, 01503-1514페이지, 2007년 비특허문헌 3: 네이처·이뮤놀로지(Nature Immunology), 제8권, 제12호, 1337-1344페이지, 2007년 비특허문헌 4: 유럽·저널·오브·이뮤놀로지(European Journal of Immunology), 제43권, 1667-1675페이지, 2013년 비특허문헌 5: 사이언스(Science), 제350권, 제6263호, 985-990페이지, 2015년

본 발명의 과제는, S1P₁ 수용체에 대한 S1P₅ 수용체 작동 활성의 밸런스를 개선시킨 화합물을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 하기 일반식 (V)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 의해, 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 발견하였다.

즉, 본 발명은, 예컨대,

[1] 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

[식 중, L은 탄소 원자, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는 원자에 의해 구성되는 분기 또는 직쇄의 쇄상 기로서, 그 주쇄의 원자수가 3∼8이며, 상기 쇄상 기는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하고 있어도 좋고,

여기서, L 중의 탄소 원자는 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋으며,

Y는,

또는

을 나타내고,

여기서, 각 기는 화살표로 나타낸 결합손에 의해 Z에 결합하고,

A는 치환되어 있어도 좋은 C3∼7 시클로알킬렌기, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬렌기를 나타내며,

R¹은 C1∼4 알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C3∼6 시클로알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알콕시기, C1∼4 할로알킬기, 할로겐 원자, 또는 수산기를 나타내고,

R²는 C1∼4 알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알콕시기, C1∼4 할로알킬기, 할로겐 원자, 또는 수산기를 나타내며,

R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C3∼6 시클로알킬기, 또는 C1∼4 할로알킬기를 나타내고,

Z는 (1) 1개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 카르복실기, (2) 1개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 수산기, (3) 1∼2개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 히드록삼산기, (4) 1개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 술폰산기, (5) 1∼2개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 붕소산기, (6) (i) 1∼2개의 C1∼8 알킬기, 또는 (ii) C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 1∼2개의 술포닐기로 치환되어 있어도 좋은, 카르바모일기, (7) (i) 1∼2개의 C1∼8 알킬기, 또는 (ii) 1∼2개의 C2∼8 아실기로 치환되어 있어도 좋은 술파모일기, (8) 1∼2개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 술폭시이민기, 또는 (9) 테트라졸릴기를 나타내며,

ring2는 3∼7원의 함질소 헤테로 고리를 나타내고,

m은 0∼6의 정수를 나타내며,

n은 0∼5의 정수를 나타내고,

m이 2 이상일 때, 복수의 R¹은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,

n이 2 이상일 때, 복수의 R²는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,

여기서, 각 수소 원자는, 중수소 원자, 또는 삼중수소 원자여도 좋다.]

[2] 상기 [1]에 기재된 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물,

[3] 상기 [1]에 기재된 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료 방법,

[4] S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 상기 [1]에 기재된 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및

[5] S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한 상기 [1]에 기재된 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도 등의 실시양태를 제공한다.

본 발명 화합물은, S1P₁ 수용체에 대하여 높은 S1P₅ 수용체 선택적인 작동 활성을 갖기 때문에, S1P₅ 개재성 질환, 예컨대, 신경변성질환, 자가면역질환, 감염증, 암의 치료에 유용하다.

이하, 본 발명을 구체적인 실시형태에 의거하여 상세히 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 실시형태에 속박되는 것이 아니라, 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 범위에서, 임의의 형태로 실시하는 것이 가능하다.

s

본 발명에 있어서, 「S1P₁ 수용체에 대한 S1P₅ 수용체 작동 활성의 밸런스를 개선시킨다」고 하는 것은, 「S1P₁ 수용체에 대한 S1P₅ 수용체 작동 활성의 선택성을 높인다」고 하는 것을 의미한다.

본 발명에 있어서, 할로겐 원자란, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.

본 발명에 있어서, C1∼8 알킬기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1∼8 알킬기가 포함되고, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 1-프로필부틸, 2-메틸-3-헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1-에틸-1-메틸부틸, 1-메틸-2-에틸부틸, 1-에틸-2-메틸부틸, 1-에틸-3-메틸부틸, 1,1-디메틸펜틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 1,1-디에틸프로필, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 3-에틸펜틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸, 1-에틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 1-프로필펜틸, 2-프로필펜틸, 1,5-디메틸헥실, 1-에틸-4-메틸펜틸, 1-프로필-3-메틸부틸, 1,1-디메틸헥실, 1-에틸-1-메틸펜틸, 또는 1,1-디에틸부틸기를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C1∼6 알킬기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1∼6 알킬기가 포함되고, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 또는 2,3-디메틸부틸기를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C1∼5 알킬기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1∼5 알킬기가 포함되며, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 또는 2,2-디메틸프로필기를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C1∼4 알킬기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1∼4 알킬기가 포함되며, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸기를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C2∼7 알킬기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2∼7 알킬기가 포함되며, 예컨대, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 1-프로필부틸, 2-메틸-3-헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1-에틸-1-메틸부틸, 1-메틸-2-에틸부틸, 1-에틸-2-메틸부틸, 1-에틸-3-메틸부틸, 1,1-디메틸펜틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 1,1-디에틸프로필, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 또는 3-에틸펜틸기를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C2∼5 알킬기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2∼5 알킬기가 포함되며, 예컨대, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 또는 2,2-디메틸프로필기를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C3∼8 알킬기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C3∼8 알킬기가 포함되며, 예컨대, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 1-프로필부틸, 2-메틸-3-헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1-에틸-1-메틸부틸, 1-메틸-2-에틸부틸, 1-에틸-2-메틸부틸, 1-에틸-3-메틸부틸, 1,1-디메틸펜틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 1,1-디에틸프로필, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 3-에틸펜틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸, 1-에틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 1-프로필펜틸, 2-프로필펜틸, 1,5-디메틸헥실, 1-에틸-4-메틸펜틸, 1-프로필-3-메틸부틸, 1,1-디메틸헥실, 1-에틸-1-메틸펜틸, 또는1,1-디에틸부틸기를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C3∼6 알킬기란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C3∼6 알킬기가 포함되며, 예컨대, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 또는 2,3-디메틸부틸기를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C4∼7 알킬기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C4∼7 알킬기가 포함되며, 예컨대, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 1-프로필부틸, 2-메틸-3-헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1-에틸-1-메틸부틸, 1-메틸-2-에틸부틸, 1-에틸-2-메틸부틸, 1-에틸-3-메틸부틸, 1,1-디메틸펜틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 1,1-디에틸프로필, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 또는 3-에틸펜틸을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C2∼7 알케닐기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2∼7 알케닐기가 포함되며, 예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 부타디에틸, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 헵타디에닐기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C2∼6 알케닐기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2∼6 알케닐기가 포함되며, 예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 헥사디에닐기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C2∼5 알케닐기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2∼5 알케닐기가 포함되며, 예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C2∼4 알케닐기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2∼4 알케닐기가 포함되며, 예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 부타디에닐기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C3∼8 알케닐기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C3∼8 알케닐기가 포함되며, 예컨대, 프로페닐, 부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 헵타디에닐, 옥테닐, 옥타디에닐기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C3∼6 알케닐기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C3∼6 알케닐기가 포함되며, 예컨대, 프로페닐, 부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 헥사디에닐기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C4∼7 알케닐기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C4∼7 알케닐기가 포함되며, 예컨대, 부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 헵타디에닐기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C2∼7 알키닐기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2∼7 알키닐기가 포함되며, 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 부타디이닐, 펜티닐, 펜타디이닐, 헥시닐, 헥사디이닐, 헵티닐, 헵타디이닐기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C2∼6 알키닐기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2∼6 알키닐기가 포함되며, 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 부타디이닐, 펜티닐, 펜타디이닐, 헥시닐, 헥사디이닐기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C2∼5 알키닐기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2∼5 알키닐기가 포함되며, 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 부타디이닐, 펜티닐, 펜타디이닐기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C2∼4 알키닐기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2∼4 알키닐기가 포함되며, 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 부타디이닐기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C3∼8 알키닐기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C3∼8 알키닐기가 포함되며, 예컨대, 프로피닐, 부티닐, 부타디이닐, 펜티닐, 펜타디이닐, 헥시닐, 헥사디이닐, 헵티닐, 헵타디이닐, 옥티닐, 옥타디이닐기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C3∼6 알키닐기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C3∼6 알키닐기가 포함되며, 예컨대, 프로피닐, 부티닐, 부타디이닐, 펜티닐, 펜타디이닐, 헥시닐, 헥사디이닐기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C4∼7 알키닐기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C4∼7 알키닐기가 포함되며, 예컨대, 부티닐, 부타디이닐, 펜티닐, 펜타디이닐, 헥시닐, 헥사디이닐, 헵티닐, 헵타디이닐기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C1∼5 알킬렌기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1∼5 알킬렌이 포함되며, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C1∼4 알킬렌기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1∼4 알킬렌이 포함되며, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C1∼3 알킬렌기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1∼3 알킬렌이 포함되며, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C2∼4 알킬렌기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2∼4 알킬렌이 포함되며, 예컨대, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C2∼3 알킬렌기란, 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2∼3 알킬렌이 포함되며, 예컨대, 에틸렌, 프로필렌기, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C3∼6 시클로알킬기란, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실기를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C3∼7 시클로알킬렌기란, 예컨대, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 또는 시클로헵틸렌기를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C1∼4 알콕시기란, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 또는 tert-부톡시기를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C1∼4 할로알킬기란, 예컨대, 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 요오드메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 1-플루오로프로필기, 2-클로로프로필기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 4,4,4-트리플루오로부틸기, 또는 4-브로모부틸기를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, C2∼8 아실기란, 예컨대, 에타노일, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일기, 또는 이들 이성체를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 3∼7원의 함질소 헤테로 고리란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼5개의 헤테로 원자를 포함하는, 불포화 또는 포화 3∼7원의 단환 헤테로 고리 중, 반드시 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 것을 의미한다. 예컨대, 아지리딘, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 아제핀, 디아제핀, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 테트라히드로티아졸(티아졸리딘) 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 퍼히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 퍼히드로티아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 아자비시클로[2.2.1]헵탄, 아자비시클로[3.1.1]헵탄, 또는 아자비시클로[3.2.1]옥탄을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 4∼7원의 함질소 헤테로 고리란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼5개의 헤테로 원자를 포함하는, 불포화 또는 포화 4∼7원의 단환 헤테로 고리 중, 반드시 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 것을 의미한다. 예컨대, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 아제핀, 디아제핀, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 테트라히드로티아졸(티아졸리딘) 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 퍼히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 퍼히드로티아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 아자비시클로[2.2.1]헵탄, 아자비시클로[3.1.1]헵탄, 또는 아자비시클로[3.2.1]옥탄을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 3∼7원의 함질소 포화 헤테로 고리란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼5개의 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부 포화된 3∼7원의 단환 헤테로 고리 중, 반드시 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 것을 의미한다. 예컨대, 아지리딘, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 퍼히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 퍼히드로티아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 아자비시클로[2.2.1]헵탄, 아자비시클로[3.1.1]헵탄, 또는 아자비시클로[3.2.1]옥탄을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 4∼7원의 함질소 포화 헤테로 고리란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼5개의 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부 포화된 4∼7원의 단환 헤테로 고리 중, 반드시 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 것을 의미한다. 예컨대, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 퍼히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 퍼히드로티아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 아자비시클로[2.2.1]헵탄, 아자비시클로[3.1.1]헵탄, 또는 아자비시클로[3.2.1]옥탄을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 쇄상 기란, 탄소 원자, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는 원자에 의해 구성되는 직쇄상 또는 분기쇄상의 기를 의미한다.

본 발명에 있어서, 주쇄란, 쇄상 기를 구성하는 원자 중, 모골격(디히드로나프탈렌 골격)에 결합하는 원자를 포함하고, 가장 길게 직쇄상으로 결합한 부분을 의미한다.

본 발명에 있어서, 주쇄의 원자수란, 주쇄에 포함되는 탄소 원자, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자의 수를 합계한 수를 의미한다. 예컨대, L이 아래 그림으로 표시되는 기인 경우, 주쇄의 원자수는 5이다.

본 발명에 있어서, L은 주쇄 탄소수 3∼8의 직쇄 또는 분기의 쇄상 탄화수소기, 혹은, 상기 쇄상 탄화수소기 중의 1∼3개의 탄소 원자 대신에, 각각 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 독립하여 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로 원자 함유 쇄상 탄화수소기로도 표시된다.

본 발명에 있어서, 주쇄 탄소수 3∼8의 직쇄 또는 분기의 쇄상 탄화수소기란, 예컨대, C3∼8 알킬기, C3∼8 알케닐기, 또는 C3∼8 알키닐기를 의미한다.

[본 발명 화합물]

본 발명에 있어서, R¹로서는, C1∼4 알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C3∼6 시클로알킬기, C1∼4 할로알킬기, 또는 할로겐 원자가 바람직하고, C1∼4 알킬기, C3∼6 시클로알킬기, 또는 할로겐 원자가 보다 바람직하고, 메틸기, 시클로프로필기, 또는 불소가 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, R²로서는, C1∼4 알킬기, 할로겐 원자, 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알콕시기, 또는 수산기가 바람직하고, C1∼4 알킬기, 할로겐 원자, C1∼4 알콕시기, 또는 수산기가 보다 바람직하며, 불소, 메틸기, 메톡시기, 또는 수산기가 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, R³으로서는, 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기가 바람직하고, 수소 원자 또는 메틸기가 보다 바람직하며, 수소 원자가 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, R⁴로서는, 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기가 바람직하고, 수소 원자 또는 메틸기가 보다 바람직하며, 수소 원자가 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, R⁵로서는, 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기가 바람직하고, 수소 원자 또는 메틸기가 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서, 할로겐 원자로서는, 불소가 바람직하다.

본 발명에 있어서, L로서는, 탄소 원자, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자에 의해 구성되는 분기 또는 직쇄의 쇄상 기로서, 그 주쇄의 원자수가 4∼7이며, 상기 쇄상 기는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하고 있어도 좋은 쇄상 기(여기서, L 중의 탄소 원자는, 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋음)가 바람직하고, (1) -O-(C3∼6 알킬), (2) -O-(C3∼6 알케닐), (3) -O-(C3∼6 알키닐), (4) -O-(C1∼4 알킬렌)-OCH₃, (5) -O-(C1∼3 알킬렌)-OCH₂CH₃, (6) -CH₂O-(C2∼5 알킬), (7) -CH₂O-(C2∼5 알케닐), (8) -CH₂O-(C2∼5 알키닐), (9) -CH₂CH₂O-(C1∼4 알킬), (10) -CH₂CH₂O-(C2∼4 알케닐), (11) -CH₂CH₂O-(C2∼4 알키닐), (12) -S-(C3∼6 알킬), (13) -S-(C3∼6 알케닐), (14) -S-(C3∼6 알키닐), (15) -NR⁶-(C3∼6 알킬), (16) -NR⁶-(C3∼6 알케닐), (17) -NR⁶-(C3∼6 알키닐), (18) C4∼7 알킬기, (19) C4∼7 알케닐기, 또는 (20) C4∼7 알키닐기인 쇄상 기(여기서, R⁶은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고, 각 기 중의 탄소 원자는, 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋음)가 보다 바람직하며,

(여기서, 각 기 중의 탄소 원자는, 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋고, 각 기는 화살표로 나타낸 결합손에 의해 디히드로나프탈렌 고리에 결합함)이 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, L로서는, (1) -O-(C2∼7 알킬), (2) -O-(C2∼7 알케닐), (3) -O-(C2∼7 알키닐), (4) -O-(C1∼5 알킬렌)-OCH₃, (5) -O-(C1∼4 알킬렌)-OCH₂CH₃, (6) -CH₂O-(C1∼6 알킬), (7) -CH₂O-(C2∼6 알케닐), (8) -CH₂O-(C2∼6 알키닐), (9) -CH₂CH₂O-(C1∼5 알킬), (10) -CH₂CH₂O-(C2∼5 알케닐), (11) -CH₂CH₂O-(C2∼5 알키닐), (12) -S-(C2∼7 알킬), (13) -S-(C2∼7 알케닐), (14) -S-(C2∼7 알키닐), (15) -NR⁶-(C2∼7 알킬), (16) -NR⁶-(C2∼7 알케닐), (17) -NR⁶-(C2∼7 알키닐), (18) C3∼8 알킬기, (19) C3∼8 알케닐기, 또는 (20) C3∼8 알키닐기(여기서, R⁶은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고, 각 기 중의 탄소 원자는 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋음)도 바람직하다.

본 발명에 있어서, L로서는,

(여기서, 각 기 중의 탄소 원자는, 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋고, 각 기는 화살표로 나타낸 결합손에 의해 디히드로나프탈렌 고리에 결합함)도 바람직하다.

본 발명에 있어서, Z로서는, C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 카르복실기, 또는 테트라졸릴기가 바람직하고, 카르복실기, 또는 테트라졸릴기가 보다 바람직하며, 카르복실기가 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, ring2로서는, 3∼7원의 함질소 포화 헤테로 고리가 바람직하고, 4∼7원의 함질소 포화 헤테로 고리가 보다 바람직하며, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 퍼히드로아제핀이 특히 바람직하고, 아제티딘 또는 피롤리딘이 더욱 바람직하다.

본 발명에 있어서, ring1로서는, 4∼7원의 함질소 포화 헤테로 고리가 바람직하고, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 퍼히드로아제핀이 보다 바람직하며, 아제티딘 또는 피롤리딘이 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, R¹이 디히드로나프탈렌 상의 비대칭 탄소에 결합하는 경우, R¹의 입체 배치로서는, 하기 배치가 바람직하다. 그 입체 배치를 취할 수 있는 R¹로서는 C1∼4 알킬기가 보다 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, L로 표시되는 쇄상 기의 말단에 산소 원자가 있을 때에는, 그 산소 원자는 =O여도 좋고, -OH여도 좋다.

본 발명에 있어서, Y로서는,

이 바람직하다.

본 발명에 있어서, A로서는, (1) C1∼4 알킬, C1∼4 알콕시, 할로겐, 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 C3∼7 시클로알킬렌기, 또는 (2) C1∼4 알킬, C1∼4 알콕시, 할로겐, 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬렌기가 바람직하고, C3∼7 시클로알킬렌기, 또는 C1∼4 알킬렌기가 보다 바람직하며, 시클로부탄, 또는 에틸렌기가 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, m으로서는, 0∼3의 정수가 바람직하고, 0∼2의 정수가 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서, n으로서는, 0∼2의 정수가 바람직하고, 0∼1의 정수가 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서, 일반식 (V-1)로 표시되는 화합물이 바람직하다.

[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내고,

본 발명에 있어서, 일반식 (V-2)로 표시되는 화합물이 바람직하다.

[식 중, L¹은 탄소 원자, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자에 의해 구성되는 분기 또는 직쇄의 쇄상 기로서, 그 주쇄의 원자수가 4∼7이며, 상기 쇄상 기는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하고 있어도 좋고,

여기서, L¹ 중의 탄소 원자는, 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋으며,

ring2-1은 3∼7원의 함질소 포화 헤테로 고리를 나타내고,

m-1은 0∼2의 정수를 나타내며,

n-1은 0∼2의 정수를 나타내고,

m-1이 2일 때, 복수의 R¹은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,

n-1이 2일 때, 복수의 R²는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,

그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내고,

본 발명에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 바람직하다.

[식 중, ring1은 4∼7원의 함질소 헤테로 고리를 나타내고,

그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내며,

본 발명에 있어서, 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물이 보다 바람직하다.

[식 중, ring1-1은 4∼7원의 함질소 포화 헤테로 고리를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내며,

본 발명에 있어서, 일반식 (I-1-1)로 표시되는 화합물도 바람직하다.

[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내고,

본 발명에 있어서, 일반식 (I-1), 일반식 (V-2) 또는 일반식 (I-1-1) 중, L¹로서는 (1) -O-(C3∼6 알킬), (2) -O-(C3∼6 알케닐), (3) -O-(C3∼6 알키닐), (4) -O-(C1∼4 알킬렌)-OCH₃, (5) -O-(C1∼3 알킬렌)-OCH₂CH₃, (6) -CH₂O-(C2∼5 알킬), (7) -CH₂O-(C2∼5 알케닐), (8) -CH₂O-(C2∼5 알키닐), (9) -CH₂CH₂O-(C1∼4 알킬), (10) -CH₂CH₂O-(C2∼4 알케닐), (11) -CH₂CH₂O-(C2∼4　알키닐), (12) -S-(C3∼6 알킬), (13) -S-(C3∼6 알케닐), (14) -S-(C3∼6 알키닐), (15) -NR⁶-(C3∼6 알킬), (16) -NR⁶-(C3∼6 알케닐), (17) -NR⁶-(C3∼6 알키닐), (18) C4∼7　알킬기, (19) C4∼7　알케닐기, 또는 (20) C4∼7 알키닐기인 쇄상 기(여기서, R⁶은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고, 각 기 중의 탄소 원자는, 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋음)가 바람직하고,

(여기서, 각 기 중의 탄소 원자는, 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋고, 각 기는 화살표로 나타낸 결합손에 의해 디히드로나프탈렌 고리에 결합함)이 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서, 일반식 (I-1), 일반식 (V-2) 또는 일반식 (I-1-1) 중, ring1-1 또는 ring2-1로서는, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 퍼히드로아제핀이 바람직하고, 아제티딘 또는 피롤리딘이 보다 바람직하다.

상기 일반식에 있어서, 상기에 열거한 바람직한 기를 각각 임의로 조합하는 것도 바람직하다.

본 발명에 있어서, 실시예에 기재된 화합물이 바람직하고, (1) 1-[((3R)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산, (2) 1-[((3S)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산, (3) 1-[((3S)-3-메틸-6-펜톡시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산, (4) 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (5) 3-플루오로-1-[[(3S)-3-메틸-6-(3,4,4-트리플루오로부타-3-에녹시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (6) 1-[[(3S)-3-메틸-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나듀테리오부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (7) (3R)-1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]피롤리딘-3-카르복실산, (8) 1-[[(3S)-3-메틸-6-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (9) 1-[[(3S)-3-메틸-6-((S)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (10) 3-플루오로-1-[[(3S)-3-메틸-6-[(E)-4,4,4-트리플루오로부타-2-에톡시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (11) 3-플루오로-1-{[(3S)-3-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산, (12) 시스-3-({1-[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]에틸}아미노)시클로부탄카르복실산, 또는 (13) 1-{[(3S)-3-메틸-6-(프로폭시메틸)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산이 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서, 생물학적 실험예 2에 기재된 방법으로 측정한 클리어런스가 10 mL/min/kg 이하인 화합물이 바람직하고, 5 mL/min/kg 이하인 화합물이 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서, 생물학적 실험예 4에 기재된 방법으로 측정한 유효 용량이 100 mg/kg 이하인 화합물이 바람직하고, 10 mg/kg 이하인 화합물이 보다 바람직하며, 1 mg/kg 이하인 화합물이 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기에는 직쇄인 것 및 분기쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 축합 고리에 있어서의 기하 이성체(E체, Z체, 시스체, 트랜스체), 비대칭 탄소 원자의 존재 등에 의한 광학 이성체(R, S체, α, β 배치, 에난티오머, 다이아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성체, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은, 전부 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명에 있어서는, 호변 이성체에 의한 이성체도 전부 포함한다.

또한, 본 발명에 있어서의 광학 이성체는, 100% 순수한 것뿐만 아니라, 50% 미만의 그 밖의 광학 이성체가 포함되어 있어도 좋다.

본 발명에 있어서는, 특별히 거절되지 한, 당업자에 있어서 분명한 바와 같이 기호

는 지면의 반대쪽(즉 α 배치)에 결합되어 있는 것을 나타내고,

는 지면의 앞쪽(즉 β 배치)에 결합되어 있는 것을 나타내며,

는 α 배치, β 배치 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물인 것을 나타낸다.

본 발명에 있어서, 본 발명 화합물에 관한 언급은 전부, 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 그 염, 그 용매화물, 그 N-옥사이드체, 혹은 그 공결정(共結晶), 또는 일반식 (V)로 표시되는 화합물의 염의 용매화물, 혹은 그 공결정을 포함한다.

일반식 (V)로 표시되는 화합물은, 공지된 방법에 의해 상당하는 염으로 변환된다. 염은, 수용성인 것이 바람직하다. 또한, 염은 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 그와 같은 염으로는, 알칼리 금속(리튬, 칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 그 밖의 금속(은, 아연 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기아민(테트라메틸암모늄, 콜린, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, tert-부틸아민, 에틸렌디아민, 피페리딘, 피페라진, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N-벤질-2-페네틸아민, 데아놀, 2-(디에틸아미노)에탄올, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염, 산부가물염(무기산염(염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등), 유기산염(아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 젖산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 안식향산염, 히드록시안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 나파디실산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염 등) 등) 등을 들 수 있다.

일반식 (V)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 용매화물로 변환할 수도 있다. 용매화물은 저독성 또한 수용성인 것이 바람직하다. 그와 같은 용매화물로는, 예컨대, 물, 알코올계의 용매(예컨대, 에탄올 등)와의 용매화물을 들 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 수화물이다.

일반식 (V)로 표시되는 화합물의 N-옥사이드체란, 일반식 (V)로 표시되는 화합물의 질소 원자가, 산화된 것을 나타낸다. 또한, 일반식 (V)로 표시되는 화합물의 N-옥사이드체는, 또한 상기한 알칼리(토류) 금속염, 암모늄염, 유기아민염, 산부가물염으로 되어 있어도 좋다.

일반식 (V)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 적절한 공결정 형성제와 공결정을 형성할 수 있다. 공결정으로서는, 약학적으로 허용되는 공결정 형성제로 형성되는, 약학적으로 허용되는 것이 바람직하다. 공결정은, 전형적으로, 2종류 이상의 상이한 분자간 상호 작용으로 형성되는 결정으로서 정의된다. 또한, 공결정은 중성 분자와 염의 복합체여도 좋다. 공결정은, 공지된 방법, 예컨대, 융해 결정화에 따라서나, 용매로부터의 재결정에 따라서나, 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함에 따라, 조정할 수 있다. 적당한 공결정 형성제로서는, 유기산(사과산, 숙신산, 아디프산, 글루콘산, 타르타르산, 안식향산, 4-히드록시안식향산, 3-히드록시안식향산, 니코틴산, 이소니코틴산 등), 유기아민(이미다졸, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N-벤질--페네틸아민, 데아놀, 2-(디에틸아미노)에탄올, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, N-메틸-D-글루카민, 글리신, 히스티딘, 프롤린 등), 기타 유기 화합물(카페인, 사카린 등) 등을 들 수 있다. 적당한 공결정 형성제로서는, WO2006/007448에 기재된 것을 포함한다.

또한, 일반식 (V)로 표시되는 화합물은, 프로드러그로서 투여할 수 있다. 예컨대, 일반식 (V)로 표시되는 화합물의 프로드러그는, 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 따라, 일반식 (V)로 표시되는 화합물로 변환하는 화합물을 말한다. 일반식 (V)로 표시되는 화합물의 프로드러그로서는, 일반식 (V)로 표시되는 화합물이 수산기를 갖는 경우, 상기 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물(예컨대, 본 발명 화합물의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등); 일반식 (V)로 표시되는 화합물의 카르복실기가 에스테르화, 아미드화된 화합물(예, 일반식 (V)로 표시되는 화합물의 카르복실기가 에틸에스테르화, 이소프로필에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에테르에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등); 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (V)로 표시되는 화합물의 프로드러그는 수화물 및 비수화물 중 어느 것이어도 좋다. 또한, 일반식 (V)로 표시되는 화합물의 프로드러그는, 히로카와쇼텐 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 「분자설계」 163∼198페이지에 기재되어 있는 바와 같은, 생리적 조건에서 일반식 (V)로 표시되는 화합물로 변화되는 것이어도 좋다.

또한, 일반식 (V)로 표시되는 화합물은 동위원소(예컨대, ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, ¹²⁵I 등) 등으로 표지되어 있어도 좋다.

[본 발명 화합물의 제조 방법]

본 발명 화합물은, 공지된 방법, 예컨대, Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 3Rd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 2018)에 기재된 방법, 또는 실시예에 나타낸 방법 등을 적절하게 개량하고, 조합하여 이용함으로써 제조할 수 있다.

일반식 (V) 중, R³ 및 R⁴가 수소 원자이고, L을 구성하는 원자 중 하나가 산소 원자이며, ring1이 4∼7원의 함질소 포화 헤테로 고리인 화합물, 즉, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물은, 하기에서 나타낸 반응 공정식 1에 의해 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (I-A) 중, ring1^A가 3∼7원의 함질소 포화 헤테로 고리인 화합물에 대해서도 반응 공정식 1에 준한 방법에 의해 동일하게 제조할 수 있다.

(식 중, L^A는 탄소 원자, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는 원자에 의해 구성되는 분기 또는 직쇄의 쇄상 기로서, 그 주쇄의 원자수가 2∼7이고, 상기 쇄상 기는 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자를 포함하고 있어도 좋으며, 여기서, L^A 중의 탄소 원자는, 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋고, ring1^A는 4∼7원의 함질소 포화 헤테로 고리를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)

(식 중, X¹는 할로겐 원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시기(OTf기), 메탄술포닐옥시기(OMs기), 또는 톨루엔술포닐옥시기(OTs)를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)

반응 공정식 1 중, 반응 1은 일반식 (A)로 표시되는 화합물과, 일반식 (II)로 표시되는 화합물을 이용하여, 환원적 아미노화 반응으로 처리함으로써 행할 수 있다. 이 환원적 아미노화 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(디클로로에탄, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세트산, 테트라히드로푸란, 메탄올 및 이들의 혼합물 등) 중, 환원제(수소화트리아세톡시붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등)의 존재 하, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.

반응 공정식 1 중, 반응 2는 일반식 (B)로 표시되는 화합물과, 일반식 (III)으로 표시되는 화합물을 에테르화 반응으로 처리하거나, 일반식 (B)로 표시되는 화합물과, 일반식 (IV)로 표시되는 화합물을 미쯔노부 반응으로 처리함으로써 행할 수 있다. 이 에테르화 반응은 공지이며, 예컨대 유기용매(N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메틸 t-부틸에테르 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 혹은 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 그 수용액 혹은 이들의 혼합물의 존재 하, 0∼100℃에서 행해진다. 이 미쯔노부 반응은 공지이며, 유기용매(디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔 등) 중, 아조 화합물(아조디카르복실산디에틸(DEAD), 아조디카르복실산디이소프로필, 1,1’-(아조디카르보닐)디피페리딘, 1,1’-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등) 및 포스핀 화합물(트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리메틸포스핀, 폴리머서포트트리페닐포스핀 등)의 존재 하에, 0∼60℃에서 행해진다.

일반식 (V) 중, L을 구성하는 원자의 하나가 탄소 원자, 질소 원자, 또는 황 원자인 화합물, 즉, 일반식 (V-A)로 표시되는 화합물은, 하기에서 나타낸 반응 공정식 2에 의해 제조할 수 있다.

(식 중, E는 탄소 원자, 질소 원자, 또는 황 원자를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)

(식 중, X²는 할로겐 원자, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기(OTf기)를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)

반응 공정식 2 중, 반응 3은 일반식 (C)로 표시되는 화합물과, 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물을, 천이 금속 촉매 크로스 커플링 반응으로 처리함으로써 행할 수 있다. 이 천이 금속 촉매 크로스 커플링 반응은 공지이며, 천이 금속 촉매로서는, 예컨대, 팔라듐 촉매, 구리 촉매, 니켈 촉매, 이리듐 촉매, 로듐 촉매, 철 촉매, 백금 촉매, 은 촉매, 또는 금 촉매를 들 수 있다.

천이 금속 촉매 크로스 커플링 반응 중, 스즈키 커플링 반응은, 예컨대, 유기용매(벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 아세톤 등) 중, 염기(나트륨에틸레이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산탈륨, 인산삼칼륨, 불화세슘, 수산화바륨, 불화테트라부틸암모늄 등)) 혹은 그 수용액, 또는 이들의 혼합물 및 촉매(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh₃)₄), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(PdCl₂(PPh₃)₂), 아세트산팔라듐(Pd(OAc)₂), 팔라듐블랙, 1,1’-비스(디페닐포스피노페로센)디클로로팔라듐(PdCl₂(dppf)₂), 이염화디알릴팔라듐(PdCl₂(allyl)₂), 요오드화페닐비스(트리페닐포스핀)팔라듐(PhPdI(PPh₃)₂), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd₂(dba)₃) 등)존 재 하, 실온∼120℃에서 행할 수 있다.

반응 공정식 1 또는 2 중, 각 일반식으로 표시되는 화합물에 보호기가 존재하는 경우, 예컨대, Z가 보호되어 있는 경우에는, 필요에 따라, 탈보호 반응을 행할 수 있다.

카르복실기의 보호기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, 알릴기, t-부틸기, 트리클로로에틸기, 벤질(Bn)기, 페나실기 등을 들 수 있다.

수산기의 보호기로서는, 예컨대, 메틸기, 트리틸기, 메톡시메틸(MOM)기, 1-에톡시에틸(EE)기, 메톡시에톡시메틸(MEM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기 등을 들 수 있다.

보호기로서는, 상기한 것 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Wiley, New York, 2014에 기재된 것이 이용된다.

보호기의 탈보호 반응은, 잘 알려져 있고, 예컨대,

(1) 알칼리 가수 분해,

(2) 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응,

(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응,

(4) 실릴기의 탈보호 반응,

(5) 금속을 이용한 탈보호 반응,

(6) 금속 착체를 이용한 탈보호 반응 등을 들 수 있다.

이들 방법을 구체적으로 설명하면,

(1) 알칼리 가수 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대, 유기용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 그 수용액 혹은 이들의 혼합물을 이용하여, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.

(2) 산 조건 하에서의 탈보호 반응은, 예컨대, 유기용매(디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중, 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-토실산 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 혹은 이들 혼합물(브롬화수소/아세트산 등) 중, 0∼100℃의 온도에서 행해진다.

(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대, 용매(에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들 2 이상의 혼합 용매 등) 중, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니 니켈 등)의 존재 하, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하 또는 포름산암모늄 존재 하, 0∼200℃의 온도에서 행해진다.

(4) 실릴기의 탈보호 반응은, 예컨대, 물과 혼화할 수 있는 유기용매(테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 이용하여, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.

(5) 금속을 이용한 탈보호 반응은, 예컨대, 산성 용매(아세트산, pH 4.2∼7.2의 완충액 또는 이들의 용액과 테트라히드로푸란 등의 유기용매와의 혼합액) 중, 분말 아연의 존재 하, 필요하면 초음파를 가하면서, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.

(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응은, 예컨대, 유기용매(디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올 등), 물 또는 이들의 혼합용매 중, 트랩 시약(수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘 등), 유기산(아세트산, 포름산, 2-에틸헥산산 등) 및/또는 유기산염(2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재 하, 포스핀계 시약(트리페닐포스핀 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 금속 착체(테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등)를 이용하여, 0∼40℃의 온도에서 행해진다.

또한, 상기 이외에도, 예컨대, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Wiley, New York, 2014에 기재된 방법에 의해, 탈보호 반응을 행할 수 있다.

당업자는 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들의 탈보호 반응을 구별하여 사용함으로써, 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.

본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 출발원료로서 이용한 화합물, 예컨대, 일반식 (A), 일반식 (II), 일반식 (III), 일반식 (IV), 일반식 (C) 또는 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물은 공지이거나, 혹은 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.

본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 가열을 수반하는 반응은, 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이, 수욕(水浴), 유욕(油浴), 사욕(砂浴) 또는 마이크로 웨이브를 이용하여 행할 수 있다.

본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 적절하게, 고분자 폴리머(예컨대, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌글리콜 등)에 담지시킨 고상 담지 시약을 이용하여도 좋다.

본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압 하 또는 감압 하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온 교환 수지, 스캐빈저 수지 혹은 칼럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 반응마다 행하여도 좋고, 몇개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.

[독성]

본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮은 것으로, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.

[의약품에의 적용]

본 발명 화합물은, S1P₅(EDG-8) 수용체 작동 활성을 갖기 때문에, S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. S1P₅ 개재성 질환으로는, 신경변성질환, 자가면역질환, 감염증, 암 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명 화합물은, S1P₅(EDG-8) 수용체 작동 활성을 갖기 때문에, 종양 면역 활성화 작용을 통한 암의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

본 발명에 있어서, 신경변성질환으로는, 불안 관련 질환(사회불안장애, 불안신경증, 강박성 장애, 외상후 스트레스 장애(Post-Traumatic Stress Disorder; PTSD)), 폴리글루타민병, 망막색소변성증, 신경증, 경련, 공황장애, 수면장애, 우울병, 반응성 우울병, 간질, 파킨슨병, 파킨슨 증후군, 다운증, 통합실조증, 자율신경실조증, 헌팅턴병, 알츠하이머병형 인지증, 정동장애(우울병성 또는 쌍극성 장애를 포함함), 인지장애, 편두통, 긴장형 두통, 군발 두통, 해리성 장애, 근위축성 측삭경화증, 시신경척수염, 시신경염, 급성 산재성(파종성) 뇌척수염, 알레르기성 뇌척수염, 마르키아파바·비냐미병(Marchiafava-Bignami)병, 빈스방거(Binswanger)병, 진행성 다소성 백질뇌증, 감염후 뇌염, 교중심 수초 붕괴, 부신백질 위축증, 다계통위축증, 크라베(Krabbe)병, 이염성 백질 디스트로피, 알렉산더(Alexander)병, 카나반(Canavan)병, 코케인(Cockayne) 증후군, 펠리제우스·메르츠바흐(Pelizaues-Merzbacher)병, 후를러(Hurler) 증후군, 로우(Lowe) 증후군, 척수손상, 횡단성 척수염, 척수소뇌 변성증, 만성 염증성 탈수성 다발신경염(CIDP), 길랑·바레(Guillain-Barre) 증후군, 페닐케톤뇨증, 레프섬병(Refsum’s disease), 샤르코·마리·투스(Charcot-Marie-Tooth)병, 고셰(Gaucher)병, 니만·피크(Niemann-Pick)병, 다발성경화증, 취약 X 염색체 증후군, 자폐증, 불면증, 신경성 해소(咳嗽), 심인성 경련발작, 심인성 실신발작, 서경(書痙), 경성사경(痙性斜頸), 뉴로패시, 뇌내 철 축적을 수반하는 신경변성질환, 레비 소체형 인지증 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 신경변성질환으로는, 알츠하이머병형 인지증, 파킨슨병, 다계통위축증, 다발성경화증, 또는 레비 소체형 인지증이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 자가면역질환으로는, 염증성 장질환, 관절염, 루프스, 류머티즘, 건선성 관절염, 변형성 관절염, 스틸병, 청년성 관절염, I형 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염, 바제도병, 쉐그렌 증후군, 에디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군(opsoclonus-myoclonus syndrome), 강직성 척추염, 항인지질항체 증후군, 재생 불량성 빈혈, 자기면역성 간염, 셸리악병, 구드패스츄어 증후군(Goodpasture's syndrome), 특발성 혈소판 감소성 자반병, 강피증, 원발성 담즙성 간경변, 라이터병, 고안동맥염, 측두동맥염, 온식 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종(Wegener’s granulomatosis), 건선, 전신성 탈모증, 베체트병, 만성피로 증후군, 자율신경장애, 자궁내막증, 간질성 방광염, 마이오토니(myotonie), 외음부통, 전신성 에리테마토데스 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 감염증으로는, 바이러스, 세균, 진균 등으로 대표되는 1종 이상의 병원 미생물에, 체내의 정상 세포가 감염되어 증식하여 발증하는 증상 등을 들 수 있다. 상기한 병원 미생물에는, 리케차, 클라미디아, 원충, 기생충 등도 포함된다.

본 발명에 있어서, 감염증에 관련된 바이러스에는, 인간 간염 바이러스(예컨대, B형 간염, C형 간염, A형 간염 및 E형 간염 등), 인간 레트로 바이러스, 인간 면역부전 바이러스(예컨대, HIV1 및 HIV2 등), 인간 T세포 백혈병 바이러스 또는 인간 T 림프친화 바이러스(예컨대, HTLV1 및 HTLV2 등), 단순 헤르페스 바이러스 1형 혹은 2형, 엡스타인·바(EB) 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, 수두-대상포진 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스(예컨대, 인간 헤르페스 바이러스 6 등), 폴리오바이러스, 마진(痲疹) 바이러스, 풍진 바이러스, 일본뇌염 바이러스, 볼거리 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 감기 바이러스(예컨대, 아데노 바이러스, 엔테로 바이러스, 라이노 바이러스 등), 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)을 발증하는 바이러스, 에볼라 바이러스, 서나일 바이러스, 플라비 바이러스, 에코 바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나 바이러스, 호흡기 다핵체(합포체) 바이러스, 로타 바이러스, 노로 바이러스, 사포 바이러스, 파보 바이러스, 백시니아 바이러스, HTL 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종 바이러스(papillomavirus), 연속종 바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스, 아르보 바이러스, 뇌염 바이러스, 한타 바이러스, 에볼라 바이러스 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 감염증에 관련된 세균에는, 콜레라균, 살모넬라균, 대장균, 레지오넬라균, 탄저균, 헬리코박터파일로리균, 리스테리아균, 결핵균, 비결핵성 항산균, 포도상구균, 연쇄구균, 폐렴구균, 수막염균, 폐렴간균, 세라티아균, 디프테리아균, 브루셀라균, 바르토넬라-헨셀라에(Bartonella henselae), 에리시펠로트릭스-루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae), 방선균, 라임병균, 웰치균, 적리균, 페스트균, 파상풍균, 엔테로박터균 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 감염증에 관련된 진균에는, 칸디다, 아스페르길루스, 크립토코커스, 블라스트미세스, 콕시디오이데스, 히스토플라스마, 파라콕시디오이데스, 스포로트릭스 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 감염증에 관련된 원충에는, 말라리아 원충, 톡소플라스마 원충 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 감염증에 관련된 기생충에는, 이질아메바, 회충, 바베시아, 크립토스포리듐, 람블편모충, 갈고리충, 요충, 주혈흡충, 조충, 선모충, 편충 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 감염증에 관련된 그 밖의 미생물에는, 마이코플라스마, 스피로헤타 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 암으로는, 뇌신경에 관련된 암(예컨대, 소아뇌종양(예: 신경아세포종, 수아종, 성세포종(유약성모발양성세포종), 상의종, 두개인두종, 배세포종양, 시신경교종, 맥락총유두종, 뇌간부신경교종), 성인뇌종양(예: 성인성세포종, 성인악성성세포종, 성인교아종, 성인뇌실상의종, 성인악성뇌실상의종, 성인악성핍돌기세포종, 성인수아종, 성인수막종, 성인악성수막종), 신경교종(예: 성세포종, 핍돌기교종, 상의종, 뇌간글리오마), 하수체선종, 청신경초종, 망막아세포종, 포도막 악성 흑색종 등), 호흡기암(예컨대, 인두암(예: 상인두암, 중인두암, 하인두암), 후두암, 부비강암, 폐암(예: 소세포암, 비소세포암), 흉선종, 중피종 등), 소화기암(예컨대, 식도암, 위암, 십이지장암, 대장암(예: 결장암, 직장암, 항문암) 등), 구강암(예컨대, 치육암, 설암, 타액선암 등), 비뇨기암(예컨대, 음경암, 신우·뇨관암, 신세포암, 정소(고환)종양, 전립선암, 방광암 등), 여성에 관련된 암(외음암, 자궁암(예: 자궁경부암, 자궁체부암(자궁내막암)), 자궁육종, 융모성질환(예: 포상기태, 융모암, 태반부 융모성 종양, 존속융모증), 질암, 유암, 유방육종, 난소암, 난소배세포종양 등), 피부암(예컨대, 멜라노마(악성흑색종)(예: 악성 흑자형 흑색종, 표재확대형 흑색종, 결절형 흑색종, 말단흑자형 흑색종, 침식성 흑색종), 균상식육증, 유극세포암, 기저세포암, 피부암전구증·표피내암(예: 일광각화증, 보웬병, 파젯(Paget)병), 림프종양구진증, 피부 CD30 양성세포 미분화 대세포 림프종, 세자리 증후군(Sezary syndrome), 피부 B세포 림프종 등), 골·근육암(예컨대, 골육종, 연부육종, 횡문육종, 골액막육종, 지방육종 등), 갑상선암, 카르시노이드, 간장암(간세포암), 간아종, 담관암, 담낭암, 췌장암, 췌내분비종양(예컨대, 인슐리노마, 가스트리노마, VIP 산생선종 등), 원발불명암, 유전성 종양·가족성 종양(예컨대, 유전성 비폴리포시스대장암, 가족성 대장폴리포시스, 유전성 유암, 난소암 증후군, 리·프라우메니 증후군, 유전성 흑색종, 윌무스종양, 유전성 유두상신세포암, 폰히펠-린도우 증후군, 다발성 내분비종양증 등), 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병·만성 골수증식성질환, 성인 T세포 백혈병 림프종, 만성 림프성 백혈병·소세포성 림프종 등), 다발성 골수종, 원발성 매크로글로불린혈증, 악성 림프종(예컨대, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(중고악성도 림프종, 버킷 림프종, 림프아구성 림프종, 여포성 림프종, 맨틀세포 림프종, MALT(Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) 림프종, NK(natural killer) 세포 림프종 등)) 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물은,

1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,

2) 그 화합물의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감, 및/또는

3) 그 화합물의 부작용의 경감을 위해 다른 약물과 조합하여, 병용약으로서 투여하여도 좋다.

본 발명 화합물과 다른 약물의 병용약은, 하나의 제제 중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하여도 좋고, 또한 각각의 제제로 하여 투여하는 형태를 취하여도 좋다. 이 각각의 제제로 하여 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는, 본 발명 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약물을 나중에 투여하여도 좋으며, 다른 약물을 먼저 투여하고, 본 발명 화합물을 나중에 투여하여도 좋다. 각각의 투여 방법은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.

상기 병용약에 의해, 예방 및/또는 치료 효과를 발휘하는 질환은 특별히 한정되지 않고, 본 발명 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 좋다.

또한, 본 발명 화합물과 조합하는 병용약으로는, 현재까지 발견되어 있는 것뿐만 아니라 금후 발견될 것도 포함된다.

본 발명 화합물의 신경변성질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로는, 아세틸콜린에스테라아제 저해약, 니코틴 수용체 조절약, β 아밀로이드 단백 생성, 분비, 축적, 응집 및/또는 침착 억제약(예컨대, β 세크레타아제 저해약, γ 세크레타아제 저해약, β 아밀로이드 단백 응집 저해 작용약, β 아밀로이드 백신, β 아밀로이드 분해효소 등), 뇌기능부활약(예컨대, 뇌대사부활약, 뇌순환개선약 등), 도파민 수용체 작동약(도파민 수용체 자극약), 도파민 유리 촉진약(도파민 분비 촉진약 혹은 도파민 방출 촉진약), 도파민 취입 저해약, 도파민 작용약, 도파민 길항약, 탄산리튬, 세로토닌 작동약, 세로토닌 길항약(예컨대, 5-HT_2A 길항약, 5-HT₃ 길항약, 5-HT₄ 길항약, 5-HT₇ 길항약), 모노아민 산화효소(MAO) 저해약, 방향족 L-아미노산탈탄산효소 저해약(DCI), 노르에피네프린(노르아드레날린) 보충약, 항콜린약, 카테콜-O-메틸트란스페라제(COMT) 저해약, 근위축성 측삭경화증 치료약, 고지혈증 치료약, 아포토시스 저해약, 신경재생·분화 촉진약, 혈압 강하약, 당뇨병 치료약, 당뇨병성 합병증 치료약, 항울약(예컨대, 삼환계 항울약, 사환계 항울약 등), 항불안약, 항간질약, 항경련약, 항연축약, 비스테로이드성 항염증약, 항사이토카인약(예컨대, TNF 저해약, MAP 키나아제 저해약 등), 스테로이드약, 성호르몬 또는 그 유도체(예컨대, 프로게스테론, 에스트라디올, 안식향산에스트라디올 등), 갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬(예컨대, PTH 등), 칼슘채널 차단약(칼슘 길항약), 칼슘 수용체 길항약, 오피오이드 수용체 작동약, N-메틸-D-2-아미노-5-D-아스파라긴산(NMDA) 수용체 길항약, VR-1 수용체 작동약, 신경근 접합부 차단약, 칸나비노이드-2수용체 자극약, GABAA 수용체 조절약(예컨대, GABAA 수용체 작동약 등), GABAB 수용체 조절약, 프로스타글란딘류, 콜레시스토키닌 길항약, 일산화질소 합성효소(NOS) 저해약, 국소마취약, 신경영양인자(예컨대, 뉴로트로핀, TGF-β 수퍼 패밀리, 뉴로카인 패밀리, 증식인자 등), 교감신경 작동약, 부교감신경 작동약, 교감신경 억제약, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, 탄산탈수효소 저해약, 고장침투압약, 혈관확장약, 대사부활약, 이뇨약(예컨대, 티아지드계 이뇨약, 루프 이뇨약, 칼륨유지성 이뇨약 등), 말초혈류 개선약, 면역억제약(예컨대, 푸마르산디메틸, 글라티라머 아세트산염, 인터페론베타-1a, 인터페론베타-1b, 핑골리모드), 면역글로불린, α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이소옥사졸프로피온산(AMPA)/카이닌산 수용체 길항약, Rho-키나아제 저해약, 비타민류(예컨대, 비타민 B6, 비타민 B12 등), 시클로옥시게나아제(COX)-2저해약, 항현기증약, 빈혈 치료약, 중금속중독 치료약, 무스카린 수용체 아고니스트, 알도오스 환원효소 저해약, 신경재생촉진약, 프로테인키나아제 C(PKC) 저해약, 종말당화산물(AGE) 저해약, 활성산소 소거약, 근이완약 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물의 자가면역질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로는, 면역억제약(예컨대, 푸마르산디메틸, 글라티라머 아세트산염, 인터페론베타-1a, 인터페론베타-1b, 핑골리모드), 스테로이드, 질환수식형 항류머티즘약, 엘라스타아제 저해약, 칸나비노이드-2 수용체 자극약, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 합성효소 저해약, 포스포디에스테라아제 저해약, 메탈로프로테아제 저해약, 접착분자 저해약, 항TNF-α 제제, 항IL-1 제제, 항IL-6 제제 등의 항사이토카인 단백 제제, 사이토카인 저해약, 비스테로이드성 항염증약, 항CD20 항체 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물의 감염증에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로는, 항바이러스약, 항생물질, 항진균약, 항기생충약, 항원충약 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물의 암에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로는, 알킬화약, 대사길항약, 항암성 항생물질, 식물성 알카로이드약, 호르몬약, 백금 화합물, 항CD20 항체, 그 밖의 항암제를 들 수 있다.

본 발명 화합물은, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 경구제로는, 예컨대, 내복용 액제(예컨대, 엘릭시르제, 시럽제, 약제적으로 허용되는 수제(水劑), 현탁제, 유제), 내복용 고형제(예컨대, 정제(설하정, 구강내붕괴정을 포함함), 환제, 캡슐제(경질 캡슐, 연질 캡슐, 젤라틴 캡슐, 마이크로 캡슐을 포함함), 산제, 과립제, 트로키제) 등을 들 수 있다. 비경구제로는, 예컨대, 액제(예컨대, 주사제(피하주사제, 정맥내주사제, 근육내주사제, 복강내주사제, 점적제 등), 점안제(예컨대, 수성 점안제(수성 점안액, 수성 현탁 점안액, 점성 점안액, 가용화 점안액 등), 비수성 점안제(비수성 점안액, 비수성 현탁 점안액 등)) 등), 외용제(예컨대, 연고(안연고 등)), 점이제, 첩부제 등을 들 수 있다. 이들 제제는, 속방성 제제, 서방성 제제 등의 방출 제어제여도 좋다. 이들 제제는 공지된 방법, 예컨대, 일본약국방에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다.

경구제로서의 내복용 액제는, 예컨대, 유효성분을 일반적으로 이용되는 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조된다. 이 액제는, 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 더 함유하고 있어도 좋다.

경구제로서의 내복용 고형제는, 예컨대, 유효성분을 부형제(예컨대, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(예컨대, 섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(예컨대, 스테아르산마그네슘 등), 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합하여, 통상적인 방법에 따라 제제화된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(예컨대, 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다.

비경구제로서의 외용제는 공지된 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 연고제는 유효성분을 기제에 연화(硏化), 또는 용융시켜 제조된다. 연고 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고급지방산 또는 고급지방산 에스테르(예컨대, 아디프산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 아디프산에스테르, 미리스트산에스테르, 팔미트산에스테르, 스테아르산에스테르, 올레산에스테르 등), 납류(예컨대, 밀랍, 경랍, 세레신 등), 계면활성제(예컨대, 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급알코올(예컨대, 세타놀, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올 등), 실리콘유(예컨대, 디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류(예컨대, 친수 바셀린, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 유동 파라핀 등), 글리콜류(예컨대, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 마크로골 등), 식물유(예컨대, 피마자유, 올리브유, 참기름, 테레핀유 등), 동물유(예컨대, 밍크유, 난황유, 스쿠알란, 스쿠알렌 등), 물, 흡수촉진제, 발진방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

비경구제로서의 주사제에는 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제에 용해 또는 현탁시켜 이용하는 고형의 주사제가 포함된다. 주사제는, 예컨대 유효성분을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 이 주사제는, 안정제, 용해보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산, 폴리소르베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 더 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균되거나 무균 조작법에 의해 제조된다. 또한 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하여, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.

본 발명 화합물, 또는 본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기한 목적으로 이용하기 위해서는, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ng∼1000 mg의 범위에서 1일 1회∼수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 0.1 ng∼10 mg의 범위에서 1일 1회∼수회 비경구 투여되거나, 또는 1일 1시간∼24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여된다. 물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어 투여가 필요한 경우도 있다.

본원은, 예컨대, 하기의 실시양태를 제공한다.

여기서, L 중의 탄소 원자는, 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋으며,

Y는,

또는

을 나타내고,

Z는 (1) 1개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 카르복실기, (2) 1개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 수산기, (3) 1∼2개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 히드록삼산기, (4) 1개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 술폰산기, (5) 1∼2개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 붕소산기, (6) (i) 1∼2개의 C1∼8 알킬기, 또는 (ii) C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 1∼2개의 술포닐기로 치환되어 있어도 좋은, 카르바모일기, (7) (i) 1∼2개의 C1∼8 알킬기, 또는 (ii) 1∼2개의 C2∼8 아실기로 치환되어 있어도 좋은, 술파모일기, (8) 1∼2개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 술폭시이민기, 또는 (9) 테트라졸릴기를 나타내며,

ring2는 3∼7원의 함질소 헤테로 고리를 나타내고,

m은 0∼6의 정수를 나타내며,

n은 0∼5의 정수를 나타내고,

[2] 일반식 (V-1)로 표시되는 화합물인 상기 [1]에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

[식 중, 모든 기호는 상기 [1]과 동일한 의미를 나타내고,

[3] L이, (1) -O-(C2∼7 알킬), (2) -O-(C2∼7 알케닐), (3) -O-(C2∼7 알키닐), (4) -O-(C1∼5 알킬렌)-OCH₃, (5) -O-(C1∼4 알킬렌)-OCH₂CH₃, (6) -CH₂O-(C1∼6 알킬), (7) -CH₂O-(C2∼6 알케닐), (8) -CH₂O-(C2∼6 알키닐), (9) -CH₂CH₂O-(C1∼5 알킬), (10) -CH₂CH₂O-(C2∼5 알케닐), (11) -CH₂CH₂O-(C2∼5 알키닐), (12) -S-(C2∼7 알킬), (13) -S-(C2∼7 알케닐), (14) -S-(C2∼7 알키닐), (15) -NR⁶-(C2∼7 알킬), (16) -NR⁶-(C2∼7 알케닐), (17) -NR⁶-(C2∼7 알키닐), (18) C3∼8 알킬기, (19) C3∼8 알케닐기, 또는 (20) C3∼8 알키닐기이며,

R⁶은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고,

여기서, 각 기 중의 탄소 원자는, 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

[4] L이, 주쇄의 원자수가 4∼7인 분기 또는 직쇄의 쇄상 기인 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

[5] L이, (1) -O-(C3∼6 알킬), (2) -O-(C3∼6 알케닐), (3) -O-(C3∼6 알키닐), (4) -O-(C1∼4 알킬렌)-OCH₃, (5) -O-(C1∼3 알킬렌)-OCH₂CH₃, (6) -CH₂O-(C2∼5 알킬), (7) -CH₂O-(C2∼5 알케닐), (8) -CH₂O-(C2∼5 알키닐), (9) -CH₂CH₂O-(C1∼4 알킬), (10) -CH₂CH₂O-(C2∼4 알케닐), (11) -CH₂CH₂O-(C2∼4　알키닐), (12) -S-(C3∼6 알킬), (13) -S-(C3∼6 알케닐), (14) -S-(C3∼6 알키닐), (15) -NR⁶-(C3∼6 알킬), (16) -NR⁶-(C3∼6 알케닐), (17) -NR⁶-(C3∼6 알키닐), (18) C4∼7　알킬기, (19) C4∼7　알케닐기, 또는 (20) C4∼7 알키닐기이며,

R⁶은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고,

[6] ring2가, 3∼7원의 함질소 포화 헤테로 고리(바람직하게는, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 퍼히드로아제핀)인 상기 [1]∼[5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

[7] 일반식 (V-2)로 표시되는 화합물인 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

ring2-1은 3∼7원의 함질소 포화 헤테로 고리를 나타내고,

m-1은 0∼2의 정수를 나타내며,

n-1은 0∼2의 정수를 나타내고,

그 밖의 기호는 상기 [1]과 동일한 의미를 나타내고,

[8] Z가, 1개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 카르복실기, 또는 테트라졸릴기인 상기 [1]∼[7] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

[9] L¹이, (1) -O-(C3∼6 알킬), (2) -O-(C3∼6 알케닐), (3) -O-(C3∼6 알키닐), (4) -O-(C1∼4 알킬렌)-OCH₃, (5) -O-(C1∼3 알킬렌)-OCH₂CH₃, (6) -CH₂O-(C2∼5 알킬), (7) -CH₂O-(C2∼5 알케닐), (8) -CH₂O-(C2∼5 알키닐), (9) -CH₂CH₂O-(C1∼4 알킬), (10) -CH₂CH₂O-(C2∼4 알케닐), (11) -CH₂CH₂O-(C2∼4　알키닐), (12) -S-(C3∼6 알킬), (13) -S-(C3∼6 알케닐), (14) -S-(C3∼6 알키닐), (15) -NR⁶-(C3∼6 알킬), (16) -NR⁶-(C3∼6 알케닐), (17) -NR⁶-(C3∼6 알키닐), (18) C4∼7　알킬기, (19) C4∼7　알케닐기, 또는 (20) C4∼7 알키닐기이며,

R⁶은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고,

여기서, 각 기 중의 탄소 원자는, 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 상기 [7] 또는 [8]에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

[10] R¹이, C1∼4 알킬기, 또는 할로겐 원자인 상기 [1]∼[9] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

[11] ring2-1이, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 퍼히드로아제핀인 상기 [7]∼[10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

[12] (1) 1-[((3R)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산, (2) 1-[((3S)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산, (3) 1-[((3S)-3-메틸-6-펜톡시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산, (4) 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (5) 3-플루오로-1-[[(3S)-3-메틸-6-(3,4,4-트리플루오로부타-3-에녹시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (6) 1-[[(3S)-3-메틸-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나듀테리오부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (7) (3R)-1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]피롤리딘-3-카르복실산, (8) 1-[[(3S)-3-메틸-6-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (9) 1-[[(3S)-3-메틸-6-((S)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (10) 3-플루오로-1-[[(3S)-3-메틸-6-[(E)-4,4,4-트리플루오로부타-2-에녹시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (11) 3-플루오로-1-{[(3S)-3-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산, (12) 시스-3-({1-[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]에틸}아미노)시클로부탄카르복실산, 또는 (13) 1-{[(3S)-3-메틸-6-(프로폭시메틸)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산인 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

[13] 상기 [1]에 기재된 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물,

[14] S1P₅ 작동제인 상기 [13]에 기재된 의약 조성물,

[15] S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제인 상기 [13] 또는 [14]에 기재된 의약 조성물,

[16] S1P₅ 개재성 질환이, 신경변성질환, 자가면역질환, 감염증 또는 암인 상기 [15]에 기재된 의약 조성물,

[17] S1P₅ 개재성 질환이, 신경변성질환이며, 신경변성질환이, 통합실조증, 빈스방거병, 다발성경화증, 시신경척수염, 알츠하이머병형 인지증, 인지장애, 근위축성 측삭경화증, 척수소뇌변성증, 다계통위축증, 파킨슨병, 또는 레비 소체형 인지증인 상기 [16]에 기재된 의약 조성물,

[18] 상기 [1]에 기재된 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료 방법,

[19] S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 상기 [1]에 기재된 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

[20] S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한 상기 [1]에 기재된 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도,

[21] 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

Z는 (1) 1개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 카르복실기, (2) 1개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 수산기, (3) 1∼2개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 히드록삼산기, (4) 1개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 술폰산기, (5) 1∼2개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 붕소산기, (6) (i) 1∼2개의 C1∼8 알킬기, 또는 (ii) C1∼4 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 1∼2개의 술포닐기로 치환되어 있어도 좋은, 카르바모일기, (7) (i) 1∼2개의 C1∼8 알킬기, 또는 (ii) 1∼2개의 C2∼8 아실기로 치환되어 있어도 좋은, 술파모일기, (8) 1∼2개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 술폭시이민기, 또는 (9) 테트라졸릴기를 나타내고,

ring1은 4∼7원의 함질소 헤테로 고리를 나타내며,

m은 0∼6의 정수를 나타내고,

n은 0∼5의 정수를 나타내며,

[22] L이, 주쇄의 원자수가 4∼7인 분기 또는 직쇄의 쇄상 기인 상기 [21]에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

[23] ring1이, 4∼7원의 함질소 포화 헤테로 고리인 상기 [21] 또는 [22]에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

[24] 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물인 상기 [21]에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

ring1-1은 4∼7원의 함질소 포화 헤테로 고리를 나타내고,

m-1은 0∼2의 정수를 나타내며,

n-1은 0∼2의 정수를 나타내고,

그 밖의 기호는 상기 [21]과 동일한 의미를 나타내고,

[25] Z가, 1개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 카르복실기인 상기 [24]에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

[26] L¹이, -O-(C3∼6 알킬기), -O-(C3∼6 알케닐기), -O-(C3∼6 알키닐기), -O-(C2∼4 알킬렌기)-OCH₃, 또는 -O-(C2∼3 알킬렌기)-OCH₂CH₃이며, 여기서, 각 기 중의 탄소 원자는, 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 상기 [24] 또는 [25]에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

[27] R¹이, C1∼4 알킬기, 또는 할로겐 원자인 상기 [24]∼[26] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

[28] ring1-1이, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 퍼히드로아제핀인 상기 [24]∼[27] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

[29] (1) 1-[((3R)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산, (2) 1-[((3S)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산, (3) 1-[((3S)-3-메틸-6-펜톡시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산, (4) 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (5) 3-플루오로-1-[[(3S)-3-메틸-6-(3,4,4-트리플루오로부타-3-에녹시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (6) 1-[[(3S)-3-메틸-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나듀테리오부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (7) (3R)-1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]피롤리딘-3-카르복실산, (8) 1-[[(3S)-3-메틸-6-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (9) 1-[[(3S)-3-메틸-6-((S)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, 또는 (10) 3-플루오로-1-[[(3S)-3-메틸-6-[(E)-4,4,4-트리플루오로부타-2-에녹시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산인 상기 [21]에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염,

[30] 상기 [21]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 의약 조성물,

[31] S1P₅ 작동제인 상기 [30]에 기재된 의약 조성물,

[32] S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제인 상기 [30] 또는 [31]에 기재된 의약 조성물,

[33] S1P₅ 개재성 질환이, 신경변성질환, 자가면역질환, 감염증 또는 암인 상기 [32]에 기재된 의약 조성물,

[34] 신경변성질환이, 통합실조증, 빈스방거병, 다발성경화증, 시신경척수염, 알츠하이머병형 인지증, 인지장애, 근위축성 측삭경화증, 척수소뇌변성증, 다계통위축증, 파킨슨병, 또는 레비 소체형 인지증인 상기 [33]에 기재된 의약 조성물,

[35] 상기 [21]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료 방법,

[36] S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 [21]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및

[37] S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한 상기 [21]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도.

실시예

이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하였으나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는, 사용한 용출용매 또는 전개용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.

NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안은 측정에 사용한 용매를 나타낸다.

본 명세서 중에 이용한 화합물명은, 일반적으로 IUPAC의 규칙에 준하여 명명을 행하는 컴퓨터 프로그램, Advanced Chemistry Development사의 ACD/Name(등록상표), OpenEye Scientific Software사의 Lexichem Toolkit 1.4.2 또는 PerkinElmer사의 ChemDraw(등록상표) Ultra를 이용하거나, 또는, IUPAC 명명법에 준하여 명명한 것이다.

LCMS는 Waters i-class 시스템을 사용하여, 이하의 조건으로 실시하였다.

칼럼: YMC Triart C₁₈ 2.0 mm×30 mm, 1.9 ㎛; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 30℃; 이동상 A: 0.1% TFA 수용액; 이동상 B: 0.1% TFA 아세토니트릴 용액:그라디언트(이동상(A):이동상(B)의 비율을 기재):

0∼0.10분:(95%:5%); 0.10∼1.20분:(95%:5%)부터 (5%:95%); 1.20∼1.50분:(5%:95%).

실시예 1: 6-(벤질옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온

6-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(CAS 등록번호: 3470-50-6)(24.3 g)의 아세톤(160 mL) 용액에 실온에서 브롬화벤질(29.4 mL) 및 탄산칼륨(31.1 g)을 첨가하여, 40℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 분별한 후, 농축하였다. 잔사를 tert-부틸메틸에테르(MTBE)-헥산(1:4) 혼합용매로써 세정하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(34.5 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=3:1).

실시예 2: 7-(벤질옥시)-4-메틸-1,2-디히드로나프탈렌

실시예 1에서 제조한 화합물(34.5 g)의 테트라히드로푸란(THF)(300 mL) 용액에 메틸마그네슘브로마이드(3 mol/L 디에틸에테르 용액, 55 mL)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시켜, 얼음-포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 2 mol/L 염산을 첨가한 후, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로써 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로써 순차 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)로써 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(24.8 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=15:1).

실시예 3: 6-(벤질옥시)-1-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

옥시염화인(26.7 g)에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(60 mL)를 적하하여, 20분간 교반하였다. 또한, 실시예 2에서 제조한 화합물(24.8 g)의 염화메틸렌(DCM)(60 mL) 용액을 천천히 적하하여, 실온에서 90분간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시켜, 얼음 중에 부어, 30분간 교반한 후, 헥산-아세트산에틸 (1:2) 혼합용매로써 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로써 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 MTBE로 세정, 건조시킴으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(19.9 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=3:1).

실시예 4: 6-히드록시-1-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

티오아니솔(35 mL)에 0℃에서 트리플루오로아세트산(140 mL)을 첨가하고, 실시예 3에서 제조한 화합물(9.17 g)을 조금씩 더 첨가하여, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음 중에 부은 후, 5 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 MTBE로 세정하였다. 수층에 1 mol/L 염산을 첨가하여, 아세트산에틸로써 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1→2:1)로써 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(6.03 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=3:1).

실시예 5: 메틸 1-((6-히드록시-1-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 4에서 제조한 화합물(8.0 g)의 DCM(340 mL) 용액에, 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 염산염(8.4 g)(CAS 등록번호: 100202-39-9) 및 디이소프로필에틸아민(9.6 mL)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 수소화트리아세톡시붕소나트륨(11.7 g)을 첨가하여, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로써 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL silica gel, 헥산:아세트산에틸=65:35→35:65)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(10.6 g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 7.11, 6.63, 6.57, 3.70, 3.58, 3.45-3.25, 2.60, 2.23, 2.07.

실시예 6: 메틸 1-((1-메틸-6-(펜틸옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 5에서 제조한 화합물(123 mg)의 DMF(4 mL) 용액에, 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 17 mg)을 첨가하여, 질소 분위기 하, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액에 1-브로모펜탄(62 mg)을 첨가하여 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 5% 리튬클로라이드 수용액으로 세정, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=8:2→2:8)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(108 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 7.18, 6.71, 6.68, 3.95, 3.70, 3.53, 3.35-3.27, 2.67, 2.26, 2.08, 1.78, 1.45-1.35, 0.93.

실시예 7: 1-[(1-메틸-6-펜톡시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

실시예 6에서 제조한 화합물(104 mg)의 메탄올(3 mL) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액(3 mL)을 첨가하여, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM:(DCM:메탄올:농수산화암모늄 수용액=80:18:2)=9:1→0:10)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(84 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.16, 6.74, 6.71, 3.94, 3.40, 3.19, 2.59, 2.16, 2.02, 1.70, 1.36, 0.90;

LCMS: 유지 시간 0.91분.

실시예 7(1)∼7(10)

실시예 4에서 제조한 화합물 또는 그 대신에 상당하는 알데히드 유도체, 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 염산염, 및 1-브로모펜탄 대신에 상당하는 할로겐화알킬을 이용하여, 실시예 5→실시예 6→실시예 7과 동일한 반응으로 처리하거나, 또는 실시예 4에서 제조한 화합물 또는 그 대신에 상당하는 알데히드 유도체, 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 염산염, 및 1-부탄올 대신에 상당하는 알코올을 이용하여, 실시예 5→후술하는 실시예 8→실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 실시예 화합물을 얻었다.

실시예 7(1): 1-[(6-부톡시-1-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산 암모니아염

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.16, 7.10, 6.74-6.70, 3.94, 3.42, 3.23-3.18, 2.59, 2.26, 2.02, 1.70-1.65, 1.46-1.39, 0.93;

LCMS: 유지 시간 0.90분.

실시예 7(2): 1-[[1-메틸-6-[(2S)-펜탄-2-일]옥시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(Acetic Acid-d₄): δ 7.29, 6.76, 6.72, 4.64, 4.43-4.41, 4.18, 3.83-3.80, 2.71, 2.30, 2.21, 1.72-1.68, 1.59-1.37, 1.28, 0.94;

LCMS: 유지 시간 0.93분.

실시예 7(3): 1-[[6-(1,1,2,2,3,3,3-헵타듀테리오프로폭시)-1-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.16, 6.74, 6.71, 3.40, 3.18, 2.59, 2.16, 2.02;

LCMS: 유지 시간 0.79분.

실시예 7(4): 1-[[1-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.21, 6.87, 6.86, 6.67, 4.56, 3.60-3.00, 2.61, 2.18, 2.03;

LCMS: 유지 시간 0.79분.

실시예 7(5): 1-[[1-메틸-6-(3,4,4-트리플루오로부타-3-에녹시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.18, 6.77, 6.75, 4.14, 3.60-3.00, 2.80, 2.60, 2.17, 2.03;

LCMS: 유지 시간 0.82분.

실시예 7(6): 1-[[1-메틸-6-(3,3,4,4,4-펜타듀테리오부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.16, 6.74, 6.71, 3.94, 3.40, 3.19, 2.59, 2.16, 2.02, 1.66;

LCMS: 유지 시간 0.85분.

실시예 7(7): 1-[[1-메틸-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나듀테리오부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.16, 6.74, 6.71, 3.40, 3.19, 2.59, 2.16, 2.02;

LCMS: 유지 시간 0.85분.

실시예 7(8): 1-[[6-[(E)-부타-2-에녹시]-1-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.18, 6.75, 6.73, 5.83, 5.68, 4.46, 3.60-3.00, 2.60, 2.16, 2.04, 1.70;

LCMS: 유지 시간 0.81분.

실시예 7(9): 1-[(6-부톡시-1-에틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(CDCl₃): δ 7.24, 6.73, 6.68, 4.35, 4.05, 3.96, 3.91, 3.52-3.35, 2.66, 2.30, 1.76, 1.48, 1.11, 0.97;

LCMS: 유지 시간 0.89분.

실시예 7(10): 1-[[6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.96, 6.72, 6.69, 6.28, 4.00, 3.20, 3.07, 2.68, 2.13, 1.91;

LCMS: 유지 시간 0.82분.

실시예 8: 6-부톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온

6-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(CAS 등록번호: 3470-50-6)(2.0 g)의 THF(40 mL) 용액에 1-부탄올(2.3 mL), 트리페닐포스핀(6.5 g), 2.2 mol/L 아조디카르복실산디에틸의 톨루엔 용액을 첨가하여, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→8:2)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.7 g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 8.00, 6.81, 6.70, 4.01, 2.91, 2.60, 2.11, 1.78, 1.49, 0.98.

실시예 9: 1-브로모-6-부톡시-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

실시예 8에서 제조한 화합물(770 mg)의 클로로포름(12 mL)/DMF(1.37 mL) 용액을 빙냉시키고, 인산트리브로마이드(0.83 mL)를 첨가하여 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→7:3)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(621 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 10.20, 7.82, 6.82, 6.72, 4.02, 2.80, 2.61, 1.79, 1.50, 0.99.

실시예 10: 6-부톡시-1-시클로프로필-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

실시예 9에서 제조한 화합물(320 mg)의 톨루엔(5 mL) 용액에 시클로프로필붕산(133 mg), 2 mol/L 인산칼륨 수용액(1.6 mL), 트리시클로헥실포스핀(0.064 mL), 아세트산팔라듐(23 mg)을 첨가하여 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트(상품명)로 여과한 후, 여과액을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→8:2)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(271 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 10.66, 7.78, 6.80, 6.71, 4.00, 2.67, 2.47, 1.89, 1.78, 1.50, 1.15, 0.98, 0.59.

실시예 11: 1-[(6-부톡시-1-시클로프로필-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

실시예 10에서 제조한 화합물(270 mg) 및 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 염산염(197 mg)을 이용하여 실시예 5→실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(92 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.44, 6.74, 6.67, 3.94, 3.84-2.91, 2.14, 1.67, 1.54, 1.42, 0.96-0.91, 0.24;

LCMS: 유지 시간 0.96분.

실시예 12: 6-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

6-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(CAS 등록번호: 5563-21-3)(1 g)의 메탄올(100 mL) 용액에, 0℃에서 수소화붕소나트륨(398 mg)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 승온하여, 2시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)로 조(粗)정제하여, 그대로 다음 반응에 이용하였다. 얻어진 조정제물의 DMF(100 mL) 용액에, 옥시염화인(2.2 g)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하여, 8시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 용액을 얼음물에 부어, 5분간 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1→5:1)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(299 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 9.57, 7.30-7.24, 6.82-6.78, 3.85, 3.08, 2.65, 0.92.

실시예 13: 6-히드록시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

실시예 12에서 제조한 화합물(299 mg)의 디클로로메탄(100 mL) 용액에, 0℃에서 삼브롬화붕소(815 mg)를 적하하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 얼음물에 부어, 5분간 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(200 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 9.57, 7.18, 6.72, 3.08, 2.60, 0.94.

실시예 14: (R)-6-히드록시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

실시예 13에서 제조한 화합물을 HPLC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALCEL OJ-H(4.6 mmI.D.×250 mmL), 이동상: 노르말헥산:2-프로판올=80:20, 유속: 1 mL/min, 온도: 40℃, 파장: 245 ㎚)를 이용하여 광학 분할을 행함으로써, 제1 피크(유지 시간 약 6.9분)에 표제 화합물을 얻었다.

실시예 14(1): (S)-6-히드록시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

실시예 14의 광학 분할에 의해, 제2 피크(유지 시간 약 8.1분)에 표제 화합물을 얻었다.

실시예 15: 1-[((3S)-3-메틸-6-펜톡시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

실시예 14(1)에서 제조한 화합물(2.5 g), 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 염산염(2.6 g)을 이용하여, 실시예 5와 동일한 반응으로 처리함으로써 (S)-메틸 1-((6-히드록시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트(3.8 g)를 얻었다. (S)-메틸 1-((6-히드록시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트(30 mg) 및 1-펜탄올(13.8 mg)을 이용하여, 실시예 8→실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(19.5 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.26, 3.92, 3.60-3.00, 2.84, 2.34, 1.68, 1.45-1.26, 0.89, 0.84;

LCMS: 유지 시간 0.91분.

실시예 15(1)∼(87)

실시예 14 또는 실시예 14(1)에서 제조한 화합물, 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 염산염 또는 그 대신에 상당하는 아민 유도체, 및 1-브로모펜탄 대신에 상당하는 할로겐화알킬을 이용하여, 실시예 5→실시예 6→실시예 7과 동일한 반응으로 처리하거나, 또는 실시예 14 또는 실시예 14(1)에서 제조한 화합물, 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 염산염 또는 그 대신에 상당하는 아민 유도체, 및 1-부탄올 대신에 상당하는 알코올을 이용하여, 실시예 5→실시예 8→실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.

실시예 15(1): 1-[((3R)-3-메틸-6-펜톡시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.91분.

실시예 15(2): 1-[((3S)-6-헥속시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.96, 6.71, 6.67, 6.22, 3.92, 3.42, 3.21, 2.98, 2.84, 2.33, 1.68, 1.41, 1.31, 0.86;

LCMS: 유지 시간 0.97분.

실시예 15(3): 1-[((3R)-6-헥속시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.97분.

실시예 15(4): 1-[[(3S)-3-메틸-6-(3-메틸펜톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.97, 6.72, 6.69, 6.25, 3.96, 3.65-3.00, 2.85, 2.34, 1.72, 1.59-1.47, 1.38, 1.18, 0.90, 0.88-0.83;

LCMS: 유지 시간 0.95분.

실시예 15(5): 1-[[(3R)-3-메틸-6-(3-메틸펜톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.95분.

실시예 15(6): 1-[((3S)-3-메틸-6-프로폭시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.24, 3.89, 3.60-2.90, 2.84, 2.32, 1.70, 0.96, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.79분.

실시예 15(7): 1-[((3R)-3-메틸-6-프로폭시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.79분.

실시예 15(8): 1-[((3S)-6-헵톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.25, 3.92, 3.60-3.00, 2.84, 2.33, 1.68, 1.39, 1.35-1.20, 0.87, 0.85;

LCMS: 유지 시간 1.02분.

실시예 15(9): 1-[((3R)-6-헵톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 1.02분.

실시예 15(10): 1-[[(3S)-3-메틸-6-[(2R)-펜탄-2-일]옥시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.95, 6.68, 6.66, 6.22, 4.40, 3.60-2.95, 2.83, 2.32, 1.61, 1.50, 1.45-1.28, 1.20, 0.89, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.88분.

실시예 15(11): 1-[[(3R)-3-메틸-6-[(2R)-펜탄-2-일]옥시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.88분.

실시예 15(12): 1-[[(3S)-3-메틸-6-[(2S)-펜탄-2-일]옥시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(CDCl₃): δ 6.97, 6.70-6.60, 6.45, 4.46-4.22, 4.15-3.97, 3.92, 3.60-3.30, 3.02, 2.61-2.47, 1.69, 1.59-1.31, 1.28, 0.93;

LCMS: 유지 시간 0.88분.

실시예 15(13): 1-[[(3R)-3-메틸-6-[(2S)-펜탄-2-일]옥시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.88분.

실시예 15(14): 1-[[(3S)-3-메틸-6-(3-메틸부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.96, 6.72, 6.69, 6.23, 3.96, 3.60-3.00, 2.84, 2.33, 1.77, 1.59, 0.93, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.91분.

실시예 15(15): 1-[[(3R)-3-메틸-6-(3-메틸부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.91분.

실시예 15(16): 1-[((3S)-6-헥산-2-일옥시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.95, 6.68, 6.67, 6.23, 4.39, 3.60-2.97, 2.83, 2.33, 1.62, 1.52, 1.43-1.25, 1.20, 0.89-0.83;

LCMS: 유지 시간 0.94분.

실시예 15(17): 1-[((3R)-6-헥산-2-일옥시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.94분.

실시예 15(18): 1-[[(3S)-3-메틸-6-(2-메틸펜톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.97, 6.72, 6.68, 6.25, 3.80, 3.72, 3.60-2.97, 2.85, 2.34, 1.86, 1.48-1.24, 1.18, 0.96, 0.88, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.96분.

실시예 15(19): 1-[[(3R)-3-메틸-6-(2-메틸펜톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.96분.

실시예 15(20): 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4-메틸펜톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.97, 6.71, 6.68, 6.26, 3.92, 3.60-3.01, 2.85, 2.33, 1.69, 1.57, 1.29, 0.89, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.95분.

실시예 15(21): 1-[[(3R)-3-메틸-6-(4-메틸펜톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.95분.

실시예 15(22): 1-[[(3S)-6-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.96, 6.72, 6.68, 6.21, 3.59, 3.21, 2.96, 2.84, 2.55, 2.32, 0.99, 0.84;

LCMS: 유지 시간 0.92분.

실시예 15(23): 1-[[(3R)-6-(2,2-디메틸프로폭시)-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.92분.

실시예 15(24): 1-[[(3S)-3-메틸-6-[(2S)-4-메틸펜탄-2-일]옥시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.96, 6.68, 6.66, 6.22, 4.46, 3.60-2.90, 2.83, 2.33, 1.73, 1.59, 1.33, 1.19, 0.91, 0.88, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.93분.

실시예 15(25): 1-[[(3R)-3-메틸-6-[(2S)-4-메틸펜탄-2-일]옥시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.96, 6.69, 6.67, 6.22, 4.46, 3.60-2.90, 2.84, 2.33, 1.73, 1.59, 1.34, 1.20, 0.91, 0.88, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.93분.

실시예 15(26): 1-[[(3S)-6-(3,3-디메틸부톡시)-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.95, 6.71, 6.68, 6.22, 3.98, 3.24, 3.02, 2.84, 2.55, 2.33, 1.63, 0.95, 0.84;

LCMS: 유지 시간 0.94분.

실시예 15(27): 1-[[(3R)-6-(3,3-디메틸부톡시)-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.94분.

실시예 15(28): 1-[[(3S)-3-메틸-6-[(2R)-4-메틸펜탄-2-일]옥시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.93분.

실시예 15(29): 1-[[(3R)-3-메틸-6-[(2R)-4-메틸펜탄-2-일]옥시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.93분.

실시예 15(30): 1-[((3S)-6-헥산-3-일옥시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.95, 6.69, 6.67, 6.23, 4.24, 3.60-2.90, 2.84, 2.33, 1.56, 1.34, 0.88;

LCMS: 유지 시간 0.94분.

실시예 15(31): 1-[((3R)-6-헥산-3-일옥시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.94분.

실시예 15(32): 1-[[(3S)-3-메틸-6-(2-메틸헥산-3-일옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.93, 6.69, 6.68, 6.21, 4.12, 3.60-2.90, 2.83, 2.32, 1.91, 1.51, 1.39, 1.29, 0.91, 0.88, 0.86;

LCMS: 유지 시간 0.98분.

실시예 15(33): 1-[[(3R)-3-메틸-6-(2-메틸헥산-3-일옥시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.98분.

실시예 15(34): 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.95, 6.71, 6.68, 6.20, 3.98, 3.46-3.36, 3.24-3.12, 2.96, 2.82, 2.49, 2.39, 2.31, 1.89, 0.83;

LCMS: 유지 시간 0.85분.

실시예 15(35): 1-[[(3R)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.85분.

실시예 15(36): 1-[[(3S)-6-[(E)-부타-2-에녹시]-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.96, 6.71, 6.68, 6.23, 5.82, 5.68, 4.44, 3.90-2.95, 2.84, 2.33, 1.70, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.82분.

실시예 15(37): 1-[[(3R)-6-[(E)-부타-2-에녹시]-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.82분.

실시예 15(38): 1-[[(3S)-3-메틸-6-(3-메틸부타-2-에녹시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.96, 6.72, 6.68, 6.23, 5.41, 4.48, 3.80-2.95, 2.84, 2.33, 1.74, 1.70, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.85분.

실시예 15(39): 1-[[(3R)-3-메틸-6-(3-메틸부타-2-에녹시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.85분.

실시예 15(40): 1-[[(3S)-3-메틸-6-(3,4,4-트리플루오로부타-3-에녹시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.99, 6.74, 6.71, 6.24, 4.13, 3.75-2.95, 2.84, 2.78, 2.33, 0.84;

LCMS: 유지 시간 0.83분.

실시예 15(41): 1-[[(3R)-3-메틸-6-(3,4,4-트리플루오로부타-3-에녹시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.83분.

실시예 15(42): 1-[((3S)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]-3-플루오로아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.99, 6.72, 6.65, 6.31, 3.93, 3.85-3.05, 2.87, 2.37, 1.68, 1.48, 0.92, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.84분.

실시예 15(43): 1-[((3R)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]-3-플루오로아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.84분.

실시예 15(44): 3-플루오로-1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.01, 6.74, 6.71, 6.31, 4.01, 3.94-3.01, 2.87, 2.40, 1.92, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.83분.

실시예 15(45): 3-플루오로-1-[[(3R)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.83분.

실시예 15(46): 1-[[(3S)-6-[(E)-부타-2-에녹시]-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]-3-플루오로아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.99, 6.72, 6.69, 6.29, 5.83, 5.68, 4.44, 3.85-3.00, 2.87, 2.40-2.34, 1.70, 0.86;

LCMS: 유지 시간 0.79분.

실시예 15(47): 1-[[(3R)-6-[(E)-부타-2-에녹시]-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]-3-플루오로아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.79분.

실시예 15(48): 1-[((3S)-6-부타-2-이녹시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]-3-플루오로아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.01, 6.76-6.71, 6.30, 4.70, 3.84-2.98, 2.87, 2.42-2.34, 1.83, 0.86;

LCMS: 유지 시간 0.74분.

실시예 15(49): 1-[((3R)-6-부타-2-이녹시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]-3-플루오로아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.74분.

실시예 15(50): 3-플루오로-1-[[(3S)-3-메틸-6-(3-메틸부타-2-에녹시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

'H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.99, 6.73, 6.69, 6.29, 5.41, 4.49, 3.85-3.04, 2.87, 2.41-2.34, 1.74, 1.70, 0.86;

LCMS: 유지 시간 0.84분.

실시예 15(51): 3-플루오로-1-[[(3R)-3-메틸-6-(3-메틸부타-2-에녹시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.99, 6.73, 6.69, 6.29, 5.41, 4.49, 3.85-3.04, 2.87, 2.41-2.34, 1.74, 1.70, 0.86;

LCMS: 유지 시간 0.84분.

실시예 15(52): 3-플루오로-1-[[(3S)-3-메틸-6-(3,4,4-트리플루오로부타-3-에녹시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.01, 6.75, 6.72, 6.29, 4.13, 3.82-3.08, 2.87, 2.78, 2.41-2.34, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.81분.

실시예 15(53): 3-플루오로-1-[[(3R)-3-메틸-6-(3,4,4-트리플루오로부타-3-에녹시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.81분.

실시예 15(54): 3-플루오로-1-[[(3S)-3-메틸-6-[(2S)-펜탄-2-일]옥시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.98, 6.69, 6.67, 6.29, 4.41, 3.85-2.98, 2.86, 2.41-2.34, 1.61, 1.49, 1.44-1.31, 1.20, 0.89, 0.86;

LCMS: 유지 시간 0.87분.

실시예 15(55): 3-플루오로-1-[[(3R)-3-메틸-6-[(2S)-펜탄-2-일]옥시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.87분.

실시예 15(56): 1-[((3S)-6-에톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]-3-플루오로아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.98, 6.71, 6.68, 6.29, 3.99, 3.60-2.97, 2.87, 2.38, 1.30, 0.86;

LCMS: 유지 시간 0.71분.

실시예 15(57): 1-[((3R)-6-에톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]-3-플루오로아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.71분.

실시예 15(58): 3-플루오로-1-[((3S)-3-메틸-6-프로폭시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.99, 6.72, 6.69, 6.31, 3.89, 3.60-3.00, 2.87, 2.38, 1.70, 0.96, 0.86;

LCMS: 유지 시간 0.78분.

실시예 15(59): 3-플루오로-1-[((3R)-3-메틸-6-프로폭시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.78분.

실시예 15(60): 3-플루오로-1-[((3S)-3-메틸-6-프로폭시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]피롤리딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.96, 6.72, 6.68, 6.29, 3.90, 3.70-3.10, 2.89, 2.36, 2.10, 1.70, 0.97, 0.88;

LCMS: 유지 시간 0.80분.

실시예 15(61): 3-플루오로-1-[((3R)-3-메틸-6-프로폭시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]피롤리딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.80분.

실시예 15(62): 1-[[(3S)-3-메틸-6-[(2R)-2-메틸부톡시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.03, 6.75, 6.73, 6.41, 3.81, 3.74, 3.10, 2.89, 1.81-1.75,1.62-1.56, 1.53-1.47, 1.43-1.38, 1.37-1.33, 1.28-1.20, 1.18, 0.96, 0.90, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.93분.

실시예 15(63): 1-[[(3R)-3-메틸-6-[(2R)-2-메틸부톡시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.03, 6.76, 6.73, 6.42, 3.82, 3.73, 3.09, 2.89, 2.55, 1.82-1.75, 1.62-1.57,1.52-1.47, 1.45-1.33,1.26-1.19, 1.18, 0.96, 0.90, 0.88, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.92분.

실시예 15(64): 1-[[(3S)-3-메틸-6-[(2S)-2-메틸부톡시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.92분.

실시예 15(65): 1-[[(3R)-3-메틸-6-[(2S)-2-메틸부톡시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.93분.

실시예 15(66): 3-플루오로-1-[[(3S)-3-메틸-6-(2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.00, 6.73, 6.69, 6.29, 3.71, 3.10, 2.88, 2.02-1.95, 1.18, 0.97, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.84분.

실시예 15(67): 3-플루오로-1-[[(3R)-3-메틸-6-(2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.84분.

실시예 15(68): 1-[[(3S)-3-메틸-6-(2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.04, 6.75, 6.72, 6.43, 3.72, 3.09, 2.89, 2.54, 2.03-1.95, 1.18, 0.96, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.86분.

실시예 15(69): 1-[[(3R)-3-메틸-6-(2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.86분.

실시예 15(70): 1-[[(3S)-3-메틸-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나듀테리오부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(CD₃OD): δ 6.97, 6.72-6.65, 6.37, 3.94, 3.87, 3.71, 3.62, 3.45, 3.38-3.29, 2.98, 2.59, 2.37, 0.92;

LCMS: 유지 시간 0.85분.

실시예 15(71): 1-[[(3R)-3-메틸-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나듀테리오부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.85분.

실시예 15(72): (3R)-1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]피롤리딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.97, 6.75, 6.70, 6.28, 4.01, 3.60-3.10, 3.00-2.80, 2.60-2.35, 2.05-1.85, 0.86;

LCMS: 유지 시간 0.84분.

실시예 15(73): (3R)-1-[[(3R)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]피롤리딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.84분.

실시예 15(74): (3S)-3-플루오로-1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]피롤리딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.97, 6.75, 6.70, 6.31, 4.01, 3.65-2.80, 2.60-2.30, 2.20-2.03, 1.91, 0.88;

LCMS: 유지 시간 0.84분.

실시예 15(75): (3S)-3-플루오로-1-[[(3R)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]피롤리딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.84분.

실시예 15(76): 1-[[(3S)-3-메틸-6-[(E)-4,4,4-트리플루오로부타-2-에녹시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.00, 6.79, 6.75-6.70, 6.27-6.20, 4.72, 3.60-3.24, 2.86, 2.33, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.84분.

실시예 15(77): 1-[[(3R)-3-메틸-6-[(E)-4,4,4-트리플루오로부타-2-에녹시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.84분.

실시예 15(78): 1-[[(3S)-3-메틸-6-[(Z)-4,4,4-트리플루오로부타-2-에녹시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.00, 6.79, 6.76-6.70, 6.25-6.21, 4.72, 2.86, 2.52, 2.35, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.85분.

실시예 15(79): 1-[[(3R)-3-메틸-6-[(Z)-4,4,4-트리플루오로부타-2-에녹시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.85분.

실시예 15(80): 3-플루오로-1-[[(3S)-6-(4-메톡시부탄-2-일옥시)-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.98, 6.70, 6.67, 6.29, 4.60, 3.81-3.67, 3.21, 2.86, 2.87, 1.88-1.83, 1.80-1.73, 1.23, 0.87;

LCMS: 유지 시간 0.78분.

실시예 15(81): 3-플루오로-1-[[(3R)-6-(4-메톡시부탄-2-일옥시)-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.78분.

실시예 15(82): 3-플루오로-1-[[(3S)-3-메틸-6-[(E)-4,4,4-트리플루오로부타-2-에녹시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.03, 6.80, 6.75, 6.71, 6.30, 6.25-6.20, 4.73, 2.89, 2.55, 2.52. 2.39, 0.87;

LCMS: 유지 시간 0.83분.

실시예 15(83): 3-플루오로-1-[[(3R)-3-메틸-6-[(E)-4,4,4-트리플루오로부타-2-에녹시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.83분.

실시예 15(84): 3-플루오로-1-[[(3S)-3-메틸-6-[(Z)-4,4,4-트리플루오로부타-2-에녹시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.04, 6.80, 6.76, 6.71, 6.32, 6.26-6.16, 4.72, 2.90, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.83분.

실시예 15(85): 3-플루오로-1-[[(3R)-3-메틸-6-[(Z)-4,4,4-트리플루오로부타-2-에녹시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.83분.

실시예 15(86): 3-플루오로-1-{[(3S)-3-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.05, 6.79, 6.75, 6.41, 4.19, 3.50-3.10, 2.91, 2.77, 2.60-2.53, 2.52, 2.45-2.36, 0.86;

LCMS: 유지 시간 0.78분.

실시예 15(87): 3-플루오로-1-{[(3R)-3-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.78분.

실시예 16: 메틸 1-(((3S)-3-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 14(1)에서 제조한 화합물(2.5 g) 및 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 염산염(2.6 g)을 이용하여, 실시예 5와 동일한 반응으로 처리함으로써 (S)-메틸 1-((6-히드록시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트(3.8 g)를 얻었다. (S)-메틸 1-((6-히드록시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트(50 mg) 및 3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로판-1-올(31.7 mg)을 이용하여, 실시예 8과 동일한 반응으로 처리함으로써, 표제 화합물(18.0 mg)을 얻었다.

실시예 17: 메틸 1-(((S)-3-메틸-6-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트 및 메틸 1-(((S)-3-메틸-6-((S)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 16에서 제조한 화합물을 SFC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALPAK IC(10 mm×250 mm), 이동상: CO₂:(0.1% DEA/EA/IPA)=9:1, 유속: 30 mL/min, 압력: 100 bar, 파장: 254 ㎚, 칼럼 온도: 35℃)를 이용하여 광학 분할을 행하였다. 상기 광학 분할 조건에 있어서, 제1 피크(유지 시간: 약 9.00분) 및 제2 피크(유지 시간: 약 12.16분)에 각각 실시예 16에서 제조한 화합물의 광학 활성체를 얻었다.

실시예 18: 1-[[(3S)-3-메틸-6-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 및 1-[[(3S)-3-메틸-6-((S)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

실시예 17에서 광학 분할한 제1 피크 화합물(5.0 mg) 또는 제2 피크 화합물(6.0 mg)을 각각 실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(제1 피크 유래: 4.2 ㎎, 제2 피크 유래: 4.7 mg)을 얻었다.

제1 피크 유래

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.03, 6.75, 6.73, 6.41, 3.80, 3.75, 3.40, 3.10, 2.89, 2.62, 2.57-2.46, 2.42-2.36, 1.80-1.75, 1.62-1.57, 1.53-1.47, 1.43-1.38, 1.38-1.33, 1.25-1.20, 1.18, 0.96, 0.90, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.84분.

제2 피크 유래

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.99, 6.75, 6.71, 6.22, 6.10, 4.02, 3.23-3.12, 2.95, 2.91-2.87,2.85, 2.33, 1.19, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.85분.

실시예 18(1): 1-[[(3R)-3-메틸-6-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 및 1-[[(3R)-3-메틸-6-((S)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

실시예 14에서 제조한 화합물, 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 염산염, 및3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로판-1-올을 이용하여, 실시예 5→실시예 8→실시예 17→실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

LCMS: 유지 시간 0.84분.

또는

LCMS: 유지 시간 0.85분.

실시예 19: 메틸 1-[(6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 13에서 제조한 화합물(250 mg) 및 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 염산염(242 mg)을 이용하여, 실시예 5와 동일한 반응으로 처리함으로써, 상당하는 에스테르 유도체를 얻었다. 얻어진 에스테르 유도체(100 mg) 및 1-부탄올(39 mg)을 이용하여, 실시예 8과 동일한 반응으로 처리함으로써, 표제 화합물(120 mg)을 얻었다.

실시예 20: (R)-메틸 1-((6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트 및 (S)-메틸1-((6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 19에서 제조한 화합물을 SFC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALPAK ID(10 mmI.D.×250 mmL), 이동상: CO₂:(0.1% DEA/MeOH)=95:5, 유속: 30 mL/min, 압력: 100 bar, 파장: 220 ㎚, 칼럼 온도: 35℃)를 이용하여 광학 분할을 행하였다. 상기 광학 분할 조건에 있어서, 제1 피크(유지 시간: 약 4.62분) 및 제2 피크(유지 시간: 약 7.02분)에 각각 실시예 19에서 제조한 화합물의 광학 활성체를 얻었다.

실시예 21: 1-[((3R)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산 및 1-[((3S)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

실시예 20에서 광학 분할한 제1 피크 화합물(41 mg) 또는 제2 피크 화합물(38 mg)을 각각 실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(제1 피크 유래: 21 mg, 제2 피크 유래: 19 mg)을 얻었다.

제1 피크 유래

¹H-NMR(CDCl₃): δ 6.96, 6.73-6.61, 6.45, 4.34, 4.24, 4.11, 4.05, 3.98-3.86, 3.60-3.38, 3.02, 2.62-2.48, 1.75, 1.48, 0.97, 0.91;

LCMS: 유지 시간 0.86분.

제2 피크 유래

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.96, 6.71, 6.68, 6.24, 3.93, 3.60-2.90, 2.84, 2.34, 1.67, 1.43, 0.93, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.86분.

실시예 22: 5-플루오로-6-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온

6-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(CAS 등록번호: 5563-21-3)(10.0 g)의 아세토니트릴(60 mL) 용액에 셀렉트플루오르(상품명)(21.6 g)를 첨가하여 40℃에서 25시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→8:2)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물을 포함하는 혼합물(3.68 g)을 얻었다.

실시예 23: 5-플루오로-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올

실시예 22에서 제조한 혼합물(3.68 g)의 메탄올(35 mL) 용액에 수소화붕소나트륨(1.34 g)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 미정제 상태로 다음 반응에 이용하였다.

실시예 24: 5-플루오로-6-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

실시예 23에서 제조한 화합물(3.71 g)의 DMF(35 mL) 용액에 옥시염화인(5.0 mL)을 첨가하여 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙냉 하에서 수산화 나트륨 수용액에 부어, 실온에서 30분간 교반하였다. 아세트산에틸로 2회 추출한 후에 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→7:3)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(419 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 9.59, 7.15, 7.07, 6.83, 3.93, 3.11, 3.05, 2.78, 0.94.

실시예 25: 메틸 1-((5-플루오로-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 24에서 제조한 화합물(460 mg), 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 염산염(226 mg), 및 4,4,4-트리플루오로부탄-1-올(84 mg)을 이용하여, 실시예 13→실시예 5→실시예 8과 동일한 반응으로 처리함으로써, 표제 화합물(150 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 6.78-6.68, 6.22, 4.06, 3.72, 3.65-3.50, 3.43-3.22, 3.05, 2.85, 2.75, 2.50-2.25, 2.08, 0.94.

실시예 26: (R)-메틸1-((5-플루오로-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트 및 (S)-메틸 1-((5-플루오로-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 25에서 제조한 화합물을 SFC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALPAK IC(10 mm×250 mm), 이동상: CO₂:(0.1% DEA/EA)=95:5, 유속: 30 mL/min, 압력: 100 bar, 파장: 254 ㎚, 칼럼 온도: 35℃)를 이용하여 광학 분할을 행하였다. 상기 광학 분할 조건에 있어서, 제1 피크(유지 시간: 약 5.99분) 및 제2 피크(유지 시간: 약 7.67분)에 각각 실시예 25의 광학 활성체를 얻었다.

실시예 27: (R)-1-[[5-플루오로-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 및 (S)-1-[[5-플루오로-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

실시예 26에서 광학 분할한 제1 피크 화합물(72 mg) 또는 제2 피크 화합물(52 mg)을 각각 실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(제1 피크 유래: 43 mg, 제2 피크 유래: 39 mg)을 얻었다.

제1 피크

¹H-NMR(CDCl₃): δ 6.80, 6.71, 6.47, 4.39, 4.30, 4.09-3.97, 3.91, 3.54, 3.44, 2.90, 2.81, 2.62, 2.33, 2.07, 0.94;

LCMS: 유지 시간 0.86분.

제2 피크

¹H-NMR(CDCl₃): δ 6.80, 6.71, 6.47, 4.38, 4.29, 4.09-3.97, 3.90, 3.53, 3.43, 2.90, 2.81, 2.62, 2.33, 2.07, 0.93;

LCMS: 유지 시간 0.85분.

실시예 28: 3-플루오로-1-[[5-플루오로-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

실시예 24에서 제조한 화합물(370 mg), 4,4,4-트리플루오로부탄-1-올(124 mg), 및 메틸 3-플루오로아제티딘-3-카르복실레이트 염산염(48.8 mg)을 이용하여, 실시예 13→실시예 8→실시예 5→실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(34.9 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.95-6.86, 6.32, 4.08, 3.80-2.89, 2.73, 2.47-2.37, 1.94, 0.87;

LCMS: 유지 시간 0.82분.

실시예 29: 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포노히드라지드

2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐클로라이드(CAS 등록번호: 6553-96-4)(10 g)의 THF(30 mL) 용액에 0℃로 히드라진 수화물(2.3 g)을 서서히 첨가하여 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로 세정한 후, 건조시킴으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(7.1 g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 5.46, 4.18, 2.92, 1.30-1.24.

실시예 30: (E)-2,4,6-트리이소프로필-N’-(6-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)벤젠술포노히드라지드

6-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(CAS 등록번호: 5563-21-3)(4.0 g)의 메탄올(40 mL) 용액에 실시예 29에서 제조한 화합물(7.0 g)을 첨가하여 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 ㅅ실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH silicagel, 헥산:아세트산에틸=8:2→5:5)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(4.2 g)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 10.45, 7.69, 7.23, 6.72-6.67, 4.34, 3.73, 2.91, 2.84, 2.72, 2.40, 2.04-1.80, 1.26-1.17, 1.02.

실시예 31: 4-플루오로-7-메톡시2-메틸-1,2-디히드로나프탈렌

실시예 30에서 제조한 화합물(2.0 g)의 THF(21 mL) 용액에 -78℃에서 1.55 M의 n-부틸리튬의 헥산 용액(6.0 mL)을 첨가하여 -78℃에서 30분, 0℃에서 20분간 교반하였다. 재차 -78℃로 냉각시킨 후, N-플루오로벤젠술폰이미드(3.3 g)의 THF 용액(6.0 mL)을 첨가하여 -78℃에서 30분간 교반, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→8:2)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물을 포함하는 혼합물(550 mg)을 얻었다.

실시예 32: 1-플루오로-6-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

실시예 31에서 제조한 혼합물(550 mg)의 DMF(5 mL) 용액에 옥시염화인(1.2 g)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 부어, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→7:3)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(154 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 10.11, 7.59, 6.99, 6.96, 3.84, 3.10-2.95, 2.69, 0.86.

실시예 33: 1-[[1-플루오로-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

실시예 32에서 제조한 화합물(150 mg), 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 염산염(64.1 mg), 및 4,4,4-트리플루오로부탄-1-올(8.2 mg)을 이용하여, 실시예 13→실시예 5→실시예 8→실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(8.1 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.22, 6.85, 6.81, 4.05, 3.60-3.00, 2.92, 2.42, 1.93, 0.89;

LCMS: 유지 시간 0.86분.

실시예 34: 1-브로모-6-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

DCM(7.5 L) 및 DMF(1.5 L)의 혼합 용액에, 삼브롬화인(1.5 L)을 0∼5℃에서 적하하여, 25∼30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 6-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(CAS 등록번호: 5563-21-3)(750 g)의 DCM(3.75 L) 용액을 25∼30℃에서 적하한 후, 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응액을 25℃로 냉각시켜, 분쇄한 얼음에 부었다. 얻어진 용액을 2N의 수산화나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정한 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 냉수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(500 g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 10.18, 7.82, 6.82, 6.74, 3.85, 3.21, 3.07, 2.60, 0.84.

실시예 35: 1-브로모-6-히드록시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

실시예 34에서 제조한 화합물(525 g)의 DCM(4.2 L) 용액에, 1 mol/L의 삼브롬화붕소의 DCM 용액(5.6 L)을 10∼20℃에서 적하하여, 20∼30℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙냉수에 부어, 30분간 교반하였다. 반응액에 DCM을 첨가한 후, 유기층을 분리하였다. 수층을 10% 메탄올을 포함하는 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(350 g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 10.18, 7.81, 6.79, 6.67, 5.22, 3.22, 3.04, 2.58, 0.85.

실시예 36: 6-히드록시-1,3-디메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

실시예 35에서 제조한 화합물(350 g)의 1,4-디옥산(4.9 L) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 메틸붕소산(235.2 g), 탄산칼륨(726 g), Rac BINAP(2,2’-비스(디페닐포스피노)-1,1’-비나프틸, 40.78 g)를 첨가하여, 30분간 교반하였다. 아세트산팔라듐(17.64 g)을 25∼30℃에서 첨가한 후, 반응액을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 얻어진 반응액을 25℃로 냉각시킨 후, 빙냉수에 부었다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 2N의 염산 용액으로 pH 2∼3으로 조정하여, 유기층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(151 g)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 10.21, 9.89, 7.48, 6.70, 6.65, 2.97, 2.81, 2.58-2.45, 2.44, 0.71.

실시예 37: (R)-6-히드록시-1,3-디메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드 및 (S)-6-히드록시-1,3-디메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

실시예 36에서 제조한 화합물을 SFC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALCEL OJ-H(30 mm×250 mm), 이동상: CO₂:2-프로판올=85:15, 유속: 90 g/min, 압력: 100.0 bar, 파장: 320 ㎚)를 이용하여 광학 분할을 행하였다. 상기 광학 분할 조건에 있어서 얻어진 실시예 36의 광학 활성체를 SFC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALPAK-IG(46 mm×250 mm), 이동상: CO₂:메탄올=80:20, 유속: 3 mL/min, 압력: 100 bar, 파장: 214 ㎚, 칼럼 온도: 30℃)로 분석한 결과, 제1 피크 및 제2 피크의 유지 시간은 각각 2.45분 및 4.77분이었다.

실시예 38: 1-[[(3R)-1,3-디메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 또는 1-[[(3S)-1,3-디메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

실시예 37에서 제조한 제1 피크의 광학 활성체(1.0 g), 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 염산염(970 mg), 및 4,4,4-트리플루오로부탄-1-올(85 mg)을 이용하여 실시예 5→실시예 8→실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(112 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.19, 6.77-6.72, 4.02, 3.90-2.88, 2.80, 2.48-2.36, 2.02, 1.92, 0.74;

LCMS: 유지 시간 0.81분.

실시예 39: (3S)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

실시예 14(1)에서 제조한 화합물(300 mg), 및 1-브로모부탄(240 mg)을 이용하여, 실시예 6과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(351 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 9.54, 7.42, 7.37, 6.88, 6.85, 4.03, 3.01-2.84, 2.67, 1.71, 1.44, 0.94, 0.82;

LCMS: 유지 시간 1.25분.

실시예 39(1): (3R)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

실시예 14에서 제조한 화합물, 및 1-브로모부탄을 이용하여, 실시예 6과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

LCMS: 유지 시간 1.25분.

실시예 40: 1-{[(3S)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-메틸-3-아제티딘카르복실산

실시예 39에서 제조한 화합물(55 mg), 및 에틸 3-메틸아제티딘-3-카르복실레이트(25 mg)를 이용하여, 실시예 5→실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(28.6 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD): δ 7.06, 6.78-6.70, 6.56, 4.40, 4.34, 4.07-3.94, 3.93-3.83, 3.04, 2.66, 2.42, 1.77, 1.60-1.46, 1.01, 0.96;

LCMS: 유지 시간 0.89분.

실시예 40(1)∼(3)

실시예 39 또는 실시예 39(1)에서 제조한 화합물, 및 에틸 아제티딘-3-카르복실레이트 또는 그 대신에 상당하는 아민 유도체를 이용하여, 실시예 5→실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.

실시예 40(1): 1-{[(3R)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-메틸-3-아제티딘카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.89분.

실시예 40(2): 1-{[(3S)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-메톡시-3-아제티딘카르복실산

¹H-NMR(CD₃OD): δ 7.07, 6.78-6.70, 6.58, 4.46, 4.40, 4.23-4.06, 4.03-3.92, 3.36, 3.05, 2.66, 2.44, 1.77, 1.52, 1.01, 0.97;

LCMS: 유지 시간 0.88분.

실시예 40(3): 1-{[(3R)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-메톡시-3-아제티딘카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.88분.

실시예 41: (3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

실시예 14(1)에서 제조한 화합물(312 mg), 및 1-브로모-4,4,4-트리플루오로부탄(348 mg)을 이용하여, 실시예 6과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(502 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 9.55, 7.43, 7.39, 6.90, 6.87, 4.10, 3.02-2.85, 2.68, 2.47-2.35, 1.95, 0.82;

LCMS: 유지 시간 1.13분.

실시예 41(1): (3R)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

실시예 14에서 제조한 화합물, 및 1-브로모-4,4,4-트리플루오로부탄을 이용하여, 실시예 6과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

LCMS: 유지 시간 1.13분.

실시예 42: 3-히드록시-1-{[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산

실시예 41에서 제조한 화합물(50 mg), 및 메틸 3-히드록시아제티딘-3-카르복실레이트 염산염(42 mg)을 이용하여, 실시예 5→실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(8.0 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD): δ 6.94, 6.69-6.60, 6.41, 4.22, 3.99-3.79, 2.92, 2.53, 2.38-2.17, 1.92, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.81분.

실시예 42(1): 3-히드록시-1-{[(3R)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산

실시예 41(1)에서 제조한 화합물, 및 메틸 3-히드록시아제티딘-3-카르복실레이트 염산염을 이용하여, 실시예 5→실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

LCMS: 유지 시간 0.81분.

실시예 43: tert-부틸 N-{[(3S)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸}-N-메틸-β-알라니네이트

실시예 39에서 제조한 화합물(55 mg), 및 tert-부틸3-(메틸아미노)프로파노에이트(47 mg)를 이용하여, 실시예 5와 동일한 반응으로 처리함으로써, 표제 화합물을 포함하는 혼합물(23.9 mg)을 얻었다.

실시예 43(1): tert-부틸 N-{[(3R)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸}-N-메틸-β-알라니네이트

실시예 39(1)에서 제조한 화합물, 및 tert-부틸3-(메틸아미노)프로파노에이트를 이용하여, 실시예 5와 동일한 반응으로 처리함으로써, 표제 화합물을 포함하는 혼합물을 얻었다.

실시예 44: 3-[{[(3S)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}(메틸)아미노]프로판산

실시예 43에서 제조한 혼합물(23.9 mg)의 디클로로메탄(0.48 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(0.15 mL)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM:(DCM:메탄올:농수산,화암모늄 수용액=80:18:2)=9:1→0:10)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(12.0 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD): δ 7.04, 6.77-6.70, 6.57, 3.99, 3.85, 3.73, 3.32-3.24, 3.23-3.14, 3.10, 2.67, 2.59, 2.56-2.47, 1.77, 1.53, 1.04-0.97;

LCMS: 유지 시간 0.95분.

실시예 44(1)∼(3)

실시예 39 또는 실시예 39(1)에서 제조한 화합물, 및 tert-부틸3-(메틸아미노)프로파노에이트 또는 그 대신에 상당하는 아민 유도체를 이용하여, 실시예 5→실시예 44와 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.

실시예 44(1): 3-[{[(3R)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}(메틸)아미노]프로판산

LCMS: 유지 시간 0.95분.

실시예 44(2): 3-({[(3S)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}아미노)프로판산

¹H-NMR(CD₃OD): δ 7.06, 6.79-6.70, 6.62, 4.08-3.94, 3.71, 3.46-3.40, 3.28-3.17, 3.11, 2.87, 2.75-2.50, 1.77, 1.53, 1.05-0.94;

LCMS: 유지 시간 0.93분.

실시예 44(3): 3-({[(3R)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}아미노)프로판산

LCMS: 유지 시간 0.93분.

실시예 45: 1-[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]에탄-1-올

실시예 41에서 제조한 화합물(502 mg)의 THF(2.5 mL) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 3 mol/L 메틸마그네슘클로라이드의 THF(2.8 mL) 용액을 첨가하여 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1→1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(410 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.02-6.95, 6.74, 6.70, 6.32, 6.23, 4.81, 4.74, 4.25-4.13, 4.10-3.94, 2.86, 2.45-2.31, 1.93, 1.26, 1.24, 0.88, 0.86.

실시예 45(1): 1-[(3R)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]에탄-1-올

실시예 41(1)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 45와 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

실시예 46: 1-[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]에탄-1-온

실시예 45에서 제조한 화합물(410 mg)의 디클로로메탄(4.1 mL) 용액에 빙냉 하에서 데스-마틴 퍼아이오디난(CAS 등록번호: 87413-09-0)(1.5 g)을 첨가하여 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 미정제 상태로 다음 반응에 이용하였다.

실시예 46(1): 1-[(3R)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]에탄-1-온

실시예 45(1)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 46과 동일한 반응으로 처리함으로써, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 47: 1-{1-[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]에틸}-3-아제티딘카르복실산

실시예 46에서 제조한 화합물(40 mg), 및 메틸아제티딘-3-카르복실레이트 염산염(39 mg)을 이용하여 실시예 5→실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(14.2 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.03-6.95, 6.73, 6.72-6.66, 6.27, 6.25, 4.01, 3.50-2.99, 2.93-2.70, 2.46-2.28, 1.92, 1.07, 1.03, 0.89, 0.83;

LCMS: 유지 시간 0.96분.

실시예 47(1)∼(3)

실시예 46 또는 실시예 46(1)에서 제조한 화합물, 및 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 염산염 또는 그 대신에 상당하는 아민 유도체를 이용하여 실시예 5→실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.

실시예 47(1): 1-{1-[(3R)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]에틸}-3-아제티딘카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.03-6.95,6.73, 6.72-6.66, 6.27, 6.25, 4.01, 3.50-2.99, 2.93-2.70, 2.46-2.28, 1.92, 1.07, 1.03, 0.89, 0.83;

LCMS: 유지 시간 0.96분.

실시예 47(2): 시스-3-({1-[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]에틸}아미노)시클로부탄카르복실산

¹H-NMR(CD₃OD): δ 7.07, 6.83-6.74, 6.62, 6.49, 4.07, 3.94-3.72, 3.20-3.03, 3.02-2.86, 2.75-2.26, 2.09-1.96, 1.57, 1.53, 1.00;

LCMS: 유지 시간 0.65분.

실시예 47(3): 시스-3-({1-[(3R)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]에틸}아미노)시클로부탄카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.65분.

실시예 48: 1-{[(3S)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸}아제티딘-3-카르보니트릴

실시예 39에서 제조한 화합물(80 mg), 및 아제티딘-3-카르보니트릴염산염(CAS 등록번호: 345954-83-8)(58 mg)을 이용하여, 실시예 5와 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(38 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 6.93, 6.70-6.64, 6.22, 3.95, 3.71-3.55, 3.39-3.24, 3.02, 2.95, 2.53, 2.39, 1.75, 1.49, 0.97, 0.93.

실시예 48(1): 1-{[(3R)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸}아제티딘-3-카르보니트릴

실시예 39(1)에서 제조한 화합물, 및 아제티딘-3-카르보니트릴염산염을 이용하여, 실시예 5와 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

실시예 49: 5-(1-{[(3S)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티디닐)-1H-테트라졸

실시예 48에서 제조한 화합물(36 mg)의 톨루엔(2.0 mL) 용액에 디부틸틴옥사이드(CAS 등록번호: 818-08-6)(87 mg) 및 트리메틸실릴아지드(CAS 등록번호: 4648-54-8)(40 mg)를 첨가하여 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Diol silica gel, 디클로로메탄:메탄올=100:0→95:5)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(5.0 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD): δ 6.94, 6.69-6.57, 6.48, 4.51-4.40, 4.40-4.13, 3.97, 3.90-3.81, 2.94, 2.55, 2.33, 1.65, 1.41, 0.92-0.84;

LCMS: 유지 시간 0.85분.

실시예 49(1): 5-(1-{[(3R)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티디닐)-1H-테트라졸

실시예 48(1)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 49와 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

LCMS: 유지 시간 0.85분.

실시예 50: 메틸 1-{[(3S)-6-히드록시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸}아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 14(1)에서 제조한 화합물(1.0 g), 및 메틸아제티딘-3-카르복실레이트 염산염(1.0 g)을 이용하여, 실시예 5와 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.5 g)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 9.24, 6.84, 6.53, 6.50, 6.16, 3.63, 3.48-3.24, 3.23-3.07, 2.92, 2.80, 2.43, 2.36-2.26, 0.85.

실시예 50(1): 메틸 1-{[(3R)-6-히드록시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸}아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 14에서 제조한 화합물, 및 메틸아제티딘-3-카르복실레이트 염산염을 이용하여, 실시예 5와 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

실시예 51: 메틸 1-({(3S)-3-메틸-6-[(트리플루오로메탄술포닐)옥시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일}메틸)아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 50에서 제조한 화합물(1250 mg)의 디클로로메탄(12.5 mL) 용액에 디이소프로필에틸아민(2.3 mL) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(CAS 등록번호: 37595-74-7)(1.7 g)를 빙냉 하에서 첨가하여 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:3→5:5)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1630 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 7.09-6.98, 6.26, 3.64-3.52, 3.41-3.25, 3.08, 3.00, 2.60, 2.43, 0.94.

실시예 51(1): 메틸 1-({(3R)-3-메틸-6-[(트리플루오로메탄술포닐)옥시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일}메틸)아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 50(1)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 51과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

실시예 52: 메틸 1-({(3S)-6-[부틸(메틸)아미노]-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일}메틸)아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 51에서 제조한 화합물(50 mg)의 1,4-디옥산(0.5 mL) 용액에, N-메틸부틸아민(13.5 mg), 탄산세슘(51 mg), XPhos(11 mg) 및 디벤질리덴아세톤디팔라듐(5.5 mg)을 첨가하여 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여, 아미노실리카로 여과하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH₂ silica gel, 헥산:아세트산에틸=1:2)에 의해 정제함으로써, 표제의 화합물을 포함하는 혼합물을 얻었다.

실시예 52(1): 메틸 1-({(3R)-6-[부틸(메틸)아미노]-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일}메틸)아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 51(1)에서 제조한 화합물, 및 N-메틸부틸아민을 이용하여, 실시예 52와 동일한 반응으로 처리함으로써, 표제 화합물을 포함하는 혼합물을 얻었다.

실시예 53: 1-({(3S)-6-[부틸(메틸)아미노]-3-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐}메틸)-3-아제티딘카르복실산

실시예 52에서 제조한 혼합물(21 mg)을 이용하여, 실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(4.4 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.84, 6.46, 6.42, 6.14, 3.50-3.07, 3.00-2.87, 2.86, 2.84-2.76, 2.52, 2.47-2.42, 2.35-2.22, 1.47, 1.30, 0.90, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.79분.

실시예 53(1): 1-({(3R)-6-[부틸(메틸)아미노]-3-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐}메틸)-3-아제티딘카르복실산

실시예 52(1)에서 제조한 혼합물을 이용하여, 실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

LCMS: 유지 시간 0.79분.

실시예 54: 메틸 1-{[(3S)-6-(부틸술파닐)-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸}아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 51에서 제조한 화합물(150 mg)의 1,4-디옥산(1.5 mL) 용액에, 1-부탄티올(64.5 mg), 디이소프로필에틸아민(0.15 mL), Xantphos(41 mg) 및 디벤질리덴아세톤디팔라듐(33 mg)을 첨가하여 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=8:2→5:5)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(83 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 7.09, 7.06, 6.93, 6.23, 3.71, 3.65-3.52, 3.42-3.22, 3.04, 2.96, 2.90, 2.53, 2.40, 1.68-1.56, 1.51-1.37, 0.97-0.88.

실시예 54(1): 메틸 1-{[(3R)-6-(부틸술파닐)-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸}아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 51(1)에서 제조한 화합물, 및 1-부탄티올을 이용하여, 실시예 54와 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

실시예 55: 1-{[(3S)-6-(부틸티오)-3-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산

실시예 54에서 제조한 화합물(77 mg)을 이용하여, 실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(57 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.10-7.04, 7.00, 6.27, 3.55-3.17, 3.05, 2.94, 2.86, 2.57-2.52, 2.42-2.31, 1.55, 1.40, 0.88, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.98분.

실시예 55(1): 1-{[(3R)-6-(부틸티오)-3-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산

실시예 54(1)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

LCMS: 유지 시간 0.98분.

실시예 56: 메틸 1-{[(3S)-3-메틸-6-펜틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸}아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 51에서 제조한 화합물(95 mg)의 1,4-디옥산(1.0 mL), 테트라히드로푸란(0.95 mL), 물(0.19 mL) 혼합 용액에 펜틸붕소산(31.5 mg), 탄산세슘(221 mg), 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(18.5 mg)을 첨가하여 90℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 5% 탄산칼륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=6:4→4:6)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물을 포함하는 혼합물(23 mg)을 얻었다.

LCMS: 유지 시간 1.01분.

실시예 56(1): 메틸 1-{[(3R)-3-메틸-6-펜틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸}아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 51(1)에서 제조한 화합물, 및 펜틸붕소산을 이용하여, 실시예 56과 동일한 반응으로 처리함으로써, 표제 화합물을 포함하는 혼합물을 얻었다.

LCMS: 유지 시간 1.01분.

실시예 57: 1-{[(3S)-3-메틸-6-펜틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산

실시예 56에서 제조한 화합물(23 mg)을 이용하여, 실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(10.7 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.97-6.92, 6.25, 3.50-3.15, 3.02, 2.86, 2.48-2.44, 2.40-2.29, 1.54, 1.17-1.21, 0.90-0.82;

LCMS: 유지 시간 1.00분.

실시예 57(1)∼(5)

실시예 51 또는 실시예 51(1)에서 제조한 화합물, 및 펜틸붕소산 또는 그 대신에 상당하는 붕소산 유도체를 이용하여, 실시예 56→실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.

실시예 57(1): 1-{[(3R)-3-메틸-6-펜틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산

LCMS: 유지 시간 1.00분.

실시예 57(2): 1-{[(3S)-3-메틸-6-(프로폭시메틸)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.09-7.05, 7.02, 6.27, 4.38, 3.50-3.10, 2.98, 2.88, 2.52, 2.46-2.32, 1.54, 0.88, 0.86;

LCMS: 유지 시간 0.89분.

실시예 57(3): 1-{[(3R)-3-메틸-6-(프로폭시메틸)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.89분.

실시예 57(4): 1-{[(3S)-6-(2-에톡시에틸)-3-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산

¹H-NMR(CDCl₃): δ 7.05-6.95, 6.50, 4.55-4.08, 3.92, 3.69, 3.60, 3.49, 3.00, 2.83, 2.57, 2.49, 1.19, 0.91;

LCMS: 유지 시간 0.86분.

실시예 57(5): 1-{[(3R)-6-(2-에톡시에틸)-3-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산

LCMS: 유지 시간 0.86분.

비교예: (S)-3-플루오로-1-[(6-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

실시예 14(1)에서 제조한 화합물(300 mg), 메틸 3-플루오로아제티딘-3-카르복실레이트 염산염(297 mg) 및 메탄올(6.3 mg)을 이용하여, 실시예 5→실시예 8→실시예 7과 동일한 반응으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(17 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.99, 6.71, 6.68, 6.27, 3.82-3.64, 3.63-3.35, 3.30-3.15, 2.86, 2.52, 2.36, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.65분.

이하에 생물학적 실험예를 나타내어, 이들의 실험 방법에 기초하여, 본 발명 화합물의 효과를 확인하였다.

생물학적 실험예 1: 세포내 칼슘 농도를 모니터링함에 따른 본 발명 화합물의 S1P 수용체 작동 활성의 평가

인간 S1P₁(EDG-1) 또는 인간 S1P₅(EDG-8) 유전자를 각각 과잉 발현시킨 차이니즈 햄스터 오버리(CHO) 세포를, 10% FBS(소태아 혈청), 페니실린/스트렙토마이신 및 제네티신(0.25 mg/mL) 함유의 Ham’s F-12 배지에서 배양하였다. 칼슘 어세이를 행하기 1일 전과 어세이 당일에 배치를 교환하였다. 배지 교환으로부터 4시간 후에, 배지를 제거하고, 인산완충생리식염수로 1회 세정하였다. 0.05% Trypsin EDTA를 첨가하여 세포를 박리한 후, 배지를 첨가하여 세포를 회수하였다. 회수한 세포 현탁액을 원심하여 상청을 제거하고, 인산완충생리식염으로 현탁시켜 세포수를 카운트하였다. 1.1×10⁶ cells/mL가 되도록 Calcium 6 Assay Reagent(Molecular Devices사 제조), 20 mM HEPES, 2.5 mM Probenecid 함유 Hanks액으로 세포를 현탁시키고, 37℃에서 약 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 원심하여 상청을 제거하고, 2.2×10⁶ cells/mL가 되도록 20 mM HEPES, 2.5 mM Probenecid, 0.1% BSA 함유 Hanks액으로 현탁시켰다. 현탁액을 80 ㎕/well로 96 구멍 플레이트에 파종하였다. 형광 드러그 스크리닝 시스템(FDSS6000)에 플레이트를 세트하고, 화합물 및 S1P를 순차 첨가하여, 첨가 전후의 세포내 칼슘 농도의 상승을 여기 파장 480 ㎚, 형광 파장 540 nm로 측정하였다. 세포내 칼슘 농도의 상승을 형광 파장에서의 시그널 강도로 평가하고, 화합물 대신에 S1P를 첨가했을 때의 시그널 강도를 100% 활성으로 하여 각 화합물의 작동 활성을 산출하였다.

[결과]

본 발명 화합물의 S1P₁ 수용체 또는 S1P₅ 수용체에 대한 작동 활성(EC₅₀값)을를 표 1에 나타내었다. 또한, 비교 화합물로서 본 명세서에 기재된 비교예 외에, 비교 화합물 A로서, 특허문헌 1의 실시예 31(58)에 기재된 1-{[1-메틸-6-(옥틸옥시)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산 염산염을, 비교 화합물 B로 하여, 특허문헌 2의 실시예 37에 기재된 1-({6-[(2-메톡시-4-프로필벤질)옥시]-1-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐}메틸)-3-아제티딘카르복실산을 이용하였다. 비교예는 S1P₁ 및 S1P₅ 수용체 작동 활성을 갖고 있지 않았다. 비교 화합물 A 및 비교 화합물 B는, S1P₁ 및 S1P₅ 수용체 작동 활성을 함께 가지며, S1P₅ 수용체 작동 활성보다 S1P₁ 수용체 작동 활성 쪽이 강하였다. 그에 반하여, 본 발명 화합물은, 모두 S1P₅ 수용체에 대하여 선택적인 작동 활성을 가지며, S1P₁ 수용체에 대한 S1P₅ 수용체의 작동 활성의 밸런스가 개선되고 있는 것을 알 수 있었다.

생물학적 실험예 2: 래트에 있어서의 클리어런스의 측정

절식 하의 웅성 SD 래트에게 화합물 용액을 미정맥내 투여하였다. 투여 후, 일정 시간마다, 래트를 용수법(用手法)으로 보정(保定)하고, 경정맥으로부터 헤파린나트륨을 첨가하여 채혈하였다. 혈액을 10,000 g, 3 min, 4℃에서 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. LC/MS/MS로 혈장 중의 화합물 농도를 측정하였다. 약물 동태 해석 소프트웨어 Phoenix WinNonlin(Certara USA, Inc.)를 사용하여, 혈장중 농도 추이로부터 클리어런스를 산출하였다.

[결과]

본 발명 화합물은 클리어런스가 낮기 때문에, 높은 생물학적 이용가능성(bioavailability)을 기대할 수 있다.

생물학적 실험예 3: [³³P]-S1P의 S1P₅(EDG-8)에의 결합에 대한 비교 화합물 C의 저해 작용의 측정

인간 S1P₁(EDG-1) 또는 인간 S1P₅ 유전자를 각각 과잉 발현시킨 차이니즈 햄스터 오버리(CHO) 세포 막획분을 이용하여, 막획분 60 ㎍ protein/mL를 사용하여, 96 구멍 어세이 플레이트 내에서 반응시켰다. 각 웰에 Binding Buffer(50 mmol/L, Tris pH 7.5, 5 mmol/L, MgCl₂, 0.5% BSA, 완전 무 EDTA(Complete EDTA free)(1 tablet/50 mL))로 희석한 비히클(vehicle)(DMSO) 용액 또는 2배 농도의 화합물 용액 100 ㎕와 바인딩 버퍼(Binding Buffer)로 희석한 50 ㎕의 0.16 nmol/L[³³P]-S1P(American Radiolabeled Chemicals사 제조)를 첨가한 후, 막획분 용액(50 ㎕)을 첨가하여 실온에서 60분간 반응시켰다. 반응 후, 96 구멍 UNIFILTER를 이용하여 흡인 여과하고, 세정 버퍼(50 mmol/L, Tris pH 7.5, 0.5% BSA)(150 mL)로 세정한 후, 50∼60℃에서 30∼60분간 건조시켰다. MicroScint(상품명) 20(50 ㎕/well)을 첨가하여, 플레이트를 TopSeal-A로 커버한 후, TopCount(Perkin Elmer사 제조)로 방사 활성을 계측하였다.

[평가]

인간 S1P₁ 및 인간 S1P₅에 대한 [³³P]-S1P의 특이적 결합을 50% 치환하는 화합물 농도(IC₅₀값)를 평가 항목으로 하였다. 특이적 결합량은, [³³P]-S1P 전결합량(cpm) 및 vehicle 또는 화합물 처치에 있어서의 [³³P]-S1P 결합량(cpm)의 평균치(cpm)에서 [³³P]-S1P 비특이적 결합량(cpm)을 차감하여 구하였다. [³³P]-S1P의 특이적 결합량을 100%로 하여, 화합물의 각 농도에서의 특이적 결합량의 상대치(%)를 산출하였다. 상대치(%)가 25∼75%를 나타낸 vehicle 또는 화합물의 처치 농도 중, 50%에 가장 가까운 상대치를 나타내는 처치 농도를 선택하여, 상대치(%)를 하식의 Y에, 처치 농도를 X에 대입하여, IC₅₀값을 산출하였다.

Y=100/(1+10^X-logIC50)

[결과]

비교 화합물 C로서, 특허문헌 1의 실시예 31(45)에 기재된 3-({[6-(3-시클로헥실프로폭시)-1-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}아미노)프로판산염산염을 이용하였다. 비교 화합물 C는, [³³P]-S1P의 S1P₁ 또는 S1P₅에의 결합에 대하여, 각각 1.0 nmol/L 또는 8.5 nmol/L의 저해 활성(IC₅₀값)을 나타내었다.

생물학적 실험예 4: 마우스 실험적 자가면역성 뇌척수염 모델에 있어서의 유효성

자성 C57BL/J 마우스(니혼 찰스·리버 가부시키가이샤, 실험 개시시 주령: 7또는 8주령)를 사용하였다. 마이엘린 희소돌기아교세포 당단백질(Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein)[서열 35-55 MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK(AnaSpec Inc, 이하 MOG35-55)]을 생리식염액(가부시키가이샤 오츠카세이야쿠고죠)에 용해하여, 2 mg/mL 용액을 조제하였다. MOG35-55의 2 mg/mL 용액과 등량의 FCA H37Ra(Difco Laboratories)를 혼합하여 에멀젼을 조제하여 야기제로 하였다. 야기제 0.2 mL를, 26G 주사바늘을 장착한 유리 주사기를 이용하여 마우스 옆구리에 피하 투여함으로써 면역 처치하였다. 면역 처치일을 면역 0일째로 하고, 면역 0 및 2일째에 백일해독소(Pertussistoxin)(ListBiologicalLaboratories)의 1 ㎍/mL 용액 0.2 mL를 미정맥내 투여하였다(Cell Mol Immunol, 제2권, 439-448페이지, 2005년 참조).

면역 처치 전날에 체중을 측정하고, 각 군의 체중의 평균치에 유의한 차가 확인되지 않도록 균등하게 군분류하였다. 군분류 후, 그 당일 중에 피험물질(본 발명 화합물), 양성대조 화합물(FTY720; 핑골리모드), 혹은 매체(0.5 w/v% 메틸셀룰로오스 400 cP 용액)의 투여를 시작하여, 어느 피험물질이나 면역 처치 전날부터 면역 28일째까지 30일간 1일 1회 반복 경구 투여하였다. 투여 액량은, 투여 당일의 개개의 체중에 기초하여 산출하였다.

신경증상의 평가는, 마비의 정도를 스코어화하여 신경증상 스코어로 하였다(0: 정상, 1: 꼬리 이완, 2: 후지 탈력(脫力), 3: 후지 마비, 4: 사지 마비, 5: 빈사). 관찰 기간은, 면역 처치 전날 및 면역 5∼29일째의 매일로 하고, 피험물질 등의 투여 전에 관찰하였다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 제103권, 13451-16페이지, 2006년 참조).

[결과]

본 발명 화합물은, 본 모델에 있어서 유효성을 나타낸다.

[제제예]

제제예 1

이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정함으로써, 1정 중에 10 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 약 1만정을 얻을 수 있다.

·1-[((3S)-3-메틸-6-펜톡시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산… 100 g

·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제)… 20 g

·스테아르산마그네슘(윤활제)… 10 g

·미결정 셀룰로오스… 870 g

제제예 2

이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 ), 제진 필터로 여과하여, 5 ml씩 앰플에 충전하고, 오토클레이브로 가열 멸균함으로써, 1앰플 중 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 약 1만개를 얻을 수 있다.

·3-플루오로-1-[[(3S)-3-메틸-6-[(E)-4,4,4-트리플루오로부타-2-에녹시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산… 200 g

·만니톨… 20 g

·증류수… 50 L

산업상 이용가능성

본 발명 화합물은, 선택적인 S1P₅ 수용체 작동 활성을 갖기 때문에, S1P₅ 개재성 질환, 예컨대, 신경변성질환 등의 치료에 유용하다.

Claims

일반식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[식 중, L은, 탄소 원자, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는 원자에 의해 구성되는 분기 또는 직쇄의 쇄상 기로서, 그 주쇄의 원자수가 3∼8이며, 상기 쇄상 기는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하고 있어도 좋고,
여기서, L 중의 탄소 원자는, 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋으며,
Y는,

또는

을 나타내고,
여기서, 각 기는 화살표로 나타낸 결합손에 의해 Z에 결합하며,
A는 치환되어 있어도 좋은 C3∼7 시클로알킬렌기, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬렌기를 나타내고,
R¹은 C1∼4 알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C3∼6 시클로알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알콕시기, C1∼4 할로알킬기, 할로겐 원자, 또는 수산기를 나타내며,
R²는 C1∼4 알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알콕시기, C1∼4 할로알킬기, 할로겐 원자, 또는 수산기를 나타내고,
R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼4 알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C3∼6 시클로알킬기, 또는 C1∼4 할로알킬기를 나타내며,
Z는 (1) 1개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 카르복실기, (2) 1개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 수산기, (3) 1∼2개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 히드록삼산기, (4) 1개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 술폰산기, (5) 1∼2개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 붕소산기, (6) (i) 1∼2개의 C1∼8 알킬기, 또는 (ii) C1∼4의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 1∼2개의 술포닐기로 치환되어 있어도 좋은, 카르바모일기, (7) (i) 1∼2개의 C1∼8 알킬기, 또는 (ii) 1∼2개의 C2∼8 아실기로 치환되어 있어도 좋은, 술파모일기, (8) 1∼2개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 술폭시이민기, 또는 (9) 테트라졸릴기를 나타내고,
ring2는 3∼7원의 함질소 헤테로 고리를 나타내며,
m은 0∼6의 정수를 나타내고,
n은 0∼5의 정수를 나타내며,
m이 2 이상일 때, 복수의 R¹은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,
n이 2 이상일 때, 복수의 R²는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,
여기서, 각 수소 원자는, 중수소 원자, 또는 삼중수소 원자여도 좋다.]
제1항에 있어서, 일반식 (V-1)로 표시되는 화합물인 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[식 중, 모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타내고,
여기서, 각 수소 원자는, 중수소 원자, 또는 삼중수소 원자여도 좋다.]
제1항 또는 제2항에 있어서, L이, (1) -O-(C2∼7 알킬), (2) -O-(C2∼7 알케닐), (3) -O-(C2∼7 알키닐), (4)-O-(C1∼5 알킬렌)-OCH₃, (5) -O-(C1∼4 알킬렌)-OCH₂CH₃, (6) -CH₂O-(C1∼6 알킬), (7) -CH₂O-(C2∼6 알케닐), (8) -CH₂O-(C2∼6 알키닐), (9) -CH₂CH₂O-(C1∼5 알킬), (10) -CH₂CH₂O-(C2∼5 알케닐), (11) -CH₂CH₂O-(C2∼5 알키닐), (12) -S-(C2∼7알킬), (13) -S-(C2∼7 알케닐), (14) -S-(C2∼7 알키닐), (15) -NR⁶-(C2∼7 알킬), (16) -NR⁶-(C2∼7 알케닐), (17) -NR⁶-(C2∼7 알키닐), (18) C3∼8 알킬기, (19) C3∼8 알케닐기, 또는 (20) C3∼8 알키닐기이며,
R⁶은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고,
여기서, 각 기 중의 탄소 원자는, 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, L이, 주쇄의 원자수가 4∼7인 분기 또는 직쇄의 쇄상 기인 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, L이, (1) -O-(C3∼6 알킬), (2) -O-(C3∼6 알케닐), (3) -O-(C3∼6 알키닐), (4) -O-(C1∼4 알킬렌)-OCH₃, (5) -O-(C1∼3 알킬렌)-OCH₂CH₃, (6) -CH₂O-(C2∼5 알킬), (7) -CH₂O-(C2∼5 알케닐), (8) -CH₂O-(C2∼5 알키닐), (9) -CH₂CH₂O-(C1∼4 알킬), (10) -CH₂CH₂O-(C2∼4 알케닐), (11) -CH₂CH₂O-(C2∼4　알키닐), (12) -S-(C3∼6 알킬), (13) -S-(C3∼6 알케닐), (14) -S-(C3∼6 알키닐), (15) -NR⁶-(C3∼6 알킬), (16) -NR⁶-(C3∼6 알케닐), (17) -NR⁶-(C3∼6 알키닐), (18) C4∼7　알킬기, (19) C4∼7　알케닐기, 또는 (20) C4∼7 알키닐기이며,
R⁶은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고,
여기서, 각 기 중의 탄소 원자는, 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, ring2이, 3∼7원의 함질소 포화 헤테로 고리인 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식 (V-2)로 표시되는 화합물인 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

[식 중, L¹은 탄소 원자, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자에 의해 구성되는 분기 또는 직쇄의 쇄상 기로서, 그 주쇄의 원자수가 4∼7이며, 상기 쇄상 기는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하고 있어도 좋고,
여기서, L¹ 중의 탄소 원자는, 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋으며,
ring2-1은 3∼7원의 함질소 포화 헤테로 고리를 나타내고,
m-1은 0∼2의 정수를 나타내며,
n-1은 0∼2의 정수를 나타내고,
m-1이 2일 때, 복수의 R¹은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,
n-1이 2일 때, 복수의 R²는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,
그 밖의 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타내고,
여기서, 각 수소 원자는, 중수소 원자, 또는 삼중수소 원자여도 좋다.]
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z가, 1개의 C1∼8 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 카르복실기, 또는 테트라졸릴기인 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제7항 또는 제8항에 있어서, L¹이, (1) -O-(C3∼6 알킬), (2) -O-(C3∼6 알케닐), (3) -O-(C3∼6 알키닐), (4) -O-(C1∼4 알킬렌)-OCH₃, (5) -O-(C1∼3 알킬렌)-OCH₂CH₃, (6) -CH₂O-(C2∼5 알킬), (7) -CH₂O-(C2∼5 알케닐), (8) -CH₂O-(C2∼5 알키닐), (9) -CH₂CH₂O-(C1∼4 알킬), (10) -CH₂CH₂O-(C2∼4 알케닐), (11) -CH₂CH₂O-(C2∼4　알키닐), (12) -S-(C3∼6 알킬), (13) -S-(C3∼6 알케닐), (14) -S-(C3∼6 알키닐), (15) -NR⁶-(C3∼6 알킬), (16) -NR⁶-(C3∼6 알케닐), (17) -NR⁶-(C3∼6 알키닐), (18) C4∼7　알킬기, (19) C4∼7　알케닐기, 또는 (20) C4∼7 알키닐기이며,
R⁶은 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기를 나타내고,
여기서, 각 기 중의 탄소 원자는, 1∼13개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이, C1∼4 알킬기, 또는 할로겐 원자인 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, ring2-1이, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 퍼히드로아제핀인 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
(1) 1-[((3R)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산, (2) 1-[((3S)-6-부톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산, (3) 1-[((3S)-3-메틸-6-펜톡시-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산, (4) 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (5) 3-플루오로-1-[[(3S)-3-메틸-6-(3,4,4-트리플루오로부타-3-에녹시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (6) 1-[[(3S)-3-메틸-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나듀테리오부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (7) (3R)-1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]피롤리딘-3-카르복실산, (8) 1-[[(3S)-3-메틸-6-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (9) 1-[[(3S)-3-메틸-6-((S)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, 또는 (10) 3-플루오로-1-[[(3S)-3-메틸-6-[(E)-4,4,4-트리플루오로부타-2-에녹시]-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산, (11) 3-플루오로-1-{[(3S)-3-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산, (12) 시스-3-({1-[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]에틸}아미노)시클로부탄카르복실산, 또는 (13) 1-{[(3S)-3-메틸-6-(프로폭시메틸)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산인 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 기재된 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
제13항에 있어서, S1P₅ 작동제인 의약 조성물.
제13항 또는 제14항에 있어서, S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제인 의약 조성물.
제15항에 있어서, S1P₅ 개재성 질환이, 신경변성질환, 자가면역질환, 감염증 또는 암인 의약 조성물.
제16항에 있어서, S1P₅ 개재성 질환이, 신경변성질환이며, 신경변성질환이, 통합실조증, 빈스방거병, 다발성경화증, 시신경척수염, 알츠하이머병형 인지증, 인지장애, 근위축성 측삭경화증, 척수소뇌변성증, 다계통위축증, 파킨슨병, 또는 레비소체형 인지증인 의약 조성물.
제1항에 기재된 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는, S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 제1항에 기재된 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한 제1항에 기재된 일반식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도.