RU2781541C2 - Соединения, обладающие агонистической активностью по отношению к рецептору s1p5 - Google Patents
Соединения, обладающие агонистической активностью по отношению к рецептору s1p5 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2781541C2 RU2781541C2 RU2020127745A RU2020127745A RU2781541C2 RU 2781541 C2 RU2781541 C2 RU 2781541C2 RU 2020127745 A RU2020127745 A RU 2020127745A RU 2020127745 A RU2020127745 A RU 2020127745A RU 2781541 C2 RU2781541 C2 RU 2781541C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- group
- compound
- azetidine
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 353
- 230000001270 agonistic Effects 0.000 title description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 47
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- -1 (3R)-6-butoxy-3-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl Chemical group 0.000 claims description 472
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 70
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 37
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 35
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 15
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N Azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001089 Multiple System Atrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 claims description 5
- 206010063661 Vascular encephalopathy Diseases 0.000 claims description 5
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010067889 Dementia with Lewy body Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC1 GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000004431 deuterium atoms Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000626 neurodegenerative Effects 0.000 claims 1
- JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CCNC1 JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 101700014909 NRG1 Proteins 0.000 abstract description 8
- 102100014090 S1PR5 Human genes 0.000 abstract description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 167
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 153
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 145
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 89
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 32
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 32
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 29
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 26
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 26
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 20
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UOCWTLBPYROHEF-UHFFFAOYSA-N methyl azetidine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1CNC1 UOCWTLBPYROHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 15
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 11
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 11
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 11
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N Azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 9
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 8
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N Dialin Chemical class C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine Chemical compound C1CSNN1 RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- QJBRNNNJBVJKPK-UHFFFAOYSA-N but-1-en-3-yne Chemical group C=[C]C#C QJBRNNNJBVJKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GRADOOOISCPIDG-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diyne Chemical group [C]#CC#C GRADOOOISCPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 7
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 6
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N Diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004248 Oligodendroglia Anatomy 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940000425 combination drugs Drugs 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 6
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 6
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 5
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 5
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 5
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 5
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 5
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 5
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 5
- DTHHUAXKOMWYBI-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine Chemical compound C1CONN1 DTHHUAXKOMWYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCFNJNTQPIJHV-UHFFFAOYSA-N penta-1,2-dien-4-yne Chemical group C=C=[C]C#[C-] VZCFNJNTQPIJHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKOOMBNWEBDZSV-UHFFFAOYSA-N penta-1,3-diyne Chemical group [CH2+]C#CC#[C-] RKOOMBNWEBDZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003405 preventing Effects 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000001502 supplementation Effects 0.000 description 5
- OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrazine Chemical compound C1CNC=CN1 OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridazine Chemical compound C1CC=CNN1 JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazolidine Chemical compound C1CNNN1 UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine Chemical compound C1NC=CN=C1 QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridazine Chemical compound N1NC=CC=C1 BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVCBVWTTXCNJBJ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCN1C2 JVCBVWTTXCNJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepine Chemical compound C1CCC=CNC1 SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYVKQFQZKSLYFN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1H-diazepine Chemical compound C1CNNC=CC1 YYVKQFQZKSLYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLCYMVDVOVIDBB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrooxadiazepine Chemical compound C1CC=CONN1 GLCYMVDVOVIDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUAPUGLAGYTQS-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrothiadiazepine Chemical compound C1CC=CSNN1 WHUAPUGLAGYTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFMZCAORNQSRKY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2,5-oxadiazole Chemical compound C1NON=C1 MFMZCAORNQSRKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-azepine Chemical compound C1CC=CC=CN1 BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QHYXWSXPPUTDRA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-diazepine Chemical compound C1NNC=CC=C1 QHYXWSXPPUTDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPWOISJOHBVMNF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrothiadiazole Chemical compound N1NC=CS1 DPWOISJOHBVMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 2-Imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFZGGADKGZVOBJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexane Chemical group CCCC[C](C)C DFZGGADKGZVOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XVGVNOVEJAWYEO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-oxadiazine Chemical compound C1NNOC=C1 XVGVNOVEJAWYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- VKRFUGHXKNNIJO-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutan-1-ol Chemical compound OCCCC(F)(F)F VKRFUGHXKNNIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N Adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 4
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N Boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000010909 EC 1.4.3.4 Human genes 0.000 description 4
- 108010062431 EC 1.4.3.4 Proteins 0.000 description 4
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N Fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N Octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N Pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N Tetrahydrooxazine Chemical compound OC[C@H]1ONC[C@@H](O)[C@@H]1O KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N 0.000 description 4
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N Thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N Thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N diazinane Chemical compound C1CCNNC1 HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 4
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 4
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- OTLYTKRAADUASA-UHFFFAOYSA-N oxadiazepane Chemical compound C1CCONNC1 OTLYTKRAADUASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XCRJTRCPEJKXLR-UHFFFAOYSA-N oxadiazinane Chemical compound C1CNNOC1 XCRJTRCPEJKXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N oxazepane Chemical compound C1CCNOCC1 AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N sodium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound [Na+].CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N tetrazolidine Chemical compound C1NNNN1 ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWXZKKKYLRFREK-UHFFFAOYSA-N thiadiazepane Chemical compound C1CCSNNC1 RWXZKKKYLRFREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVQOEGVBMRCMFR-UHFFFAOYSA-N thiadiazinane Chemical compound C1CNNSC1 TVQOEGVBMRCMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PGAZQSBUJDVGIX-UHFFFAOYSA-N thiazepane Chemical compound C1CCNSCC1 PGAZQSBUJDVGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N thiazinane Chemical compound C1CCSNC1 AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBVSVMWJIRXRLT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-thiadiazine Chemical compound C1NNSC=C1 GBVSVMWJIRXRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L Bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 3
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 3
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 3
- 230000024126 agglutination involved in conjugation with cellular fusion Effects 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 3
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 3
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMYQAZODCDGPSE-UHFFFAOYSA-N hexa-1,2,3,4-tetraene Chemical group [CH2+][C]=C=C=C=C LMYQAZODCDGPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIOPAMZZIJSBHK-UHFFFAOYSA-N hexa-1,3-diyne Chemical group [CH2-]CC#CC#[C+] RIOPAMZZIJSBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 description 3
- QFMOPRNLDIPINY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)propanoate Chemical compound CNCCC(=O)OC(C)(C)C QFMOPRNLDIPINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBLQGXFTPLQBTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazoline Chemical compound C1CN=NN1 GBLQGXFTPLQBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGSHYIAAUGKFEA-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-oxadiazolidine Chemical compound C1CNON1 AGSHYIAAUGKFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-Diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-Bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 2-Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BROQFSBWAFMYNP-UHFFFAOYSA-N 2-methylheptane Chemical group [CH2]CCCCC(C)C BROQFSBWAFMYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GPEPNXRUEOKKDO-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)C(F)(F)F GPEPNXRUEOKKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCBr DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKXQUGVXGVPRCV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-methyl-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CC(C)CC2=CC(OC)=CC=C21 HKXQUGVXGVPRCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N Azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N Butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M Caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010057645 Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- 206010012378 Depression Diseases 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N Dess–Martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N Diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N Diethylethanolamine Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N Dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 102000006378 EC 2.1.1.6 Human genes 0.000 description 2
- 108020002739 EC 2.1.1.6 Proteins 0.000 description 2
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 2
- 208000000999 Encephalomyelitis, Autoimmune, Experimental Diseases 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 102000027732 GABAA receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008003 GABAA receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O Htris Chemical compound OCC([NH3+])(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 2
- 229960004461 Interferon beta-1a Drugs 0.000 description 2
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-MRVPVSSYSA-N L-Noradrenaline Natural products NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M Lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000003141 Lower Extremity Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004693 NK cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229960002748 Norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229940054534 Ophthalmic Solution Drugs 0.000 description 2
- 229940100654 Ophthalmic Suspension Drugs 0.000 description 2
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 2
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710043771 PDCL Proteins 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N Probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- TXRPHPUGYLSHCX-UHFFFAOYSA-N Selectfluor Chemical compound F[B-](F)(F)F.F[B-](F)(F)F.C1C[N+]2(CCl)CC[N+]1(F)CC2 TXRPHPUGYLSHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002356 Skeleton Anatomy 0.000 description 2
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N Sphingosine-1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-RUSDCZJESA-N Squalene Natural products C(=C\CC/C(=C\CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)/C)(\CC/C=C(\C)/C)/C YYGNTYWPHWGJRM-RUSDCZJESA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N Trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N Xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2S)-2-aminopentanedioic acid;(2S)-2-aminopropanoic acid;(2S)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 description 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- MJZQSPDYIKSJCN-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1CNC1 MJZQSPDYIKSJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003556 cannabinoid 2 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- LXRPGQJMUPHTPM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-fluoroazetidine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1(F)CNC1 LXRPGQJMUPHTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N n-pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006487 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 244000045947 parasites Species 0.000 description 2
- ABWPXVJNCQKYDR-UHFFFAOYSA-N pentylboronic acid Chemical compound CCCCCB(O)O ABWPXVJNCQKYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 201000008839 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001107 psychogenic Effects 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 201000003176 severe acute respiratory syndrome Diseases 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POECFFCNUXZPJT-UHFFFAOYSA-M sodium;carbonic acid;hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O.OC([O-])=O POECFFCNUXZPJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N triethylsilicon Chemical group CC[Si](CC)CC QXTIBZLKQPJVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001573 trophoblastic Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N (2R,3R,4R,5R)-2-[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-diamino-3-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N (E)-1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)\N=N\C(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJPKAIWJNFNGSW-UHFFFAOYSA-N 1-[(dimethylamino)methoxy]-N,N-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)COCN(C)C LJPKAIWJNFNGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDDQIPUKAXBMBX-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(2-methoxy-4-propylphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 QDDQIPUKAXBMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- XWWFLXSLPQMCDU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-phenylmethoxy-3,4-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C=1C=C2C(C)=C(C=O)CCC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 XWWFLXSLPQMCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethoxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOCOC(=O)C(C)(C)C IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGRVYFQFDZRNMQ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonohydrazide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(=O)(=O)NN)C(C(C)C)=C1 UGRVYFQFDZRNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTGIDKYLTZIVED-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxycarbonyloxyethoxy)ethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCOCCOC(=O)OCC BTGIDKYLTZIVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CPEYROAUVMQUHF-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-cyclohexylpropoxy)-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methylamino]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2C(C)=C(CNCCC(O)=O)CCC2=CC=1OCCCC1CCCCC1 CPEYROAUVMQUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- RXRONLCWSWEBNO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound COC=1OC(=O)OC=1C RXRONLCWSWEBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRRBWIUGJBICB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-phenylmethoxy-1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C=1C=C2C(C)=CCCC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 BLRRBWIUGJBICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIHSDISKXGDKPU-UHFFFAOYSA-N 6-butoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OCCCC)=CC=C21 YIHSDISKXGDKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSLYHOBSSTINB-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1-methyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC=C2C(C)=C(C=O)CCC2=C1 RMSLYHOBSSTINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAYPPJQQGVXKAP-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)CCCC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 SAYPPJQQGVXKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100004948 ABCD1 Human genes 0.000 description 1
- 101700061329 ARTN Proteins 0.000 description 1
- 101700019344 ASPA Proteins 0.000 description 1
- 102100001910 ASPA Human genes 0.000 description 1
- 208000004064 Acoustic Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 206010000583 Acral lentiginous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009621 Actinic Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 208000002552 Acute Disseminated Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004304 Addison's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010056981 Adenomatous polyposis coli Diseases 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001443 Affective disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000013 Alexander disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001767 Alopecia universalis Diseases 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N Ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009094 Anemia, Hemolytic, Autoimmune Diseases 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N Anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008637 Anti-Glomerular Basement Membrane Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002967 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000003823 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000121 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000244185 Ascaris lumbricoides Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 206010065869 Astrocytoma, low grade Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000005783 Autoimmune Thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 Axons Anatomy 0.000 description 1
- 208000003950 B-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101700052211 BDNF Proteins 0.000 description 1
- 102100015985 BDNF Human genes 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N BINAP Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 1
- 229940065181 Bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 229940092524 Bartonella henselae Drugs 0.000 description 1
- 241001518086 Bartonella henselae Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004161 Basedow's disease Diseases 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N Benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010004661 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 206010004938 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N Boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097269 Borrelia burgdorferi Drugs 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 208000004818 Bowen's Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 208000009899 Burkitt Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butanoic acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PETHTKVRLHCIPL-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)OC(=O)CCOCCC(=O)OC1CCCCC1 Chemical compound C1(CCCCC1)OC(=O)CCOCCC(=O)OC1CCCCC1 PETHTKVRLHCIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N C[N+](C)(C)CCO Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013830 Calcium-Sensing Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010050543 Calcium-Sensing Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010067608 Canavan disease Diseases 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002458 Carcinoid Tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000009885 Central Pontine Myelinolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N Cetyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011470 Charcot-Marie-Tooth disease Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004378 Choroid Plexus Papilloma Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940038704 Clostridium perfringens Drugs 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 208000010200 Cockayne Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010009839 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 210000003792 Cranial Nerves Anatomy 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002887 Deanol Drugs 0.000 description 1
- 208000004275 Demyelinating Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 206010012401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N Dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N Diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013465 Dissociative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 Dizziness Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 201000010374 Down syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101700021518 ERCC5 Proteins 0.000 description 1
- 102100009977 ERCC5 Human genes 0.000 description 1
- 229950002007 ESTRADIOL BENZOATE Drugs 0.000 description 1
- 229940047652 Ear Drops Drugs 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 210000002969 Egg Yolk Anatomy 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010058805 Encephalitic infection Diseases 0.000 description 1
- 206010014599 Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940007078 Entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000498255 Enterobius vermicularis Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000186810 Erysipelothrix rhusiopathiae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229960005309 Estradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001914 Fragile X Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108009000484 Fragile X Syndrome Proteins 0.000 description 1
- 101700030975 GALC Proteins 0.000 description 1
- 102100017667 GALC Human genes 0.000 description 1
- 210000004211 Gastric Acid Anatomy 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010018048 Gaucher's disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 1
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 1
- 229940085435 Giardia lamblia Drugs 0.000 description 1
- 206010067807 Gingival cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018620 Goodpasture's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004779 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000010501 Heavy Metal Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229940037467 Helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 208000006359 Hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 208000000741 Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062060 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 Insomnia Diseases 0.000 description 1
- 206010022498 Insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N Isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 210000004731 Jugular Veins Anatomy 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N Kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229940045505 Klebsiella pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 201000011451 Krabbe disease Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229940039717 Lanolin Drugs 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 1
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 1
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 1
- 201000011062 Li-Fraumeni syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 Liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940115931 Listeria monocytogenes Drugs 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 Lymphoid Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000007282 Lymphomatoid Papulosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026659 Malignant oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 208000003393 Mammary Paget's Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010026798 Mantle cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010026828 Marchiafava-Bignami disease Diseases 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010027191 Meningioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027193 Meningioma malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- RQNMYNYHBQQZSP-UHFFFAOYSA-M Methylmagnesium chloride Chemical compound C[Mg]Cl RQNMYNYHBQQZSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 description 1
- 241000700560 Molluscum contagiosum virus Species 0.000 description 1
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 1
- 206010056886 Mucopolysaccharidosis I Diseases 0.000 description 1
- 206010051747 Multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 206010028417 Myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229940010383 Mycobacterium tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 210000003007 Myelin Sheath Anatomy 0.000 description 1
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 description 1
- 229940105132 Myristate Drugs 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N N-(benzenesulfonyl)-N-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N N-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700009327 NTF3 Proteins 0.000 description 1
- 102100015697 NTF3 Human genes 0.000 description 1
- 229950005216 Napadisilate Drugs 0.000 description 1
- 206010028767 Nasal sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940052778 Neisseria meningitidis Drugs 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008795 Neuromyelitis Optica Diseases 0.000 description 1
- 206010029331 Neuropathy peripheral Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000006660 Niemann-Pick Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241001263478 Norovirus Species 0.000 description 1
- RLKHCEJXCBXJJW-UHFFFAOYSA-N OC=1C=C2CC(C(=CC2=CC=1)C=O)C Chemical compound OC=1C=C2CC(C(=CC2=CC=1)C=O)C RLKHCEJXCBXJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100009407 OMG Human genes 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940049964 Oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 108010005298 Oligodendrocyte-Myelin Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229940069265 Ophthalmic Ointment Drugs 0.000 description 1
- 208000005225 Opsoclonus-Myoclonus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008511 Optic Nerve Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010073338 Optic glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 206010069350 Osmotic demyelination syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100004920 PEX7 Human genes 0.000 description 1
- 108060006186 PHYH Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033666 Panic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 241001537205 Paracoccidioides Species 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010034699 Peroneal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N Peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940117803 Phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N Phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023488 Pill Drugs 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M Potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-STHVQZNPSA-N Progesterone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC(=O)CC4)CC3)CC2)CC1 RJKFOVLPORLFTN-STHVQZNPSA-N 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N Propadiene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082622 Prostaglandin cardiac therapy preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940077717 Prostaglandin drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux disease (GORD) Drugs 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 206010037162 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000002098 Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic Diseases 0.000 description 1
- 206010037714 Quadriplegia Diseases 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010037844 Rash Diseases 0.000 description 1
- 208000002574 Reactive Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038294 Reiter's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis Pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 206010072736 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 239000005092 Ruthenium Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 1
- 241000369757 Sapovirus Species 0.000 description 1
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039911 Seizure Diseases 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 229940007046 Shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N Simethicone Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040984 Sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000008513 Spinal Cord Injury Diseases 0.000 description 1
- 241000589973 Spirochaeta Species 0.000 description 1
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N Squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031439 Squalene Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N Stearyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 229940031000 Streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940098466 Sublingual Tablet Drugs 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010042553 Superficial spreading melanoma stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 241000779819 Syncarpia glomulifera Species 0.000 description 1
- 206010042772 Syncope Diseases 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Syngestrets Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 206010042863 Synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010042970 T-cell chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100009538 TNFRSF8 Human genes 0.000 description 1
- 101710040533 TNFRSF8 Proteins 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N Talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043207 Temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N Tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- DASUJKKKKGHFBF-UHFFFAOYSA-L Thallium(I) carbonate Chemical compound [Tl+].[Tl+].[O-]C([O-])=O DASUJKKKKGHFBF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000008732 Thymoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 Thyroid Gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010043778 Thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 1
- 229940118701 Toxoplasma gondii Drugs 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 208000009174 Transverse Myelitis Diseases 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N Tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N Tributyltin hydride Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096911 Trichinella spiralis Drugs 0.000 description 1
- 241000243777 Trichinella spiralis Species 0.000 description 1
- 241001489145 Trichuris trichiura Species 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N Tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940036248 Turpentine Drugs 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 Urinary Tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046885 Vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940118696 Vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 208000009311 Vipoma Diseases 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229940011671 Vitamin B6 Drugs 0.000 description 1
- 229930003629 Vitamin B6 Natural products 0.000 description 1
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 1
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010047802 Waldenstrom's macroglobulinaemias Diseases 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms Tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010072249 Writer's cramp Diseases 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N XPhos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118695 Yersinia pestis Drugs 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- YCQWLRHTOPGFHF-UHFFFAOYSA-H [Br-].[Br-].[Br-].[O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].[O-]P([O-])([O-])=O YCQWLRHTOPGFHF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- AVFUHBJCUUTGCD-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C Chemical compound [Br-].[Mg+]C AVFUHBJCUUTGCD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011452 adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011622 adult astrocytic tumour Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000002055 autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic Effects 0.000 description 1
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- CROBTXVXNQNKKO-UHFFFAOYSA-N borohydride Chemical compound [BH4-] CROBTXVXNQNKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 201000011057 breast sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic Effects 0.000 description 1
- 102000008395 cell adhesion mediator activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002558 cell adhesion mediator activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000004559 cerebral degeneration Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002866 cervical dystonia Diseases 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000003754 cholecystokinin receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003346 cobalamin group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004976 cyclobutylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004977 cycloheptylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N deuterio 2,2,2-trideuterioacetate Chemical compound [2H]OC(=O)C([2H])([2H])[2H] QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;palladium(2+) Chemical compound [Pd+2].ClCCl BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- OPCPRUQQEJNFIV-UHFFFAOYSA-N disodium;cyanoboron(1-) Chemical compound [Na+].[Na+].[B-]C#N.[B-]C#N OPCPRUQQEJNFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJSPSBSLYLXJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methylazetidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C)CNC1 VAJSPSBSLYLXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMXMEUUHZBOBGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl azetidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNC1 CMXMEUUHZBOBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 201000006107 familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- AAZSUIZUCQKWPU-UHFFFAOYSA-N hept-1-yne Chemical group [CH2-]CCCCC#[C+] AAZSUIZUCQKWPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USXCZZQLHCPLQE-UHFFFAOYSA-N hepta-1,3-diyne Chemical group [CH2-]CCC#CC#[C+] USXCZZQLHCPLQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 101700070750 inh Proteins 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000573 juvenile pilocytic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000004056 malignant ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 201000011442 metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYVXZUTYZGILQG-UHFFFAOYSA-N methoxyboronic acid Chemical compound COB(O)O UYVXZUTYZGILQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing Effects 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008895 mood disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 201000002077 muscle cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoide Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-M myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004255 neuroglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008430 obsessive-compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- FKAUINMINWWFBJ-UHFFFAOYSA-N oct-1-en-4-yne Chemical group [CH2-]CCC#CC[C+]=C FKAUINMINWWFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNQJOGAXJXDJMC-UHFFFAOYSA-N octa-1,3-diyne Chemical group [CH2-]CCCC#CC#[C+] RNQJOGAXJXDJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 201000006352 oculocerebrorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010133 oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 201000008042 ovarian germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics Prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010279 papillary renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000001716 patrolling monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- RNZDCZUIWSVSRI-UHFFFAOYSA-N pentoxyboronic acid Chemical compound CCCCCOB(O)O RNZDCZUIWSVSRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 201000011252 phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001739 pinus spp. Substances 0.000 description 1
- 201000005746 pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007131 placental site trophoblastic tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002728 primary biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (NE)-N-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002522 prostaglandin receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 psoriatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003523 serotonin 4 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 108010035597 sphingosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 150000003697 vitamin B6 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 1
- 208000006542 von Hippel-Lindau Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (V), а также к фармацевтической композиции на его основе. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы для лечения S1P5-опосредованных заболеваний. 7 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 61 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001]
Настоящее изобретение в одном аспекте относится к соединению, представленному общей формулой (V):
(V)
(где все символы имеют такие же значения, как описано ниже) или его фармацевтически приемлемой соли (далее иногда сокращенно обозначаемому как соединение по настоящему изобретению).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002]
Сфингозин-1-фосфат [(2S,3R,4E)-2-амино-3-гидроксиоктадек-4-енил-1-фосфат; в дальнейшем иногда сокращенно называемый S1P] представляет собой липид, который синтезируется в результате метаболизма сфинголипидов в клетках и внеклеточной функции секретированной сфингозинкиназы. Предполагается, что сфингозин-1-фосфат действует как медиатор межклеточного взаимодействия, а также как внутриклеточный вторичный мессенджер.
[0003]
Среди рецепторов S1P относительно рецептора S1P5 (EDG-8) известно, что рецептор S1P5 (EDG-8) высоко экспрессируется в олигодендроцитах (олигодендроглиях) и клетках-предшественниках олигодендроцитов. Выявлено, что при активации рецептора S1P5 рецептор S1P5 способствует индукции дифференцировки клеток-предшественников олигодендроцитов в сами олигодендроциты (см. непатентная литература 1 и 2). Олигодендроциты представляют собой разновидность глиальных клеток, которые образуют миелиновые оболочки (миелин), связываясь с аксонами нервных клеток. Соответственно, считается, что соединение, которое обладает агонистической активностью по отношению к рецептору S1P5, может быть использовано при лечении нейродегенеративного заболевания или демиелинизирующего заболевания, такого как рассеянный склероз, поскольку соединение способствует регенерации утраченного миелина (демиелинизации) в клетках нервной системы.
[0004]
Кроме того, известно, что рецептор S1P5 высоко экспрессируется также в клетках естественных киллеров (NK), и обнаружено, что миграция NK-клеток индуцируется активацией рецептора S1P5 (см. непатентная литература 3).
[0005]
Кроме того, рецептор S1P5 высоко экспрессируется в патрулирующих моноцитах, которые, как известно, участвуют в опухолевом иммунитете, и, следовательно, существует вероятность, что активация опухолевого иммунитета индуцируется активацией рецептора S1P5 (см. непатентная литература 4 и 5).
[0006]
С другой стороны, рецептор S1P5 представляет собой рецептор, экспрессируемый в сердечно-сосудистой системе и на лимфоцитах. Известно, что соединения, обладающие агонистической активностью по отношению к рецептору S1P5, могут оказывать эффект снижения уровня лимфоцитов или снижения частоты сердечных сокращений.
[0007]
В связи с этим, в качестве соединений предшествующего уровня техники по настоящему изобретению известны следующие соединения.
В качестве производного дигидронафталина, обладающего способностью связываться с рецепторами S1P, описано соединение, представленное общей формулой (a):
(где кольцо Aa представляет собой циклическую группу, кольцо Ba представляет собой циклическую группу, которая может дополнительно иметь заместитель(и), Xa представляет собой связь или спейсер, имеющий 1-8 атомов в своей основной цепи, Ya представляет собой связь или спейсер, имеющий 1-10 атомов в своей основной цепи, na обозначает 0 или 1, когда na обозначает 0, ma обозначает 1 и R1a представляет собой атом водорода или заместитель, и, когда na обозначает 1, ma обозначает 0 или целое число 1-7 и R1a представляет собой заместитель (в котором, когда ma обозначает 2 или более, значения R1a могут быть одинаковыми или различными) (при условии, что приведено определение каждой из групп)), которое специфически связывается, в частности, с рецептором EDG-1 (S1P1) и рецептором EDG-6 (S1P4) (см. патентную литературу 1).
[0008]
Кроме того, в качестве производного дигидронафталина, которое обладает способностью связываться с рецепторами S1P, описано соединение, представленное общей формулой (b):
(где, кольцо Ab представляет собой циклическую группу, кольцо Bb представляет собой циклическую группу, которая может дополнительно иметь заместитель(и), Xb представляет собой связь или спейсер, имеющий 1-8 атомов в своей основной цепи, Yb представляет собой связь или спейсер, имеющий 1-10 атомов в своей основной цепи, Zb представляет собой кислотную группу, которая может быть защищена, nb обозначает 0 или 1, когда nb обозначает 0, mb обозначает 1 и R1b представляет собой атом водорода или заместитель, и, когда nb обозначает 1, mb обозначает 0 или целое число 1-7 и R1b представляет собой заместитель (в котором, когда mb обозначает 2 или более, значения R1b могут быть одинаковыми или различными) (при условии, что приведено определение каждой из групп)), которое связывается, в частности, с рецептором EDG-1 (S1P1), рецептором EDG-6 (S1P4) и/или рецептором EDG-8 (S1P5) (см. патентную литературу 2).
[0009]
Что касается соединения, имеющего дигидронафталиновый скелет, ни в одном из сообщений предшествующего уровня техники не описывается и не высказывается предположений, что соединение по настоящему изобретению улучшает баланс агонистической активности по отношению к рецептору S1P5 в сравнении с агонистической активностью по отношению к рецептору S1P1.
СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Патентная литература
[0010]
Патентная литература 1: WO 2005/020882 A
Патентная литература 2: WO 2006/064757 A
[0011]
Непатентная литература
Непатентная литература 1: The Journal of Neuroscience, том 25, №6, стр. 1459-1469, 2005
Непатентная литература 2: The FASEB Journal, том 21, стр. 01503-1514, 2007
Непатентная литература 3: Nature Immunology, том 8, №12, стр. 1337-1344, 2007
Непатентная литература 4: European Journal of Immunology, том 43, стр. 1667-1675, 2013
Непатентная литература 5: Science, том 350, №6263, стр. 985-990, 2015
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ
[0012]
Целью настоящего изобретения является создание соединения, которое улучшает баланс агонистической активности по отношению к рецептору S1P5 в сравнении с агонистической активностью по отношению к рецептору S1P1.
РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ
[0013]
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для достижения вышеуказанной цели и в результате обнаружили, что цель может быть достигнута соединением, представленным следующей общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемой солью.
[0014]
Таким образом, в настоящем изобретении предложены, например, следующие варианты осуществления изобретения
[1] соединение, представленное общей формулой (V) или его фармацевтически приемлемая соль:
(V)
[где L представляет собой группу разветвленных или линейных цепей, состоящих из атомов, выбранных из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы, где число атомов в основной цепи составляет от 3 до 8, и цепная группа может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы,
при условии, что атом углерода в L может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
Y представляет собой
или
где каждая группа соединена с Z через связь, представленную стрелкой,
A представляет собой C3-7 циклоалкиленовую группу, которая может быть замещена, или C1-4 алкиленовую группу, которая может быть замещена,
R1 представляет собой C1-4 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 алкокси группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 галогеналкильную группу, атом галогена или гидрокси группу,
R2 представляет собой C1-4 алкильную группу, C1-4 алкокси группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 галогеналкильную группу, атом галогена или гидрокси группу,
R3, R4 и R5, каждый, независимо, представляют собой атом водорода, C1-4 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена галогеном, или C1-4 галогеналкильную группу,
Z представляет собой (1) карбоксильную группу, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, (2) гидрокси группу, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, (3) группу гидроксамовой кислоты, которая может быть замещена одной или двумя C1-8 алкильными группами, (4) группу сульфоновой кислоты, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, (5) группу борной кислоты, которая может быть замещена одной или двумя C1-8 алкильными группами, (6) карбамоильную группу, которая может быть замещена (i) одной или двумя C1-8 алкильными группами или (ii) одной или двумя сульфонильными группами, которые могут быть замещены C1-4 алкильной группой, (7) сульфамоильную группу, которая может быть замещена (i) одной или двумя C1-8 алкильными группами или (ii) одной или двумя C2-8 ацильными группами, (8) группу сульфоксимина, которая может быть замещена одной или двумя C1-8 алкильными группами, или (9) тетразолильную группу,
кольцо 2 представляет собой 3-7-членный азотсодержащий гетероцикл,
m обозначает целое число от 0 до 6,
n обозначает целое число от 0 до 5,
когда m обозначает 2 или более, значения R1 могут быть одинаковыми или различными, и
когда n обозначает 2 или более, значения R2 могут быть одинаковыми или различными,
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития],
[2] фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с вышеуказанным [1],
[3] способ предупреждения и/или лечения S1P5-опосредованного заболевания, характеризующийся введением млекопитающему эффективного количества соединения, представленного общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с приведенным выше пунктом [1],
[4] соединение, представленное общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [1] для применения при предупреждении и/или лечении S1P5-опосредованного заболевания, и
[5] применение соединения, представленного общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с приведенным выше пунктом [1] при изготовлении профилактического и/или терапевтического средства для лечения S1P5-опосредованного заболевания и тому подобное.
ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0015]
Соединение по настоящему изобретению обладает высокоселективной агонистической активностью по отношению к рецептору S1P5 в сравнении с агонистической активностью по отношению к рецептору S1P1, и таким образом, соединение по настоящему изобретению может быть использовано для лечения S1P5-опосредованного заболевания, например, нейродегенеративных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, инфекций и злокачественных новообразований.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0016]
Далее настоящее изобретение подробно описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления. Однако настоящее изобретение не ограничено следующими вариантами осуществления и может быть осуществлено в произвольной форме без отклонения от сущности изобретения.
[0017]
[Определения]
В настоящем изобретении фраза «для улучшения баланса агонистической активности по отношению к рецептору S1P5 в сравнении с агонистической активностью по отношению к рецептору S1P1» означает «повышение селективности агонистической активности по отношению к рецептору S1P5 в сравнении с агонистической активностью по отношению к рецептору S1P1».
[0018]
В настоящем изобретении атом галогена означает фтор, хлор, бром или йод.
[0019]
В настоящем изобретении C1-8 алкильная группа включает линейную или разветвленную C1-8 алкильную группу. Примеры C1-8 алкильной группы включают группы метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, 1-метилгексил, 1-этилпентил, 2-этилпентил, 1-пропилбутил, 2-метил-3-гексил, 1,2-диметилпентил, 1,3-диметилпентил, 1,4-диметилпентил, 1-этил-1-метилбутил, 1-метил-2-этилбутил, 1-этил-2-метилбутил, 1-этил-3-метилбутил, 1,1-диметилпентил, 1,1,3-триметилбутил, 1,1-диэтилпропил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 3-этилпентил, 1-метилгептил, 2-метилгептил, 3-метилгептил, 4-метилгептил, 5-метилгептил, 6-метилгептил, 1-этилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 1-пропилпентил, 2-пропилпентил, 1,5-диметилгексил, 1-этил-4-метилпентил, 1-пропил-3-метилбутил, 1,1-диметилгексил, 1-этил-1-метилпентил и 1,1-диэтилбутил.
[0020]
В настоящем изобретении C1-6 алкильная группа включает линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу. Примеры C1-6 алкильной группы включают группы метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил и 2,3-диметилбутил.
[0021]
В настоящем изобретении C1-5 алкильная группа включает линейную или разветвленную C1-5 алкильную группу. Примеры C1-5 алкильной группы включают группы метил, этил, пропил, бутил, пентил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил и 2,2-диметилпропил.
[0022]
В настоящем изобретении C1-4 алкильная группа включает линейную или разветвленную C1-4 алкильную группу. Примеры C1-4 алкильной группы включают группы метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
[0023]
В настоящем изобретении C2-7 алкильная группа включает линейную или разветвленную C2-7 алкильную группу. Примеры C2-7 алкильной группы включают группы этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, 1-метилгексил, 1-этилпентил, 2-этилпентил, 1-пропилбутил, 2-метил-3-гексил, 1,2-диметилпентил, 1,3-диметилпентил, 1,4-диметилпентил, 1-этил-1-метилбутил, 1-метил-2-этилбутил, 1-этил-2-метилбутил, 1-этил-3-метилбутил, 1,1-диметилпентил, 1,1,3-триметилбутил, 1,1-диэтилпропил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил и 3-этилпентил.
[0024]
В настоящем изобретении C2-5 алкильная группа включает линейную или разветвленную C2-5 алкильную группу. Примеры C2-5 алкильной группы включают группы этил, пропил, бутил, пентил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил и 2,2-диметилпропил.
[0025]
В настоящем изобретении C3-8 алкильная группа включает линейную или разветвленную C3-8 алкильную группу. Примеры C3-8 алкильной группы включают группы пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, 1-метилгексил, 1-этилпентил, 2-этилпентил, 1-пропилбутил, 2-метил-3-гексил, 1,2-диметилпентил, 1,3-диметилпентил, 1,4-диметилпентил, 1-этил-1-метилбутил, 1-метил-2-этилбутил, 1-этил-2-метилбутил, 1-этил-3-метилбутил, 1,1-диметилпентил, 1,1,3-триметилбутил, 1,1-диэтилпропил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 3-этилпентил, 1-метилгептил, 2-метилгептил, 3-метилгептил, 4-метилгептил, 5-метилгептил, 6-метилгептил, 1-этилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 1-пропилпентил, 2-пропилпентил, 1,5-диметилгексил, 1-этил-4-метилпентил, 1-пропил-3-метилбутил, 1,1-диметилгексил, 1-этил-1-метилпентил и 1,1-диэтилбутил.
[0026]
В настоящем изобретении C3-6 алкильная группа включает линейную или разветвленную C3-6 алкильную группу. Примеры C3-6 алкильной группы включают группы пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил и 2,3-диметилбутил.
[0027]
В настоящем изобретении C4-7 алкильная группа включает линейную или разветвленную C4-7 алкильную группу. Примеры C4-7 алкильной группы включают группы бутил, пентил, гексил, гептил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, 1-метилгексил, 1-этилпентил, 2-этилпентил, 1-пропилбутил, 2-метил-3-гексил, 1,2-диметилпентил, 1,3-диметилпентил, 1,4-диметилпентил, 1-этил-1-метилбутил, 1-метил-2-этилбутил, 1-этил-2-метилбутил, 1-этил-3-метилбутил, 1,1-диметилпентил, 1,1,3-триметилбутил, 1,1-диэтилпропил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил и 3-этилпентил.
[0028]
В настоящем изобретении C2-7 алкенильная группа включает линейную или разветвленную C2-7 алкенильную группу. Примеры C2-7 алкенильной группы включают группы этенил, пропенил, бутенил, бутадиенил, пентенил, пентадиенил, гексенил, гексадиенил, гептенил и гептадиенил и их изомеры.
[0029]
В настоящем изобретении C2-6 алкенильная группа включает линейную или разветвленную C2-6 алкенильную группу. Примеры C2-6 алкенильной группы включают группы этенил, пропенил, бутенил, бутадиенил, пентенил, пентадиенил, гексенил и гексадиенил и их изомеры.
[0030]
В настоящем изобретении C2-5 алкенильная группа включает линейную или разветвленную C2-5 алкенильную группу. Примеры C2-5 алкенильной группы включают группы этенил, пропенил, бутенил, бутадиенил, пентенил и пентадиенил и их изомеры.
[0031]
В настоящем изобретении C2-4 алкенильная группа включает линейную или разветвленную C2-4 алкенильную группу. Примеры C2-4 алкенильной группы включают группы этенил, пропенил, бутенил и бутадиенил и их изомеры.
[0032]
В настоящем изобретении C3-8 алкенильная группа включает линейную или разветвленную C3-8 алкенильную группу. Примеры C3-8 алкенильной группы включают группы пропенил, бутенил, бутадиенил, пентенил, пентадиенил, гексенил, гексадиенил, гептенил, гептадиенил, октенил и октадиенил и их изомеры.
[0033]
В настоящем изобретении C3-6 алкенильная группа включает линейную или разветвленную C3-6 алкенильную группу. Примеры C3-6 алкенильной группы включают группы пропенил, бутенил, бутадиенил, пентенил, пентадиенил, гексенил и гексадиенил и их изомеры.
[0034]
В настоящем изобретении C4-7 алкенильная группа включает линейную или разветвленную C4-7 алкенильную группу. Примеры C4-7 алкенильной группы включают группы бутенил, бутадиенил, пентенил, пентадиенил, гексенил, гексадиенил, гептенил и гептадиенил и их изомеры.
[0035]
В настоящем изобретении C2-7 алкинилная группа включает линейную или разветвленную C2-7 алкинильную группу. Примеры C2-7 алкинильной группы включают группы этинил, пропинил, бутинил, бутадиинил, пентинил, пентадиинил, гексинил, гексадиинил, гептинил и гептадиинил и их изомеры.
[0036]
В настоящем изобретении C2-6 алкинилная группа включает линейную или разветвленную C2-6 алкинильную группу. Примеры C2-6 алкинильной группы включают группы этинил, пропинил, бутинил, бутадиинил, пентинил, пентадиинил, гексинил и гексадиинил и их изомеры.
[0037]
В настоящем изобретении C2-5 алкинилная группа включает линейную или разветвленную C2-5 алкинильную группу. Примеры C2-5 алкинильной группы включают группы этинил, пропинил, бутинил, бутадиинил, пентинил и пентадиинил и их изомеры.
[0038]
В настоящем изобретении C2-4 алкинилная группа включает линейную или разветвленную C2-4 алкинильную группу. Примеры C2-4 алкинильной группы включают группы этинил, пропинил, бутинил и бутадиинил и их изомеры.
[0039]
В настоящем изобретении C3-8 алкинилная группа включает линейную или разветвленную C3-8 алкинильную группу. Примеры C3-8 алкинильной группы включают группы пропинил, бутинил, бутадиинил, пентинил, пентадиинил, гексинил, гексадиинил, гептинил, гептадиинил, октинил и октадиинил и их изомеры.
[0040]
В настоящем изобретении C3-6 алкинилная группа включает линейную или разветвленную C3-6 алкинильную группу. Примеры C3-6 алкинильной группы включают группы пропинил, бутинил, бутадиинил, пентинил, пентадиинил, гексинил и гексадиинил и их изомеры.
[0041]
В настоящем изобретении C4-7 алкинилная группа включает линейную или разветвленную C4-7 алкинильную группу. Примеры C4-7 алкинильной группы включают группы бутинил, бутадиинил, пентинил, пентадиинил, гексинил, гексадиинил, гептинил и гептадиинил и их изомеры.
[0042]
В настоящем изобретении C1-5 алкиленовая группа включает линейный или разветвленный C1-5 алкилен. Примеры C1-5 алкиленовой группы включают группы метилен, этилен, пропилен, бутилен и пентилен и их изомеры.
[0043]
В настоящем изобретении C1-4 алкиленовая группа включает линейный или разветвленный C1-4 алкилен. Примеры C1-4 алкиленовой группы включают группы метилен, этилен, пропилен и бутилен и их изомеры.
[0044]
В настоящем изобретении C1-3 алкиленовая группа включает линейный или разветвленный C1-3 алкилен. Примеры C1-3 алкиленовой группы включают группы метилен, этилен и пропилен и их изомеры.
[0045]
В настоящем изобретении C2-4 алкиленовая группа включает линейный или разветвленный C2-4 алкилен. Примеры C2-4 алкиленовой группы включают группы этилен, пропилен и бутилен и их изомеры.
[0046]
В настоящем изобретении C2-3 алкиленовая группа включает линейный или разветвленный C2-3 алкилен. Примеры C2-3 алкиленовой группы включают группы этилен и пропилен и их изомеры.
[0047]
В настоящем изобретении C3-6 циклоалкильная группа включает, например, группы циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
[0048]
В настоящем изобретении C3-7 циклоалкиленовая группа включает, например, группы циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен и циклогептилен.
[0049]
В настоящем изобретении C1-4 алкокси группа включает, например, группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
[0050]
В настоящем изобретении C1-4 галогеналкильная группа включает, например, фторметильную группу, хлорметильную группу, бромметильную группу, йодметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 1-фторпропильную группу, 2-хлорпропильную группу, 3-фторпропильную группу, 3-хлорпропильную группу, 4,4,4-трифторбутильную группу или 4-бромбутильную группу.
[0051]
В настоящем изобретении C2-8 ацильная группа включает, например, этаноильную, пропаноильную, бутаноильную, пентаноильную, гексаноильную, гептаноильную и октаноильную группы и их изомеры.
[0052]
В настоящем изобретении 3-7-членный азотсодержащий гетероцикл означает гетероцикл, всегда содержащий один или несколько атомов азота в ненасыщенных или насыщенных 3-7-членных моноциклических гетероциклах, содержащих от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры 3-7-членного азотсодержащего гетероцикла включают азиридин, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, азепин, диазепин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (изотиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, пергидрооксазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, пергидротиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, азабицикло[2,2,1]гептан, азабицикло[3,1,1]гептан и азабицикло[3,2,1]октан.
[0053]
В настоящем изобретении 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл означает гетероцикл, всегда содержащий один или несколько атомов азота в ненасыщенных или насыщенных 4-7-членных моноциклических гетероциклах, содержащих 1-5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры 4-7-членного азотсодержащего гетероцикла включают пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, азепин, диазепин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (изотиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, пергидрооксазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, пергидротиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, азабицикло[2,2,1]гептан, азабицикло[3,1,1]гептан и азабицикло[3,2,1]октан.
[0054]
В настоящем изобретении 3-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл означает гетероцикл, всегда содержащий один или несколько атомов азота в частично или полностью насыщенных 3-7-членных моноциклических гетероциклах, содержащих 1-5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры 3-7-членного азотсодержащего насыщенного гетероцикла включают азиридин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (изотиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, пергидрооксазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, пергидротиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, азабицикло[2,2,1]гептан, азабицикло[3,1,1]гептан и азабицикло[3,2,1]октан.
[0055]
В настоящем изобретении 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл означает гетероцикл, всегда содержащий один или несколько атомов азота в частично или полностью насыщенных 4-7-членных моноциклических гетероциклах, содержащих 1-5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы. Примеры 4-7-членного азотсодержащего насыщенного гетероцикла включают азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (изотиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, пергидрооксазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, пергидротиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, азабицикло[2,2,1]гептан, азабицикло[3,1,1]гептан и азабицикло[3,2,1]октан.
[0056]
В настоящем изобретении цепная группа означает цепную группу с линейной или разветвленной цепью, состоящей из атомов, выбранных из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы.
[0057]
В настоящем изобретении основная цепь означает часть, которая из группы атомов, составляющих цепную группу, содержит атомы, присоединенные к основному скелету (скелету дигидронафталина) и связанные в самую длинную линейную цепь.
[0058]
В настоящем изобретении число атомов в основной цепи означает общее количество атомов углерода, атомов кислорода, атомов азота и атомов серы, содержащихся в основной цепи. Например, когда L представляет собой группу, представленную на следующем рисунке, число атомов в главной цепи равно 5.
[0059]
В настоящем изобретении L также представляет собой углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую от 3 до 8 атомов углерода в основной цепи, или углеводородную группу, содержащую гетероатомную цепь, которая в углеводородной цепи вместо от 1 до 3 атомов углерода содержит от 1 до 3 гетероатомов, где гетероатомы независимо выбраны из атома кислорода, атома азота и атома серы, соответственно.
[0060]
В настоящем изобретении углеводородная группа с линейной или разветвленной цепью, имеющая от 3 до 8 атомов углерода в основной цепи, означает, например, C3-8 алкильную группу, C3-8 алкенильную группу или C3-8 алкинильную группу.
[0061]
[Соединение по настоящему изобретению]
В настоящем изобретении R1, предпочтительно, представляет собой C1-4 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 галогеналкильную группу или атом галогена, более предпочтительно, C1-4 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу или атом галогена, и, особенно предпочтительно, метильную группу, циклопропильную группу или фтор.
[0062]
В настоящем изобретении R2, предпочтительно, представляет собой C1-4 алкильную группу, атом галогена, C1-4 алкокси группу, которая может быть замещена галогеном, или гидрокси группу, более предпочтительно, C1-4 алкильную группу, атом галогена, C1-4 алкокси группу или гидрокси группу и, особенно предпочтительно, фтор, метильную группу, метокси группу или гидрокси группу.
[0063]
В настоящем изобретении R3, предпочтительно, представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу, более предпочтительно, атом водорода или метильную группу, и, особенно предпочтительно, атом водорода.
[0064]
В настоящем изобретении R4, предпочтительно, представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу, более предпочтительно, атом водорода или метильную группу, и, особенно предпочтительно, атом водорода.
[0065]
В настоящем изобретении R5, предпочтительно, представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу, и, более предпочтительно, атом водорода или метильную группу.
[0066]
В настоящем изобретении атом галогена, предпочтительно, представляет собой, фтор.
[0067]
В настоящем изобретении L представляет собой, предпочтительно, группу с разветвленной или линейной цепью, состоящую из атомов, выбранных из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы, где число атомов в основной цепи составляет от 4 до 7, и цепная группа представляет собой цепную группу, которая может содержать 1-3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы (при условии, что атом углерода в L может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена), более предпочтительно, цепная группа представляет собой (1) -O-(C3-6 алкил), (2) -O-(C3-6 алкенил), (3) -O-(C3-6 алкинил), (4) -O-(C1-4 алкилен)-OCH3, (5) -O-(C1-3 алкилен)-OCH2CH3, (6) -CH2O-(C2-5 алкил), (7) -CH2O-(C2-5 алкенил), (8) -CH2O-(C2-5 алкинил), (9) -CH2CH2O-(C1-4 алкил), (10) -CH2CH2O-(C2-4 алкенил), (11) -CH2CH2O-(C2-4 алкинил), (12) -S-(C3-6 алкил), (13) -S-(C3-6 алкенил), (14) -S-(C3-6 алкинил), (15) -NR6-(C3-6 алкил), (16) -NR6-(C3-6 алкенил), (17) -NR6-(C3-6 алкинил), (18) C4-7 алкильную группу, (19) C4-7 алкенильную группу или (20) C4-7 алкинильную группу (где R6 представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу, и атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена), и, особенно предпочтительно,
(где атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена, и каждая группа присоединена к дигидронафталиновому кольцу через связь, представленную стрелкой).
[0068]
В настоящем изобретении L, предпочтительно, представляет собой (1) -O-(C2-7 алкил), (2) -O-(C2-7 алкенил), (3) -O-(C2-7 алкинил), (4) -O-(C1-5 алкилен)-OCH3, (5) -O-(C1-4 алкилен)-OCH2CH3, (6) -CH2O-(C1-6 алкил), (7) -CH2O-(C2-6 алкенил), (8) -CH2O-(C2-6 алкинил), (9) -CH2CH2O-(C1-5 алкил), (10) -CH2CH2O-(C2-5 алкенил), (11) -CH2CH2O-(C2-5 алкинил), (12) -S-(C2-7 алкил), (13) -S-(C2-7 алкенил), (14) -S-(C2-7 алкинил), (15) -NR6-(C2-7 алкил), (16) -NR6-(C2-7 алкенил), (17) -NR6-(C2-7 алкинил), (18) C3-8 алкильную группу, (19) C3-8 алкенильную группу или (20) C3-8 алкинильную группу (где R6 представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу, и атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена).
[0069]
В настоящем изобретении L также представляет собой, предпочтительно,
(где атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена, и каждая группа присоединена к дигидронафталиновому кольцу через связь, представленную стрелкой).
[0070]
В настоящем изобретении Z, предпочтительно, представляет собой карбоксильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой, или тетразолильную группу, более предпочтительно, карбоксильную группу или тетразолильную группу, и, особенно предпочтительно, карбоксильную группу.
[0071]
В настоящем изобретении кольцо 2, предпочтительно, представляет собой 3-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, более предпочтительно, 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, особенно предпочтительно, азетидин, пирролидин, пиперидин или пергидроазепин, и, кроме того, более предпочтительно, азетидин или пирролидин.
[0072]
В настоящем изобретении кольцо 1, предпочтительно, представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, более предпочтительно, азетидин, пирролидин, пиперидин или пергидроазепин, и, особенно предпочтительно, азетидин или пирролидин.
[0073]
В настоящем изобретении, когда R1 связан с асимметричным углеродом на дигидронафталине, следующая конфигурация является предпочтительной в качестве конфигурации R1. R1, способный принимать конфигурацию, более предпочтительно, представляет собой C1-4 алкильную группу и, особенно предпочтительно, метильную группу
[0074]
В настоящем изобретении, когда атом кислорода присутствует на конце цепной группы, представленной L, атом кислорода может быть либо =O, либо -OH.
[0075]
В настоящем изобретении Y,предпочтительно, представляет собой
[0076]
В настоящем изобретении A, предпочтительно, представляет собой, (1) C3-7 циклоалкиленовую группу, которая может быть замещена C1-4 алкилом, C1-4 алкокси, галогеном или гидроксигруппой, или (2) C1-4 алкиленовую группу, которая может быть замещена C1-4 алкилом, C1-4 алкокси, галогеном или гидроксигруппой, более предпочтительно, C3-7 циклоалкиленовую группу или C1-4 алкиленовую группу, и, особенно предпочтительно, циклобутановую или этиленовую группу.
[0077]
В настоящем изобретении m, предпочтительно, обозначает целое число от 0 до 3 и, более предпочтительно, целое число от 0 до 2.
[0078]
В настоящем изобретении n, предпочтительно, обозначает целое число от 0 до 2 и, более предпочтительно, целое число от 0 до 1.
[0079]
В настоящем изобретении соединением, предпочтительно, является соединение, представленное общей формулой (V-1):
(V-1)
[где все символы имеют такие же значения, как описано выше,
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития].
[0080]
В настоящем изобретении соединением, предпочтительно, является соединение, представленное общей формулой (V-2):
(V-2)
[где L1 представляет собой группу разветвленных или линейных цепей, состоящих из атомов, выбранных из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы, где число атомов в основной цепи составляет от 4 до 7 и цепная группа может содержать 1-3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы,
при условии, что атом углерода в L1 может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
кольцо 2-1 представляет собой 3-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл,
m-1 обозначает целое число от 0 до 2,
n-1 обозначает целое число от 0 до 2,
когда m-1 обозначает 2, значения R1 могут быть одинаковыми или различными,
когда n-1 обозначает 2, значения R2 могут быть одинаковыми или различными, и
другие символы имеют такие же значения, как описано выше,
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития].
[0081]
В настоящем изобретении соединением, предпочтительно, является соединение, представленное общей формулой (I):
(I)
[где кольцо 1 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл и другие символы имеют такие же значения, как описано выше,
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития].
[0082]
В настоящем изобретении соединением, предпочтительно, является соединение, представленное общей формулой (I-1):
(I-1)
[где кольцо 1-1 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл и другие символы имеют такие же значения, как описано выше,
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития].
[0083]
В настоящем изобретении соединением, предпочтительно, также является соединение, представленное общей формулой (I-1-1):
(I-1-1)
[где все символы имеют такие же значения, как описано выше,
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития].
[0084]
В настоящем изобретении в общей формуле (I-1), общей формуле (V-2) или общей формуле (I-1-1) L1, предпочтительно, представляет собой цепную группу, которая представляет собой (1) -O-(C3-6 алкил), (2) -O-(C3-6 алкенил), (3) -O-(C3-6 алкинил), (4) -O-(C1-4 алкилен)-OCH3, (5) -O-(C1-3 алкилен)-OCH2CH3, (6) -CH2O-(C2-5 алкил), (7) -CH2O-(C2-5 алкенил), (8) -CH2O-(C2-5 алкинил), (9) -CH2CH2O-(C1-4 алкил), (10) -CH2CH2O-(C2-4 алкенил), (11) -CH2CH2O-(C2-4 алкинил), (12) -S-(C3-6 алкил), (13) -S-(C3-6 алкенил), (14) -S-(C3-6 алкинил), (15) -NR6-(C3-6 алкил), (16) -NR6-(C3-6 алкенил), (17) -NR6-(C3-6 алкинил), (18) C4-7 алкильную группу, (19) C4-7 алкенильную группу или (20) C4-7 алкинильную группу (где R6 представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу, и атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена), и, более предпочтительно,
(где атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена и каждая группа присоединена к дигидронафталиновому кольцу через связь, представленную стрелкой).
[0085]
В настоящем изобретении в общей формуле (I-1), общей формуле (V-2) или общей формуле (I-1-1) кольцо 1-1 или кольцо 2-1, предпочтительно, представляет собой, азетидин, пирролидин, пиперидин или пергидроазепин и, более предпочтительно, азетидин или пирролидин.
[0086]
В вышеупомянутых общих формулах также предпочтительно можно произвольно комбинировать предпочтительные группы, приведенные в качестве примеров выше, соответственно.
[0087]
В настоящем изобретении соединением, предпочтительно, являются соединения, описанные в примерах, и, более предпочтительно, (1) 1-[((3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (2) 1-[((3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (3) 1-[((3S)-3-метил-6-пентокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (4) 1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (5) 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-(3,4,4-трифторбут-3-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (6) 1-[[(3S)-3-метил-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонадейтериобутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (7) (3R)-1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]пирролидин-3-карбоновая кислота, (8) 1-[[(3S)-3-метил-6-((R)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (9) 1-[[(3S)-3-метил-6-((S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (10) 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-[(E)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (11) 3-фтор-1-{[(3S)-3-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота, (12) цис-3-({1-[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]этил}амино)циклобутанкарбоновая кислота или (13) 1-{[(3S)-3-метил-6-(пропоксиметил)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота.
[0088]
В настоящем изобретении соединение, предпочтительно, представляет собой соединение, у которого клиренс, измеренный способом, описанным в биологическом экспериментальном примере 2, составляет 10 мл/мин/кг или менее, и, более предпочтительно, соединение, у которого клиренс составляет 5 мл/мин/кг или менее.
[0089]
В настоящем изобретении соединение, предпочтительно, представляет собой соединение, эффективная доза которого, измеренная способом, описанным в биологическом экспериментальном примере 4, составляет 100 мг/кг или менее, более предпочтительно, соединение, эффективная доза которого составляет 10 мг/кг или менее, и, особенно предпочтительно, соединение, эффективная доза которого составляет 1 мг/кг или менее.
[0090]
Если специально не указано иное, в настоящее изобретение включены все изомеры. Например, алкильная группа включает линейные и разветвленные группы. Кроме того, в настоящее изобретение включены все геометрические изомеры, обусловленные двойной связью(ями), кольцом(ами) и конденсированным кольцом(ами) ((E)-, (Z)-, цис- и транс-формы), оптические изомеры вследствие присутствия асимметричного атома(ов) углерода и тому подобное (R-, S-, α- и β-конфигурации, энантиомер(ы) и диастереомер(ы)), оптически активные вещества, имеющие оптическое вращение (D-, L-, d- и l-формы), полярные вещества, полученные путем хроматографического разделения (более полярные и менее полярные вещества), соединения в равновесии, ротационные изомеры, их смеси в любой пропорции и рацемическая смесь. Кроме того, в настоящее изобретение включены все таутомеры.
[0091]
Кроме того, оптические изомеры в настоящем изобретении могут включать не только 100% чистые изомеры, но также изомеры, содержащие менее 50% других оптических изомеров.
[0092]
В настоящем изобретении, если не указано иное, символ:
обозначает, что заместитель связывается с обратной стороной поверхности бумаги (другими словами, α-конфигурация), символ:
обозначает, что заместитель связывается с лицевой стороной поверхности бумаги (другими словами, β-конфигурация), и символ:
обозначает α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь в соответствующем соотношении, что очевидно для специалистов в данной области техники.
[0093]
В настоящем изобретении все ссылки на соединение по настоящему изобретению включают соединение, представленное общей формулой (V), его соль, его сольват, его N-оксид или его сокристалл, или сольват соли соединения, представленного общей формулой (V), или его сокристалла.
[0094]
Соединение, представленное общей формулой (V), преобразуют в соответствующую соль известным способом. Соль, предпочтительно, представляет собой водорастворимую соль. Кроме того, соль, предпочтительно, представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Примеры такой соли включают соли щелочных металлов (таких как литий, калий и натрий), соли щелочноземельных металлов (таких как кальций и магний), соли других металлов (таких как серебро и цинк), соли аммония, соли фармацевтически приемлемых органических аминов (таких как тетраметиламмоний, холин, триэтиламин, метиламин, диметиламин, этиламин, диэтиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенетиламин, трет-бутиламин, этилендиамин, пиперидин, пиперазин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, N-бензил-2-фенетиламин, деанол, 2-(диэтиламино)этанол, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, лизин, аргинин и N-метил-D-глюкамин), соли добавления кислот (такие как соли неорганических кислот (такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат и нитрат) и соли органических кислот (такие как ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, гидроксибензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, нападисилат, глюкуронат и глюконат) и тому подобное.
[0095]
Соединение, представленное общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль также может быть преобразовано в сольват. Сольват, предпочтительно, представляет собой малотоксичный и водорастворимый сольват. Примеры такого сольвата включают сольват с водой и сольват с растворителем на основе спирта (такой как сольват этанола). В одном варианте осуществления сольват является гидратом.
[0096]
N-оксид соединения, представленного общей формулой (V), является соединением, полученным окислением атома азота в соединении, представленном общей формулой (V). Кроме того, N-оксид соединения, представленного общей формулой (V), может быть далее преобразован в вышеописанную соль щелочного (щелочноземельного) металла, соль аммония, соль органического амина или соль присоединения кислоты.
[0097]
Соединение, представленное общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль могут образовывать сокристалл с соответствующим агентом, образующим сокристалл. Сокристалл, предпочтительно, представляет собой фармацевтически приемлемый сокристалл, образованный с фармацевтически приемлемым образующим сокристалл агентом. Сокристалл обычно определяется как кристалл, образованный двумя или более различными типами межмолекулярных взаимодействий. Кроме того, сокристалл может представлять собой комплекс нейтральной молекулы и соли. Сокристалл может быть получен известным способом, например кристаллизацией из расплава, перекристаллизацией из растворителя или совместным физическим измельчением компонентов. Примеры подходящего агента, образующего сокристалл, включают органические кислоты (такие как яблочная кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, глюконовая кислота, винная кислота, бензойная кислота, 4-гидроксибензойная кислота, 3-гидроксибензойная кислота, никотиновая кислота и изоникотиновая кислота), органические амины (такие как имидазол, диэтаноламин, триэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, N-бензилфенетиламин, дезанол, 2-(диэтиламино)этанол, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, N-метил-D-глюкамин, глицин, гистидин и пролин) и другие органические соединения (такие как кофеин и сахарин) и тому подобное. Подходящие образующие сокристалл агенты включают агенты, описанные в WO 2006/007448.
[0098]
Кроме того, соединение, представленное общей формулой (V), можно вводить в виде пролекарства. Например, пролекарство соединения, представленного общей формулой (V), относится к соединению, которое преобразуется в соединение, представленное общей формулой (V), посредством реакции с ферментом, желудочной кислотой и тому подобным in vivo. Примеры пролекарства соединения, представленного общей формулой (V), включают следующие: когда соединение, представленное общей формулой (V), имеет гидроксигруппу, соединение, полученное преобразованием гидроксигруппы в соединении, представленном общей формулой (V), является ацилированным, алкилированным, фосфорилированным или борированным (например, соединение, полученное путем образования гидроксигруппы в соединении по настоящему изобретению, является ацетилированным, пальмитоилированным, пропаноилированным, пивалоилированным, сукцинилированным, фумарилированным, аланилированным, диметиламинометилкарбонилированным или тому подобное); соединение, полученное преобразованием карбоксильной группы, имеющейся в соединении, представленном общей формулой (V), является этерифицированным или амидированным (например, соединение, полученное преобразованием карбоксильной группы, имеющейся в соединении, представленном общей формулой (V), представляет собой этиловый эфир, изопропиловый эфир, фениловый эфир, карбоксиметиловый эфир, диметиламинометиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, фталидиловый эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир, циклогексилоксикарбонил-этиловый эфир, метиламид или тому подобное); и тому подобное. Эти соединения могут быть получены известным способом. Кроме того, пролекарство соединения, представленного общей формулой (V), может представлять собой либо гидрат, либо негидрат. Кроме того, пролекарство соединения, представленного общей формулой (V), может представлять собой соединение, которое преобразуется в соединение, представленное общей формулой (V), в физиологических условиях, как описано в Iyakuhin no kaihatsu, том 7, «Bunshi sekkei», стр. 163-198, Hirokawa-Shoten Ltd., опубликовано в 1990.
[0099]
Кроме того, соединение, представленное общей формулой (V), также может быть мечено изотопом (например, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I и тому подобное) и тому подобное.
[0100]
[Способы получения соединения по настоящему изобретению]
Соединение по настоящему изобретению может быть получено известным способом. Например, соединение по настоящему изобретению можно получить с помощью соответствующего усовершенствования способа, описанного в обзоре Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 2018) или способов, описанных в примерах, и тому подобным, или объединением этих способов.
[0101]
Соединение общей формулы (V), в котором R3 и R4, каждый, представляют собой атом водорода, и один из атомов, составляющих L, представляет собой атом кислорода, и кольцо 1 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, то есть соединение, представленное общей формулой (I-A):
(I-A)
(где LA представляет собой группу разветвленных или линейных цепей, состоящих из атомов, выбранных из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы, где число атомов в основной цепи составляет от 2 до 7, и цепная группа может содержать 1-2 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, при условии, что атом углерода в LA может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена, кольцо 1A представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл и другие символы имеют такие же значения, как описано выше), может быть получено в соответствии со схемой реакции 1, показанной ниже. Следует отметить, что соединение общей формулы (I-A), в котором кольцо 1A представляет собой 3-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, также может быть получено таким же способом, как способ в соответствии со схемой реакции 1.
Схема реакции 1
(где X1 представляет собой атом галогена, трифторметансульфонилоксигруппу (группу OTf), метансульфонилоксигруппу (группу OMs) или толуолсульфонилоксигруппу (OTs) и другие символы имеют такие же значения, как описано выше).
[0102]
Согласно схеме реакции 1 реакцию 1 можно проводить с использованием соединения, представленного общей формулой (A), и соединения, представленного общей формулой (II), и подвергая соединения реакции восстановительного аминирования. Реакция восстановительного аминирования известна и проводится, например, в органическом растворителе (таком как дихлорэтан, дихлорметан, N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, уксусная кислота, тетрагидрофуран, метанол или их смесь) в присутствии восстановителя (такого как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборогидрид натрия или боргидрид натрия) при температуре от 0 до 40°C.
[0103]
Согласно реакционной схеме 1 реакцию 2 можно проводить, подвергая соединение, представленное общей формулой (B), и соединение, представленное общей формулой (III), реакции этерификации или подвергая соединение, представленное общей формулой (B), и соединение, представленное общей формулой (IV), реакции Мицунобу. Реакция этерификации известна и проводится, например, в органическом растворителе (таком как N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или метил-трет-бутиловый эфир) в присутствии гидроксида щелочного металла (такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития), гидроксида щелочноземельного металла (такого как гидроксид бария или гидроксид кальция) или карбоната (такого как карбонат натрия или карбонат калия), или их водного раствора или их смеси при температуре от 0 до 100°C. Реакция Мицунобу известна и проводится, например, в органическом растворителе (таком как дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, бензол или толуол) в присутствии азосоединения (такого как диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат, 1,1ʼ-(азодикарбонил)дипиперидин или 1,1ʼ-азобис(N,N-диметилформамид)), или соединения фосфина (такого как трифенилфосфин, трибутилфосфин, триметилфосфин или трифенилфосфин на полимерной подложке) при температуре от 0 до 60°C.
[0104]
Соединение общей формулы (V), в котором один из атомов, составляющих L, представляет собой атом углерода, атом азота или атом серы, то есть соединение, представленное общей формулой (V-A):
(V-A)
(где E представляет собой атом углерода, атом азота или атом серы и другие символы имеют такие же значения, как описано выше), могут быть получены в соответствии со схемой реакции 2, показанной ниже.
Схема реакции 2
(где X2 представляет собой атом галогена или трифторметансульфонилоксигруппу (группу OTf) и другие символы имеют такие же значения, как описано выше).
[0105]
На схеме реакции 2 реакцию 3 можно проводить, подвергая соединение, представленное общей формулой (C), и соединение, представленное общей формулой (VI), реакции перекрестного сочетания с катализатором на основе переходным металлом. Реакция перекрестного сочетания с катализатором на основе переходного металлом известна, и примеры катализатора на основе переходного металлом включают палладиевый катализатор, медный катализатор, никелевый катализатор, рутениевый катализатор, иридиевый катализатор, родиевый катализатор, железный катализатор, платиновый катализатор, серебряный катализатор и золотой катализатор.
[0106]
Из реакций перекрестного сочетания с катализатором на основе переходным металлом реакцию сочетания Сузуки проводят, например, в органическом растворителе (таком как бензол, толуол, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран, метанол, ацетонитрил, диметоксиэтан или ацетон) в присутствии основания (такого как этилат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат таллия, фосфат трикалия, фторид цезия, гидроксид бария или фторид тетрабутиламмония), или его водного раствора или его смеси и в присутствии катализатора (такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(PPh3)4), бис(трифенилфосфин) палладий дихлорид (PdCl2(PPh3)2), ацетат палладия (Pd(OAc)2), палладиевая чернь, 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен)-дихлорпалладий (PdCl2(dppf)2), диаллил палладийдихлорид (PdCl2(аллил)2), фенилбис(трифенилфосфин)палладий йодид (PhPdI(PPh3)2) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd2(dba)3)) при от комнатной температуры до 120°C.
[0107]
На схемах реакций 1 или 2, когда защитная группа имеется в каждом из соединений, представленных общими формулами, например, когда Z защищен, если необходимо, может быть выполнена реакция удаления защитных групп.
[0108]
Примеры защитной группы для карбоксильной группы включают метильную группу, этильную группу, аллильную группу, трет-бутильную группу, трихлорэтильную группу, бензильную (Bn) группу, фенацильную группу и тому подобное.
[0109]
Примеры защитной группы для гидроксигруппы включают метильную группу, тритильную группу, метоксиметильную (MOM) группу, 1-этоксиэтильную (EE) группу, метоксиэтоксиметильную (MEM) группу, 2-тетрагидропиранильную (THP) группу, триметилсилильную (TMS) группу, триэтилсилильную (TES) группу, трет-бутилдиметилсилильную (TBDMS) группу, трет-бутилдифенилсилильную (TBDPS) группу, ацетильную (Ac) группу, пивалоильную группу, бензоильную группу, бензильную (Bn) группу, п-метоксибензильную группу, аллилоксикарбонильную (Alloc) группу, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную (Troc) группу и тому подобное.
[0110]
Защитные группы конкретно не ограничиваются теми, которые описаны выше, при условии, что защитные группы могут быть удалены легко и избирательно. Например, используются защитные группы, описанные в обзоре T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Wiley, New York, 2014.
[0111]
Реакции удаления защитных групп хорошо известны и могут быть выполнены следующими способами. Примеры реакции удаления защитных групп включают
(1) щелочной гидролиз,
(2) реакцию удаления защитных групп в кислых условиях,
(3) реакцию удаления защитных групп с помощью гидрирования,
(4) реакцию удаления защитной силильной группы,
(5) реакцию удаления защитных групп с использованием металла,
(6) реакцию удаления защитных групп с использованием комплекса металла и тому подобное.
[0112]
Эти способы конкретно описываются следующим образом.
(1) Реакцию удаления защитных групп с помощью щелочного гидролиза проводят, например, в органическом растворителе (таком как метанол, тетрагидрофуран и диоксан), используя гидроксид щелочного металла (такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития), гидроксид щелочноземельного металла (такой как гидроксид бария и гидроксид кальция), карбонат (такой как карбонат натрия и карбонат калия), их водный раствор или их смесь при температуре от 0 до 40°C.
(2) Реакцию удаления защитных групп в кислых условиях проводят, например, в органическом растворителе (таком как дихлорметан, хлороформ, диоксан, этилацетат и анизол), в органической кислоте (такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфокислота кислота и п-тозиловая кислота), в неорганической кислоте (такой как соляная кислота и серная кислота) или их смеси (такой как бромистоводородная кислота/уксусная кислота) при температуре от 0 до 100°C.
(3) Реакцию удаления защитных групп с помощью гидрирования проводят, например, в растворителе (таком как растворитель на основе эфира (например, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиловый эфир), растворителе на основе спирта (например, метанол и этанол) растворитель на основе бензола (например, бензол и толуол), растворитель на основе кетона (например, ацетон и метилэтилкетон), растворитель на основе нитрила (например, ацетонитрил), растворитель на основе амида (например, диметилформамид) вода, этилацетат, уксусная кислота или смешанный растворитель из двух или более из них) в присутствии катализатора (такого как палладий на угле, палладиевая сажа, гидроксид палладия на угле, оксид платины и никель Ренея) в атмосфере водорода при нормальном давлении или под давлением, или в присутствии формиата аммония, при температуре от 0 до 200°C.
(4) Реакцию удаления защитной силильной группы проводят, например, в смешивающемся с водой органическом растворителе (таком как тетрагидрофуран и ацетонитрил) с использованием фторида тетрабутиламмония при температуре от 0 до 40°C.
(5) Реакцию удаления защитных групп с использованием металла проводят, например, в кислотном растворителе (таком как уксусная кислота, буферный раствор с рН от 4,2 до 7,2 или в смешанном растворе такого растворителя и органического растворителя, такого как тетрагидрофуран) в присутствии порошкообразного цинка, при необходимости, при применении ультразвуковой волны, при температуре от 0 до 40°C.
(6) Реакцию удаления защитных групп с использованием комплекса металла проводят, например, в органическом растворителе (таком как дихлорметан, диметилформамид, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетонитрил, диоксан и этанол), в воде или их смешанном растворителе, в присутствии улавливающего реагента (такого как гидрид трибутилолова, триэтилсилан, димедон, морфолин, диэтиламин и пирролидин), органической кислоты (такой как уксусная кислота, муравьиная кислота и 2-этилгексановая кислота) и/или соли органической кислоты (такой как 2-этилгексаноат натрия и 2-этилгексаноат калия), в присутствии или в отсутствие реагента на основе фосфина (такого как трифенилфосфин), с использованием комплекса металла (такого как тетракис (трифенилфосфин) палладий (0), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид, ацетат палладия (II) и хлортрис(трифенилфосфин)родий (I)) при температуре от 0 до 40°C.
[0113]
В дополнение к вышеописанным методам реакцию удаления защитных групп можно проводить, например, методом, описанным в обзоре T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Wiley, New York, 2014.
[0114]
Как легко может понять специалист в данной области, желаемое соединение по настоящему изобретению с успехом может быть получено при правильном использовании этих реакций удаления защитных групп.
[0115]
В настоящем описании соединение, используемое в качестве исходного продукта в каждой из реакций, например, соединение, представленное общей формулой (A), общей формулой (II), общей формулой (III), общей формулой (IV), общей формулой (C) или общей формулой (VI), известны или могут быть легко получены известным способом.
[0116]
В настоящем описании реакцию, которая в каждой из реакций включает нагревание, можно проводить с использованием водяной бани, масляной бани, бани с песком или микроволновой печи, что очевидно для специалистов в данной области техники.
[0117]
В настоящем описании в каждой из реакций может быть подходящим образом использован твердофазный реагент, который нанесен макромолекулярным полимером (таким как полистирол, полиакриламид, полипропилен и полиэтиленгликоль).
[0118]
В настоящем описании продукт реакции в каждой из реакций может быть очищен обычными средствами очистки. Примеры средств очистки включают дистилляцию при нормальном или пониженном давлении, высокоэффективную жидкостную хроматографию, в которой используют силикагель или силикат магния, тонкослойную хроматографию, ионообменную смолу, акцепторную смолу, колоночную хроматографию, промывку, перекристаллизацию и тому подобное. Очистка может быть выполнена при каждой из реакций или может быть выполнена после завершения нескольких реакций.
[0119]
[Токсичность]
Токсичность соединения по настоящему изобретению является достаточно низкой, и соединение по настоящему изобретению можно безопасно использовать в качестве фармацевтического препарата.
[0120]
[Применение лекарственных препаратов]
Соединение по настоящему изобретению обладает агонистической активностью в отношении рецептора S1P5 (EDG-8) и, таким образом, может быть использовано в качестве средства для предотвращения и/или лечения S1P5-опосредованного заболевания. Примеры S1P5-опосредованного заболевания включают нейродегенеративное заболевание, аутоиммунное заболевание, инфекцию, злокачественное новообразование и тому подобное.
[0121]
Кроме того, соединение по настоящему изобретению обладает агонистической активностью в отношении рецептора S1P5 (EDG-8) и, таким образом, может быть использовано в качестве агента для профилактики и/или лечения злокачественного новообразования посредством активации противоопухолевого иммунитета.
[0122]
В настоящем изобретении примеры нейродегенеративного заболевания включают расстройство, связанное с тревожностью (социальное тревожное расстройство, тревожный невроз, обсессивно-компульсивное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD)), полиглутаминовое заболевание, пигментный ретинит, невроз, судороги, паническое расстройство, расстройство сна, депрессию, реактивную депрессию, эпилепсию, болезнь Паркинсона, синдром паркинсонизма, синдром Дауна, шизофрению, вегетативную атаксию, болезнь Хантингтона, деменцию по типу Альцгеймера, аффективное расстройство (включая депрессивное расстройство и биполярное расстройство), когнитивное нарушение, мигрень, головную боль напряженного типа, кластерную головную боль, диссоциативное расстройство, боковой амиотрофический склероз, оптиконевромиелит, неврит зрительного нерва, острый рассеянный энцефаломиелит, аллергический энцефаломиелит, болезнь Маркиафавы-Биньями, болезнь Бинсвангера, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, постинфекционный энцефалит, центральный понтинный миелинолиз, адренолейкодистрофию, множественную системную атрофию, болезнь Краббе, метахроматическую лейкодистрофию, болезнь Александра, болезнь Канавана, синдром Кокейна, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, синдром Гурлера, синдром Лоу, повреждение спинного мозга, поперечный миелит, спиноцеребеллярную дегенерацию, хроническую воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию (CIDP), синдром Гийена-Барре, фенилкетонурию, болезнь Рефсума, болезнь Шарко-Мари-Тута, болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика, рассеянный склероз, синдром хрупкой Х, аутизм, инсомнию, нервный кашель, психогенный судорожный припадок, психогенный синкопальный приступ, судорогу писателя, спазматическую кривошею, невропатию, нейродегенерацию мозга с накоплением железа, деменцию с тельцами Леви и тому подобное.
[0123]
В настоящем изобретении нейродегенеративное заболевание, предпочтительно, представляет собой, деменцию по типу Альцгеймера, болезнь Паркинсона, множественную системную атрофию, рассеянный склероз или деменцию с тельцами Леви.
[0124]
В настоящем изобретении примеры аутоиммунного заболевания включают воспалительное заболевание кишечника, артрит, волчанку, ревматизм, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, ювенильный артрит, сахарный диабет 1 типа, миастению, тиреоидит Хашимото, йодный тиреоидит, Базедову болезнь, синдром Шегрена, болезнь Аддисона, синдром опсоклонуса-миоклонуса, анкилозирующий спондилит, антифосфолипидный синдром, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, целиакию, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, склеродермию, первичный билиарный цирроз, болезнь Рейтера, артериит Такаясу, височный артериит, аутоиммунную гемолитическую анемию с синдромом тепловых агглютининов, гранулематоз Вегенера, псориаз, универсальную алопецию, болезнь Бехчета, синдром хронической усталости, вегетативную невропатию, эндометриоз, интерстициальный цистит, миотонию, вульводинию и системную красную волчанку.
[0125]
В настоящем изобретении примеры инфекции включают симптомы, которые развиваются при заражении нормальной клетки in vivo патогенным микроорганизмом и пролиферации патогенного микроорганизма. Типичные примеры патогенного микроорганизма включают один или несколько видов вируса, бактерии, грибка и тому подобное. Вышеописанный патогенный микроорганизм также включает риккетсию, хламидиоз, простейшее, паразита и тому подобное.
[0126]
В настоящем изобретении примеры вируса, который вызывает инфекцию, включают вирус гепатита человека (такой как вирус гепатита В, вирус гепатита С, вирус гепатита А и вирус гепатита Е), ретровирус человека, вирус иммунодефицита человека (такой как ВИЧ1 и ВИЧ2), вирус лейкемии T-клеток человека или T-лимфотропный вирус человека (такой как HTLV1 и HTLV2), вирус простого герпеса типа 1 или типа 2, вирус Эпштейна-Барра (EB), цитомегаловирус, вирус ветряной оспы, вирус герпеса человека (такой как вирус герпеса человека 6), вирус полиомиелита, вирус кори, вирус краснухи, вирус японского энцефалита, вирус паротита, вирус гриппа, вирус простудных заболеваний (такой как аденовирус, энтеровирус и риновирус), вирус, который вызывает тяжелый острый респираторный синдром (SARS), вирус Эбола, вирус Западного Нила, флавивирус, эховирус, вирус Коксаки, коронавирус, респираторно-синцитиальный вирус, ротавирус, норовирус, саповирус, парвовирус, вирус коровьей оспы, вирус HTL, вирус денге, вирус папилломы, вирус контагиозного моллюска, вирус бешенства, вирус JC, арбовирус, вирус энцефалита, хантавирус и вирус Эбола.
[0127]
В настоящем изобретении примеры бактерии, вызывающей инфекцию, включают Vibrio cholerae, Salmonella enterica, Escherichia coli, Legionella, Bacillus anthracis, Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, nontuberculous mycobacteria, Staphylococcus, Streptococcus, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae, Serratia, Corynebacterium diphtheriae, Brucella, Bartonella henselae, Erysipelothrix rhusiopathiae, Actinomyces, Borrelia burgdorferi, Clostridium perfringens, Shigella dysenteriae, Yersinia pestis, Clostridium tetani, Enterobacter и тому подобное.
[0128]
В настоящем изобретении примеры грибка, вызывающего инфекцию, включаю Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma, Paracoccidioides и Sporothrix.
[0129]
В настоящем изобретении примеры простейших, вызывающих инфекцию, включают Plasmodium и Toxoplasma gondii.
[0130]
В настоящем изобретении примеры паразита, вызывающего инфекцию, включают Entamoeba histolytica, Ascaris lumbricoides, Babesia, Cryptosporidium, Giardia lamblia, Ancylostoma, Enterobius vermicularis, Schistosoma, Cestoda, Trichinella spiralis и Trichuris trichiura.
[0131]
В настоящем изобретении примеры других микроорганизмов, которые вызывают инфекцию, включают Mycoplasma и Spirochaeta.
[0132]
В настоящем изобретении примеры злокачественного новообразования включают злокачественное новообразование, связанное с черепно-мозговым нервом (такое как опухоли головного мозга у детей (например, нейробластома, медуллобластома, астроцитома (ювенильная пилоцитарная астроцитома), эпендимома, краниофарингиома, опухоли зародышевых клеток, глиома зрительного нерва, папиллома хороидального сплетения и понтийская глиома), опухоли головного мозга у взрослых (например, астроцитома у взрослых, злокачественная астроцитома у взрослых, глиобластома у взрослых, эпендимома у взрослых, злокачественная эпендимома у взрослых, злокачественная олигодендроглиома у взрослых, медуллобластома у взрослых, менингиома у взрослых и злокачественная менингиома у взрослых), глиома (например, астроцитома, олигодендроглиома, эпендимома и глиома ствола головного мозга), аденома гипофиза, акустическая шваннома, ретинобластома и увеальная злокачественная меланома), рак дыхательных путей (такой как рак глотки (например, рак носоглотки, рак ротоглотки и гипофарингеальный рак), рак гортани, рак носовой пазухи, рак легких (например, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак), тимома и мезотелиома), рак желудочно-кишечного тракта (такой как рак пищевода, рак желудка, рак двенадцатиперстной кишки и рак толстой кишки (например, рак толстой кишки, рак прямой кишки и рак анального канала)), рак полости рта (например, рак десны, рак языка и рак слюнной железы), рак мочевыделительной системы (такой как рак полового члена, рак почечной лоханки, рак почки, рак яичка, рак предстательной железы и рак мочевого пузыря), злокачественные новообразования, которые поражают женщин (такие как рак вульвы, рак матки (например, рак шейки матки и рак эндометрия), саркома матки, трофобластическая болезнь (например, пузырный занос, хориокарцинома, трофобластическая опухоль плацентарного узла и персистирующая трофобластическая болезнь), рак влагалища, рак молочной железы, саркома молочной железы, рак яичников и опухоль зародышевых клеток яичника), рак кожи (такой как меланома (злокачественная меланома) (например, злокачественная лентигинозная меланома, поверхностно-распространяющаяся меланома, узловая меланома, акрально-лентигинозная меланома и эрозивная меланома), грибовидный микоз, плоскоклеточный рак, базальноклеточная карцинома, предвестники рака кожи, внутриэпителиальный рак (например, актинический кератоз, болезнь Боуэна и болезнь Педжета), лимфоматоидный папулез, кожная анапластическая CD30 положительная крупноклеточная лимфома, синдром Сезари и B-клеточная лимфома кожи), рак костей и мышц (такой как остеосаркома, саркома мягких тканей, рабдомиосаркома, синовиальная саркома и липосаркома), рак щитовидной железы, карциноид, рак печени (гепатома), гепатобластому, рак желчных протоков, рак желчного пузыря, рак поджелудочной железы, эндокринные опухоли поджелудочной железы (такие как инсулинома, гастринома и Випома), карциному без выявленного первичного очага, наследственные опухоли, семейные опухоли (такие как наследственный неполипозный колоректальный рак, семейный аденоматозный полипоз, наследственный синдром рака молочной железы и яичников, синдром Ли-Фраумени, наследственная меланома, опухоль Вильмса, наследственная папиллярная почечно-клеточная карцинома, синдром фон Хиппеля-Линдау и множественная эндокринная неоплазия), лейкоз (такой как острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, миелодиспластический синдром, хронический миелоидный лейкоз, хроническое миелопролиферативное заболевание, Т-клеточный лейкоз взрослых, хронический лимфоцитарный лейкоз и малая лимфоцитарная лимфома), множественную миелому, первичную макроглобулинемию, злокачественную лимфому (такую как лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома (лимфомы средней и высокой степени, лимфома Беркитта, лимфобластная лимфома, фолликулярная лимфома, лимфома из клеток мантии, лимфома MALT (лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками) и NK-клеточная лимфома (клетки естественного киллера)) и тому подобное.
[0133]
Соединение по настоящему изобретению можно вводить в виде комбинированного лекарственного препарата путем объединения с другим лекарственным средством(ами) с целью:
1) дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения,
2) улучшение кинетики - абсорбции и уменьшение дозы соединения, и/или
3) уменьшение побочного действия соединения.
[0134]
Комбинированный лекарственный препарат соединения по настоящему изобретению с другим лекарственным средством(ами) можно вводить в форме смешанного агента, в котором оба ингредиента смешаны в препарате, или можно вводить отдельными препаратами. Вариант введения путем отдельных препаратов включает одновременное введение и введение с разницей во времени. Кроме того, в случае введения с разницей во времени, соединение по настоящему изобретению может быть введено первым с последующим введением другого лекарственного средства(средств). Альтернативно, первым может быть введено другое лекарственное средство(а) с последующим введением соединения по настоящему изобретению. Способ введения соединения по настоящему изобретению и способ введения другого лекарственного средства(средств) могут быть одинаковыми или разными.
[0135]
Заболевание, в отношении которого вышеописанный комбинированный лекарственный препарат проявляет профилактический и/или лечебный эффект, конкретно не ограничивается, при условии, что заболевание представляет собой заболевание, в отношении которого соединение по настоящему изобретению дополняет и/или усиливает предупреждающий и/или лечебный эффект.
[0136]
Кроме того, комбинированный лекарственный препарат, который объединен с соединением по настоящему изобретению, включает не только такие, которые обнаружены до настоящего времени, но также и те, которые будут найдены в будущем.
[0137]
Примеры другого лекарственного средства(средств) для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения по настоящему изобретению в отношении нейродегенеративного заболевания включают ингибитор ацетилхолинэстеразы, модулятор никотиновых рецепторов, супрессор продукции, секреции, накопления, агглютинации и/или отложения β-амилоидного белка (такие как ингибитор β-секретазы, ингибитор γ секретазы, лекарственное средство, обладающее ингибирующим действием на агглютинацию β-амилоидного белка, β-амилоидная вакцина и катаболический β-амилоидный фермент), активатор функции мозга (такой как активатор метаболизма мозга и лекарственное средство, улучшающее мозговое кровообращение), агонист дофаминовых рецепторов (стимулятор рецептора допамина), лекарственное средство, ускоряющее высвобождение дофамина (лекарственное средство, ускоряющее секрецию дофамина, или лекарственное средство, ускоряющее высвобождение допамина) ингибитор поглощения дофамина, агонист дофамина, антагонист дофамина, карбонат лития, серотонергический агонист, антагонист серотонина (такой как антагонист 5-HT2A, антагонист 5-HT3, антагонист 5-HT4 и антагонист 5-HT7), ингибитор моноаминоксидазы (МАО), ингибитор моноаминоксидазы (МАО), ингибитор декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (DCI), добавку к норэпинефрину (норадреналин), антихолинергический препарат, ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), терапевтическое лекарственное средство для лечения бокового амиотрофического склероза, терапевтическое лекарственное средство для лечения гиперлипидемии, ингибитор апоптоза, лекарственное средство, ускоряющее регенерацию, дифференцировку, антигипертензивное лекарственное средство, терапевтическое лекарственное средство для лечения диабета, терапевтическое лекарственное средство для лечения осложнений диабета, антидепрессант (такой как трициклический антидепрессант и тетрациклический антидепрессант), лекарственное средство против тревожности, противоэпилептическое лекарственное средство, противосудорожное лекарственное средство, спазмолитическое лекарственное средство, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, антицитокиновое лекарственное средство (такое как ингибитор TNF и ингибитор MAP-киназы), стероид, половой гормон или его производное (такое как прогестерон, эстрадиол и бензоат эстрадиола), гормон щитовидной железы, гормон паращитовидной железы (такой как PTH), блокатор кальциевых каналов (антагонист кальция), антагонист кальциевого рецептора, агонист опиоидного рецептора, антагонист рецептора N-метил-D-2-амино-5-D-аспартата (NMDA), агонист рецептора VR-1, лекарственное средство, блокирующее нервно-мышечное соединение, агонист рецептора каннабиноида-2, модулятор рецептора GABAA (такой как агонист рецептора GABAA), модулятор рецептора GABAB, простагландины, антагонист холецистокинина, ингибитор синтазы оксида азота (NOS), местный анестетик, нейротрофический фактор (такой как нейротрофин, суперсемейство TGF-β, семейство нейрокининов и фактор роста), симпатомиметическое лекарственное средство, парасимпатомиметическое лекарственное средство, симпатолитическое лекарственное средство, антагонист рецептора простагландина, агонист рецептора простагландина, ингибитор карбоангидразы, гиперосмотическое лекарственное средство, сосудорасширяющее лекарственное средство, метаболический активатор, мочегонное лекарственное средство (например, тиазидный диуретик, петлевой диуретик и калийсберегающий диуретик), лекарственное средство, улучшающее периферический кровоток, иммунодепрессант (например, диметилфумарат, глатирамера ацетат, интерферон бета-1a, интерферон бета-1b, финголимод), иммуноглобулин, антагонист рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA)/каиновой кислоты, ингибитор Rho-киназы, витамины (такие как витамин B6 и витамин B12), ингибитор циклооксигеназы (COX)-2, лекарственное средство от головокружения, терапевтическое лекарственное средство от анемии, терапевтическое лекарственное средство от отравления тяжелыми металлами, агонист мускариновых рецепторов ингибитор альдозоредуктазы, лекарственное средство, ускоряющее регенерацию нервов, ингибитор протеинкиназы С (РКС), ингибитор образования конечного продукта гликирования (AGE), акцептор активных форм кислорода, миорелаксант и тому подобное.
Примеры другого лекарственного средства(средств) для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения по настоящему изобретению в отношении аутоиммунного заболевания включают иммунодепрессивное средство (такое как диметилфумарат, глатирамер ацетат, интерферон бета-1а, интерферон бета-1b, финголимод), стероид, болезнь-модифицирующие антиревматические препараты, ингибитор эластазы, агонист рецептора каннабиноида-2, простагландин, ингибитор простагландинсинтазы, ингибитор фосфодиэстеразы, ингибитор металлопротеазы, ингибитор молекулы клеточной адгезии, антицитокиновый белковый препарат, такой как препарат против TNF-α, анти-IL-1 препарат и анти-IL-6 препарат, ингибитор цитокинов, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство и анти-CD 20 антитело.
[0138]
Примеры другого лекарственного средства(средств) для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения по настоящему изобретению в отношении инфекции включают противовирусное лекарственное средство, антибиотик, противогрибковое лекарственное средство, противопаразитарное лекарственное средство, противопротозойное лекарственное средство и тому подобное.
[0139]
Примеры другого лекарственного средства(средств) для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения по настоящему изобретению в отношении злокачественного новообразования включают алкилирующее лекарственное средство, антиметаболит, противораковый антибиотик, лекарственное средство на основе растительного алкалоида, гормональное лекарственное средство, соединение платины, анти-CD 20 антитело и другие противораковые агенты.
[0140]
Соединение по настоящему изобретению обычно вводят системно или локально в виде перорального препарата или парентерального препарата. Примеры перорального препарата включают пероральный жидкий препарат (такой как эликсир, сироп, фармацевтически приемлемый жидкий агент, суспензию и эмульсию), пероральный твердый препарат (такой как таблетка (включая сублингвальную таблетку и таблетку, растворяющуюся во рту), пилюля, капсула (включая твердую капсулу, мягкую капсулу, желатиновую капсулу и микрокапсулу), порошкообразный агент, гранулы и пастилка) и тому подобное. Примеры парентерального препарата включают жидкий препарат (такой как препарат для инъекций (такой как препарат для подкожных инъекций, препарат для внутривенных инъекций, препарат для внутримышечных инъекций, препарат для внутрибрюшинных инъекций и препарат для капельной инфузии), глазные капли (например, в виде водных глазных капель (таких как водный офтальмологический раствор, водная офтальмологическая суспензия, вязкие глазные капли и солюбилизированные глазные капли) и неводных глазных капель (таких как неводный офтальмологический раствор и неводная офтальмологическая суспензия))), препарат для наружного применения (такой как мазь (например, глазная мазь)), ушные капли, пластырь и тому подобное. Вышеописанный препарат может представлять собой препарат с контролируемым высвобождением, такой как препарат с немедленным высвобождением и препарат с замедленным высвобождением. Описанный выше препарат может быть получен известным способом, например способом, описанным в Фармакопее Японии или тому подобное.
[0141]
Жидкий препарат для перорального применения в качестве перорального препарата готовят, например, путем растворения, суспендирования или эмульгирования активного ингредиента в обычно используемом разбавителе (таком как очищенная вода, этанол и их смешанный раствор). Кроме того, жидкий препарат может дополнительно содержать смачивающий агент, суспендирующий агент, эмульгатор, подсластитель, ароматизатор, отдушку, консервант, буферный агент и тому подобное.
[0142]
Твердый пероральный препарат в качестве перорального препарата готовят, например, путем смешивания обычным методом активного ингредиента с эксципиентом (таким как лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза и крахмал), связующим агентом (таким как гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон и алюмометасиликат магния), разрыхлителем (таким как гликолят кальцийцеллюлозы), смазывающим веществом (таким как стеарат магния), стабилизатором, солюбилизирующим агентом (таким как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота) и тому подобное. Кроме того, если необходимо, активный ингредиент может быть покрыт покрывающим агентом (таким как белый мягкий сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) или может быть покрыт двумя или более слоями.
[0143]
Препарат для наружного применения в качестве препарата для парентерального введения получают известным способом или в соответствии с обычно используемым составом. Например, мазь получают растиранием или плавлением активного ингредиента в основе. Основа мази выбирается из тех, которые известны, и тех, которые обычно используются. Например, используется совместное смешивание одного, выбранного из следующих, или двух или более, выбранных из следующих: высшая жирная кислота или сложный эфир жирной кислоты (например, адипиновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, адипат, миристат, пальмитат, стеарат и олеат), воски (например, пчелиный воск, воск жировых тканей кита и церезин), поверхностно-активное вещество (например, сложный эфир полиоксиэтиленалкилового эфира и фосфорной кислоты), высший спирт (например, цетанол, стеариловый спирт и цетостеариловый спирт), силиконовое масло (например, диметилполисилоксан), углеводороды (например, гидрофильный вазелин, белый вазелин, очищенный ланолин и жидкий парафин), гликоли (например, этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и макрогол), растительное масло (например, касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло и скипидар), животное масло (например, норковое масло, масло из яичного желтка, сквалан и сквален), вода, усилитель абсорбции и средство для предотвращения кожной сыпи. Кроме того, могут содержаться увлажняющий агент, консервант, стабилизирующий агент, антиоксидант, ароматизатор и тому подобное.
[0144]
Инъекционный препарат в качестве парентерального препарата включает раствор, суспензию, эмульсию и твердый инъекционный препарат, который применяется путем растворения или суспендирования в растворителе. Препарат для инъекций используют, например, путем растворения, суспендирования или эмульгирования активного ингредиента в растворителе. Примеры используемого растворителя включают дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, растительное масло, спирты, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и этанол и тому подобное, а также их смесь. Кроме того, инъекционный препарат может содержать стабилизатор, солюбилизирующий агент (такой как глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и полисорбат 80 (зарегистрированный товарный знак)), суспендирующий агент, эмульгирующий агент, анальгетик, буферный агент, консервант и тому подобное. Описанный выше препарат для инъекций получают стерилизацией на заключительном этапе процесса или методом асептических манипуляций. Кроме того, вышеописанный инъекционный препарат можно также использовать путем приготовления стерильного твердого препарата, например, лиофилизированного препарата, и растворения стерильного твердого препарата в стерилизованной или стерильной дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе перед использованием препарата.
[0145]
При использовании соединения по настоящему изобретению или комбинированного лекарственного препарата соединения по настоящему изобретению с другим лекарственным средством(ами) для вышеописанной цели, соединение по настоящему изобретению или комбинированный лекарственный препарат соединения по настоящему изобретению изобретение с другим лекарственным средством(ами) обычно вводят системно или локально в виде перорального препарата или парентерального препарата. Доза варьируется в зависимости от возраста, веса тела, симптома, терапевтического эффекта, способа введения, продолжительности лечения и тому подобного. Однако обычно доза для взрослого находится в диапазоне от 1 нг до 1000 мг на прием при от одного до нескольких пероральных приемов в день, или доза для взрослого составляет от 0,1 нг до 10 мг на прием при от одного до нескольких парентеральных введений в день. Альтернативно, дозу непрерывно вводят внутривенно в течение периода времени от 1 до 24 часов в день. Разумеется, доза варьируется в зависимости от различных факторов, описанных выше, и, следовательно, в некоторых случаях достаточной является доза ниже описанной выше дозы, а в других случаях требуется введение дозы, превышающей вышеописанный диапазон.
[0146]
В настоящей заявке предложены, например, следующие варианты осуществления.
[1] Соединение, представленное общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль:
(V)
[где L представляет собой группу разветвленных или линейных цепей, состоящих из атомов, выбранных из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы, где число атомов в основной цепи составляет от 3 до 8, и цепная группа может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы,
при условии, что атом углерода в L может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
Y представляет собой
или
где каждая группа соединена с Z через связь, представленную стрелкой,
A представляет собой C3-7 циклоалкиленовую группу, которая может быть замещена, или C1-4 алкиленовую группу, которая может быть замещена,
R1 представляет собой C1-4 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 алкокси группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 галогеналкильную группу, атом галогена или гидрокси группу,
R2 представляет собой C1-4 алкильную группу, C1-4 алкокси группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 галогеналкильную группу, атом галогена или гидрокси группу,
R3, R4 и R5, каждый, независимо, представляют собой атом водорода, C1-4 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена галогеном, или C1-4 галогеналкильную группу,
Z представляет собой (1) карбоксильную группу, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, (2) гидрокси группу, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, (3) группу гидроксамовой кислоты, которая может быть замещена одной или двумя C1-8 алкильными группами, (4) группу сульфоновой кислоты, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, (5) группу борной кислоты, которая может быть замещена одной или двумя C1-8 алкильными группами, (6) карбамоильную группу, которая может быть замещена (i) одной или двумя C1-8 алкильными группами или (ii) одной или двумя сульфонильными группами, которые могут быть замещены C1-4 алкильной группой, (7) сульфамоильную группу, которая может быть замещена (i) одной или двумя C1-8 алкильными группами или (ii) одной или двумя C2-8 ацильными группами, (8) группу сульфоксимина, которая может быть замещена одной или двумя C1-8 алкильными группами, или (9) тетразолильную группу,
кольцо 2 представляет собой 3-7-членный азотсодержащий гетероцикл,
m обозначает целое число от 0 до 6,
n обозначает целое число от 0 до 5,
когда m обозначает 2 или более, значения R1 могут быть одинаковыми или различными, и
когда n обозначает 2 или более, значения R2 могут быть одинаковыми или различными,
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития],
[2] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [1], где соединением является соединение, представленное общей формулой (V-1):
(V-1)
[где все символы имеют те же значения, которые указаны в вышеуказанном [1],
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития],
[3] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [1] или [2], где
L представляет собой (1) -O-(C2-7 алкил), (2) -O-(C2-7 алкенил), (3) -O-(C2-7 алкинил), (4) -O-(C1-5 алкилен)-OCH3, (5) -O-(C1-4 алкилен)-OCH2CH3, (6) -CH2O-(C1-6 алкил), (7) -CH2O-(C2-6 алкенил), (8) -CH2O-(C2-6 алкинил), (9) -CH2CH2O-(C1-5 алкил), (10) -CH2CH2O-(C2-5 алкенил), (11) -CH2CH2O-(C2-5 алкинил), (12) -S-(C2-7 алкил), (13) -S-(C2-7 алкенил), (14) -S-(C2-7 алкинил), (15) -NR6-(C2-7 алкил), (16) -NR6-(C2-7 алкенил), (17) -NR6-(C2-7 алкинил), (18) C3-8 алкильную группу, (19) C3-8 алкенильную группу или (20) C3-8 алкинильную группу, и
R6 представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу,
при условии, что атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
[4] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [1] или [2], где L представляет собой группу с разветвленной или линейной цепью, в которой число атомов в основной цепи составляет от 4 до 7,
[5] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [1] или [2], где
L представляет собой (1) -O-(C3-6 алкил), (2) -O-(C3-6 алкенил), (3) -O-(C3-6 алкинил), (4) -O-(C1-4 алкилен)-OCH3, (5) -O-(C1-3 алкилен)-OCH2CH3, (6) -CH2O-(C2-5 алкил), (7) -CH2O-(C2-5 алкенил), (8) -CH2O-(C2-5 алкинил), (9) -CH2CH2O-(C1-4 алкил), (10) -CH2CH2O-(C2-4 алкенил), (11) -CH2CH2O-(C2-4 алкинил), (12) -S-(C3-6 алкил), (13) -S-(C3-6 алкенил), (14) -S-(C3-6 алкинил), (15) -NR6-(C3-6 алкил), (16) -NR6-(C3-6 алкенил), (17) -NR6-(C3-6 алкинил), (18) C4-7 алкильную группу, (19) C4-7 алкенильную группу или (20) C4-7 алкинильную группу, и
R6 представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу,
при условии, что атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
[6] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных [1]-[5], где кольцо 2 представляет собой 3-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл (предпочтительно азетидин, пирролидин, пиперидин или пергидроазепин),
[7] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [1] или [2], где соединением является соединение, представленное общей формулой (V-2):
(V-2)
[где L1 представляет собой группу разветвленных или линейных цепей, состоящих из атомов, выбранных из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы, где число атомов в основной цепи составляет от 4 до 7, и цепная группа может содержать 1-3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы,
при условии, что атом углерода в L1 может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
кольцо 2-1 представляет собой 3-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл,
m-1 обозначает целое число от 0 до 2,
n-1 обозначает целое число от 0 до 2,
когда m-1 обозначает 2, значения R1 могут быть одинаковыми или различными,
когда n-1 обозначает 2, значения R2 могут быть одинаковыми или различными, и
другие символы имеют те же значения, которые описаны в вышеуказанном [1],
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития],
[8] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных [1]-[7], где Z представляет собой карбоксильную группу, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, или тетразолильную группу,
[9] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [7] или [8], где
L1 представляет собой (1) -O-(C3-6 алкил), (2) -O-(C3-6 алкенил), (3) -O-(C3-6 алкинил), (4) -O-(C1-4 алкилен)-OCH3, (5) -O-(C1-3 алкилен)-OCH2CH3, (6) -CH2O-(C2-5 алкил), (7) -CH2O-(C2-5 алкенил), (8) -CH2O-(C2-5 алкинил), (9) -CH2CH2O-(C1-4 алкил), (10) -CH2CH2O-(C2-4 алкенил), (11) -CH2CH2O-(C2-4 алкинил), (12) -S-(C3-6 алкил), (13) -S-(C3-6 алкенил), (14) -S-(C3-6 алкинил), (15) -NR6-(C3-6 алкил), (16) -NR6-(C3-6 алкенил), (17) -NR6-(C3-6 алкинил), (18) C4-7 алкильную группу, (19) C4-7 алкенильную группу или (20) C4-7 алкинильную группу, и
R6 представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу,
при условии, что атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
[10] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных [1]-[9], где R1 представляет собой C1-4 алкильную группу или атом галогена,
[11] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных [7]-[10], где кольцо 2-1 представляет собой азетидин, пирролидин, пиперидин или пергидроазепин,
[12] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [1] или [2], где соединением является (1) 1-[((3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (2) 1-[((3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (3) 1-[((3S)-3-метил-6-пентокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (4) 1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (5) 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-(3,4,4-трифторбут-3-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (6) 1-[[(3S)-3-метил-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонадейтериобутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (7) (3R)-1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]пирролидин-3-карбоновая кислота, (8) 1-[[(3S)-3-метил-6-((R)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (9) 1-[[(3S)-3-метил-6-((S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (10) 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-[(E)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (11) 3-фтор-1-{[(3S)-3-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота, (12) цис-3-({1-[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]этил}амино)циклобутанкарбоновая кислота или (13) 1-{[(3S)-3-метил-6-(пропоксиметил)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота,
[13] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с вышеуказанным [1],
[14] Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом [13], которая является агонистом S1P5,
[15] Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом [13] или [14], которая представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство для лечения S1P5-опосредованного заболевания,
[16] Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом [15], где S1P5-опосредованное заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание, аутоиммунное заболевание, инфекционное заболевание или злокачественное новообразование,
[17] Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом [16], где S1P5-опосредованное заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание, и нейродегенеративное заболевание представляет собой шизофрению, болезнь Бинсвангера, рассеянный склероз, оптический нейромиелит, деменцию по типу Альцгеймера, когнитивное нарушение, амиотрофические боковой склероз, спиноцеребеллярную дегенерацию, множественную системную атрофию, болезнь Паркинсона или деменцию с тельцами Леви,
[18] Способ предупреждения и/или лечения S1P5-опосредованного заболевания, характеризующийся введением млекопитающему эффективного количества соединения, представленного общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с пунктом [1],
[19] Соединение, представленное общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [1] для применения при предупреждении и/или лечении S1P5-опосредованного заболевания,
[20] Применение соединения, представленного общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с приведенным выше пунктом [1] при изготовлении профилактического и/или терапевтического средства для лечения S1P5-опосредованного заболевания,
[21] Соединение, представленное общей формулой (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
(I)
[где L представляет собой группу разветвленных или линейных цепей, состоящих из атомов, выбранных из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы, где число атомов в основной цепи составляет от 3 до 8, и цепная группа может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы,
при условии, что атом углерода в L может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
R1 представляет собой C1-4 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 алкокси группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 галогеналкильную группу, атом галогена или гидрокси группу,
R2 представляет собой C1-4 алкильную группу, C1-4 алкокси группу, которая может быть замещена галогеном, C1-4 галогеналкильную группу, атом галогена или гидрокси группу,
Z представляет собой (1) карбоксильную группу, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, (2) гидрокси группу, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, (3) группу гидроксамовой кислоты, которая может быть замещена одной или двумя C1-8 алкильными группами, (4) группу сульфоновой кислоты, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, (5) группу борной кислоты, которая может быть замещена одной или двумя C1-8 алкильными группами, (6) карбамоильную группу, которая может быть замещена (i) одной или двумя C1-8 алкильными группами или (ii) одной или двумя сульфонильными группами, которые могут быть замещены C1-4 алкильной группой, (7) сульфамоильную группу, которая может быть замещена (i) одной или двумя C1-8 алкильными группами или (ii) одной или двумя C2-8 ацильными группами, (8) группу сульфоксимина, которая может быть замещена одной или двумя C1-8 алкильными группами, или (9) тетразолильную группу,
кольцо 1 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл,
m обозначает целое число от 0 до 6,
n обозначает целое число от 0 до 5,
когда m обозначает 2 или более, значения R1 могут быть одинаковыми или различными, и
когда n обозначает 2 или более, значения R2 могут быть одинаковыми или различными,
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития],
[22] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [21], где L представляет собой группу с разветвленной или линейной цепью, в которой число атомов в основной цепи составляет от 4 до 7,
[23] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [21] или [22], где кольцо 1 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл,
[24] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [21], где соединением является соединение, представленное общей формулой (I-1):
(I-1)
[где L1 представляет собой группу разветвленных или линейных цепей, состоящих из атомов, выбранных из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы, где число атомов в основной цепи составляет от 4 до 7, и цепная группа может содержать 1-3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы,
при условии, что атом углерода в L1 может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
кольцо 1-1 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл,
m-1 обозначает целое число от 0 до 2,
n-1 обозначает целое число от 0 до 2,
когда m-1 обозначает 2, значения R1 могут быть одинаковыми или различными,
когда n-1 обозначает 2, значения R2 могут быть одинаковыми или различными, и
другие символы имеют те же значения, которые описаны в вышеуказанном [21],
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия или атомом трития],
[25] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [24], где Z представляет собой карбоксильную группу, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой,
[26] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [24] или [25], где
L1 представляет собой -O-(C3-6 алкильную группу), -O-(C3-6 алкенильную группу), -O-(C3-6 алкинильную группу), -O-(C2-4 алкиленовую группу)-OCH3 или -O-(C2-3 алкиленовую группу)-OCH2CH3, при условии, что атом углерода в каждой группе может быть замещен от 1 до 13 атомами галогена,
[27] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных [24]-[26], где R1 представляет собой C1-4 алкильную группу или атом галогена,
[28] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вышеуказанных [24]-[27], где кольцо 1-1 представляет собой азетидин, пирролидин, пиперидин или пергидроазепин,
[29] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вышеуказанным [21], где соединением является (1) 1-[((3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (2) 1-[((3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (3) 1-[((3S)-3-метил-6-пентокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (4) 1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (5) 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-(3,4,4-трифторбут-3-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (6) 1-[[(3S)-3-метил-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонадейтериобутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (7) (3R)-1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]пирролидин-3-карбоновая кислота, (8) 1-[[(3S)-3-метил-6-((R)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота, (9) 1-[[(3S)-3-метил-6-((S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота или (10) 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-[(E)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота,
[30] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой (I) или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с вышеуказанным [21],
[31] Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом [30], которая является агонистом S1P5,
[32] Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом [30] или [31], которая представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство для лечения S1P5-опосредованного заболевания,
[33] Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом [32], где S1P5-опосредованное заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание, аутоиммунное заболевание, инфекционное заболевание или злокачественное новообразование,
[34] Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным пунктом [33], где нейродегенеративное заболевание представляет собой шизофрению, болезнь Бинсвангера, рассеянный склероз, оптический нейромиелит, деменцию по типу Альцгеймера, когнитивное нарушение, амиотрофические боковой склероз, спиноцеребеллярную дегенерацию, множественную системную атрофию, болезнь Паркинсона или деменцию с тельцами Леви,
[35] Способ предупреждения и/или лечения S1P5-опосредованного заболевания, характеризующийся введением млекопитающему эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с приведенным выше пунктом [21],
[36] Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с приведенным выше пунктом [21] для применения при предупреждении и/или лечении S1P5-опосредованного заболевания, и
[37] Применение соединения, представленного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с приведенным выше пунктом [21] при изготовлении профилактического и/или терапевтического средства для лечения S1P5-опосредованного заболевания.
ПРИМЕРЫ
[0147]
Настоящее изобретение подробно описано далее со ссылкой на примеры, приведенные ниже, но настоящее изобретение не ограничивается примерами.
[0148]
Что касается хроматографического разделения или ТСХ, растворитель в скобках соответствует используемому элюирующему растворителю или проявляющему растворителю, и соотношение выражается в объемном соотношении.
Что касается ЯМР, растворитель в скобках соответствует растворителю, используемому для измерения.
[0149]
Название соединения, используемое в настоящем описании, дается с использованием компьютерной программы ACD/Name (зарегистрированный товарный знак) компании Advanced Chemistry Development, Lexichem Toolkit 1.4.2 OpenEye Scientific Software, или ChemDraw (зарегистрированный товарный знак) Ultra компании PerkinElmer. Эти программы обычно обозначают соединение в соответствии с номенклатурой IUPAC. Названия соединений, используемые в настоящем описании, также называются в соответствии с номенклатурой IUPAC.
[0150]
ЖХМС проводили с использованием системы Waters i-Class в следующих условиях.
Колонка: YMC-Triart C18 2,0 мм×30 мм, 1,9 мкм, скорость потока: 1,0 мл мин, температура: 30ºC, подвижная фаза A: 0,1% водный раствор ТФУ, подвижная фаза B: 0,1% раствор ТФУ в ацетонитриле, градиент (описано соотношение подвижной фазы (A) и подвижной фазы (B)): от 0 до 0,10 минут: (95%:5%), от 0,10 до 1,20 минут: от (95%:5%) до (5%:95%), от 1,20 до 1,50 минут: (5%:95%)
[0151]
Пример 1: 6-(Бензилокси)-3,4-дигидронафталин-1(2H)-он
К раствору 6-гидрокси-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (регистрационный номер CAS: 3470-50-6) (24,3 г) в ацетоне (160 мл) при комнатной температуре добавляли бензилбромид (29,4 мл) и карбонат калия (31,1 г) и смесь перемешивали при температуре 40ºC в течение 3,5 часов. После того как нерастворимые вещества отфильтровывали, смесь концентрировали и промывали смешанным растворителем трет-бутил метиловый эфир (MTBE)-гексан (1:4) с получением указанного в заголовке соединения (34,5 г), имеющего следующие физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,38 (гексан:этилацетат = 3:1).
[0152]
Пример 2: 7-(Бензилокси)-4-метил-1,2-дигидронафталин
К раствору соединения (34,5 г), полученного в примере 1, в тетрагидрофуране (ТГФ) (300 мл) при температуре 0°C добавляли раствор в диэтиловом эфире метилмагний бромида (3 моль/л, 55 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную жидкость охлаждали до температуры 0°C и выливали в ледяной насыщенный водный раствор хлорида аммония. К смеси добавляли 2 моль/л соляной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (24,8 г), имеющего следующие физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,57 (гексан:этилацетат = 15:1).
[0153]
Пример 3: 6-(Бензилокси)-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К оксихлориду фосфора (26,7 г) при температуре 0°C добавляли по каплям N, N-диметилформамид (ДМФ) (60 мл) и смесь перемешивали в течение 20 минут. К смеси медленно добавляли по каплям раствор соединения (24,8 г), полученного в примере 2, в метиленхлориде (60 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Реакционную жидкость охлаждали до температуры 0°C, выливали на лед и перемешивали в течение 30 минут и затем экстрагировали смешанным растворителем гексан-этилацетат (1:2). Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток промывали MTBE и сушили с получением указанного в заголовке соединения (19,9 г), имеющего следующие физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,50 (гексан : этилацетат = 3:1).
[0154]
Пример 4: 6-Гидрокси-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К тиоанизолу (35 мл) при температуре 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (140 мл) и к смеси понемногу добавляли соединение (9,17 г), полученное в примере 3, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную жидкость выливали на лед, и в реакционный раствор добавляли 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия и смесь промывали MTBE. В водный слой добавляли 1 моль/л соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,03 г), имеющего следующие физические характеристики.
ТСХ: Rf 0,26 (гексан:этилацетат = 3:1).
[0155]
Пример 5: Метил 1-((6-гидрокси-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
К раствору соединения (8,0 г), полученного в примере 4, в DCM (340 мл) добавляли гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (8,4 г) (регистрационный номер CAS: 100202-39-9) и диизопропилэтиламин (9,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной жидкости добавляли триацетоксиборгидрид натрия (11,7 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель DIOL, гексан:этилацетат = 65:35→35:65) с получением указанного в заголовке соединения (10,6 г), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,11, 6,63, 6,57, 3,70, 3,58, 3,45-3,25, 2,60, 2,23, 2,07.
[0156]
Пример 6: Метил 1-((1-метил-6-(пентилокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
К раствору соединения (123 мг), полученного в примере 5, в DCM (4 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 17 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут в атмосфере азота. К реакционной жидкости добавляли 1-бромпентан (62 мг) и смесь перемешивали в течение 6 часов. Реакционную жидкость разбавляли этилацетатом, промывали водой и 5% водным раствором хлорида лития, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 8:2→2:8) с получением указанного в заголовке соединения (108 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,18, 6,71, 6,68, 3,95, 3,70, 3,53, 3,35-3,27, 2,67, 2,26, 2,08, 1,78, 1,45-1,35, 0,93.
[0157]
Пример 7: 1-[(1-метил-6-пентокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
К раствору соединения (104 мг), полученного в примере 6, в метаноле (3 мл) добавляли 2н водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования смеси при пониженном давлении полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (DCM: (DCM:метанол:концентрированный водный раствор гидроксида аммония = 80:18:2)=9:1→0:10) с получением указанного в заголовке соединения (84 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ7,16, 6,74, 6,71, 3,94, 3,40, 3,19, 2,59, 2,16, 2,02, 1,70, 1,36, 0,90;
ЖХМС: Время удерживания 0,91 минут.
[0158]
Пример 7 (1)-7 (10):
Использовали соединение, полученное в примере 4, или вместо него соответствующее производное альдегида, метил азетидин-3-карбоксилат гидрохлорид, и вместо 1-бромпентана соответствующий алкилгалогенид и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 6→ примере 7, или соединение, полученное в примере 4, или вместо него соответствующее производное альдегида, метил азетидин-3-карбоксилат гидрохлорид, и вместо 1-бутанола соответствующий спирт и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ приведенном далее примере 8→ примере 7, с получением соединений по примерам, имеющих следующие физические характеристики.
[0159]
Пример 7 (1): 1-[(6-бутокси-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота, соль аммония
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,16, 7,10, 6,74-6,70, 3,94, 3,42, 3,23-3,18, 2,59, 2,26, 2,02, 1,70-1,65, 1,46-1,39, 0,93;
ЖХМС: Время удерживания 0,90 минут.
[0160]
Пример 7 (2): 1-[[1-метил-6-[(2S)-пентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (уксусная кислота-d4): δ 7,29, 6,76, 6,72, 4,64, 4,43-4,41, 4,18, 3,83-3,80, 2,71, 2,30, 2,21, 1,72-1,68, 1,59-1,37, 1,28, 0,94;
ЖХМС: Время удерживания 0,93 минут.
[0161]
Пример 7 (3): 1-[[6-(1,1,2,2,3,3,3-гептадейтериопропокси)-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,16, 6,74, 6,71, 3,40, 3,18, 2,59, 2,16, 2,02;
ЖХМС: Время удерживания 0,79 минут.
[0162]
Пример 7 (4): 1-[[1-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,21, 6,87, 6,86, 6,67, 4,56, 3,60-3,00, 2,61, 2,18, 2,03;
ЖХМС: Время удерживания 0,79 минут.
[0163]
Пример 7 (5): 1-[[1-метил-6-(3,4,4-трифторбут-3-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,18, 6,77, 6,75, 4,14, 3,60-3,00, 2,80, 2,60, 2,17, 2,03;
ЖХМС: Время удерживания 0,82 минут.
[0164]
Пример 7 (6): 1-[[1-метил-6-(3,3,4,4,4-пентадейтериобутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,16, 6,74, 6,71, 3,94, 3,40, 3,19, 2,59, 2,16, 2,02, 1,66;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0165]
Пример 7 (7): 1-[[1-метил-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонадейтериобутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,16, 6,74, 6,71, 3,40, 3,19, 2,59, 2,16, 2,02;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0166]
Пример 7 (8): 1-[[6-[(E)-бут-2-енокси]-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,18, 6,75, 6,73, 5,83, 5,68, 4,46, 3,60-3,00, 2,60, 2,16, 2,04, 1,70;
ЖХМС: Время удерживания 0,81 минут.
[0167]
Пример 7 (9): 1-[(6-бутокси-1-этил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,24, 6,73, 6,68, 4,35, 4,05, 3,96, 3,91, 3,52-3,35, 2,66, 2,30, 1,76, 1,48, 1,11, 0,97;
ЖХМС: Время удерживания 0,89 минут.
[0168]
Пример 7 (10): 1-[[6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,96, 6,72, 6,69, 6,28, 4,00, 3,20, 3,07, 2,68, 2,13, 1,91;
ЖХМС: Время удерживания 0,82 минут.
[0169]
Пример 8: 6-бутокси-3,4-дигидронафталин-1(2H)-он
К раствору 6-гидрокси-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (регистрационный номер CAS: 3470-50-6) (2,0 г) в ТГФ (40 мл) добавляли 1-бутанол (2,3 мл), трифенилфосфин (6,5 г) и раствор в толуоле 2,2 моль/л диэтил азодикарбоксилата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную жидкость концентрировали и затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:0→8:2) с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 8,00, 6,81, 6,70, 4,01, 2,91, 2,60, 2,11, 1,78, 1,49, 0,98.
[0170]
Пример 9: 1-бром-6-бутокси-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
Раствор соединения (770 мг), полученного в примере 8, в хлороформе (12 мл)/ДМФ (1,37 мл) охлаждали на льду и добавляли трибромид фосфат (0,83 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь два раза экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:0→7:3) с получением указанного в заголовке соединения (621 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 10,20, 7,82, 6,82, 6,72, 4,02, 2,80, 2,61, 1,79, 1,50, 0,99.
[0171]
Пример 10: 6-бутокси-1-циклопропил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К раствору соединения (320 мг), полученного в примере 9, в толуоле (5 мл) добавляли циклопропилборную кислоту (133 мг), 2 моль/л водный раствор фосфата калия (1,6 мл), трициклогексилфосфин (0,064 мл) и ацетат палладия (23 мг) и смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 5 часов. Реакционную жидкость фильтровали через целит (торговая марка), и фильтрат экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:0→8:2) с получением указанного в заголовке соединения (271 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CDCl3): δ10,66, 7,78, 6,80, 6,71, 4,00, 2,67, 2,47, 1,89, 1,78, 1,50, 1,15, 0,98, 0,59.
[0172]
Пример 11: 1-[(6-бутокси-1-циклопропил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Использовали соединение (270 мг), полученное в примере 10, и гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (197 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (92 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,44, 6,74, 6,67, 3,94, 3,84-2,91, 2,14, 1,67, 1,54, 1,42, 0,96-0,91, 0,24;
ЖХМС: Время удерживания 0,96 минут.
[0173]
Пример 12: 6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К раствору 6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (регистрационный номер CAS: 5563-21-3) (1 г) в метаноле (100 мл) при температуре 0°C добавляли боргидрид натрия (398 мг). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов, и после этого добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем отгоняли растворитель. Полученный остаток подвергали грубой очистке колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:1) и напрямую использовали в последующей реакции. К раствору полученного грубо очищенного продукта в ДМФ (100 мл) добавляли оксихлорид фосфора (2,2 г). Реакционный раствор нагревали до температуры 60°C и перемешивали в течение 8 часов. После этого реакционный раствор выливали в ледяную воду и смесь перемешивали в течение 5 минут, и затем отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:1→5:1) с получением указанного в заголовке соединения (299 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 9,57, 7,30-7,24, 6,82-6,78, 3,85, 3,08, 2,65, 0,92.
[0174]
Пример 13: 6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К раствору соединения (299 мг), полученного в примере 12, в дихлорметане (100 мл) при температуре 0°C добавляли по каплям трибромид бора (815 мг). После перемешивания смеси при температуре 0°C в течение 3 часов реакционный раствор выливали в ледяную воду и смесь перемешивали в течение 5 минут, и затем отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 9,57, 7,18, 6,72, 3,08, 2,60, 0,94.
[0175]
Пример 14: (R)-6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
Соединение, полученное в примере 13, подвергали оптическому разделению с использованием ВЭЖХ (использовалась колонка: Daicel Corporation CHIRALCEL OJ-H (4,6 мм вн. диам.×250 мм длина), подвижная фаза: нормальный гексан:2-пропанол = 80:20, скорость потока: 1 мл/мин, температура: 40°C, длина волны: 245 нм), в результате чего по первому пику получали указанное в заголовке соединение (время удержания: около 6,9 минут).
[0176]
Пример 14(1): (S)-6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
Путем оптического разделения продукта примера 14 во второму пику получали указанное в заголовке соединение (время удерживания: около 8,1 минуты).
[0177]
Пример 15: 1-[((3S)-3-метил-6-пентокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Использовали соединение (2,5 г), полученное в примере 14 (1), и гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (2,6 г) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5, с получением (S)-метил 1-((6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилата (3,8 г). Использовали (S)-метил 1-((6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат (30 мг) и 1-пентанол (13,8 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 8→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (19,5 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,26, 3,92, 3,60-3,00, 2,84, 2,34, 1,68, 1,45-1,26, 0,89, 0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,91 минут.
[0178]
Примеры 15 (1)-(87)
Использовали соединение, полученное в примере 14 или примере 14 (1), гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата или вместо него соответствующее производное амина, и вместо 1-бромпентана соответствующий алкилгалогенид и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 6→ примере 7, или соединение, полученное в примере 14 или примере 14 (1), гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата или вместо него соответствующее производное амина, и вместо 1-бутанола соответствующий спирт и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 8→ примере 7, с получением следующих соединений примеров.
[0179]
Пример 15 (1): 1-[((3R)-3-метил-6-пентокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,26, 3,92, 3,60-3,00, 2,84, 2,34, 1,68, 1,45-1,26, 0,89, 0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,91 минут.
[0180]
Пример 15 (2): 1-[((3S)-6-гексокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,96, 6,71, 6,67, 6,22, 3,92, 3,42, 3,21, 2,98, 2,84, 2,33, 1,68, 1,41, 1,31, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,97 минут.
[0181]
Пример 15 (3): 1-[((3R)-6-гексокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,96, 6,71, 6,67, 6,22, 3,92, 3,42, 3,21, 2,98, 2,84, 2,33, 1,68, 1,41, 1,31, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,97 минут.
[0182]
Пример 15 (4): 1-[[(3S)-3-метил-6-(3-метилпентокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,97, 6,72, 6,69, 6,25, 3,96, 3,65-3,00, 2,85, 2,34, 1,72, 1,59-1,47, 1,38, 1,18, 0,90, 0,88-0,83;
ЖХМС: Время удерживания 0,95 минут.
[0183]
Пример 15 (5): 1-[[(3R)-3-метил-6-(3-метилпентокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,97, 6,72, 6,69, 6,25, 3,96, 3,65-3,00, 2,85, 2,34, 1,72, 1,59-1,47, 1,38, 1,18, 0,90, 0,88-0,83;
ЖХМС: Время удерживания 0,95 минут.
[0184]
Пример 15 (6): 1-[((3S)-3-метил-6-пропокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,24, 3,89, 3,60-2,90, 2,84, 2,32, 1,70, 0,96, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,79 минут.
[0185]
Пример 15 (7): 1-[((3R)-3-метил-6-пропокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,24, 3,89, 3,60-2,90, 2,84, 2,32, 1,70, 0,96, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,79 минут.
[0186]
Пример 15 (8): 1-[((3S)-6-гептокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,25, 3,92, 3,60-3,00, 2,84, 2,33, 1,68, 1,39, 1,35-1,20, 0,87, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 1,02 минут.
[0187]
Пример 15 (9): 1-[((3R)-6-гептокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,25, 3,92, 3,60-3,00, 2,84, 2,33, 1,68, 1,39, 1,35-1,20, 0,87, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 1,02 минут.
[0188]
Пример 15 (10): 1-[[(3S)-3-метил-6-[(2R)-пентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,95, 6,68, 6,66, 6,22, 4,40, 3,60-2,95, 2,83, 2,32, 1,61, 1,50, 1,45-1,28, 1,20, 0,89, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,88 минут.
[0189]
Пример 15 (11): 1-[[(3R)-3-метил-6-[(2R)-пентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,95, 6,68, 6,66, 6,22, 4,40, 3,60-2,95, 2,83, 2,32, 1,61, 1,50, 1,45-1,28, 1,20, 0,89, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,88 минут.
[0190]
Пример 15 (12): 1-[[(3S)-3-метил-6-[(2S)-пентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (CDCl3): δ 6,97, 6,70-6,60, 6,45, 4,46-4,22, 4,15-3,97, 3,92, 3,60-3,30, 3,02, 2,61-2,47, 1,69, 1,59-1,31, 1,28, 0,93;
ЖХМС: Время удерживания 0,88 минут.
[0191]
Пример 15 (13): 1-[[(3R)-3-метил-6-[(2S)-пентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (CDCl3): δ 6,97, 6,70-6,60, 6,45, 4,46-4,22, 4,15-3,97, 3,92, 3,60-3,30, 3,02, 2,61-2,47, 1,69, 1,59-1,31, 1,28, 0,93;
ЖХМС: Время удерживания 0,88 минут.
[0192]
Пример 15 (14): 1-[[(3S)-3-метил-6-(3-метилбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,96, 6,72, 6,69, 6,23, 3,96, 3,60-3,00, 2,84, 2,33, 1,77, 1,59, 0,93, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,91 минут.
[0193]
Пример 15 (15): 1-[[(3R)-3-метил-6-(3-метилбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,96, 6,72, 6,69, 6,23, 3,96, 3,60-3,00, 2,84, 2,33, 1,77, 1,59, 0,93, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,91 минут.
[0194]
Пример 15 (16): 1-[((3S)-6-гексан-2-илокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,95, 6,68, 6,67, 6,23, 4,39, 3,60-2,97, 2,83, 2,33, 1,62, 1,52, 1,43-1,25, 1,20, 0,89-0,83;
ЖХМС: Время удерживания 0,94 минут.
[0195]
Пример 15 (17): 1-[((3R)-6-гексан-2-илокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,95, 6,68, 6,67, 6,23, 4,39, 3,60-2,97, 2,83, 2,33, 1,62, 1,52, 1,43-1,25, 1,20, 0,89-0,83;
ЖХМС: Время удерживания 0,94 минут.
[0196]
Пример 15 (18): 1-[[(3S)-3-метил-6-(2-метилпентокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,97, 6,72, 6,68, 6,25, 3,80, 3,72, 3,60-2,97, 2,85, 2,34, 1,86, 1,48-1,24, 1,18, 0,96, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,96 минут.
[0197]
Пример 15 (19): 1-[[(3R)-3-метил-6-(2-метилпентокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,97, 6,72, 6,68, 6,25, 3,80, 3,72, 3,60-2,97, 2,85, 2,34, 1,86, 1,48-1,24, 1,18, 0,96, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,96 минут.
[0198]
Пример 15 (20): 1-[[(3S)-3-метил-6-(4-метилпентокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,26, 3,92, 3,60-3,01, 2,85, 2,33, 1,69, 1,57, 1,29, 0,89, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,95 минут.
[0199]
Пример 15 (21): 1-[[(3R)-3-метил-6-(4-метилпентокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,97, 6,71, 6,68, 6,26, 3,92, 3,60-3,01, 2,85, 2,33, 1,69, 1,57, 1,29, 0,89, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,95 минут.
[0200]
Пример 15 (22): 1-[[(3S)-6-(2,2-диметилпропокси)-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,96, 6,72, 6,68, 6,21, 3,59, 3,21, 2,96, 2,84, 2,55, 2,32, 0,99, 0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,92 минут.
[0201]
Пример 15 (23): 1-[[(3R)-6-(2,2-диметилпропокси)-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,96, 6,72, 6,68, 6,21, 3,59, 3,21, 2,96, 2,84, 2,55, 2,32, 0,99, 0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,92 минут.
[0202]
Пример 15 (24): 1-[[(3S)-3-метил-6-[(2S)-4-метилпентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,96, 6,68, 6,66, 6,22, 4,46, 3,60-2,90, 2,83, 2,33, 1,73, 1,59, 1,33, 1,19, 0,91, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,93 минут.
[0203]
Пример 15 (25): 1-[[(3R)-3-метил-6-[(2S)-4-метилпентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,96, 6,68, 6,66, 6,22, 4,46, 3,60-2,90, 2,83, 2,33, 1,73, 1,59, 1,33, 1,19, 0,91, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,93 минут.
[0204]
Пример 15 (26): 1-[[(3S)-6-(3,3-диметилбутокси)-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,95, 6,71, 6,68, 6,22, 3,98, 3,24, 3,02, 2,84, 2,55, 2,33, 1,63, 0,95, 0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,94 минут.
[0205]
Пример 15 (27): 1-[[(3R)-6-(3,3-диметилбутокси)-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,95, 6,71, 6,68, 6,22, 3,98, 3,24, 3,02, 2,84, 2,55, 2,33, 1,63, 0,95, 0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,94 минут.
[0206]
Пример 15 (28): 1-[[(3S)-3-метил-6-[(2R)-4-метилпентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,96, 6,69, 6,67, 6,22, 4,46, 3,60-2,90, 2,84, 2,33, 1,73, 1,59, 1,34, 1,20, 0,91, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,93 минут.
[0207]
Пример 15 (29): 1-[[(3R)-3-метил-6-[(2R)-4-метилпентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,96, 6,69, 6,67, 6,22, 4,46, 3,60-2,90, 2,84, 2,33, 1,73, 1,59, 1,34, 1,20, 0,91, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,93 минут.
[0208]
Пример 15 (30): 1-[((3S)-6-гексан-3-илокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,95, 6,69, 6,67, 6,23, 4,24, 3,60-2,90, 2,84, 2,33, 1,56, 1,34, 0,88;
ЖХМС: Время удерживания 0,94 минут.
[0209]
Пример 15 (31): 1-[((3R)-6-гексан-3-илокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,95, 6,69, 6,67, 6,23, 4,24, 3,60-2,90, 2,84, 2,33, 1,56, 1,34, 0,88;
ЖХМС: Время удерживания 0,94 минут.
[0210]
Пример 15 (32): 1-[[(3S)-3-метил-6-(2-метилгексан-3-илокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,93, 6,69, 6,68, 6,21, 4,12, 3,60-2,90, 2,83, 2,32, 1,91, 1,51, 1,39, 1,29, 0,91, 0,88, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,98 минут.
[0211]
Пример 15 (33): 1-[[(3R)-3-метил-6-(2-метилгексан-3-илокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,93, 6,69, 6,68, 6,21, 4,12, 3,60-2,90, 2,83, 2,32, 1,91, 1,51, 1,39, 1,29, 0,91, 0,88, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,98 минут.
[0212]
Пример 15 (34): 1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,95, 6,71, 6,68, 6,20, 3,98, 3,46-3,36, 3,24-3,12, 2,96, 2,82, 2,49, 2,39, 2,31, 1,89, 0,83;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0213]
Пример 15 (35): 1-[[(3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,95, 6,71, 6,68, 6,20, 3,98, 3,46-3,36, 3,24-3,12, 2,96, 2,82, 2,49, 2,39, 2,31, 1,89, 0,83;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0214]
Пример 15 (36): 1-[[(3S)-6-[(E)-бут-2-енокси]-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,96, 6,71, 6,68, 6,23, 5,82, 5,68, 4,44, 3,90-2,95, 2,84, 2,33, 1,70, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,82 минут.
[0215]
Пример 15 (37): 1-[[(3R)-6-[(E)-бут-2-енокси]-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,96, 6,71, 6,68, 6,23, 5,82, 5,68, 4,44, 3,90-2,95, 2,84, 2,33, 1,70, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,82 минут.
[0216]
Пример 15 (38): 1-[[(3S)-3-метил-6-(3-метилбут-2-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,96, 6,72, 6,68, 6,23, 5,41, 4,48, 3,80-2,95, 2,84, 2,33, 1,74, 1,70, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0217]
Пример 15 (39): 1-[[(3R)-3-метил-6-(3-метилбут-2-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,96, 6,72, 6,68, 6,23, 5,41, 4,48, 3,80-2,95, 2,84, 2,33, 1,74, 1,70, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0218]
Пример 15 (40): 1-[[(3S)-3-метил-6-(3,4,4-трифторбут-3-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,99, 6,74, 6,71, 6,24, 4,13, 3,75-2,95, 2,84, 2,78, 2,33, 0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,83 минут.
[0219]
Пример 15 (41): 1-[[(3R)-3-метил-6-(3,4,4-трифторбут-3-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,99, 6,74, 6,71, 6,24, 4,13, 3,75-2,95, 2,84, 2,78, 2,33, 0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,83 минут.
[0220]
Пример 15 (42): 1-[((3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]-3-фторазетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,99, 6,72, 6,65, 6,31, 3,93, 3,85-3,05, 2,87, 2,37, 1,68, 1,48, 0,92, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0221]
Пример 15 (43): 1-[((3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]-3-фторазетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,99, 6,72, 6,65, 6,31, 3,93, 3,85-3,05, 2,87, 2,37, 1,68, 1,48, 0,92, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0222]
Пример 15 (44): 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,01, 6,74, 6,71, 6,31, 4,01, 3,94-3,01, 2,87, 2,40, 1,92, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,83 минут.
[0223]
Пример 15 (45): 3-фтор-1-[[(3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,01, 6,74, 6,71, 6,31, 4,01, 3,94-3,01, 2,87, 2,40, 1,92, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,83 минут.
[0224]
Пример 15 (46): 1-[[(3S)-6-[(E)-бут-2-енокси]-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]-3-фторазетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,99, 6,72, 6,69, 6,29, 5,83, 5,68, 4,44, 3,85-3,00, 2,87, 2,40-2,34, 1,70, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,79 минут.
[0225]
Пример 15 (47): 1-[[(3R)-6-[(E)-бут-2-енокси]-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]-3-фторазетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,99, 6,72, 6,69, 6,29, 5,83, 5,68, 4,44, 3,85-3,00, 2,87, 2,40-2,34, 1,70, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,79 минут.
[0226]
Пример 15 (48): 1-[((3S)-6-бут-2-инокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]-3-фторазетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,01, 6,76-6,71, 6,30, 4,70, 3,84-2,98, 2,87, 2,42-2,34, 1,83, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,74 минут.
[0227]
Пример 15 (49): 1-[((3R)-6-бут-2-инокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]-3-фторазетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,01, 6,76-6,71, 6,30, 4,70, 3,84-2,98, 2,87, 2,42-2,34, 1,83, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,74 минут.
[0228]
Пример 15 (50): 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-(3-метилбут-2-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,99, 6,73, 6,69, 6,29, 5,41, 4,49, 3,85-3,04, 2,87, 2,41-2,34, 1,74, 1,70, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0229]
Пример 15 (51): 3-фтор-1-[[(3R)-3-метил-6-(3-метилбут-2-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,99, 6,73, 6,69, 6,29, 5,41, 4,49, 3,85-3,04, 2,87, 2,41-2,34, 1,74, 1,70, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0230]
Пример 15 (52): 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-(3,4,4-трифторбут-3-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,01, 6,75, 6,72, 6,29, 4,13, 3,82-3,08, 2,87, 2,78, 2,41-2,34, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,81 минут.
[0231]
Пример 15 (53): 3-фтор-1-[[(3R)-3-метил-6-(3,4,4-трифторбут-3-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,01, 6,75, 6,72, 6,29, 4,13, 3,82-3,08, 2,87, 2,78, 2,41-2,34, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,81 минут.
[0232]
Пример 15 (54): 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-[(2S)-пентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,98, 6,69, 6,67, 6,29, 4,41, 3,85-2,98, 2,86, 2,41-2,34, 1,61, 1,49, 1,44-1,31, 1,20, 0,89, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,87 минут.
[0233]
Пример 15 (55): 3-фтор-1-[[(3R)-3-метил-6-[(2S)-пентан-2-ил]окси-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,98, 6,69, 6,67, 6,29, 4,41, 3,85-2,98, 2,86, 2,41-2,34, 1,61, 1,49, 1,44-1,31, 1,20, 0,89, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,87 минут.
[0234]
Пример 15 (56): 1-[((3S)-6-этокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]-3-фторазетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,98, 6,71, 6,68, 6,29, 3,99, 3,60-2,97, 2,87, 2,38, 1,30, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,71 минут.
[0235]
Пример 15 (57): 1-[((3R)-6-этокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]-3-фторазетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,98, 6,71, 6,68, 6,29, 3,99, 3,60-2,97, 2,87, 2,38, 1,30, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,71 минут.
[0236]
Пример 15 (58): 3-фтор-1-[((3S)-3-метил-6-пропокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,99, 6,72, 6,69, 6,31, 3,89, 3,60-3,00, 2,87, 2,38, 1,70, 0,96, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,78 минут.
[0237]
Пример 15 (59): 3-фтор-1-[((3R)-3-метил-6-пропокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,99, 6,72, 6,69, 6,31, 3,89, 3,60-3,00, 2,87, 2,38, 1,70, 0,96, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,78 минут.
[0238]
Пример 15 (60): 3-фтор-1-[((3S)-3-метил-6-пропокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]пирролидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,96, 6,72, 6,68, 6,29, 3,90, 3,70-3,10, 2,89, 2,36, 2,10, 1,70, 0,97, 0,88;
ЖХМС: Время удерживания 0,80 минут.
[0239]
Пример 15 (61): 3-фтор-1-[((3R)-3-метил-6-пропокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]pyrrolidine-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,96, 6,72, 6,68, 6,29, 3,90, 3,70-3,10, 2,89, 2,36, 2,10, 1,70, 0,97, 0,88;
ЖХМС: Время удерживания 0,80 минут.
[0240]
Пример 15 (62): 1-[[(3S)-3-метил-6-[(2R)-2-метилбутокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,03, 6,75, 6,73, 6,41, 3,81, 3,74, 3,10, 2,89, 1,81-1,75,1,62-1,56, 1,53-1,47, 1,43-1,38, 1,37-1,33, 1,28-1,20, 1,18, 0,96, 0,90, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,93 минут.
[0241]
Пример 15 (63): 1-[[(3R)-3-метил-6-[(2R)-2-метилбутокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,03, 6,76, 6,73, 6,42, 3,82, 3,73, 3,09, 2,89, 2,55, 1,82-1,75, 1,62-1,57,1,52-1,47, 1,45-1,33,1,26-1,19, 1,18, 0,96, 0,90, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,92 минут.
[0242]
Пример 15 (64): 1-[[(3S)-3-метил-6-[(2S)-2-метилбутокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,03, 6,76, 6,73, 6,42, 3,82, 3,73, 3,09, 2,89, 2,55, 1,82-1,75, 1,62-1,57,1,52-1,47, 1,45-1,33,1,26-1,19, 1,18, 0,96, 0,90, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,92 минут.
[0243]
Пример 15 (65): 1-[[(3R)-3-метил-6-[(2S)-2-метилбутокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,03, 6,75, 6,73, 6,41, 3,81, 3,74, 3,10, 2,89, 1,81-1,75,1,62-1,56, 1,53-1,47, 1,43-1,38, 1,37-1,33, 1,28-1,20, 1,18, 0,96, 0,90, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,93 минут.
[0244]
Пример 15 (66): 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-(2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,00, 6,73, 6,69, 6,29, 3,71, 3,10, 2,88, 2,02-1,95, 1,18, 0,97, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0245]
Пример 15 (67): 3-фтор-1-[[(3R)-3-метил-6-(2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,00, 6,73, 6,69, 6,29, 3,71, 3,10, 2,88, 2,02-1,95, 1,18, 0,97, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0246]
Пример 15 (68): 1-[[(3S)-3-метил-6-(2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,04, 6,75, 6,72, 6,43, 3,72, 3,09, 2,89, 2,54, 2,03-1,95, 1,18, 0,96, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,86 минут.
[0247]
Пример 15 (69): 1-[[(3R)-3-метил-6-(2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,04, 6,75, 6,72, 6,43, 3,72, 3,09, 2,89, 2,54, 2,03-1,95, 1,18, 0,96, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,86 минут.
[0248]
Пример 15 (70): 1-[[(3S)-3-метил-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонадейтериобутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (CD3OD): δ 6,97, 6,72-6,65, 6,37, 3,94, 3,87, 3,71, 3,62, 3,45, 3,38-3,29, 2,98, 2,59, 2,37, 0,92;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0249]
Пример 15 (71): 1-[[(3R)-3-метил-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонадейтериобутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (CD3OD): δ 6,97, 6,72-6,65, 6,37, 3,94, 3,87, 3,71, 3,62, 3,45, 3,38-3,29, 2,98, 2,59, 2,37, 0,92;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0250]
Пример 15 (72): (3R)-1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]pyrrolidine-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 6,97, 6,75, 6,70, 6,28, 4,01, 3,60-3,10, 3,00-2,80, 2,60-2,35, 2,05-1,85, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0251]
Пример 15 (73): (3R)-1-[[(3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]pyrrolidine-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 6,97, 6,75, 6,70, 6,28, 4,01, 3,60-3,10, 3,00-2,80, 2,60-2,35, 2,05-1,85, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0252]
Пример 15 (74): (3S)-3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]pyrrolidine-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,97, 6,75, 6,70, 6,31, 4,01, 3,65-2,80, 2,60-2,30, 2,20-2,03, 1,91, 0,88;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0253]
Пример 15 (75): (3S)-3-фтор-1-[[(3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]pyrrolidine-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,97, 6,75, 6,70, 6,31, 4,01, 3,65-2,80, 2,60-2,30, 2,20-2,03, 1,91, 0,88;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0254]
Пример 15 (76): 1-[[(3S)-3-метил-6-[(E)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,00, 6,79, 6,75-6,70, 6,27-6,20, 4,72, 3,60-3,24, 2,86, 2,33, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0255]
Пример 15 (77): 1-[[(3R)-3-метил-6-[(E)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,00, 6,79, 6,75-6,70, 6,27-6,20, 4,72, 3,60-3,24, 2,86, 2,33, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
[0256]
Пример 15 (78): 1-[[(3S)-3-метил-6-[(Z)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,00, 6,79, 6,76-6,70, 6,25-6,21, 4,72, 2,86, 2,52, 2,35, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0257]
Пример 15 (79): 1-[[(3R)-3-метил-6-[(Z)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,00, 6,79, 6,76-6,70, 6,25-6,21, 4,72, 2,86, 2,52, 2,35, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0258]
Пример 15 (80): 3-фтор-1-[[(3S)-6-(4-метоксибутан-2-илокси)-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,98, 6,70, 6,67, 6,29, 4,60, 3,81-3,67, 3,21, 2,86, 2,87, 1,88-1,83, 1,80-1,73, 1,23, 0,87;
ЖХМС: Время удерживания 0,78 минут.
[0259]
Пример 15 (81): 3-фтор-1-[[(3R)-6-(4-метоксибутан-2-илокси)-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,98, 6,70, 6,67, 6,29, 4,60, 3,81-3,67, 3,21, 2,86, 2,87, 1,88-1,83, 1,80-1,73, 1,23, 0,87;
ЖХМС: Время удерживания 0,78 минут.
[0260]
Пример 15 (82): 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-[(E)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,03, 6,80, 6,75, 6,71, 6,30, 6,25-6,20, 4,73, 2,89, 2,55, 2,52. 2,39, 0,87;
ЖХМС: Время удерживания 0,83 минут.
[0261]
Пример 15 (83): 3-фтор-1-[[(3R)-3-метил-6-[(E)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,03, 6,80, 6,75, 6,71, 6,30, 6,25-6,20, 4,73, 2,89, 2,55, 2,52. 2,39, 0,87;
ЖХМС: Время удерживания 0,83 минут.
[0262]
Пример 15 (84): 3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-[(Z)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,04, 6,80, 6,76, 6,71, 6,32, 6,26-6,16, 4,72, 2,90, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,83 минут.
[0263]
Пример 15 (85): 3-фтор-1-[[(3R)-3-метил-6-[(Z)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,04, 6,80, 6,76, 6,71, 6,32, 6,26-6,16, 4,72, 2,90, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,83 минут.
[0264]
Пример 15 (86): 3-фтор-1-{[(3S)-3-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,05, 6,79, 6,75, 6,41, 4,19, 3,50-3,10, 2,91, 2,77, 2,60-2,53, 2,52, 2,45-2,36, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,78 минут.
[0265]
Пример 15 (87): 3-фтор-1-{[(3R)-3-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,05, 6,79, 6,75, 6,41, 4,19, 3,50-3,10, 2,91, 2,77, 2,60-2,53, 2,52, 2,45-2,36, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,78 минут.
[0266]
Пример 16: метил 1-(((3S)-3-метил-6-(3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
Использовали соединение (2,5 г), полученное в примере 14 (1), и гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (2,6 г) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5, с получением (S)-метил 1-((6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилата (3,8 г). Использовали (S)-метил 1-((6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат (50 мг) и 3,3,3-трифтор-2-метил-пропан-1-ол (31,7 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 8, с получением указанного в заголовке соединения (18,0 мг).
[0267]
Пример 17: метил 1-(((S)-3-метил-6-((R)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат и метил 1-(((S)-3-метил-6-((S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
Соединение, полученное в Примере 16, подвергали оптическому разделению с использованием SFC (использовалась колонка: Daicel Corporation CHIRALPAK IC (10 мм×250 мм), подвижная фаза: CO2:(0,1% DEA/EA/IPA)=9:1, скорость потока: 30 мл/мин, давление: 100 бар, длина волны: 254 нм, температура колонки: 35°C). В вышеуказанных условиях оптического разделения оптически активные производные соединения, полученного в примере 16, были получены по первому пику (время удерживания: около 9,00 минут) и по второму пику (время удерживания: около 12,16 минут), соответственно.
[0268]
Пример 18: 1-[[(3S)-3-метил-6-((R)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота и 1-[[(3S)-3-метил-6-((S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Каждое соединение по первому пику (5,0 мг) или соединение по второму пику (6,0 мг), полученные оптическим разделением в примере 17, подвергали тем же реакциям, что и в примере 7, с получением указанных в заголовке соединений (получено по первому пику: 4,2 мг, получено по второму пику: 4,7 мг), имеющих следующие физические характеристики.
Полученное по первому пику
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,03, 6,75, 6,73, 6,41, 3,80, 3,75, 3,40, 3,10, 2,89, 2,62, 2,57-2,46, 2,42-2,36, 1,80-1,75, 1,62-1,57, 1,53-1,47, 1,43-1,38, 1,38-1,33, 1,25-1,20, 1,18, 0,96, 0,90, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
Полученное по второму пику
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,99, 6,75, 6,71, 6,22, 6,10, 4,02, 3,23-3,12, 2,95, 2,91-2,87,2,85, 2,33, 1,19, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0269]
Пример 18 (1): 1-[[(3R)-3-метил-6-((R)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота и 1-[[(3R)-3-метил-6-((S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Использовали соединение, полученное в примере 14, гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата и 3,3,3-трифтор-2-метил-пропан-1-ол и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 8→ примере 17→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,03, 6,75, 6,73, 6,41, 3,80, 3,75, 3,40, 3,10, 2,89, 2,62, 2,57-2,46, 2,42-2,36, 1,80-1,75, 1,62-1,57, 1,53-1,47, 1,43-1,38, 1,38-1,33, 1,25-1,20, 1,18, 0,96, 0,90, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,84 минут.
or
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,99, 6,75, 6,71, 6,22, 6,10, 4,02, 3,23-3,12, 2,95, 2,91-2,87,2,85, 2,33, 1,19, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0270]
Пример 19: метил 1-[(6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоксилат
Использовали соединение (250 мг), полученное в примере 13, и гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (242 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5, с получением соответствующего сложноэфирного производного. Использовали полученное сложноэфирное производное (100 мг) и 1-бутанол (39 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 8, с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).
[0271]
Пример 20: (R)-метил 1-((6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат и (S)-метил 1-((6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
Соединение, полученное в примере 19, подвергали оптическому разделению с использованием SFC (использовалась колонка: Daicel Corporation CHIRALPAK ID (10 мм вн. диам.×250 мм длина), подвижная фаза: CO2:(0,1% DEA/MeOH)=95:5, скорость потока: 30 мл/мин, давление: 100 бар, длина волны: 220 нм, температура колонки: 35°C). В вышеуказанных условиях оптического разделения оптически активные производные соединения, полученного в примере 19, были получены по первому пику (время удерживания: около 4,62 минут) и по второму пику (время удерживания: около 7,02 минут), соответственно.
[0272]
Пример 21: 1-[((3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота и 1-[((3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Каждое соединение по первому пику (41 мг) или соединение по второму пику (38 мг), полученное оптическим разделением в примере 20, подвергали тем же реакциям, что и в примере 7, с получением указанных в заголовке соединений (получено по первому пику: 21 мг, получено по второму пику: 19 мг), имеющих следующие физические характеристики.
Полученное по первому пику
1H-ЯМР (CDCl3): δ 6,96, 6,73-6,61, 6,45, 4,34, 4,24, 4,11, 4,05, 3,98-3,86, 3,60-3,38, 3,02, 2,62-2,48, 1,75, 1,48, 0,97, 0,91;
ЖХМС: Время удерживания 0,86 минут.
Полученное по второму пику
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,96, 6,71, 6,68, 6,24, 3,93, 3,60-2,90, 2,84, 2,34, 1,67, 1,43, 0,93, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,86 минут.
[0273]
Пример 22: 5-фтор-6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-1(2H)-он
К раствору 6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (регистрационный номер CAS: 5563-21-3) (10,0 г) в ацетонитриле (60 мл) добавляли Selectfluor (торговая марка) (21,6 г) и смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 25 часов. К реакционной жидкости добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:0→8:2) с получением смеси (3,68 г), содержащей указанное в заголовке соединение.
[0274]
Пример 23: 5-фтор-6-метокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол
К раствору смеси (3,68 г), полученной в примере 22, в метаноле (35 мл) при температуре 0°C добавляли боргидрид натрия (1,34 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток напрямую использовали в последующей реакции в неочищенном состоянии.
[0275]
Пример 24: 5-фтор-6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К раствору соединения (3,71 г), полученного в примере 23, в ДМФ (35 мл) добавляли оксихлорид фосфора (5,0 мл) и смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 16 часов. Реакционную жидкость выливали в водный раствор гидроксида натрия при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После экстракции смеси два раза этилацетатом органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:0→7:3) с получением указанного в заголовке соединения (419 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 9,59, 7,15, 7,07, 6,83, 3,93, 3,11, 3,05, 2,78, 0,94.
[0276]
Пример 25: метил 1-((5-фтор-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
Использовали соединение (460 мг), полученное в примере 24, гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (226 мг) и 4,4,4-трифторбутан-1-ол (84 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 13→ пример 5→ пример 8, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг).
1H-ЯМР (CDCl3): δ 6,78-6,68, 6,22, 4,06, 3,72, 3,65-3,50, 3,43-3,22, 3,05, 2,85, 2,75, 2,50-2,25, 2,08, 0,94.
[0277]
Пример 26: (R)-метил 1-((5-фтор-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат и (S)-метил 1-((5-фтор-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
Соединение, полученное в примере 25, подвергали оптическому разделению с использованием SFC (использовалась колонка: Daicel Corporation CHIRALPAK IC (10 мм×250 мм), подвижная фаза: CO2:(0,1% DEA/EA)=95:5, скорость потока: 30 мл/мин, давление: 100 бар, длина волны: 254 нм, температура колонки: 35°C). В вышеуказанных условиях оптического разделения оптически активные соединения примера 25 были получены по первому пику (время удерживания: около 5,99 минут) и по второму пику (время удерживания: около 7,67 минут), соответственно.
[0278]
Пример 27: (R)-1-[[5-фтор-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота и (S)-1-[[5-фтор-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Каждое соединение по первому пику (72 мг) или соединение по второму пику (52 мг), полученное оптическим разделением в примере 26, подвергали тем же реакциям, что и в примере 7, с получением указанных в заголовке соединений (получено по первому пику: 43 мг, получено по второму пику: 39 мг), имеющих следующие значения физических характеристик.
Первый пик
1H-ЯМР (CDCl3): δ 6,80, 6,71, 6,47, 4,39, 4,30, 4,09-3,97, 3,91, 3,54, 3,44, 2,90, 2,81, 2,62, 2,33, 2,07, 0,94;
ЖХМС: Время удерживания 0,86 минут.
Второй пик
1H-ЯМР (CDCl3): δ 6,80, 6,71, 6,47, 4,38, 4,29, 4,09-3,97, 3,90, 3,53, 3,43, 2,90, 2,81, 2,62, 2,33, 2,07, 0,93;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0279]
Пример 28: 3-фтор-1-[[5-фтор-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Использовали соединение (370 мг), полученное в примере 24, 4,4,4-трифторбутан-1-ол (124 мг) и метил 3-фторазетидин-3-карбоксилат гидрохлорид (48,8 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 13→ пример 8→ пример 5→ пример 7, с получением указанного в заголовке соединения (34,9 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,95-6,86, 6,32, 4,08, 3,80-2,89, 2,73, 2,47-2,37, 1,94, 0,87;
ЖХМС: Время удерживания 0,82 минут.
[0280]
Пример 29: 2,4,6-триизопропилбензолсульфоногидразид
К раствору 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорида (регистрационный номер CAS: 6553-96-4) (10 г) в ТГФ (30 мл) при температуре 0°C постепенно добавляли гидразингидрат (2,3 г) и смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 часов. К реакционной жидкости добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали гексаном и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (7,1 г), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 5,46, 4,18, 2,92, 1,30-1,24.
[0281]
Пример 30: (E)-2,4,6-триизопропил-N’-(6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-1(2H)-илиден)бензолсульфоногидразид
К раствору 6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (регистрационный номер CAS: 5563-21-3) (4,0 г) в метаноле (40 мл) добавляли соединение (7,0 г), полученное в примере 29, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель NH, гексан : этилацетат = 8:2→5:5) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,45, 7,69, 7,23, 6,72-6,67, 4,34, 3,73, 2,91, 2,84, 2,72, 2,40, 2,04-1,80, 1,26-1,17, 1,02.
[0282]
Пример 31: 4-фтор-7-метокси-2-метил-1,2-дигидронафталин
К раствору соединения (2,0 г), полученного в примере 30, в ТГФ (21 мл) при температуре -78°C добавляли раствор в гексане (6,0 мл) 1,55 M н-бутиллития и смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 минут, и перемешивали при температуре 0°C в течение 20 минут. После охлаждения смеси опять до температуры -78°C добавляли раствор в ТГФ (6,0 мл) N-фторбензолсульфонимида (3,3 г) и смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 минут и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:0→8:2) с получением смеси (550 мг), содержащей указанное в заголовке соединение.
[0283]
Пример 32: 1-фтор-6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К раствору смеси (550 мг), полученной в примере 31, в ДМФ (5 мл) добавляли оксихлорид фосфора (1,2 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. В реакционную жидкость выливали воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 10:0→7:3) с получением указанного в заголовке соединения (154 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,11, 7,59, 6,99, 6,96, 3,84, 3,10-2,95, 2,69, 0,86.
[0284]
Пример 33: 1-[[1-фтор-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Использовали соединение (150 мг), полученное в примере 32, гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (64,1 мг) и 4,4,4-трифторбутан-1-ол (8,2 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 13→ примере 5→ примере 8→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (8,1 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,22, 6,85, 6,81, 4,05, 3,60-3,00, 2,92, 2,42, 1,93, 0,89;
ЖХМС: Время удерживания 0,86 минут.
[0285]
Пример 34: 1-бром-6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К смешанному раствору в DCM (7,5 л) и ДМФ (1,5 л) при температуре от 0 до 5°C добавляли по каплям трибромид фосфора (1,5 л) и смесь перемешивали при температуре от 25 до 30°C в течение 1 часа. При температуре от 25 до 30°C добавляли по каплям раствор 6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (регистрационный номер CAS: 5563-21-3) (750 г) в DCM (3,75 л) и смесь нагревали при температуре 90°C в течение 1 часа. Реакционную жидкость охлаждали до температуры 25°C и выливали на измельченный лед. Полученный раствор доводили до pH 7-8 с помощью 2н раствора гидроксида натрия и экстрагировали DCM. Органический слой промывали холодной водой, сушили над сульфатом натрия и растворитель отгоняли. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (500 г), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 10,18, 7,82, 6,82, 6,74, 3,85, 3,21, 3,07, 2,60, 0,84;
[0286]
Пример 35: 1-бром-6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К раствору соединения (525 г), полученного в примере 34, в DCM (4,2 л) при температуре от 10 до 20°C добавляли по каплям раствор в DCM (5,6 л) 1 моль/л трибромида бора, и смесь перемешивали при температуре от 20 до 30°C в течение 6 часов. Реакционный раствор выливали в ледяную воду, и смесь перемешивали в течение 30 минут. После добавления к реакционной жидкости DCM органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали DCM, содержащим 10% метанол. Объединенный органический слой промывали водой и сушили над сульфатом натрия и затем отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (350 г), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 10,18, 7,81, 6,79, 6,67, 5,22, 3,22, 3,04, 2,58, 0,85.
[0287]
Пример 36: 6-гидрокси-1,3-диметил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
К раствору соединения (350 г), полученного в примере 35, в 1,4-диоксане (4,9 л) в атмосфере аргона добавляли метилборную кислоту (235,2 г), карбонат калия (726 г) и Rac BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 40,78 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут. После добавления ацетата палладия (17,64 г) при температуре от 25 до 30°C реакционную жидкость нагревали при температуре 90°C в течение 4 часов. Полученную реакционную жидкость охлаждали до температуры 25°C и затем выливали в ледяную воду. Реакционную жидкость фильтровали через целит, затем промывали этилацетатом. Фильтрат доводили до pH 2-3 с помощью 2н раствора соляной кислоты и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, и затем отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (151 г), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 10,21, 9,89, 7,48, 6,70, 6,65, 2,97, 2,81, 2,58-2,45, 2,44, 0,71.
[0288]
Пример 37: (R)-6-гидрокси-1,3-диметил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид и (S)-6-гидрокси-1,3-диметил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
Соединение, полученного в примере 36, подвергали оптическому разделению с использованием SFC (использовалась колонка: Daicel Corporation CHIRALCEL OJ-H (30 мм×250 мм), подвижная фаза: CO2:2-пропанол = 85:15, скорость потока: 90 г/мин, давление: 100,0 бар, длина волны: 320 нм). Оптически активные вещества из примера 36, полученные в вышеуказанных условиях оптического разделения, анализировали с помощью SFC (использовалась колонка: Daicel Corporation CHIRALPAK-IG (46 мм×250 мм), подвижная фаза: CO2:метанол = 80:20, скорость потока: 3 мл/мин, давление: 100 бар, длина волны: 214 нм, температура колонки: 30°C), и в результате время удерживания первого пика и второго пика составило 2,45 минуты и 4,77 минуты, соответственно.
[0289]
Пример 38:
1-[[(3R)-1,3-диметил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота или 1-[[(3S)-1,3-диметил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Использовали оптически активное соединение (1,0 г) по первому пику, полученное в примере 37, гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (970 мг) и 4,4,4-трифторбутан-1-ол (85 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 8→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (112 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,19, 6,77-6,72, 4,02, 3,90-2,88, 2,80, 2,48-2,36, 2,02, 1,92, 0,74;
ЖХМС: Время удерживания 0,81 минут.
[0290]
Пример 39: (3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
Использовали соединение (300 мг), полученное в примере 14, (1) и 1-бромбутан (240 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 6, с получением указанного в заголовке соединения (351 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,54, 7,42, 7,37, 6,88, 6,85, 4,03, 3,01-2,84, 2,67, 1,71, 1,44, 0,94, 0,82;
ЖХМС: время удерживания 1,25 минут.
[0291]
Пример 39 (1): (3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
Использовали соединение, полученное в примере 14, и 1-бромбутан и подвергали тем же реакциям, что и в примере 6, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,54, 7,42, 7,37, 6,88, 6,85, 4,03, 3,01-2,84, 2,67, 1,71, 1,44, 0,94, 0,82;
ЖХМС: время удерживания 1,25 минут.
[0292]
Пример 40: 1-{[(3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-метил-3-азетидинкарбоновая кислота
Использовали соединение (55 мг), полученное в примере 39, и этил 3-метилазетидин-3-карбоксилат (25 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (28,6 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CD3OD): δ 7,06, 6,78-6,70, 6,56, 4,40, 4,34, 4,07-3,94, 3,93-3,83, 3,04, 2,66, 2,42, 1,77, 1,60-1,46, 1,01, 0,96;
ЖХМС: Время удерживания 0,89 минут.
[0293]
Примеры 40 (1)-(3)
Использовали соединение, полученное в примере 39 или примере 39 (1), и этил азетидин-3-карбоксилат или вместо него соответствующее производное амина и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 7, с получением следующих соединений примеров.
[0294]
Пример 40 (1):
1-{[(3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-метил-3-азетидинкарбоновая кислота
1H-ЯМР (CD3OD): δ 7,06, 6,78-6,70, 6,56, 4,40, 4,34, 4,07-3,94, 3,93-3,83, 3,04, 2,66, 2,42, 1,77, 1,60-1,46, 1,01, 0,96;
ЖХМС: Время удерживания 0,89 минут.
[0295]
Пример 40 (2): 1-{[(3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-метокси-3-азетидинкарбоновая кислота
1H-ЯМР (CD3OD): δ 7,07, 6,78-6,70, 6,58, 4,46, 4,40, 4,23-4,06, 4,03-3,92, 3,36, 3,05, 2,66, 2,44, 1,77, 1,52, 1,01, 0,97;
ЖХМС: Время удерживания 0,88 минут.
[0296]
Пример 40 (3): 1-{[(3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-метокси-3-азетидинкарбоновая кислота
1H-ЯМР (CD3OD): δ 7,07, 6,78-6,70, 6,58, 4,46, 4,40, 4,23-4,06, 4,03-3,92, 3,36, 3,05, 2,66, 2,44, 1,77, 1,52, 1,01, 0,97;
ЖХМС: Время удерживания 0,88 минут.
[0297]
Пример 41: (3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
Использовали соединение (312 мг), полученное в примере 14 (1), и 1-бром-4,4,4-трифторбутан (348 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 6, с получением указанного в заголовке соединения (502 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,55, 7,43, 7,39, 6,90, 6,87, 4,10, 3,02-2,85, 2,68, 2,47-2,35, 1,95, 0,82;
ЖХМС: время удерживания 1,13 минут.
[0298]
Пример 41 (1): (3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид
Использовали соединение, полученное в примере 14, и 1-бром-4,4,4-трифторбутан и подвергали тем же реакциям, что и в примере 6, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,55, 7,43, 7,39, 6,90, 6,87, 4,10, 3,02-2,85, 2,68, 2,47-2,35, 1,95, 0,82;
ЖХМС: время удерживания 1,13 минут.
[0299]
Пример 42: 3-гидрокси-1-{[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
Использовали соединение (50 мг), полученное в примере 41, и метил 3-гидроксиазетидин-3-карбоксилат гидрохлорид (42 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (8,0 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CD3OD): δ 6,94, 6,69-6,60, 6,41, 4,22, 3,99-3,79, 2,92, 2,53, 2,38-2,17, 1,92, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,81 минут.
[0300]
Пример 42 (1): 3-гидрокси-1-{[(3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
Использовали соединение, полученное в примере 41 (1), и гидрохлорид метил 3-гидроксиазетидин-3-карбоксилата и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CD3OD): δ 6,94, 6,69-6,60, 6,41, 4,22, 3,99-3,79, 2,92, 2,53, 2,38-2,17, 1,92, 0,85;
ЖХМС: время удерживания 0,81 минут.
[0301]
Пример 43: трет-бутил N-{[(3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}-N-метил-β-аланинат
Использовали соединение (55 мг), полученное в примере 39, и трет-бутил 3-(метиламино)пропаноат (47 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5, с получением смеси (23,9 мг), содержащей указанное в заголовке соединение.
[0302]
Пример 43 (1): трет-бутил N-{[(3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}-N-метил-β-аланинат
Использовали соединение, полученное в примере 39 (1), и трет-бутил 3-(метиламино)пропаноат и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5, с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение.
[0303]
Пример 44: 3-[{[(3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}(метил)амино]пропановая кислота
К раствору смеси (23,9 мг), полученной в примере 43, в дихлорметане (0,48 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. После концентрирования реакционной жидкости при пониженном давлении полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (DCM:(DCM:метанол:концентрированный водный раствор гидроксида аммония = 80:18:2)=9:1→0:10) с получением указанного в заголовке соединения (12,0 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CD3OD): δ 7,04, 6,77-6,70, 6,57, 3,99, 3,85, 3,73, 3,32-3,24, 3,23-3,14, 3,10, 2,67, 2,59, 2,56-2,47, 1,77, 1,53, 1,04-0,97;
ЖХМС: Время удерживания 0,95 минут.
[0304]
Примеры 44 (1)-(3)
Использовали соединение, полученное в примере 39 или примере 39 (1), и трет-бутил 3-(метиламино)пропаноат или вместо него соответствующее производное амина и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ пример 44, с получением следующих соединений примеров.
[0305]
Пример 44 (1): 3-[{[(3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}(метил)амино]пропановая кислота
1H-ЯМР (CD3OD): δ 7,04, 6,77-6,70, 6,57, 3,99, 3,85, 3,73, 3,32-3,24, 3,23-3,14, 3,10, 2,67, 2,59, 2,56-2,47, 1,77, 1,53, 1,04-0,97;
ЖХМС: Время удерживания 0,95 минут.
[0306]
Пример 44 (2): 3-({[(3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}амино)пропановая кислота
1H-ЯМР (CD3OD): δ 7,06, 6,79-6,70, 6,62, 4,08-3,94, 3,71, 3,46-3,40, 3,28-3,17, 3,11, 2,87, 2,75-2,50, 1,77, 1,53, 1,05-0,94;
ЖХМС: Время удерживания 0,93 минут.
[0307]
Пример 44 (3): 3-({[(3R-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}амино)пропановая кислота
1H-ЯМР (CD3OD): δ 7,06, 6,79-6,70, 6,62, 4,08-3,94, 3,71, 3,46-3,40, 3,28-3,17, 3,11, 2,87, 2,75-2,50, 1,77, 1,53, 1,05-0,94;
ЖХМС: Время удерживания 0,93 минут.
[0308]
Пример 45: 1-[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]этан-1-ол
Раствор соединения (502 мг), полученного в примере 41, в ТГФ (2,5 мл) охлаждали до температуры -78°C, добавляли раствор 3 моль/л метилмагний хлорида в ТГФ (2,8 мл) и смесь перемешивали. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 5:1→1:1) с получением указанного в заголовке соединения (410 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,02-6,95, 6,74, 6,70, 6,32, 6,23, 4,81, 4,74, 4,25-4,13, 4,10-3,94, 2,86, 2,45-2,31, 1,93, 1,26, 1,24, 0,88, 0,86.
[0309]
Пример 45 (1): 1-[(3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]этан-1-ол
Использовали соединение, полученное в примере 41 (1), и подвергали тем же реакциям, что и в примере 45, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,02-6,95, 6,74, 6,70, 6,32, 6,23, 4,81, 4,74, 4,25-4,13, 4,10-3,94, 2,86, 2,45-2,31, 1,93, 1,26, 1,24, 0,88, 0,86.
[0310]
Пример 46: 1-[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]этан-1-он
К раствору соединения (410 мг), полученного в примере 45, в дихлорметане (4,1 мл)при охлаждении льдом добавляли перйодинан Десса-Мартина (регистрационный номер CAS: 87413-09-0) (1,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной жидкости добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток напрямую использовали в последующей реакции в неочищенном состоянии.
[0311]
Пример 46 (1): 1-[(3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]этан-1-он
Использовали соединение, полученное в примере 45 (1), и подвергали тем же реакциям, что и в примере 46, с получением указанного в заголовке соединения.
[0312]
Пример 47: 1-{1-[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]этил}-3-азетидинкарбоновая кислота
Использовали соединение (40 мг), полученное в примере 46, и гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (39 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (14,2 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,03-6,95, 6,73, 6,72-6,66, 6,27, 6,25, 4,01, 3,50-2,99, 2,93-2,70, 2,46-2,28, 1,92, 1,07, 1,03, 0,89, 0,83;
ЖХМС: Время удерживания 0,96 минут.
[0313]
Примеры 47 (1)-(3)
Использовали соединение, полученное в примере 46 или примере 46 (1), и гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата или вместо него соответствующее производное амина и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 7, с получением следующих соединений примеров.
[0314]
Пример 47 (1): 1-{1-[(3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]этил}-3-азетидинкарбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,03-6,95, 6,73, 6,72-6,66, 6,27, 6,25, 4,01, 3,50-2,99, 2,93-2,70, 2,46-2,28, 1,92, 1,07, 1,03, 0,89, 0,83;
ЖХМС: Время удерживания 0,96 минут.
[0315]
Пример 47 (2): цис-3-({1-[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]этил}амино)циклобутанкарбоновая кислота
1H-ЯМР (CD3OD): δ 7,07, 6,83-6,74, 6,62, 6,49, 4,07, 3,94-3,72, 3,20-3,03, 3,02-2,86, 2,75-2,26, 2,09-1,96, 1,57, 1,53, 1,00;
ЖХМС: Время удерживания 0,65 минут.
[0316]
Пример 47 (3): цис-3-({1-[(3R)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]этил}амино)циклобутанкарбоновая кислота
1H-ЯМР (CD3OD): δ 7,07, 6,83-6,74, 6,62, 6,49, 4,07, 3,94-3,72, 3,20-3,03, 3,02-2,86, 2,75-2,26, 2,09-1,96, 1,57, 1,53, 1,00;
ЖХМС: Время удерживания 0,65 минут.
[0317]
Пример 48: 1-{[(3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбонитрил
Использовали соединение (80 мг), полученное в примере 39, и гидрохлорид азетидин-3-карбонитрила (регистрационный номер CAS: 345594-83-8) (58 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (38 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 6,93, 6,70-6,64, 6,22, 3,95, 3,71-3,55, 3,39-3,24, 3,02, 2,95, 2,53, 2,39, 1,75, 1,49, 0,97, 0,93.
Пример 48 (1): 1-{[(3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбонитрил
Использовали соединение, полученное в примере 39 (1), и гидрохлорид азетидин-3-карбонитрила и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 6,93, 6,70-6,64, 6,22, 3,95, 3,71-3,55, 3,39-3,24, 3,02, 2,95, 2,53, 2,39, 1,75, 1,49, 0,97, 0,93.
[0318]
Пример 49: 5-(1-{[(3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинил)-1H-тетразол
К раствору соединения (36 мг), полученного в примере 48, в толуоле (2,0 мл) добавляли оксид дибутилолова (регистрационный номер CAS: 818-08-6) (87 мг) и триметилсилил азид (регистрационный номер CAS: 4648-54-8) (40 мг) и смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 4 часов. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель DIOL, дихлорметан : метанол = 100:0→95:5) с получением указанного в заголовке соединения (5,0 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CD3OD): δ 6,94, 6,69-6,57, 6,48, 4,51-4,40, 4,40-4,13, 3,97, 3,90-3,81, 2,94, 2,55, 2,33, 1,65, 1,41, 0,92-0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0319]
Пример 49 (1): 5-(1-{[(3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинил)-1H-тетразол
Использовали соединение, полученное в примере 48 (1), и подвергали тем же реакциям, что и в примере 49, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CD3OD): δ 6,94, 6,69-6,57, 6,48, 4,51-4,40, 4,40-4,13, 3,97, 3,90-3,81, 2,94, 2,55, 2,33, 1,65, 1,41, 0,92-0,84;
ЖХМС: Время удерживания 0,85 минут.
[0320]
Пример 50: метил 1-{[(3S)-6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбоксилат
Использовали соединение (1,0 г), полученное в примере 14 (1), и гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата (1,0 г) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,24, 6,84, 6,53, 6,50, 6,16, 3,63, 3,48-3,24, 3,23-3,07, 2,92, 2,80, 2,43, 2,36-2,26, 0,85.
[0321]
Пример 50 (1): метил 1-{[(3R)-6-гидрокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбоксилат
Использовали соединение, полученное в примере 14, и гидрохлорид метил азетидин-3-карбоксилата и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,24, 6,84, 6,53, 6,50, 6,16, 3,63, 3,48-3,24, 3,23-3,07, 2,92, 2,80, 2,43, 2,36-2,26, 0,85.
[0322]
Пример 51: метил 1-({(3S)-3-метил-6-[(трифторметансульфонил)окси]-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоксилат
К раствору соединения (1250 мг), полученного в примере 50, в дихлорметане (12,5 мл) при охлаждении льдом добавляли диизопропилэтиламин (2,3 мл) и N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (регистрационный номер CAS: 37595-74-7) (1,7 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной жидкости добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 7:3→5:5) с получением указанного в заголовке соединения (1630 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,09-6,98, 6,26, 3,64-3,52, 3,41-3,25, 3,08, 3,00, 2,60, 2,43, 0,94.
[0323]
Пример 51 (1): метил 1-({(3R)-3-метил-6-[(трифторметансульфонил)окси]-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоксилат
Использовали соединение, полученное в примере 50 (1), и подвергали тем же реакциям, что и в примере 51, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,09-6,98, 6,26, 3,64-3,52, 3,41-3,25, 3,08, 3,00, 2,60, 2,43, 0,94.
[0324]
Пример 52: метил 1-({(3S)-6-[бутил(метил)амино]-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоксилат
К раствору соединения (50 мг), полученного в примере 51, в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли N-метилбутиламин (13,5 мг), карбонат цезия (51 мг), XPhos (11 мг) и дибензилиденацетон дипалладий (5,5 мг) и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 16 часов. К реакционной жидкости добавляли этилацетат и смесь фильтровали через аминосиликагель, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH2 силикагель, гексан : этилацетат = 1:2) с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение.
[0325]
Пример 52 (1): метил 1-({(3R)-6-[бутил(метил)амино]-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоксилат
Использовали соединение, полученное в примере 51 (1), и N-метилбутиламин и подвергали тем же реакциям, что и в примере 52, с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение.
[0326]
Пример 53: 1-({(3S)-6-[бутил(метил)амино]-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота
Использовали смесь (21 мг), полученную в примере 52, и подвергали тем же реакциям, что и в примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (4,4 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,84, 6,46, 6,42, 6,14, 3,50-3,07, 3,00-2,87, 2,86, 2,84-2,76, 2,52, 2,47-2,42, 2,35-2,22, 1,47, 1,30, 0,90, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,79 минут.
[0327]
Пример 53 (1): 1-({(3R)-6-[бутил(метил)амино]-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота
Использовали смесь, полученную в примере 52 (1), и подвергали тем же реакциям, что и в примере 7, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,84, 6,46, 6,42, 6,14, 3,50-3,07, 3,00-2,87, 2,86, 2,84-2,76, 2,52, 2,47-2,42, 2,35-2,22, 1,47, 1,30, 0,90, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,79 минут.
[0328]
Пример 54: метил 1-{[(3S)-6-(бутилсульфанил)-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбоксилат
К раствору соединения (150 мг), полученного в примере 51, в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли 1-бутантиол (64,5 мг), диизопропилэтиламин (0,15 мл), Xantphos (41 мг) и дибензилиденацетон дипалладий (33 мг) и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 24 часов. Реакционную жидкость фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 8:2→5:5) с получением указанного в заголовке соединения (83 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,09, 7,06, 6,93, 6,23, 3,71, 3,65-3,52, 3,42-3,22, 3,04, 2,96, 2,90, 2,53, 2,40, 1,68-1,56, 1,51-1,37, 0,97-0,88.
[0329]
Пример 54 (1): метил 1-{[(3R)-6-(бутилсульфанил)-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбоксилат
Использовали соединение, полученное в примере 51 (1), и 1-бутантиол и подвергали тем же реакциям, что и в примере 54, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,09, 7,06, 6,93, 6,23, 3,71, 3,65-3,52, 3,42-3,22, 3,04, 2,96, 2,90, 2,53, 2,40, 1,68-1,56, 1,51-1,37, 0,97-0,88;
[0330]
Пример 55: 1-{[(3S)-6-(бутилтио)-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
Использовали соединение (77 мг), полученное в примере 54, и подвергали тем же реакциям, что и в примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (57 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,10-7,04, 7,00, 6,27, 3,55-3,17, 3,05, 2,94, 2,86, 2,57-2,52, 2,42-2,31, 1,55, 1,40, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,98 минут.
[0331]
Пример 55 (1): 1-{[(3R)-6-(бутилтио)-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
Использовали соединение, полученное в примере 54 (1), и подвергали тем же реакциям, что и в примере 7, с получением указанного в заголовке соединения, имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,10-7,04, 7,00, 6,27, 3,55-3,17, 3,05, 2,94, 2,86, 2,57-2,52, 2,42-2,31, 1,55, 1,40, 0,88, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,98 минут.
[0332]
Пример 56: метил 1-{[(3S)-3-метил-6-пентил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбоксилат
К раствору соединения (95 мг), полученного в примере 51, в смешанном растворе 1,4-диоксана (1,0 мл), тетрагидрофурана (0,95 мл) и воды (0,19 мл) добавляли пентилборную кислоту (31,5 мг), карбонат цезия (221 мг) и аддукт дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) и дихлорметана (18,5 мг) и смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 19 часов. К реакционной жидкости добавляли насыщенный солевой раствор и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 5% водным раствором карбоната калия, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан : этилацетат = 6:4→4:6) с получением смеси (23 мг), содержащей указанное в заголовке соединение.
ЖХМС: время удерживания 1,01 минут.
[0333]
Пример 56 (1): метил 1-{[(3R)-3-метил-6-пентил-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбоксилат
Использовали соединение, полученное в примере 51 (1), и пентилборную кислоту и подвергали тем же реакциям, что и в примере 56, с получением смеси, содержащей указанное в заголовке соединение.
ЖХМС: время удерживания 1,01 минут.
[0334]
Пример 57: 1-{[(3S)-3-метил-6-пентил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
Использовали соединение (23 мг), полученное в примере 56, и подвергали тем же реакциям, что и в примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (10,7 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,97-6,92, 6,25, 3,50-3,15, 3,02, 2,86, 2,48-2,44, 2,40-2,29, 1,54, 1,17-1,21, 0,90-0,82;
ЖХМС: Время удерживания 1,00 минут.
[0335]
Примеры 57 (1)-(5)
Использовали соединение, полученное в примере 51 или примере 51 (1), и пентилборную кислоту или вместо нее соответствующее производное борной кислоты и подвергали тем же реакциям, что и в примере 56→ примере 7, с получением следующих соединений примеров.
[0336]
Пример 57 (1): 1-{[(3R)-3-метил-6-пентил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,97-6,92, 6,25, 3,50-3,15, 3,02, 2,86, 2,48-2,44, 2,40-2,29, 1,54, 1,17-1,21, 0,90-0,82;
ЖХМС: Время удерживания 1,00 минут.
[0337]
Пример 57 (2): 1-{[(3S)-3-метил-6-(пропоксиметил)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,09-7,05, 7,02, 6,27, 4,38, 3,50-3,10, 2,98, 2,88, 2,52, 2,46-2,32, 1,54, 0,88, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,89 минут.
[0338]
Пример 57 (3): 1-{[(3R)-3-метил-6-(пропоксиметил)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,09-7,05, 7,02, 6,27, 4,38, 3,50-3,10, 2,98, 2,88, 2,52, 2,46-2,32, 1,54, 0,88, 0,86;
ЖХМС: Время удерживания 0,89 минут.
[0339]
Пример 57 (4): 1-{[(3S)-6-(2-этоксиэтил)-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,05-6,95, 6,50, 4,55-4,08, 3,92, 3,69, 3,60, 3,49, 3,00, 2,83, 2,57, 2,49, 1,19, 0,91;
ЖХМС: Время удерживания 0,86 минут.
[0340]
Пример 57 (5): 1-{[(3R)-6-(2-этоксиэтил)-3-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,05-6,95, 6,50, 4,55-4,08, 3,92, 3,69, 3,60, 3,49, 3,00, 2,83, 2,57, 2,49, 1,19, 0,91;
ЖХМС: Время удерживания 0,86 минут.
[0341]
Сравнительный пример: (S)-3-фтор-1-[(6-метокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота
Использовали соединение (300 мг), полученное в примере 14 (1), гидрохлорид метил 3-фторазетидин-3-карбоксилата (297 мг) и метанол (6,3 мг) и подвергали тем же реакциям, что и в примере 5→ примере 8→ примере 7, с получением указанного в заголовке соединения (17 мг), имеющего следующие физические характеристики.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6,99, 6,71, 6,68, 6,27, 3,82-3,64, 3,63-3,35, 3,30-3,15, 2,86, 2,52, 2,36, 0,85;
ЖХМС: Время удерживания 0,65 минут.
[0342]
Далее представлены биологические экспериментальные примеры, и эффекты соединений настоящего изобретения были подтверждены на основе этих экспериментальных методов.
[0343]
Биологический экспериментальный пример 1: Оценка агонистической активности в отношении рецептора S1P соединений по настоящему изобретению путем мониторинга концентрации внутриклеточного кальция
Клетки яичника китайского хомяка (СНО), сверхэкспрессирующие ген S1P1 (EDG-1) человека или ген S1P5 (EDG-8) человека, культивировали в среде Хэма F-12, содержащей 10% FBS (фетальная бычья сыворотка), пенициллин/стрептомицин и генетицин (0,25 мг/мл). Культуральную среду заменяли за один день до проведения анализа на кальций и в день анализа. Через четыре часа после замены культуральной среды культуральную среду удаляли и один раз промывали фосфатно-солевым буфером. После отделения клеток путем добавления 0,05% трипсина ЭДТА клетки извлекали путем добавления культуральной среды. Извлеченную клеточную суспензию центрифугировали для удаления супернатанта, и клетки суспендировали в забуференном фосфатом солевом растворе и подсчитывали количество клеток. Клетки суспендировали в растворе Хенкса, содержащем реагент для анализа на кальций 6 (производства Molecular Devices, LLC), 20 мМ HEPES и 2,5 мМ пробенецида, при плотности клеток 1,1×106 клеток/мл, и суспензию инкубировали при 37°C около 1 часа. После этого супернатант удаляли центрифугированием и клетки суспендировали в растворе Хенкса, содержащем 20 мМ HEPES, 2,5 мМ пробенецида и 0,1% BSA при плотности клеток 2,2×106 клеток/мл. Суспензию инокулировали в 96-луночный планшет при 80 мкл/лунку. Планшет помещали в систему для флуоресцентного скрининга лекарственных средств (FDSS 6000) и последовательно добавляли соединение и S1P, и измеряли увеличение внутриклеточной концентрации кальция до и после добавления при длине волны возбуждения 480 нм и длине волны флуоресценции 540 нм. Увеличение внутриклеточной концентрации кальция оценивали по интенсивности сигнала на длине волны флуоресценции, и рассчитывали агонистическую активность каждого соединения, предполагая, что интенсивность сигнала при добавлении S1P вместо соединения составляет 100% активности.
[0344]
[Результаты]
Агонистическая активность (значения EC50) соединений по настоящему изобретению в отношении рецептора S1P5 или рецептора S1P5 показана в таблице 1. Далее, помимо сравнительного примера, описанного в настоящем описании в качестве сравнительного соединения, использовали как сравнительное соединение A, гидрохлорид 1-{[1-метил-6-(октилокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновой кислоты, описанное в примере 31 (58) патентной литературы 1, так и сравнительное соединение B, 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, описанное в примере 37 патентной литературы 2. Сравнительный пример не обладает агонистической активностью по отношению к рецептору S1P1 и S1P5. Сравнительное соединение A и сравнительное соединение B, оба обладают агонистической активностью по отношению к рецептору S1P1 и рецептору S1P5, и агонистическая активность по отношению к рецептору S1P1 была сильнее, чем агонистическая активность по отношению к рецептору S1P5. С другой стороны, было обнаружено, что каждое соединение по настоящему изобретению обладает селективной агонистической активностью в отношении рецептора S1P5, и баланс агонистической активности по отношению к рецептору S1P5 в сравнении с агонистической активностью по отношению к рецептору S1P1 был улучшен.
[Таблица 1]
Соединение | Агонистическая активность EC50 (нмоль/л) | |
S1P1 | S1P5 | |
Сравнительный пример | >10000 | >10000 |
Сравнительное соединение A | <3 | 3 |
Сравнительное соединение B | 0,2 | 2 |
Пример 15 | >3000 | 3 |
Пример 18* | >30000 | 11 |
Пример 18 | >30000 | 21 |
Пример 21* | >3000 | 23 |
Пример 21 | >3000 | 250 |
Пример 15 (34) | >3000 | 20 |
Пример 15 (52) | >3000 | 15 |
Пример 15 (70) | >3000 | 12 |
Пример 15 (72) | >3000 | 22 |
Пример 15 (82) | >30000 | 9 |
Пример 15 (86) | >30000 | 26 |
Пример 47 (2) | >30000 | 1100 |
Пример 57 (2) | >30000 | 98 |
*: Получено по первому пику
[0345]
Биологический экспериментальный пример 2: Измерение клиренса у крыс
В хвостовую вену голодных самцов крыс SD вводили раствор соединения. После введения крыс держали в руках, и через равные промежутки времени из шейной вены отбирали кровь путем добавления гепарина натрия. Для получения плазмы кровь центрифугировали при 10000 g в течение 3 минут при 4°C. Концентрацию соединения в плазме измеряли методом ЖХ/МС/МС. Клиренс рассчитывали по изменению концентрации в плазме с использованием программного обеспечения для фармакокинетического анализа Phoenix WinNonlin (Certara USA, Inc.).
[0346]
[Результаты]
Поскольку соединения по настоящему изобретению имеют низкий клиренс, можно ожидать высокую биодоступность.
[0347]
Биологический экспериментальный пример 3: Измерение ингибирующего действия сравнительного соединения C на связывание [33P]-S1P с S1P5 (EDG-8)
Взаимодействие осуществляли на 96-луночном микропланшете, используя мембранную фракцию клеток яичника китайского хомячка (CHO), каждая из которых сверхэкспрессировала ген S1P1 (EDG-1) человека или ген S1P5 человека, соответственно, в количестве 60 мкг белка/мл мембранной фракции. В каждую лунку добавляли 100 мкл раствора несущей среды (ДМСО) или раствора соединения в двойной концентрации, каждый разведенный связывающим буфером (50 ммоль/л Трис, pH 7,5, 5 ммоль/л MgCl2, 0,5% BSA, без добавления ЭДТА (1 таблетка/50 мл)) и 50 мкл 0,16 нмоль/л [33P]-S1P (производства компании American Radiolabeled Chemicals, Inc.), разведенного связывающим буфером, и после этого добавляли раствор мембранной фракции (50 мкл) и реакционной смеси давали взаимодействовать при комнатной температуре в течение 60 минут. После окончания реакции фильтровали с отсасыванием с использованием 96-луночного Unifilter с последующей промывкой промывочным буфером (50 ммоль/л Трис, pH 7,5, 0,5% BSA) (150 мл) и затем сушили при температуре от 50 до 60°C в течение от 30 до 60 минут. Добавляли MicroScint (торговая марка) 20 (50 мкл/лунку) и закрывали планшет TopSeal-A, затем измеряли радиоактивность при помощи устройства TopCount (производства компании PerkinElmer Co., Ltd.)
[0348]
[Оценка]
Концентрация соединения, при которой осуществлялось 50% специфического связывания [33P]-S1P с S1P1 человека и S1P5 человека (значение IC50), использовалась в качестве элемента оценки. Величину специфического связывания определяли путем вычитания средней величины (cpm) неспецифического связывания [33P]-S1P из общей величины связывания [33P]-S1P, несущей среды или соединения. Величину специфического связывания [33P]-S1P принимали за 100% и рассчитывали относительное значение величины (%) специфического связывания для каждой концентрации соединения. Из концентраций несущей среды или соединения, демонстрирующих относительное значение (%) от 25 до 75%, выбирали концентрацию, при которой было показано относительное значение, близкое к 50%, и значение IC50 рассчитывали путем замены относительного значения (%) и концентрации для Y и X, соответственно, по следующей формуле.
Y=100/(1+10X-logIC50)
[0349]
[Результаты]
В качестве сравнительного соединения C использовали гидрохлорид 3-({[6-(3-циклогексилпропокси)-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}амино)пропановой кислоты, описанный в примере 31 (45) патентной литературы 1. Сравнительное соединение C проявляло ингибирующую активность (значение IC50) 1,0 нмоль/л или 8,5 нмоль/л при связывании [33P]-S1P с S1P1 или S1P5, соответственно.
[0350]
Биологический экспериментальный пример 4: Эффективность на модели экспериментальной аутоиммунного энцефаломиелита у мышей
Использовали самок мышей C57BL/J (Charles River Laboratories Japan, Inc., возраст в начале эксперимента: 7 или 8 недель). Миелиновый гликопротеин олигодендроцита [последовательность 35-55 MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK (AnaSpec, Inc., далее называемая как MOG 35-55)] растворяли в физиологическом солевом растворе (Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) для приготовления 2 мг/мл раствора. Раствор 2 мг/мл MOG 35-55 и равное количество FCA H37Ra (Difco Laboratories) смешивали для приготовления эмульсии и использовали эмульсию в качестве индуцирующего агента. Обработку иммунизацией осуществляли путем подкожного введения 0,2 мл индуцирующего агента в бок мыши с использованием стеклянного шприца, снабженного инъекционной иглой 26G. День иммунизации определяли как день 0 иммунизации, и в хвостовую вену в день 0 и день 2 иммунизации вводил 0,2 мл 1 мкг/мл раствора коклюшного токсина (List Biological Laboratories) (см. Cell Mol Immunol, том 2, стр. 439-448, 2005).
[0351]
В день, предшествующий иммунизации, измеряли массу тела, и мышей равномерно распределяли по группам так, чтобы не наблюдалось значительного различия в среднем значении массы тела среди соответствующих групп. После разделения на группы в тот же день начинали введение исследуемого вещества (соединения по настоящему изобретению), соединения положительного контроля (FTY720: финголимод) или несущей среды (0,5 мас./об.% раствора метилцеллюлозы 400 cP), и каждое исследуемое вещество вводили перорально один раз в день в течение 30 дней со дня, предшествующего иммунизации, до 28 дня иммунизации. Количество раствора для введения рассчитывали на основе массы тела каждого животного в день введения.
[0352]
При оценке неврологического симптома степени паралича присваивался балл, который использовали как оценку неврологического симптома (0: нормальный, 1: вялый хвост, 2: парез задних конечностей, 3: паралич задних конечностей, 4: квадриплегия, 5: почти смерть). Период наблюдения определяли как день, предшествующий иммунизации, и каждый день между 5 и 29 днями иммунизации, и наблюдение проводилось перед введением исследуемого вещества или тому подобное (см. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, том 103, стр. 13451-13456, 2006).
[0353]
[Результаты]
Соединения по настоящему изобретению демонстрируют эффективность в этой модели.
[0354]
[Примеры приготовления]
Пример приготовления 1
Путем смешивания следующих компонентов обычным способом и таблетированием получали около 10000 таблеток, каждая из которых содержала 10 мг активного ингредиента.
1-[((3S)-3-метил-6-пентокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота | 100 г |
Кальций карбоксиметилцеллюлоза (разрыхлитель) | 20 г |
Стеарат магния (лубрикант) | 10 г |
Микрокристаллическая целлюлоза | 870 г |
[0355]
Пример приготовления 2
Следующие компоненты смешивали обычным способом. После этого смесь фильтровали через пылевой фильтр и аликвоты по 5 мл загружали в ампулы. Ампулы стерилизовали нагреванием в автоклаве, чтобы получить 10000 ампул, каждая из которых содержала 20 мг активного компонента.
3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-[(E)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота | 200 г |
Маннит | 20 г |
Дистиллированная вода | 50 л |
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
[0356]
Соединение по настоящему изобретению обладает селективной агонистической активностью по отношению к рецептору S1P5, и следовательно, может быть использовано для лечения S1P5-опосредованного заболевания, например, нейродегенеративного заболевания и тому подобное.
Claims (62)
1. Соединение, представленное общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль:
(V)
[где L представляет собой (1) -O-(C2-7 алкил), (2) -O-(C2-7 алкенил), (3) -O-(C2-7 алкинил), (4) -O-(C1-5 алкилен)-OCH3, (6) -CH2O-(C1-6 алкил), (9) -CH2CH2O-(C1-5 алкил), (12) -S-(C2-7 алкил), (15) -NR6-(C2-7 алкил), (18) C3-8 алкильную группу, и
R6 представляет собой атом водорода или C1-2 алкильную группу,
при условии, что атом углерода в L может быть замещен от 1 до 4 атомами галогена,
Y представляет собой
или
где каждая группа соединена с Z через связь, представленную стрелкой,
A представляет собой C3-4 циклоалкиленовую группу или C1-4 алкиленовую группу,
R1 представляет собой C1-4 алкильную группу, C3-4 циклоалкильную группу, атом галогена или гидрокси группу,
R2 представляет собой C1-4 алкильную группу, C1-2 алкокси группу, атом галогена или гидрокси группу,
R3, R4 и R5, каждый, независимо, представляют собой атом водорода или C1-4 алкильную группу,
Z представляет собой (1) карбоксильную группу, которая может быть замещена одной C1-8 алкильной группой, или (9) тетразолильную группу,
кольцо 2 представляет собой 4 или 5-членный азотсодержащий гетероцикл,
m обозначает целое число от 0 до 2,
n обозначает целое число 0 или 1,
когда m обозначает 2 или более, значения R1 могут быть одинаковыми или различными, и
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия].
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
L представляет собой (1) -O-(C3-6 алкил), (2) -O-(C3-6 алкенил), (3) -O-(C3-6 алкинил), (4) -O-(C1-4 алкилен)-OCH3, (6) -CH2O-(C2-5 алкил), (9) -CH2CH2O-(C1-4 алкил), (12) -S-(C3-6 алкил), (15) -NR6-(C3-6 алкил), или (18) C4-7 алкильную группу.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где кольцо 2 представляет собой 4 или 5-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединением является соединение, представленное общей формулой (V-2):
(V-2)
[где L1 представляет собой (1) -O-(C3-6 алкил), (2) -O-(C3-6 алкенил), (3) -O-(C3-6 алкинил), (4) -O-(C1-4 алкилен)-OCH3, (6) -CH2O-(C2-5 алкил), (9) -CH2CH2O-(C1-4 алкил), (12) -S-(C3-6 алкил), (15) -NR6-(C3-6 алкил), или (18) C4-7 алкильную группу, и
R6 представляет собой атом водорода или C1-2 алкильную группу,
при условии, что атом углерода в L1 может быть замещен от 1 до 4 атомами галогена,
кольцо 2-1 представляет собой 4 или 5-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл,
m-1 обозначает целое число от 0 до 2,
n-1 обозначает целое число 0 или 1,
когда m-1 обозначает 2, значения R1 могут быть одинаковыми или различными,
и
другие символы имеют те же значения, которые описаны в п.1,
при условии, что каждый атом водорода может быть атомом дейтерия].
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой C1-4 алкильную группу или атом галогена.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.4 или 5, где кольцо 2-1 представляет собой азетидин или пирролидин.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединением является
(1)1-[((3R)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота,
(2)1-[((3S)-6-бутокси-3-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота,
(3)1-[((3S)-3-метил-6-пентокси-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота,
(4)1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота,
(5)3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-(3,4,4-трифторбут-3-енокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота,
(6)1-[[(3S)-3-метил-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонадейтериобутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота,
(7)(3R)-1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]пирролидин-3-карбоновая кислота,
(8)1-[[(3S)-3-метил-6-((R)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота,
(9) 1-[[(3S)-3-метил-6-((S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота,
(10)3-фтор-1-[[(3S)-3-метил-6-[(E)-4,4,4-трифторбут-2-енокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновая кислота,
(11)3-фтор-1-{[(3S)-3-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота,
(12) цис-3-({1-[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]этил}амино)циклобутанкарбоновая кислота или
(13)1-{[(3S)-3-метил-6-(пропоксиметил)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота.
8. Фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики и/или лечения S1P5-опосредованного заболевания, содержащая эффективное количество соединения, представленного общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемую соль по п.1.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где S1P5-опосредованное заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание, и нейродегенеративное заболевание представляет собой шизофрению, болезнь Бинсвангера, рассеянный склероз, оптический нейромиелит, деменцию по типу Альцгеймера, когнитивное нарушение, амиотрофические боковой склероз, спиноцеребеллярную дегенерацию, множественную системную атрофию, болезнь Паркинсона или деменцию с тельцами Леви.
10. Применение соединения, представленного общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для изготовления профилактического и/или терапевтического средства для лечения S1P5-опосредованного заболевания, где S1P5-опосредованное заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание, и нейродегенеративное заболевание представляет собой шизофрению, болезнь Бинсвангера, рассеянный склероз, оптический нейромиелит, деменцию по типу Альцгеймера, когнитивное нарушение, амиотрофические боковой склероз, спиноцеребеллярную дегенерацию, множественную системную атрофию, болезнь Паркинсона или деменцию с тельцами Леви.
11. Соединение, представляющее собой 1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение, представляющее собой 1-[[(3S)-3-метил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил]азетидин-3-карбоновую кислоту.
13. Соединение, представленное нижеследующей структурной формулой:
14. Фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного нижеследующей структурной формулой:
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018029549 | 2018-02-22 | ||
JP2018-029549 | 2018-02-22 | ||
PCT/JP2019/006637 WO2019163917A1 (ja) | 2018-02-22 | 2019-02-21 | S1p5受容体作動活性を有する化合物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020127745A3 RU2020127745A3 (ru) | 2022-03-22 |
RU2020127745A RU2020127745A (ru) | 2022-03-22 |
RU2781541C2 true RU2781541C2 (ru) | 2022-10-13 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1661881A2 (en) * | 2003-08-29 | 2006-05-31 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound capable of binding s1p receptor and pharmaceutical use thereof |
RU2433121C2 (ru) * | 2004-12-13 | 2011-11-10 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное аминокарбоновой кислоты и применение указанного вещества в медицинских целях |
WO2017131149A1 (ja) * | 2016-01-29 | 2017-08-03 | 小野薬品工業株式会社 | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
EP3228615A1 (en) * | 2014-12-04 | 2017-10-11 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydronaphthalene derivative |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1661881A2 (en) * | 2003-08-29 | 2006-05-31 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound capable of binding s1p receptor and pharmaceutical use thereof |
RU2433121C2 (ru) * | 2004-12-13 | 2011-11-10 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное аминокарбоновой кислоты и применение указанного вещества в медицинских целях |
EP3228615A1 (en) * | 2014-12-04 | 2017-10-11 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydronaphthalene derivative |
WO2017131149A1 (ja) * | 2016-01-29 | 2017-08-03 | 小野薬品工業株式会社 | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7485103B2 (ja) | S1p5受容体作動活性を有する化合物 | |
EP3409658B1 (en) | Tetrahydronaphthalene derivative | |
JP6673218B2 (ja) | ジヒドロナフタレン誘導体 | |
JP7354960B2 (ja) | S1p5介在性疾患の予防および/または治療剤 | |
RU2781541C2 (ru) | Соединения, обладающие агонистической активностью по отношению к рецептору s1p5 | |
JP2023123607A (ja) | ベンゼン誘導体 | |
JP7409383B2 (ja) | S1p5受容体作動活性を有する化合物の塩および結晶形 | |
KR20240069793A (ko) | 보체 인자 d 억제제로서의 화합물, 이의 약학 조성물 및 용도 |