KR20220050886A

KR20220050886A - S1p5 수용체 작동 활성을 갖는 화합물의 염 및 결정형

Info

Publication number: KR20220050886A
Application number: KR1020227004458A
Authority: KR
Inventors: 슈헤이 오타니; 다카유키 후지토; 나오코 이무라; 히데오미 기지마; 스테판 디 페어런트; 멜라니 재넬 베빌; 코트니 에스 존슨; 트래비스 리 휴스턴
Original assignee: 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2019-08-20
Filing date: 2020-08-19
Publication date: 2022-04-25
Also published as: EP4019496A4; US20220289675A1; AU2020334489A1; EP4019496A1; BR112022002632A2; MX2022001820A; CA3150303A1; JP7409383B2; TW202114984A; CN114302873A; JPWO2021033729A1; WO2021033729A1; IL290432A; ZA202201784B

Abstract

본 발명의 과제는, S1P₁ 수용체에 대한 S1P₅ 수용체 작동 활성의 밸런스를 개선시킨 화합물 및 그 의약품 원약에 적합한 형태를 제공하는 것에 있다.
S1P₁ 수용체에 대해 높은 S1P₅ 수용체 선택적인 작동 활성을 갖는 화합물 I을 제공한다. 또한, 본 발명에서 개시되는 화합물 I의 결정형, 화합물 I의 염 및 이들의 염의 결정형을 의약품 원약으로서 제공한다.

Description

S1P5 수용체 작동 활성을 갖는 화합물의 염 및 결정형

본 개시는 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산(이하, 화합물 I라고 약기하는 경우가 있다)의 염 및 그 결정형 등에 관한 것이다.

스핑고신-1-인산[(2S,3R,4E)-2-아미노-3-히드록시옥타데카-4-에닐-1-인산; 이하 S1P라고 약기하는 경우가 있다.]은 세포 내에서의 스핑고지질의 대사 회전이나, 세포 외에서의 분비성 스핑고신 키나제의 작용으로 합성되는 지질이며, 세포 간 정보 전달 물질 및 세포 내 이차 정보 전달 물질로서 작용하는 것이 제창되어 있다.

S1P 수용체 중, S1P₅(EDG-8) 수용체에 대해서는, 올리고덴드로사이트(핍돌기교세포) 및 올리고덴드로사이트 전구 세포에 고발현되고 있는 것이 알려져 있고, S1P₅ 수용체를 활성화하면, 올리고덴드로사이트 전구 세포로부터 올리고덴드로사이트로의 분화 유도를 촉진하는 것이 밝혀져 있다(비특허문헌 1 및 2 참조). 올리고덴드로사이트는, 신경 세포의 축삭에 결합하여, 수초(미엘린)를 형성하는 글리어 세포의 일종이다. 따라서, S1P₅ 수용체의 작동 활성을 갖는 화합물은, 신경 세포에 있어서 소실된 미엘린(탈(脫)미엘린화)의 재생을 촉진하기 때문에, 다발성 경화증 등의 탈수(脫髓) 질환이나 신경 변성 질환의 치료에 유용하다고 생각되고 있다.

또한, S1P₅ 수용체는, 내추럴 킬러(NK) 세포에도 고발현되고 있는 것이 알려져 있고, S1P₅ 수용체의 활성화에 의해, NK 세포의 유주(遊走)가 유도되는(비특허문헌 3 참조) 것을 알 수 있다.

또한, S1P₅ 수용체는, 종양 면역에 관여하는 것이 알려져 있는 patrolling monocyte에 고발현되고 있기 때문에, S1P₅ 수용체의 활성화에 의해, 종양 면역 활성화가 유도될 가능성이 있다(비특허문헌 4 및 5 참조).

한편, S1P₁ 수용체는 심혈관계나 림프구 상에 발현되는 수용체이다. S1P₁ 수용체 작동 활성을 갖는 화합물은, 림프구 감소 작용이나 심박수 저하 작용을 나타낼 우려가 있는 것이 알려져 있다.

그런데, S1P 수용체 결합능을 갖는 디히드로나프탈렌 화합물로서, 일반식 (a)

(식 중, 고리 A^a는 환상기를 나타내고, 고리 B^a는 또한 치환기를 갖고 있어도 좋은 환상기를 나타내며, X^a는 결합손 또는 주쇄의 원자수 1∼8의 스페이서를 나타내고, Y^a는 결합손 또는 주쇄의 원자수 1∼10의 스페이서를 나타내며, na는 0 또는 1을 나타내고, na가 0인 경우, ma는 1을 나타내며, 또한 R^1a는 수소 원자 또는 치환기를 나타내고, na가 1인 경우, ma는 0 또는 1∼7의 정수를 나타내며, 또한 R^1a는 치환기(ma가 2 이상일 때 복수의 R^1a는 동일해도 상이해도 좋다.)를 나타낸다(단, 각 기의 정의는 발췌하였다).)로 나타나는 화합물이, 특히, EDG-1(S1P₁) 및 EDG-6(S1P₄) 수용체에 특이적으로 결합하는 것이 알려져 있다(특허문헌 1 참조).

또한, S1P 수용체 결합능을 갖는 디히드로나프탈렌 화합물로서, 일반식 (b)

(식 중, 고리 A^b는 환상기를 나타내고, 고리 B^b는 또한 치환기를 갖고 있어도 좋은 환상기를 나타내며, X^b는 결합손 또는 주쇄의 원자수 1∼8의 스페이서를 나타내고, Y^b는 결합손 또는 주쇄의 원자수 1∼10의 스페이서를 나타내며, Z^b는 보호되어 있어도 좋은 산성기를 나타내고, nb는 0 또는 1을 나타내며, nb가 0인 경우, mb는 1을 나타내고, 또한 R^1b는 수소 원자 또는 치환기를 나타내며, nb가 1인 경우, mb는 0 또는 1∼7의 정수를 나타내고, 또한 R^1b는 치환기(mb가 2 이상일 때 복수의 R^1b는 동일해도 상이해도 좋다.)를 나타낸다(단, 각 기의 정의는 발췌하였다).)로 나타나는 화합물이, 특히, EDG-1(S1P₁), EDG-6(S1P₄) 및/또는 EDG-8(S1P₅) 수용체에 결합하는 것이 알려져 있다(특허문헌 2 참조).

또한, 국제 공개 제2019/163917호(이하, 특허문헌 3이라고 약기하는 경우가 있다.)에는, 화합물 I이 S1P₅ 수용체 작동 활성을 갖는 화합물로서 기재되어 있다.

그러나, 본 발명에서 개시하는 화합물 I의 염 및 그 결정형은, 어느 선행 기술 문헌에도 기재되어 있지 않다.

특허문헌 1: 국제 공개 제2005/020882호 팜플렛 특허문헌 2: 국제 공개 제2006/064757호 팜플렛 특허문헌 3: 국제 공개 제2019/163917호 팜플렛

비특허문헌 1: 더·저널·오브·뉴로사이언스(The Journal of Neuroscience), 제25권, 제6호, 1459-1469 페이지, 2005년 비특허문헌 2: 더·FASEB·저널(The FASEB Journal, 제21권, 1503-1514 페이지, 2007년 비특허문헌 3: 네이처·이뮤놀로지(Nature Immunology), 제8권, 제12호, 1337-1344 페이지, 2007년 비특허문헌 4: 유러피언·저널·오브·이뮤놀로지(European Journal of Immunology), 제43권, 1667-1675 페이지, 2013년 비특허문헌 5: 사이언스(Science), 제350권, 제6263호, 985-990 페이지, 2015년

본 발명의 과제는, S1P₁ 수용체에 대한 S1P₅ 수용체 작동 활성의 밸런스를 개선시킨 화합물 및 그 의약품 원약에 적합한 형태를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 상기한 과제를 해결하기 위해서 예의 검토를 거듭한 결과, 의약품 원약에 적합한 화합물 I의 결정형, 화합물 I의 염, 및 이들의 염의 결정형이 존재하는 것을 발견하였다(이들을 합쳐 본 발명의 화합물이라고 약기하는 경우가 있다).

즉, 본 발명은, 예컨대,

[1] 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산의 염, [2] 결정 형태인 상기 [1]에 기재된 염, 또는

[3] 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산의 결정

등의 실시양태를 제공한다.

화합물 I은, S1P₁ 수용체에 대해 높은 S1P₅ 수용체 선택적인 작동 활성을 갖기 때문에, S1P₅ 개재성 질환, 예컨대, 신경 변성 질환, 자가 면역 질환, 감염증, 또는 암의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명에서 개시되는 화합물 I의 결정형, 화합물 I의 염 및 이들의 염의 결정형은, 화학적 안정성이 우수하기 때문에, 의약품의 원약으로서 유용하다.

도 1은 화합물 I의 D 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.).
도 2는 화합물 I의 D 결정의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다(종축은 열 유속(W/g)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.)
도 3은 화합물 I의 수화물의 B 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.).
도 4는 화합물 I의 수화물의 B 결정의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다(종축은 열 유속(W/g)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.).
도 5는 화합물 I의 일벤조산염의 A 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.).
도 6은 화합물 I의 일벤조산염의 A 결정의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다(종축은 열 유속(W/g)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.).
도 7은 화합물 I의 일(4-히드록시벤조산염)의 A 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.).
도 8은 화합물 I의 일(4-히드록시벤조산염)의 A 결정의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다(종축은 열 유속(W/g)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.).
도 9는 화합물 I의 일(4-히드록시벤조산염)의 B 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.).
도 10은 화합물 I의 일(4-히드록시벤조산염)의 B 결정의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다(종축은 열 유속(W/g)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.).
도 11은 화합물 I의 일(4-히드록시벤조산염)의 수화물의 C 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.).
도 12는 화합물 I의 일(4-히드록시벤조산염)의 수화물의 C 결정의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다(종축은 열 유속(W/g)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.).
도 13은 화합물 I의 헤미황산염의 B 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.).
도 14는 화합물 I의 헤미황산염의 B 결정의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다(종축은 열 유속(W/g)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.).
도 15는 화합물 I의 일트립토판염의 A 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.).
도 16은 화합물 I의 일트립토판염의 A 결정의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다(종축은 열 유속(W/g)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.).
도 17은 화합물 I의 헤미숙신산염의 A 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.).
도 18은 화합물 I의 헤미숙신산염의 A 결정의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다(종축은 열 유속(W/g)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.).
도 19는 화합물 I의 헤미아디프산염의 B 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.).
도 20은 화합물 I의 헤미아디프산염의 B 결정의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다(종축은 열 유속(W/g)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.).
도 21은 화합물 I의 수화물의 B 결정의 열중량 측정(TG) 차트를 나타낸다(종축은 중량(%)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.).
도 22는 화합물 I의 일(4-히드록시벤조산염)의 수화물의 C 결정의 열중량 측정(TG) 차트를 나타낸다(종축은 중량(%)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.).
도 23은 화합물 I의 A 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.).
도 24는 화합물 I의 A 결정의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다(종축은 열 유속(W/g)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.).
도 25는 화합물 I의 헤미(4-히드록시벤조산염)의 D 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.).
도 26은 화합물 I의 일(4-히드록시벤조산염)의 E 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.).
도 27은 화합물 I의 일(4-히드록시벤조산염)의 E 결정의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다(종축은 열 유속(W/g)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.).
도 28은 화합물 I과 4-히드록시벤조산의 공결정(共結晶)의 수화물(I 결정)의 계산 분말 X선 회절 스펙트럼 차트(조건 1)를 나타낸다(종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.).
도 29는 화합물 I과 4-히드록시벤조산의 공결정의 수화물(I 결정)의 계산 분말 X선 회절 스펙트럼 차트(조건 2)를 나타낸다(종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.).

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 있어서, 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산(화합물 I)은, 이하의 구조식

(식 중, 기호

는 지면의 반대쪽(즉 α 배치)에 결합되어 있는 것을 나타내고,

는 지면의 앞쪽(즉 β 배치)에 결합되어 있는 것을 나타낸다.)으로 표시되는 화합물을 의미한다.

본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물로서 바람직하게는,

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산의 결정,

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일(4-히드록시벤조산염),

결정 형태인 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일(4-히드록시벤조산염),

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일트립토판염,

결정 형태인 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일트립토판염,

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 헤미숙신산염, 또는

결정 형태인 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 헤미숙신산염,

보다 바람직하게는

또는

결정 형태인 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 헤미숙신산염이고,

더욱 바람직하게는,

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산의 D 결정,

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일(4-히드록시벤조산염)의 A 결정,

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일(4-히드록시벤조산염)의 B 결정,

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일트립토판염의 A 결정,

또는

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 헤미숙신산염의 A 결정이며,

특히 바람직하게는,

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일(4-히드록시벤조산염)의 A 결정이다.

본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물로서는,

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산의 결정도 바람직하고,

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산의 D 결정이 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물로서는,

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일(4-히드록시벤조산염)도 바람직하고,

결정 형태인 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일(4-히드록시벤조산염)이 보다 바람직하며,

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일(4-히드록시벤조산염)의 A 결정 또는

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일(4-히드록시벤조산염)의 B 결정이 더욱 바람직하고,

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일(4-히드록시벤조산염)의 A 결정이 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물로서는,

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일트립토판염도 바람직하고,

결정 형태인 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일트립토판염이 보다 바람직하며,

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일트립토판염의 A 결정이 더욱 바람직하다.

본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물로서는,

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 헤미숙신산염도 바람직하고,

결정 형태인 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 헤미숙신산염이 보다 바람직하며,

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 헤미숙신산염의 A 결정이 더욱 바람직하다.

본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물로서는, 화학적 안정성이 우수한 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 후술하는 화학적 안정성 시험에 기재된 방법으로 측정한 조건 1 또는 조건 2에 있어서의 잔존율(%)이 95% 이상인 화합물이고, 더욱 바람직하게는 상기 잔존율(%)이 99% 이상인 화합물이며, 특히 바람직하게는 상기 잔존율(%)이 99% 이상인 화합물이다.

본 발명에 있어서, 결정형의 차이는, 분말 X선 회절 스펙트럼, 시차 주사 열량 측정(DSC), 결정학적 데이터 및/또는 위치 파라미터(부분 원자 좌표)에 의해 구별된다.

화합물 I의 D 결정은, 이하의 (a) 및 (b) 중 적어도 하나의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는, 이하의 (a) 및 (b)의 양방의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다.

(a) (ⅰ) 도 1에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅱ) 도 1에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각(2θ), (ⅲ) 표 1에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)을 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅳ) 표 1에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅴ) 약 11.6, 약 15.2, 약 17.0, 약 18.8, 약 21.1, 약 22.8, 약 23.3, 및 약 24.9도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, 또는 (ⅵ) 약 6.5, 약 7.8, 약 8.6, 약 11.6, 약 15.2, 약 17.0, 약 18.8, 약 21.1, 약 22.8, 약 23.3, 및 약 24.9도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다.

(b) 도 2에 도시된 DSC 차트, 또는 DSC에 있어서 온셋 온도가 약 128℃ 또는 피크 온도가 약 133℃인 흡열 피크를 갖는다.

화합물 I의 수화물의 B 결정은, 이하의 (c) 및 (d) 중 적어도 하나의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는, 이하의 (c) 및 (d)의 양방의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다.

(c) (ⅰ) 도 3에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅱ) 도 3에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각(2θ), (ⅲ) 표 2에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)을 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅳ) 표 2에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, 또는 (ⅴ) 약 10.3, 약 14.9, 약 17.9, 약 18.1, 약 18.6, 약 22.6, 약 23.4, 및 약 24.4도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다.

(d) 도 4에 도시된 DSC 차트, 또는 DSC에 있어서 (ⅰ) 온셋 온도가 약 80℃ 또는 피크 온도가 약 97℃인 흡열 피크, 및/또는 (ⅱ) 온셋 온도가 약 110℃ 또는 피크 온도가 약 112℃인 흡열 피크를 갖는다.

화합물 I의 일벤조산염의 A 결정은, 이하의 (e) 및 (f) 중 적어도 하나의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는, 이하의 (e) 및 (f)의 양방의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다.

(e) (ⅰ) 도 5에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅱ) 도 5에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각(2θ), (ⅲ) 표 3에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)을 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅳ) 표 3에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, 또는 (ⅴ) 약 11.5, 약 17.1, 약 18.0, 약 18.4, 약 19.3, 약 20.4, 약 21.9, 약 22.1, 및 약 24.1도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다.

(f) 도 6에 도시된 DSC 차트, 또는 DSC에 있어서 온셋 온도가 약 137℃ 또는 피크 온도가 약 139℃인 흡열 피크를 갖는다.

화합물 I의 일(4-히드록시벤조산염)의 A 결정은, 이하의 (g) 및 (h) 중 적어도 하나의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는, 이하의 (g) 및 (h)의 양방의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다.

(g) (ⅰ) 도 7에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅱ) 도 7에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각(2θ), (ⅲ) 표 4에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)을 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅳ) 표 4에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅴ) 약 5.4, 약 6.9, 약 13.9, 약 18.1, 약 19.4, 약 19.8, 약 20.9, 및 약 24.7도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, 또는 (ⅵ) 약 5.4, 약 6.9, 약 12.8, 약 13.9, 약 18.1, 약 19.4, 약 19.8, 약 20.9, 및 약 24.7도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다.

(h) 도 8에 도시된 DSC 차트, 또는 DSC에 있어서 온셋 온도가 약 150℃ 또는 피크 온도가 약 153℃인 흡열 피크를 갖는다.

화합물 I의 일(4-히드록시벤조산염)의 B 결정은, 이하의 (k) 및 (l) 중 적어도 하나의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는, 이하의 (k) 및 (l)의 양방의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다.

(k) (ⅰ) 도 9에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅱ) 도 9에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각(2θ), (ⅲ) 표 5에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)을 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅳ) 표 5에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, 또는 (ⅴ) 약 5.6, 약 11.3, 약 13.2, 약 15.9, 약 16.9, 약 18.8, 약 22.7, 및 약 24.2도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다.

(l) 도 10에 도시된 DSC 차트, 또는 DSC에 있어서 온셋 온도가 약 154℃ 또는 피크 온도가 약 158℃인 흡열 피크를 갖는다.

화합물 I의 일(4-히드록시벤조산염)의 수화물의 C 결정은, 이하의 (m) 및 (n) 중 적어도 하나의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는, 이하의 (m) 및 (n)의 양방의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다.

(m) (ⅰ) 도 11에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅱ) 도 11에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각(2θ), (ⅲ) 표 6에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)을 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅳ) 표 6에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, 또는 (ⅴ) 약 12.3, 약 14.4, 약 15.0, 약 16.0, 약 16.7, 약 20.3, 약 23.9, 및 약 24.8에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다.

(n) 도 12에 도시된 DSC 차트, 또는 DSC에 있어서 (ⅰ) 온셋 온도가 약 78℃ 또는 피크 온도가 약 93℃인 흡열 피크, (ⅱ) 온셋 온도가 약 105℃ 또는 피크 온도가 약 114℃인 흡열 피크, (ⅲ) 온셋 온도가 약 152℃ 또는 피크 온도가 약 155℃인 흡열 피크, (ⅳ) 온셋 온도가 약 114℃ 또는 피크 온도가 약 120℃인 발열 피크, 및/또는 (ⅴ) 온셋 온도가 약 159℃ 또는 피크 온도가 약 165℃인 발열 피크를 갖는다.

화합물 I의 헤미황산염의 B 결정은, 이하의 (o) 및 (p) 중 적어도 하나의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는, 이하의 (o) 및 (p)의 양방의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다.

(o) (ⅰ) 도 13에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅱ) 도 13에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각(2θ), (ⅲ) 표 7에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)을 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅳ) 표 7에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, 또는 (ⅴ) 약 5.7, 약 15.1, 약 16.7, 약 17.3, 약 18.9, 약 21.0, 약 21.5, 및 약 23.1도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다.

(p) 도 14에 도시된 DSC 차트, 또는 DSC에 있어서 온셋 온도가 약 161℃ 또는 피크 온도가 약 166℃인 흡열 피크를 갖는다.

화합물 I의 일트립토판염의 A 결정은, 이하의 (q) 및 (r) 중 적어도 하나의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는, 이하의 (q) 및 (r)의 양방의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다.

(q) (ⅰ) 도 15에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅱ) 도 15에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각(2θ), (ⅲ) 표 8에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)을 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅳ) 표 8에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, 또는 (ⅴ) 약 8.0, 약 9.7, 약 16.0, 약 17.0, 약 18.9, 약 19.1, 약 22.2, 및 약 24.6도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다.

(r) 도 16에 도시된 DSC 차트, 또는 DSC에 있어서 (ⅰ) 온셋 온도가 약 178℃ 또는 피크 온도가 약 183℃인 흡열 피크 및/또는 (ⅱ) 온셋 온도가 약 185℃ 또는 피크 온도가 약 187℃인 발열 피크를 갖는다.

화합물 I의 헤미숙신산염의 A 결정은, 이하의 (s) 및 (t) 중 적어도 하나의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는, 이하의 (s) 및 (t)의 양방의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다.

(s) (ⅰ) 도 17에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅱ) 도 17에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각(2θ), (ⅲ) 표 9에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)을 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅳ) 표 9에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, 또는 (ⅴ) 약 6.4, 약 6.9, 약 12.9, 약 13.8, 약 17.2, 약 18.1, 약 19.3, 약 23.9, 및 약 24.3도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다.

(t) 도 18에 도시된 DSC 차트, 또는 DSC에 있어서 (ⅰ) 온셋 온도가 약 111℃ 또는 피크 온도가 약 114℃인 흡열 피크, 및/또는 (ⅱ) 온셋 온도가 약 137℃ 또는 피크 온도가 약 140℃인 흡열 피크를 갖는다.

화합물 I의 헤미아디프산염의 B 결정은, 이하의 (u) 및 (w) 중 적어도 하나의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는, 이하의 (u) 및 (w)의 양방의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다.

(u) (ⅰ) 도 19에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅱ) 도 19에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각(2θ), (ⅲ) 표 10에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)을 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅳ) 표 10에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, 또는 (ⅴ) 약 7.0, 약 8.6, 약 10.8, 약 15.9, 약 17.4, 약 18.6, 및 약 24.2도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다.

(w) 도 20에 도시된 DSC 차트, 또는 DSC에 있어서 온셋 온도가 약 123℃ 또는 피크 온도가 약 125℃인 흡열 피크를 갖는다.

화합물 I의 A 결정은, 이하의 (aa) 및 (bb) 중 적어도 하나의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는, 이하의 (aa) 및 (bb)의 양방의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다.

(aa) (ⅰ) 도 23에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅱ) 도 23에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각(2θ), (ⅲ) 표 14에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)을 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅳ) 표 14에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, 또는 (ⅴ) 약 15.9, 약 17.0, 약 19.3, 약 20.1, 약 20.6, 약 22.8 및 약 28.4도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다.

(bb) 도 24에 도시된 DSC 차트, 또는 DSC에 있어서 (ⅰ) 온셋 온도 약 53℃로부터, 엔드셋 온도 약 87℃에 걸친 브로드한 흡열 피크 및/또는 (ⅱ) 온셋 온도가 약 108℃ 또는 피크 온도가 약 111℃인 흡열 피크를 갖는다.

화합물 I의 헤미(4-히드록시벤조산염)의 D 결정은, 이하의 (cc)의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다.

(cc) (ⅰ) 도 25에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅱ) 도 25에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각(2θ), (ⅲ) 표 15에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)을 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅳ) 표 15에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, 또는 (ⅴ) 약 8.1, 약 10.8, 약 13.5, 약 16.1, 약 19.8, 약 22.5, 약 23.5 및 약 25.6도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다.

화합물 I의 일(4-히드록시벤조산염)의 E 결정은, 이하의 (dd) 및 (ee) 중 적어도 하나의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는, 이하의 (dd) 및 (ee)의 양방의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다.

(dd) (ⅰ) 도 26에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅱ) 도 26에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각(2θ), (ⅲ) 표 16에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)을 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅳ) 표 16에 나타난 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, 또는 (ⅴ) 약 8.9, 약 12.5, 약 15.3, 약 16.5, 약 17.5, 약 20.4, 및 약 22.1도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다.

(ee) 도 27에 도시된 DSC 차트, 또는 DSC에 있어서 (ⅰ) 온셋 온도가 약 104℃ 또는 피크 온도가 약 113℃인 흡열 피크, (ⅱ) 온셋 온도가 약 147℃ 또는 피크 온도가 약 153℃인 흡열 피크 및/또는 (ⅲ) 온셋 온도가 약 117℃ 또는 피크 온도가 약 121℃인 발열 피크를 갖는다.

화합물 I과 4-히드록시벤조산의 공결정의 수화물(I 결정)은, 이하의 (ff), (gg), (hh), (kk), (mm), 및 (nn) 중 적어도 하나의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는, 이하의 (ff), (gg), (hh), (kk), (mm), 및 (nn) 중 적어도 2개의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다.

(ff) (ⅰ) 도 28에 도시된 계산 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅱ) 도 28에 도시된 계산 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각(2θ)을 갖는다.

(gg) (ⅰ) 도 29에 도시된 계산 분말 X선 회절 스펙트럼, (ⅱ) 도 29에 도시된 계산 분말 X선 회절 스펙트럼의 회절각(2θ)을 갖는다.

(hh) 이하와 동등한 결정학적 데이터를 갖는다.

격자 상수: a=6.1374(2) Å

b=12.8245(3) Å

c=17.8596(5) Å

α=72.297(2)°

β=85.002(3)°

γ=79.591(3)°

V=1316.35(7) Å³

공간군: P1(#1)

R 인자: 0.0475

Flack값: -0.04(7)

(kk) 이하와 동등한 결정학적 데이터를 갖는다.

격자 상수: a=6.1599(2) Å

b=12.9850(6) Å

c=18.1997(10) Å

α=71.547(5)°

β=86.306(4)°

γ=80.124(4)°

V=1360.33(12) Å³

공간군: P1(#1)

R 인자: 0.0760

Flack값: 0.09(14)

(mm) 표 17에 나타난 위치 파라미터(부분 원자 좌표)를 갖는다.

(nn) 표 18에 나타난 위치 파라미터(부분 원자 좌표)를 갖는다.

본 발명에 있어서, 화합물 I의 각 결정형은, 본 명세서에 기재된 물리 화학 데이터에 의해 특정되는 것이지만, 각 스펙트럼 데이터는, 그 성질상 다소 변할 수 있는 것이기 때문에, 엄밀히 해석되어서는 안 된다. 예컨대, 분말 X선 회절 스펙트럼 데이터는, 그 성질상, 결정의 동일성의 인정에 있어서는, 회절각(2θ)이나 전체적인 패턴이 중요하고, 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 변할 수 있다. 또한, DSC 데이터에 있어서도, 결정의 동일성의 인정에 있어서는, 전체적인 패턴이 중요하고, 측정 조건에 따라 다소 변할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼 또는 DSC와 패턴이, 각각 전체적으로 유사한 것은, 본 발명의 화합물에 포함되는 것이다.

본 명세서 중, 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 회절각(2θ(도)) 및 DSC 분석에 있어서의 흡열 피크의 온셋 온도(℃) 및 피크 온도(℃)의 기재는, 상기 데이터 측정법에 있어서 통상 허용되는 오차 범위를 포함하는 것을 의미하고, 대략 그 회절각 및 흡열 피크의 온셋 온도 및 피크 온도인 것을 의미한다. 예컨대, 분말 X선 회절에 있어서의 회절각(2θ(도))의 「약」은, 어떤 양태로서는 ±0.2도이고, 또 다른 양태로서는, ±0.1도이다. DSC 분석에 있어서의 흡열 피크의 온셋 온도(℃) 또는 피크 온도(℃)의 「약」은, 어떤 양태로서는 ±2℃이고, 또 다른 양태로서는, ±1℃이다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화합물 I의 각 결정형은 실질적으로 순수하다. 「실질적으로 순수하다」에 대한 언급은, 특정한 결정형이, 존재하는 화합물 I 중 적어도 50%를 차지하는 것을 의미한다. 또한, 다른 일 실시형태에 있어서, 각 결정형은, 존재하는 화합물 I 중 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 약 94%∼98%를 차지한다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화합물 I의 결정은 화합물 I의 프리체의 결정이다.

본 발명에 있어서, 프리체의 결정이란, 단일 성분으로 구성되는 결정이다.

본 발명에 있어서, 화합물 I의 수화물의 결정 및/또는 화합물 I의 일(4-히드록시벤조산염)의 수화물의 결정으로서는, 0.5수화물 내지 5수화물을 들 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 수화물은 0.5수화물, 1수화물, 1.5수화물, 2수화물, 또는 2.5수화물이다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 수화물은 0.5수화물 내지 1.0수화물이고, 특정한 실시형태에 있어서, 수화물은 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1수화물이다.

본 발명에 있어서, 수화물이란, 의약품이 통상 보존-사용되는 환경하(온도, 상대 습도 등)에서, 안정적으로 상당량의 수분을 유지하는 결정이면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 여기서, 1수화물이란, 의약품이 통상 보존-사용되는 환경하(온도, 상대 습도 등)에서, 안정적으로 1 당량의 수분을 유지하는 결정이다.

화합물명의 표기상, 화합물 I과 4-히드록시벤조산 사이의 하이픈(-)은, 전각 대쉬(em Dash)로 표시되는 경우도 있고, 2 연속 하이픈(--)으로 표시되는 경우도 있다.

본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물은, 예컨대 이하에 나타내는 방법, 이들에 준하는 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 재결정을 행할 때, 종정(種晶)은, 사용해도, 또는 사용하지 않아도 좋다.

본 발명에 있어서, 염으로서 기재되어 있는 것은, 공결정이어도 좋다.

[독성]

본 발명의 화합물의 독성은 충분히 낮은 것이며, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.

[의약품에의 적용]

본 발명의 화합물은, S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다.

본 발명의 화합물은, S1P₅ 개재성 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 이러한 질환으로서는, 예컨대, 신경 변성 질환, 자가 면역 질환, 감염증, 암 등을 들 수 있다.

신경 변성 질환으로서는, 불안 관련 질환(예컨대, 사회 불안 장애, 불안 신경증, 강박성 장애, 외상 후 스트레스 장애(Post-Traumatic Stress Disorder; PTSD) 등), 폴리글루타민병, 망막 색소 변성증, 신경증, 경련, 공황 장애, 수면 장애, 우울병, 반응성 우울병, 간질, 파킨슨병, 파킨슨 증후군, 다운증, 통합 실조증, 자율 신경 실조증, 헌팅턴병, 알츠하이머병형 인지증, 정동 장애(우울병성 또는 쌍극성 장애를 포함한다), 인지 장애, 편두통, 긴장형 두통, 군발 두통, 해리성 장애, 근위축성 측삭 경화증, 시신경 척수염, 시신경염, 급성 산재성(파종성) 뇌척수염, 알레르기성 뇌척수염, 마르키아파바·비냐미(Marchiafava-Bignami)병, 빈스방거(Binswanger)병, 진행성 다소성 백질뇌증, 감염 후 뇌염, 교중심 수초 붕괴, 부신백질 위축증, 다계통 위축증, 크라베(Krabbe)병, 이염성 백질디스트로피, 알렉산더(Alexander)병, 카나반(Canavan)병, 코케인(Cockayne) 증후군, 펠리제우스·메르츠바하(Pelizaues-Merzbacher)병, 후를러(Hurler) 증후군, 헌터(Hunter) 증후군, 폼페병, 파브리병, 파버병, GM1 강글리오시도시스, 로우(Lowe) 증후군, 척수 손상, 횡단성 척수염, 척수 소뇌 변성증, 만성 염증성 탈수성 다발 신경염(CIDP), 길랑·바레(Guillain-Barre) 증후군, 페닐케톤뇨증, 레프섬병(Refsum's disease), 샤르코·마리·투스(Charcot-Marie-Tooth)병, 고셰(Gaucher)병, 니만·피크(Niemann-Pick)병, 테이·삭스병, 샌드호프병, 다발성 경화증, 취약 X 염색체 증후군, 자폐증, 불면증, 신경성 해수(咳嗽), 심인성 경련 발작, 심인성 실신 발작, 서경(書痙), 경성사경(痙性斜頸), 뉴로파시, 뇌내 철 축적을 수반하는 신경 변성 질환, 레비 소체형 인지증 등을 들 수 있다.

자가 면역 질환으로서는, 염증성 장질환, 관절염, 루프스, 류머티즘, 건선성 관절염, 변형성 관절염, 스틸병, 연소성 관절염, I형 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염, 바제도병, 쇼그렌 증후군, 에디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군(opsoclonus-myoclonus syndrome), 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생 불량성 빈혈, 자가 면역성 간염, 셸리악병, 굿파스쳐 증후군, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 강피증, 원발성 담즙성 간경변, 라이터병, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염, 온식 자가 면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종, 건선, 전신성 탈모증, 베체트병, 만성 피로 증후군, 자율 신경 장애, 자궁내막증, 간질성 방광염, 마이오토니, 외음부통, 전신성 에리테마토데스 등을 들 수 있다.

감염증으로서는, 바이러스, 세균, 진균 등으로 대표되는 1종 이상의 병원 미생물에, 체내의 정상 세포가 감염되어 증식하여 발증하는 증상 등을 들 수 있다. 상기한 병원 미생물에는, 리케차, 클라미디아, 원충, 기생충 등도 포함된다.

감염증에 관련된 바이러스에는, 인간 간염 바이러스(예컨대, B형 간염, C형 간염, A형 간염 및 E형 간염 등), 인간 레트로바이러스, 인간 면역 부전 바이러스(예컨대, HIV1 및 HIV2 등), 인간 T세포 백혈병 바이러스 또는 인간 T 림프 친화 바이러스(예컨대, HTLV1 및 HTLV2 등), 단순 헤르페스바이러스 1형 혹은 2형, 엡스타인·바(EB) 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 수두-대상포진 바이러스, 인간 헤르페스바이러스(예컨대, 인간 헤르페스바이러스 6 등), 폴리오바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 볼거리 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 감기 바이러스(예컨대, 아데노바이러스, 엔테로바이러스, 라이노바이러스 등), 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)을 발증하는 바이러스, 에볼라 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 다핵체(합포체) 바이러스, 로타바이러스, 노로바이러스, 사포바이러스, 파보바이러스, 백시니아 바이러스, HTL 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종 바이러스(papilloma virus), 연속종 바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스, 아르보바이러스, 뇌염 바이러스, 한타바이러스, 에볼라 바이러스 등을 들 수 있다.

감염증에 관련된 세균에는, 콜레라균, 살모넬라균, 대장균, 레지오넬라균, 탄저균, 헬리코박터 파일로리균, 리스테리아균, 결핵균, 비결핵성 항산균, 포도상구균, 연쇄구균, 폐렴구균, 수막염균, 폐렴간균, 세라티아균, 디프테리아균, 브루셀라균, 바르토넬라-헨셀라에, 에리시펠로트릭스-루시오페이취에(Erysipelothrix rhusiopathiae), 방선균, 라임병균, 웰치균, 이질균, 페스트균, 파상풍균, 엔테로박터균 등을 들 수 있다.

감염증에 관련된 진균에는, 칸디다, 아스페르길루스, 크립토코커스, 블라스토마이세스, 콕시디오이데스, 히스토플라스마, 파라콕시디오이데스, 스포로트릭스 등을 들 수 있다.

감염증에 관련된 원충에는, 말라리아 원충, 톡소플라스마 원충 등을 들 수 있다.

감염증에 관련된 기생충에는, 이질 아메바, 회충, 바베시아, 크립토스포리듐, 람블 편모충, 구충, 요충, 주혈흡충, 촌충, 선모충, 편충 등을 들 수 있다.

감염증에 관련된 그 외의 미생물에는, 마이코플라스마, 스피로헤타 등을 들 수 있다.

암으로서는, 모든 악성 종양을 포함하지만, 예컨대, 뇌신경에 관련된 암(예컨대, 소아 뇌종양(예: 신경아세포종, 수아종, 성세포종(유약성 모발양 성세포종), 상의종, 두개인두종, 배세포 종양, 시신경 교종, 맥락총 유두종, 뇌간부 신경 교종), 성인 뇌종양(예: 성인 성세포종, 성인 악성 성세포종, 성인 교아종, 성인 뇌실상의종, 성인 악성 뇌실상의종, 성인 악성 핍돌기 세포종, 성인 수아종, 성인 수막종, 성인 악성 수막종), 신경 교종(예: 성세포종, 핍돌기 교종, 상의종, 뇌간 글리오마), 하수체 선종, 청신경초종, 망막아세포종, 포도막 악성 흑색종 등), 호흡기암(예컨대, 인두암(예: 상인두암, 중인두암, 하인두암), 후두암, 부비강암, 폐암(예: 소세포암, 비소세포암), 흉선종, 중피종 등), 소화기암(예컨대, 식도암, 위암, 십이지장암, 대장암(예: 결장암, 직장암, 항문암) 등), 구강암(예컨대, 치육암, 설암, 타액선암 등), 비뇨기암(예컨대, 음경암, 신우·요관암, 신세포암, 정소(고환) 종양, 전립선암, 방광암 등), 여성에 관련된 암(외음암, 자궁암(예: 자궁경부암, 자궁체부암(자궁내막암)), 자궁 육종, 융모성 질환(예: 포상기태, 융모암, 태반부 융모성 종양, 존속 융모증), 질암, 유방암, 유방 육종, 난소암, 난소 배세포 종양 등), 피부암(예컨대, 멜라노마(악성 흑색종)(예: 악성 흑자형 흑색종, 표재 확대형 흑색종, 결절형 흑색종, 말단 흑자형 흑색종, 침식성 흑색종), 균상식육증, 유극 세포암, 기저 세포암, 피부암 전구증·표피내암(예: 일광 각화증, 보웬병, 파제트병), 림프종양(樣) 구진증, 피부 CD30 양성 세포 미분화 대세포 림프종, 세자리 증후군, 피부 B세포 림프종 등), 골·근육암(예컨대, 골육종, 연부육종, 횡문육종, 활액막육종, 지방육종 등), 갑상선암, 카르시노이드, 간장암(간세포암), 간아종, 담관암, 담낭암, 췌장암, 췌내분비 종양(예컨대, 인슐리노마, 가스트리노마, VIP 생성 선종 등), 원발 불명암, 유전성 종양·가족성 종양(예컨대, 유전성 비폴리포시스 대장암, 가족성 대장 폴리포시스, 유전성 유방암, 난소암 증후군, 리·프라우메니 증후군, 유전성 흑색종, 윌름스 종양, 유전성 유두상 신세포암, 폰·히펠-린다우 증후군, 다발성 내분비 종양증 등), 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병·만성 골수 증식성 질환, 성인 T 세포 백혈병 림프종, 만성 림프성 백혈병·소세포성 림프종 등), 다발성 골수종, 원발성 마크로글로불린혈증, 악성 림프종(예컨대, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(중고악성도 림프종, 버킷 림프종, 림프아구성 림프종, 여포성 림프종, 맨틀 세포 림프종, MALT(Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) 림프종, NK(내추럴 킬러) 세포 림프종 등)) 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물은, 바람직하게는 신경 변성 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다.

본 발명의 화합물은, 보다 바람직하게는 다계통 위축증 또는 파킨슨병의 예방 및/또는 치료에 적합하다.

본 발명의 화합물은,

1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,

2) 그 화합물의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감, 및/또는

3) 그 화합물의 부작용의 경감

을 위해서, 다른 약물과 조합하여, 병용약으로서 투여해도 좋다.

본 발명의 화합물과 다른 약물의 병용약은, 하나의 제제 중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여해도 좋고, 또한 각기 다른 제제로 하여 투여하는 형태를 취해도 좋다. 이 각기 다른 제제로 하여 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는, 본 발명의 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약물을 나중에 투여해도 좋고, 다른 약물을 먼저 투여하고, 본 발명의 화합물을 나중에 투여해도 좋다. 각각의 투여 방법은 동일해도 상이해도 좋다.

상기 병용약에 의해, 예방 및/또는 치료 효과를 발휘하는 질환은 특별히 한정되지 않고, 본 발명의 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 된다.

또한, 본 발명의 화합물과 조합하는 병용약으로서는, 현재까지 발견되어 있는 것뿐만이 아니라, 금후 발견되는 것도 포함된다.

본 발명의 화합물의 신경 변성 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로서는, 아세틸콜린에스테라제 저해약, 니코틴 수용체 조절약, β 아밀로이드 단백 생성, 분비, 축적, 응집 및/또는 침착 억제약(예컨대, β 세크레타제 저해약, γ 세크레타제 저해약, β 아밀로이드 단백 응집 저해 작용약, β 아밀로이드 백신, β 아밀로이드 분해 효소 등), 뇌기능 부활약(예컨대, 뇌대사 부활약, 뇌순환 개선약 등), 도파민 수용체 작동약(도파민 수용체 자극약), 도파민 유리 촉진약(도파민 분비 촉진약 혹은 도파민 방출 촉진약), 도파민 흡수 저해약, 도파민 작용약, 도파민 길항약, 탄산리튬, 세로토닌 작동약, 세로토닌 길항약(예컨대, 5-HT_2A 길항약, 5-HT₃ 길항약, 5-HT₄ 길항약, 5-HT₇ 길항약), 모노아민 산화 효소(MAO) 저해약, 방향족 L-아미노산 탈탄산 효소 저해약(DCI), 노르에피네프린(노르아드레날린) 보충약, 항콜린약, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제(COMT) 저해약, 근위축성 측삭 경화증 치료약, 고지혈증 치료약, 아포토시스 저해약, 신경 재생·분화 촉진약, 혈압 강하약, 당뇨병 치료약, 당뇨병성 합병증 치료약, 항우울약(예컨대, 삼환계 항우울약, 사환계 항우울약 등), 항불안약, 항간질약, 항경련약, 항연축약, 비스테로이드성 항염증약, 항사이토카인약(예컨대, TNF 저해약, MAP 키나제 저해약 등), 스테로이드약, 성호르몬 또는 그 유도체(예컨대, 프로게스테론, 에스트라디올, 벤조산에스트라디올 등), 갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬(예컨대, PTH 등), 칼슘 채널 차단약(칼슘 길항약), 칼슘 수용체 길항약, 오피오이드 수용체 작동약, N-메틸-D-2-아미노-5-D-아스파르트산(NMDA) 수용체 길항약, VR-1 수용체 작동약, 신경근 접합부 차단약, 칸나비노이드-2 수용체 자극약, GABAA 수용체 조절약(예컨대, GABAA 수용체 작동약 등), GABAB 수용체 조절약, 프로스타글란딘류, 콜레시스토키닌 길항약, 일산화질소 합성 효소(NOS) 저해약, 국소 마취약, 신경 영양 인자(예컨대, 뉴로트로핀, TGF-β 수퍼 패밀리, 뉴로카인 패밀리, 증식 인자 등), 교감 신경 작동약, 부교감 신경 작동약, 교감 신경 억제약, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, 탄산탈수 효소 저해약, 고장(高張) 침투압약, 혈관 확장약, 대사 부활약, 이뇨약(예컨대, 티아지드계 이뇨약, 루프 이뇨약, 칼륨 유지성 이뇨약 등), 말초혈류 개선약, 면역 억제약(예컨대, 푸마르산디메틸, 글라티라머아세트산염, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 핑골리모드), 면역 글로불린, α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이소옥사졸프로피온산(AMPA)/카이닌산 수용체 길항약, Rho-키나제 저해약, 비타민류(예컨대, 비타민 B6, 비타민 B12 등), 시클로옥시게나제(COX)-2 저해약, 항현기증약, 빈혈 치료약, 중금속 중독 치료약, 무스카린 수용체 아고니스트, 알도오스 환원 효소 저해약, 신경 재생 촉진약, 프로테인 키나제 C(PKC) 저해약, 종말 당화 산물(AGE) 저해약, 활성 산소 소거약, 근이완약 등을 들 수 있다.

상기 다른 약물의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 화합물 I과 다른 약제의 배합비는, 투여 대상의 연령 및 체중, 투여 방법, 투여 시간, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예컨대, 화합물 I 1 질량부에 대해, 다른 약제를 0.01 내지 100 질량부 이용하면 된다. 다른 약제는 임의의 2종 이상을 적절한 비율로 조합하여 투여해도 좋다.

본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기한 목적으로 이용하기 위해서는, 통상, 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적당한 의약 조성물로서 제제화한 후에, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다.

본 발명의 화합물은, 약학적 유효량으로 포유동물(바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 환자)에게 투여된다.

본 발명의 화합물의 투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 상이하지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ng 내지 1000 ㎎의 범위에서 1일 1회 내지 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 0.1 ng 내지 10 ㎎의 범위에서 1일 1회 내지 수회 비경구 투여되거나, 또는 1일 1시간 내지 24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여된다. 물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 투여가 필요한 경우도 있다.

본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 다른 약제의 병용제를 투여할 때에는, 경구 투여를 위한 내복용 고형제 혹은 내복용 액제, 경구 투여에 있어서의 서방성 제제, 방출 제어 제제, 또는 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 흡입제 혹은 좌제 등으로서 이용된다.

본 발명의 화합물은, 상기 의약품의 원약으로서 사용된다.

본 개시는, 예컨대, 하기의 실시양태를 제공한다.

[1] 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산의 염,

[2] 염이 일(4-히드록시벤조산염)인 상기 [1]에 기재된 화합물,

[3] 결정 형태인 상기 [2]에 기재된 화합물,

[4] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 5.4, 약 6.9, 약 12.8, 약 13.9, 약 18.1, 약 19.4, 약 19.8, 약 20.9, 및 약 24.7도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 2개 이상의 회절 피크를 갖는, 상기 [3]에 기재된 결정,

[5] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.9, 약 12.8, 약 13.9, 및 약 24.7도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 상기 [3] 또는 [4]에 기재된 결정,

[6] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 5.4, 약 6.9, 약 13.9, 약 18.1, 약 19.4, 약 19.8, 약 20.9, 및 약 24.7도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 상기 [3]∼[5] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[7] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 11.3, 및 약 14.4도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖지 않는, 상기 [4]∼[6] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[8] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 7.5, 약 8.1 및 약 8.9도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖지 않는, 상기 [4]∼[7] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[9] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 5.4, 약 6.9, 약 10.3, 약 12.8, 약 13.9, 약 15.0, 약 15.3, 약 15.9, 약 16.6, 약 16.8, 약 18.1, 약 19.4, 약 19.8, 약 20.9, 약 21.8, 약 22.7, 약 23.6, 약 24.7, 약 25.4, 약 25.8, 약 26.3, 약 26.7, 약 27.6, 약 27.8, 약 30.3, 약 33.4, 및 약 34.2도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 상기 [3]∼[8] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[10] 도 7에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는, 상기 [3]∼[9] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[11] 시차 주사 열량 측정에 있어서, 온셋 온도가 약 150℃ 또는 피크 온도가 약 153℃인 흡열 피크를 갖는, 상기 [3]∼[10] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[12] 도 8에 도시된 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는, 상기 [3]∼[11] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[13] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 11.3도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 상기 [3]에 기재된 결정,

[14] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 5.6, 약 11.3, 약 13.2, 약 15.9, 약 16.9, 약 18.8, 약 22.7, 및 약 24.2도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 2개 이상의 회절 피크를 갖는, 상기 [3]에 기재된 결정,

[15] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 5.6, 약 11.3, 약 13.2, 약 15.9, 약 16.9, 약 18.8, 약 22.7, 및 약 24.2도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 상기 [3], [13], 또는 [14] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[16] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 5.6, 약 7.0, 약 7.9, 약 11.3, 약 12.3, 약 13.2, 약 13.9, 약 15.9, 약 16.9, 약 17.4, 약 17.9, 약 18.4, 약 18.8, 약 19.4, 약 19.9, 약 20.4, 약 21.0, 약 21.2, 약 21.9, 약 22.7, 약 23.2, 약 23.4, 약 24.2, 약 25.2, 약 26.5, 약 27.5, 약 29.1, 약 29.8, 약 30.5, 및 약 34.1도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 상기 [3] 또는 [13]∼[15] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[17] 도 9에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는, 상기 [3] 또는 [13]∼[16] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[18] 시차 주사 열량 측정에 있어서, 온셋 온도가 약 154℃ 또는 피크 온도가 약 158℃인 흡열 피크를 갖는, 상기 [3] 또는 [13]∼[17] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[19] 도 10에 도시된 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는, 상기 [3] 또는 [13]∼[18] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[20] 염이 일트립토판염인 상기 [1]에 기재된 화합물,

[21] 결정 형태인 상기 [20]에 기재된 화합물,

[22] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.0, 약 9.7, 약 16.0, 약 17.0, 약 18.9, 약 19.1, 약 22.2, 및 약 24.6도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 2개 이상의 회절 피크를 갖는, 상기 [21]에 기재된 결정,

[23] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 8.0, 약 9.7, 약 16.0, 약 17.0, 약 18.9, 약 19.1, 약 22.2, 및 약 24.6도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 상기 [21] 또는 [22]에 기재된 결정,

[24] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.0, 약 9.7, 약 12.8, 약 15.6, 약 16.0, 약 16.6, 약 17.0, 약 17.3, 약 17.6, 약 18.2, 약 18.6, 약 18.9, 약 19.1, 약 19.6, 약 20.9, 약 21.3, 약 21.7, 약 21.9, 약 22.2, 약 22.6, 약 23.4, 약 23.8, 약 24.6, 약 25.3, 약 25.7, 약 26.2, 약 26.6, 약 27.1, 약 27.4, 약 27.9, 약 28.2, 약 28.7, 약 29.1, 약 29.9, 약 30.2, 약 30.9, 약 32.0, 약 32.2, 약 32.5, 약 33.1, 약 34.1, 약 34.5, 및 약 34.8도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 상기 [21]∼[23] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[25] 도 15에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는, 상기 [21]∼[24] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[26] 시차 주사 열량 측정에 있어서, 온셋 온도가 약 178℃ 또는 피크 온도가 약 183℃인 흡열 피크를 갖는, 상기 [21]∼[25] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[27] 시차 주사 열량 측정에 있어서, 온셋 온도가 약 185℃ 또는 피크 온도가 약 187℃인 발열 피크를 갖는, 상기 [21]∼[26] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[28] 도 16에 도시된 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는, 상기 [21]∼[27] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[29] 염이 헤미숙신산염인 상기 [1]에 기재된 화합물,

[30] 결정 형태인 상기 [29]에 기재된 화합물,

[31] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 약 6.4, 약 6.9, 약 12.9, 약 13.8, 약 17.2, 약 18.1, 약 19.3, 약 23.9, 및 약 24.3도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 2개 이상의 회절 피크를 갖는, 상기 [30]에 기재된 결정,

[32] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.4, 약 6.9, 약 12.9, 약 13.8, 약 17.2, 약 18.1, 약 19.3, 약 23.9, 및 약 24.3도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 상기 [30] 또는 [31]에 기재된 결정,

[33] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.1, 약 6.4, 약 6.9, 약 12.9, 약 13.8, 약 16.6, 약 17.2, 약 18.1, 약 18.3, 약 18.7, 약 19.3, 약 19.9, 약 20.5, 약 20.7, 약 21.0, 약 21.4, 약 21.9, 약 22.1, 약 22.7, 약 23.0, 약 23.6, 약 23.9, 약 24.3, 약 24.6, 약 25.2, 약 25.8, 약 26.0, 약 27.4, 약 27.5, 약 27.8, 약 28.7, 약 29.5, 약 30.2, 약 30.5, 약 30.8, 약 31.3, 약 31.7, 약 32.3, 약 32.5, 약 33.8, 약 34.1, 약 34.5, 및 약 34.9도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 상기 [30]∼[32] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[34] 도 17에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는, 상기 [30]∼[33] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[35] 시차 주사 열량 측정에 있어서, 온셋 온도가 약 111℃ 또는 피크 온도가 약 114℃인 흡열 피크를 갖는, 상기 [30]∼[34] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[36] 시차 주사 열량 측정에 있어서, 온셋 온도가 약 137℃ 또는 피크 온도가 약 140℃인 흡열 피크를 갖는, 상기 [30]∼[35] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[37] 도 18에 도시된 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는, 상기 [30]∼[36] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[38] 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산의 결정,

[39] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.5, 약 7.8, 약 8.6, 약 11.6, 약 15.2, 약 17.0, 약 18.8, 약 21.1, 약 22.8, 약 23.3, 및 약 24.9도에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 2개 이상의 회절 피크를 갖는, 상기 [38]에 기재된 결정,

[40] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.5, 약 7.8, 약 8.6, 및 약 11.6도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 상기 [38] 또는 [39]에 기재된 결정,

[41] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 11.6, 약 15.2, 약 17.0, 약 18.8, 약 21.1, 약 22.8, 약 23.3, 및 약 24.9도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 상기 [38]∼[40] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[42] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 5.8도 및 약 19.9도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖지 않는, 상기 [39]∼[41] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[43] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.5, 약 7.8, 약 8.6, 약 11.6, 약 13.0, 약 13.1, 약 15.2, 약 15.8, 약 17.0, 약 17.3, 약 18.8, 약 18.9, 약 19.3, 약 20.9, 약 21.1, 약 21.3, 약 22.8, 약 23.3, 약 23.6, 약 23.8, 약 24.0, 약 24.9, 약 25.8, 약 26.4, 약 27.1, 약 27.9, 약 29.8, 약 30.4, 약 30.7, 약 31.6, 약 32.0, 및 약 34.0도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 상기 [38]∼[42] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[44] 도 1에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는, 상기 [38]∼[43] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[45] 시차 주사 열량 측정에 있어서, 온셋 온도가 약 128℃ 또는 피크 온도가 약 133℃인 흡열 피크를 갖는, 상기 [38]∼[44] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[46] 도 2에 도시된 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는, 상기 [38]∼[45] 중 어느 한 항에 기재된 결정,

[47] 상기 [1]∼[46] 중 어느 한 항에 기재된 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물,

[48] S1P₅ 개재성 질환의 예방제 및/또는 치료제인, 상기 [47]에 기재된 의약 조성물,

[49] S1P₅ 개재성 질환이, 신경 변성 질환인 상기 [48]에 기재된 의약 조성물,

[50] 신경 변성 질환이, 다계통 위축증 또는 파킨슨병인 상기 [49]에 기재된 의약 조성물,

[51] 상기 [1]∼[46] 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 S1P₅ 개재성 질환의 예방제 및/또는 치료제,

[52] 상기 [1]∼[46] 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는, S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료 방법,

[53] S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 상기 [1]∼[46] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 및

[54] S1P₅ 개재성 질환의 예방제 및/또는 치료제를 제조하기 위한 상기 [1]∼[46] 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 사용.

실시예

이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 서술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.

크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 나타나 있는 괄호 안의 용매는, 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.

NMR의 개소에 나타나 있는 괄호 안은 측정에 사용한 용매를 나타낸다.

본 명세서 중에 이용한 화합물명은, 일반적으로 IUPAC의 규칙에 준하여 명명을 행하는 컴퓨터 프로그램, Advanced Chemistry Development사의 ACD/Name(등록 상표), OpenEye Scientific Software사의 Lexichem Toolkit 1.4.2 또는 PerkinElmer사의 ChemDraw(등록 상표) Ultra를 이용하거나, 또는, IUPAC 명명법에 준하여 명명한 것이다.

LCMS는 Waters i-class 시스템을 사용하여, 이하의 조건에서 실시하였다.

칼럼: YMC Triart C₁₈ 2.0 ㎜×30 ㎜, 1.9 ㎛; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 30℃; 이동상(移動相) A: 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA) 수용액; 이동상 B: 0.1% TFA 아세토니트릴 용액: 그라디언트(이동상(A):이동상(B)의 비율을 기재):

0∼0.10분: (95%:5%); 0.10∼1.20분: (95%:5%) 내지 (5%:95%); 1.20∼1.50분: (5%:95%).

분말 X선 회절 스펙트럼은 이하 중 어느 하나의 조건에서 측정하였다.

조건 1

장치: 리가쿠 제조 SmartLab

타겟: Cu

전압: 45 ㎸

전류: 200 ㎃

주사 속도: 30도/min

조건 2

장치: 리가쿠 제조 SmartLab

타겟: Cu

전압: 45 ㎸

전류: 200 ㎃

주사 속도: 10도/min

시차 주사 열량 측정(DSC)은 이하 중 어느 하나의 조건에서 측정하였다.

조건 1

장치: 티·에이·인스트루먼트 제조 Discovery DSC

시료 셀: 알루미늄 팬

질소 가스 유량: 40 mL/min

조건 2

장치: 메틀러·토레도 제조 TGA/DSC 3+

시료 셀: 알루미늄 팬

질소 가스 유량: 40 mL/min

조건 3

장치: 메틀러·토레도 제조 DSC822e

시료 셀: 알루미늄 팬

질소 가스 유량: 40 mL/min

단결정 X선 회절은 이하의 조건에서 측정하였다.

조건 1

장치: 리가쿠 제조 SuperNova

타겟: CuKα(λ=1.54184 Å)

전압: 50 ㎸

전류: 0.8 ㎃

스캔 폭: 1°

온도: 100 K

조건 2

장치: 리가쿠 제조 SuperNova

타겟: CuKα(λ=1.54184 Å)

전압: 50 ㎸

전류: 0.8 ㎃

스캔 폭: 1°

온도: 297 K

실시예 1: 6-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

6-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(CAS 등록 번호: 5563-21-3)(1 g)의 메탄올(100 mL) 용액에, 0℃에서 수소화붕소나트륨(398 ㎎)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 승온하고, 2시간 교반한 후, 염화암모늄 수용액을 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)로 조정제(粗精製)하고, 그대로 다음 반응에 이용하였다. 얻어진 조정제물의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(100 mL) 용액에, 옥시염화인(2.2 g)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 8시간 교반하였다. 그 후 반응 용액을 얼음물에 부어, 5분간 교반 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1→5:1)로 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(299 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 9.57, 7.30-7.24, 6.82-6.78, 3.85, 3.08, 2.65, 0.92.

실시예 2: 6-히드록시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

실시예 1에서 제조한 화합물(299 ㎎)의 디클로로메탄(DCM)(100 mL) 용액에, 0℃에서 삼브롬화붕소(815 ㎎)를 적하하였다. 0℃에서 3시간 교반한 후, 반응 용액을 얼음물에 부어, 5분간 교반 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(200 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 9.57, 7.18, 6.72, 3.08, 2.60, 0.94.

실시예 3: (R)-6-히드록시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

실시예 2에서 제조한 화합물을 HPLC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALCEL OJ-H(4.6 ㎜ I.D.×250 ㎜ L), 이동상: 노르말헥산:2-프로판올=80:20, 유속: 1 mL/min, 온도: 40℃, 파장: 245 ㎚)를 이용하여 광학 분할을 행함으로써, 제1 피크(유지 시간 약 6.9분)에 표제 화합물을 얻었다.

실시예 3(1): (S)-6-히드록시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르발데히드

실시예 3의 광학 분할에 의해, 제2 피크(유지 시간 약 8.1분)에 표제 화합물을 얻었다.

실시예 4: (S)-메틸 1-((6-히드록시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 3(1)에서 제조한 화합물(5.00 g)의 DCM(265 mL) 용액에, 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트염산염(5.24 g)(CAS 등록 번호: 100202-39-9) 및 디이소프로필에틸아민(6.00 mL)을 첨가하여 실온에서 30분 교반하였다. 빙냉 후, 반응액에 수소화트리아세톡시붕소나트륨(7.32 g)을 첨가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(Amino silica gel, 헥산:아세트산에틸=50:50→0:100)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(6.00 g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 6.88, 6.63-6.56, 6.21, 3.71, 3.64-3.51, 3.42-3.22, 3.03, 2.94, 2.49, 2.37, 0.92;

LCMS: 유지 시간 0.61분.

실시예 5: 메틸 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실레이트

실시예 4에서 제조한 화합물(511 ㎎)의 테트라히드로푸란(THF)(5.0 mL) 용액에 4,4,4-트리플루오로부탄올(273 ㎎), 트리페닐포스핀(559 ㎎), 2.2 ㏖/L 아조디카르복실산디에틸의 톨루엔 용액(0.97 mL)을 첨가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(Amino silica gel, 헥산:아세트산에틸=90:10→80:20)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(312 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 6.93, 6.69-6.61, 6.22, 3.99, 3.71, 3.65-3.50, 3.42-3.21, 3.02, 2.96, 2.52, 2.44-2.21, 2.10-1.96, 0.92;

LCMS: 유지 시간 0.90분.

실시예 6: 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산

실시예 5에서 제조한 화합물(1.20 g)의 메탄올(3.0 mL) 용액에, 2 N 수산화나트륨 수용액(4.5 mL)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 16시간 교반하였다. 1 N 염산 수용액(9.0 mL)을 첨가하고, 감압 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(Diol silica gel, DCM:MeOH=10:0→5:5)에 의해 정제, 또한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(ODS, H₂O:CH₃CN=10:0→50:50)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(846 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.95, 6.71, 6.68, 6.20, 3.98, 3.46-3.36, 3.24-3.12, 2.96, 2.82, 2.49, 2.39, 2.31, 1.89, 0.83;

LCMS: 유지 시간 0.85분.

또한, 본 발명의 실시예 6은 특허문헌 3의 실시예 15(34)와 동일한 화합물이고, 특허문헌 3에 기재된 방법 또는 본 발명의 실시예 1∼6에 기재된 방법으로 얻어지는 본 발명의 실시예 6의 화합물은 비정질이다.

실시예 7: 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산의 결정(D 결정)

실시예 6에서 제조한 화합물(250 ㎎)에 메탄올을 첨가하여 실온에서 용해시키고, 5 mL로 정용(定容)하였다. 이 용액을 시험관에 200 μL 분주(分注)하고, 35℃에서 감압 농축한 후, 아세톤(50 μL)을 첨가하여 실온에서 2주간 교반하였다. 시험관 내의 침전물을 실온에서 1시간 감압 건조시킴으로써, 이하의 물성값을 갖는 결정성의 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다.

하기의 조건에서 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 1에, DSC 차트를 도 2에 각각 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건: 조건 1

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대 강도(%)의 결과를 표 1에 나타낸다.

(2) 시차 주사 열량 측정(DSC)

측정 조건: 조건 1

시료량: 1.2 ㎎

승온 속도: 10℃/min(20∼180℃)

　흡열 피크: 온셋 온도 약 128℃, 피크 온도 약 133℃

실시예 8: 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산의 수화물의 결정(B 결정)

실시예 6에서 제조한 화합물(250 ㎎)에 메탄올을 첨가하여 실온에서 용해시키고, 5 mL로 정용하였다. 이 용액을 시험관에 200 μL 분주하고, 35℃에서 감압 농축한 후, 97% 아세톤 수용액(20 μL)을 첨가하여 실온에서 1일간 교반하였다. 시험관 내의 침전물을 실온에서 1시간 감압 건조시킴으로써, 이하의 물성값을 갖는 결정성의 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다.

하기의 조건에서 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 3에, DSC 차트를 도 4에, 열중량 측정(TG) 차트를 도 21에 각각 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건: 조건 1

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대 강도(%)의 결과를 표 2에 나타낸다.

(2) 시차 주사 열량 측정(DSC)

측정 조건: 조건 1

시료량: 1.0 ㎎

승온 속도: 10℃/min(20∼180℃)

　제1 흡열 피크: 온셋 온도 약 80℃, 피크 온도 약 97℃

　제2 흡열 피크: 온셋 온도 약 110℃, 피크 온도 약 112℃

(3) 열중량 측정(TG)

장치: 메틀러·토레도 제조 TGA/DSC 3+

시료량: 2.1 ㎎

시료 셀: 알루미늄 팬

질소 가스 유량: 40 mL/min

승온 속도: 10℃/min(25∼180℃)

약 실온으로부터 약 100℃까지 약 3.1%의 중량 감소를 나타내었다.

실시예 9: 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일벤조산염의 결정(A 결정)

실시예 7에서 제조한 화합물(1.5 g)과 벤조산(0.48 g)의 혼합물에 메탄올(7.5 mL)을 첨가하여 실온에서 용해시킨 후, 35℃에서 감압 농축하였다. 아세토니트릴(3.0 mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 현탁하고 있는 결정을 여과 채취하고, 40℃에서 하룻밤 감압 건조시킴으로써, 이하의 물성값을 갖는 결정성의 백색 고체인 표제 화합물을 1.86 g 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.95, 7.62, 7.50, 6.97, 6.73-6.67, 6.21, 4.00, 3.44-3.37, 3.25-3.12, 2.95, 2.84, 2.45-2.31, 1.95-1.88, 0.85.

하기의 조건에서 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 5에, DSC 차트를 도 6에 각각 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건: 조건 1

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대 강도(%)의 결과를 표 3에 나타낸다.

(2) 시차 주사 열량 측정(DSC)

측정 조건: 조건 2

시료량: 1.8 ㎎

승온 속도: 10℃/min(25∼180℃)

　흡열 피크: 온셋 온도 약 137℃, 피크 온도 약 139℃

실시예 10: 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일(4-히드록시벤조산염)의 결정(A 결정)

실시예 7에서 제조한 화합물(3.0 g)과 4-히드록시벤조산(1.08 g)의 혼합물에, 실온에서 아세토니트릴(30 mL)을 첨가하여, 하룻밤 교반을 행하였다. 그 후, 현탁하고 있는 결정을 여과 채취하고, 50℃에서 3시간 감압 건조시킴으로써, 이하의 물성값을 갖는 결정성의 백색 고체인 표제 화합물을 4.0 g 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 12.76-12.01, 10.46-10.00, 7.78, 6.97, 6.81, 6.75-6.65, 6.21, 4.04-3.95, 3.45-3.33, 3.25-3.09, 2.94, 2.84, 2.48-2.27, 1.96-1.85, 0.84.

하기의 조건에서 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 7에, DSC 차트를 도 8에 각각 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건: 조건 1

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대 강도(%)의 결과를 표 4에 나타낸다.

(2) 시차 주사 열량 측정(DSC)

측정 조건: 조건 2

시료량: 2.1 ㎎

승온 속도: 10℃/min(25∼180℃)

　흡열 피크: 온셋 온도 약 150℃, 피크 온도 약 153℃

실시예 11: 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일(4-히드록시벤조산염)의 결정(B 결정)

실시예 7에서 제조한 화합물(150 ㎎)과 4-히드록시벤조산(54 ㎎)의 혼합물에, 실온에서 메탄올(300 μL) 증류수(30 μL)를 첨가하여, 하룻밤 교반을 행하였다. 그 후, 현탁액을 농축, 감압 건조시킴으로써, 이하의 물성값을 갖는 결정성의 백색 고체인 표제 화합물을 204 ㎎ 얻었다.

하기의 조건에서 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 9에, DSC 차트를 도 10에 각각 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건: 조건 2

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대 강도(%)의 결과를 표 5에 나타낸다.

(2) 시차 주사 열량 측정(DSC)

측정 조건: 조건 2

시료량: 3.0 ㎎

승온 속도: 10℃/min(25∼180℃)

　흡열 피크: 온셋 온도 약 154℃, 피크 온도 약 158℃

실시예 12: 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일(4-히드록시벤조산염)의 수화물의 결정(C 결정)

실시예 7에서 제조한 화합물(3.0 g)과 4-히드록시벤조산(1.08 g)의 혼합물에, 실온에서 증류수(30 mL)를 첨가하여, 하룻밤 교반을 행하였다. 그 후, 현탁하고 있는 결정을 여과 채취하고, 실온에서 3시간 감압 건조시킴으로써, 이하의 물성값을 갖는 결정성의 백색 고체인 표제 화합물을 4.14 g 얻었다.

하기의 조건에서 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 11에, DSC 차트를 도 12, TG 차트를 도 22에 각각 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건: 조건 1

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대 강도(%)의 결과를 표 6에 나타낸다.

(2) 시차 주사 열량 측정(DSC)

측정 조건: 조건 2

시료량: 2.2 ㎎

승온 속도: 10℃/min(25∼200℃)

　제1 흡열 피크: 온셋 온도 약 78℃, 피크 온도 약 93℃

　제2 흡열 피크: 온셋 온도 약 105℃, 피크 온도 약 114℃

　제3 흡열 피크: 온셋 온도 약 152℃, 피크 온도 약 155℃

　제1 발열 피크: 온셋 온도 약 114℃, 피크 온도 약 120℃

　제2 발열 피크: 온셋 온도 약 159℃, 피크 온도 약 165℃

(3) 열중량 측정(TG)

장치: 메틀러·토레도 제조 TGA/DSC 3+

시료량: 2.2 ㎎

시료 셀: 알루미늄 팬

질소 가스 유량: 40 mL/min

승온 속도: 10℃/min(25∼200℃)

실시예 13: 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 헤미황산염의 결정(B 결정)

실시예 6에서 제조한 화합물(150 ㎎)에 메탄올 1 mL를 첨가하여 교반하였다. 빙욕(氷浴)하, 이 용액 중에 0.5 ㏖/L 황산 수용액 0.39 mL를 조금씩 적하하여 5분 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실온에서 15분 감압 건조시켰다. 이 안에 아세토니트릴 1.5 mL를 첨가하여 초음파 조사한 후, 실온에서 21시간 교반하였다. 아세토니트릴 1.0 mL를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 고체를 여과 채취하고, 실온에서 감압 건조시킴으로써, 이하의 물성값을 갖는 결정성의 백색 고체인 표제 화합물을 114 ㎎ 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 13.38-12.76, 11.03-10.33, 7.06, 6.81-6.73, 6.53, 4.42-4.23, 4.22-4.11, 4.11-3.92, 3.91-3.78, 3.75-3.57, 2.92, 2.61-2.34, 1.98-1.87, 0.84.

하기의 조건에서 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 13에, DSC 차트를 도 14에 각각 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건: 조건 1

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대 강도(%)의 결과를 표 7에 나타낸다.

(2) 시차 주사 열량 측정(DSC)

측정 조건: 조건 1

시료량: 1.0 ㎎

승온 속도: 10℃/min(25∼180℃)

　흡열 피크: 온셋 온도 약 161℃, 피크 온도 약 166℃

실시예 14: 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일트립토판염의 결정(A 결정)

실시예 7에서 제조한 화합물(0.99 g), 트립토판(0.53 g)의 혼합물에, 메탄올(1.5 mL), 아세토니트릴(8.5 mL)의 혼합 용매를 첨가하여, 55℃에서 3일간 교반을 행하였다. 또한 메탄올(0.75 mL), 아세토니트릴(4.25 mL), 증류수(1 mL)를 첨가하여, 25℃에서 15분간 교반을 행하였다. 현탁하고 있는 결정을 여과 채취하고, 실온에서 하룻밤 감압 건조시켰다. 이 결정에 증류수(7 mL)를 첨가하여, 25℃에서 1일간 교반을 행하였다. 현탁하고 있는 결정을 여과 채취하고, 실온에서 4일간 감압 건조시킴으로써, 이하의 물성값을 갖는 결정성의 백색 고체인 표제 화합물을 1.40 g 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 10.87, 7.55, 7.34, 7.19, 7.09-7.05, 7.00-6.96, 6.73-6.67, 6.21, 4.00, 3.43-3.11, 2.97-2.91, 2.87-2.81, 2.44-2.32, 1.95-1.88, 0.85.

하기의 조건에서 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 15에, DSC 차트를 도 16에 각각 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건: 조건 1

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대 강도(%)의 결과를 표 8에 나타낸다.

(2) 시차 주사 열량 측정(DSC)

측정 조건: 조건 1

시료량: 0.8 ㎎

승온 속도: 10℃/min(20∼200℃)

　흡열 피크: 온셋 온도 약 178℃, 피크 온도 약 183℃

　발열 피크: 온셋 온도 약 185℃, 피크 온도 약 187℃

실시예 15: 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 헤미숙신산염의 결정(A 결정)

실시예 7에서 제조한 화합물(1.0 g)과 숙신산(0.32 g)의 혼합물을, 이소프로판올(7 mL)에, 70℃에서 용해시켰다. 25℃로 냉각하고, 3일간 교반을 행하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 실온 대기하에서 40분간 건조시킴으로써, 이하의 물성값을 갖는 결정성의 백색 고체인 표제 화합물을 1.0 g 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 12.25, 6.97, 6.73-6.68, 6.22, 4.00, 3.44-3.39, 3.24-3.14, 2.97, 2.87-2.82, 2.44-2.32, 1.93-1.89, 0.85.

하기의 조건에서 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 17에, DSC 차트를 도 18에 각각 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건: 조건 1

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대 강도(%)의 결과를 표 9에 나타낸다.

(2) 시차 주사 열량 측정(DSC)

측정 조건: 조건 1

시료량: 0.8 ㎎

승온 속도: 10℃/min(20∼180℃)

　제1 흡열 피크: 온셋 온도 약 111℃, 피크 온도 약 114℃

　제2 흡열 피크: 온셋 온도 약 137℃, 피크 온도 약 140℃

실시예 16: 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 헤미아디프산염의 결정(B 결정)

실시예 7에서 제조한 화합물(1.0 g)과 아디프산(0.20 g)의 혼합물을, 에탄올(7 mL)에, 45℃에서 용해시켰다. 25℃로 냉각하고, 디에틸에테르(60 mL)를 첨가하여, 2일간 교반을 행하며, 현탁하고 있는 결정을 여과 채취하고, 실온에서 하룻밤 감압 건조시켰다. 이 결정에 또한 아디프산(0.084 g)과 아세톤(8 mL)을 첨가하여, 6일간 교반을 행하고, 현탁하고 있는 결정을 여과 채취하며, 실온에서 하룻밤 감압 건조시킴으로써, 이하의 물성값을 갖는 결정성의 백색 고체인 표제 화합물을 0.87 g 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 12.16, 6.97, 6.73-6.67, 6.21, 4.00, 3.44-3.37, 3.24-3.12, 2.95, 2.87-2.82, 2.47-2.31, 2.23-2.18, 1.95-1.88, 1.54-1.46, 0.85.

하기의 조건에서 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 19에, DSC 차트를 도 20에 각각 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건: 조건 1

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대 강도(%)의 결과를 표 10에 나타낸다.

(2) 시차 주사 열량 측정(DSC)

측정 조건: 조건 1

시료량: 0.6 ㎎

승온 속도: 10℃/min(20∼180℃)

　흡열 피크: 온셋 온도 약 123℃, 피크 온도 약 125℃

실시예 17: 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산의 결정(A 결정)

실시예 6에서 제조한 화합물의 일부를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(ODS, H₂O:CH₃CN=90:10→0:10)에 의해 정제하였다. 그 후, 40℃에서 농축 건고(乾固)시킴으로써, 이하의 물성값을 갖는 결정성의 백색 고체인 표제 화합물을 113 ㎎ 얻었다.

하기의 조건에서 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 23에, DSC 차트를 도 24에 각각 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건: 조건 2

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대 강도(%)의 결과를 표 14에 나타낸다.

(2) 시차 주사 열량 측정(DSC)

측정 조건: 조건 3

시료량: 1.29 ㎎

승온 속도: 10℃/min(5∼120℃)

　제1 흡열 피크: 약 50℃로부터 약 90℃에 걸친 브로드한 피크

　제2 흡열 피크: 온셋 온도 약 108℃, 피크 온도 약 111℃

실시예 18: 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 헤미(4-히드록시벤조산염)의 결정(D 결정)

실시예 11에서 제조한 화합물 20 ㎎에, DMSO 88 μL, 물 112 mL를 첨가하였다. 40℃에서 1주간 교반을 실시하고, 결정을 여과 채취함으로써, 이하의 물성값을 갖는 결정성의 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(METHANOL-d4): δ 7.81-7.74, 6.99-6.93, 6.75-6.62, 6.44, 4.24-4.04, 3.99-3.86, 3.82-3.73, 3.41-3.28, 2.93, 2.58-2.52, 2.36-2.19, 1.97-1.87, 0.85.

하기의 조건에서 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 25에 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건: 조건 1

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대 강도(%)의 결과를 표 15에 나타낸다.

실시예 19: 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산 일(4-히드록시벤조산염)의 결정(E 결정)

실시예 12에서 제조한 화합물을 90℃ 감압 조건에서 2시간 건조시킴으로써, 이하의 물성값을 갖는 결정성의 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다.

하기의 조건에서 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 26에, DSC 차트를 도 27에 각각 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건: 조건 1

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대 강도(%)의 결과를 표 16에 나타낸다.

(2) 시차 주사 열량 측정(DSC)

측정 조건: 조건 2

시료량: 2.05 ㎎

승온 속도: 10℃/min(35∼185℃)

　제1 흡열 피크: 온셋 온도 약 104℃, 피크 온도 약 113℃

　제2 흡열 피크: 온셋 온도 약 147℃, 피크 온도 약 153℃

　제1 발열 피크: 온셋 온도 약 117℃, 피크 온도 약 121℃

실시예 20: 1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산-4-히드록시벤조산(1:1) 일수화물의 결정(I 결정)

(화합물 I과 4-히드록시벤조산의 공결정(1:1)의 일수화물(I 결정))

실시예 10에서 제조한 화합물 20 ㎎을, 이소프로판올 800 μL에 용해시켰다. 그 용액을 100 μL(용액 A)와 150 μL(용액 B)로 소구분하고, 공기 중에서 1일 농축하였다. 용액 A를 농축한 용액으로부터 얻어진 종결정을, 용액 B를 농축한 용액에 투입하고, 수시간 방치함으로써, 이하의 물성값을 갖는 결정성의 고체인 표제 화합물을 얻었다.

상기 결정의 단결정 X선 측정 결과를 이하에 나타낸다.

(1) 결정학적 데이터

측정 조건: 조건 1

격자 상수: a=6.1374(2) Å

b=12.8245(3) Å

c=17.8596(5) Å

α=72.297(2)°

β=85.002(3)°

γ=79.591(3)°

V=1316.35(7) Å³

공간군: P1(#1)

R 인자: 0.0475

Flack값: -0.04(7)

(2) 위치 파라미터(부분 원자 좌표)

측정 조건: 조건 1

Cu-Kα선을 사용한 단결정 X선 회절에서 얻어진 위치 파라미터(부분 원자 좌표)의 결과를 표 17에 나타낸다(×10⁴). 또한, 표 17 중의 Atom의 번호는, 표 18 중의 Atom의 번호와는 관련되지 않는다.

[표 17-1]

[표 17-2]

(3) 계산 분말 X선 회절 스펙트럼

조건 1로 측정한 위치 파라미터(부분 원자 좌표)로부터 계산한 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 28에 도시한다.

(4) 결정학적 데이터

측정 조건: 조건 2

격자 상수: a=6.1599(2) Å

b=12.9850(6) Å

c=18.1997(10) Å

α=71.547(5)°

β=86.306(4)°

γ=80.124(4)°

V=1360.33(12) Å³

공간군: P1(#1)

R 인자: 0.0760

Flack값: 0.09(14)

(5) 위치 파라미터(부분 원자 좌표)

측정 조건: 조건 2

Cu-Kα선을 사용한 단결정 X선 회절에서 얻어진 위치 파라미터(부분 원자 좌표)의 결과를 표 18에 나타낸다(×10⁴). 또한, 표 18 중의 Atom의 번호는, 표 17 중의 Atom의 번호와는 관련되지 않는다.

(6) 계산 분말 X선 회절 스펙트럼

조건 2로 측정한 위치 파라미터(부분 원자 좌표)로부터 계산한 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 29에 도시한다.

비교예: (S)-3-플루오로-1-[(6-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로나프탈렌-2-일)메틸]아제티딘-3-카르복실산

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.99, 6.71, 6.68, 6.27, 3.82-3.64, 3.63-3.35, 3.30-3.15, 2.86, 2.52, 2.36, 0.85;

LCMS: 유지 시간 0.65분.

화합물 I의 효과는 이하의 실험에 의해 증명할 수 있으나, 이것에 한정되는 것은 아니다.

(1) 생물학적 실험예 1: 세포 내 칼슘 농도를 모니터하는 것에 의한 본 발명 화합물의 S1P 수용체 작동 활성의 평가

인간 S1P₁(EDG-1) 또는 인간 S1P₅(EDG-8) 유전자를 각각 과잉 발현시킨 차이니즈 햄스터 오버리(ovary)(CHO) 세포를, 10% FBS(소 태아 혈청), 페니실린/스트렙토마이신 및 제네티신(0.25 ㎎/mL) 함유의 Ham's F-12 배지에서 배양하였다. 칼슘 어세이를 행하기 1일 전과 어세이 당일에 배지를 교환하였다. 배지 교환으로부터 4시간 후에, 배지를 제거하고, 인산 완충 생리 식염수로 1회 세정하였다. 0.05% Trypsin EDTA를 첨가하여 세포를 박리한 후, 배지를 첨가하여 세포를 회수하였다. 회수한 세포 현탁액을 원심하여 상청을 제거하고, 인산 완충 생리 식염으로 현탁하여 세포수를 카운트하였다. 1.1×10⁶ cells/mL가 되도록 Calcium 6 Assay Reagent(Molecular Devices사 제조), 20 mM HEPES, 2.5 mM Probenecid 함유 Hanks액으로 세포를 현탁하고, 37℃에서 약 1시간 인큐베이션하였다. 그 후, 원심하여 상청을 제거하고, 2.2×10⁶ cells/mL가 되도록 20 mM HEPES, 2.5 mM Probenecid, 0.1% BSA 함유 Hanks액으로 현탁하였다. 현탁액을 80 μL/well로 96 구멍 플레이트에 파종하였다. 형광 드러그 스크리닝 시스템(FDSS6000)에 플레이트를 세팅하고, 화합물 I 또는 비교 화합물, 및 S1P를 순차 첨가하며, 첨가 전후의 세포 내 칼슘 농도의 상승을 여기 파장 480 ㎚, 형광 파장 540 ㎚에서 측정하였다. 세포 내 칼슘 농도의 상승을 형광 파장에서의 시그널 강도로 평가하고, 화합물 대신에 S1P를 첨가했을 때의 시그널 강도를 100% 활성으로 하여 각 화합물의 작동 활성을 산출하였다.

[결과]

화합물 I 및 비교 화합물의 S1P₁ 수용체 또는 S1P₅ 수용체에 대한 작동 활성(EC₅₀값)을 표 11에 나타내었다.

비교 화합물로서 본 명세서에 기재된 비교예 외에, 비교 화합물 A로서, 특허문헌 1의 실시예 31(58)에 기재된 1-{[1-메틸-6-(옥틸옥시)-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}-3-아제티딘카르복실산 염산염을, 비교 화합물 B로서, 특허문헌 2의 실시예 37에 기재된 1-({6-[(2-메톡시-4-프로필벤질)옥시]-1-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐}메틸)-3-아제티딘카르복실산을 이용하였다.

비교예는 S1P₁ 및 S1P₅ 수용체 작동 활성을 갖고 있지 않았다. 비교 화합물 A 및 비교 화합물 B는, S1P₁ 및 S1P₅ 수용체 작동 활성을 모두 갖고, S1P₅ 수용체 작동 활성보다 S1P₁ 수용체 작동 활성 쪽이 강하였다.

이에 대해, 화합물 I은, S1P₅ 수용체에 대해 선택적인 작동 활성을 갖고, S1P₁ 수용체에 대한 S1P₅ 수용체의 작동 활성의 밸런스가 개선되어 있는 것을 알 수 있었다.

(2) 생물학적 실험예 2: 래트에 있어서의 클리어런스의 측정

절식하의 웅성(雄性) SD 래트에 화합물 I의 용액을 꼬리 정맥 내 투여하였다. 투여 후, 일정 시간마다, 래트를 용수법(用手法)으로 보정(保定)하고, 경정맥으로부터 헤파린나트륨을 첨가하여 채혈하였다. 혈액을 10,000 g, 3 min, 4℃에서 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. LC/MS/MS로 혈장 중의 화합물 I의 농도를 측정하였다. 약물 동태 해석 소프트웨어 Phoenix WinNonlin(Certara USA, Inc.)를 사용하여, 혈장 중 농도 추이로부터 클리어런스를 산출하였다.

[결과]

화합물 I은 클리어런스가 낮기 때문에, 높은 생물학적 이용 가능성(bioavailability)을 기대할 수 있다.

(3) 생물학적 실험예 3: [³³P]-S1P의 S1P₅(EDG-8)에의 결합에 대한 비교 화합물 C의 저해 작용의 측정

인간 S1P₁(EDG-1) 또는 인간 S1P₅ 유전자를 각각 과잉 발현시킨 차이니즈 햄스터 오버리(CHO) 세포막 획분을 이용하여, 막 획분 60 ㎍ protein/mL를 사용하여, 96 구멍 어세이 플레이트 내에서 반응하였다. 각 웰에 Binding Buffer(50 mmol/L, Tris pH7.5, 5 mmol/L, MgCl₂, 0.5% BSA, Complete EDTA free(1 tablet/50 mL))로 희석한 vehicle(DMSO) 용액 또는 2배 농도의 화합물 용액 100 μL와 Binding Buffer로 희석한 50 μL의 0.16 nmol/L [³³P]-S1P(American Radiolabeled Chemicals사 제조)를 첨가한 후, 막 획분 용액(50 μL)을 첨가하여 실온에서 60분 반응시켰다. 반응 후, 96 구멍 UNIFILTER를 이용하여 흡인 여과하고, 세정 버퍼(50 mmol/L, Tris pH7.5, 0.5% BSA)(150 mL)로 세정한 후, 50∼60℃에서 30∼60분간 건조시켰다. MicroScint(상품명) 20(50 μL/well)을 첨가하고, 플레이트를 TopSeal-A로 커버한 후, TopCount(Perkin Elmer사 제조)로 방사 활성을 계측하였다.

[평가]

인간 S1P₁ 및 인간 S1P₅에의 [³³P]-S1P의 특이적 결합을 50% 치환하는 화합물 농도(IC₅₀값)를 평가 항목으로 하였다. 특이적 결합량은, [³³P]-S1P 전체 결합량(cpm) 및 vehicle 또는 화합물 처치에 있어서의 [³³P]-S1P 결합량(cpm)의 평균값(cpm)으로부터 [³³P]-S1P 비특이적 결합량(cpm)을 빼서 구하였다. [³³P]-S1P의 특이적 결합량을 100%로 하여, 화합물의 각 농도에서의 특이적 결합량의 상대값(%)을 산출하였다. 상대값(%)이 25∼75%를 나타내는 vehicle 또는 화합물의 처치 농도 중, 50%에 가장 가까운 상대값을 나타내는 처치 농도를 선택하고, 상대값(%)을 하기 식의 Y에, 처치 농도를 X에 대입하여, IC₅₀값을 산출하였다.

Y=100/(1+10^X-logIC50)

[결과]

비교 화합물 C로서, 특허문헌 1의 실시예 31(45)에 기재된 3-({[6-(3-시클로헥실프로폭시)-1-메틸-3,4-디히드로-2-나프탈레닐]메틸}아미노)프로판산 염산염을 이용하였다. 비교 화합물 C는, [³³P]-S1P의 S1P₁ 또는 S1P₅에의 결합에 대해, 각각 1.0 nmol/L 또는 8.5 nmol/L의 저해 활성(IC₅₀값)을 나타내었다.

(4) 생물학적 실험예 4: 마우스 실험적 자가 면역성 뇌척수염 모델에 있어서의 유효성

자성(雌性) C57BL/J 마우스(니혼 찰스·리버 가부시키가이샤, 실험 개시 시 주령: 7 또는 8주령)를 사용하였다. Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein[sequence 35-55 MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK(AnaSpec Inc, 이하 MOG35-55)]을 생리 식염액(가부시키가이샤 오츠카 세이야쿠 고죠)에 용해하여, 2 ㎎/mL 용액을 조제하였다. MOG35-55의 2 ㎎/mL 용액과 등량의 FCA H37Ra(Difco Laboratories)를 혼합해서 에멀젼을 조제하여 야기제로 하였다. 야기제 0.2 mL를, 26 G 주사 바늘을 장착한 유리 시린지를 이용하여 마우스 옆구리에 피하 투여함으로써 면역 처치하였다. 면역 처치일을 면역 0일째로 하고, 면역 0 및 2일째에 Pertussis toxin(List Biological Laboratories)의 1 ㎍/mL 용액 0.2 mL를 꼬리 정맥 내 투여하였다(Cell Mol Immunol, 제2권, 439-448 페이지, 2005년 참조).

면역 처치 전날에 체중을 측정하고, 각 군의 체중의 평균값에 유의한 차가 보여지지 않도록 균등하게 군 분류하였다. 군 분류 후, 그 당일 중에 피험물질(화합물 I), 양성 대조 화합물(FTY720; 핑골리모드), 혹은 매체(주사용수)의 투여를 개시하여, 어느 피험물질도 면역 처치 전날로부터 면역 28일째까지 30일간 1일 1회 반복 경구 투여하였다. 투여 액량은, 투여 당일의 개개의 체중에 기초하여 산출하였다.

신경 증상의 평가는, 마비 정도를 스코어화하여 신경 증상 스코어로 하였다(0: 정상, 1: 꼬리 이완, 2: 후지 탈력(脫力), 3: 후지 마비, 4: 사지 마비, 5: 빈사). 관찰 기간은, 면역 처치 전날 및 면역 5∼29일째의 매일로 하고, 피험물질 등의 투여 전에 관찰하였다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 제103권, 13451-13456 페이지, 2006년 참조).

[결과]

화합물 I은, 본 모델에 있어서 유효성을 나타낸다.

(5) 화학적 안정성 시험

조건 1 또는 조건 2의 보관 조건하에서 본 발명의 염 및/또는 결정형의 안정성에 대해 검토를 행하였다. 보존 후, HPLC로 -20℃ 보존 샘플의 면적 백분율에 대한 각 조건하 보존 샘플의 잔존율(%)을 산출하였다.

<보존 조건 및 기간>

조건 1　60℃: 1개월: 분쇄

조건 2　80℃: 1주간: 미분쇄

각 샘플의 비교 대상은 -20℃에서 보존하였다.

[결과]

조건 1에서 보존 후의 본 발명의 화합물의 잔존율(%)을 표 12에, 조건 2에서 보존 후의 본 발명의 화합물의 잔존율(%)을 표 13에 각각 나타낸다.

본 발명의 화합물은 화학적 안정성이 우수한 것을 알 수 있었다. 조건 1 및/또는 조건 2 보존 후의 잔존율이 99% 이상인 화합물은 의약품의 원약으로서 특히 바람직하다.

[제제예]

제제예 1

이하의 각 성분을 통상법에 의해 혼합한 후 타정함으로써, 1정 중에 10 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 약 1만정이 얻어진다.

·1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산의 D 결정 … 100 g

·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제) … 20 g

·스테아르산마그네슘(윤활제) … 10 g

·미결정 셀룰로오스 … 870 g

제제예 2

이하의 각 성분을 통상법에 의해 혼합한 후, 제진(除塵) 필터로 여과하고, 5 ㎖씩 앰플에 충전하며, 오토클레이브로 가열 멸균함으로써, 1앰플 중 20 ㎎의 활성 성분을 함유하는 앰플 약 1만개가 얻어진다.

·1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산의 D 결정 … 200 g

·만니톨 … 20 g

·증류수 … 50 L

화합물 I은, 선택적인 S1P₅ 수용체 작동 활성을 갖기 때문에, S1P₅ 개재성 질환, 예컨대, 신경 변성 질환 등의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 염 및/또는 결정형은, 의약품의 원약으로서 유용하다.

Claims

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산의 염.

제1항에 있어서, 염이 일(4-히드록시벤조산염)인 화합물.

제2항에 있어서, 결정 형태인 화합물.

제3항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.9, 약 12.8, 약 13.9, 및 약 24.7도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정.

제3항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 5.4, 약 6.9, 약 13.9, 약 18.1, 약 19.4, 약 19.8, 약 20.9, 및 약 24.7도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정.

제4항 또는 제5항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 11.3, 및 약 14.4도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖지 않는 결정.

제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 5.4, 약 6.9, 약 10.3, 약 12.8, 약 13.9, 약 15.0, 약 15.3, 약 15.9, 약 16.6, 약 16.8, 약 18.1, 약 19.4, 약 19.8, 약 20.9, 약 21.8, 약 22.7, 약 23.6, 약 24.7, 약 25.4, 약 25.8, 약 26.3, 약 26.7, 약 27.6, 약 27.8, 약 30.3, 약 33.4, 및 약 34.2도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정.

제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 도 7에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 결정.

제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정에 있어서, 온셋 온도가 약 150℃이거나 피크 온도가 약 153℃인 흡열 피크를 갖는 결정.

제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 도 8에 도시된 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 결정.

제3항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 11.3도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정.

제3항 또는 제11항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 5.6, 약 11.3, 약 13.2, 약 15.9, 약 16.9, 약 18.8, 약 22.7, 및 약 24.2도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정.

제3항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 5.6, 약 7.0, 약 7.9, 약 11.3, 약 12.3, 약 13.2, 약 13.9, 약 15.9, 약 16.9, 약 17.4, 약 17.9, 약 18.4, 약 18.8, 약 19.4, 약 19.9, 약 20.4, 약 21.0, 약 21.2, 약 21.9, 약 22.7, 약 23.2, 약 23.4, 약 24.2, 약 25.2, 약 26.5, 약 27.5, 약 29.1, 약 29.8, 약 30.5, 및 약 34.1도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정.

제3항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 도 9에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 결정.

제3항 및 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정에 있어서, 온셋 온도가 약 154℃이거나 피크 온도가 약 158℃인 흡열 피크를 갖는 결정.

제3항 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 도 10에 도시된 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 결정.

제1항에 있어서, 염이 일트립토판염인 화합물.

제17항에 있어서, 결정 형태인 화합물.

제18항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 8.0, 약 9.7, 약 16.0, 약 17.0, 약 18.9, 약 19.1, 약 22.2, 및 약 24.6도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정.

제18항 또는 제19항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.0, 약 9.7, 약 12.8, 약 15.6, 약 16.0, 약 16.6, 약 17.0, 약 17.3, 약 17.6, 약 18.2, 약 18.6, 약 18.9, 약 19.1, 약 19.6, 약 20.9, 약 21.3, 약 21.7, 약 21.9, 약 22.2, 약 22.6, 약 23.4, 약 23.8, 약 24.6, 약 25.3, 약 25.7, 약 26.2, 약 26.6, 약 27.1, 약 27.4, 약 27.9, 약 28.2, 약 28.7, 약 29.1, 약 29.9, 약 30.2, 약 30.9, 약 32.0, 약 32.2, 약 32.5, 약 33.1, 약 34.1, 약 34.5, 및 약 34.8도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정.

제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 도 15에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 결정.

제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정에 있어서, 온셋 온도가 약 178℃이거나 피크 온도가 약 183℃인 흡열 피크를 갖는 결정.

제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정에 있어서, 온셋 온도가 약 185℃이거나 피크 온도가 약 187℃인 발열 피크를 갖는 결정.

제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 도 16에 도시된 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 결정.

제1항에 있어서, 염이 헤미숙신산염인 화합물.

제25항에 있어서, 결정 형태인 화합물.

제26항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.4, 약 6.9, 약 12.9, 약 13.8, 약 17.2, 약 18.1, 약 19.3, 약 23.9, 및 약 24.3도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정.

제26항 또는 제27항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.1, 약 6.4, 약 6.9, 약 12.9, 약 13.8, 약 16.6, 약 17.2, 약 18.1, 약 18.3, 약 18.7, 약 19.3, 약 19.9, 약 20.5, 약 20.7, 약 21.0, 약 21.4, 약 21.9, 약 22.1, 약 22.7, 약 23.0, 약 23.6, 약 23.9, 약 24.3, 약 24.6, 약 25.2, 약 25.8, 약 26.0, 약 27.4, 약 27.5, 약 27.8, 약 28.7, 약 29.5, 약 30.2, 약 30.5, 약 30.8, 약 31.3, 약 31.7, 약 32.3, 약 32.5, 약 33.8, 약 34.1, 약 34.5, 및 약 34.9도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정.

제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 도 17에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 결정.

제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정에 있어서, 온셋 온도가 약 111℃이거나 피크 온도가 약 114℃인 흡열 피크를 갖는 결정.

제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정에 있어서, 온셋 온도가 약 137℃이거나 피크 온도가 약 140℃인 흡열 피크를 갖는 결정.

제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 도 18에 도시된 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 결정.

1-[[(3S)-3-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-2-일]메틸]아제티딘-3-카르복실산의 결정.

제33항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.5, 약 7.8, 약 8.6, 및 약 11.6도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정.

제33항 또는 제34항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.5, 약 7.8, 약 8.6, 약 11.6, 약 13.0, 약 13.1, 약 15.2, 약 15.8, 약 17.0, 약 17.3, 약 18.8, 약 18.9, 약 19.3, 약 20.9, 약 21.1, 약 21.3, 약 22.8, 약 23.3, 약 23.6, 약 23.8, 약 24.0, 약 24.9, 약 25.8, 약 26.4, 약 27.1, 약 27.9, 약 29.8, 약 30.4, 약 30.7, 약 31.6, 약 32.0, 및 약 34.0도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정.

제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 결정.

제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정에 있어서, 온셋 온도가 약 128℃이거나 피크 온도가 약 133℃인 흡열 피크를 갖는 결정.

제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 도 2에 도시된 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 결정.

제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.

제39항에 있어서, S1P₅ 개재성 질환의 예방제 및/또는 치료제인 의약 조성물.

제40항에 있어서, S1P₅ 개재성 질환이 신경 변성 질환인 의약 조성물.

제41항에 있어서, 신경 변성 질환이 다계통 위축증 또는 파킨슨병인 의약 조성물.

제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 S1P₅ 개재성 질환의 예방제 및/또는 치료제.

제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료 방법.

제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, S1P₅ 개재성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 화합물.

S1P₅ 개재성 질환의 예방제 및/또는 치료제를 제조하기 위한 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.