WO2016088834A1 - ジヒドロナフタレン誘導体 - Google Patents

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methyl
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acid
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健介 久須美
晴登 倉田
厚志 長縄
泰代 小寺
裕一 稲垣
洋也 滝澤
マーク アラン ウォルフ
ジョセフ レイカー
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小野薬品工業株式会社
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    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to general formula (I) (Wherein all symbols have the same meaning as described below), a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof, or a prodrug thereof (hereinafter abbreviated as a compound of the present invention). There is.)
  • Sphingosine-1-phosphate [(2S, 3R, 4E) -2-amino-3-hydroxyoctadec-4-enyl-1-phosphate; hereinafter abbreviated as S1P. ] Is a lipid synthesized by intracellular sphingolipid turnover and extracellular sphingosine kinase action, and has been proposed to act as an intercellular signal transmitter and intracellular secondary signal transmitter. ing.
  • the S1P 5 (EDG-8) receptor is known to be highly expressed in oligodendrocytes (oligodendrocytes) and oligodendrocyte progenitor cells, and the S1P 5 receptor It has been revealed that activation of oligodendrocyte progenitor cells promotes differentiation induction into oligodendrocytes (see Non-Patent Documents 1 and 2). Oligodendrocytes are a type of glial cell that binds to nerve cell axons to form myelin sheaths (myelin). Therefore, a compound having the agonistic activity of the S1P 5 receptor promotes the regeneration of myelin (demyelination) that has disappeared in nerve cells, and thus is considered useful for the treatment of neurodegenerative diseases such as schizophrenia. ing.
  • Non-Patent Document 3 See SlP 5 receptor in natural killer (NK) cells are known to be highly expressed, by activation of SlP 5 receptor, migration of NK cells are induced. Further, SlP 5 receptor, since it is involved in tumor immunity is highly expressed in known Patrolling monocyte, by activation of SlP 5 receptor, possibly tumor immune activation is induced.
  • the dihydronaphthalene compound having S1P receptor binding ability is represented by the general formula (a) (Wherein ring A a represents a cyclic group, Ring B a further represents a cyclic group which may have a substituent group, X a represents a spacer bond or a main chain of 1 to 8 atoms Y a represents a bond or a spacer having 1 to 10 atoms in the main chain, na represents 0 or 1, when na is 0, ma represents 1 and R 1a represents a hydrogen atom or a substituent.
  • na 1
  • ma 0 or an integer of 1 to 7
  • R 1a represents a substituent (a plurality of R 1a may be the same or different when ma is 2 or more).
  • the definition of each group was excised), and it was disclosed that the compound represented by ( 2 ) specifically binds specifically to the EDG-1 (S1P 1 ) and EDG-6 (S1P 4 ) receptors ( Patent Document 1).
  • a compound represented by the general formula (b) (In the formula, ring A b represents a cyclic group, ring B b represents a cyclic group which may further have a substituent, and X b represents a bond or a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain.
  • Y b represents a bond or a main chain spacer of 1 to 10 atoms
  • Z b represents an optionally protected acidic group
  • nb represents 0 or 1
  • mb represents 1
  • R 1b represents a hydrogen atom or a substituent
  • nb represents 0 or an integer of 1 to 7
  • R 1b represents a substituent (a plurality of R when mb is 2 or more). 1b may be the same or different.
  • the linker from the phenyl group to the cyclic substituent has a short linker of 1 atom or less, and the compound of the present invention has an S1P 5 receptor agonistic activity for the S1P 1 receptor.
  • An object of the present invention is to provide compounds with an improved balance of SlP 5 receptor agonist activity against S1P 1 receptor.
  • the present inventors have intensively studied to find a compound that has improved the balance of S1P 5 receptor agonist activity with respect to the S1P 1 receptor.
  • the compound has a dihydronaphthalene skeleton.
  • by introducing a short linker of 1 atom or less as a linker from the phenyl group to the cyclic substituent it has been found that the balance of the S1P 5 receptor agonist activity with respect to the S1P 1 receptor is remarkably improved. Was completed.
  • R 1 represents a C1-4 alkyl group, a halogen atom, a C1-4 haloalkyl group, or a C1-4 alkoxy group
  • R 2 represents C1 ⁇ 4 alkyl group, a halogen atom, C1 ⁇ 4 haloalkyl group, or an SF 5 group
  • R 3 represents a C1-4 alkyl group
  • L represents a bond, —CH 2 —, or —O—
  • Z represents an acidic group which may be substituted with a C1-8 alkyl group
  • ring1 represents a 3- to 10-membered cyclic group
  • ring2 represents a 3- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle
  • m represents an integer of 0 to 6
  • n represents an integer of 0 to 5
  • p represents an integer of 0 to 5; when m is 2 or more, the plurality of R 1 may be the same or different; when n is 2 or more, the plurality of R 1
  • Z is (1) a carboxyl group optionally substituted with a C1-8 alkyl group, (2) a hydroxyl group optionally substituted with a C1-8 alkyl group, and (3) a C1-8 alkyl group.
  • An optionally substituted hydroxamic acid group (4) a sulfonic acid group optionally substituted with a C1-8 alkyl group, (5) a boronic acid group optionally substituted with a C1-8 alkyl group, (6 ) A carbamoyl group optionally substituted with a C1-8 alkyl group, (7) a sulfamoyl group optionally substituted with a C1-8 alkyl group, and (8) a sulfoximine optionally substituted with a C1-8 alkyl group.
  • the compound according to [1] which is a compound represented by [8] (1) 1- ⁇ [6- (cyclohexyloxy) -3,4-dihydro-2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-azetidinecarboxylic acid, (2) 1- ⁇ [6- (cyclohexyloxy) -3-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-azetidinecarboxylic acid, (3) 1- ⁇ [1-methyl-6- (2-pyridinyl) -3,4-dihydro- 2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-azetidinecarboxylic acid, (4) 1-[(1-methyl-6-phenyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl) methyl] -3-azetidinecarboxylic acid, or (5) The compound according to [1] above, which is 1- ⁇ [6- (4-fluorophenoxy) -1-methyl-3,4-dihydro
  • a pharmaceutical composition of [14] An effective amount of the compound represented by the general formula (I), the salt, the solvate, the N-oxide, or the prodrug thereof according to the above [1] is administered to a mammal. to, the prevention and / or treatment method of the SlP 5 mediated diseases, [15] above for the prevention and / or treatment of SlP 5 mediated diseases [1] a compound represented by the general formula (I) according, its salts, solvates, N- oxides thereof, or their prodrugs, and [16] the compound represented by the for the manufacture of a preventive and / or therapeutic agent for SlP 5 mediated diseases [1] general formula according (I), a salt thereof, a solvate thereof, the N -It relates to the use of oxides or their prodrugs.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has a high S1P 5 receptor-selective agonist activity with respect to the S1P 1 receptor, it is useful for the treatment of S1P 5 mediated diseases such as neurodegenerative diseases, autoimmune diseases, infectious diseases, and cancer. It is.
  • the present invention means that the "S1P 1 to improve the balance of SlP 5 receptor agonist activity against receptor", which "enhances the selectivity of the SlP 5 receptor agonist activity against S1P 1 receptor.”
  • the halogen atom means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the C1-8 alkyl group includes a linear or branched C1-8 alkyl group.
  • the C1-4 alkyl group includes linear or branched C1-4 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and the like.
  • a butyl group is mentioned.
  • the C1-3 alkyl group includes a linear or branched C1-4 alkyl group, and examples thereof include a methyl, ethyl, propyl, and isopropyl group.
  • the C1-4 haloalkyl group means a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, an iodomethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-chloroethyl group.
  • the C1-3 haloalkyl group means a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, an iodomethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-chloroethyl group.
  • the C1-4 alkoxy group includes, for example, a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, or tert-butoxy group.
  • an acidic group is, for example, a carboxyl group, a hydroxyl group, a hydroxamic acid group, a sulfonic acid group, a boronic acid group, a carbamoyl group, a sulfamoyl group, a sulfoximine group (—SH ( ⁇ O) ( ⁇ NH)), or A tetrazolyl group is mentioned.
  • a 3- to 10-membered cyclic group means a C3-10 carbocyclic ring or a 3- to 10-membered heterocyclic ring.
  • the C3-10 carbocycle refers to a C3-10 monocyclic or bicyclic carbocycle, which may be partially or fully saturated.
  • the 3- to 10-membered heterocycle is a partially or fully saturated 3- to 10-membered monocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • a formula or bicyclic heterocycle For example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, thiepine, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadi Azole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, thiadiazepin
  • the 5- to 7-membered cyclic group means a C5-C7 carbocyclic ring or a 5- to 7-membered heterocyclic ring.
  • the C5-7 carbocyclic ring means a C5-7 monocyclic carbocyclic ring which may be partially or wholly saturated.
  • the 5- to 7-membered heterocycle includes a 5- to 7-membered unsaturated heterocycle or a 5- to 7-membered saturated heterocycle.
  • the 5- to 7-membered heterocycle include pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine , Tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, per
  • the 3- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle is an unsaturated or saturated 3- to 7-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • the 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring is a partially or fully saturated 4- to 7-membered member containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • monocyclic heterocycles those that always contain one or more nitrogen atoms.
  • R 1 is preferably a C1-4 alkyl group or a halogen atom, more preferably a C1-4 group, and particularly preferably a methyl group.
  • R 2 is preferably a C1-3 alkyl group, a halogen atom, or a C1-3 haloalkyl group.
  • Z is preferably a carboxyl group which may be substituted with a C1-8 alkyl group.
  • ring1 is preferably a 5- to 7-membered cyclic group.
  • ring1 is preferably cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, benzene, pyridine, naphthalene, indole, or dihydroindole.
  • ring 2 is preferably a 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocycle, and more preferably azetidine, pyrrolidine, piperidine, or perhydroazepine.
  • R 1-1 represents a C1 ⁇ 4 alkyl group or a halogen atom
  • R 2-1 represents a C1 ⁇ 3 alkyl group, a halogen atom or C1 ⁇ 3 haloalkyl group
  • ring1-1 Represents a 5- to 7-membered cyclic group
  • ring 2-1 represents a 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring
  • m-1 represents an integer of 1 to 2
  • other symbols have the same meanings as described above Represents. ] Is more preferable.
  • R 1-1 is preferably a C1-4 alkyl group, more preferably a methyl group.
  • the 5- to 7-membered cyclic group represented by ring1-1 is preferably cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, benzene, or pyridine.
  • ring 1-1 may be cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, benzene, pyridine, naphthalene, indole, or dihydroindole.
  • the 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring represented by ring 2-1 in the general formula (I-1) is preferably azetidine, pyrrolidine, piperidine or perhydroazepine.
  • the compounds described in the examples are more preferred, (1) 1- ⁇ [6- (cyclohexyloxy) -3,4-dihydro-2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-azetidinecarboxylic acid, 2) 1- ⁇ [6- (cyclohexyloxy) -3-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-azetidinecarboxylic acid, (3) 1- ⁇ [1-methyl-6- (2-pyridinyl) -3,4-dihydro-2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-azetidinecarboxylic acid, (4) 1-[(1-methyl-6-phenyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl) ) Methyl] -3-azetidinecarboxylic acid, or (5) 1- ⁇ [6- (4-fluorophenoxy) -1-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl]
  • alkyl groups include straight chain and branched chain.
  • geometric isomers in double bonds, rings and condensed rings E-form, Z-form, cis-form, trans-form
  • optical isomers due to the presence of asymmetric carbon atoms, etc. R, S-form, ⁇ , ⁇ configuration, Enantiomers, diastereomers
  • optically active substances having optical activity D, L, d, l form
  • polar forms high polar form, low polar form
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method.
  • the salt is preferably water-soluble.
  • the salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt. Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine).
  • inorganic Acid salt hydroochloride, hydrobromide, hydroiodide,
  • the compound represented by the general formula (I) and a salt thereof can be converted into a solvate.
  • the solvate is preferably low toxic and water soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates with water and alcohol solvents (for example, ethanol).
  • the N-oxide form of the compound represented by the general formula (I) represents an oxidized nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I). Further, the N-oxide form of the compound represented by the general formula (I) may further be an alkali (earth) metal salt, ammonium salt, organic amine salt, or acid adduct salt.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) when the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, Compound in which the hydroxyl group of the compound of the present invention is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated, etc.); carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) Esterified, amidated compounds (eg, the carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is ethyl esterified, iso
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • prodrugs of the compounds represented by the general formula (I) are represented by the general formula under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Drug Development”, Vol. 7, “Molecular Design”, pages 163-198. It may be changed to the compound represented by (I). Further, the compound represented by the general formula (I) is an isotope (for example, 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 35 S, 18 F, 36 Cl, 123 I, 125 I, etc.).
  • the compound of the present invention can be obtained by a known method, for example, the method described in Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) or the method shown in the Examples. It can manufacture by improving suitably etc. and using them in combination.
  • X 1 represents a halogen atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group (OTf group), or a methanesulfonyloxy group (OMs group), and other symbols have the same meanings as described above).
  • the reaction 1 can be carried out by subjecting the compound represented by the general formula (A) and the compound represented by the general formula (II) to a reductive amination reaction.
  • This reductive amination reaction is known, for example, organic solvents (dichloroethane, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, acetic acid, tetrahydrofuran, methanol, and mixtures thereof)
  • a reducing agent sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, etc.
  • the reaction 2 can be performed by subjecting the compound represented by the general formula (B) and the compound represented by the general formula (III) to an etherification reaction.
  • This etherification reaction is known, for example, organic solvents (N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.) Medium, alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkali metal hydride (sodium hydride, etc.), alkaline earth metal hydroxide (barium hydroxide, hydroxide) Calcium, etc.), phosphates (potassium phosphate, etc.), carbonates (cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), aqueous solutions thereof or mixtures thereof, and the reaction
  • X 2 represents a trifluoromethanesulfonyloxy group (OTf group)
  • Y represents a boronic acid group (—B (OH) 2 ) or a boronic acid ester group (—B (ORi) (ORii) (wherein Ri and Rii represent a C1-3 alkyl group, and Ri and Rii may form a ring together), for example, 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -Dioxaborolan-2-yl, etc.)
  • X 3 represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the reaction 3 is known, and the compound represented by the general formula (B) is used, for example, in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dichloroethane, pyridine, triethylamine, and a mixture thereof) in a base ( Triethylamine, pyridine, N-ethyl N, N-diisopropylamine, etc.) and trifluoromethylation reagents (trifluoromethanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonyl chloride, N, N-bis (trifluoromethylsulfonyl) aniline, etc.) In the presence, it is carried out at a temperature of ⁇ 80 to 40 ° C.
  • an organic solvent dichloromethane, chloroform, dichloroethane, pyridine, triethylamine, and a mixture thereof
  • a base Triethylamine, pyridine, N-ethyl N, N-di
  • the reaction 4 is known, and using the compound represented by the general formula (C), for example, an organic solvent (1,4-dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone) , Dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, etc.), palladium catalyst (tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Pd (PPh 3 ) 4 ), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (Cl 2 Pd (PPh 3 ) 2 ), palladium acetate ( Pd (OAc) 2 ), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) dichloride dichloromethane complex (PdCl 2 (dppf) —CH 2 Cl 2 ), etc.), boric acid reagent (bis (pinacolato) diborane
  • an organic solvent
  • reaction 5 is known and can be produced by subjecting it to a Suzuki coupling reaction using a compound represented by general formula (D) and a compound represented by general formula (IV).
  • This reaction is known, for example, palladium catalyst in organic solvent (toluene, benzene, N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran, methanol, ethanol, acetonitrile, dimethoxyethane, acetone, dioxane, dimethylacetamide, etc.) and water.
  • organic solvent toluene, benzene, N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran, methanol, ethanol, acetonitrile, dimethoxyethane, acetone, dioxane, dimethylacetamide, etc.
  • a deprotection reaction when a protecting group is present in the compound represented by each general formula, for example, when Z is protected, a deprotection reaction can be performed as necessary.
  • This deprotection reaction of the protecting group is known and can be performed by the following method. For example, (1) deprotection reaction by alkaline hydrolysis, (2) deprotection reaction under acidic conditions, (3) deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) silyl group deprotection reaction, (5) metal Deprotection reaction to be used, (6) Deprotection reaction using a metal complex, and the like.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out by using, for example, an alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide) in an organic solvent (for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), Performed at 0 to 40 ° C. using an alkaline earth metal hydroxide (eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), an aqueous solution thereof, or a mixture thereof. It is.
  • an alkali metal hydroxide for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide
  • organic solvent for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • an alkaline earth metal hydroxide eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonate eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions is carried out by using, for example, an organic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid) in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, anisole, etc.). , Methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.), or inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.), the presence of 2,2,2-trifluoroethanol
  • an organic acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid
  • organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, anisole, etc.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is, for example, a solvent (eg, ether type (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol type (eg, methanol, ethanol, etc.), benzene type (eg, Benzene, toluene, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or their 2
  • a catalyst for example, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.
  • a catalyst for example, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel,
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out at 0 to 40 ° C. using tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (for example, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.).
  • organic acids eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • mixtures thereof eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.
  • the deprotection reaction using a metal is carried out in the presence of powdered zinc in an acidic solvent (for example, acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixed solution of these solutions and an organic solvent such as tetrahydrofuran). If necessary, it is carried out at 0 to 40 ° C. while applying ultrasonic waves.
  • an acidic solvent for example, acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixed solution of these solutions and an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the deprotection reaction using a metal complex is performed by, for example, trapping reagent in an organic solvent (eg, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • an organic solvent eg, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • Electrode Eg, tributyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, diethylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids eg, acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • organic acid salts eg, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • Metal complexes for example, tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (dichloride), in the presence or absence of phosphine reagents (for example, triphenylphosphine) in the presence of sodium, potassium 2-ethylhexanoate, etc.
  • Triphenylphosphine Radium (II), palladium (II), with tris (triphenylphosphine) rhodium (I) etc.), carried out at 0-40 ° C..
  • the deprotection reaction can be performed by a method described in, for example, T. W. Greene, Protective Groups, Organic, Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • hydroxyl protecting groups include methyl, trityl, methoxymethyl (MOM), 1-ethoxyethyl (EE), methoxyethoxymethyl (MEM), 2-tetrahydropyranyl (THP), and trimethylsilyl.
  • TMS triethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group pivaloyl group
  • benzoyl group benzyl (Bn) group
  • examples include a p-methoxybenzyl group, an allyloxycarbonyl (Alloc) group, and a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc) group.
  • amino-protecting groups include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group, trifluoroacetyl group , 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group and the like.
  • the protecting group for the hydroxyl group and amino group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated other than those described above.
  • those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 are used.
  • a compound used as a starting material for example, a compound represented by the general formula (A), (II), (III), or (IV) is known or a known method Can be manufactured more easily.
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the toxicity of the compound of the present invention is sufficiently low and can be used safely as a pharmaceutical product.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has S1P 5 (EDG-8) receptor agonistic activity, it is useful as a preventive and / or therapeutic agent for S1P 5 mediated diseases.
  • the SlP 5 mediated diseases neurodegenerative diseases, autoimmune diseases, infectious diseases, cancer and the like.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has S1P 5 (EDG-8) receptor agonistic activity, it is useful as a preventive and / or therapeutic agent for cancer via the tumor immune activation effect.
  • neurodegenerative diseases include anxiety related diseases (social anxiety disorder, anxiety neuropathy, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress disorder (PTSD)), polyglutamine disease, retinitis pigmentosa, Neurosis, convulsion, panic disorder, sleep disorder, depression, reactive depression, epilepsy, Parkinson's disease, Parkinson's syndrome, Down's syndrome, schizophrenia, autonomic dysfunction, Huntington's disease, Alzheimer's disease, emotional disorder (depressive) Or bipolar disorder), cognitive impairment, migraine, tension headache, cluster headache, dissociative disorder, amyotrophic lateral sclerosis, optic neuritis, optic neuritis, acute disseminated (disseminated) encephalomyelitis , Allergic encephalomyelitis, Marchiafava-Bignami disease, Binswanger disease, progressive multifocal leukoencephalopathy, post-infection encephalitis, Pons myelination, adrenoleukodystrophy, multisystem atrophy
  • autoimmune diseases include inflammatory bowel disease, arthritis, lupus, rheumatism, psoriatic arthritis, osteoarthritis, Still's disease, juvenile arthritis, type I diabetes, myasthenia gravis, Hashimoto's thyroiditis, ode Thyroiditis, Basedow's disease, Sjogren's syndrome, Addison's disease, Opsoclonus-myoclonus syndrome, ankylosing spondylitis, antiphospholipid syndrome, aplastic anemia, autoimmune hepatitis, celiac disease, Goodpasture syndrome, idiopathic thrombocytopenia Purpura, scleroderma, primary biliary cirrhosis, Reiter's disease, Takayasu arteritis, temporal arteritis, warm autoimmune hemolytic anemia, Wegner's granulomas, psoriasis, systemic alopecia, Burchett's disease, Chronic fatigue syndrome, autonom
  • infectious diseases include symptoms caused by infecting and proliferating normal cells in the body of one or more pathogenic microorganisms represented by viruses, bacteria, fungi and the like.
  • pathogenic microorganisms include rickettsia, chlamydia, protozoa, parasites and the like.
  • viruses related to infectious diseases include human hepatitis viruses (for example, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis A and hepatitis E), human retroviruses, human immunodeficiency viruses (for example, HIV1 and HIV2).
  • human hepatitis viruses for example, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis A and hepatitis E
  • human retroviruses for example, human immunodeficiency viruses (for example, HIV1 and HIV2).
  • human T cell leukemia virus or human T lymphotropic virus eg, HTLV1 and HTLV2
  • herpes simplex virus type 1 or type 2 Epstein-Barr (EB) virus
  • cytomegalovirus varicella-zoster virus
  • Human herpesvirus eg, human herpesvirus 6
  • poliovirus measles virus, rubella virus, Japanese encephalitis virus, mumps virus, influenza virus, cold virus (eg, adenovirus, enterovirus, rhinovirus etc.), severe acute Respiratory disease Viruses that develop the group (SARS), Ebola virus, West Nile virus, Flavivirus, Echovirus, Coxsackie virus, Coronavirus, Respiratory polynuclear (syncytial) virus, Rotavirus, Norovirus, Sapovirus, Measles virus, Parvo virus Examples include viruses, vaccinia viruses, HTL viruses, dengue viruses, hapiloma viruses, molluscumoma viruses,
  • bacteria related to infectious diseases include: Vibrio cholerae, Salmonella, Escherichia coli, Legionella, Bacillus anthracis, Helicobacter pylori, Listeria, tuberculosis, nontuberculous mycobacteria, staphylococci, streptococci, pneumococci , Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae, Serratia, Diphtheria, Brucella, Bartonella hensele, Eridiperosrix luciopathia, Actinomycetes, Lyme disease, Welsh bacteria, Shigella, Plague, Tetanus, Enterobacter Etc.
  • fungi related to infectious diseases include Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Blast Myces, Coccidioides, Histoplasma, Paracoccidioides, Sporotrix.
  • protozoa related to infectious diseases include malaria parasites and toxoplasma parasites.
  • parasites related to infectious diseases include shigellosis amoeba, roundworm, babesia, cryptosporidium, rumble flagellate, helminth, helminth, schistosomiasis, tapeworm, trichinella and trichinella.
  • microorganisms related to infectious diseases include mycoplasma and spirochetes.
  • the cancer includes cancers related to cranial nerves (for example, pediatric brain tumors (eg, neuroblastoma, medulloblastoma, astrocytoma (juvenile hair-like astrocytoma)), ependymoma, craniopharyngioma, Germ cell tumor, optic glioma, choroid plexus papilloma, brainstem glioma), adult brain tumor (eg adult astrocytoma, adult malignant astrocytoma, adult glioblastoma, adult ventricular ependymoma, adult malignant brain) Murine ependymoma, adult malignant oligodendroma, adult medulloblastoma, adult meningioma, adult malignant meningioma), glioma (eg astrocytoma, oligodendroglioma, ependymoma,
  • Leukemia eg, acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, myelodysplastic syndrome, chronic myelogenous leukemia / chronic myeloproliferative disease, adult T-cell leukemia lymph) Chronic lymphocytic leukemia / small cell lymphoma, etc.
  • multiple myeloma primary macroglobulinemia, malignant lymphoma (eg, Hodgkin lymphoma, medium to high grade lymphoma, Burkitt lymphoma, lymphoblastic lymphoma, follicular) Lymphoma, mantle cell lymphoma, MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) lymphoma, NK (natural killer) cell lymphoma, etc.).
  • malignant lymphoma eg, Hodgkin lymphoma, medium to high grade lymphoma, Burkitt lymphoma, lymphoblastic lymphoma, follicular
  • the compound of the present invention 1) complementation and / or enhancement of the prophylactic and / or therapeutic effect of the compound, It may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs in order to 2) improve the kinetics / absorption of the compound, reduce the dose, and / or reduce the side effects of the compound.
  • the concomitant drug of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination drug containing both components in one preparation, or may be administered in separate preparations.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration with a time difference may be such that the compound of the present invention is administered first and the other drug may be administered later, or the other drug may be administered first and the compound of the present invention may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • the disease that exerts a preventive and / or therapeutic effect by the above concomitant drug is not particularly limited as long as it is a disease that complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention.
  • the concomitant drugs combined with the compound of the present invention include not only those found so far but also those found in the future.
  • drugs for supplementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention on neurodegenerative diseases include acetylcholinesterase inhibitors, nicotine receptor modulators, ⁇ -amyloid protein production, secretion, accumulation and aggregation.
  • / or deposition inhibitor eg, ⁇ -secretase inhibitor, ⁇ -secretase inhibitor, ⁇ -amyloid protein aggregation inhibitor, ⁇ -amyloid vaccine, ⁇ -amyloid degrading enzyme, etc.
  • brain function activator eg, brain metabolism activator, Cerebral circulation improving drug, etc.
  • dopamine receptor agonist eg, brain metabolism activator, Cerebral circulation improving drug, etc.
  • dopamine receptor agonist dopamine receptor stimulant
  • dopamine release promoter dopamine secretion promoter or dopamine release promoter
  • dopamine uptake inhibitor dopamine agonist, dopamine antagonist, carbonic acid Lithium, serotonin agonists, serotonin antagonists (eg 5-HT 2A antagonists) , 5-HT 3 antagonist, 5-HT 4 antagonist, 5-HT 7 antagonist), monoamine oxidase (MAO) inhibitor, aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor (DCI), norepineph
  • drugs for complementation and / or enhancement of the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention against autoimmune diseases include immunosuppressants, steroids, disease-modified antirheumatic drugs, elastase inhibitors, cannabinoid-2 receptors Body stimulants, prostaglandins, prostaglandin synthase inhibitors, phosphodiesterase inhibitors, metalloprotease inhibitors, adhesion molecule inhibitors, anti-TNF- ⁇ preparations, anti-IL-1 preparations, anti-IL-6 preparations, etc.
  • Examples include cytokine protein preparations, cytokine inhibitors, non-steroidal anti-inflammatory drugs, and anti-CD20 antibodies.
  • Examples of other drugs for complementation and / or enhancement of the preventive and / or therapeutic effects on infectious diseases of the compounds of the present invention include antiviral drugs, antibiotics, antifungal drugs, antiparasitic drugs, antiprotozoal drugs and the like.
  • drugs for supplementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention on cancer include alkylating drugs, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant alkaloid drugs, hormone drugs, platinum Examples include compounds, anti-CD20 antibodies, and other anticancer agents.
  • the compound of the present invention is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • oral preparations include liquids for internal use (for example, elixirs, syrups, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions), solid preparations for internal use (for example, tablets (sublingual tablets, buccal cavity) Disintegrating tablets), pills, capsules (including hard capsules, soft capsules, gelatin capsules, and microcapsules), powders, granules, and troches.
  • parenteral agents examples include liquids (eg, injections (subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, drops, etc.), eye drops (eg, aqueous eye drops (aqueous eye drops) Liquid, aqueous suspension ophthalmic solution, viscous ophthalmic solution, solubilized ophthalmic solution, etc.), non-aqueous ophthalmic solution (non-aqueous ophthalmic solution, non-aqueous suspension ophthalmic solution, etc.))), and external preparations (eg, ointment (eye ointment) Etc.), ear drops and the like. These preparations may be release control agents such as immediate-release preparations and sustained-release preparations. These preparations can be produced by a known method, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • Oral liquids for oral use are produced, for example, by dissolving, suspending or emulsifying active ingredients in diluents (eg, purified water, ethanol or a mixture thereof) generally used.
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • the solid preparation for internal use as an oral preparation includes, for example, an active ingredient as an excipient (for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), a binder (for example, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, aluminum metasilicate). Magnesium oxide, etc.), disintegrating agents (eg, calcium calcium glycolate), lubricants (eg, magnesium stearate), stabilizers, solubilizing agents (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc. According to the formulation. Moreover, you may coat
  • an active ingredient as an excipient for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • a binder for example, hydroxy
  • an ointment is manufactured by kneading or melting an active ingredient in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters for example, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • waxes E.g., beeswax, whale wax, ceresin, etc.
  • surfactants e.g., polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.
  • higher alcohols e.g., cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • silicone oils e.g., Dimethylpolysiloxane, etc.
  • hydrocarbons eg, hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.
  • glycols eg, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene
  • glycols e
  • the parenteral injection includes solutions, suspensions, emulsions and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used, for example, by dissolving, suspending or emulsifying an active ingredient in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (for example, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifying agent, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • the compound of the present invention or the concomitant agent of the compound of the present invention and another drug for the above purpose is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • the dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually orally administered once to several times a day in the range of 1 ng to 1000 mg per adult per dose. Or administered parenterally once or several times a day in the range of 0.1 ng to 10 mg per adult, or continuously administered intravenously in the range of 1 hour to 24 hours per day.
  • an amount smaller than the above dosage may be sufficient, or administration may be necessary beyond the range.
  • the solvent in the parenthesis shown in the chromatographic separation site and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the parentheses shown in the NMR part indicate the solvent used for the measurement.
  • the compound name used in this specification is generally a computer program for naming according to the IUPAC rules, Advanced Chemistry Development ACD / Name (registered trademark), or according to the IUPAC nomenclature. It is named.
  • LC-MS / ELSD is as follows: Condition A: ⁇ column: Waters ACQUITY C 18 (particle size: 1.7 x 10 -6 m; column length: 30 x 2.1 mm ID); flow rate: 1.0 mL / min; column temperature: 40 ° C; mobile phase (A) : 0.1% formic acid aqueous solution; mobile phase (B): 0.1% formic acid-acetonitrile solution; gradient (describe the ratio of mobile phase (A): mobile phase (B)): [0 min] 95: 5; [0.1 min] 95: 5; [1.2 min] 5:95; [1.4 min] 5:95; [1.41 min] 95: 5; [1.5 min] 95: 5; Detector: UV (PDA), ELSD, MS ⁇ , or condition B ⁇ column: Luna C18 (column length: 250 x 4.6 mm ID); flow rate: 1.0 mL / min; mobile phase (A): 0.1% Aqueous trifluoroacetic
  • Example 1 6- (Benzyloxy) -3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one 6-hydroxy-3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one (CAS Registry Number: 3470-50-6) ) (24.3 g) in acetone (160 mL) were added benzyl bromide (29.4 mL) and potassium carbonate (31.1 g) at room temperature, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 3.5 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated and washed with a mixed solvent of tert-butyl methyl ether (MTBE) -hexane (1: 4) to obtain the title compound (34.5 g) having the following physical properties.
  • Example 2 7- (Benzyloxy) -4-methyl-1,2-dihydronaphthalene
  • THF tetrahydrofuran
  • methylmagnesium bromide 3 mol / L diethyl ether
  • Solution, 55 mL was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was cooled to 0 ° C., poured into an ice-saturated aqueous ammonium chloride solution, 2 mol / L hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 3 6- (Benzyloxy) -1-methyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde N, N-dimethylformamide (DMF) (60 mL) was added dropwise to phosphorus oxychloride (26.7 g) at 0 ° C. And stirred for 20 minutes. A solution of the compound prepared in Example 2 (24.8 g) in methylene chloride (60 mL) was slowly added dropwise thereto and stirred at room temperature for 90 minutes. The reaction solution was cooled to 0 ° C., poured into ice and allowed to stand for a while, and then extracted with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate (1: 2).
  • DMF N-dimethylformamide
  • Example 4 6-hydroxy-1-methyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Trifluoroacetic acid (140 mL) was added to thioanisole (35 mL) at 0 ° C., and the compound prepared in Example 3 was added thereto. (9.17 g) was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into ice, 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was washed with MTBE. 1 mol / L hydrochloric acid was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated.
  • Example 5 Methyl 1-[(6-hydroxy-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl) methyl] azetidine-3-carboxylate Compound (2.60 g) prepared in Example 4 under nitrogen atmosphere ), A mixture of methyl azetidine-3-carboxylate hydrochloride (3.14 g) and triethylamine (6.29 g) at 0 ° C. with sodium triacetoxyborohydride (2.92 g) and the resulting mixture is treated with 17 It returned to room temperature over time.
  • a DMF solution (3 mL) of the compound prepared in Example 5 (97 mg) was treated with sodium hydride (60% mineral oil mixture) (14 mg) and stirred at room temperature for 15 minutes under a nitrogen atmosphere. The resulting solution was treated with bromocyclopentane (49 mg) and stirred for 18 hours. Thereafter, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and 5% aqueous lithium chloride solution, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (20-80% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (51 mg) having the following physical data.
  • Examples 7 (1) -7 (3) The following example compound was obtained by subjecting the compound produced in Example 5 and the corresponding brominated compound instead of bromocyclopentane to the same purpose operation as Example 6 ⁇ Example 7. .
  • Example 7 1- ⁇ [6- (cycloheptyloxy) -1-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-azetidinecarboxylic acid
  • Example 7 (2) 1-( ⁇ 1-methyl-6-[(cis-4-methylcyclohexyl) oxy] -3,4-dihydro-2-naphthalenyl ⁇ methyl) -3-azetidinecarboxylic acid
  • Example 7 1- ⁇ [6- (3-Cyclopenten-1-yloxy) -1-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-azetidinecarboxylic acid (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.77 minutes, condition A); MS (M + H): 340.
  • Example 8 Methyl 1- ⁇ [6- (4-Fluorophenoxy) -1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl] methyl ⁇ azetidine-3-carboxylate Prepared in Example 4 under nitrogen atmosphere The compound (300 mg), cyclohexanol (335 mg) and triphenylphosphine in THF (5 mL) were treated with diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) (643 mg) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. .
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • Example 9 using the compound prepared in Example 4 or the corresponding aldehyde derivative instead, the corresponding carboxylic acid derivative instead of (R) -pyrrolidine-3-carboxylic acid, and bromocyclopentane
  • Example 9 using the compound prepared in Example 4 or the corresponding aldehyde derivative instead, the corresponding carboxylic acid derivative instead of (R) -pyrrolidine-3-carboxylic acid, and bromocyclopentane
  • Example 9 (3S) -1- ⁇ [6- (cyclohexyloxy) -1-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-pyrrolidinecarboxylic acid 1 H-NMR (CD 3 COOD): ⁇ 7.28, 6.77, 6.74, 4.35-4.28, 4.15, 3.90-3.32, 2.73, 2.52-2.38, 2.17, 2.01-1.95, 1.80-1.78, 1.57-1.30; (LC-MS / ELSD): (Retention time: 15.14 minutes, Condition B).
  • Example 9 (2) 1- ⁇ [6- (cyclohexyloxy) -3,4-dihydro-2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-azetidinecarboxylic acid 1 H-NMR (CD 3 COOD): ⁇ 7.00, 6.72, 6.62, 4.61-4.19, 3.99, 3.82, 2.79, 2.31, 1.96, 1.78, 1.58-1.30; (LC-MS / ELSD): (Retention time: 14.33 minutes).
  • Example 9 1- ⁇ [6- (cyclohexyloxy) -1-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-methyl-3-pyrrolidinecarboxylic acid (LC-MS / ELSD): (Retention time: 0.82 minutes, Condition A); MS (M + H): 382.
  • Example 10 Methyl 1- ⁇ [6- (4-Fluorophenoxy) -1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl] methyl ⁇ azetidine-3-carboxylate Compound prepared in Example 5 (162 mg ) And cesium carbonate (184 mg) after treatment with 0.04 M 2,2,6,6-tetramethylheptane-3,5-dione in N-methylpyrrolidinone (0.71 mL) followed by 1-fluoro- Treated sequentially with 4-iodobenzene (139 mg) and copper (I) chloride (14 mg). The resulting mixture was sealed under an argon atmosphere and stirred at 120 ° C. for 15.5 hours.
  • Example 11 (1) to 11 (3) By using the compound prepared in Example 5 and the corresponding benzene derivative in place of 1-fluoro-4-iodobenzene, the same procedure as in Example 10 ⁇ Example 11 was carried out, whereby the following examples were used. A compound was obtained.
  • Example 11 1-[(1-Methyl-6-phenoxy-3,4-dihydro-2-naphthalenyl) methyl] -3-azetidinecarboxylic acid 1 H-NMR (CD 3 COOD): ⁇ 7.37-7.33, 7.12, 7.04-7.02, 6.85-6.83, 4.65-4.21, 3.82, 2.72, 2.32, 2.23; (LC-MS / ELSD): (Retention time: 14.09 minutes, Condition B).
  • Example 11 (2) 1- ⁇ [6- (3-Fluorophenoxy) -1-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-azetidinecarboxylic acid
  • 1 H-NMR (CD 3 OD) ⁇ 7.46-7.30, 6.92-6.69, 4.28-4.11, 3.50-3.37, 2.75, 2.27, 2.24.
  • Example 11 (3) 1-( ⁇ 1-methyl-6- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] -3,4-dihydro-2-naphthalenyl ⁇ methyl) -3-azetidinecarboxylic acid
  • Example 12 Methyl 1-[(methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ -3,4-dihydronaphthalen-2-yl) methyl] azetidine-3-carboxylate Prepared in Example 5 To a dichloromethane (35 mL) solution of the compound (5 g), 1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N- (trifluoromethylsulfonyl) methanesulfonamide (6.84 g) and diisopropylethylamine (DIPEA) (3.45 mL) And stirred at room temperature.
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • Example 13 Methyl 1- ⁇ [1-methyl-6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,4-dihydronaphthalen-2-yl ] Methyl ⁇ azetidine-3-carboxylate
  • bis (pinacolato) diboron 1.5 g
  • potassium acetate 1.4 g
  • 1,1′-bis ( Diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) dichloride dichloromethane complex PdCl 2 (dppf) -CH 2 Cl 2 ) (390 mg) was added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C.
  • Examples 14 (1) -14 (4) By using the compound prepared in Example 5 and the corresponding halogenated cyclic compound in place of 2-bromobenzotrifluoride, the same procedure as in Example 10 ⁇ Example 11 was followed, and the following examples A compound was obtained.
  • Example 14 (2) 1-( ⁇ 1-methyl-6- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2-naphthalenyl ⁇ methyl) -3-azetidinecarboxylic acid
  • Example 14 (3) : 1- ⁇ [1-methyl-6- (2-pyridinyl) -3,4-dihydro-2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-azetidinecarboxylic acid
  • Example 15 Ethyl 4- (3-methoxyphenyl) -3-methylbutanoate 1- (3-methoxyphenyl) propan-2-one (CAS registry number: 3027-13-2) (15 g) (1000 mL) and sodium hydride (4.4 g) was added in small portions at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 15 minutes, ethyl (2-diethoxyphosphoryl) acetate (24.57 g) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 8 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with city water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Example 16 4- (3-methoxyphenyl) -3-methylbutanoic acid
  • the compound (5.7 g) prepared in Example 15 was dissolved in THF (50 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (24 mL) was added, and 2% at room temperature was added. Stir for hours. After neutralizing with the same amount of hydrochloric acid, the solvent was distilled off, diluted with ethanol, and desalted by filtration to give the title compound (4.7 g) having the following physical properties.
  • Example 17 6-Methoxy-3-methyl-3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one
  • the compound prepared in Example 16 (4.7 g) was dissolved in dichloromethane (120 mL), and DMF (10 ⁇ L) was added. It was. Oxalyl chloride (2.9 g) was added dropwise at 0 ° C. The reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 2 hours, and then the solvent was distilled off to obtain 4- (3-methoxyphenyl) -3-methylbutanoyl chloride.
  • This compound was directly dissolved in dichloromethane (120 mL), and ammonium chloride (3.74 g) was added at 0 ° C. The reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 4 hours.
  • Example 18 (6-Methoxy-3-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl) ethanone
  • the compound prepared in Example 17 (1 g) was dissolved in methanol (100 mL) and hydrogenated at 0 ° C.
  • Sodium borohydride (398 mg) was added.
  • the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 2 hours, and then an aqueous ammonium chloride solution was added.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the crude product was dissolved in DMF (100 mL), and oxalyl chloride (2.2 g) was added.
  • the reaction solution was heated to 60 ° C. and stirred for 8 hours. Thereafter, the reaction solution was added to ice water and stirred for 5 minutes, and then the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Example 19 6-hydroxy-3-methyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde
  • Example 20 Methyl 1-[(6-hydroxy-3-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl) methyl] azetidine-3-carboxylate
  • the compound prepared in Example 19 200 mg was added to DMF (40 mL).
  • Triethylamine (0.15 mL) was added, and methyl azetidine-3-carboxylate hydrochloride (161 mg) was added.
  • sodium triacetoxyborohydride 225 mg was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours.
  • Example 20 Using the compound (30 mg) and cyclohexanol (10 mg) produced in Example 20, the title compound (7.7 mg) having the following physical data was obtained by subjecting it to the same procedure as in Example 6.
  • TLC: Rf 0.22 (chloroform: methanol 3: 1);
  • Example 21 1- ⁇ [6- (cyclohexyloxy) -1,3-dimethyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-azetidinecarboxylic acid
  • Example 21 (2) : 1- ⁇ [6- (cyclohexyloxy) -1,5-dimethyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-azetidinecarboxylic acid 1 H-NMR (CD 3 COOD): ⁇ 7.20, 6.79, 4.62, 4.32, 4.19, 3.80, 2.71, 2.29, 2.20, 2.17, 1.94, 1.78, 1.58, 1.40; MS (MH): 368.
  • Example 22 Methyl 1- ⁇ [6- (1H-Indol-1-yl) -1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl] methyl ⁇ azetidine-3-carboxylate Prepared in Example 12 To a 1,4-dioxane solution (1 mL) of a mixture of compound (89 mg), indole (60 mg), cesium carbonate (194 mg) and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (37 mg), Argon was blown in for 5 minutes, treated with tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (19 mg), sealed with argon, and stirred at 100 ° C. for 1 day.
  • reaction solution was cooled to room temperature and filtered, and the obtained filtrate was purified by silica gel column chromatography (0.5-2% methanol / ethyl acetate). The obtained residue was replaced with a solution of ethyl acetate / heptane to give the title compound (34 mg). The obtained compound was used for the next reaction without purification.
  • Example 23 1- ⁇ [6- (1H-Indol-1-yl) -1-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-azetidinecarboxylic acid Compound prepared in Example 22 Using (33 mg), the title compound (22 mg) having the following physical data was obtained by subjecting it to the same procedure as in Example 7.
  • Example 24 Mixture of 6-bromo-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and 5-bromo-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene 6-methoxy-1,2 , 3,4-Tetrahydronaphthalene (10 g) and tetrabutylammonium tribromide (29.7 g) in methylene chloride (250 mL) and methanol (150 mL) were stirred at room temperature for 1.5 hours. Thereafter, the reaction solution was diluted with MTBE, and washed successively with water and saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered. The obtained filtrate was concentrated under reduced pressure, and the solution was replaced with heptane to obtain the title compound (14.7 g). The obtained compound was used for the next reaction without purification.
  • Example 25 Mixture of 6-fluoro-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and 5-fluoro-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Example 24 under nitrogen atmosphere A 2.5M n-butyllithium hexane solution (12.5 mL) was added dropwise at ⁇ 78 ° C. to a THF solution of the compound prepared in (6.85 g), and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 15 minutes. The reaction solution was treated with a THF solution (30 mL) of N-fluorobenzenesulfonamide (9.84 g), and then stirred at ⁇ 78 ° C. for 30 minutes.
  • Example 26 7-Fluoro-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one and 5-Fluoro-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one
  • Example 25 A solution of chromium trioxide (5.06 g) in glacial acetic acid (36 mL) and water (18 mL) were added dropwise at 0 ° C. to a mixture of the compound prepared in step (3.97 g) and glacial acetic acid (36 mL). The temperature was returned to room temperature over a period of minutes.
  • Example 27 8-Fluoro-7-methoxy-4-methyl-1,2-dihydronaphthalene 5-Fluoro-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one prepared in Example 26 ( 839 mg) in THF was added dropwise with 3.0M methylmagnesium bromide diethyl ether (1.44 mL) at 0 ° C., and the resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, and then returned to room temperature over 1 hour. It was. The reaction solution was treated with additional 3.0 M methylmagnesium bromide diethyl ether (1.44 mL) and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 28 5-Fluoro-6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde To a DMF solution (4 mL) of the compound prepared in Example 27 (493 mg) at 0 ° C. Phosphorus (1.28 g) was added dropwise and the resulting mixture was stirred at 70 ° C. for 40 minutes. Thereafter, the reaction solution was poured onto ice and allowed to stand for 30 minutes. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with water and 5% lithium chloride solution.
  • Example 29 5-Fluoro-6-hydroxy-1-methyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde
  • the compound prepared in Example 28 (267 mg) is subjected to the same procedure as in Example 19.
  • the title compound (241 mg) having the following physical property values was obtained.
  • the obtained compound was used for the next reaction without purification.
  • Example 31 1- ⁇ [6- (cyclohexyloxy) -5-fluoro-1-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-azetidinecarboxylic acid
  • azetidine-3-carboxylic acid 27 mg
  • sodium cyanoborohydride 17 mg
  • Example 31 1- ⁇ [6- (cyclohexyloxy) -7-fluoro-1-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-azetidinecarboxylic acid
  • Example 26 7-Fluoro-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one (1.10 g), cyclohexanol (154 mg) and azetidine-3-carboxylic acid (18 mg)
  • the title compound (31 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting to the same purpose operation.
  • Example 32 6-formyl-5-methyl-7,8-dihydronaphthalen-2-yl trifluoromethanesulfonate
  • dichloromethane 30 mL
  • DIPEA 3.2 mL
  • N, N-bis (trifluoromethylsulfonyl) aniline 6.3 g
  • Water and dichloromethane were added for extraction, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • Example 33 6- (1,3-dioxolan-2-yl) -5-methyl-7,8-dihydronaphthalen-2-yl] trifluoromethanesulfonate
  • Ethylene glycol (2.42 mL) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (83 mg) were added to the (30 mL) solution, and the mixture was heated with stirring at 130 ° C. for 5 hours.
  • 1N sodium hydroxide (45 mL) was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • Example 34 2- [6- (cyclohexylmethyl) -1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl] -1,3-dioxolane
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • III 2,4-pentandionato
  • iron (III) Fe (acac) 3
  • cyclohexylmethylmagnesium bromide (0.5M THF) Solution 1.5 mL
  • Example 35 methyl 1- ⁇ [6- (cyclohexylmethyl) -1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl] methyl ⁇ azetidine-3-carboxylate
  • the compound prepared in Example 34 (155 mg) and The title compound (104 mg) having the following physical data was obtained by subjecting methyl azetidine-3-carboxylate hydrochloride (83 mg) to the same intended operation as in Example 20.
  • Binding Buffer 50 mmol / L, Tris pH 7.5, 5 mmol / L, MgCl 2 , 0.5% BSA, Complete EDTA free (1 tablet / 50 mL)
  • BSA Binding Buffer
  • a membrane fraction solution 50 ⁇ L was added and reacted at room temperature for 60 minutes.
  • the solution was suction filtered using a 96-hole UNIFILTER, washed with a washing buffer (50 mmol / L, Tris pH 7.5, 0.5% BSA) (150 mL), and then dried at 60 ° C. for 45 minutes.
  • MicroScint (trade name) 20 (50 ⁇ L / well) was added, the plate was covered with TopSeal-A, and then the radioactivity was measured with TopCount (Perkin Elmer).
  • Biological Example 2 Evaluation of S1P receptor agonist activity of the compound of the present invention by monitoring intracellular cyclic AMP production concentration Excess human S1P 1 (EDG-1) or human S1P 5 (EDG-8) gene respectively The expressed CHO cells were cultured in Ham's F12 medium (GIBCO BRL) containing 10% FBS (fetal bovine serum), penicillin / streptomycin and geneticin (0.25 mg / mL).
  • FBS fetal bovine serum
  • penicillin / streptomycin fetal bovine serum
  • the medium is removed from the cultured cells, washed once with phosphate buffered saline, and Hanks' balanced salt solution containing Buffer (20 mmol / L HEPES, 0.1 or 0.2% BSA, 1 mmol / L IBMX and 50 ⁇ mol / L forskolin).
  • Buffer (20 mmol / L HEPES, 0.1 or 0.2% BSA, 1 mmol / L IBMX and 50 ⁇ mol / L forskolin).
  • the vehicle (DMSO) solution or the compound solution diluted with) was treated at 37 ° C. for 30 minutes. Thereafter, the cells were washed once with phosphate buffered saline, and cell lysis and the cyclic AMP concentration in the lysate were measured using a cAMP measurement kit (GE Healthcare).
  • the present invention compounds were found to have selective SlP 5 receptor agonistic activity against S1P 1 receptor.
  • the compound prepared in Example 21 EC50 values for S1P 1 receptors relative was 9991.8NM, EC50 values for SlP 5 receptor was 0.2 nM.
  • Formulation Example 1 The following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 10,000 tablets each containing 10 mg of the active ingredient. 1- ⁇ [6- (cyclohexyloxy) -3-methyl-3,4-dihydro-2-naphthalenyl] methyl ⁇ -3-azetidinecarboxylic acid ... 100 g ⁇ Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant): 20g ⁇ Magnesium stearate (lubricant): 10g ⁇ Microcrystalline cellulose: 870 g
  • Formulation Example 2 The following components were mixed by a conventional method, filtered through a dust removal filter, filled in 5 ml aliquots, and sterilized by heating in an autoclave to obtain 10,000 ampoules containing 20 mg of active ingredient per ampoule.
  • SlP 5 mediated diseases are useful in the treatment of such neurodegenerative diseases.

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Abstract

　一般式（Ｉ）（式中、すべての記号は明細書記載の通り。）で示される化合物は、ジヒドロナフタレン骨格において、そのフェニル基から環状置換基までのリンカー、すなわち、一般式（Ｉ）中Ｌとして、１原子以下の短いリンカーとすることによって、選択的なＳ１Ｐ5受容体作動活性を有することから、Ｓ１Ｐ５介在性疾患、例えば、統合失調症等の神経変性疾患の治療剤となり得る。

Description

ジヒドロナフタレン誘導体
　本発明は、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）に関する。
　スフィンゴシン－１－リン酸［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）－２－アミノ－３－ヒドロキシオクタデカ－４－エニル－１－リン酸；以下Ｓ１Ｐと略することがある。］は細胞内でのスフィンゴ脂質の代謝回転や、細胞外での分泌性スフィンゴシンキナーゼの作用で合成される脂質であり、細胞間情報伝達物質および細胞内二次情報伝達物質として働くことが提唱されている。
　Ｓ１Ｐ受容体のうち、Ｓ１Ｐ5（ＥＤＧ－８）受容体に関しては、オリゴデンドロサイト（乏突起膠細胞）およびオリゴデンドロサイト前駆細胞に高発現していることが知られており、Ｓ１Ｐ５受容体を活性化すると、オリゴデンドロサイト前駆細胞をオリゴデンドロサイトへの分化誘導を促進することが明らかとなっている（非特許文献１および２参照）。オリゴデンドロサイトは、神経細胞の軸索に結合して、髄鞘（ミエリン）を形成するグリア細胞の一種である。したがって、Ｓ１Ｐ５受容体の作動活性を有する化合物は、神経細胞において消失したミエリン（脱ミエリン化）の再生を促進することから、統合失調症等の神経変性疾患の治療に有用であると考えられている。
　また、Ｓ１Ｐ５受容体は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞にも高発現していることが知られており、Ｓ１Ｐ５受容体の活性化により、ＮＫ細胞の遊走が誘導される（非特許文献３参照）ことがわかっている。
　さらに、Ｓ１Ｐ５受容体は、腫瘍免疫に関与することが知られているpatrolling monocyteに高発現していることから、Ｓ１Ｐ５受容体の活性化により、腫瘍免疫活性化が誘導される可能性がある（非特許文献４および５参照）。
　ところで、本発明の先行技術として、以下の化合物が知られている。
　Ｓ１Ｐ受容体結合能を有するジヒドロナフタレン化合物として、一般式（ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、環Ａａは環状基を表し、環Ｂａはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｘａは結合手または主鎖の原子数１～８のスペーサーを表し、Ｙａは結合手または主鎖の原子数１～１０のスペーサーを表し、ｎａは０または１を表し、ｎａが０の場合、ｍａは１を表し、かつＲ１ａは水素原子または置換基を表し、ｎａが１の場合、ｍａは０または１～７の整数を表し、かつＲ１ａは置換基（ｍａが２以上のとき複数のＲ１ａは同じでも異なっていてもよい。）を表す（但し、各基の定義は抜粋した）。）で示される化合物が、特に、ＥＤＧ－１（Ｓ１Ｐ１）およびＥＤＧ－６（Ｓ１Ｐ４）受容体に特異的に結合することが開示されている（特許文献１参照）。
　また、Ｓ１Ｐ受容体結合能を有するジヒドロナフタレン化合物として、一般式（ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、環Ａｂは環状基を表し、環Ｂｂはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｘｂは結合手または主鎖の原子数１～８のスペーサーを表し、Ｙｂは結合手または主鎖の原子数１～１０のスペーサーを表し、Ｚｂは保護されていてもよい酸性基を表し、ｎｂは０または１を表し、ｎｂが０の場合、ｍｂは１を表し、かつＲ１ｂは水素原子または置換基を表し、ｎｂが１の場合、ｍｂは０または１～７の整数を表し、かつＲ１ｂは置換基（ｍｂが２以上のとき複数のＲ１ｂは同じでも異なっていてもよい。）を表す（但し、各基の定義は抜粋した）。）で示される化合物が、特に、ＥＤＧ－１（Ｓ１Ｐ１）、ＥＤＧ－６（Ｓ１Ｐ４）および／またはＥＤＧ－８（Ｓ１Ｐ５）受容体に結合することが開示されている（特許文献２参照）。
　さらに、Ｓ１Ｐアゴニスト活性を有する化合物として、一般式（ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ａ１ｃは、－ＣＸ１ｃ＝、－Ｃ（Ｘ１ｃ）２－、－Ｎ＝、－ＮＸ１ｃ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または結合手を表し、；Ａ２ｃは、－ＣＸ２ｃ＝、－Ｃ（Ｘ２ｃ）２－、－Ｎ＝、－ＮＸ２ｃ－、－Ｏ－、または－Ｓ－を表し、；Ａ３ｃは、－ＣＸ３ｃ＝、－Ｃ（Ｘ３ｃ）２－、－Ｎ＝、－ＮＸ３ｃ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または結合手を表し、；Ａ４ｃは、－ＣＸ４ｃ＝、－Ｃ（Ｘ４ｃ）２－、－Ｎ＝、－ＮＸ４ｃ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または結合手を表し、；Ａ５ｃは、－ＣＸ５ｃ＝、－Ｃ（Ｘ５ｃ）２－、－Ｎ＝、－ＮＸ５ｃ－、－Ｏ－、または－Ｓ－を表し、；Ａ６ｃは、－ＣＸ６ｃ＝、－Ｃ（Ｘ６ｃ）２－、－Ｎ＝、－ＮＸ６ｃ－、－Ｏ－、－Ｓ－、または結合手を表し、；Ａ７ｃは、－Ｃ（Ｒ３ｃ）＝、－（ＣＲ３ｃＲｆｃ）－、または－ＮＲ３ｃ－を表し、；Ａ８ｃは、－Ｃ（－Ｗｃ－Ｃｙｃ）＝、－Ｃ（－Ｗ－Ｃｙｃ）（Ｒｆｃ）－、または－Ｎ（－Ｗｃ－Ｃｙｃ）－を表し、；Ｂ１ｃは、ＣＨ、Ｃ、またはＮを表し、；Ｂ２ｃは、ＣＨ、Ｃ、またはＮを表し、；Ｗｃは、－Ｃ（ＲｆｃＲｇｃ）－、－Ｎ（Ｒｆｃ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－を表し、；Ｃｙｃは、シクロアルキル、アリルまたはヘテロアリル基等を表す（但し、各基の定義は抜粋した）。）で示される化合物が知られている（特許文献３参照）。
　ジヒドロナフタレン骨格を有する化合物において、そのフェニル基から環状置換基までのリンカーが、１原子以下の短いリンカーを有することを特徴とする本発明化合物が、Ｓ１Ｐ１受容体に対するＳ１Ｐ５受容体作動活性のバランスを改善させたことに関して、いずれの先行技術文献にも記載も示唆もされていない。
国際公開第２００５／０２０８８２号パンフレット 国際公開第２００６／０６４７５７号パンフレット 国際公開第２０１１／０１７５６１号パンフレット
ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（The Journal of Neuroscience）、第２５巻、第６号、１４５９－１４６９ページ、２００５年 ザ・ＦＡＳＥＢ・ジャーナル（The FASEB Journal）、第２１巻、0１５０３－１５１４ページ、２００７年 ネイチャー・イムノロジー（Nature Immunology）、第８巻、第１２号、１３３７－１３４４ページ、２００７年 ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（European Journal of Immunology）、第４３巻、１６６７－１６７５ページ、２０１３年 サイエンス（Science）、第３５０巻、第６２６３号、９８５－９９０ページ、２０１５年
　本発明の課題は、Ｓ１Ｐ１受容体に対するＳ１Ｐ５受容体作動活性のバランスを改善させた化合物を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決するため、Ｓ１Ｐ１受容体に対するＳ１Ｐ５受容体作動活性のバランスを改善させた化合物を見出すべく鋭意検討した結果、驚くべきことに、ジヒドロナフタレン骨格を有する化合物において、そのフェニル基から環状置換基までのリンカーとして、１原子以下の短いリンカーを導入することによって、Ｓ１Ｐ１受容体に対するＳ１Ｐ５受容体作動活性のバランスを顕著に改善させることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、
［１］　一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１～４ハロアルキル基、またはＣ１～４アルコキシ基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１～４アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１～４ハロアルキル基、またはＳＦ５基を表し、
Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｌは、結合手、－ＣＨ２－、または－Ｏ－を表し、
Ｚは、Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよい酸性基を表し、
ｒｉｎｇ１は、３～１０員の環状基を表し、
ｒｉｎｇ２は、３～７員の含窒素ヘテロ環を表し、
ｍは、０～６の整数を表し、
ｎは、０～５の整数を表し、
ｐは、０～５の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ１は同じでも異なっていてもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ２は同じでも異なっていてもよく、
ｐが２以上のとき、複数のＲ３は同じでも異なってもよい。］
で示される化合物（ただし、１－｛［６－（４－ブチルフェノキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル｝アゼチジン－３－カルボン酸は除く）、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ、
［２］　Ｚが、（１）Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基、（２）Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよい水酸基、（３）Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよいヒドロキサム酸基、（４）Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよいスルホン酸基、（５）Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよいボロン酸基、（６）Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、（７）Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、（８）Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよいスルホキシイミン基、または（９）テトラゾリル基である前記［１］に記載の化合物、
［３］　Ｚが、Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基である前記［１］または［２］に記載の化合物、
［４］　ｒｉｎｇ１が、５～７員の環状基である前記［１］～［３］に記載の化合物、
［５］　ｒｉｎｇ１が、（１）シクロペンタン、（２）シクロヘキサン、（３）シクロヘプタン、（４）シクロペンテン、（５）ベンゼン、（６）ピリジン、（７）ナフタレン、（８）インドール、または（９）ジヒドロインドールである前記［１］～［３］に記載の化合物、
［６］　ｍが１～２の整数である前記［１］～［３］に記載の化合物、
［７］　一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ｒ１－１は、Ｃ１～４アルキル基、またはハロゲン原子を表し、Ｒ２－１は、Ｃ１～３アルキル基、ハロゲン原子、またはＣ１～３ハロアルキル基を表し、ｒｉｎｇ１－１は、５～７員の環状基を表し、ｒｉｎｇ２－１は、４～７員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、ｍ－１は、１～２の整数を表し、ｍ－１が２のとき、複数のＲ１－１は同じでも異なっていてもよく、ｎが２以上のとき、複数のＲ２－１は同じでも異なっていてもよく、その他の記号は前記［１］と同じ意味を表す。］で示される化合物である前記［１］に記載の化合物、
［８］　（１）１－｛［６－（シクロヘキシルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸、（２）１－｛［６－（シクロヘキシルオキシ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸、（３）１－｛［１－メチル－６－（２－ピリジニル）－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸、（４）１－［（１－メチル－６－フェニル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル）メチル］－３－アゼチジンカルボン酸、または（５）１－｛［６－（４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸である前記［１］記載の化合物、
［９］　前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
［１０］　Ｓ１Ｐ5作動剤である前記［９］記載の医薬組成物、
［１１］　Ｓ１Ｐ5介在性疾患の予防および／または治療剤である前記［９］記載の医薬組成物、
［１２］　Ｓ１Ｐ5介在性疾患が、神経変性疾患、自己免疫疾患、感染症または癌である前記［１１］記載の医薬組成物、
［１３］　神経変性疾患が、統合失調症、ビンスワンガー病、多発性硬化症、視神経脊髄炎、アルツハイマー病、認知障害、筋萎縮性側索硬化症、または脊髄小脳変性症である前記［１２］記載の医薬組成物、
［１４］　前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療方法、
［１５］　Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療のための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ、および
［１６］　Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグの使用等に関する。
　本発明化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体に対して高いＳ１Ｐ５受容体選択的な作動活性を有するため、Ｓ１Ｐ５介在性疾患、例えば、神経変性疾患、自己免疫疾患、感染症、癌の治療に有用である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明において、「Ｓ１Ｐ１受容体に対するＳ１Ｐ５受容体作動活性のバランスを改善させる」とは、「Ｓ１Ｐ１受容体に対するＳ１Ｐ５受容体作動活性の選択性を高める」ことを意味する。
　本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
　本発明において、Ｃ１～８アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～８アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－メチルペンチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１－エチル－１－メチルプロピル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、１－メチルヘキシル、１－エチルペンチル、２－エチルペンチル、１－プロピルブチル、２－メチル－３－ヘキシル、１，２－ジメチルペンチル、１，３－ジメチルペンチル、１，４－ジメチルペンチル、１－エチル－１－メチルブチル、１－メチル－２－エチルブチル、１－エチル－２－メチルブチル、１－エチル－３－メチルブチル、１，１－ジメチルペンチル、１，１，３－トリメチルブチル、１，１－ジエチルプロピル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、３－エチルペンチル、１－メチルヘプチル、２－メチルヘプチル、３－メチルヘプチル、４－メチルヘプチル、５－メチルヘプチル、６－メチルヘプチル、１－エチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、１－プロピルペンチル、２－プロピルペンチル、１，５－ジメチルヘキシル、１－エチル－４－メチルペンチル、１－プロピル－３－メチルブチル、１，１－ジメチルヘキシル、１－エチル－１－メチルペンチル、または１，１－ジエチルブチル基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～４アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～４アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～３アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～４アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～４ハロアルキル基とは、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、２－クロロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３－クロロプロピル基、４，４，４－トリフルオロブチル基、４－ブロモブチル基を意味する。
　本発明において、Ｃ１～３ハロアルキル基とは、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、２－クロロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３－クロロプロピル基を意味する。
　本発明において、Ｃ１～４アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、またはｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられる。
　本発明において、酸性基とは、例えば、カルボキシル基、水酸基、ヒドロキサム酸基、スルホン酸基、ボロン酸基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホキシイミン基（－ＳＨ（＝Ｏ）（＝ＮＨ））、またはテトラゾリル基が挙げられる。
　本発明において、３～１０員の環状基とは、Ｃ３～１０の炭素環、または、３～１０員のヘテロ環を意味する。
　本発明において、Ｃ３～１０の炭素環とは、Ｃ３～１０の単環式または二環式炭素環であって、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環をいう。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレンが挙げられる。
　本発明において、３～１０員のヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３～１０員の単環式または二環式ヘテロ環をいう。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、またはベンゾジチアン環が挙げられる。
　本発明において、５～７員の環状基とは、Ｃ５～７の炭素環、または５～７員のヘテロ環を意味する。
　本発明において、Ｃ５～７の炭素環とは、Ｃ５～７の単環式炭素環であって、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、またはベンゼン環が挙げられる。
　本発明において、５～７員のヘテロ環とは、５～７員の不飽和ヘテロ環、または５～７員の飽和ヘテロ環を含む。５～７員のヘテロ環としては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、またはチアジアゼピン環が挙げられる。
　本発明において、３～７員の含窒素ヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、不飽和または飽和３～７員の単環ヘテロ環のうち、必ず１個以上の窒素原子を含むものをいう。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、またはパーヒドロチアジアゼピン環が挙げられる。
　本発明において、４～７員の含窒素飽和ヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された４～７員の単環ヘテロ環のうち、必ず１個以上の窒素原子を含むものをいう。例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、またはチオモルホリン等が挙げられる。
　本発明において、Ｒ１としては、Ｃ１～４アルキル基、またはハロゲン原子が好ましく、Ｃ１～４基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
　本発明において、Ｒ２としては、Ｃ１～３アルキル基、ハロゲン原子、またはＣ１～３ハロアルキル基が好ましい。
　本発明において、Ｚとしては、Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基が好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ１としては、５～７員の環状基が好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ１としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、ベンゼン、ピリジン、ナフタレン、インドール、またはジヒドロインドールが好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ２としては、４～７員の含窒素飽和ヘテロ環が好ましく、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはパーヒドロアゼピンがより好ましい。
　本発明において、一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、Ｒ１－１は、Ｃ１～４アルキル基、またはハロゲン原子を表し、Ｒ２－１は、Ｃ１～３アルキル基、ハロゲン原子、またはＣ１～３ハロアルキル基を表し、ｒｉｎｇ１－１は、５～７員の環状基を表し、ｒｉｎｇ２－１は、４～７員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、ｍ－１は、１～２の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物がより好ましい。
　本発明において、一般式（Ｉ－１）中、Ｒ１－１としては、Ｃ１～４アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
　本発明において、一般式（Ｉ－１）中、ｒｉｎｇ１－１で表される５～７員の環状基としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、ベンゼン、またはピリジンが好ましい。
　本発明の別の態様として、一般式（Ｉ－１）中、ｒｉｎｇ１－１としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、ベンゼン、ピリジン、ナフタレン、インドール、またはジヒドロインドールであってもよい。
　本発明において、一般式（Ｉ－１）中、ｒｉｎｇ２－１で表される４～７員の含窒素飽和ヘテロ環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはパーヒドロアゼピンが好ましい。
　本発明において、実施例に記載された化合物がより好ましく、（１）１－｛［６－（シクロヘキシルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸、（２）１－｛［６－（シクロヘキシルオキシ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸、（３）１－｛［１－メチル－６－（２－ピリジニル）－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸、（４）１－［（１－メチル－６－フェニル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル）メチル］－３－アゼチジンカルボン酸、または（５）１－｛［６－（４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸がより好ましい。
［異性体］
　本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素原子の存在等による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
　また、本発明における光学異性体は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
　本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、水溶性のものが好ましい。また、塩は薬学的に許容される塩が好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ－オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ―オキシド体は、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。
　また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163～198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
　［本発明化合物の製造方法］
　本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
　一般式（Ｉ）のうち、Ｌが酸素原子、ｒｉｎｇ２が４～７員の含窒素飽和ヘテロ環である化合物、すなわち、一般式（Ｉ－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、ｒｉｎｇ２Ａは、４～７員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、下記で示される反応工程式１によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ｘ１はハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＯＴｆ基）、またはメタンスルホニルオキシ基（ＯＭｓ基）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応工程式１中、反応１は、一般式（Ａ）で示される化合物と、一般式（ＩＩ）で示される化合物を用いて、還元的アミノ化反応に付すことにより行うことができる。この還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロエタン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、酢酸、テトラヒドロフラン、メタノールおよびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、０～４０℃の温度で行なわれる。
　反応工程式１中、反応２は、一般式（Ｂ）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物をエーテル化反応に付すことにより行うことができる。このエーテル化反応は公知であり、例えば有機溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ－ブチルエーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ金属の水素化物（水素化ナトリウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）、リン酸塩（リン酸カリウム等）、もしくは炭酸塩（炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、０～１００℃で反応させることにより行なわれる。
　一般式（Ｉ）のうち、Ｌが結合手、ｒｉｎｇ２が４～７員の含窒素飽和ヘテロ環である化合物、すなわち、一般式（Ｉ－Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、下記で示される反応工程式２によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｘ２はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＯＴｆ基）を表し、Ｙはボロン酸基（－Ｂ（ＯＨ）2）、またはボロン酸エステル基（－Ｂ（ＯＲｉ）（ＯＲｉｉ）（式中、ＲｉおよびＲｉｉはＣ１～３のアルキル基を表し、ＲｉおよびＲｉｉは、一緒になって環を形成してもよい）、例えば、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルなど）を表し、Ｘ３はハロゲン原子を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応工程式２中、反応３は公知であり、一般式（Ｂ）で示される化合物を用いて、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ピリジン、トリエチルアミンおよびこれらの混合物等）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ－エチル　Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン等）と、トリフルオロメチル化試薬（トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、Ｎ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン等）の存在下、－８０～４０℃の温度で行われる。
　反応工程式２中、反応４は公知であり、一般式（Ｃ）で示される化合物を用いて、例えば、有機溶媒（１，４－ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等）中、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２）等）、ホウ酸試薬（ビス（ピナコラート）ジボラン、ピナコールボラン等）の存在下、必要に応じて塩基（トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ－エチル　Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等）またはフッ素試薬（フッ化カリウム等）の存在下、室温～１００℃の温度で行われる。
　反応工程式２中、反応５は公知であり、一般式（Ｄ）で示される化合物と、一般式（ＩＶ）で示される化合物を用いて、鈴木カップリング反応に付すことにより製造することができる。この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン、ジオキサン、ジメチルアセトアミド等）および水中、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２）等）の存在下、塩基（エチル化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等）の存在下、室温～１２０℃で行うことができる。
　反応工程式１および２中、各一般式で示される化合物に保護基が存在する場合、例えば、Ｚが保護されている場合には、必要に応じて、脱保護反応を行うことができる。この保護基の脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。例えば、（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、（２）酸性条件下における脱保護反応、（３）加水素分解による脱保護反応、（４）シリル基の脱保護反応、（５）金属を用いる脱保護反応、（６）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
　これらの方法を具体的に説明すると、
　（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０～４０℃で行なわれる。
　（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２－トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０～１００℃で行なわれる。
　（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒（例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム－炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０～２００℃で行なわれる。
　（４）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０～４０℃で行なわれる。また、例えば、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、－１０～１００℃で行なわれる。
　（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ４．２～７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０～４０℃で行なわれる。
　（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２－エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０－４０℃で行なわれる。
　また、上記以外にも、例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
　水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１－エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
　アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１－メチル－１－（４－ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
　水酸基、アミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
　本明細書中の各反応において、出発原料として用いた化合物、例えば、一般式（Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
　本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
　本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
　本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
　［毒性］
　本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
　［医薬品への適用］
　本発明化合物は、Ｓ１Ｐ５（ＥＤＧ－８）受容体作動活性を有するため、Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療剤として有用である。Ｓ１Ｐ５介在性疾患としては、神経変性疾患、自己免疫疾患、感染症、癌等が挙げられる。
　また、本発明化合物は、Ｓ１Ｐ５（ＥＤＧ－８）受容体作動活性を有するため、腫瘍免疫活性化作用を介した、癌の予防および／または治療剤として有用である。
　本発明において、神経変性疾患としては、不安関連疾患（社会不安障害、不安神経症、強迫性障害、外傷後ストレス障害（Post-Traumatic Stress Disorder；ＰＴＳＤ））、ポリグルタミン病、網膜色素変性症、神経症、けいれん、パニック障害、睡眠障害、うつ病、反応性うつ病、てんかん、パーキンソン病、パーキンソン症候群、ダウン症、統合失調症、自律神経失調症、ハンチントン病、アルツハイマー病、情動障害（うつ病性または双極性障害を含む）、認知障害、偏頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、解離性障害、筋萎縮性側索硬化症、視神経脊髄炎、視神経炎、急性散在性（播種性）脳脊髄炎、アレルギー性脳脊髄炎、マルキファーヴァ・ビニャミ（Marchiafava-Bignami）病、ビンスワンガー（Binswanger）病、進行性多巣性白質脳症、感染後脳炎、橋中心髄鞘崩壊、副腎白質萎縮症、多系統萎縮症、クラッベ（Krabbe）病、異染性白質ジストロフィー、アレキサンダー（Alexander）病、カナバン（Canavan）病、コケイン（Cockayne）症候群、ペリツェウス・メルツバッハー（Pelizaues-Merzbacher）病、フルラー（Hurler）症候群、ロウ（Lowe）症候群、脊髄損傷、横断性脊髄炎、脊髄小脳変性症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、ギラン・バレー（Guillain-Barre）症候群、フェニルケトン尿症、レフサム病（Refsum’s disease）、シャルコー・マリー・トゥース（Charcot-Marie-Tooth）病、ゴーシェ（Gaucher）病、ニーマン・ピック（Niemann-Pick）病、多発性硬化症、脆弱Ｘ染色体症候群、自閉症、不眠症、神経性咳嗽、心因性痙攣発作、心因性失神発作、書痙、痙性斜頸、ニューロパチー等が挙げられる。
　本発明において、自己免疫疾患としては、炎症性腸疾患、関節炎、ループス、リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、スティル病、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、バセドー病、シェーグレン症候群、アディソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター病、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫、乾癬、全身性脱毛症、バーチェット病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、ミオトニー、外陰部痛、全身性エリテマトーデスが挙げられる。
　本発明において、感染症としては、ウイルス、細菌、真菌等に代表される１種以上の病原微生物に、体内の正常細胞が感染し増殖して発症する症状が挙げられる。上記した病原微生物には、リケッチア、クラミジア、原虫、寄生虫等も含まれる。
　本発明において、感染症に係るウイルスには、ヒト肝炎ウイルス（例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ａ型肝炎およびＥ型肝炎等）、ヒトレトロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ１およびＨＩＶ２等）、ヒトＴ細胞白血病ウイルスまたはヒトＴリンパ向性ウイルス（例えば、ＨＴＬＶ１およびＨＴＬＶ２等）、単純ヘルペスウイルス１型もしくは２型、エプスタイン・バー（ＥＢ）ウイルス、サイトメガロウイルス、水痘－帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス（例えば、ヒトヘルペスウイルス６等）、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、日本脳炎ウイルス、おたふくウイルス、インフルエンザウイルス、風邪ウイルス（例えば、アデノウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス等）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を発症するウイルス、エボラウイルス、西ナイルウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体（合胞体）ウイルス、ロタウイルス、ノロウイルス、サポウイルス、はしかウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬウイルス、デングウイルス、ハピローマウイルス、軟属腫ウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、アルボウイルス、脳炎ウイルス、ハンタウイルス、エボラウイルスが挙げられる。
　本発明において、感染症に係る細菌には、コレラ菌、サルモネラ菌、大腸菌、レジオネラ菌、炭疽菌、ヘリコバクターピロリ菌、リステリア菌、結核菌、非結核性抗酸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌、肺炎桿菌、セラチア菌、ジフテリア菌、ブルセラ菌、バルトネラ－ヘンセレ、エリジペロスリックス－ルシオパシエ、放線菌、ライム病菌、ウェルシュ菌、赤痢菌、ペスト菌、破傷風菌、エンテロバクター菌等が挙げられる。
　本発明において、感染症に係る真菌には、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス、ブラストミセス、コクシジオイデス、ヒストプラスマ、パラコクシジオイデス、スポロトリクスが挙げられる。
　本発明において、感染症に係る原虫には、マラリア原虫、トキソプラズマ原虫が挙げられる。
　本発明において、感染症に係る寄生虫には、赤痢アメーバ、回虫、バベシア、クリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫、鉤虫、蟯虫、住血吸虫、条虫、旋毛虫、鞭虫が挙げられる。
　本発明において、感染症に係るその他の微生物には、マイコプラズマ、スピロヘータが挙げられる。
　本発明において、癌としては、脳神経に関わる癌（例えば、小児脳腫瘍（例：神経芽細胞腫、髄芽腫、星細胞腫（幼若性毛髪様星細胞腫）、上衣腫、頭蓋咽頭腫、胚細胞腫瘍、視神経膠腫、脈絡叢乳頭腫、脳幹部神経膠腫）、成人脳腫瘍（例：成人星細胞腫、成人悪性星細胞腫、成人膠芽腫、成人脳室上衣腫、成人悪性脳室上衣腫、成人悪性乏突起細胞腫、成人髄芽腫、成人髄膜腫、成人悪性髄膜腫）、神経膠腫（例：星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脳幹グリオーマ）、下垂体腺腫、聴神経鞘腫、網膜芽細胞腫、ぶどう膜悪性黒色腫等）、呼吸器癌（例えば、咽頭癌（例：上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌）、喉頭癌、副鼻腔癌、肺癌（例：小細胞癌、非小細胞癌）、胸腺腫、中皮腫等）、消化器癌（例えば、食道癌、胃癌、十二指腸癌、大腸癌（例：結腸癌、直腸癌、肛門癌）等）、口腔癌（例えば、歯肉癌、舌癌、唾液腺癌等）、泌尿器癌（例えば、陰茎癌、腎盂・尿管癌、腎細胞癌、精巣（睾丸）腫瘍、前立腺癌、膀胱癌等）、女性に関わる癌（外陰癌、子宮癌（例：子宮頚部癌、子宮体部癌（子宮内膜癌））、子宮肉腫、絨毛性疾患（例：胞状奇胎、絨毛癌、胎盤部絨毛性腫瘍、存続絨毛症）、腟癌、乳癌、乳房肉腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍等）、皮膚癌（例えば、メラノーマ（悪性黒色腫）（例：悪性黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、末端黒子型黒色腫、侵食性黒色腫）、菌状息肉症、有棘細胞癌、基底細胞癌、皮膚癌前駆症・表皮内癌（例：日光角化症、ボーエン病、パージェット（Paget）病）、リンパ腫様丘疹症、皮膚ＣＤ３０陽性細胞未分化大細胞リンパ腫、セザリー症候群、皮膚Ｂ細胞リンパ腫等）、骨・筋肉癌（例えば、骨肉腫、軟部肉腫、横紋肉腫、滑液膜肉腫、脂肪肉腫等）、甲状腺癌、カルチノイド、肝臓癌（肝細胞癌）、肝芽腫、胆管癌、胆嚢癌、膵臓癌、膵内分泌腫瘍（例えば、インスリノーマ、ガストリノーマ、ＶＩＰ産生腺腫等）、原発不明癌、遺伝性腫瘍・家族性腫瘍（例えば、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、家族性大腸ポリポーシス、遺伝性乳癌、卵巣癌症候群、リー・フラウメニ症候群、遺伝性黒色腫、ウィルムス腫瘍、遺伝性乳頭状腎細胞癌、フォン・ヒッペル－リンドウ症候群、多発性内分泌腫瘍症等）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病・慢性骨髄増殖性疾患、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、慢性リンパ性白血病・小細胞性リンパ腫等）、多発性骨髄腫、原発性マクログロブリン血症、悪性リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、中高悪性度リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ＭＡＬＴ（Mucosa-Associated Lymphoid Tissue）リンパ腫、ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞リンパ腫等）等が挙げられる。
　本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
　本発明化合物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
　上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
　また、本発明化合物と組み合わせる併用薬としては、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　本発明化合物の神経変性疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ニコチン受容体調節薬、βアミロイドタンパク産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制薬（例えば、βセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、βアミロイドタンパク凝集阻害作用薬、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等）、脳機能賦活薬（例えば、脳代謝賦活薬、脳循環改善薬等）、ドパミン受容体作動薬（ドパミン受容体刺激薬）、ドパミン遊離促進薬（ドパミン分泌促進薬あるいはドパミン放出促進薬）、ドパミン取り込み阻害薬、ドパミン作用薬、ドパミン拮抗薬、炭酸リチウム、セロトニン作動薬、セロトニン拮抗薬（例えば、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬、５－ＨＴ３拮抗薬、５－ＨＴ４拮抗薬、５－ＨＴ７拮抗薬）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬、芳香族Ｌ－アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬（ＤＣＩ）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）補充薬、抗コリン薬、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬、筋萎縮性側索硬化症治療薬、高脂血症治療薬、アポトーシス阻害薬、神経再生・分化促進薬、降圧薬、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、抗うつ薬（例えば、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬等）、抗不安薬、抗てんかん薬、抗けいれん薬、抗攣縮薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗サイトカイン薬（例えば、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、ステロイド薬、性ホルモンまたはその誘導体（例えば、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン（例えば、ＰＴＨ等）、カルシウムチャネル遮断薬（カルシウム拮抗薬）、カルシウム受容体拮抗薬、オピオイド受容体作動薬、Ｎ－メチル－Ｄ－２－アミノ－５－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、ＶＲ－１受容体作動薬、神経筋接合部遮断薬、カンナビノイド－２受容体刺激薬、ＧＡＢＡＡ受容体調節薬（例えば、ＧＡＢＡＡ受容体作動薬等）、ＧＡＢＡＢ受容体調節薬、プロスタグランジン類、コレシストキニン拮抗薬、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害薬、局所麻酔薬、神経栄養因子（例えば、ニューロトロフィン、ＴＧＦ－βスーパーファミリー、ニューロカインファミリー、増殖因子等）、交感神経作動薬、副交感神経作動薬、交感神経抑制薬、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、高張浸透圧薬、血管拡張薬、代謝賦活薬、利尿薬（例えば、チアジド系利尿薬、ループ利尿薬、カリウム保持性利尿薬等）、末梢血流改善薬、免疫抑制薬、免疫グロブリン、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）／カイニン酸受容体拮抗薬、Ｒｈｏ－キナーゼ阻害薬、ビタミン類（例えば、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２等）、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）－２阻害薬、抗めまい薬、貧血治療薬、重金属中毒治療薬、ムスカリン受容体アゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、神経再生促進薬、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬、終末糖化産物（ＡＧＥ）阻害薬、活性酸素消去薬、筋弛緩薬等が挙げられる。
　本発明化合物の自己免疫疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、免疫抑制薬、ステロイド、疾患修飾型抗リウマチ薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド－２受容体刺激薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗ＴＮＦ－α製剤、抗ＩＬ－１製剤、抗ＩＬ－６製剤等の抗サイトカインタンパク製剤、サイトカイン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗ＣＤ２０抗体が挙げられる。
　本発明化合物の感染症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、抗ウイルス薬、抗生物質、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗原虫薬等が挙げられる。
　本発明化合物の癌に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物性アルカロイド薬、ホルモン薬、白金化合物、抗ＣＤ２０抗体、その他の抗癌剤が挙げられる。
　本発明化合物は、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
　経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
　非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
　非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
　本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
　以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
　ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
　ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件：
条件Ａ：｛カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　Ｃ18（粒子径：1.7 x 10-6 m；カラム長：30 x 2.1 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％ギ酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％ギ酸－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ｝、または
条件Ｂ｛カラム：Luna　Ｃ18（カラム長：250 x 4.6 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９０：１０；［０．１分］０：１００；［２０分］０：１００；［２５分］；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ｝
のいずれかで行った。
実施例１：６－（ベンジロキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン
　６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（ＣＡＳ登録番号：３４７０－５０－６）（24.3ｇ）のアセトン（160ｍＬ）溶液に室温で臭化ベンジル（29.4ｍＬ）および炭酸カリウム（31.1ｇ）を加え、４０℃で3.5時間撹拌した。不溶物をろ去後、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）－ヘキサン（１：４）混合溶媒にて洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（34.5ｇ）を得た。
ＴＬＣ:　Ｒｆ 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
実施例２：７－（ベンジロキシ）－４－メチル－１，２－ジヒドロナフタレン
実施例１で製造した化合物（34.5ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（300ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、55ｍＬ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、氷－飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、２ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加え室温で３時間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（24.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ:　Ｒｆ 0.57（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）。
実施例３：６－（ベンジロキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－カルボアルデヒド
　オキシ塩化リン（26.7ｇ）に０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（60ｍＬ）を滴下し、２０分撹拌した。ここに、実施例２で製造した化合物（24.8ｇ）の塩化メチレン（60ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、室温で９０分撹拌した。反応液を０℃に冷却し、氷にあけしばらく放置後、ヘキサン－酢酸エチル（１：２）混合溶媒にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた固体をＭＴＢＥにて洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（19.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ:　Ｒｆ 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
実施例４：６－ヒドロキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－カルボアルデヒド
　チオアニソール（35ｍＬ）に０℃でトリフルオロ酢酸（140ｍＬ）を加え、ここに実施例３で製造した化合物（9.17ｇ）を少しずつ加え、室温にて４時間撹拌した。反応液を氷にあけ、５ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液を加えＭＴＢＥにて洗浄した。水層に１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→２：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（6.03ｇ）を得た。
ＴＬＣ:　Ｒｆ 0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
実施例５：メチル　１－［（６－ヒドロキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボキシラート
　窒素雰囲気下、実施例４で製造した化合物（2.60ｇ）、メチル　アゼチジン－３－カルボキシラート塩酸塩（3.14ｇ）およびトリエチルアミン（6.29ｇ）のＴＨＦ混合物を、０℃で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（2.92ｇ）にて処理し、得られた混合物を１７時間以上かけて室温に戻した。その後、反応溶液に酢酸エチル（300ｍＬ）を注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０－８０％　酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（3.21ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)： δ7.10, 6.63, 6.57, 3.70, 3.58, 3.37-3.31, 2.60, 2.25-2.22, 2.07；
MS （M+H）： 288。
実施例６：メチル　１－｛［６－（シクロペンチルオキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　実施例５で製造した化合物（97ｍｇ）のＤＭＦ溶液（3ｍＬ）を、水素化ナトリウム（６０％鉱油混合物）（14ｍｇ）を用いて処理し、窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。得られた溶液をブロモシクロペンタン（49ｍｇ）で処理し、１８時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および５％塩化リチウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０－８０％　酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（51ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)： δ 7.17, 6.69, 6.65, 4.76-4.73, 3.70, 3.55-3.52, 3.35-3.27, 2.67, 2.26, 2.08, 1.92-1.77, 1.64-1.59；
MS （M+H）： 356。
実施例７：１－｛［６－（シクロペンチルオキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　実施例６で製造した化合物（45ｍｇ）のメタノール溶液（3ｍＬ）を、2Ｎ水酸化ナトリウム（0.44ｍＬ）で処理し、室温で４５分間撹拌した。その後、反応溶液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：濃アンモニウム水＝８０：１８：２）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（35ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)： δ 7.14, 6.70, 6.67, 4.80-4.77, 3.40, 3.20-3.18, 2.58, 2.16, 2.01, 1.92-1.86, 1.71-1.65, 1.60-1.55；
MS （M+H）： 342。
実施例７（１）～７（３）
　実施例５で製造した化合物、およびブロモシクロペンタンの代わりに相当する臭素化化合物を用いて、実施例６→実施例７と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
実施例７（１）：１－｛［６－（シクロヘプチルオキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6)： δ 7.14, 6.69, 6.66, 4.49-4.45, 3.38, 3.18-3.17, 2.58, 2.15, 2.01, 1.96-1.90, 1.70-1.62, 1.57-1.52, 1.47-1.43；
MS （M+H）： 370。
実施例７（２）：１－（｛１－メチル－６－［（ｃｉｓ－４－メチルシクロヘキシル）オキシ］－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル｝メチル）－３－アゼチジンカルボン酸
1H-NMR (CD3COOD)： δ 7.29, 6.78, 6.75, 4.63-4.18, 3.80, 2.71, 2.29, 2.21, 2.03-1.96, 1.63-1.36, 0.94；
MS （M+H）： 370。
実施例７（３）：１－｛［６－（３－シクロペンテン－１－イルオキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸
 (LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.77分、条件Ａ)；
MS （M+H）： 340。
実施例８：メチル　１－｛［６－（４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル｝アゼチジン－３－カルボキシラート
　窒素雰囲気下、実施例４で製造した化合物（300ｍｇ）、シクロヘキサノール（335ｍｇ）およびトリフェニルホスフィンのＴＨＦ混合液（5ｍＬ）を、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（643ｍｇ）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％　酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（253ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)： δ 10.32, 7.46, 6.79, 6.74, 4.33-4.29, 2.71, 2.52-2.50, 2.00-1.98, 1.83-1.80, 1.60-1.51, 1.43-1.38。
実施例９：（３Ｒ）－１－｛［６－（シクロヘキシルオキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－ピロリジンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　実施例８で製造した化合物（60ｍｇ）および（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸（51ｍｇ）のメタノール混合溶液（2ｍＬ）を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（28ｍｇ）で処理し、得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。その後、反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：濃アンモニウム水＝８０：１８：２）にて精製した後、アセトニトリル／水から凍結乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（63ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3COOD)： δ 7.28, 6.77-6.74, 4.36-4.27, 4.15, 3.94-3.30, 2.73, 2.52-2.36, 2.17, 2.00-1.95, 1.80-1.78, 1.57-1.27；
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：15.10分)。
実施例９（１）～９（３）
　実施例４で製造した化合物またはその代わりに相当するアルデヒド誘導体、（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸の代わりに相当するカルボン酸誘導体、およびブロモシクロペンタンを用いて、実施例８→実施例９と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
実施例９（１）：（３Ｓ）－１－｛［６－（シクロヘキシルオキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－ピロリジンカルボン酸
1H-NMR (CD3COOD)： δ 7.28, 6.77, 6.74, 4.35-4.28, 4.15, 3.90-3.32, 2.73, 2.52-2.38, 2.17, 2.01-1.95, 1.80-1.78, 1.57-1.30；
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：15.14分、条件Ｂ)。
実施例９（２）：１－｛［６－（シクロヘキシルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 1H-NMR (CD3COOD)： δ 7.00, 6.72, 6.62, 4.61-4.19, 3.99, 3.82, 2.79, 2.31, 1.96, 1.78, 1.58-1.30；
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：14.33分)。
実施例９（３）：１－｛［６－（シクロヘキシルオキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－メチル－３－ピロリジンカルボン酸
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.82分、条件Ａ)；
MS （M+H）：382。
実施例１０：メチル　１－｛［６－（４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル｝アゼチジン－３－カルボキシラート
　実施例５で製造した化合物（162ｍｇ）および炭酸セシウム（184ｍｇ）の混合物を、0.04Ｍの２，２，６，６－テトラメチルヘプタン－３，５－ジオンのＮ－メチルピロリジノン（0.71ｍＬ）溶液で処理した後、１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（139ｍｇ）、塩化銅（Ｉ）（14ｍｇ）で順次処理した。アルゴン雰囲気下、得られた混合物を密封し、１２０℃で１５．５時間撹拌した。その後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルを注ぎ、濃アンモニア水、水および飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２－６％メタノール／塩化メチレン）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（68ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 7.22, 7.04-6.96, 6.78, 6.73, 3.71, 3.56-3.29, 2.66, 2.28, 2.10；
MS （M+H）：382。
実施例１１：１－｛［６－（４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　実施例１０で製造した化合物（61ｍｇ）のメタノール溶液（4ｍＬ）を、3Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.373ｍＬ）で処理し、室温で３５分間撹拌した。その後、反応物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：濃アンモニウム水＝８０：１８：２）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（48ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3COOD)： δ 7.36, 7.12-7.02, 6.82-6.80, 4.64-4.20, 3.81, 2.72, 2.32, 2.23；
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：14.18分、条件Ｂ)。
実施例１１（１）～１１（３）
　実施例５で製造した化合物、および１－フルオロ－４－ヨードベンゼンの代わりに相当するベンゼン誘導体を用いて、実施例１０→実施例１１と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
実施例１１（１）：１－［（１－メチル－６－フェノキシ－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル）メチル］－３－アゼチジンカルボン酸
1H-NMR (CD3COOD)： δ 7.37-7.33, 7.12, 7.04-7.02, 6.85-6.83, 4.65-4.21, 3.82, 2.72, 2.32, 2.23；
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：14.09分、条件Ｂ)。
実施例１１（２）：１－｛［６－（３－フルオロフェノキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.51 （ｎ－ブタノール：エタノール：水＝４：１：１）；
1H-NMR (CD3OD) δ 7.46-7.30, 6.92-6.69, 4.28-4.11, 3.50-3.37, 2.75, 2.27, 2.24。
実施例１１（３）：１－（｛１－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル｝メチル）－３－アゼチジンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.52 （クロロホルム：メタノール＝３：１）；
1H-NMR (CD3OD)： δ 7.52, 7.40, 7.20, 6.88, 4.10-3.82, 3.38, 2.78, 2.38-2.20。
実施例１２：メチル　１－［（メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボキシラート
　実施例５で製造した化合物（5ｇ）のジクロロメタン（35ｍＬ）溶液に、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（6.84ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（3.45ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。３時間後、原料が残っていたため、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（3.10ｇ）とＤＩＰＥＡ（3.45ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンと水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）、下記物性値を有する標題化合物（6.8ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)： δ 7.29, 7.08, 7.01, 3.71, 3.59-3.52, 3.41-3.27, 2.73, 2.31, 2.10。
実施例１３：メチル　１－｛［１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル｝アゼチジン－３－カルボキシラート
　実施例１２で製造した化合物（2ｇ）のジオキサン（20ｍＬ） 溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（1.5ｇ）、酢酸カリウム（1.4ｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２）（390ｍｇ）を加え、８０℃で終夜加熱撹拌した。水と酢酸エチルを加えてセライトろ過したろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→９０：１０）、以下の物性値を有する標題化合物（2.75ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)： δ 7.67, 7.58, 7.31, 4.11-4.03, 3.75, 3.74-3.55, 2.74, 2.29, 2.18, 1.35。
実施例１４：１－（｛１－メチル－６－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル｝メチル）－３－アゼチジンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　実施例１３で製造した化合物（160ｍｇ）のジオキサン（1ｍＬ）溶液に２－ブロモベンゾトリフルオライド（75ｍｇ）、2Ｍのリン酸化カリウム（0.4ｍＬ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２）（23ｍｇ）を加え、90℃で終夜加熱撹拌した。これを減圧濃縮したものに、ＴＨＦ（1.5ｍＬ）、2Ｎの水酸化ナトリウム（0.7ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。2Ｎの塩化水素（1.1ｍＬ）を加え減圧濃縮した後、ＰＬＣシリカゲルプレートで精製し（クロロホルム：メタノール：水＝５０：２０：１）、以下の物性値を有する標題化合物（52ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.49 （ｎ－ブタノール：エタノール：水＝４：１：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.76, 7.63, 7.52, 7.40, 7.35, 7.17, 7.09, 4.02-3.93, 3.90-3.78, 3.42-3.36, 2.77, 2.31, 2.24。
実施例１４（１）～１４（４）
　実施例５で製造した化合物、および２－ブロモベンゾトリフルオライドの代わりに相当するハロゲン化環状化合物を用いて、実施例１０→実施例１１と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
実施例１４（１）：１－［（１－メチル－６－フェニル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル）メチル］－３－アゼチジンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.23 （ｎ－ブタノール：エタノール：水＝４：１：0.2）；
1H-NMR (CD3OD)： δ7.62, 7.50-7.28, 7.16, 3.57, 3.50-3.18, 2.74, 2.38-2.10。
実施例１４（２）：１－（｛１－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル｝メチル）－３－アゼチジンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.47 （ｎ－ブタノール：エタノール：水＝４：１：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.95-7.89, 7.67-7.63, 7.57-7.54, 7.49, 4.26-4.08, 3.42-3.35, 2.86, 2.32, 2.28。
実施例１４（３）：１－｛［１－メチル－６－（２－ピリジニル）－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.32 （ｎ－ブタノール：エタノール：水＝４：１：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 8.61-8.57, 7.90-7.86, 7.80, 7.74, 7.48, 7.38-7.32, 4.00-3.92, 3.88-3.79, 3.39-3.37, 2.84, 2.32, 2.24。
実施例１４（４）：１－［（５’－メチル－７’，８’－ジヒドロ－１，２’－ビナフタレン－６’－イル）メチル］－３－アゼチジンカルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.29 （クロロホルム：メタノール：＝５：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.94-7.84, 7.56-7.38, 7.31, 7.24, 3.93-3.84, 3.80-3.66, 3.37-3.32, 2.81, 2.34, 2.26。
実施例１５：エチル　４－（３－メトキシフェニル）－３－メチルブタノアート
　１－（３－メトキシフェニル）プロパン－２－オン（ＣＡＳ登録番号：３０２７－１３－２）（15ｇ）を、ＴＨＦ（1000ｍＬ）に溶かし、０℃において水素化ナトリウム（4.4ｇ）を少量ずつ加えた。０℃のまま、１５分間撹拌後に、エチル　（２－ジエトキシホスホリル）アセタート（24.57ｇ）を加え、室温に昇温して８時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、市水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣を酢酸エチル（1000ｍＬ）に希釈し、５％パラジウム炭素（100ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温において４時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（5.7ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)： δ 7.19, 6.75, 4.11, 3.80, 2.60, 2.49, 2.38-2.20, 2.18, 1.26, 0.94。
実施例１６：４－（３－メトキシフェニル）－３－メチルブタン酸
　実施例１５で製造した化合物（5.7ｇ）をＴＨＦ（50ｍＬ）に溶かし、2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（24ｍＬ）を加え、室温において２時間撹拌した。同量の塩酸で中和後溶媒留去し、エタノールで希釈、ろ過することで脱塩することにより、以下の物性値を有する標題化合物（4.7ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.18, 6.72, 3.80, 2.62, 2.50, 2.50-2.10, 0.98。
実施例１７：６－メトキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン
　実施例１６で製造した化合物（4.7ｇ）をジクロロメタン（120ｍＬ）に溶かし、ＤＭＦ（10μＬ）を加えた。０℃においてオキサリルクロライド（2.9ｇ）を滴下した。反応溶液を室温に昇温し、２時間撹拌後、溶媒留去し、４－（３－メトキシフェニル）－３－メチルブタノイル　クロライドを得た。この化合物をそのままジクロロメタン（120ｍＬ）に溶解し、０℃において塩化アンモニウム（3.74ｇ）を加えた。反応溶液を室温に昇温し、４時間撹拌した。反応溶液を氷水にあけ、有機層を分離した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（3.6ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)： δ 8.00, 6.82, 6.69, 3.86, 2.85, 2.75-2.60, 2.40-2.22, 1.12。
実施例１８：１－（６－メトキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）エタノン
　実施例１７で製造した化合物（1ｇ）をメタノール（100ｍＬ）に溶解し、０℃において水素化ホウ素ナトリウム（398ｍｇ）を加えた。反応溶液を室温へ昇温し、２時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で粗精製し、そのまま次の反応に用いた。粗精製物をＤＭＦ（100ｍＬ）に溶解し、オキサリルクロライド（2.2ｇ）を加えた。反応溶液を６０℃に加熱し、８時間撹拌した。その後反応溶液を氷水に加え、５分間撹拌後、有機層を分離した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（299ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)： δ 9.57, 7.30-7.24, 6.82-6.78, 3.85, 3.08, 2.65, 0.92。
実施例１９：６－ヒドロキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－カルバルデヒド
　実施例１８で製造した化合物（299ｍｇ）をジクロロメタン（100ｍＬ）に溶解し、０℃において三臭化ホウ素（815ｍｇ）を滴下した。そのまま３時間攪拌した後、反応溶液を氷水に加え、５分間撹拌後、有機層を分離した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（200ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)： δ 9.57, 7.18, 6.72, 3.08, 2.60, 0.94。
実施例２０：メチル　１－［（６－ヒドロキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）メチル］アゼチジン－３－カルボキシラート
　実施例１９で製造した化合物（200ｍｇ）をＤＭＦ（40ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（0.15ｍＬ）を加え、メチル　アゼチジン－３－カルボキシラート塩酸塩（161ｍｇ）を加えた。室温において、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（225ｍｇ）を加え、そのまま室温で８時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後水洗し、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→１：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（121ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)： δ 6.84, 6.58, 6.21, 3.80-3.22, 3.08, 2.80, 2.50-2.30, 0.90。
実施例２１：１－｛［６－（シクロヘキシルオキシ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　実施例２０で製造した化合物（30ｍｇ）およびシクロヘキサノール（10ｍｇ）を用いて、実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（7.7ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.22 （クロロホルム：メタノール＝３：１）；
1H-NMR (CD3OD)： δ 6.96, 6.68, 6.36, 4.28, 4.0-3.80, 3.80-3.60, 3.45-3.10, 2.98, 2.58, 2.38, 1.96, 1.78, 1.62-1.28, 0.92。
実施例２１（１）～２１（２）
　実施例１７で製造した化合物の代わりに相当する環状ケトン化合物、メチル　アゼチジン－３－カルボキシラート塩酸塩およびシクロヘキサノールを用いて、実施例１８→実施例１９→実施例２０→実施例２１と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
実施例２１（１）：１－｛［６－（シクロヘキシルオキシ）－１，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸
1H-NMR (CD3COOD)： δ 7.30, 6.85, 4.60-4.00, 3.95, 3.80, 3.00, 2.50, 2.20, 1.95, 1.80, 1.50, 1.30, 1.85；
MS （M+H）： 370。
実施例２１（２）：１－｛［６－（シクロヘキシルオキシ）－１，５－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸
1H-NMR (CD3COOD)： δ 7.20, 6.79, 4.62, 4.32, 4.19, 3.80, 2.71, 2.29, 2.20, 2.17, 1.94, 1.78, 1.58, 1.40；
MS （M-H）： 368。
実施例２２：メチル　１－｛［６－（１Ｈ－インドール－１－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル｝アゼチジン－３－カルボキシラート
　実施例１２で製造した化合物（89ｍｇ）、インドール（60ｍｇ）、炭酸セシウム（194ｍｇ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（37ｍｇ）の混合物の１，４－ジオキサン溶液（1ｍＬ）に、アルゴンを５分間吹き込み、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（19ｍｇ）で処理し、アルゴンで密封した後、１００℃で１日間撹拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、ろ過し、得られたろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0.5－２％　メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた残渣を、酢酸エチル／ヘプタンの溶液に置換することにより、標題化合物（34ｍｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
実施例２３：１－｛［６－（１Ｈ－インドール－１－イル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸
　実施例２２で製造した化合物（33ｍｇ）を用いて、実施例７と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（22ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3COOD)：δ 7.64-7.56, 7.46-7.43, 7.38, 7.20, 7.12, 6.66, 4.66-4.12, 3.84, 2.87, 2.41, 2.31；
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：14.65分、条件Ｂ)。
実施例２４：６－ブロモ－７－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンおよび５－ブロモ－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンの混合物
　６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（10ｇ）および三臭化テトラブチルアンモニウム（29.7ｇ）の塩化メチレン（250ｍＬ）およびメタノール（150ｍＬ）の混合溶液を、1.5時間室温で撹拌した。その後、反応溶液をＭＴＢＥを用いて希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、得られたろ液を減圧下濃縮した後、溶液をヘプタンに置換することにより、標題化合物（14.7ｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
実施例２５：６－フルオロ－７－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンおよび５－フルオロ－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンの混合物
　窒素雰囲気下、実施例２４で製造した化合物（6.85ｇ）のＴＨＦ溶液に、－７８℃で2.5Ｍのｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（12.5ｍＬ）を滴下し、－７８℃で１５分間撹拌した。反応溶液をＮ－フルオロベンゼンスルホンアミド（9.84ｇ）のＴＨＦ溶液（30ｍＬ）で処理した後、－７８℃で３０分間撹拌した。その後、水（20ｍＬ）を用いて慎重に処理し、得られた混合物を室温に戻した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、得られた溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０－５０％　塩化メチレン／ヘキサン）を用いて精製し、標題化合物（3.98ｍｇ）を得た。得られた化合物はさらなる精製を行うことなく、次の反応に用いた。
実施例２６：７－フルオロ－６－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンおよび５－フルオロ－６－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン
　実施例２５で製造した化合物（3.97ｇ）の氷酢酸（36ｍＬ）の混合物に、０℃で三酸化クロム（5.06ｇ）の氷酢酸（36ｍＬ）溶液および水（18ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を１５分以上かけて室温に戻した。その後、反応溶液を減圧下濃縮し、得られた混合物を酢酸エチルに注ぎ、水および飽和炭酸水素ナトリウムで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－２０％　酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、７－フルオロ－６－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（1.11ｇ）を得た。残りの分画は減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）を用いて精製し、５－フルオロ－６－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（851ｍｇ）を得た。各標題化合物の物性値は以下の通り。
７－フルオロ－６－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン；
1H-NMR (CDCl3)：δ 7.72, 6.75, 3.94, 2.91, 2.60, 2.13。
５－フルオロ－６－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン；
1H-NMR (CDCl3)：δ 7.86, 6.92, 3.95, 2.96, 2.61, 2.13。
実施例２７：８－フルオロ－７－メトキシ－４－メチル－１，２－ジヒドロナフタレン
　実施例２６で製造した５－フルオロ－６－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（839ｍｇ）のＴＨＦ溶液に、０℃で3.0Ｍの臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル（1.44ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、１時間以上かけて室温に戻した。反応溶液をさらなる3.0Ｍの臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル（1.44ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。その後、反応溶液を酢酸エチルおよびシリカで処理し、得られた混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－３０％　酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（496ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)： δ 7.94, 6.76, 5.76, 3.88, 2.80, 2.25-2.21, 2.02。
実施例２８：５－フルオロ－６－メトキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－カルバルデヒド
　実施例２７で製造した化合物（493ｍｇ）のＤＭＦ溶液（4ｍＬ）に、０℃でオキシ塩化リン（1.28ｇ）を滴下し、得られた混合物を７０℃で４０分間撹拌した。その後、反応溶液を氷に注ぎ、３０分間静置した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および５％塩化リチウム溶液で順次洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた溶液を減圧下濃縮した。水層は一晩静置した後、酢酸エチルで抽出し、有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を上記の各層の残渣と混合して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－３０％　酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（270ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 10.33, 7.31, 6.86, 3.93, 2.79, 2.52-2.48。
実施例２９：５－フルオロ－６－ヒドロキシ－１－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－カルバルデヒド
　実施例２８で製造した化合物（267ｍｇ）を、実施例１９と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（241ｍｇ）を得た。得られた化合物は精製を行うことなく、次の反応に用いた。
実施例３０：６－（シクロヘキシルオキシ）－５－フルオロ－１－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－カルバルデヒド
　実施例２９で製造した化合物（100ｍｇ）およびシクロヘキサノール（102ｍｇ）を用いて、実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（39ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 10.33, 7.25, 6.87, 4.32, 2.78, 2.51-2.49, 2.00, 1.83, 1.63-1.57, 1.41-1.32。
実施例３１：１－｛［６－（シクロヘキシルオキシ）－５－フルオロ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸
　実施例３０で製造した化合物（38ｍｇ）、アゼチジン－３－カルボン酸（27ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（17ｍｇ）のメタノール溶液（100ｍＬ）を６０℃で４５分間反応させた。その後、反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア水＝８０：１８：２）を用いて精製した後、アセトニトリル／水で凍結乾燥させることにより、以下の物性値を有する標題化合物（36ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3COOD)：δ 7.11, 6.90, 4.63-4.20, 3.81, 2.77, 2.32, 2.21, 1.99-1.91, 1.84-1.80, 1.61-1.55, 1.43-1.40；
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：15.00分、条件Ｂ)
実施例３１（１）：１－｛［６－（シクロヘキシルオキシ）－７－フルオロ－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸
　実施例２６で製造した７－フルオロ－６－メトキシ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（1.10ｇ）、シクロヘキサノール（154ｍｇ）およびアゼチジン－３－カルボン酸（18ｍｇ）を用いて、実施例３１と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（31ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3COOD)：δ 7.13, 6.87, 4.67-4.19, 3.81, 2.69, 2.32, 2.19, 1.98-1.95, 1.80, 1.60-1.53, 1.43-1.38；
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：14.96分、条件Ｂ)
実施例３２：６－ホルミル－５－メチル－７，８－ジヒドロナフタレン－２－イル　トリフルオロメタンスルホナート
　実施例４で製造した化合物（3.0ｇ）のジクロロメタン（30ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（3.2ｍＬ）とＮ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（6.3ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。水とジクロロメタンを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８５：１５）、以下の物性値を有する標題化合物（4.82ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 10.37, 7.60, 7.19, 7.13, 2.80, 2.59-2.51。
実施例３３：６－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－メチル－７，８－ジヒドロナフタレン－２－イル］　トリフルオロメタンスルホナート
　実施例３２で製造した化合物（2.78ｇ）のトルエン（30ｍＬ）溶液にエチレングリコール（2.42ｍＬ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（83ｍｇ）を加え、１３０℃で５時間加熱撹拌した。1Ｎの水酸化ナトリウム（45ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８５：１５）、以下の物性値を有する標題化合物（2.52ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 7.35, 7.10, 7.04, 5.82, 4.13-3.96, 2.77, 2.32, 2.14。
実施例３４：２－［６－（シクロヘキシルメチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］－１，３－ジオキソラン
　実施例３３で製造した化合物（230ｍｇ）をＴＨＦ（3ｍＬ）とＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）（0.6ｍＬ）に溶解し、トリス（２，４－ペンタンジオナト）鉄（ＩＩＩ）（Ｆｅ（ａｃａｃ）３）（45ｍｇ）と臭化シクロヘキシルメチルマグネシウム（0.5Ｍ　ＴＨＦ溶液、1.5ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。３０分後、再び臭化シクロヘキシルメチルマグネシウム（0.5Ｍ　ＴＨＦ溶液、1.5ｍＬ）を加え室温で撹拌した。２時間後、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（22ｍｇ）と臭化シクロヘキシルメチルマグネシウム（0.5Ｍ　ＴＨＦ溶液、1.5ｍＬ）を加え、さらに室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）、以下の物性値を有する標題化合物（155ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 7.46, 7.23, 6.99, 5.85, 4.15-3.94, 2.73, 2.56-2.43, 2.29, 2.14, 1.74-1.47, 1.25-1.11, 1.04-0.84。
実施例３５：メチル　１－｛［６－（シクロヘキシルメチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル｝アゼチジン－３－カルボキシラート
　実施例３４で製造した化合物（155ｍｇ）およびメチル　アゼチジン－３－カルボキシラート塩酸塩（83ｍｇ）を用いて、実施例２０と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（104ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 7.19, 6.98, 6.90, 3.71, 3.58-3.51, 3.40-3.25, 2.69, 2.44, 2.28, 2.11, 1.74-1.60, 1.57-1.42, 1.24-1.10, 1.02-0.85。
実施例３６：１－｛［６－（シクロヘキシルメチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　実施例３５で製造した化合物（100ｍｇ）を用いて、実施例７と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（77ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD)：δ 7.29, 7.00, 6.94, 4.29-4.12, 3.52-3.30, 2.73, 2.44, 2.33-2.22, 1.79-1.44, 1.32-1.13, 1.05-0.83；
MS （M-H）：353。
　以下に生物学的実験例を示し、これらの実験方法に基づいて、本発明化合物の効果を確認した。
生物学的実験例１：［３３Ｐ］－Ｓ１ＰのＳ１Ｐ５（ＥＤＧ－８）への結合に対する本発明化合物の阻害作用の測定
　ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ－１）またはヒトＳ１Ｐ５遺伝子をそれぞれ過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリー（ＣＨＯ）細胞膜画分を用いて、膜各分1ｍｇ protein／ｍＬを使用し、９６穴アッセイプレート内で反応した。各ウェルにBinding Buffer（50ｍｍｏｌ／Ｌ、Tris pH7.5、5ｍｍｏｌ／Ｌ、MgCl2、0.5％BSA、Complete EDTA free（1 tablet/50ｍＬ））で希釈したvehicle（ＤＭＳＯ）溶液または２倍濃度のリガンド溶液100μＬとBinding Bufferで希釈した50μＬの0.16ｎｍｏｌ／Ｌ ［３３Ｐ］－Ｓ１Ｐ（American Radiolabeled Chemicals社製）を加えた後、膜画分溶液（50μＬ）を加えて室温で６０分反応させた。反応後、９６穴UNIFILTERを用いて吸引ろ過し、洗浄バッファー（50ｍｍｏｌ／Ｌ、Tris pH7.5、0.5％ BSA）（150ｍＬ）で洗浄した後、６０℃で４５分間乾燥させた。MicroScint（商品名）20（50μＬ／ｗｅｌｌ）を加えて、プレートをTopSeal-Aでカバーした後、TopCount（Perkin Elmer社製）で放射活性を計測した。
［結果］
　本発明化合物は、［３３Ｐ］－Ｓ１ＰのＳ１Ｐ１またはＳ１Ｐ５への結合に対して、以下の表に示す阻害活性（ＩＣ５０値）を示した。また、比較化合物Ａとして、特許文献１の実施例３１（６９）に記載の１－｛［６－（４－ブチルフェノキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル｝アゼチジン－３－カルボン酸　塩酸塩を用いた。その結果、比較化合物Ａは、Ｓ１Ｐ１およびＳ１Ｐ５受容体作動活性を共に有しているのに対して、本発明化合物は、いずれもＳ１Ｐ１受容体に対するＳ１Ｐ５受容体作動活性のバランスを改善させることがわかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
生物学的実施例２：細胞内cyclic AMP産生濃度をモニターすることによる本発明化合物のＳ１Ｐ受容体アゴニスト活性の評価
　ヒトＳ１Ｐ１（ＥＤＧ－１）またはヒトＳ１Ｐ５（ＥＤＧ－８）遺伝子をそれぞれ過剰発現させたＣＨＯ細胞を、10％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、ペニシリン／ストレプトマイシンおよびジェネティシン（0.25ｍｇ／ｍＬ）含有のＨａｍ’ｓＦ１２培地（GIBCO BRL社製）で培養した。培養した細胞から培地を除去し、リン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄し、Buffer（20ｍｍｏｌ／Ｌ HEPES、0.1若しくは0.2％　ＢＳＡ、1ｍｍｏｌ／Ｌ IBMXおよび50μｍｏｌ／Ｌ forskolinを含むHanks’ balanced salt solution）で希釈したvehicle（ＤＭＳＯ）溶液または化合物溶液を、３７℃にて３０分間処置した。その後、リン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄し、cAMP測定キット（ＧＥヘルスケア株式会社）を用いて、細胞の溶解及び溶解液中のcyclic AMP濃度を測定した。
［結果］
　その結果、本発明化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体に対する選択的なＳ１Ｐ５受容体作動活性を有していることが分かった。例えば、実施例２１で製造した化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体に対するＥＣ５０値が9991.8ｎＭであったに対し、Ｓ１Ｐ５受容体に対するＥＣ５０値は0.2ｎＭであった。
［製剤例］
製剤例１
　以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・１－｛［６－（シクロヘキシルオキシ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸…１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）　　…　２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）　　　　　　　　…　１０ｇ
・微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　…　８７０ｇ
製剤例２
　以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・１－｛［６－（シクロヘキシルオキシ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸…２００ｇ
・マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…　２０ｇ
・蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…　５０Ｌ
　本発明化合物は、選択的なＳ１Ｐ５受容体作動活性を有するため、Ｓ１Ｐ５介在性疾患、例えば、神経変性疾患等の治療に有用である。

Claims (16)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１～４ハロアルキル基、またはＣ１～４アルコキシ基を表し、
    Ｒ２は、Ｃ１～４アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１～４ハロアルキル基、またはＳＦ５基を表し、
    Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｌは、結合手、－ＣＨ２－、または－Ｏ－を表し、
    Ｚは、Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよい酸性基を表し、
    ｒｉｎｇ１は、３～１０員の環状基を表し、
    ｒｉｎｇ２は、３～７員の含窒素ヘテロ環を表し、
    ｍは、０～６の整数を表し、
    ｎは、０～５の整数を表し、
    ｐは、０～５の整数を表し、
    ｍが２以上のとき、複数のＲ１は同じでも異なっていてもよく、
    ｎが２以上のとき、複数のＲ２は同じでも異なっていてもよく、
    ｐが２以上のとき、複数のＲ３は同じでも異なってもよい。］
    で示される化合物（ただし、１－｛［６－（４－ブチルフェノキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロナフタレン－２－イル］メチル｝アゼチジン－３－カルボン酸は除く）、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ。
  2. 　Ｚが、（１）Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基、（２）Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよい水酸基、（３）Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよいヒドロキサム酸基、（４）Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよいスルホン酸基、（５）Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよいボロン酸基、（６）Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、（７）Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、（８）Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよいスルホキシイミン基、または（９）テトラゾリル基である請求項１に記載の化合物。
  3. 　Ｚが、Ｃ１～８アルキル基で置換されていてもよいカルボキシル基である請求項１または２に記載の化合物。
  4. 　ｒｉｎｇ１が、５～７員の環状基である請求項１～３に記載の化合物。
  5. 　ｒｉｎｇ１が、（１）シクロペンタン、（２）シクロヘキサン、（３）シクロヘプタン、（４）シクロペンテン、（５）ベンゼン、（６）ピリジン、（７）ナフタレン、（８）インドール、または（９）ジヒドロインドールである請求項１～３に記載の化合物。
  6. 　ｍが１～２の整数である請求項１～３に記載の化合物。
  7. 　一般式（Ｉ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒ１－１は、Ｃ１～４アルキル基、またはハロゲン原子を表し、Ｒ２－１は、Ｃ１～３アルキル基、ハロゲン原子、またはＣ１～３ハロアルキル基を表し、ｒｉｎｇ１－１は、５～７員の環状基を表し、ｒｉｎｇ２－１は、４～７員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、ｍ－１は、１～２の整数を表し、ｍ－１が２のとき、複数のＲ１－１は同じでも異なっていてもよく、ｎが２以上のとき、複数のＲ２－１は同じでも異なっていてもよく、その他の記号は請求項１と同じ意味を表す。］で示される化合物である請求項１に記載の化合物。
  8. 　（１）１－｛［６－（シクロヘキシルオキシ）－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸、（２）１－｛［６－（シクロヘキシルオキシ）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸、（３）１－｛［１－メチル－６－（２－ピリジニル）－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸、（４）１－［（１－メチル－６－フェニル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル）メチル］－３－アゼチジンカルボン酸、または（５）１－｛［６－（４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－２－ナフタレニル］メチル｝－３－アゼチジンカルボン酸である請求項１記載の化合物。
  9. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
  10. 　Ｓ１Ｐ5作動剤である請求項９記載の医薬組成物。
  11. 　Ｓ１Ｐ5介在性疾患の予防および／または治療剤である請求項９記載の医薬組成物。
  12. 　Ｓ１Ｐ5介在性疾患が、神経変性疾患、自己免疫疾患、感染症または癌である請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 　神経変性疾患が、統合失調症、ビンスワンガー病、多発性硬化症、視神経脊髄炎、アルツハイマー病、認知障害、筋萎縮性側索硬化症、または脊髄小脳変性症である請求項１２記載の医薬組成物。
  14. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療方法。
  15. 　Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療のための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ。
  16. 　Ｓ１Ｐ５介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグの使用。
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