ES2852724T3 - Derivados de dihidronaftaleno útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por S1P5 - Google Patents

Derivados de dihidronaftaleno útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por S1P5 Download PDF

Info

Publication number
ES2852724T3
ES2852724T3 ES15865945T ES15865945T ES2852724T3 ES 2852724 T3 ES2852724 T3 ES 2852724T3 ES 15865945 T ES15865945 T ES 15865945T ES 15865945 T ES15865945 T ES 15865945T ES 2852724 T3 ES2852724 T3 ES 2852724T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
group
compound
acid
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15865945T
Other languages
English (en)
Inventor
Kensuke Kusumi
Haruto Kurata
Atsushi Naganawa
Yasuyo Kodera
Yuichi Inagaki
Hiroya Takizawa
Mark Allan Wolf
Joseph Raker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2852724T3 publication Critical patent/ES2852724T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/04—Amoebicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/02—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/16—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a six-membered ring
    • C07C13/20—Monocyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with a six-membered ring with a cyclohexene ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/47—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing ten carbon atoms
    • C07C13/48—Completely or partially hydrogenated naphthalenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I-1): **(Ver fórmula)** , en la que R1-1 representa un grupo alquilo C1-4 o un átomo de halógeno; R2-1 representa un grupo alquilo C1-3, un átomo de halógeno o un grupo haloalquilo C1-3; R3 representa un grupo alquilo C1-4; L representa un enlace -CH2-, u -O-; Z representa un grupo carboxilo, que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-8; el anillo 1-1 representa un grupo cíclico de 5 a 7 miembros; el anillo 2-1 representa un anillo heterocíclico saturado, que contiene nitrógeno, de 4 a 7 miembros; m-1 representa un número entero de 1 o 2; n representa un número entero de 0 a 5; p representa un número entero de 0 a 5; cuando m-1 es 2, una pluralidad de R1-1 pueden ser iguales o diferentes; cuando n es 2 o más, una pluralidad de R2-1 pueden ser iguales o diferentes; cuando p es 2 o más, una pluralidad de R3 pueden ser iguales o diferentes, una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de dihidronaftaleno útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por S1P5
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general (1):
[Fórmula química 1]
Figure imgf000002_0001
(en la que, todos los símbolos tienen los mismos significados que se describen en las reivindicaciones adjuntas), una sal del mismo, un solvato del mismo, o un N-óxido del mismo (en lo sucesivo en el presente documento abreviado ocasionalmente como el compuesto de la presente invención).
Antecedentes de la técnica
La esfingosina-1-fosfato [(2S,3R,4E)-2-amino-3-hidroxooctadec-4-enil-1-fosfato; en lo sucesivo en el presente documento abreviado ocasionalmente como SIP] es un lípido que se sintetiza mediante el cambio metabólico de esfingolípidos en las células y mediante la acción extracelular de una esfingosina cinasa secretada. Se propone que la esfingosina-1-fosfato actúa como mediador de la comunicación intercelular, así como segundo mensajero intracelular.
Entre los receptores S1P, con respecto al receptor S1 P5 (EDG-8), se sabe que el receptor S1 P5 (EDG-8) está altamente expresado en oligodendrocitos (oligodendroglía) y células progenitoras de oligodendrocitos. Se revela que el receptor S1 P5 promueve la inducción de la diferenciación de las células progenitoras de oligodendrocitos a oligodendrocitos cuando se activa el receptor S1 P5 (véanse las Bibliografías no pertenecientes a patentes 1 y 2). Los oligodendrocitos son un tipo de células gliales que forman las vainas de mielina (mielina) al unirse a los axones de las células nerviosas. Por consiguiente, Por consiguiente, se considera que un compuesto que tiene una actividad agonista del receptor S1 P5 es útil para tratar enfermedades neurodegenerativas tales como la esquizofrenia porque el compuesto promueve la regeneración de la mielina que ha desaparecido (desmielinización) en las células nerviosas.
Además, se sabe que el receptor S1 P5 también se expresa en gran medida en los linfocitos citolíticos naturales (NK) y se revela que la migración de los linfocitos NK se induce por la activación del receptor S1 P5 (véase la Bibliografía no perteneciente a patente 3).
Adicionalmente, el receptor S1 P5 está altamente expresado en monocitos patrulleros que se sabe que están involucrados en la inmunidad tumoral y, por lo tanto, existe la posibilidad de que la activación de la inmunidad tumoral sea inducida por la activación del receptor S1 P5 (véanse Bibliografías no pertenecientes a patentes 4 y 5). Dicho sea de paso, como compuestos de la técnica anterior a la presente invención, se conocen los siguientes compuestos.
Como compuesto de dihidronaftaleno que tiene capacidad de unión a los receptores S1P, se divulga que un compuesto representado por la fórmula general (a):
[Fórmula química 2]
Figure imgf000002_0002
(en la que, el anillo Aa representa un grupo cíclico, el anillo Ba representa un grupo cíclico que puede tener además uno o más sustituyentes, Xa representa un enlace o un separador que tiene de 1 a 8 átomos en su cadena principal, Ya representa un enlace o un espaciador que tiene de 1 a 10 átomos en su cadena principal, na representa 0 o 1, cuando na es 0, ma representa 1 y R1a representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente, y cuando na es 1, ma representa 0 o un número entero de 1 a 7 y R1a representa un sustituyente (en el que cuando ma es 2 o más, una pluralidad de R1a pueden ser iguales o diferentes) (siempre que se extraiga la definición de cada uno de los grupos)), se une específicamente, en particular, al receptor EDG-1 (S1 P1) y al receptor EDG-6 (S1 P4) (véase la Bibliografía de patente 1).
Además, como compuesto de dihidronaftaleno que tiene capacidad de unión a los receptores S1P, se divulga que un compuesto representado por la fórmula general (b):
[Fórmula química 3]
Figure imgf000003_0001
(en la que, el anillo Ab representa un grupo cíclico, el anillo Bb representa un grupo cíclico que puede tener además uno o más sustituyentes, Xb representa un enlace o un separador que tiene de 1 a 8 átomos en su cadena principal, Yb representa un enlace o un espaciador que tiene de 1 a 10 átomos en su cadena principal, Zb representa un grupo ácido que puede estar protegido, nb representa 0 o 1, cuando nb es 0, mb representa 1 y R1b representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente, y cuando nb es 1, mb representa 0 o un número entero de 1 a 7 y R1b representa un sustituyente (en el que cuando mb es 2 o más, una pluralidad de R1b pueden ser iguales o diferentes) (siempre que se extraiga la definición de cada uno de los grupos)) se une, en particular, al receptor EDG-1 (S1 P1), al receptor EDG-6 (S1P4) y/o al receptor EDG-8 (S1P5) (véase la Bibliografía de patente 2).
Adicionalmente, como un compuesto que tiene una actividad agonista de S1P, un compuesto representado por la fórmula general (c):
[Fórmula química 4]
Figure imgf000003_0002
(en la que, A1c representa -CX1c=, -C(X1c)2-, -N=, -NX1c-, -O-, -S- o un enlace; A2c representa -CX2c=, -C(X2c)2-, -N=, -NX2c-, -O- o -S-; A3c representa -CX3c=, -C(X3c)2-, -N=, -NX3c-, -O-, -S- o un enlace; A4c representa -CX4c =, -C(X4c)2-, -N=, -NX4c-, -O-, -S- o un enlace; A5c representa -CX5c=, -C(X5c)2-, -N=, -NX5c-, -O- o -S-; A6c representa -Cx6c=, -C(X6c)2-, -N=, -NX6c-, -O-, -S- o un enlace; A7c representa -C(R3c)=, -(CR3cRfc)- o -NR3c-; A8c representa -C(-Wc-Cyc)=, -C(-W- Cyc)(Rfc)- o -N(-Wc-Cyc)-; B1c representa CH, C o N; B2c representa CH, C o N; Wc representa -C(RfcRgc)-, -N(Rfc)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2 -; C y representa un grupo cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo o similares (siempre que se extraiga la definición de cada uno de los grupos)) se conoce (véase la Bibliografía de patente 3).
Con respecto a un compuesto que tiene un esqueleto de dihidronaftaleno, ninguna de las técnicas anteriores divulga ni sugiere que el compuesto de la presente invención que está caracterizado por tener un enlazador corto de 1 átomo o menos como enlazador de su grupo fenilo a su sustituyente cíclico ha mejorado el equilibrio de la actividad agonista del receptor S1 P5 frente a la actividad agonista del receptor S1 P1.
Lista de citas
Bibliografías de patentes
Bibliografía de patente 1: WO 2005/020882A
Bibliografía de patente 2: WO 2006/064757 A
Bibliografía de patente 3: WO 2011/017561 A
Bibliografías no pertenecientes a patentes
Bibliografía no perteneciente a patente 1: The Journal of Neuroscience, Vol. 25, N.° 6, páginas 1459 - 1469, 2005 Bibliografía no perteneciente a patente 2: The FASEB Journal, Vol. 21, páginas 01503 - 1514, 2007 Bibliografía no perteneciente a patente 3: Nature Immunology, Vol. 8, N.° 12, páginas 1337 - 1344,2007 Bibliografía no perteneciente a patente 4: European Journal of Immunology, Vol. 43, páginas 1667 - 1675, 2013 Bibliografía no perteneciente a patente 5: Science, Vol. 350, N.° 6263, páginas 985 - 990, 2015
Sumario de la invención
Problemas técnicos
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto que mejore el equilibrio de la actividad agonista del receptor S1 P5 frente a la actividad agonista del receptor S1 P1.
Soluciones a los problemas
Los presentes inventores han realizado estudios intensivos para encontrar un compuesto que mejore el equilibrio de una actividad agonista del receptor S1 P5 frente a una actividad agonista del receptor S1 P1 con el fin de lograr el objetivo descrito anteriormente. Como resultado, los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que con respecto a un compuesto que tiene un esqueleto de dihidronaftaleno, el equilibrio de una actividad agonista del receptor S1 P5 contra una actividad agonista del receptor S1 P1 se mejora notablemente mediante la introducción de un enlazador corto de 1 átomo o menos como un enlazador de su grupo fenilo a su sustituyente cíclico, y han completado la presente invención.
La invención se define por las reivindicaciones.
La presente divulgación se refiere a lo siguiente:
[1] un compuesto representado por la fórmula general (I):
[Fórmula química 5]
Figure imgf000004_0001
[en la que, R1 representa un grupo alquilo C1-4, un átomo de halógeno, un grupo haloalquilo C1-4 o un grupo alcoxi C1-4;
R2 representa un grupo alquilo C1-4, un átomo de halógeno, un grupo haloalquilo C1-4 o un grupo SF5; R3 representa un grupo alquilo C1-4;
L representa un enlace, -CH2- u -O-;
Z representa un grupo ácido que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-8; el anillo 1 representa un grupo cíclico de 3 a 10 miembros;
el anillo 2 representa un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros; m representa un número entero de 0 a 6 ;
n representa un número entero de 0 a 5;
p representa un número entero de 0 a 5;
cuando m es 2 o más, una pluralidad de R1 pueden ser iguales o diferentes; cuando n es 2 o más, una pluralidad de R2 pueden ser iguales o diferentes; y cuando p es 2 o más, una pluralidad de R3 pueden ser iguales o diferentes]; (siempre que se excluya el ácido 1-{[6-(4-butilfenoxi)-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il]metil}azetidin-3-carboxílico);
una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo;
[2] el compuesto de acuerdo con el punto [1] anterior, en el que Z es (1) un grupo carboxilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-8, (2) un grupo hidroxi que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-8, (3) un grupo de ácido hidroxámico que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-8, (4) un grupo de ácido sulfónico que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-8, (5) un grupo de ácido borónico que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-8, (6) un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-8, (7) un grupo sulfamoílo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-8, (8) un grupo sulfoximina que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-8 o (9) un grupo tetrazolilo;
[3] el compuesto de acuerdo con el punto [1] o [2] anteriores, en el que Z es un grupo carboxilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-8;
[4] el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [3] anteriores, en el que el anillo 1 es un grupo cíclico de 5 a 7 miembros;
[5] el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [3] anteriores, en el que el anillo 1 es (1) ciclopentano, (2) ciclohexano, (3) cicloheptano, (4) ciclopenteno, (5) benceno, (6) piridina, (7) naftaleno, (8) indol o (9) dihidroindol;
[6] el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [3] anteriores, en el que m es un número entero de 1 o 2;
[7] el compuesto de acuerdo con el punto [1] anterior, que es un compuesto representado por la fórmula general (I-1):
[Fórmula química 6]
Figure imgf000005_0001
[en la que, R1-1 representa un grupo alquilo C1-4 o un átomo de halógeno, R2-1 representa un grupo alquilo C1-3, un átomo de halógeno o un grupo haloalquilo C1-3, el anillo 1-1 representa un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, el anillo 2-1 representa un anillo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros, m-1 representa un número entero de 1 o 2, cuando m-1 es 2, una pluralidad de R1-1 pueden ser iguales o diferentes, cuando n es 2 o más, una pluralidad de R2-1 pueden ser iguales o diferentes y otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito en el punto [1] anterior];
[8] el compuesto de acuerdo con el punto [1] anterior, que es (1)
ácido 1-{[6-(ciclohexiloxi)-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico, (2)
ácido 1-{[6-(ciclohexiloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico, (3)
ácido 1-{[1-metil-6-(2-piridinil)-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico, (4)
ácido 1-[(1-metil-6-fenil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidincarboxílico o (5)
ácido 1-{[6-(4-fluorofenoxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico;
[9] una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con el punto [1] anterior, una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo;
[10] la composición farmacéutica de acuerdo con el punto [9] anterior, que es un agonista de S1 P5;
[11 ] la composición farmacéutica de acuerdo con el punto [9] anterior, que es un agente para prevenir y/o tratar enfermedades mediadas por S1 P5;
[12] la composición farmacéutica de acuerdo con el punto [11] anterior, en la que la enfermedad mediada por S1 P5 es una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad autoinmunitaria, una infección o un cáncer;
[13] la composición farmacéutica de acuerdo con el punto [12] anterior, en la que la enfermedad neurodegenerativa es esquizofrenia, enfermedad de Binswanger, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, esclerosis lateral amiotrófica o ataxia espinocerebelosa;
[14] un método para prevenir y/o tratar una enfermedad mediada por S1 P5, que comprende administrar a un mamífero una cantidad eficaz del compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con el punto [1] anterior, una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo;
[15] el compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con el punto [1] anterior, una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo para prevenir y/o tratar una enfermedad mediada por S1 P5;
[16] uso del compuesto representado por la fórmula general (I) de acuerdo con el punto [1] anterior, una sal del mismo, un solvato del mismo, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo para la fabricación de un agente para prevenir y/o tratar una enfermedad mediada por S1 P5; y similares.
Efectos ventajosos de la invención
El compuesto de la presente invención tiene una actividad agonista del receptor S1 P5 más altamente selectiva que la actividad agonista del receptor S1 P1 y, por lo tanto, el compuesto de la presente invención es útil para tratar una enfermedad mediada por S1 P5, por ejemplo, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad autoinmunitaria, una infección y un cáncer.
Descripción de las realizaciones
La presente invención se describirá en detalle a continuación.
En la presente invención, la expresión "mejorar el equilibrio de una actividad agonista del receptor S1 P5 contra una actividad agonista del receptor S1P-T' significa "aumentar la selectividad de una actividad agonista del receptor SIP5 contra una actividad agonista del receptor SIP 1".
En la presente invención, un átomo de halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
En la presente invención, un grupo alquilo C1-8 incluye un grupo alquilo C1-8 lineal o ramificado. Ejemplos del grupo alquilo C1-8 incluyen grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, 1-metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-di metil butilo, 1-metilhexilo, 1-etilpentilo, 2-etilpentilo, 1 -propilbutilo, 2-metil-3-hexilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,4-dimetilpentilo, 1 -etil-1 -metilbutilo, 1 -metil-2-etilbutilo, 1 -etil-2-metilbutilo, 1 -etil-3-metilbutilo, 1,1 -dimetilpentilo, 1,1,3-trimetilbutilo, 1,1-dietilpropilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 3-etilpentilo, 1 -metilheptilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5-metilheptilo, 6-metilheptilo, 1 -etilhexilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 1 -propilpentilo, 2-propilpentilo, 1,5-dimetilhexilo, 1 -etil-4-metilpentilo, 1 -propil-3-metilbutilo, 1,1 -dimetilhexilo, 1 -etil-1 -metilpentilo y 1,1-dietilbutilo.
En la presente invención, un grupo alquilo C1-4 incluye un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Ejemplos del grupo alquilo C1-4 incluyen grupos metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo.
En la presente invención, un grupo alquilo C1-3 incluye un grupo alquilo C1-3 lineal o ramificado. Ejemplos del grupo alquilo C1-3 incluyen grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo.
En la presente invención, un grupo haloalquilo C1-4 significa un grupo fluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo bromometilo, un grupo yodometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 1 -fluoroetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo 1 -fluoropropilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 3-fluoropropilo, un grupo 3-cloropropilo, un grupo 4,4,4-trifluorobutilo o un grupo 4-bromobutilo.
En la presente invención, un grupo haloalquilo C1-3 significa un grupo fluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo bromometilo, un grupo yodometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 1 -fluoroetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo 1 -fluoropropilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 3-fluoropropilo o un grupo 3-cloropropilo.
En la presente invención, ejemplos de un grupo alcoxi C1-4 incluyen grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi.
En la presente invención, ejemplos de un grupo ácido incluyen un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo de ácido hidroxámico, un grupo de ácido sulfónico, un grupo de ácido borónico, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo sulfoximina (-SH(=O)(=NH)) y un grupo tetrazolilo.
En la presente invención, un grupo cíclico de 3 a 10 miembros significa un anillo carbocíclico C3-10 o un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros.
En la presente invención, un anillo carbocíclico C3-10 se refiere a un anillo carbocíclico que es un anillo carbocíclico C3-10 monocíclico o bicíclico y que puede estar parcial o completamente saturado. Ejemplos del anillo carbocíclico C3-10 incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, pentaleno, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno, tetrahidronaftaleno y perhidronaftaleno.
En la presente invención, un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre. Los ejemplos del anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros incluyen anillos de pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, cromeno, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinnolina, tetrahidrocinnolina, perhidrocinnolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, perhidrobenzoimidazol, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano y benzoditiano.
En la presente invención, un grupo cíclico de 5 a 7 miembros significa un anillo carbocíclico C5-7 o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros.
En la presente invención, un anillo carbocíclico C5-7 significa un anillo carbocíclico monocíclico C5-7 que puede estar parcial o completamente saturado. Ejemplos del anillo carbocíclico C5-7 incluyen anillos de ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno y benceno.
En la presente invención, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros incluye un anillo heterocíclico insaturado de 5 a 7 miembros y un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros. Ejemplos del anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros incluyen anillos de pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina y tiadiazepina.
En la presente invención, un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o saturado de 3 a 7 miembros que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y que esencialmente contiene uno o más átomos de nitrógeno. Ejemplos del anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros incluyen anillos de pirrolo, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, oxazepina, oxadiazepina, tiazepina, tiadiazepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, morfolina, tiomorfolina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina y perhidrotiadiazepina.
En la presente invención, un anillo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y que esencialmente contiene uno o más átomos de nitrógeno. Ejemplos del anillo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros incluyen azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina y similares.
En la presente divulgación, R1 es preferentemente un grupo alquilo C1-4 o un átomo de halógeno, es más preferentemente un grupo C1-4 y es particularmente preferentemente un grupo metilo.
En la presente divulgación, R2 es preferentemente un grupo alquilo C1-3, un átomo de halógeno o un grupo haloalquilo C1-3.
En la presente invención, Z es un grupo carboxilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-8.
En la presente divulgación, el anillo 1 es preferentemente un grupo cíclico de 5 a 7 miembros.
En la presente divulgación, el anillo 1 es preferentemente ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, benceno, piridina, naftaleno, indol o dihidroindol.
En la presente divulgación, el anillo 2 es preferentemente un anillo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros y es más preferentemente azetidina, pirrolidina, piperidina o perhidroazepina.
La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general (I-1):
[Fórmula química 7]
Figure imgf000008_0001
[en la que, R1-1 representa un grupo alquilo C1-4 o un átomo de halógeno, R2-1 representa un grupo alquilo C1-3, un átomo de halógeno o un grupo haloalquilo C1-3, el anillo 1-1 representa un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, el anillo 2-1 representa un anillo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros, m-1 representa un número entero de 1 o 2 y otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito en las reivindicaciones].
En la presente invención, en la fórmula general (I-1), R1-1 es preferentemente un grupo alquilo C1-4 y es más preferentemente un grupo metilo.
En la presente invención, en la fórmula general (I-1), un grupo cíclico de 5 a 7 miembros representado por el anillo 1­ 1 es preferentemente ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, benceno o piridina.
En la presente invención, en la fórmula general (I-1), un anillo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros representado por el anillo 2-1 es preferentemente azetidina, pirrolidina, piperidina o perhidroazepina. En la presente invención, los compuestos descritos en los Ejemplos son más preferentes y (1)
ácido 1-{[6-(ciclohexiloxi)-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico, (2)
ácido 1-{[6-(ciclohexiloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2-naftatenil]metil}-3-azetidincarboxílico, (3)
ácido 1-{[1-metil-6-(2-piridinil)-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico, (4)
ácido 1-[(1-metil-6-fenil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidincarboxílico o (5)
ácido 1-{[6-(4-fluorofenoxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico es incluso más preferente.
[Isómeros]
A menos que se indique específicamente de otro modo, todos los isómeros están incluidos en la presente divulgación. Por ejemplo, un grupo alquilo incluye los lineales y ramificados. Además, todos los isómeros geométricos debido a uno o más dobles enlaces, uno o más anillos y uno o más anillos condensados (formas (E), (Z), cis y trans), isómeros ópticos debido a la presencia de uno o más átomos de carbono asimétricos y similares (configuraciones R, S, a y p, uno o más enantiómeros y diastereoisómeros), sustancias ópticamente activas que tienen rotación óptica (formas D, L, d y 1), sustancias polares por separación cromatográfica (sustancias más polares y menos polares), compuestos en equilibrio, isómeros rotacionales, una mezcla de los mismos en cualquier proporción y una mezcla racémica se incluyen en la presente invención. Además, todos los tautómeros están incluidos en la presente invención.
Adicionalmente, los isómeros ópticos en la presente invención pueden incluir, no sólo isómeros puros al 100 %, sino también isómeros ópticos puros en menos del 50 %.
En la presente invención, a menos que se especifique de otro modo, el símbolo:
[Fórmula química 8]
Figure imgf000009_0001
representa que un sustituyente se une al reverso de la superficie del papel (en otras palabras, configuración a), el símbolo:
[Fórmula química 9]
Figure imgf000009_0002
representa que un sustituyente se une al anverso de la superficie del papel (en otras palabras, configuración p), y el símbolo:
[Fórmula química 10]
Figure imgf000009_0003
representa una configuración a, configuración p o una mezcla de las mismas en una relación apropiada, como resultará evidente para los expertos en la técnica.
El compuesto representado por la fórmula general (I) se puede convertir en una sal correspondiente mediante un método conocido. La sal es preferentemente una sal soluble en agua. Además, la sal es preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de la sal apropiada incluyen una sal de un metal alcalino (tal como potasio y sodio), una sal de un metal alcalinotérreo (tal como calcio y magnesio), una sal de amonio, una sal de una amina orgánica farmacéuticamente aceptable (tal como tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina y N-metil-D-glucamina), así como una sal de adición de ácidos (tal como una sal de un ácido inorgánico (tal como un clorhidrato, un bromhidrato, un yodhidrato, un sulfato, un fosfato y un nitrato), y una sal de un ácido orgánico (tal como un acetato, un trifluoroacetato, un lactato, un tartrato, un oxalato, un fumarato, un maleato, un benzoato, un citrato, un metanosulfonato, un etanosulfonato, un bencenosulfonato, un toluenosulfonato, un isetionato, un glucuronato y un gluconato)) y similares.
El compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo también se puede convertir en un solvato. El solvato es preferentemente un solvato de baja toxicidad y soluble en agua. Ejemplos del solvato apropiado incluyen un solvato de agua y un solvato de un disolvente a base de alcohol (tal como un solvato de etanol).
Un N-óxido del compuesto representado por la fórmula general (I) representa un compuesto obtenido por oxidación de un átomo de nitrógeno en el compuesto representado por la fórmula general (I). Además, el N-óxido del compuesto representado por la fórmula general (I) puede convertirse adicionalmente en la sal de metal alcalino (alcalinotérreo) descrita anteriormente, la sal de amonio, la sal de amina orgánica o la sal de adición de ácidos. Además, un profármaco del compuesto representado por la fórmula general (I) se refiere a un compuesto que se convierte en el compuesto representado por la fórmula general (I) mediante una reacción con una enzima, ácido gástrico y similares in vivo. Ejemplos del profármaco del compuesto representado por la fórmula general (I) incluyen
los siguientes: cuando el compuesto representado por la fórmula general (I) tiene un grupo hidroxi, un compuesto obtenido al elaborar el grupo hidroxi en el compuesto representado por la fórmula general (I) está acilado, alquilado, fosforilado o borado (por ejemplo, un compuesto obtenido al elaborar el grupo hidroxi en el compuesto de la presente invención está acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado, dimetilaminometilcarbonilado o similares); un compuesto obtenido al elaborar un grupo carboxilo en el compuesto representado por la fórmula general (I) está esterificado o amidado (por ejemplo, un compuesto obtenido al elaborar un grupo carboxilo en el compuesto representado por la fórmula general (I) es un éster etílico, un éster isopropílico, éster fenílico, éster carboximetílico, éster dimetilaminometílico, éster pivaloiloximetílico, éster etoxicarboniloxietílico, éster ftalidílico, un (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil éster, un ciclohexiloxicarboniletil éster, una metilamida o similares); y similares. Estos compuestos se pueden preparar mediante un método conocido. Además, el profármaco
del compuesto representado por la fórmula general (I) puede ser un hidrato o diferente de un hidrato.
Adicionalmente, el profármaco del compuesto representado por la fórmula general (I) puede ser un compuesto que
se convierte en el compuesto representado por la fórmula general (I) en una condición fisiológica como se describe
en "Iyakuhin no kaihatsu", Vol. 7, ''Bunshi sekkei", páginas 163 - 198, Hirokawa-Shoten Ltd., publicado en 1990.
Adicionalmente, el compuesto representado por la fórmula general (I) también puede estar marcado por un isótopo
(por ejemplo, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I y similares), y simil [Procesos para la preparación del compuesto de la presente invención]
El compuesto de la presente invención se puede preparar mediante un método conocido. Por ejemplo, el compuesto
de la presente invención se puede preparar mejorando adecuadamente un método descrito en Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edición (Richard C. Larock, John Wiley &
Sons Inc., 1999) o los métodos descritos en los Ejemplos, y similares, o combinando estos métodos.
En la fórmula general (I), un compuesto en el que L es un átomo de oxígeno y el anillo 2 es un anillo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros, es decir, un compuesto representado por la fórmula general (I-A):
[Fórmula química 11]
Figure imgf000010_0001
(en la que, el anillo 2A representa un anillo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros y todos
los símbolos representan los mismos significados que se han descrito anteriormente) se puede preparar mediante el Esquema de reacción 1 que se muestra a continuación.
[Fórmula química 12]
Esquema de reacción 1
Figure imgf000011_0001
(en la que, X1 representa un átomo de halógeno, un grupo trifluorometanosulfoniloxi (un grupo OTf) o un grupo metanosulfoniloxi (un grupo OMs) y otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente).
En el Esquema de reacción 1, la Reacción 1 se puede realizar sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (A) y un compuesto representado por la fórmula general (II) a una reacción de aminación reductora. La reacción de aminación reductora es conocida y, por ejemplo, se realiza en un disolvente orgánico (tal como dicloroetano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, ácido acético, tetrahidrofurano, metanol y una mezcla de los mismos) en presencia de un agente reductor (tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y borohidruro de sodio) a una temperatura de 0 a 40 °C.
En el Esquema de reacción 1, la Reacción 2 se puede realizar sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (B) y un compuesto representado por la fórmula general (III) a una reacción de eterificación. La reacción de eterificación es conocida y, por ejemplo, se realiza mediante una reacción en un disolvente orgánico (tal como N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano y metil t-butil éter) en presencia de un hidróxido de un metal alcalino (tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio), un hidruro de un metal alcalino (tal como hidruro de sodio), un hidróxido de un metal alcalinotérreo (tal como hidróxido de bario e hidróxido de calcio), un fosfato (tal como fosfato de potasio), un carbonato (tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio y carbonato de potasio), una solución acuosa de los mismos o una mezcla de los mismos de 0 a 100 °C.
En la fórmula general (I), un compuesto en el que L es un enlace y el anillo 2 es un anillo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros, es decir, un compuesto representado por la fórmula general (I-B):
[Fórmula química 13]
Figure imgf000011_0002
(en la que, y todos los símbolos representan los mismos significados que se han descrito anteriormente) se puede preparar mediante el Esquema de reacción 2 que se muestra a continuación.
[Fórmula química 14]
Esquema de reacción 2
Figure imgf000012_0001
(en la que, X2 representa un grupo trifluorometanosulfoniloxi (un grupo OTf), Y representa un grupo de ácido borónico (-B(OH)2) o un grupo de éster de boronato (-B(ORi)(ORii) (en la que, Ri y Rii representan un grupo alquilo C1-3 y Ri y Rii pueden unirse para formar un anillo), por ejemplo, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo y similares), X3 representa un átomo de halógeno y otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente).
En el Esquema de reacción 2, la Reacción 3 es conocida, y se realiza usando un compuesto representado por la fórmula general (B), por ejemplo, en un disolvente orgánico (tal como diclorometano, cloroformo, dicloroetano, piridina, trietilamina y una mezcla de los mismos), en presencia de una base (tal como trietilamina, piridina y N-etil N,N-diisopropilamina) y un reactivo de trifluorometilación (tal como anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de trifluorometanosulfonilo y N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina) a una temperatura de -80 a 40 °C.
En el Esquema de reacción 2, la Reacción 4 es conocida, y se realiza usando un compuesto representado por la fórmula general (C), por ejemplo, en un disolvente orgánico (tal como 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, diclorometano, dicloroetano y tetrahidrofurano) en presencia de un catalizador de paladio (tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPh3)4), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (Cl2Pd(PPh3)2), acetato de paladio (Pd(OAc)2), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II)-diclorometano (PdCh(dppf)-CH2Ch)), un reactivo de ácido bórico (tal como bis(pinacolato)diborona y pinacolborona) y, según sea necesario, en presencia de una base (tal como trietilamina, piridina, N-etil N,N-diisopropilamina, carbonato de potasio, carbonato sódico, carbonato de cesio y fosfato de potasio) o un reactivo de fluoración (tal como fluoruro de potasio), a una temperatura de la temperatura ambiente a 100 °C.
En el Esquema de reacción 2, la Reacción 5 es conocida, y puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (D) y un compuesto representado por la fórmula general (IV) a una reacción de acoplamiento de Suzuki. La reacción es conocida y, por ejemplo, puede realizarse en un disolvente orgánico (tal como tolueno, benceno, N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano, metanol, etanol, acetonitrilo, dimetoxietano, acetona, dioxano y dimetilacetamida) y agua en presencia de un catalizador de paladio (tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPh3)4), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (ChPd(PPh3)2), acetato de paladio (Pd(OAc)2) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0) (Pd(tBu3P)2)) en presencia de una base (tal como etilato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, carbonato sódico, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de talio, fosfato tripotásico, fluoruro de cesio, hidróxido de bario y fluoruro de tetrabutilamonio) de temperatura ambiente a 120 °C.
En los Esquemas de reacción 1 y 2, cuando está presente un grupo protector en cada uno de los compuestos representados por las fórmulas generales, por ejemplo, cuando Z está protegido, se puede realizar una reacción de desprotección, según sea necesario. La reacción de desprotección del grupo protector es conocida y puede realizarse mediante los siguientes métodos. Ejemplos de la reacción de desprotección incluyen (1) una reacción de desprotección por hidrólisis alcalina, (2) una reacción de desprotección en condiciones ácidas, (3) una reacción de desprotección por hidrogenólisis, (4) una reacción de desprotección de un grupo sililo, (5) una reacción de desprotección usando un metal, (6) una reacción de desprotección usando un complejo metálico y similares.
Estos métodos se describen específicamente de la siguiente manera.
(1) Se realiza una reacción de desprotección por hidrólisis alcalina, por ejemplo, en un disolvente orgánico (tal como metanol, tetrahidrofurano y dioxano), usando un hidróxido de un metal alcalino (tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio), un hidróxido de un metal alcalinotérreo (tal como hidróxido de bario e hidróxido de calcio), un carbonato (tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio), una solución acuosa de los mismos o una mezcla de los mismos de 0 a 40 °C.
(2) Se realiza una reacción de desprotección en condiciones ácidas, por ejemplo, en un disolvente orgánico (tal como diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, metanol, alcohol isopropílico, tetrahidrofurano y anisol), en un ácido orgánico (tal como ácido acético), ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y ácido ptosílico), un ácido inorgánico (tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico) o una mezcla de los mismos (tal como ácido bromhídrico/ácido acético) en presencia o ausencia de 2,2,2-trifluoroetanol de 0 a 100 °C.
(3) Se realiza una reacción de desprotección por hidrogenólisis, por ejemplo, en un disolvente (tal como un disolvente a base de éter (tal como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter dietílico), un disolvente a base de alcohol (tal como metanol y etanol), un disolvente a base de benceno (tal como benceno y tolueno), un disolvente a base de cetona (tal como acetona y metiletilcetona), un disolvente a base de nitrilo (tal como acetonitrilo), un disolvente a base de amida (tal como N,N-dimetilformamida), agua, acetato de etilo, ácido acético o un disolvente mixto de dos o más de ellos), en presencia de un catalizador (tal como paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio-carbón, óxido de platino y un níquel Raney), en una atmósfera de hidrógeno a presión normal o bajo presurización, o en presencia de formiato de amonio, de 0 a 200 °C.
(4) Se realiza una reacción de desprotección de un grupo sililo, por ejemplo, en un disolvente orgánico miscible en agua (tal como tetrahidrofurano y acetonitrilo), usando fluoruro de tetrabutilamonio de 0 a 40 °C. Además, se realiza una reacción de desprotección de un grupo sililo, por ejemplo, en un ácido orgánico (tal como ácido acético), ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y ácido p-tosílico), un ácido inorgánico (tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico) o una mezcla de los mismos (tal como ácido bromhídrico/ácido acético) de -10 a 100 °C.
(5) Se realiza una reacción de desprotección utilizando un metal, por ejemplo, en un disolvente ácido (tal como ácido acético, una solución de tampón de pH 4,2 a 7,2, o una solución mixta de dicha solución y un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano), en presencia de cinc en polvo, si es necesario, mientras se aplica una onda ultrasónica, de 0 a 40 °C.
(6) Se realiza una reacción de desprotección mediante el uso de un complejo metálico, por ejemplo, en un disolvente orgánico (tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano y etanol), agua o un disolvente mixto de los mismos, en presencia de un reactivo de captura (tal como hidruro de tributilestaño, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina y pirrolidina), un ácido orgánico (tal como ácido acético, ácido fórmico y ácido 2-etilhexanoico) y/o una sal de un ácido orgánico (tal como 2-etilhexanoato de sodio y 2-etilhexanoato de potasio), en presencia o ausencia de un reactivo a base de fosfina (tal como trifenilfosfina), usando un complejo metálico (tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II) y clorotris(trifenilfosfina)rodio (I)), de 0 a 40 °C.
Además de los métodos descritos anteriormente, se puede realizar una reacción de desprotección, por ejemplo, mediante un método descrito en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999. Ejemplos del grupo protector de un grupo hidroxi incluyen un grupo metilo, un grupo tritilo, un grupo metoximetilo (MOM), un grupo 1-etoxietilo (EE), un grupo metoxietoximetilo (MEM), un grupo 2-tetrahidropiranilo (THP), un grupo trimetilsililo (t Ms ), un grupo trietilsililo (TES), un grupo f-butildimetilsililo (TBDMS), un grupo f-butildifenilsililo (TB-DPS), un grupo acetilo (Ac), un grupo pivaloílo, un grupo benzoílo, un grupo bencilo (Bn), un grupo p-metoxibencilo, un grupo aliloxicarbonilo (Alloc), un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc) y similares.
Ejemplos del grupo protector de un grupo amino incluyen un grupo benciloxicarbonilo, un grupo f-butoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo (Alloc), un grupo 1-metil-1-(4-bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), un grupo trifluoroacetilo, un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo bencilo (Bn), un grupo p-metoxibencilo, un grupo benciloximetilo (BOM), un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) y similares.
Los grupos protectores de un grupo hidroxi y un grupo amino no se limitan particularmente a los descritos anteriormente siempre que los grupos protectores se puedan eliminar fácil y selectivamente. Por ejemplo, Por ejemplo, se utilizan los grupos protectores descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999.
En la presente memoria descriptiva, el compuesto utilizado como material de partida en cada una de las reacciones, por ejemplo, el compuesto representado por la fórmula general (A), (II), (III) o (IV) se conoce o puede prepararse fácilmente mediante un método conocido.
En la presente memoria descriptiva, una reacción que implica calentamiento en cada una de las reacciones se puede realizar usando un baño de agua, un baño de aceite, un baño de arena o un microondas, como resulta evidente para los expertos en la técnica.
En la presente memoria descriptiva, un reactivo soportado en fase sólida que está soportado por un polímero macromolecular (tal como poliestireno, poliacrilamida, polipropileno y polietilenglicol) puede usarse apropiadamente en cada una de las reacciones.
En la presente memoria descriptiva, el producto de reacción en cada una de las reacciones se puede purificar mediante un medio de purificación convencional. Ejemplos de medios de purificación incluyen destilación a presión normal o presión reducida, cromatografía líquida de alto rendimiento que utiliza gel de sílice o silicato de magnesio, cromatografía en capa fina, una resina de intercambio iónico, una resina depuradora, cromatografía en columna, lavado, recristalización y similares. La purificación se puede realizar en cada una de las reacciones o se puede realizar después de completar varias reacciones.
[Toxicidad]
La toxicidad del compuesto de la presente invención es suficientemente baja, y el compuesto de la presente invención se puede utilizar como un producto farmacéutico de forma segura.
[Aplicación a productos farmacéuticos]
El compuesto de la presente invención tiene una actividad agonista del receptor S1 P5 (EDG-8) y, por lo tanto, es útil como agente para prevenir y/o tratar una enfermedad mediada por S1 P5. Ejemplos de una enfermedad mediada por S1 P5 incluyen una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad autoinmunitaria, infección, cáncer y similares. Además, el compuesto de la presente invención tiene una actividad agonista del receptor S1 P5 (EDG-8) y, por lo tanto, es útil como agente para prevenir y/o tratar el cáncer a través de la acción activadora de la inmunidad tumoral. En la presente invención, ejemplos de enfermedad neurodegenerativa incluyen enfermedad relacionada con la ansiedad (trastorno de ansiedad social, neurosis de ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de estrés postraumático (PTSD)), enfermedad por poliglutamina, retinitis pigmentosa, neurosis, convulsión, trastorno de pánico, un trastorno del sueño, depresión, depresión reactiva, epilepsia, enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, síndrome de Down, esquizofrenia, ataxia autonómica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastorno afectivo (incluyendo trastorno depresivo y trastorno bipolar), deterioro cognitivo, migraña, cefalea tensional, cefalea en racimo, trastorno disociativo, esclerosis lateral amiotrófica, neuromielitis óptica, neuritis óptica, encefalomielitis diseminada aguda, encefalomielitis alérgica, enfermedad de Marchiafava-Bignami, enfermedad de Binswanger, leucoencefalopatía multifocal progresiva, encefalitis posinfecciosa, mielinólisis pontina central, adrenoleucodistrofia, atrofia multisistémica, enfermedad de Krabbe, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Alexander, enfermedad de Canavan, síndrome de Cockayne, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, síndrome de Hurler, síndrome de Lowe, lesión de la médula espinal, mielitis transversa, degeneración espinocerebelosa, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), síndrome de Guillain-Barre, fenilcetonuria, enfermedad de Refsum, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick, esclerosis múltiple, síndrome X frágil, autismo, insomnio, tos nerviosa, ataque convulsivo psicógeno, ataque sincopal psicógeno, calambre del escritor, tortícolis espasmódica, neuropatía y similares.
En la presente invención, ejemplos de la enfermedad autoinmunitaria incluyen enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, lupus, reumatismo, artritis psoriásica, osteoartritis, enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes mellitus de tipo 1, miastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis yodada, enfermedad de Basedow, síndrome de Sjogren, enfermedad de Addison, síndrome de opsoclono-mioclono espondilitis anquilosante, síndrome antifosfolípido, anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behget, síndrome de fatiga crónica, neuropatía autónoma, endometriosis, cistitis intersticial, miotonía, vulvodinia y lupus eritematoso sistémico.
En la presente invención, ejemplos de la infección incluyen síntomas que se desarrollan por la infección de una célula normal in vivo con un microorganismo patógeno y la proliferación del microorganismo patógeno. Los ejemplos representativos del microorganismo patógeno incluyen uno o más tipos de virus, una bacteria, un hongo y similares. El microorganismo patógeno descrito anteriormente también incluye una rickettsia, una clamidia, un protozoo, un parásito y similares.
En la presente invención, ejemplos del virus que causa infección incluyen el virus de la hepatitis humana (tal como virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis A y virus de la hepatitis E), retrovirus humano, virus de la inmunodeficiencia humana (tal como HRV1 y VIH2), virus de la leucemia de linfocitos T humanas o virus linfotrópico T humano (tal como HTLV1 y HTLV2), virus del herpes simple tipo 1 o tipo 2, virus de Epstein-Barr (EB), citomegalovirus, virus Varicela zóster, virus del herpes humano (tal como virus del herpes humano 6), poliovirus, virus del sarampión, virus de la rubeola, virus de la encefalitis japonesa, virus de las paperas, virus de la gripe, virus del resfriado común (tal como adenovirus, enterovirus y rinovirus), virus que causa el síndrome respiratorio agudo grave (SARS), virus del Ébola, virus del Nilo Occidental, flavivirus, ecovirus, virus de Coxsackie, coronavirus, virus respiratorio sincitial, rotavirus, norovirus, sapovirus, virus del sarampión, parvovirus, virus vaccinia, virus HTL, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco contagioso, virus de la rabia, virus JC, arbovirus, virus de la encefalitis, hantavirus y virus del ébola.
En la presente invención, ejemplos de la bacteria que causa infección incluyen Vibrio cholerae, Salmonella enterica, Escherichia coli, Legionella, Bacillus anthracis, Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, nontuberculous mycobacteria, Staphylococcus, Streptococcus, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae, Serratia, Corynebacterium diphtheriae, Brucella, Bartonella henselae, Erysipelothrix rhusiopathiae, Actinomyces, Borrelia burgdorferi, Clostridium perfringens, Shigella dysenteriae, Yersinia pestis, Clostridium tetani, Enterobacter y similares.
En la presente invención, ejemplos del hongo que causa infección incluyen Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma, Paracoccidioides y Sporothrix.
En la presente invención, ejemplos del protozoo que causa infección incluyen Plasmodium y Toxoplasma gondii. En la presente invención, ejemplos del parásito que causa infección incluyen Entamoeba histolytica, Ascaris lumbricoides, Babesia, Cryptosporidium, Giardia lamblia, Ancylostoma, Enterobius vermicularis, esquistosomiasis, Cestoda, Trichinella spiralis y Trichuris trichiura.
En la presente invención, ejemplos de otros microorganismos que causan infección incluyen Mycoplasma y Spirochaeta.
En la presente invención, ejemplos de cáncer incluyen el cáncer asociado al nervio cerebral (tal como tumores de cerebro pediátricos (por ejemplo, neuroblastoma, meduloblastoma, astrocitoma (astrocitoma pilocítico juvenil), ependimoma, craneofaringioma, tumores de células germinales, glioma del nervio óptico, papiloma del plexo coroideo y glioma pontino), tumores de cerebro en adultos (por ejemplo, astrocitoma en adultos, astrocitoma maligno en adultos, glioblastoma en adultos, ependimoma en adultos, ependimoma maligno en adultos, oligodendroglioma maligno en adultos, meduloblastoma en adultos, meningioma en adultos y meningioma maligno en adultos), glioma (por ejemplo, astrocitoma, oligodendroglioma, ependimoma y glioma de tronco encefálico), adenoma hipofisario, schwannoma acústico, retinoblastoma y melanoma maligno uveal), cáncer del tracto respiratorio (tal como cáncer de faringe (por ejemplo, cáncer nasofaríngeo, cáncer de orofaringe y cáncer de hipofaringe), cáncer de laringe, cáncer de seno nasal, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer microcítico y cáncer no microcítico), timoma y mesotelioma), cáncer gastrointestinal (tal como cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de duodeno y cáncer de intestino grueso (por ejemplo, cáncer de colon, cáncer de recto y cáncer de ano)), cáncer oral (tal como cáncer gingival, cáncer de lengua y cáncer de glándulas salivales), cáncer del sistema urinario (tal como cáncer de pene, cáncer de uréter de pelvis renal, cáncer de células renales, tumor testicular, cáncer de próstata y cáncer de vejiga), cánceres que afectan a las mujeres (tal como cáncer de vulva, cáncer de útero (por ejemplo, cáncer de cuello del útero y cáncer de endometrio), sarcoma uterino, enfermedad trofoblástica (por ejemplo, mola hidatiforme, coriocarcinoma, tumor trofoblástico del sitio placentario y enfermedad trofoblástica persistente), cáncer de vagina, cáncer de mama, sarcoma de mama, cáncer de ovario y tumor de células germinativas de ovario), cáncer de piel (tal como melanoma (melanoma maligno) (por ejemplo, melanoma lentiginoso maligno, melanoma de diseminación superficial, melanoma nodular, melanoma lentiginoso acral y melanoma erosivo), micosis fungoide, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, signos premonitorios de cáncer de piel carcinoma intraepidérmico (por ejemplo, queratosis actínica, enfermedad de Bowen y enfermedad de Paget), papulosis linfomatoide, linfoma anaplásico cutáneo de células grandes CD30 positivo, síndrome de Sézary y linfoma cutáneo de linfocitos B), cáncer de huesos y músculos (tal como osteosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial y liposarcoma), cáncer de tiroides, carcinoide, cáncer de hígado (hepatoma), hepatoblastoma, cáncer del conducto biliar, cáncer de vesícula biliar, cáncer de páncreas, tumores endocrinos del páncreas (tal como insulinoma, gastrinoma y VIPoma), carcinoma de origen primario desconocido, tumores hereditarios tumores familiares (tales como cáncer colorrectal hereditario sin poliposis, poliposis adenomatosa familiar, síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario, síndrome de Li-Fraumeni, melanoma hereditario, tumor de Wilms, carcinoma papilar de células renales hereditario, síndrome de von Hippel-Lindau y neoplasia endocrina múltiple), leucemia (tal como leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide crónica • trastorno mieloproliferativo crónico, leucemia-linfoma de linfocitos T adultos, leucemia linfocítica crónica y linfoma linfocítico pequeño), mieloma múltiple, macroglobulinemia primaria, linfoma maligno (tal como linfoma de Hodgkin, linfomas de grado intermedio y alto, linfoma de Burkitt, linfoma linfoblástico, linfoma folicular, linfoma de células del manto, linfoma MALT (tejido linfoide asociado a mucosas) y linfoma de linfocitos NK (citolíticos naturales), y similares. El compuesto de la presente invención se puede administrar como un medicamento combinado combinándolo con otro u otros fármacos con el propósito de: 1
1) complementación y/o mejora del efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto,
2) mejora en la cinética ■ absorción, y reducción de la dosis del compuesto, y/o
3) reducción del efecto secundario del compuesto.
La medicina combinada del compuesto de la presente invención con otro fármaco o fármacos puede administrarse en forma de un agente de combinación en el que ambos ingredientes se combinan en una preparación o pueden administrarse por medio de preparaciones separadas. El caso de administración por medio de preparaciones separadas incluye la administración concomitante y las administraciones con diferencia de tiempo. Además, en el caso de las administraciones con diferencia de tiempo, el compuesto de la presente invención puede administrarse en primer lugar, seguido de la administración del otro u otros fármacos. Como alternativa, el otro u otros fármacos se pueden administrar en primer lugar, seguido de la administración del compuesto de la presente invención. Un método para administrar el compuesto de la presente invención y que para la administración el otro u otros fármacos pueden ser iguales o diferentes.
La enfermedad contra la que el medicamento combinado descrito anteriormente exhibe el efecto de prevención y/o tratamiento no está particularmente limitada siempre que la enfermedad sea contra la que se complemente y/o mejore el efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto de la presente invención.
Además, el medicamento combinado que se combina con el compuesto de la presente invención incluye no solo los que se han encontrado hasta ahora, sino también los que se encontrarán en el futuro.
Los ejemplos del otro u otros fármacos para complementar y/o mejorar el efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto de la presente invención sobre una enfermedad autoinmunitaria incluyen un fármaco inhibidor de la acetilcolinesterasa, un modulador del receptor nicotínico, un supresor de la producción, secreción, acumulación, aglutinación y/o deposición de la proteína p amiloide (tal como un inhibidor de la secretasa p, un inhibidor de la secretasa y, un fármaco que tiene acción inhibidora de la aglutinación de la proteína p amiloide, una vacuna pamiloide y una enzima catabólica de p-amiloide), un activador de la función cerebral (tal como un activador del metabolismo cerebral y un fármaco que mejora la circulación cerebral), un agonista del receptor de dopamina (un estimulante del receptor de dopamina), un fármaco que acelera la liberación de dopamina (un fármaco que acelera la secreción de dopamina o un fármaco que acelera la liberación de dopamina), un inhibidor de la captación de dopamina, un agonista de la dopamina, un antagonista de la dopamina, carbonato de litio, un agonista serotoninérgico, un antagonista de la serotonina (tal como un antagonista de 5-HT2A, un antagonista de 5-HT3, un antagonista de 5-HT4 y un antagonista de 5-HT7), un inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO), un inhibidor de la descarboxilasa de L-aminoácido aromático (DCI), un suplemento de noradrenalina (noradrenalina), un fármaco anticolinérgico, un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), un fármaco terapéutico para la esclerosis lateral amiotrófica, un fármaco terapéutico para la hiperlipidemia, un inhibidor de la apoptosis, una regeneración nerviosa • fármaco acelerador de la diferenciación, un fármaco antihipertensivo, un fármaco terapéutico para la diabetes, un fármaco terapéutico para la complicación diabética, un antidepresivo (tal como un antidepresivo tricíclico y un antidepresivo tetracíclico), un fármaco contra la ansiedad, un fármaco antiepiléptico, un fármaco anticonvulsivo, un fármaco antiespasmódico, un antiinflamatorio no esteroideo, un fármaco anti-citocina (tal como un inhibidor de TNF y un inhibidor de MAP cinasa), un esteroide, una hormona sexual o un derivado de la misma (tal como progesterona, estradiol y benzoato de estradiol), una hormona tiroidea, una hormona paratiroidea (tal como PTH), un bloqueador de los canales de calcio (un antagonista del calcio), un antagonista del receptor de calcio, un agonista del receptor de opioides, un antagonista del receptor de N-metil-D-2-amino-5-D-aspartato (NMDA), un agonista del receptor VR-1, un fármaco bloqueador de la unión neuromuscular, un agonista del receptor cannabinoide-2, un modulador del receptor GABAA (tal como un agonista del receptor GABAA), un modulador del receptor GABAB, prostaglandinas, un antagonista de la colecistoquinina, un inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS), un anestésico local, un factor neurotrófico (tal como neurotrofina, superfamilia TGF-p, una familia de neuroquininas y un factor de crecimiento), un fármaco simpaticomimético, un fármaco parasimpaticomimético, un fármaco simpatolítico, un antagonista del receptor de prostaglandinas, un agonista del receptor de prostaglandinas, un inhibidor de la anhidrasa carbónica, un fármaco hiperosmótico, un fármaco vasodilatador, un activador metabólico, un fármaco diurético (tal como un medicamento diurético tiazídico, un medicamento diurético de asa y un medicamento diurético ahorrador de potasio), un fármaco que mejora el flujo sanguíneo periférico, un fármaco inmunosupresor, una inmunoglobulina, un antagonista del receptor del ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA)/ácido caínico, un inhibidor de Rho-cinasa, vitaminas (tal como vitamina B6 y vitamina B12), un inhibidor de la ciclooxigenasa (COX)-2, un fármaco contra el mareo, un fármaco terapéutico para la anemia, un fármaco terapéutico para la intoxicación por metales pesados, un agonista del receptor muscarínico, un inhibidor de la aldosa reductasa, un fármaco acelerador de la regeneración nerviosa, un inhibidor de la proteína cinasa C (PKC), un inhibidor avanzado del producto final de la glicación (AGE), un eliminador de especies reactivas de oxígeno, un relajante muscular y similares.
Ejemplos de otro u otros fármacos para complementar y/o mejorar el efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto de la presente invención sobre una enfermedad autoinmunitaria incluyen un fármaco inmunosupresor, un esteroide, un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad, un inhibidor de elastasa, un agonista del receptor cannabinoide-2, una prostaglandina, un inhibidor de la prostaglandina sintasa, un inhibidor de la fosfodiesterasa, un inhibidor de metaloproteasas, un inhibidor de la molécula de adhesión, una preparación de proteína anti-citocina tal como una preparación anti-TNF-a, una preparación anti-IL-1 y una preparación anti-IL-6, un inhibidor de citocinas, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo y un anticuerpo anti-CD 20.
Ejemplos de otro u otros fármacos para la complementación y/o mejora del efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto de la presente invención sobre una infección incluyen un fármaco antivírico, un antibiótico, un fármaco antifúngico, un fármaco antiparasitario, un fármaco antiprotozoario y similares.
Ejemplos del otro u otros fármacos para la complementación y/o mejora del efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto de la presente invención sobre un cáncer incluyen un fármaco alquilante, un antimetabolito, un antibiótico anticanceroso, un fármaco alcaloide vegetal, un fármaco hormonal, un compuesto de platino, un anticuerpo anti-CD20 y otros agentes anticancerosos.
El compuesto de la presente invención se administra normalmente de forma sistémica o local, en forma de preparación oral o parenteral. Ejemplos de la preparación oral incluyen una preparación líquida oral (tal como un elixir, un jarabe, un agente líquido farmacéuticamente aceptable, una suspensión y una emulsión), una preparación sólida oral (tal como un comprimido (incluyendo un comprimido sublingual y un comprimido que se desintegra por vía oral), una píldora, una cápsula (incluyendo una cápsula dura, una cápsula blanda, una cápsula de gelatina y una microcápsula), un agente en polvo, un gránulo y una pastilla para chupar), y similares. Ejemplos de la preparación parenteral incluyen una preparación líquida (tal como una preparación para inyección (tal como una preparación para inyección subcutánea, una preparación para inyección intravenosa, una preparación para inyección intramuscular, una preparación para inyección intraperitoneal y una preparación para infusión por goteo), un colirio (tal como un colirio acuoso (tal como una solución oftálmica acuosa, una suspensión oftálmica acuosa, un colirio viscoso y un colirio solubilizado) y un colirio no acuoso (tal como una solución oftálmica no acuosa y una suspensión oftálmica no acuosa))), una preparación externa (tal como un ungüento (tal como un ungüento oftálmico)), una gota para los oídos y similares. La preparación descrita anteriormente puede ser una preparación de liberación controlada tal como una preparación de liberación inmediata y una preparación de liberación sostenida. La preparación descrita anteriormente puede prepararse mediante un método conocido, por ejemplo, mediante un método descrito en la Farmacopea de Japón o similares.
La preparación líquida oral como preparación oral se prepara, por ejemplo, disolviendo, suspendiendo o emulsionando un principio activo en un diluyente usado generalmente (tal como agua purificada, etanol y una mezcla de los mismos). Además, la preparación líquida puede contener además un agente humectante, un agente de suspensión, un agente emulsionante, un agente edulcorante, un agente saporífero, un perfume, un conservante, un agente de tampón y similares.
La preparación sólida oral como preparación oral se prepara, por ejemplo, mezclando un principio activo con un excipiente (tal como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina y almidón), un agente de unión (tal como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y aluminometasilicato de magnesio), un agente desintegrante (tal como glicolato de celulosa cálcica), un lubricante (tal como estearato de magnesio), un estabilizante, un agente solubilizante (tal como ácido glutámico y ácido aspártico) y similares mediante un procedimiento de rutina. Además, si es necesario, el principio activo puede recubrirse con un agente de recubrimiento (tal como azúcar blando blanco, gelatina, hidroxipropilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa) o puede recubrirse con dos o más capas.
La preparación externa como preparación parenteral se prepara mediante un método conocido o según una formulación normalmente utilizada. Por ejemplo, una pomada se prepara triturando o fundiendo un principio activo en una base. Una base de ungüento se selecciona de las conocidas y las que se utilizan normalmente. Por ejemplo, se usa una seleccionada de los siguientes o se usan dos o más tipos seleccionados de los siguientes mezclándolos: un ácido graso superior o un éster de ácido graso superior (tal como ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, un éster de adipato, un éster de miristato, un éster de palmitato, un éster de estearato y un éster de oleato), ceras (tales como cera de abejas, cera de ballena y ceresina), un agente tensioactivo (tal como un polioxietileno alquil éter éster fosfórico), un alcohol superior (tal como cetanol, alcohol estearílico y alcohol cetoestearílico), un aceite de silicona (tal como dimetilpolisiloxano), hidrocarburos (tales como vaselina hidrófila, vaselina blanca, lanolina purificada y parafina líquida), glicoles (tales como etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol y macrogol), un aceite vegetal (tal como aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sésamo y aceite de trementina), un aceite animal (tal como aceite de visón, aceite de yema de huevo, escualeno y escualeno), agua, una promotor de la absorción y un agente para prevenir erupciones cutáneas. Además, puede contener un agente humectante, un conservante, un agente estabilizante, un antioxidante, un agente saporífero y similares.
La preparación inyectable como preparación parenteral incluye una solución, una suspensión, una emulsión y una preparación para inyección sólida que se usa en el momento de su uso disolviéndola o suspendiéndola en un disolvente. La preparación para inyección se usa, por ejemplo, disolviendo, suspendiendo o emulsionando un principio activo en un disolvente. Los ejemplos del disolvente usado incluyen agua destilada para inyección, solución salina, un aceite vegetal, alcoholes, tales como propilenglicol, polietilenglicol y etanol y similares, así como una mezcla de los mismos. Además, la preparación para inyección puede contener un estabilizador, un agente solubilizante (tal como ácido glutámico, ácido aspártico y polisorbato 80 (marca registrada)), un agente de suspensión, un agente emulsionante, un analgésico, un agente de tampón, un conservante y similares. La preparación para inyección descrita anteriormente se prepara esterilizándola en el proceso final o mediante un método de manipulación aséptica. Además, la preparación para inyección descrita anteriormente también puede usarse preparando una preparación sólida estéril, por ejemplo, una preparación liofilizada, y disolviendo la preparación sólida estéril en agua destilada esterilizada o esterilizada para inyección u otro disolvente antes de usar la preparación.
Para usar el compuesto de la presente invención o el medicamento combinado del compuesto de la presente invención con otro u otros fármacos para el propósito descrito anteriormente, el compuesto de la presente invención o el medicamento combinado del compuesto de la presente invención con otro u otros fármacos normalmente se administra por vía sistémica o local, en forma de preparación oral o parenteral. La dosis varía dependiendo de la edad, el peso corporal, el síntoma, el efecto terapéutico, el método de administración, la duración del tratamiento y similares. Sin embargo, normalmente, la dosis por adulto está en el intervalo de 1 ng a 1.000 mg por administración, de una a varias administraciones orales al día o la dosis por adulto está en el intervalo de 0,1 ng a 10 mg por administración, desde de una a varias administraciones parenterales al día. Como alternativa, la dosis se administra de forma continua por vía intravenosa durante un periodo de tiempo en el intervalo de 1 a 24 horas al día. Por supuesto, la dosis varía dependiendo de diversos factores como se ha descrito anteriormente y, por lo tanto, hay algunos casos en los que una dosis por debajo de la dosis descrita anteriormente es suficiente y hay otros casos en los que se requiere la administración de una dosis que excede el intervalo descrito anteriormente.
Ejemplos
La presente invención se describirá en detalle haciendo referencia a los Ejemplos a continuación en el presente documento, pero la presente invención no se limita a los Ejemplos.
Los Ejemplos 1 a 5, 12, 14(4), 15 a 20, 22 a 30 y 32 a 34 no pertenecen a la invención.
En cuanto a la separación cromatográfica o TLC, un disolvente entre paréntesis corresponde a un disolvente de elución o un disolvente de desarrollo empleado y la relación se expresa en relación en volumen.
En cuanto a la RMN, un disolvente entre paréntesis corresponde a un disolvente utilizado para la medición.
Un nombre de compuesto usado en la presente memoria descriptiva se da usando un programa informático ACD/Nombre (marca registrada) de Advanced Chemistry Development que generalmente denomina un compuesto según la nomenclatura IUPAC o por denominación según la nomenclatura IUPAC.
La LC-MS/ELSD se realizó mediante cualquiera de las siguientes condiciones:
Condición A: {columna: Waters ACQUITY C18 (tamaño de partícula: 1,7 x 10-6 m; longitud de la columna: 30 x 2,1 mm de D.I.); caudal: 1,0 ml/min; temperatura de la columna: 40 °C; fase móvil (A): solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %; fase móvil (B): solución de ácido fórmico-acetonitrilo al 0,1 %; gradiente (se describe la relación de fase móvil (A):fase móvil (b )): [0 min] 95 : 5; [0,1 min] 95 : 5; [1,2 min] 5 : 95; [1,4 min] 5 : 95; [1,41 min] 95 : 5;
[1,5 min] 95 : 5; Detector: UV(PDA), ELSD, MS} o
Condición B {columna: Luna C18 (longitud de la columna: 250 x 4,6 mm de D.I.); caudal: 1,0 ml/min; fase móvil (A): Solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1 %; fase móvil (B): solución de ácido trifluoroacéticoacetonitrilo al 0,1 %; gradiente (se describe la relación de fase móvil (A):fase móvil (B)): [0 min] 90 : 10; [0,1 min] 0 : 100; [20 min] 0 : 100; [25 min]; detector: UV(PDA), ELSD, MS}.
Ejemplo 1: 6-(Benciloxi)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
A una solución de 6-hidroxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (Número de registro CAS: 3470-50-6) (24,3 g) en acetona (160 ml) se le añadieron bromuro de bencilo (29,4 ml) y carbonato potásico (31,1 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 40 °C durante 3,5 horas. Después de eliminar por filtración la materia insoluble, la mezcla se concentró y se lavó con un disolvente mixto de ferc-butil metil éter (MTBE)-hexano (1 : 4) para dar el compuesto del título (34,5 g) que tenía la siguiente propiedad física.
TLC: Fr 0,38 (hexano : acetato de etilo = 3 : 1).
Ejemplo 2: 7-(Benciloxi)-4-metil-1,2-dihidronaftaleno
A una solución del compuesto (34,5 g) preparado en el Ejemplo 1 en tetrahidrofurano (THF) (300 ml) se le añadió bromuro de metilmagnesio (3 mol/l de solución en éter dietílico, 55 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El líquido de reacción se enfrió a 0 °C y se vertió en una solución acuosa saturada con hielo de cloruro de amonio, y se añadieron a la mezcla 2 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó y después se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10 : 1) para dar el compuesto del título (24,8 g) que tenía la siguiente propiedad física. TLC: Fr 0,57 (hexano : acetato de etilo = 15 : 1). Ejemplo 3: 6-(Benciloxi)-1-metil-3,4-dihidronaftaleno-2-carbaldehído
A oxicloruro de fósforo (26,7 g), se la añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (DMF) (60 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. A la mezcla se le añadió gota a gota lentamente una solución del compuesto (24,8 g) preparado en el Ejemplo 2 en cloruro de metileno (60 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El líquido de reacción se enfrió a 0 °C, se vertió en hielo y se dejó en reposo durante algún tiempo, y después se extrajo con un disolvente mixto de hexano-acetato de etilo (1 : 2). La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada, se secó y después se concentró. El sólido obtenido se lavó con MTBE para dar el compuesto del título (19,9 g) que tenía la siguiente propiedad física. TLC: Fr 0,50 (hexano : acetato de etilo = 3 : 1).
Ejemplo 4: 6-Hidroxi-1-metil-3,4-dihidronaftaleno-2-carbaldehído
A tioanisol (35 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (140 ml) a 0 °C, y a la mezcla se le añadió poco a poco el compuesto (9,17 g) preparado en el Ejemplo 3, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El líquido de reacción se vertió en hielo, y se añadieron 5 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico a la solución de reacción y la mezcla se lavó con MTBE. A la capa acuosa, se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y a continuación se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 5 : 1 a 2 : 1) para dar el compuesto del título (6,03 g) que tenía la siguiente propiedad física. TLC: Fr 0,26 (hexano : acetato de etilo = 3 : 1).
Ejemplo 5: 1-[(6-Hidroxi-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidin-3-carboxilato de metilo
En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla del compuesto (2,60 g) preparado en el Ejemplo 4, clorhidrato de azetidin-3-carboxilato de metilo (3,14 g) y trietilamina (6,29 g) en THF se trató con triacetoxiborohidruro sódico (2,92 g) a 0 °C, y la mezcla obtenida se devolvió a temperatura ambiente durante 17 horas. Posteriormente, en la solución de reacción se vertió acetato de etilo (300 ml) y la mezcla se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y una solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50 - 80 %/hexano) para dar el compuesto del título (3,21 g) que tenía las siguientes propiedades físicas.
1H RMN (CDCla): 87,10, 6,63, 6,57, 3,70, 3,58, 3,37-3,31, 2,60, 2,25-2,22, 2,07; MS (M+H): 288.
Ejemplo 6:
1-{[6-(Ciclopentiloxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxilato de metilo
[Fórmula química 15]
Figure imgf000019_0001
Una solución (3 ml) del compuesto (97 mg) preparado en el Ejemplo 5 en DMF se trató con hidruro sódico (mezcla al 60% de aceite mineral) (14 mg), y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución obtenida se trató con bromociclopentano (49 mg), y la mezcla se agitó durante 18 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y una solución acuosa al 5 % de cloruro de litio se secó sobre sulfato de sodio y, por lo tanto, se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20 - 80 %/hexano) para dar el compuesto del título (51 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. 1H RMN (CDCla): 87,17, 6,69, 6,65, 4,76­ 4,73, 3,70, 3,55-3,52, 3,35-3,27, 2,67, 2,26, 2,08, 1,92-1,77, 1,64-1,59;
MS (M+H): 356.
Ejemplo 7:
Ácido 1-{[6-(ciclopentiloxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico
[Fórmula química 16]
Figure imgf000020_0001
Una solución (3 ml) del compuesto (45 mg) preparado en el Ejemplo 6 en metanol se trató con hidróxido sódico 2 N (0,44 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Posteriormente, la solución de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno : metanol: amonio acuoso concentrado = 80 : 18 : 2) para dar el compuesto del título (35 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. 1H RMN (DMSO-da): 87,14, 6,70, 6,67, 4,80-4,77, 3,40, 3,20-3,18, 2,58, 2,16, 2,01, 1,92-1,86, 1,71-1,65, 1,60-1,55;
MS (M+H): 342.
Ejemplos 7 (1) a 7 (3)
Se realizó un procedimiento para un propósito similar al del Ejemplo 6 al Ejemplo 7 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 5 y un compuesto bromado correspondiente en lugar de bromociclopentano para dar los siguientes compuestos de los Ejemplos.
Ejemplo 7 (1):
Ácido 1-{[6-(cicloheptiloxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico
1H RMN (DMSO-d6): 87,14, 6,69, 6,66, 4,49-4,45, 3,38, 3,18-3,17, 2,58, 2,15, 2,01, 1,96-1,90, 1,70-1,62, 1,57-1,52, 1,47-1,43;
MS (M+H): 370.
Ejemplo 7 (2):
Ácido 1-({1-metil-6-[(cis-4-metilciclohexil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico
1H RMN (CD3 COOD): 87,29, 6,78, 6,75, 4,63-4,18, 3,80, 2,71,2,29, 2,21, 2,03-1,96, 1,63-1,36, 0,94;
MS (M+H): 370.
Ejemplo 7 (3):
Ácido 1-{[6-(3-ciclopenten-1-iloxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico
(LC-MS/ELSD): (Tiempo de retención: 0,77 minuto, Condición A);
MS (M+H): 340.
Ejemplo 8:
1-{[6-(4-Fluorofenoxi)-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il]metil}azetidin-3-carboxilato de metilo
En una atmósfera de nitrógeno, una solución mixta (5 ml) del compuesto (300 mg) preparado en el Ejemplo 4, ciclohexanol (335 mg) y trifenilfosfina en THF se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (643 mg) y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 10 %/hexano) para dar el compuesto del título (253 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
1H RMN (CDCla): 810,32, 7,46, 6,79, 6,74, 4,33-4,29, 2,71, 2,52-2,50, 2,00-1,98, 1,83-1,80, 1,60-1,51, 1,43-1,38. Ejemplo 9:
Ácido (3R)-1-([6-(ciclohexiloxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-pirrolidincarboxílico
[Fórmula química 17]
Figure imgf000021_0001
Una solución mixta (2 ml) del compuesto (60 mg) preparado en el Ejemplo 8 y ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico (51 mg) en metanol se trató con cianoborohidruro sódico (28 mg), y la mezcla obtenida se agitó a 60 °C durante 30 minutos. Posteriormente, la solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno : metanol: amoniaco acuoso concentrado = 80 : 18 : 2) y, posteriormente, se realizó la liofilización con acetonitrilo/agua para dar el compuesto del título (63 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
1H RMN (CD3 COOD): 8 7,28, 6,77-6,74, 4,36-4,27, 4,15, 3,94-3,30, 2,73, 2,52-2,36, 2,17, 2,00-1,95, 1,80-1,78, 1,57- 1,27;
(LC-MS/ELSD): (Tiempo de retención: 15,10 minutos).
Ejemplos 9 (1) a 9 (3)
Se realizó un procedimiento para un propósito similar al del Ejemplo 8 al Ejemplo 9 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 4 o un derivado de aldehído correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 4, un derivado de ácido carboxílico correspondiente en lugar de ácido (R)-pirrolidin-3-carboxílico y bromociclopentano para dar los siguientes compuestos de los Ejemplos.
Ejemplo 9 (1):
Ácido (3S)-1-{[6-(ciclohexiloxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-pirrolidincarboxílico
1H RMN (CD3 COOD): 87,28, 6,77, 6,74,4,35-4,28,4,15, 3,90-3,32,2,73, 2,52-2,38, 2,17, 2,01-1,95, 1,80-1,78, 1,57­ 1,30;
(LC-MS/ELSD): (Tiempo de retención: 15,14 minutos, Condición B).
Ejemplo 9 (2):
Ácido 1-{[6-(ciclohexiloxi)-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico
[Fórmula química 18] 1
Figure imgf000021_0002
1H RMN (CD3 COOD): 87,00, 6,72, 6,62, 4,61-4,19, 3,99, 3,82, 2,79, 2,31, 1,96, 1,78, 1,58-1,30;
(LC-MS/ElSD): (Tiempo de retención: 14,33 minutos).
Ejemplo 9 (3):
Ácido 1-([6-(ciclohexiloxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-metil-3-pirrolidincarboxílico (LC-MS/ELSD): (Tiempo de retención: 0,82 minutos, Condición A); MS (M+H): 382.
Ejemplo 10:
1-{[6-(4-Fluorofenoxi)-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il]metil}azetidin-3-carboxilato de metilo
Una mezcla del compuesto (162 mg) preparado en el Ejemplo 5 y carbonato de cesio (184 mg) se trató con una solución de 2,2,6,6-tetrametil heptano-3,5-diona 0,04 M en N-metilpirrolidinona (0,71 ml) y, posteriormente, la mezcla se trató secuencialmente con 1-fluoro-4-yodobenceno (139 mg) y cloruro de cobre (I) (14 mg). En una atmósfera de argón, la mezcla obtenida se selló y se agitó a 120 °C durante 15,5 horas. Posteriormente, el producto de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió acetato de etilo en el producto de reacción, y el producto de reacción se lavó secuencialmente con amoniaco acuoso concentrado, agua y una solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, la solución obtenida se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 - 6 %/cloruro de metileno) para dar el compuesto del título (68 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. 1H RMN (CDCh) 8: 7,22, 7,04-6,96, 6,78, 6,73, 3,71, 3,56­ 3,29, 2,66, 2,28, 2,10; MS (M+H): 382.
Ejemplo 11:
Ácido 1-{[6-(4-fluorofenoxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico
[Fórmula química 19]
Figure imgf000022_0001
Una solución (4 ml) del compuesto (61 mg) preparado en el Ejemplo 10 en metanol se trató con una solución acuosa 3 M de hidróxido sódico (0,373 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos. Posteriormente, el producto de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno : metanol: amonio acuoso concentrado = 80 : 18 : 2) para dar el compuesto del título (48 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
1H RMN (CD3 COOD): 8 7,36, 7,12-7,02,6,82-6,80,4,64-4,20, 3,81, 2,72,2,32, 2,23; (LC-MS/ELSD): (Tiempo de retención: 14,18 minutos, Condición B).
Ejemplos 11 (1) a 11 (3)
Se realizó un procedimiento para un propósito similar al del Ejemplo 10 al Ejemplo 11 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 5 y un derivado de benceno correspondiente en lugar de 1-fluoro-4-yodobenceno para dar los siguientes compuestos de los Ejemplos.
Ejemplo 11 (1):
Ácido 1-[(1-metil-6-fenoxi-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidincarboxílico
1H RMN (CD3 COOD): 87,37-7,33, 7,12, 7,04-7,02, 6,85-6,83, 4,65-4,21, 3,82, 2,72, 2,32, 2,23;
(LC-MS/ElSD): (Tiempo de retención: 14,09 minutos, Condición B).
Ejemplo 11 (2):
Ácido 1-{[6-(3-fluorofenoxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico
TLC: Fr 0,51 (n-butanol : etanol: agua = 4 : 1 : 1);
1H RMN (CD3 OD) 87,46-7,30, 6,92-6,69,4,28-4,11, 3,50-3,37,2,75, 2,27, 2,24.
Ejemplo 11 (3):
Ácido 1-({1-metil-6-[3-(trifluorometil)fenoxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico
TLC: Fr 0,52 (cloroformo: metanol = 3 : 1);
1H RMN (CD3 OD): 87,52, 7,40, 7,20, 6,88, 4,10-3,82, 3,38, 2,78, 2,38-2,20.
Ejemplo 12:
1-[(Metil-6-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidin-3-carboxilato de metilo
A una solución del compuesto (5 g) preparado en el Ejemplo 5 en diclorometano (35 ml), se le añadieron 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (6,84 g) y diisopropiletilamina (DIPEA) (3,45 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, el material de partida permaneció y, por lo tanto, se añadieron 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (3,10 g) y DlPEA (3,45 ml) a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se extrajo añadiendo diclorometano y agua, la capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y, posteriormente, se secó sobre sulfato de sodio. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de aminosílice (hexano : acetato de etilo = 100 : 0 a 90 : 10) para dar el compuesto del título (6,8 g) que tenía las siguientes propiedades físicas.
1H RMN (CDCla): 87,29, 7,08, 7,01, 3,71, 3,59-3,52, 3,41-3,27, 2,73, 2,31, 2,10.
Ejemplo 13:
1-{[1-Metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidronaftalen-2-il]metil}azetidin-3-carboxilato de metilo A una solución del compuesto (2 g) preparado en el Ejemplo 12 en dioxano (20 ml) se le añadieron bis(pinacolato)diboro (1,5 g), acetato potásico (1,4 g) y complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (Il)-diclorometano (PdCh (dppf)-CH2Ch) (390 mg), y la mezcla se calentó en agitación a 80 °C durante una noche. A la mezcla se le añadieron agua y acetato de etilo, y la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la concentración a presión reducida, el producto se purificó bruscamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano : metanol = 100 : 0 a 90 : 10) para dar el compuesto del título (2,75 g) que tenía las siguientes propiedades físicas.
1H RMN (CDCla): 87,67, 7,58, 7,31, 4,11-4,03, 3,75, 3,74-3,55,2,74, 2,29, 2,18, 1,35.
Ejemplo 14:
Ácido 1-({1-metil-6-[2-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil)-3-azetidincarboxílico
[Fórmula química 20]
Figure imgf000023_0001
A una solución del compuesto (160 mg) preparado en el Ejemplo 13 en dioxano (1 ml) se le añadieron 2-bromobenzotrifluoruro (75 mg), fosfato potásico 2 M (0,4 ml) y bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio (0) (Pd(tBu3 P)2) (23 mg), y la mezcla se calentó en agitación a 90 °C durante una noche. A la mezcla que se concentró a presión reducida, se le añadieron THF (1,5 ml) e hidróxido sódico 2 N (0,7 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se le añadió ácido clorhídrico 2 N (1,1 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida y, posteriormente, se purificó por una placa de gel de sílice PLC (cloroformo : metanol: agua = 50 : 20 : 1) para dar el compuesto del título (52 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
TLC: Fr 0,49 (n-butanol : etanol: agua = 4 : 1 : 1);
1H RMN (CD3 OD): 87,76, 7,63, 7,52, 7,40, 7,35, 7,17, 7,09, 4,02-3,93, 3,90-3,78, 3,42-3,36, 2,77, 2,31, 2,24.
Ejemplos 14 (1) a 14 (4)
Se realizó un procedimiento para un propósito similar al del Ejemplo 10 al Ejemplo 11 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 5 y un compuesto cíclico halogenado correspondiente en lugar de 2-bromobenzotrifluoruro para dar los siguientes compuestos de los Ejemplos.
Ejemplo 14 (1):
Ácido 1-[(1-metil-6-fenil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidincarboxílico TLC: Fr 0,23 (n-butanol : etanol : agua = 4 : 1 : 0,2 );
1H RMN (CD3 OD): 87,62, 7,50-7,28, 7,16, 3,57, 3,50-3,18, 2,74, 2,38-2,10.
Ejemplo 14 (2):
Ácido 1-({1-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidincarboxílico
[Fórmula química 21]
Figure imgf000024_0001
TLC: Fr 0,47 (n-butanol : etanol : agua = 4 : 1 : 1);
1H RMN (CD3OD): 87,95-7,89, 7,67-7,63, 7,57-7,54, 7,49, 4,26-4,08, 3,42-3,35, 2,86, 2,32, 2,28.
Ejemplo 14 (3):
Ácido 1-{[1-metil-6-(2-piridinil)-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico
[Fórmula química 22]
Figure imgf000024_0002
TLC: Fr 0,32 (n-butanol : etanol: agua = 4 : 1 : 1);
1H RMN (CD3 OD): 88,61-8,57, 7,90-7,86, 7,80, 7,74, 7,48, 7,38-7,32, 4,00-3,92, 3,88-3,79, 3,39-3,37, 2,84, 2,32, 2,24.
Ejemplo 14 (4):
Ácido 1-[(5'-metil-7',8' -dihidro-1,2'-binaftalen-6'-il)metil]-3-azetidincarboxílico TLC: Fr 0,29 (cloroformo: metanol = 5 : 1 );
1H RMN (CD3 OD): 87,94-7,84, 7,56-7,38, 7,31, 7,24, 3,93-3,84, 3,80-3,66, 3,37-3,32, 2,81,2,34, 2,26.
Ejemplo 15: 4-(3-Metoxifenil)-3-metilbutanoato de etilo
1-(3-Metoxifenil)propan-2-ona (Número de registro CAS: 3027-13-2) (15 g) se disolvió en THF (1.000 ml), y a la mezcla se le añadió poco a poco hidruro de sodio (4,4 g) a 0 °C. Mientras se dejó a 0 °C, después la mezcla se agitó durante 15 minutos, se añadió (2-dietoxifosforil)acetato de etilo (24,57 g), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 8 horas. Después de diluirse con acetato de etilo, la mezcla se lavó secuencialmente con agua del grifo y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, posteriormente, el disolvente se eliminó por destilación. El residuo se diluyó con acetato de etilo (1.000 ml), y al residuo se le añadió paladio al 5 %-carbón (100 mg), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. El líquido de reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se eliminó por destilación. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10 : 1) para dar el compuesto del título (5,7 g) que tenía las siguientes propiedades físicas.
1H RMN (CDCla): 87,19, 6,75, 4,11, 3,80, 2,60, 2,49, 2,38-2,20, 2,18, 1,26, 0,94.
Ejemplo 16: Ácido 4-(3-metoxifenil)-3-metilbutanoico
El compuesto (5,7 g) preparado en el Ejemplo 15 se disolvió en THF (50 ml), y a la mezcla se le añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (24 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se neutralizó con la misma cantidad de ácido clorhídrico y, posteriormente, el disolvente se eliminó por destilación, y la mezcla se diluyó con etanol y se desaló por filtración para dar el compuesto del título (4,7 g) que tenía las siguientes propiedades físicas.
1H RMN (CDCla): 87,18, 6,72, 3,80, 2,62, 2,50, 2,50-2,10, 0,98.
Ejemplo 17: 6-Metoxi-3-metil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
El compuesto (4,7 g) preparado en el Ejemplo 16 se disolvió en diclorometano (120 ml), y se añadió a la mezcla DMF (10 |jl). Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (2,9 g) a la mezcla a 0 °C. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas y, posteriormente, el disolvente se eliminó por destilación para dar cloruro de 4-(3-metoxifenil)-3-metilbutanoílo. El compuesto se disolvió en diclorometano (120 ml) tal cual, y a la mezcla se le añadió cloruro de amonio (3,74 g) a 0 °C. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 4 horas. La solución de reacción se vertió en hielo-agua, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, posteriormente, el disolvente se eliminó por destilación. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10 : 1) para dar el compuesto del título (3,6 g) que tenía las siguientes propiedades físicas. 1H RMN (CDCh): 88,00, 6,82, 6,69, 3,86, 2,85, 2,75-2,60, 2,40-2,22, 1,12.
Ejemplo 18: 1-(6-Metoxi-3-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il)etanona
El compuesto (1 g) preparado en el Ejemplo 17 se disolvió en metanol (100 ml), y se añadió borohidruro sódico (398 mg) a 0 °C a la mezcla. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas y, posteriormente, se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro y, posteriormente, el disolvente se eliminó por destilación. El producto se purificó bruscamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10 : 1), y se usó para la siguiente reacción tal cual. El producto purificado bruscamente se disolvió en DMF (100 ml), y se añadió cloruro de oxalilo (2,2 g) a la mezcla. La solución de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 8 horas. Posteriormente, la solución de reacción se añadió en hielo-agua, y la mezcla se agitó durante 5 minutos y, posteriormente, la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y, posteriormente, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10 : 1 a 5 : 1) para dar el compuesto del título (299 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. 1H RMN (CDCh): 89,57, 7,30-7,24, 6,82-6,78, 3,85, 3,08, 2,65, 0,92.
Ejemplo 19: 6-Hidroxi-3-metil-3,4-dihidronaftaleno-2-carbaldehído
El compuesto (299 mg) preparado en el Ejemplo 18 se disolvió en diclorometano (100 ml), y se añadió gota a gota tribromuro de boro (815 mg) a 0 °C a la mezcla. La mezcla se agitó tal cual durante 3 horas y, posteriormente, la solución de reacción se añadió en hielo-agua, y la mezcla se agitó durante 5 minutos y, posteriormente, la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y, posteriormente, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 5 : 1) para dar el compuesto del título (200 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
1H RMN (CDCla): 89,57, 7,18, 6,72, 3,08, 2,60, 0,94.
Ejemplo 20:
1-[(6-Hidroxi-3-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il)metil]azetidin-3-carboxilato de metilo
El compuesto (200 mg) preparado en el Ejemplo 19 se disolvió en DMF (40 ml), y a la mezcla se le añadió trietilamina (0,15 ml), y a continuación se le añadió clorhidrato de azetidin-3-carboxilato de metilo (161 mg). A la mezcla se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (225 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó tal cual a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y, posteriormente, se lavó con agua, y además, la capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y, posteriormente, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de aminosílice (hexano: acetato de etilo = 10 : 1 a 1 : 1) para dar el compuesto del título (121 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
1H RMN (CDCla): 86,84, 6,58, 6,21, 3,80-3,22, 3,08, 2,80, 2,50-2,30, 0,90.
Ejemplo 21:
Ácido 1-([6-(ciclohexiloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil)-3-azetidincarboxílico
[Fórmula química 23]
Figure imgf000025_0001
Un procedimiento para un propósito similar al del Ejemplo 6 se realizó usando el compuesto (30 mg) preparado en el Ejemplo 20 y ciclohexanol (10 mg) para dar el compuesto del título (7,7 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. TLC: Fr 0,22 (cloroformo: metanol = 3 : 1);
1H RMN (CD3 OD): 86,96, 6,68, 6,36, 4,28, 4,0-3,80, 3,80-3,60, 3,45-3,10, 2,98, 2,58, 2,38, 1,96, 1,78, 1,62-1,28, 0,92.
Ejemplos 21 (1) a 21 (2)
Un procedimiento para un propósito similar al del Ejemplo 18 ^ Ejemplo 19 ^ Ejemplo 20 ^ Ejemplo 21 se realizó usando un compuesto de cetona cíclica correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 17, clorhidrato de azetidin-3-carboxilato de metilo y ciclohexanol para dar los siguientes compuestos de los Ejemplos. Ejemplo 21 (1):
Ácido 1-{[6-(ciclohexiloxi)-1,3-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico
1H RMN (CD3 COOD): 87,30, 6,85, 4,60-4,00, 3,95, 3,80, 3,00, 2,50, 2,20, 1,95, 1,80, 1,50, 1,30, 1,85;
MS (M+H): 370.
Ejemplo 21 (2):
Ácido 1-{[6-(ciclohexiloxi)-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico
1H RMN (CD3 COOD): 87,20, 6,79, 4,62, 4,32, 4,19, 3,80, 2,71, 2,29,2,20, 2,17, 1,94, 1,78, 1,58, 1,40;
MS (M-H): 368.
Ejemplo 22:
1-{[6-(1H-Indol-1-il)-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il]metil}azetidin-3-carboxilato de metilo
A una solución (1 ml) de una mezcla del compuesto (89 mg) preparado en el Ejemplo 12, indol (60 mg), carbonato de cesio (194 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (37 mg) en 1,4-dioxano, se le sopló argón durante 5 minutos, y la mezcla se trató con tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (19 mg), se llenó con argón y, posteriormente, se agitó a 100 °C durante 1 día. Posteriormente, el líquido de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró, y el filtrado obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 0,5 - 2 %/acetato de etilo). El residuo obtenido se reemplazó por una solución en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del título (34 mg). El compuesto obtenido se utilizó en la siguiente reacción sin purificación.
Ejemplo 23:
Ácido 1-{[6-(1H-indol-1-il)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico
Un procedimiento para un propósito similar al del Ejemplo 7 se realizó usando el compuesto (33 mg) preparado en el Ejemplo 22 para dar el compuesto del título (22 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
1H RMN (CD3 COOD): 87,64-7,56, 7,46-7,43, 7,38, 7,20, 7,12, 6,66, 4,66-4,12, 3,84, 2,87, 2,41, 2,31;
(LC-MS/ELSD): (Tiempo de retención: 14,65 minutos, Condición B).
Ejemplo 24: Mezcla de 6-bromo-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y 5-bromo-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno Una solución mixta de 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (10 g) y tribromuro de tetrabutilamonio (29,7 g) en cloruro de metileno (250 ml) y metanol (150 ml) se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, la solución de reacción se diluyó con MTBE y se lavó secuencialmente con agua y una solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró, y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida y, posteriormente, la solución se reemplazó por heptano para dar el compuesto del título (14,7 g). El compuesto obtenido se utilizó en la siguiente reacción sin purificación.
Ejemplo 25: Mezcla de 6-fluoro-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y 5-fluoro-6-metoxi-1,2,3 ,4-tetrahidronaftaleno En una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto (6,85 g) preparado en el Ejemplo 24 en THF, se añadió gota a gota una solución (12,5 ml) de n-butil litio 2,5 M en hexano a -78 °C, y la mezcla se agitó a -78 °C durante 15 minutos. La solución de reacción se trató con una solución (30 ml) de N-fluorobencenosulfonamida (9,84 g) en THF y, posteriormente, la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos. Posteriormente, la mezcla se trató cuidadosamente con agua (20 ml), y la mezcla obtenida se devolvió a la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y, posteriormente, la solución obtenida se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno al 10 - 50 %/hexano) para dar el compuesto del título (3,98 mg). El compuesto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 26: 7-Fluoro-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona y 5-fluoro-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona A una mezcla del compuesto (3,97 g) preparado en el Ejemplo 25 y ácido acético glacial (36 ml) se le añadieron gota a gota una solución de trióxido de cromio (5,06 g) en ácido acético glacial (36 ml) y agua (18 ml) a 0 °C, y la mezcla obtenida se devolvió a temperatura ambiente durante 15 minutos. Posteriormente, la solución de reacción se concentró a presión reducida, y la mezcla obtenida se vertió en acetato de etilo, y la mezcla se lavó secuencialmente con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, y la solución obtenida se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 20 %/hexano) para dar 7-fluoro-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (1,11 g). La fracción restante se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno) para dar 5-fluoro-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (851 mg). Las propiedades físicas de cada uno de los compuestos del título fueron como se indica a continuación.
7-Fluoro-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona;
1H RMN (CDCla): 87,72, 6,75, 3,94, 2,91,2,60, 2,13.
5- Fluoro-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona;
1H RMN (CDCla): 87,86, 6,92, 3,95, 2,96, 2,61, 2,13.
Ejemplo 27: 8-Fluoro-7-metoxi-4-metil-1,2-dihidronaftaleno
A una solución de 5-fluoro-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (839 mg) preparada en el Ejemplo 26 en THF, se le añadió gota a gota una solución 3,0 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (1,44 ml) a 0 °C, y la mezcla obtenida se agitó a 0 °C durante 30 minutos y, posteriormente, se devolvió a la temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se trató además con una solución 3,0 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (1,44 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, la solución de reacción se trató con acetato de etilo y sílice, la mezcla obtenida se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 30 %/hexano) para dar el compuesto del título (496 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
1H RMN (CDCls): 87,94, 6,76, 5,76, 3,88, 2,80, 2,25-2,21,2,02.
Ejemplo 28: 5-Fluoro-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidronaftaleno-2-carbaldehído
A una solución (4 ml) del compuesto (493 mg) preparado en el Ejemplo 27 en DMF se le añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (1,28 g) a 0 °C, y la mezcla obtenida se agitó a 70 °C durante 40 minutos. Posteriormente, la solución de reacción se vertió en hielo, y se dejó en reposo durante 30 minutos. La mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y una solución al 5 % de cloruro de litio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, y la solución obtenida se concentró a presión reducida. La capa acuosa se dejó en reposo durante una noche y, posteriormente, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La solución obtenida se mezcló con el residuo de cada una de las capas descritas anteriormente y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0 - 30 %/hexano) para dar el compuesto del título (270 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
1H RMN (CDCls): 810,33, 7,31, 6,86, 3,93, 2,79, 2,52-2,48.
Ejemplo 29: 5-Fluoro-6-hidroxi-1-metil-3,4-dihidronaftaleno-2-carbaldehído
Un procedimiento para un propósito similar al del Ejemplo 19 se realizó usando el compuesto (267 mg) preparado en el Ejemplo 28 para dar el compuesto del título (241 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. El compuesto obtenido se utilizó en la siguiente reacción sin purificación.
Ejemplo 30:
6- (Ciclohexiloxi)-5-fluoro-1-metil-3,4-dihidronaftaleno-2-carbaldehído
Un procedimiento para un propósito similar al del Ejemplo 8 se realizó usando el compuesto (100 mg) preparado en el Ejemplo 29 y ciclohexanol (102 mg) para dar el compuesto del título (39 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. 1H RMN (CDCh): 810,33, 7,25, 6,87, 4,32,2,78, 2,51-2,49, 2,00, 1,83, 1,63-1,57, 1,41-1,32.
Ejemplo 31:
Ácido 1-{[6-(ciclohexiloxi)-5-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico
Una solución (100 ml) del compuesto (38 mg) preparado en el Ejemplo 30, ácido azetidin-3-carboxílico (27 mg) y cianoborohidruro sódico (17 mg) en metanol se dejó reaccionar a 60 °C durante 45 minutos. Posteriormente, la solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloruro de metileno : metanol: amoniaco acuoso concentrado = 80 : 18 : 2) y, posteriormente, se liofilizó usando acetonitrilo/agua para dar el compuesto del título (36 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. 1H RMN (CD3 COOD): 87,11, 6,90, 4,63-4,20, 3,81, 2,77, 2,32, 2,21, 1,99-1,91, 1,84-1,80, 1,61­ 1,55, 1,43-1,40; (LC-MS/ELs D): (Tiempo de retención: 15,00 minutos, Condición B).
Ejemplo 31 (1):
Ácido 1-{[6-(ciclohexiloxi)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico
Un procedimiento para un propósito similar al del Ejemplo 31 se realizó usando 7-fluoro-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (1,10 g) preparada en el Ejemplo 26, ciclohexanol (154 mg) y ácido azetidin-3-carboxílico (18 mg) para dar el compuesto del título (31 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. 1H RMN (CD3 COOD): 87,13, 6,87, 4,67-4,19, 3,81, 2,69, 2,32, 2,19, 1,98-1,95, 1,80, 1,60-1,53, 1,43-1,38;
(LC-MS/ELSD): (Tiempo de retención: 14,96 minutos, Condición B).
Ejemplo 32: Trifluorometanosulfonato de 6-formil-5-metil-7,8-dihidronaftalen-2-ilo
A una solución del compuesto (3,0 g) preparado en el Ejemplo 4 en diclorometano (30 ml), se le añadieron DIPEA (3,2 ml) y N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (6,3 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se extrajo añadiendo agua y diclorometano, y la capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y, posteriormente, se secó sobre sulfato de sodio. Después de la concentración a presión reducida, el producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 100 : 0 a 85 : 15) para dar el compuesto del título (4,82 g) que tenía las siguientes propiedades físicas.
1H RMN (CDCla): 810,37, 7,60, 7,19, 7,13,2,80, 2,59-2,51.
Ejemplo 33: Trifluorometanosulfonato de 6-(1,3 -dioxalan-2-il)-5-metil-7,8-dihidronaftalen-2-ilo]
A una solución del compuesto (2,78 g) preparado en el Ejemplo 32 en tolueno (30 ml), se le añadieron etilenglicol (2,42 ml) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (83 mg), y la mezcla se calentó en agitación a 130 °C durante 5 horas. A la mezcla se la añadió hidróxido de sodio 1 N (45 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de aminosílice (hexano : acetato de etilo = 100 : 0 a 85 : 15) para dar el compuesto del título (2,52 g) que tenía las siguientes propiedades físicas.
1H RMN (CDCla): 87,35, 7,10, 7,04, 5,82, 4,13-3,96, 2,77, 2,32, 2,14.
Ejemplo 34:
2-[6-(Ciclohexilmetil)-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il]-1,3-dioxolano
El compuesto (230 mg) preparado en el Ejemplo 33 se disolvió en THF (3 ml) y N-metilpirrolidona (NMP) (0,6 ml), y a la mezcla se le añadieron tris(2,4-pentanodionato)hierro (III) (Fe(acac)3) (45 mg) y bromuro de ciclohexilmetilmagnesio (solución 0,5 M en THF, 1,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió de nuevo bromuro de ciclohexilmetilmagnesio (solución 0,5 M en THF, 1,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadieron a la mezcla Fe(acac)3 (22 mg) y bromuro de ciclohexilmetilmagnesio (solución 0,5 M en THF, 1,5 ml), y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la concentración a presión reducida, el producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 100 : 0 a 90 : 10) para dar el compuesto del título (155 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas. 1H RMN (CDCh): 8 7,46, 7,23, 6,99, 5,85, 4,15-3,94, 2,73, 2,56-2,43, 2,29, 2,14, 1,74-1,47, 1,25-1,11, 1,04-0,84.
Ejemplo 35:
1 -{[6-(Ciclohexilmetil)-1 -metil -3,4-dihidronaftalen-2-il]metil}azetidin-3-carboxilato de metilo
Un procedimiento para un propósito similar al del Ejemplo 20 se realizó usando el compuesto (155 mg) preparado en el Ejemplo 34 y clorhidrato de azetidin-3-carboxilato de metilo (83 mg) para dar el compuesto del título (104 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
1H RMN (CDCh): 8 7,19, 6,98, 6,90, 3,71, 3,58-3,51, 3,40-3,25, 2,69, 2,44,2,28, 2,11, 1,74-1,60, 1,57-1,42, 1,24­ 1,10, 1,02-0,85.
Ejemplo 36:
Ácido 1-{[6-(ciclohexilmetil)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico
[Fórmula química 24]
Figure imgf000029_0001
Un procedimiento para un propósito similar al del Ejemplo 7 se realizó usando el compuesto (100 mg) preparado en el Ejemplo 35 para dar el compuesto del título (77 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
1H RMN (CD3 OD): 87,29, 7,00, 6,94, 4,29-4,12, 3,52-3,30, 2,73, 2,44, 2,33-2,22, 1,79-1,44, 1,32-1,13, 1,05-0,83; MS (M-H): 353.
A continuación en el presente documento se describirán ejemplos experimentales biológicos, y los efectos del compuesto de la presente invención se confirmaron basándose en los métodos experimentales.
Ejemplo experimental biológico 1: Medición de la acción inhibidora del compuesto de la presente invención sobre la unión de [33P]-S1P a S1 P5 (EDG-8).
Se realizó una reacción en una microplaca de 96 pocillos utilizando fracciones de membrana de células de ovario de hámster chino (CHO), cada una de las cuales se preparó para sobreexpresar el gen S1 P1 humano (EDG-1) o S1 P5 humano, respectivamente, en una cantidad de la fracción de membrana de 1 mg de proteína/ml. A cada uno de los pocillos se le añadieron 100 pl de una solución de vehículo (DMSO) o una solución de ligando a una concentración doble diluida con tampón de unión (50 mmol/l, Tris a pH 7,5, 5 mmol/l, MgCh, BSA al 0,5 % y EDTA completo libre (1 comprimido/50 ml)) y 50 pl de 0,16 nmol/l de [33P]-S1P (fabricado por American Radiolaoted Chemicals, Inc.) diluido con tampón de unión y, posteriormente, se añadió cada una de las soluciones de fracción de membrana (50 pl) y la reacción se realizó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después de la reacción, se realizó una filtración por succión usando un UNIFILTER de 96 pocillos, y la microplaca de 96 pocillos se lavó con tampón de lavado (50 mmol/l, Tris pH 7,5, BSA al 0,5 %) (150 ml) y, posteriormente, se secó a 60 °C durante 45 minutos. Se añadió MicroScint (nombre comercial) 20 (50 pl/pocillo) y la placa se cubrió con TopSeal-A y, posteriormente, se midió la radiactividad usando TopCount (fabricado por PerkinElmer Inc.).
[Resultados]
El compuesto de la presente invención exhibió la actividad inhibidora (valor de CI50) como se muestra en la siguiente tabla sobre la unión de [33P]-S1P a S1 P1 o S1 P5. Además, como Compuesto comparativo A,
se usó clorhidrato del ácido 1-{[6-(4-butilfenoxi)-1-metil-3,4-dihidronaftalen-2-il]metil)azetidin-3-carboxílico descrito en el Ejemplo 31 (69) de la Bibliografía de patente 1. Como resultado, se encontró que mientras que el Compuesto comparativo A tenía actividades agonistas del receptor S1 P1 y S1 P5, todos los compuestos de la presente invención mejoraron el equilibrio de la actividad agonista del receptor S1 P5 contra una actividad agonista del receptor S1 P1.
Figure imgf000029_0002
Ejemplo biológico 2: Evaluación de las actividades agonistas del receptor S1P del compuesto de la presente invención mediante la monitorización de la concentración de AMP cíclico intracelular producido
Se cultivaron células CHO que se hicieron para sobreexpresar el gen S1 P1 humano (EDG-1) o S1 P5 humano (EDG-8) respectivamente en medio F12 de Ham (fabricado por Gibco-BRL) que contenía FBS (suero fetal bovino) al 10 %, penicilina/estreptomicina y geneticina (0,25 mg/ml). El medio se eliminó de las células cultivadas, las células cultivadas se lavaron una vez con una solución salina tamponada con fosfato, y las células cultivadas se trataron con una solución de vehículo (DMSO) o una solución de compuesto, cada una de las cuales se diluyó con tampón (solución de sal equilibrada de Hanks que contenía HEPES 20 mmol/l, BSA al 0,1 o 0,2%, 1 mmol/l de IBMX y 50 |jmol/l de forskolina) a 37 °C durante 30 minutos. Posteriormente, las células cultivadas se lavaron una vez con una solución salina tamponada con fosfato. Después de lisar las células, se midió la concentración de AMP cíclico en el lisado celular usando el kit de ensayo cAMP (GE Healthcare).
[Resultados]
Como resultado, se encontró que el compuesto de la presente invención tenía una actividad agonista selectiva del receptor SIP5 contra el receptor SIP 1. Por ejemplo, el compuesto preparado en el Ejemplo 21 tenía un valor de CE50 con respecto al receptor S1 P1 de 9991,8 nM, mientras que el compuesto preparado en el Ejemplo 21 tenía un valor de CE50 con respecto al receptor S1 P5 de 0,2 nM.
[Ejemplos de preparación]
Ejemplo de preparación 1
Los siguientes componentes se mezclaron de manera convencional y se comprimieron para dar 10.000 comprimidos que contenían cada uno 10 mg del componente activo.
• Ácido 1-{[6-(ciclohexiloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico ... 100 g
• Carboximetilcelulosa cálcica (un agente desintegrante) ... 20 g
• Estearato de magnesio (un lubricante) ... 10 g
• Celulosa microcristalina ... 870 g
Ejemplo de preparación 2
Los siguientes componentes se mezclaron de manera convencional. Posteriormente, la mezcla se filtró a través de un filtro de polvo y se cargaron alícuotas de 5 ml en ampollas. Las ampollas se esterilizaron térmicamente mediante un autoclave para dar 10.000 ampollas que contenían cada una 20 mg del componente activo.
• Ácido 1-{[6-(ciclohexiloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico ... 200 g
• Manitol ... 20 g
• Agua destilada ... 50 l
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención tiene una actividad agonista selectiva del receptor S1 P5 y, por lo tanto, es útil para tratar enfermedades mediadas por S1 P5, por ejemplo, por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas y similares.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula general (I-1):
Figure imgf000031_0001
en la que R1-1 representa un grupo alquilo C1-4 o un átomo de halógeno;
R2-1 representa un grupo alquilo C1-3, un átomo de halógeno o un grupo haloalquilo C1-3;
R3 representa un grupo alquilo C1-4;
L representa un enlace -CH2-, u -O-;
Z representa un grupo carboxilo, que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-8;
el anillo 1-1 representa un grupo cíclico de 5 a 7 miembros;
el anillo 2-1 representa un anillo heterocíclico saturado, que contiene nitrógeno, de 4 a 7 miembros;
m-1 representa un número entero de 1 o 2;
n representa un número entero de 0 a 5;
p representa un número entero de 0 a 5;
cuando m-1 es 2, una pluralidad de R1-1 pueden ser iguales o diferentes;
cuando n es 2 o más, una pluralidad de R2'1 pueden ser iguales o diferentes;
cuando p es 2 o más, una pluralidad de R3 pueden ser iguales o diferentes,
una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1-1 es un grupo alquilo C1-4, una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo.
3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el anillo 1-1 es (1) ciclopentano, (2) ciclohexano, (3) cicloheptano, (4) ciclopenteno, (5) benceno o (6) piridina, una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anillo 2-1 es (1) azetidina, (2) pirrolidina, (3) piperidina o (4) perhidroazepina, una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es (1) ácido 1-{[6-(ciclohexiloxi)-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico, (2) ácido 1-{[6-(ciclohexiloxi)-3-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico, (3) ácido 1-{[1-metil-6-(2-piridinil)-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico, (4) ácido 1-[(1-metil-6-fenil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidincarboxílico o (5) ácido 1-{[6-(4-fluorofenoxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil]metil}-3-azetidincarboxílico, una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo.
6. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto representado por la fórmula general (I-1) de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo.
7. El compuesto representado por la fórmula general (I-1) de acuerdo con la reivindicación 1, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un N-óxido del mismo para su uso en la prevención y/o en el tratamiento de una enfermedad mediada por S1 P5, seleccionada del grupo que consiste en: una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad autoinmunitaria, una infección y un cáncer.
8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad neurodegenerativa es: esquizofrenia, enfermedad de Binswanger, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, esclerosis lateral amiotrófica o degeneración espinocerebelosa.
ES15865945T 2014-12-04 2015-12-03 Derivados de dihidronaftaleno útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por S1P5 Active ES2852724T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462087338P 2014-12-04 2014-12-04
PCT/JP2015/084019 WO2016088834A1 (ja) 2014-12-04 2015-12-03 ジヒドロナフタレン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2852724T3 true ES2852724T3 (es) 2021-09-14

Family

ID=56091774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15865945T Active ES2852724T3 (es) 2014-12-04 2015-12-03 Derivados de dihidronaftaleno útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por S1P5

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11471436B2 (es)
EP (1) EP3228615B1 (es)
JP (1) JP6673218B2 (es)
ES (1) ES2852724T3 (es)
WO (1) WO2016088834A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10280159B2 (en) 2015-12-22 2019-05-07 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused (hetero)cyclic compounds as S1P modulators
SG11202007896YA (en) * 2018-02-22 2020-09-29 Ono Pharmaceutical Co Compounds having s1p5 receptor agonistic activity
TW202114983A (zh) * 2019-08-20 2021-04-16 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓ１ｐ媒介疾病的預防及／或治療劑
KR20220050886A (ko) * 2019-08-20 2022-04-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 S1p5 수용체 작동 활성을 갖는 화합물의 염 및 결정형

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7825109B2 (en) 2003-08-29 2010-11-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
CA2824106A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding s1p receptor and pharmaceutical use thereof
ES2519346T3 (es) * 2004-12-13 2014-11-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de ácido azetidinacarboxílico y uso medicinal del mismo
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
SI2672823T1 (sl) 2011-02-07 2017-01-31 Biogen Ma Inc. Modulatorji S1P
EP3409658B1 (en) 2016-01-29 2024-03-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivative

Also Published As

Publication number Publication date
EP3228615A4 (en) 2017-10-11
EP3228615A1 (en) 2017-10-11
JPWO2016088834A1 (ja) 2017-09-14
EP3228615B1 (en) 2021-01-20
JP6673218B2 (ja) 2020-03-25
WO2016088834A1 (ja) 2016-06-09
US11471436B2 (en) 2022-10-18
US20170327439A1 (en) 2017-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8952158B2 (en) Tricyclic compound and use thereof
US10730830B2 (en) Tetrahydronaphthalene derivative
US20070275990A1 (en) Heterocyclic Spiro Compound
WO2007069565A1 (ja) 二環式複素環化合物
AU2015336458B2 (en) KCNQ2-5 channel activator
ES2852724T3 (es) Derivados de dihidronaftaleno útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por S1P5
JP2012525400A (ja) ピロロトリアジン化合物
PT2592081T (pt) Derivado de tetrahidrocarbolina
JP2013129632A (ja) Ｅｎｐｐ２阻害化合物
JP7485103B2 (ja) Ｓ１ｐ５受容体作動活性を有する化合物
WO2007069671A1 (ja) 二環式複素環化合物
WO2006095822A1 (ja) スルホンアミド化合物およびその医薬
JP7354960B2 (ja) Ｓ１ｐ５介在性疾患の予防および／または治療剤
JP7175878B2 (ja) 新規ベンズイミダゾロン化合物およびその医薬用途
RU2781541C2 (ru) Соединения, обладающие агонистической активностью по отношению к рецептору s1p5
CN118119611A (zh) 用于降解dot1l的小分子及其用途
JP2005097196A (ja) Ｎ型カルシウムチャンネル阻害剤