TW202114983A - Ｓ１ｐ媒介疾病的預防及／或治療劑 - Google Patents
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Abstract
本發明之課題係提供一種將S1P5受體作動活性相對於S1P1受體作動活性之平衡經改善的化合物作為有效成份的醫藥組成物，以及將該醫藥組成物用於S1P5媒介疾病(例如，神經退化性疾病、多系統萎縮症、巴金森氏病)等之預防及/或治療的醫藥。
包含通式(V)(式中，各基的定義如說明書所載)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽、及藥學上可容許之載體的醫藥組成物，係由於改善了S1P5受體作動活性相對於S1P1受體作動活性的平衡，故作為S1P5媒介疾病之預防及/或治療劑有用。
(式中，所有記號如說明書記載)
Description
本發明在一態樣中，係關於含有通式(V)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽(以下，有時簡稱為本發明化合物)作為有效成分的醫藥組成物、以及將該醫藥組成物用於S1P5媒介疾病(例如，神經退化性疾病)的預防及/或治療的醫藥用途。
(式中，所有記號表示與後述相同意義)
神經鞘胺醇-1-磷酸[(2S,3R,4E)-2-胺基-3-羥基十八-4-烯基-1-磷酸；以下簡稱為S1P]為藉由細胞內之神經脂質之代謝周轉、細胞外之分泌性神經鞘胺醇激酶之作用所合成的脂質，被提出作用為細胞間訊息傳達物質及細胞內二次訊息傳達物質。
S1P受體中，關於S1P5(EDG-8)受體，已知係在寡突起膠質細胞(oligodendrocyte)及寡突起膠質細胞前驅細胞中高度表現，若將S1P5受體活化，已顯示可促進從寡突起膠質細胞前驅細胞分化誘導為寡突起膠質細胞(參照非專利文獻1及2)。寡突起膠質細胞係與神經細胞之軸突結合，而形成髓鞘(myelin)之膠質細胞之一種。因此，研判具有S1P5受體之作動活性的化合物，由於在神經細胞中促進已消失之髓鞘(脫髓鞘化)的再生，而對多發性硬化症等脫髓疾病或神經退化性疾病的治療有用。
又，已知S1P5受體亦於自然殺手(NK)細胞中高度表現，可知藉由S1P5受體之活化，而誘導NK細胞之游走(參照非專利文獻3)。
再者，由於S1P5受體在已知參與腫瘤免疫之巡邏單核球(patrolling monocyte)中高度表現，故藉由S1P5受體之活化，可誘導腫瘤免疫活化(參照非專利文獻4及5)。
另一方面，S1P1受體為在心血管系統或淋巴球上表現之受體。具有S1P1受體作動活性之化合物，已知有顯示淋巴球減少作用或心跳數降低作用之虞。
此外，就本發明之先前技術而言，已知有下述化合物。
具有S1P受體結合能力之二氫萘化合物，已揭示有通式(a)所示之化合物，其特別是與EDG-1(S1P1)及EDG-6(S1P4)受體特異地結合(參照專利文獻1)。
(式中，環Aa表示環狀基，環Ba表示可進一步具有取代基之環狀基，Xa表示鍵結鍵或主鏈之原子數為1至8之間隔基，Ya表示鍵結鍵或主鏈之原子數為1至10之間隔基，na表示0或1，在na為0時，ma表示1，且R1a表示氫原子或取代基，在na為1時，ma表示0或1至7之整數，且R1a表示取代基(ma為2以上時，複數個R1a可相同，亦可相異)(但是，各基之定義係摘錄))
又，具有S1P受體結合能力之二氫萘化合物已揭示有通式(b)所示之化合物，其特別是與EDG-1(S1P1)、EDG-6(S1P4)及/或EDG-8(S1P5)受體結合(參照專利文獻2)。
(式中，環Ab表示環狀基，環Bb表示可進一步具有取代基之環狀基，Xb表示鍵結鍵或主鏈之原子數為1至8之間隔基，Yb表示鍵結鍵或主鏈之原子數為1至10之間隔基，Zb表示可被保護之酸性基，nb表示0或1，在nb為0之情況，mb表示1，且R1b表示氫原子或取代基，在nb為1之情況，mb表示0或1至7之整數，且R1b表示取代基(mb為2以上時複數個R1b可相同，亦可相異)(但是，各基之定義係摘錄)
在具有二氫萘骨架之化合物中，關於本發明化合物使S1P1受體作動活性相對於S1P5受體作動活性的平衡經改善之情事，於任一先前技術文獻中均未記載亦未暗示。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2005/020882號小冊子
[專利文獻2]國際公開第2006/064757號小冊子
[非專利文獻]
[非專利文獻1]神經科學期刊(The Journal of Neuroscience)，第25卷，第6號，1459-1469頁，2005年
[非專利文獻2]FASEB期刊(The FASEB Journal)，第21卷，01503-1514頁，2007年
[非專利文獻3]自然免疫學(Nature Immunology)，第8卷，第12號，1337-1344頁，2007年
[非專利文獻4]歐洲免疫期刊(European Journal of Immunology)，第43卷，1667-1675頁，2013年
[非專利文獻5]科學(Science)，第350卷，第6263號，985-990頁，2015年
本發明之課題為提供一種含有S1P5受體作動活性相對於S1P1受體作動活性之平衡經改善的化合物作為有効成分的醫藥組成物，以及將該醫藥組成物用於S1P5媒介疾病(例如，神經退化性疾病、多系統萎縮症、巴金森氏病)等之預防及/或治療的醫藥。
本發明人等為了解決前述課題而專心檢討之結果，發現下述通式(V)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽，係對S1P5媒介疾病(例如，神經退化性疾病、多系統萎縮症、巴金森氏病)等之預防及/或治療有用。
亦即，本發明提供例如下列實施態樣：
[1]一種醫藥組成物，係含有通式(V)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽、及藥學上可容許之載體：
[式中，L為藉由選自碳原子、氧原子、氮原子、及硫原子中之原子所構成的分枝或直鏈之鏈狀基，其主鏈之原子數為3至8，該鏈狀基可含有選自氧原子、氮原子及硫原子中之1至3個雜原子，
其中，L中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代；
Y表示下述式，
或
其中，各基藉由箭頭所示之鍵結鍵與Z鍵結；
A表示可經取代之C3至7伸環烷基、或可經取代之C1至4伸烷基；
R1表示C1至4烷基、可經鹵素取代之C3至6環烷基、可經鹵素取代之C1至4烷氧基、C1至4鹵烷基、鹵素原子、或羥基；
R2表示C1至4烷基、可經鹵素取代之C1至4烷氧基、C1至4鹵烷基、鹵素原子、或羥基；
R3、R4及R5各自獨立地表示氫原子、C1至4烷基、可經鹵素取代之C3至6環烷基、或C1至4鹵烷基；
Z表示(1)可經1個C1至8烷基取代之羧基，(2)可經1個C1至8烷基取代之羥基，(3)可經1至2個C1至8烷基取代之羥胺酸基(hydroxamic acid group)，(4)可經1個C1至8烷基取代之磺酸基，(5)可經1至2個C1至8烷基取代之硼酸基，(6)可經下列(i)或(ii)取代的胺甲醯基：(i)1至2個C1至8烷基，(ii)可經C1至4烷基取代之1至2個磺醯基，(7)可經下列(i)或(ii)取代的胺磺醯基：(i)1至2個C1至8烷基，(ii)1至2個C2至8之醯基，(8)可經1至2個C1至8烷基取代之磺醯亞胺基(sulfoximine group)，或(9)四唑基；
ring2表示3至7員之含氮雜環；
m表示0至6之整數，
n表示0至5之整數，
m為2以上時，複數個R1可為相同，亦可相異，
n為2以上時，複數個R2可為相同，亦可相異；
其中，各氫原子可為氘原子、或氚原子]；以及
[2]一種S1P5媒介疾病之預防及/或治療劑，係含有前述[1]記載之通式(V)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽。
本發明化合物，由於相對於S1P1受體，具有較高S1P5受體選擇性之作動活性，所以在S1P5媒介疾病，例如，神經退化性疾病、自體免疫疾病、感染症、癌之治療上有用。
以下，將配合具體之實施態樣詳細地說明本發明。但是，本發明不受以下之實施形態的限制，在不超出本發明之旨趣的範圍，能以任何態樣實施。
[定義]
在本發明中，「S1P5受體作動活性相對於S1P1受體作動活性之平衡經改善」意指「提高S1P5受體作動活性相對於S1P1受體作動活性的選擇性」。
在本發明中，鹵素原子意指：氟、氯、溴、或碘。
在本發明中，C1至8烷基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C1至8烷基，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、
異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、1-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、2-甲基-3-己基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、1-乙基-1-甲基丁基、1-甲基-2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1,1-二甲基戊基、1,1,3-三甲基丁基、1,1-二乙基丙基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3-乙基戊基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基、1,5-二甲基己基、1-乙基-4-甲基戊基、1-丙基-3-甲基丁基、1,1-二甲基己基、1-乙基-1-甲基戊基、或1,1-二乙基丁基。
在本發明中，C1至6烷基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C1至6烷基，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、或2,3-二甲基丁基。
在本發明中，C1至5烷基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C1至5烷基，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、
第二丁基、第三丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、或2,2-二甲基丙基。
在本發明中，C1至4烷基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C1至4烷基，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、或第三丁基。
在本發明中，C2至7烷基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C2至7烷基，例如可列舉：乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、1-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、2-甲基-3-己基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、1-乙基-1-甲基丁基、1-甲基-2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1,1-二甲基戊基、1,1,3-三甲基丁基、1,1-二乙基丙基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、或3-乙基戊基。
在本發明中，C2至5烷基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C2至5烷基，例如可列舉：乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、或2,2-二甲基丙基。
在本發明中，C3至8烷基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C3至8烷基，例如可列舉：丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、異
丁基、第二丁基、第三丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、1-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、2-甲基-3-己基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、1-乙基-1-甲基丁基、1-甲基-2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1,1-二甲基戊基、1,1,3-三甲基丁基、1,1-二乙基丙基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3-乙基戊基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基、1,5-二甲基己基、1-乙基-4-甲基戊基、1-丙基-3-甲基丁基、1,1-二甲基己基、1-乙基-1-甲基戊基、或1,1-二乙基丁基。
在本發明中，C3至6烷基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C3至6烷基，例如可列舉：丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、或2,3-二甲基丁基。
在本發明中，C4至7烷基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C4至7烷基，例如可列舉：丁基、戊基、己基、庚基、異丁基、第二丁基、第三
丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、1-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、2-甲基-3-己基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、1-乙基-1-甲基丁基、1-甲基-2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1,1-二甲基戊基、1,1,3-三甲基丁基、1,1-二乙基丙基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、或3-乙基戊基。
在本發明中，C2至7烯基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C2至7烯基，例如可列舉：乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯基、或彼等之異構物。
在本發明中，C2至6烯基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C2至6烯基，例如可列舉：乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、或彼等之異構物。
在本發明中，C2至5烯基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C2至5烯基，例如可列舉：乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、或彼等之異構物。
在本發明中，C2至4烯基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C2至4烯基，例如可列舉：乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、或彼等之異構物。
在本發明中，C3至8烯基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C3至8烯基，例如可列舉：丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯基、辛烯基、辛二烯基、或彼等之異構物。
在本發明中，C3至6烯基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C3至6烯基，例如可列舉：丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、或彼等之異構物。
在本發明中，C4至7烯基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C4至7烯基，例如可列舉：丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯基、或彼等之異構物。
在本發明中，C2至7炔基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C2至7炔基，例如可列舉：乙炔基、丙炔基、丁炔基、丁二炔基、戊炔基、戊二炔基、己炔基、己二炔基、庚炔基、庚二炔基、或彼等之異構物。
在本發明中，C2至6炔基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C2至6炔基，例如可列舉：乙炔基、丙炔基、丁炔基、丁二炔基、戊炔基、戊二炔基、己炔基、己二炔基、或彼等之異構物。
在本發明中，C2至5炔基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C2至5炔基，例如可列舉：乙炔基、丙炔基、丁炔基、丁二炔基、戊炔基、戊二炔基、或彼等之異構物。
在本發明中，C2至4炔基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C2至4炔基，例如可列舉：乙炔基、丙炔基、丁炔基、丁二炔基、或彼等之異構物。
在本發明中，C3至8炔基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C3至8炔基，例如可列舉：丙炔基、丁炔基、丁二炔基、戊炔基、戊二炔基、己炔基、己二炔基、庚炔基、庚二炔基、辛炔基、辛二炔基、或彼等之異構物。
在本發明中，C3至6炔基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C3至6炔基，例如可列舉：丙炔基、丁炔基、丁二炔基、戊炔基、戊二炔基、己炔基、己二炔基、或彼等之異構物。
在本發明中，C4至7炔基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C4至7炔基，例如可列舉：丁炔基、丁二炔基、戊炔基、戊二炔基、己炔基、己二炔基、庚炔基、庚二炔基、或彼等之異構物。
在本發明中，C1至5伸烷基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C1至5伸烷基，例如可列舉：亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、或彼等之異構物。
在本發明中，C1至4伸烷基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C1至4伸烷基，例如可列舉：亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、或彼等之異構物。
在本發明中，C1至3伸烷基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C1至3伸烷基，例如可列舉：亞甲基、伸乙基、伸丙基、或彼等之異構物。
在本發明中，C2至4伸烷基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C2至4伸烷基，例如可列舉：伸乙基、伸丙基、伸丁基、或彼等之異構物。
在本發明中，C2至3伸烷基包含直鏈狀或分枝鏈狀之C2至3伸烷基，例如可列舉：伸乙基、伸丙基、或彼等之異構物。
在本發明中，C3至6環烷基意指例如：環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
在本發明中，C3至7伸環烷基意指例如可列舉：伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、或伸環庚基。
在本發明中，C1至4烷氧基意指例如可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、或第三丁氧基。
在本發明中，C1至4鹵烷基意指例如可列舉：氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1-氟丙基、2-氯丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4,4,4-三氟丁基、或4-溴丁基。
在本發明中，C2至8醯基意指例如可列舉：乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、或彼等之異構物。
在本發明中，3至7員之含氮雜環，意指在含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1至5個雜原子的不飽和或飽和3至7員單環雜環中，必須包含1個以上氮原子者。例如，可列舉：氮丙啶、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、氮呯(azepine)、二氮呯、氮雜環丁烷(azetidine)、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、三唑啉、三唑啶、四唑啉、四唑啶、吡唑啉、吡唑啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡
、四氫吡
、哌
、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫嗒
、四氫嗒
、全氫嗒
、二氫氮呯、四氫氮呯、全氫氮呯、二氫二氮呯、四氫二氮呯、全氫二氮呯、四氫
唑(
唑啶)、四氫異
唑(異
唑啶)、四氫噻唑(噻唑啶)、四氫異噻唑(異噻唑啶)、
二氫呋咱(dihydro furazan)、四氫呋咱、二氫
二唑、四氫
二唑(
二唑啶)、四氫
、二氫
二
、四氫
二
、全氫氧氮呯、四氫氧二氮呯、全氫氧二氮呯、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑啶)、四氫噻
、二氫噻二
、四氫噻二
、全氫硫氮呯、四氫硫二氮呯、全氫硫二氮呯、嗎啉、硫嗎啉、氮雜雙環[2.2.1]庚烷、氮雜雙環[3.1.1]庚烷、或氮雜雙環[3.2.1]辛烷。
在本發明中，4至7員之含氮雜環，意指在含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1至5個雜原子的不飽和或飽和4至7員單環雜環中，必須包含1個以上氮原子者。例如，可列舉：吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、氮呯、二氮呯、氮雜環丁烷、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、三唑啉、三唑啶、四唑啉、四唑啶、吡唑啉、吡唑啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡
、四氫吡
、哌
、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫嗒
、四氫嗒
、全氫嗒
、二氫氮呯、四氫氮呯、全氫氮呯、二氫二氮呯、四氫二氮呯、全氫二氮呯、四氫
唑(
唑啶)、四氫異
唑(異
唑啶)、四氫噻唑(噻唑啶)、四氫異噻唑(異噻唑啶)、二氫呋咱、四氫呋咱、二氫
二唑、四氫
二唑(
二唑啶)、四氫
、二氫
二
、四氫
二
、全氫氧氮呯、四氫氧二氮呯、全氫氧二氮呯、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑啶)、四氫噻
、二氫噻二
、四氫噻二
、全氫硫氮呯、四氫硫二氮呯、全氫硫二氮呯、嗎啉、硫嗎啉、氮雜雙環[2.2.1]庚烷、氮雜雙環[3.1.1]庚烷、或氮雜雙環[3.2.1]辛烷。
在本發明中，3至7員之含氮飽和雜環，意指在含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1至5個雜原子的一部分或全部飽和之3至7員之單環雜環中，必須包含1個以上氮原子者。例如，可列舉：氮丙啶、氮
雜環丁烷、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、三唑啉、三唑啶、四唑啉、四唑啶、吡唑啉、吡唑啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡
、四氫吡
、哌
、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫嗒
、四氫嗒
、全氫嗒
、二氫氮呯、四氫氮呯、全氫氮呯、二氫二氮呯、四氫二氮呯、全氫二氮呯、二氫
唑、四氫
唑(
唑啶)、四氫異
唑(異
唑啶)、四氫噻唑(噻唑啶)、四氫異噻唑(異噻唑啶)、二氫呋咱、四氫呋咱、二氫
二唑、四氫
二唑(
二唑啶)、四氫
、二氫
二
、四氫
二
、全氫氧氮呯、四氫氧二氮呯、全氫氧二氮呯、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑啶)、四氫噻
、二氫噻二
、四氫噻二
、全氫硫氮呯、四氫硫二氮呯、全氫硫二氮呯、嗎啉、硫嗎啉、氮雜雙環[2.2.1]庚烷、氮雜雙環[3.1.1]庚烷、或氮雜雙環[3.2.1]辛烷。
在本發明中，4至7員之含氮飽和雜環，意指在含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1至5個雜原子的一部分或全部飽和之4至7員之單環雜環中，必須包含1個以上氮原子者。例如，可列舉：氮雜環丁烷、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、三唑啉、三唑啶、四唑啉、四唑啶、吡唑啉、吡唑啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡
、四氫吡
、哌
、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫嗒
、四氫嗒
、全氫嗒
、二氫氮呯、四氫氮呯、全氫氮呯、二氫二氮呯、四氫二氮呯、全氫二氮呯、二氫
唑、四氫
唑(
唑啶)、四氫異
唑(異
唑啶)、四氫噻唑(噻唑啶)、四氫異噻唑(異噻唑啶)、二氫呋咱、四氫呋咱、二氫
二唑、四氫
二唑(
二唑啶)、四氫
、二氫
二
、四氫
二
、全氫氧氮呯、四氫氧二氮呯、全氫氧二氮呯、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑啶)、四氫噻
、二氫
噻二
、四氫噻二
、全氫硫氮呯、四氫硫二氮呯、全氫硫二氮呯、嗎啉、硫嗎啉、氮雜雙環[2.2.1]庚烷、氮雜雙環[3.1.1]庚烷、或氮雜雙環[3.2.1]辛烷。
在本發明中，鏈狀基意指藉由選自碳原子、氧原子、氮原子、及硫原子鐘之原子所構成的直鏈狀或分枝鏈狀基。
在本發明中，主鏈意指在構成鏈狀基之原子中，包含與母骨架(二氫萘骨架)鍵結之原子，且與最長之直鏈狀鍵結的部分。
在本發明中，主鏈之原子數意指包含於主鏈之碳原子、氧原子、氮原子、及硫原子之數目合計之數。例如，在L為下圖所表示之基時，主鏈之原子數為5。
在本發明中，L表示主鏈碳數3至8之直鏈或分枝之鏈狀烴基，或者，亦表示替代該鏈狀烴基中之1至3個碳原子，含有分別獨立地選自氧原子、氮原子及硫原子中之1至3個雜原子的含雜原子鏈狀烴基。
在本發明中，主鏈碳數3至8之直鏈或分枝之鏈狀烴基，意指例如C3至8烷基、C3至8烯基、或C3至8炔基。
[本發明化合物]
在本發明中，就R1而言，以C1至4烷基、可經鹵素取代之C3至6環烷基、C1至4鹵烷基、或鹵素原子為較佳，以C1至4烷基、C3至6環烷基、或鹵素原子為更佳，以甲基、環丙基、或氟為特佳。
在本發明中，就R2而言，以C1至4烷基、鹵素原子、可經鹵素取代之C1至4烷氧基、或羥基為較佳，以C1至4烷基、鹵素原子、C1至4烷氧基、或羥基為更佳，以氟、甲基、甲氧基、或羥基為特佳。
在本發明中，就R3而言，以氫原子或C1至4烷基為較佳，以氫原子或甲基為更佳，以氫原子為特佳。
在本發明中，就R4而言，以氫原子或C1至4烷基為較佳，以氫原子或甲基為更佳，以氫原子為特佳。
在本發明中，就R5而言，以氫原子或C1至4烷基為較佳，以氫原子或甲基為更佳。
在本發明中，就鹵素原子而言，以氟為較佳。
在本發明中，L為由選自碳原子、氧原子、氮原子及硫原子中之原子所構成的分枝或直鏈之鏈狀基，其主鏈之原子數為4至7，該鏈狀基以可含有選自氧原子、氮原子及硫原子中之1至3個雜原子的鏈狀基(其中，L中之碳原子亦可經1至13個鹵素原子取代)為較佳，以(1)-O-(C3至6烷基)、(2)-O-(C3至6烯基)、(3)-O-(C3至6炔基)、(4)-O-(C1至4伸烷基)-OCH3、(5)-O-(C1至3伸烷基)-OCH2CH3、(6)-CH2O-(C2至5烷基)、(7)-CH2O-(C2至5烯基)、(8)-CH2O-(C2至5炔基)、(9)-CH2CH2O-(C1至4烷基)、(10)-CH2CH2O-(C2至4烯基)、(11)-CH2CH2O-(C2至4炔基)、(12)-S-(C3至6烷基)、(13)-S-(C3至6烯基)、(14)-S-(C3至6炔基)、(15)-NR6-(C3至6烷基)、(16)-NR6-(C3至6烯基)、(17)-NR6-(C3至6炔基)、(18)C4至7烷基、(19)C4至7烯基、或(20)C4至7炔基之鏈狀
基(其中，R6表示氫原子或C1至4烷基，各基中之碳原子亦可經1至13個鹵素原子取代)為更佳，以下述式為特佳。
(其中，各基中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代，各基藉由箭頭所示之鍵結鍵與二氫萘環鍵結)
在本發明中，就L而言，亦以(1)-O-(C2至7烷基)、(2)-O-(C2至7烯基)、(3)-O-(C2至7炔基)、(4)-O-(C1至5伸烷基)-OCH3、(5)-O-(C1至4伸烷基)-OCH2CH3、(6)-CH2O-(C1至6烷基)、(7)-CH2O-(C2至6烯基)、(8)-CH2O-(C2至6炔基)、(9)-CH2CH2O-(C1至5烷基)、(10)-CH2CH2O-(C2至5烯基)、(11)-CH2CH2O-(C2至5炔基)、(12)-S-(C2至7烷基)、(13)-S-(C2至7烯基)、(14)-S-(C2至7炔基)、(15)-NR6-(C2至7烷基)、(16)-NR6-(C2至7烯基)、(17)-NR6-(C2至7炔基)、(18)C3至8烷基、(19)C3至8烯基、或(20)C3至8炔基(其中，R6表示氫原子或C1至4烷基，各基中之碳原子亦可經1至13個鹵素原子取代)為較佳。
在本發明中，就L而言，亦以下述式為較佳。
(其中，各基中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代，各基藉由箭頭所示之鍵結鍵與二氫萘環鍵結)
在本發明中，就Z而言，以可經C1至8烷基取代之羧基、或四唑基為較佳，以羧基、或四唑基為更佳，以羧基為特佳。
在本發明中，就ring2而言，以3至7員之含氮飽和雜環為較佳，以4至7員之含氮飽和雜環為更佳，以氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶或全氫氮呯為特佳，以氮雜環丁烷或吡咯啶為進一步更佳。
在本發明中，就ring1而言，以4至7員之含氮飽和雜環為較佳，以氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶或全氫氮呯為更佳，以氮雜環丁烷或吡咯啶為特佳。
在本發明中，在R1與二氫萘上之不對稱碳鍵結時，就R1之立體配置而言，以下述配置為較佳。就可採取其立體配置之R1而言，以C1至4烷基為更佳，以甲基為特佳。
在本發明中，在L所表示之鏈狀基之末端為氧原子時，該氧原子可為=O，亦可為-OH。
在本發明中，就Y而言，以下述式為較佳。
在本發明中，就A而言，以(1)可經C1至4烷基、C1至4烷氧基、鹵素、或羥基取代之C3至7伸環烷基、或(2)可經C1至4烷基、C1至4烷氧基、鹵素、或羥基取代之C1至4伸烷基為較佳，以C3至7伸環烷基、或C1至4伸烷基為更佳，以環丁基、或伸乙基為特佳。
在本發明中，就m而言，以0至3之整數為較佳，以0至2之整數為更佳。
在本發明中，就n而言，以0至2之整數為較佳，以0至1之整數為更佳。
本發明之化合物以通式(V-1)所示之化合物、或其藥學上可容許之鹽為較佳。
[式中，所有記號表示與前述相同意義，其中，各氫原子亦可為氘原子、或氚原子]
本發明之化合物以通式(V-2)所示之化合物、或其藥學上可容許之鹽為較佳。
[式中，L1為選自碳原子、氧原子、氮原子及硫原子之原子所構成的分枝或直鏈之鏈狀基，其主鏈之原子數為4至7，該鏈狀基可含有選自氧原子、氮原子及硫原子中之1至3個雜原子，
其中，L1中之碳原子亦可經1至13個鹵素原子取代；
ring2-1表示3至7員之含氮飽和雜環；
m-1表示0至2之整數；
n-1表示0至2之整數；
m-1為2時，複數個R1可為相同，亦可相異；
n-1為2時，複數個R2可為相同，亦可相異；
其他之記號表示與前述相同意義；
其中，各氫原子亦可為氘原子、或氚原子]
本發明之化合物以通式(I)所示之化合物、或其藥學上可容許之鹽為較佳。
[式中，ring1表示4至7員之含氮雜環，
其他之記號表示與前述相同意義，
其中，各氫原子亦可為氘原子、或氚原子]
本發明之化合物以通式(I-1)所示之化合物、或其藥學上可容許之鹽為更佳。
[式中，ring1-1表示4至7員之含氮飽和雜環，其他記號表示與前述相同意義，
其中，各氫原子亦可為氘原子、或氚原子]
本發明之化合物亦以通式(I-1-1)所示之化合物、或其藥學上可容許之鹽為較佳。
[式中，所有記號表示與前述相同意義，
其中，各氫原子亦可為氘原子、或氚原子]
在本發明中，於通式(I-1)、通式(V-2)或通式(I-1-1)中，就L1而言，以(1)-O-(C3至6烷基)、(2)-O-(C3至6烯基)、(3)-O-(C3至6炔基)、(4)-O-(C1至4伸烷基)-OCH3、(5)-O-(C1至3伸烷基)-OCH2CH3、(6)-CH2O-(C2至5烷基)、(7)-CH2O-(C2至5烯基)、(8)-CH2O-(C2至5炔基)、(9)-CH2CH2O-(C1至4烷基)、(10)-CH2CH2O-(C2至4烯基)、(11)-CH2CH2O-(C2至4炔基)、(12)-S-(C3至6烷基)、(13)-S-(C3至6烯基)、(14)-S-(C3至6炔基)、(15)-NR6-(C3至6烷基)、(16)-NR6-(C3至6烯基)、(17)-NR6-(C3至6炔基)、(18)C4至7烷基、(19)C4至7烯基、或(20)C4至7炔基之鏈狀基(其中，R6表示氫原子或C1至4烷基，各基中之碳原子亦可經1至13個鹵素原子取代)為較佳，
以下述式為更佳。
(其中，各基中之碳原子亦可經1至13個鹵素原子取代，各基藉由箭頭所示之鍵結鍵與二氫萘環鍵結)
在本發明中，於通式(I-1)、通式(V-2)或通式(I-1-1)中，就ring1-1或ring2-1而言，以氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶或全氫氮呯為較佳，以氮雜環丁烷或吡咯啶為更佳。
在上述通式中，亦可將上述所列舉之較佳基分別任意地組合。
本發明之化合物以實施例所記載之化合物、或其藥學上可容許之鹽為較佳，以(1)1-[((3R)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(2)1-[((3S)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(3)1-[((3S)-3-甲基-6-戊氧基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(4)1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(5)3-氟-1-[[(3S)-3-甲基-6-(3,4,4-三氟丁-3-
烯氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(6)1-[[(3S)-3-甲基-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氘丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(7)(3R)-1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]吡咯啶-3-羧酸、(8)1-[[(3S)-3-甲基-6-((R)-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(9)1-[[(3S)-3-甲基-6-((S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(10)3-氟-1-[[(3S)-3-甲基-6-[(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯氧基]-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(11)3-氟-1-{[(3S)-3-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸、(12)順-3-({1-[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫-2-萘基]乙基}胺基)環丁烷羧酸、或(13)1-{[(3S)-3-甲基-6-(丙氧基甲基)-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸、或其藥學上可容許之鹽為更佳，以1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸或其藥學上可容許之鹽為再更佳。
本發明之化合物以依照生物學實驗例2記載之方法所測定的清除率(clearance)為10mL/min/kg以下之化合物為較佳，以5mL/min/kg以下之化合物為更佳。
本發明之化合物以依照生物學實驗例4記載之方法所測定的有效用量為100mg/kg以下之化合物為較佳，以10mg/kg以下之化合物為更佳，以Img/kg以下之化合物為特佳。
在本發明中，只要未特別指示，異構物係包含全部異構物。例如，烷基方面包含直鏈者及分枝鏈者。再者，雙鍵、環、稠合環所形成之幾何異構物(E體、Z體、順式體、反式體)、藉由不對稱碳原子的存在等
而產生之光學異構物(R、S體、α、β配置、鏡像異構物、非對映異構物)、具有旋光性之光學活性體(D、L、d、l體)、藉由層析分離之極性體(高極性體、低極性體)、平衡化合物、旋轉異構物、此等之任意比率的混合物、消旋混合物，全部包含於本發明中。又，在本發明中，亦包含全部藉由互變異構物產生之異構物。
又，本發明中之光學異構物，不僅可為100%純者，亦可包含50%之其他光學異構物。
在本發明中，只要未特別聲明，如所屬技術領域具有通常知識者所明瞭，記號
表示鍵結於紙面之對向側(亦即α配置)者，
表示鍵結於紙面之正面側(亦即β配置)者，
表示α配置、β配置或彼等之任何比率的混合物。
在本發明中，述及關於本發明化合物時，包含全部通式(V)所示之化合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物體、或其共結晶、或通式(V)所示之化合物之鹽的溶劑合物、或其共結晶。
通式(V)所示之化合物，可藉由周知之方法轉化為相當之鹽。鹽以水溶性者為較佳。又，鹽以藥學上可容許之鹽為較佳。就此種鹽而言，可列舉鹼金屬(鋰、鉀、鈉等)之鹽、鹼土金屬(鈣、鎂等)之鹽、其他金屬(銀、鋅等)之鹽、銨鹽、藥學上可容許之有機胺(四甲基銨、膽鹼、三乙基胺、甲
基胺、二甲基胺、乙基胺、二乙基胺、環戊基胺、苄基胺、苯乙基胺、第三丁基胺、伸乙基二胺、哌啶、哌
、單乙醇胺、二乙醇胺、參(羥基甲基)胺基甲烷、N-苄基-2-苯乙基胺、二甲胺乙醇(Deanol)、2-(二乙基胺基)乙醇、1-(2-羥基乙基)吡咯啶、離胺酸、精胺酸、N-甲基-D-葡萄胺等)之鹽、酸加成物鹽(無機酸鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等)、有機酸鹽(乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、萘二磺酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡萄糖酸鹽等)等)等。
通式(V)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽，亦可轉化為溶劑合物。溶劑合物以低毒性且水溶性為較佳。就此種溶劑合物而言，例如，可列舉與水、醇系溶劑(例如乙醇等)之溶劑合物。在一實施態樣中，為水合物。
通式(V)所示之化合物之N-氧化物體，表示通式(V)所示之化合物之氮原子被氧化者。又，通式(V)所示之化合物之N-氧化物體，可進一步形成上述之鹼(土)金屬鹽、銨鹽、有機胺鹽、酸加成物鹽。
通式(V)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽，可與適當之共結晶形成劑形成共結晶。就共結晶而言，以與藥學上可容許之共結晶形成劑所形成的藥學上可容許者為較佳。共結晶可典型地定義為藉由2種以上之相異分子間相互作用所形成的結晶。又，共結晶可為中性分子與鹽之複合體。共結晶可藉由周知之方法，例如，可藉由熔解結晶化，或從溶劑再結晶，或將成分一起物理性粉碎而調製。就適當之共結晶形成劑而言，
可列舉：有機酸(蘋果酸、琥珀酸、己二酸、葡萄糖酸、酒石酸、苯甲酸、4-羥基苯甲酸、3-羥基苯甲酸、菸酸、異菸酸等)、有機胺(咪唑、二乙醇胺、三乙醇胺、參(羥基甲基)胺基甲烷、N-苄基--苯乙基胺、二甲胺乙醇(Deanol)、2-(二乙基胺基)乙醇、1-(2-羥基乙基)吡咯啶、4-(2-羥基乙基)嗎啉、N-甲基-D-葡萄胺、甘胺酸、組胺酸、脯胺酸等)、其他有機化合物(咖啡因、糖精等)等。就適當之共結晶形成劑而言，包含國際公開第2006/007448號所記載者。
又，通式(V)所示之化合物，可作為前藥(prodrug)投予。例如，通式(V)所示之化合物之前藥，意指在生體內藉由酵素或胃酸等進行之反應，轉化為通式(V)所示之化合物的化合物。就通式(V)所示之化合物之前藥而言，可列舉：在通式(V)所示之化合物具有羥基時，該羥基經醯化、烷化、磷酸化、硼酸化之化合物(例如，本發明化合物之羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、富馬醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化之化合物等)；通式(V)所示之化合物之羧基經酯化、醯胺化的化合物(例如，通式(V)所示之化合物之羧基經乙酯化、異丙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、三甲基乙醯氧基甲酯化、乙氧基羰氧基乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、環己基氧羰基乙酯化、甲基醯胺化的化合物等)等。此等之化合物可依照周知之方法製造。又，通式(V)所示之化合物之前藥可為水合物及非水合物之任一種。又，通式(V)所示之化合物之前藥，可如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷「分子設計」163至198頁所記載，藉由生理條件而改變成通式(V)所示之化合物者。
再者，通式(V)所示之化合物可藉由同位素(例如，2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、36Cl、123I、125I等)等標識。
[本發明化合物之製造方法]
本發明化合物可使用周知之方法，例如，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,3rd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,2018)所記載的方法，或將實施例所示之方法等適當地改良，或組合而製造。
通式(V)中，R3及R4為氫原子，構成L之原子之一為氧原子，ring1為4至7員之含氮飽和雜環的化合物，亦即，下述通式(I-A)所示之化合物，係可依照下述所示之反應步驟式1製造：
(式中，LA為藉由選自碳原子、氧原子、氮原子、及硫原子之原子所構成的分枝或直鏈之鏈狀基，其主鏈之原子數為2至7，該鏈狀基可含有選自氧原子、氮原子、及硫原子之1至2個雜原子，其中，LA中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代，ring1A表示4至7員之含氮飽和雜環，其他記號表示與前述相同意義)。再者，關於通式(I-A)中，ring1A為3至7員之含氮飽和雜環的化合物，亦可藉由以反應步驟式1為基準之方法同樣地製造。
反應步驟式1
(式中，X1表示鹵素原子、三氟甲磺醯基氧基(OTf基)、甲磺醯基氧基(OMs基)、或甲苯磺醯基氧基(OTs)，其他記號表示與前述相同意義)
反應步驟式1中，反應1可藉由使用通式(A)所示之化合物及通式(II)所示之化合物，並付諸於還原性胺基化反應而進行。該還原性胺基化反應為周知，例如，在有機溶劑(二氯乙烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙酸、四氫呋喃、甲醇及此等之混合物等)中，於還原劑(氫化三乙醯氧基硼鈉、氰基氫化硼鈉、氫化硼鈉等)存在下，於0至40℃之溫度下進行。
反應步驟式1中，反應2可藉由將通式(B)所示之化合物及通式(III)所示之化合物付諸於醚化反應，或將通式(B)所示之化合物及通式(IV)所示之化合物付諸於光延反應而進行。該醚化反應為周知，例如，在有機溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃、甲基第三丁基醚等)中，於鹼金屬之氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、
氫氧化鋰等)、鹼土金屬之氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣等)或碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)或其水溶液或者此等之混合物存在下，於0至100℃進行。該光延反應為周知，可在有機溶劑(二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯等)中，於偶氮化合物(偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶、1,1’-偶氮雙(N,N-二甲基甲醯胺)等)及膦化合物(三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦、聚合物支撐三苯基膦等)存在下，於0至60℃進行。
通式(V)中，構成L之原子之一為碳原子、氮原子、或硫原子的化合物，亦即，通式(V-A)所示之化合物，係可藉由下述所示之反應步驟式2製造。
(式中，E表示碳原子、氮原子、或硫原子，其他記號表示與前述相同之意義)
(式中，X2表示鹵素原子、或三氟甲磺醯基氧基(OTf基)，其他記號表示與前述相同之意義)
反應步驟式2中，反應3可藉由將通式(C)所示之化合物及通式(VI)所示之化合物，付諸於過渡金屬觸媒交叉偶合反應而進行。該過渡金屬觸媒交叉偶合反應為周知，就過渡金屬觸媒而言，可列舉例如：鈀觸媒、銅觸媒、鎳觸媒、釕觸媒、銥觸媒、銠觸媒、鐵觸媒、鉑觸媒、銀觸媒、或金觸媒。
過渡金屬觸媒交叉偶合反應中，鈴木偶合反應，例如，可在有機溶劑(苯、甲苯、二甲基甲醯胺、二
烷、四氫呋喃、甲醇、乙腈、二甲氧基乙烷、丙酮等)中，於鹼(乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙基胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鉈、磷酸三鉀、氟化銫、氫氧化鋇、氟化四丁基銨等)或其水溶液，或此等之混合物及觸媒(肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(PdCl2(PPh3)2)、乙酸鈀(Pd(OAc)2)、鈀黑、1,1’-雙(二苯基膦基二茂鐵)二氯鈀(PdCl2(dppf)2)、二氯化二烯丙基鈀(PdCl2(allyl)2)、碘化苯基雙(三苯基膦)鈀(PhPdI(PPh3)2)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)等)的存在下，於室溫至120℃進行。
反應步驟式1或2中，在各通式所示之化合物中有保護基存在時，例如，在Z經保護時，可因應所需進行去保護反應。
就羧基之保護基而言，例如可列舉：甲基、乙基、烯丙基、第三丁基、三氯乙基、苄基(Bn)、苯甲醯基等。
就羥基之保護基而言，例如可列舉：甲基、三苯甲基、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-四氫哌
喃基(THP)、三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、第三丁基二甲基矽基(TBDMS)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、乙醯基(Ac)、三甲基乙醯基、苄醯基、苄基(Bn)、對甲氧基苄基、烯丙基氧羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)等。
就保護基而言，除上述以外，若亦為容易且可選擇性地脫離之基，則無特別限定。例如，可使用T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Fifth Edition,Wiley,New York,2014所記載者。
保護基之去保護反應為周知，例如，可列舉：
(1)鹼水解、
(2)酸性條件下之去保護反應、
(3)利用加氫分解之去保護反應、
(4)矽基之去保護反應、
(5)使用金屬之去保護反應、
(6)使用金屬錯合物之去保護反應等。
若將此等方法具體地說明，係如下所述：
(1)利用鹼水解之去保護反應，例如，在有機溶劑(甲醇、四氫呋喃、二
烷等)中，使用鹼金屬之氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼土金屬之氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣等)或碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)或其水溶液或此等之混合物，於0至40℃之溫度下進行。
(2)酸條件下之去保護反應，例如，在有機溶劑(二氯甲烷、氯仿、二
烷、乙酸乙酯、苯甲醚等)中，於有機酸(乙酸、三氟乙酸、甲烷
磺酸、對甲苯磺酸等)、或無機酸(鹽酸、硫酸等)或此等之混合物(溴化氫/乙酸等)中，0至100℃之溫度下進行。
(3)利用加氫分解之去保護反應，例如，在溶劑(醚系(四氫呋喃、二
烷、二甲氧基乙烷、二乙基醚等)、醇系(甲醇、乙醇等)、苯系(苯、甲苯等)、酮系(丙酮、甲基乙基酮等)、腈系(乙腈等)、醯胺系(二甲基甲醯胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或彼等2種以上之混合溶劑等)中，於觸媒(鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑、蘭尼鎳等)存在下，並於常壓或加壓之氫環境下或甲酸銨存在下，於0至200℃之溫度進行。
(4)矽基之去保護反應，例如，在能與水混合之有機溶劑(四氫呋喃、乙腈等)中，使用氟化四丁基銨，於0至40℃之溫度進行。
(5)使用金屬之去保護反應，例如，在酸性溶劑(乙酸、pH4.2至7.2之緩衝液或彼等之溶液與四氫呋喃等有機溶劑之混合液)中，於粉末鋅存在下，因應所需可施加超音波，並且於0至40℃之溫度進行。
(6)使用金屬錯合物之去保護反應，例如，在有機溶劑(二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二
烷、乙醇等)、水或彼等之混合溶劑中，於捕集(trap)試藥(氫化三丁基錫、三乙基矽烷、雙甲酮、嗎啉、二乙基胺、吡咯啶等)、有機酸(乙酸、蟻酸、2-乙基己酸等)及/或有機酸鹽(2-乙基己酸鈉、2-乙基己酸鉀等)存在下，於膦系試藥(三苯基膦等)存在或不存在下，使用金屬錯合物(肆三苯基膦鈀(0)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化參(三苯基膦)銠(I)等)，於0至40℃之溫度進行。
又，除上述以外，例如，亦可藉由T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Fifth Edition,Wiley,New York,2014所記載之方法，進行去保護反應。
所屬技術領域具有通常知識者應能容易地理解，藉由靈活地使用此等去保護反應，可容易地製造出作為目的之本發明化合物。
在本說明書中之各反應中，作為起始原料之化合物，例如通式(A)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(C)或通式(VI)所示之化合物為周知，或者可藉由周知之方法而容易地製造。
在本說明書中之各反應中，伴隨加熱之反應，如所屬技術領域具有通常知識者所明瞭，係可使用水浴、油浴、砂浴或微波進行。
在本說明書中之各反應中，亦可適當地使用承載於高分子聚合物(例如，聚苯乙烯、聚丙烯醯胺、聚丙烯、聚乙二醇等)的固相承載試藥。
在本說明書中之各反應中，反應生成物可藉由通常之精製手段，例如，常壓下或減壓下之蒸餾、使用矽凝膠或矽酸鎂之高效液相層析、薄層層析、離子交換樹脂、清除(scalvenger)樹脂或者管柱層析或洗淨、再結晶等方法精製。精製可於每個反應進行，亦可於複數個反應完成後進行。
[毒性]
本發明化合物之毒性非常低，可安全地作為醫藥品使用。
[對醫藥品之適用]
本發明化合物由於具有S1P5(EDG-8)受體作動活性，在作為S1P5媒介疾病之預防及/或治療劑上有用。就S1P5媒介疾病而言，可列舉：神經退化性疾病、自體免疫疾病、感染症、癌症等。
又，本發明化合物由於具有S1P5(EDG-8)受體作動活性，所以在作為藉由腫瘤免疫活化作用的癌症之預防及/或治療劑上有用。
在本發明中，就神經退化性疾病而言，可列舉：焦慮相關疾病(社會焦慮障礙、焦慮神經症、強迫性障礙、外傷後壓力障礙(Post-Traumatic Stress Disorder；PTSD))、多麩醯胺酸病、網膜色素變性症、神經症、痙攣、驚恐障礙、睡眠障礙、憂鬱症、反應性憂鬱症、癲癇、巴金森氏病、巴金森氏症候群、唐氏症、精神分裂症、自律神經失調症、亨廷頓氏病、阿茲海默病型失智症、情感障礙(包含憂鬱症性或躁鬱症)、認知障礙、偏頭痛、緊張型頭痛、叢發性頭痛、解離性障礙、肌肉萎縮性側索硬化症、視神經脊髓炎、視神經炎、急性散發性(播種性)腦脊髓炎、過敏性腦脊髓炎、胼胝體變性症(Marchiafava-Bignami disease)、賓斯旺格(Binswanger)病、進行性多灶性白質腦症、感染後腦炎、橋腦中心髓鞘溶解症(central pontine myelinolysis)、腎上腺腦白質失養症(Adrenoleukodystrophy)、多系統萎縮症、可拉伯(Krabbe)病、異染性白質失養症、亞歷山大(Alexander)病、卡那萬(Canavan)病、柯凱恩(Cockayne)症候群、佩利措伊斯-梅利巴赫(Pelizaues-Merzbacher)病、赫勒氏(Hurler)症候群、韓特氏(Hunter)症候群、龐貝氏症(Pompe Disease)、法布瑞氏症(Fabry disease)、法伯病(Farber disease)、神經節苷脂沉積症(Gm1 gangliosidosis)、洛伊(Lowe)症候群、脊髓損傷、橫貫性脊髓炎、脊髓小腦變性症、慢性發炎性去髓鞘多發性神經炎(CIDP)、格林-巴利(Guillain-Barre)症候群、苯基酮尿症、雷夫敘姆病(Refsum’s disease)、恰克-馬利-杜斯(Charcot-Marie-Tooth)病、高雪氏(Gaucher)病、尼曼-匹克(Niemann-Pick)病、戴薩克斯症(Tay-Sachs disease)、桑德霍夫病
(Sandhoff disease)、多發性硬化症、脆弱X染色體症候群、自閉症、失眠症、神經性咳嗽、心因性痙攣發作、心因性暈厥、書寫痙孿、痙孿性斜頸、神經病變、伴隨腦內鐵蓄積之神經退化性疾病、路易小體型失智症等。
在本發明中，就神經退化性疾病而言，以阿茲海默病型失智症、巴金森氏病、多系統萎縮症、多發性硬化症、或路易小體型失智症為較佳。
在本發明中，就自體免疫疾病而言，可列舉：炎症性腸疾病、關節炎、狼瘡、風濕病、乾癬性關節炎、變形性關節炎、史迪爾氏病(Still's disease)、幼年型關節炎、I型糖尿病、重症肌無力症、橋本甲狀腺炎、歐德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、巴西多氏病(Basedow's disease)、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、愛迪生氏病(Addison's disease)、眼陣攣-肌陣攣症候群、強直性脊椎炎、抗磷脂質抗體症候群、再生不良性貧血、自體免疫性肝炎、乳糜瀉病(Celiac disease)、古巴斯捷氏症候群(Goodpasture's syndrome)、特發性血小板減少性紫斑病、硬皮症、原發性膽汁性肝硬變、關節炎性旋轉螺旋體病(Reiter's disease)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈血管炎(Temporal arteritis)、溫型自體免疫性溶血性貧血、韋氏肉芽腫(Wegener's granuloma)、乾癬、全身性脫毛症、貝賽德氏症(Behçet's disease)、慢性疲勞症候群、自律神經障礙、子宮內膜症、間質性膀胱炎、肌強直病、外陰部痛、全身性紅斑狼瘡等。
在本發明中，就感染症而言，可列舉以病毒、細菌、真菌等為代表之1種以上病原微生物，對體內之正常細胞感染、增殖而發病的症
狀等。上述之病原微生物中，亦包含立克次體(Rickettsia)、披衣菌、原蟲、寄生蟲等。
在本發明中，感染症相關之病毒方面，可列舉：人類肝炎病毒(例如，B型肝炎、C型肝炎、A型肝炎及E型肝炎等)、人類逆轉錄病毒、人類免疫不全病毒(例如，HIV1及HIV2等)、人類T細胞白血病病毒或人類T淋巴向性病毒(例如，HTLV1及HTLV2等)、單純疱疹病毒1型或2型、艾伯斯坦-巴爾(Epstein-Barr，EB)病毒、巨細胞病毒、水痘-帶狀疱疹病毒、人類疱疹病毒(例如，人類疱疹病毒6等)、脊髓灰質炎病毒、麻疹病毒、風疹病毒、日本腦炎病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、感冒病毒(例如，腺病毒、腸病毒、鼻病毒等)、重症急性呼吸器症候群(SARS)發病之病毒、伊波拉病毒、西尼羅河病毒、黃病毒、埃可病毒(Echovirus)、柯薩奇病毒(coxsackievirus)、冠狀病毒、呼吸道融合(合胞體)病毒(respiratory syncytial virus)、輪狀病毒、諾羅病毒、沙波病毒(Sapovirus)、細小病毒(Parvovirus)、牛痘病毒、HTL病毒、登革熱病毒、乳突病毒、軟疣病毒、狂犬病病毒、JC病毒、蟲媒病毒、腦炎病毒、漢他病毒、伊波拉病毒等。
在本發明中，感染症相關之細菌方面，可列舉：霍亂弧菌、沙門氏菌、大腸桿菌、軍伍軍人桿菌、碳疽菌、幽門桿菌、李斯特氏菌、結核菌、非結核性分枝桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis)、肺炎桿菌、沙雷氏桿菌(Serratia marcescens)、白喉菌(diphtheria)、布氏桿菌(Brucellosis)、韓瑟勒巴通氏菌(Bartonella henselae)、豬丹毒桿菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)、放線菌、萊姆氏
(Lyme)病菌、產氣莢膜梭狀芽孢桿菌(Clostridium perfringens)、痢疾菌、鼠疫桿菌(Yersinia pestis)、破傷風桿菌、腸桿菌等。
在本發明中，感染症相關之真菌方面，可列舉：念珠菌、曲黴菌、隱球菌、芽生菌、球黴菌、組織胞漿菌、副球黴菌、孢子絲菌等。
在本發明中，感染症相關之原蟲方面，可列舉：瘧疾原蟲、弓蟲病原蟲等。
在本發明中，感染症相關之寄生蟲方面，可列舉：痢疾阿米巴蟲、蛔蟲、巴貝蟲、隱孢子蟲、梨形鞭毛蟲(giardia lamblia)、鉤蟲、蟯蟲、住血吸蟲、絛蟲、旋毛蟲、鞭蟲等。
在本發明中，感染症相關之其他微生物方面，可列舉：黴漿菌、螺旋菌等。
在本發明中，就癌症而言包含所有的惡性腫瘤，例如可列舉：腦神經相關之癌症(例如，兒童腦腫瘤(例如：神經芽細胞瘤、髓母細胞瘤、星細胞瘤(幼年性毛髪樣星細胞瘤)、室管膜瘤(ependymoma)、顱咽管瘤(Craniopharyngioma)、生殖細胞腫瘤、視神經膠瘤(Optic glioma)、脈絡叢乳突瘤、腦幹部神經膠瘤)、成人腦腫瘤(例如：成人星細胞瘤、成人惡性星細胞瘤、成人膠質母細胞瘤、成人腦室室管膜瘤、成人惡性腦室室管膜瘤、成人惡性寡樹突膠質細胞瘤、成人髓母細胞瘤、成人腦脊髓膜瘤、成人惡性腦脊髓膜瘤)、神經膠瘤(例如：星細胞瘤、寡樹突膠質瘤、室管膜、腦幹膠質瘤)、下垂體腺瘤、聽神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、葡萄膜惡性黑色素瘤等)、呼吸器官癌(例如，咽喉癌(例如：上咽喉癌、中咽喉癌、下咽喉癌)、喉頭癌、副鼻腔癌、肺癌(例如：小細胞癌、非小細胞癌)、胸腺瘤、間皮瘤
等)、消化器官癌(例如，食道癌、胃癌、十二指腸癌、大腸癌(例如，結腸癌、直腸癌、肛門癌)等)、口腔癌(例如，牙齦癌、舌癌、唾液腺癌等)、泌尿器癌(例如，陰莖癌、腎盂/尿管癌、腎細胞癌、精巢(睾丸)腫瘤、前列腺癌、膀胱癌等)、女性相關之癌症(外陰癌、子宮癌(例如，子宮頸癌、子宮體部癌(子宮內膜癌))、子宮肉瘤、絨毛性疾病(例如，葡萄胎(Hydatidiform mole)、絨毛癌、胎盤部絨毛性腫瘤、持續性絨毛膜腫瘤)、陰道癌、乳癌、乳房肉瘤、卵巢癌、卵巢生殖細胞腫瘤等)、皮膚癌(例如，黑色素瘤(惡性黑色素瘤)(例如：惡性雀斑樣黑色素瘤、淺表擴張型黑色素瘤、結節型黑色素瘤、末端雀斑樣黑色素瘤、侵蝕性黑色素瘤)、菌狀息肉症、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、皮膚癌前驅症/表皮內癌(例如：日光性角化症、博文(Bowen)病、佩吉特(Paget)病)、淋巴瘤樣丘疹症、皮膚CD30陽性細胞未分化大細胞淋巴瘤、塞札里症候群(Sézary syndrome)、皮膚B細胞淋巴瘤等)、骨/肌肉癌(例如，骨肉瘤、軟組織肉瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤等)、甲狀腺癌、類癌(carcinoid)、肝癌(肝細胞癌)、肝母細胞瘤、膽管癌、膽囊癌、胰臟癌、胰內分泌腫瘤(例如，胰島素瘤、胃泌素瘤、VIP產生腺瘤等)、潛在性癌(Occult cancer)、遺傳性腫瘤/家族性腫瘤(例如，遺傳性非息肉大腸癌、家族性大腸息肉、遺傳性乳癌、卵巢癌症候群、李-弗勞梅尼(Li-Fraumeni)症候群、遺傳性黑色素瘤、腎母細胞腫瘤、遺傳性乳突狀腎細胞癌、凡希佩爾-林道(Van Hippel-Lindau)症候群、多發性內分泌腫瘤症等)、白血病(例如，急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、骨髓增生異常症候群、慢性骨髓性白血病/慢性骨髓增殖性疾病、成人T細胞白血病淋巴瘤、慢性淋巴性白血病‧小細胞性淋巴瘤等)、多發性骨髓瘤、原發性巨球蛋白
血症、惡性淋巴瘤(例如，何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤(中高惡性度淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴芽球型淋巴瘤、濾胞性淋巴瘤、被套細胞(mantle cell)淋巴瘤、MALT(黏膜相關淋巴組織)淋巴瘤、NK(自然殺手)細胞淋巴瘤等))等。
本發明化合物亦可為了下述目的而與其他藥物組合為併用藥投予：
1)該化合物之預防及/或治療效果之補足及/或增強，
2)該化合物之動態/吸收改善、投予量之減低，及/或
3)該化合物之副作用的減輕。
本發明化合物與其他藥物之併用藥，能以1個製劑中摻配有兩種成分之摻合劑的形式投予，又，亦可採取分別形成製劑而投予之形式。在各別形成製劑而投予時，包含同時投予及具有時間差之投予。又，具有時間差之投予，可先投予本發明化合物，隨後再投予其他藥物，亦可先投予其他藥物，隨後再投予本發明化合物。個別之投予方法可相同，亦可相異。
藉由上述併用藥，只要能補足及/或增強本發明化合物之預防及/或治療效果，則發揮預防及/或治療效果之疾病無特別限定。
又，就與本發明化合物組合之併用藥而言，不僅包含目前為止被發現者，亦包含今後所發現者。
就用於補足及/或增強本發明化合物對神經退化性疾病之預防及/或治療效果的其他藥物而言，可列舉：乙醯基膽鹼酯酶阻礙藥、菸鹼受體調節藥、β類澱粉蛋白產生、分泌、蓄積、凝聚及/或沉積抑制藥(例如，
β分泌酶阻礙藥、γ分泌酶阻礙藥、β類澱粉蛋白凝聚阻礙作用藥、β類澱粉疫苗、β類澱粉分解酵素等)、腦功能活化藥(例如，腦代謝活化藥、腦循環改善藥等)、多巴胺受體作動藥(多巴胺受體刺激藥)、多巴胺遊離促進藥(多巴胺分泌促進藥或多巴胺釋放促進藥)、多巴胺攝取阻礙藥、多巴胺作用藥、多巴胺拮抗藥、碳酸鋰、血清素作動藥、血清素拮抗藥(例如，5-HT2A拮抗藥、5-HT3拮抗藥、5-HT4拮抗藥、5-HT7拮抗藥)、單胺氧化酵素(MAO)阻礙藥、芳香族L-胺基酸脫碳酸酵素阻礙藥(DCI)、去甲腎上腺素(norepinephrin)補充藥、抗膽鹼藥、鄰苯二酚-O-甲基轉移酶(COMT)阻礙藥、肌肉萎縮性側索硬化症治療藥、高脂血症治療藥、細胞凋亡阻礙藥、神經再生/分化促進藥、降血壓藥、糖尿病治療藥、糖尿病性合併症治療藥、抗憂鬱藥(例如，三環系抗憂鬱藥、四環系抗憂鬱藥等)、抗焦慮藥、抗癲癇藥、抗痙攣藥、抗攣縮藥、非類固醇性抗炎症藥、抗細胞激素藥(例如，TNF阻礙藥、MAP激酶阻礙藥等)、類固醇藥、性荷爾蒙或其衍生物(例如，孕酮、雌二醇、安息香酸雌二醇等)、甲狀腺荷爾蒙、副甲狀腺荷爾蒙(例如，PTH等)、鈣通道遮斷藥(鈣拮抗藥)、鈣受體拮抗藥、類鴉片受體作動藥、N-甲基-D-2-胺基-5-D-天冬胺酸(NMDA)受體拮抗藥、VR-1受體作動藥、神經肌肉接合部遮斷藥、大麻素-2受體刺激藥、GABAA受體調節藥(例如，GABAA受體作動藥等)、GABAB受體調節藥、前列腺素類、膽囊收縮素拮抗藥、一氧化氮合成酵素(NOS)阻礙藥、局部麻醉藥、神經營養因子(例如，神經營養因子、TGF-β超家族、神經因子家族、增殖因子等)、交感神經作動藥、副交感神經作動藥、交感神經抑制藥、前列腺素受體拮抗藥、前列腺素受體作動藥、碳酸脫水酵素阻礙藥、高張滲透壓藥、血管擴張藥、
代謝活化藥、利尿劑(例如，噻
系利尿劑、環(loop)利尿劑、鉀保持性利尿劑等)、末梢血流改善藥、免疫抑制藥(例如，富馬酸二甲酯、格拉替雷(glatiramer)乙酸鹽、干擾素β-1a、干擾素β-1b、芬戈莫德(fingolimod))、免疫球蛋白、α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異
唑丙酸(AMPA)/紅藻胺酸受體拮抗藥、Rho-激酶阻礙藥、維生素類(例如，維生素B6、維生素B12等)、環加氧酶(COX)-2阻礙藥、抗暈眩藥、貧血治療藥、重金屬中毒治療藥、毒蕈鹼受體促效劑、醛糖還原酵素阻礙藥、神經再生促進藥、蛋白質激酶C(PKC)阻礙藥、終末糖化產物(AGE)阻礙藥、活性氧消去藥、筋肉鬆弛劑等。
就用於本發明化合物對自體免疫疾病之預防及/或治療效果的補足及/或增強之其他藥物而言，可列舉：免疫抑制藥(例如，富馬酸二甲酯、格拉替雷乙酸鹽、干擾素β-1a、干擾素β-1b、芬戈莫德)、類固醇、疾病修飾型抗風濕病藥、彈性蛋白酶阻礙藥、大麻素-2受體刺激藥、前列腺素、前列腺素合成酵素阻礙藥、磷酸二酯酶阻礙藥、金屬蛋白酶阻礙藥、黏著分子阻礙藥、抗TNF-α製劑、抗IL-1製劑、抗IL-6製劑等抗細胞激素蛋白製劑、細胞激素阻礙藥、非類固醇性抗炎症藥、抗CD20抗體等。
就用於本發明化合物對感染症之預防及/或治療效果之補足及/或增強的其他藥物而言，可列舉：抗病毒藥、抗生物質、抗真菌藥、抗寄生蟲藥、抗原蟲藥等。
就用於本發明化合物對癌之預防及/或治療效果之補足及/或增強的其他藥物而言，可列舉：烷基化藥、代謝拮抗藥、抗癌性抗生物質、植物性生物鹼藥、荷爾蒙藥、鉑化合物、抗CD20抗體、其他抗癌劑。
本發明化合物通常能全身性或局部性地，以經口或非經口之形式投予。就經口劑而言，例如，可列舉：內服用液劑(例如，酏劑、糖漿劑、藥劑上可容許之水劑、懸浮劑、乳劑)、內服用固體製劑(例如，錠劑(包含舌下錠、口腔內崩解錠)、丸劑、膠囊劑(硬膠囊、軟膠囊、明膠膠囊、微膠囊)、散劑、顆粒劑、片劑)等。就非經口劑而言，例如可為：液劑(例如，注射劑(皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌肉內注射劑、腹腔內注射劑、點滴劑等)、點眼劑(例如，水性點眼劑(水性點眼液、水性懸浮點眼液、黏性點眼液、可溶化點眼液等)、非水性點眼劑(非水性點眼液、非水性懸浮點眼液等)等)、外用劑(例如，軟膏(眼軟膏等))、點耳劑、貼附劑等。此等製劑亦可為速釋性製劑、緩釋性製劑等釋出控制劑。此等製劑可藉由周知之方法，例如，日本藥局方所記載之方法等製造。
作為經口劑之內服用液劑，例如，可藉由將有效成分於一般所用之稀釋劑(例如，精製水、乙醇或彼等之混合液等)中溶解、懸浮或乳化而製造。再者，該液劑可含有：濕潤劑、懸浮化劑、乳化劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑、緩衝劑等。
作為經口劑之內服用固體製劑，例如，可將有效成分與賦形劑(例如，乳糖、甘露醇、葡萄糖、微結晶纖維素、澱粉等)、黏合劑(例如，羥基丙基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、偏矽酸鋁酸鎂等)、崩散劑(例如，繊維素二醇酸鈣等)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂等)、安定劑、溶解輔助劑(麩胺酸、天冬胺酸等)等混合，並依照常法製劑化。又，因應所需可藉由被覆劑(例如，白糖、明膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯等)被覆，又，亦可藉由2層以上被覆。
作為非經口劑之外用劑可藉由周知之方法或通常使用之處方製造。例如，軟膏劑可使有效成分在基劑中磨勻或融化而製造。軟膏基劑可選自周知或通常使用者。例如，可使用將選自高級脂肪酸或高級脂肪酸酯(例如，己二酸、肉荳蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉荳蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蠟類(例如，蜜蠟、鯨蠟、地蠟等)、界面活性劑(例如，聚氧伸乙基烷基醚磷酸酯等)、高級醇(例如，鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇等)、聚矽氧油(例如，二甲基聚矽氧烷等)、烴類(例如，親水凡士林、白色凡士林、精製羊毛脂、流動石蠟等)、二醇類(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、Macrogol等)、植物油(例如，蓖麻油、橄欖油、芝麻油、松節油等)、動物油(例如，貂皮油、卵黃油、角鯊烷、角鯊烯等)、水、吸收促進劑、皮疹防止劑單獨或2種以上混合者。再者，亦可包含保濕劑、防腐劑、安定化劑、抗氧化劑、著香劑等。
作為非經口劑之注射劑方面，包含：溶液、懸浮液、乳濁液及用時於溶劑中溶解或懸浮所用之固體注射劑。注射劑例如可使有效成分於溶劑中溶解、懸浮或乳化而使用。就溶劑而言，可使用例如：注射用蒸餾水、生理食鹽水、植物油、如丙二醇、聚乙二醇、乙醇之醇類等及彼等之組合。再者，該注射劑亦可包含：安定劑、溶解輔助劑(例如，麩胺酸、天冬胺酸、Polysorbate 80(註冊商標)等)、懸浮化劑、乳化劑、無痛化劑、緩衝劑、防腐劑等。此等可在最後步驟中進行滅菌，或藉由無菌操作法而製造。又，製造無菌之固體製劑，例如凍結乾燥品，亦可在其使用前於無菌化或無菌之注射用蒸餾水或其他溶劑中溶解而使用。
將本發明化合物，或本發明化合物與其他藥劑之併用劑在上述目的中使用時，通常可全身或局部地，以經口或非經口之形式投予。投予量雖隨年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、處理時間等而異，然而通常成人每一人一次以1ng至1000mg之範圍，一日一次至數次經口投予，或成人每一人一次以0.1ng至10mg之範圍，一日一次至數次非經口投予，或以一日1小時至24小時之範圍持續投予至靜脈內。當然，如前述，由於投予量可依照各種條件而變動，有比上述投予量少之量即充分的情況，又，亦有必須超過範圍進行投予之情況。
本案提供例如下述之實施態樣。
[1]一種醫藥組成物，通式(V)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽、及其藥學上可容許之載體：
[式中，L為藉由選自碳原子、氧原子、氮原子、及硫原子之原子所構成的分枝或直鏈之鏈狀基，其主鏈之原子數為3至8，該鏈狀基亦可含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1至3個雜原子，
其中，L中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代，
Y表示
或
其中，各基藉由箭頭所示之鍵結鍵與Z鍵結，
A表示可經取代之C3至7伸環烷基、或可經取代之C1至4伸烷基；
R1表示C1至4烷基、可經鹵素取代之C3至6環烷基、可經鹵素取代之C1至4烷氧基、C1至4鹵烷基、鹵素原子、或羥基；
R2表示C1至4烷基、可經鹵素取代之C1至4烷氧基、C1至4鹵烷基、鹵素原子、或羥基；
R3、R4及R5各自獨立地表示氫原子、C1至4烷基、可經鹵素取代之C3至6環烷基、或C1至4鹵烷基；
Z表示(1)可經1個C1至8烷基取代之羧基，(2)可經1個C1至8烷基取代之羥基，(3)可經1至2個C1至8烷基取代之羥胺酸基，(4)可經1個C1至8烷基取代之磺酸基，(5)可經1至2個C1至8烷基取代之硼酸基，(6)可經下列(i)或(ii)取代的胺甲醯基：(i)1至2個C1至8烷基，(ii)可經C1至4烷基取代之1至2個磺醯基，(7)可經下列(i)或(ii)取代的胺磺醯基：(i)1至2個C1至8烷基，(ii)1至2個C2至8之醯基，(8)可經1至2個C1至8烷基取代之磺醯亞胺基，或(9)四唑基；
ring2表示3至7員之含氮雜環；
m表示0至6之整數，
n表示0至5之整數，
m為2以上時，複數個R1可為相同，亦可相異，
n為2以上時，複數個R2可為相同，亦可相異；
其中，各氫原子可為氘原子、或氚原子]；
[2]如前述[1]記載之醫藥組成物，其中，通式(V)所示之化合物，係通式(V-1)所示之化合物：
[式中，所有記號表示與前述[1]相同意義，
其中，各氫原子可為氘原子、或氚原子]；
[3]如前述[1]或[2]記載之醫藥組成物，其中，L為(1)-O-(C2至7烷基)、(2)-O-(C2至7烯基)、(3)-O-(C2至7炔基)、(4)-O-(C1至5伸烷基)-OCH3、(5)-O-(C1至4伸烷基)-OCH2CH3、(6)-CH2O-(C1至6烷基)、(7)-CH2O-(C2至6烯基)、(8)-CH2O-(C2至6炔基)、(9)-CH2CH2O-(C1至5烷基)、(10)-CH2CH2O-(C2至5烯基)、(11)-CH2CH2O-(C2至5炔基)、(12)-S-(C2至7烷基)、(13)-S-(C2至7烯基)、(14)-S-(C2至7炔基)、(15)-NR6-(C2至7烷基)、(16)-NR6-(C2至7烯基)、(17)-NR6-(C2至7炔基)、(18)C3至8烷基、(19)C3至8烯基、或(20)C3至8炔基；
R6表示氫原子或C1至4烷基；
其中，各基中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代；
[4]如前述[1]或[2]記載之醫藥組成物，其中，L係主鏈之原子數為4至7的分枝或直鏈之鏈狀基；
[5]如前述[1]或[2]記載之醫藥組成物，其中，L為(1)-O-(C3至6烷基)、(2)-O-(C3至6烯基)、(3)-O-(C3至6炔基)、(4)-O-(C1至4伸烷基)-OCH3、(5)-O-(C1至3伸烷基)-OCH2CH3、(6)-CH2O-(C2至5烷基)、(7)-CH2O-(C2至5烯基)、(8)-CH2O-(C2至5炔基)、(9)-CH2CH2O-(C1至4烷基)、(10)-CH2CH2O-(C2至4烯基)、(11)-CH2CH2O-(C2至4炔基)、(12)-S-(C3至6烷基)、(13)-S-(C3至6烯基)、(14)-S-(C3至6炔基)、(15)-NR6-(C3至6烷基)、(16)-NR6-(C3至6烯基)、(17)-NR6-(C3至6炔基)、(18)C4至7烷基、(19)C4至7烯基、或(20)C4至7炔基；
R6表示氫原子或C1至4烷基；
其中，各基中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代；
[6]如前述[1]至[5]中任一項記載之醫藥組成物，其中，ring2為3至7員之含氮飽和雜環(較佳為氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、或全氫氮呯)；
[7]如前述[1]或[2]記載之醫藥組成物，其中，通式(V)或通式(V-1)所示之化合物，係通式(V-2)所示之化合物：
[式中，L1為藉由選自碳原子、氧原子、氮原子及硫原子之原子所構成的分枝或直鏈之鏈狀基，其主鏈之原子數為4至7，該鏈狀基亦可含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1至3個雜原子；
其中，L1中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代；
ring2-1表示3至7員之含氮飽和雜環；
m-1表示0至2之整數，
n-1表示0至2之整數，
m-1為2時，複數個R1可為相同，亦可相異，
n-1為2時，複數個R2可為相同，亦可相異；
其他之記號表示與前述[1]相同之意義；
其中，各氫原子可為氘原子、或氚原子]；
[8]如前述[1]至[7]中任一項記載之醫藥組成物，其中，Z為可經1個C1至8烷基取代之羧基、或四唑基；
[9]如前述[7]或[8]記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中，L1為(1)-O-(C3至6烷基)、(2)-O-(C3至6烯基)、(3)-O-(C3至6炔基)、(4)-O-(C1至4伸烷基)-OCH3、(5)-O-(C1至3伸烷基)-OCH2CH3、(6)-CH2O-(C2至5烷基)、(7)-CH2O-(C2至5烯基)、(8)-CH2O-(C2至5炔基)、(9)-CH2CH2O-(C1至4烷基)、(10)-CH2CH2O-(C2至4烯基)、(11)-
CH2CH2O-(C2至4炔基)、(12)-S-(C3至6烷基)、(13)-S-(C3至6烯基)、(14)-S-(C3至6炔基)、(15)-NR6-(C3至6烷基)、(16)-NR6-(C3至6烯基)、(17)-NR6-(C3至6炔基)、(18)C4至7烷基、(19)C4至7烯基、或(20)C4至7炔基；
R6表示氫原子或C1至4烷基；其中，各基中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代；
[10]如前述[1]至[9]中任一項記載之醫藥組成物，其中，R1為C1至4烷基、或鹵素原子；
[11]如前述[7]至[10]中任一項記載之醫藥組成物，其中，ring2-1為氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、或全氫氮呯；
[12]如前述[1]記載之醫藥組成物，其中，通式一般式(V)所示之化合物係(1)1-[((3R)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(2)1-[((3S)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(3)1-[((3S)-3-甲基-6-戊氧基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(4)1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(5)3-氟-1-[[(3S)-3-甲基-6-(3,4,4-三氟丁-3-烯氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(6)1-[[(3S)-3-甲基-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氘丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(7)(3R)-1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]吡咯啶-3-羧酸、(8)1-[[(3S)-3-甲基-6-((R)-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(9)1-[[(3S)-3-甲基-6-((S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(10)3-氟-1-
[[(3S)-3-甲基-6-[(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯氧基]-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(11)3-氟-1-{[(3S)-3-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸、(12)順-3-({1-[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫-2-萘基]乙基}胺基)環丁烷羧酸、或(13)1-{[(3S)-3-甲基-6-(丙氧基甲基)-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸；
[13]如前述[1]至[12]中之任一項記載之醫藥組成物，其係S1P5媒介疾病之預防及/或治療劑；
[14]如前述[13]記載之醫藥組成物，其中，S1P5媒介疾病為神經退化性疾病、自體免疫疾病、感染症或癌；
[15]如前述[14]記載之醫藥組成物，其中，S1P5媒介疾病為神經退化性疾病，神經退化性疾病為精神分裂症、賓斯旺格病、多發性硬化症、視神經脊髓炎、阿茲海默病型失智症、認知障礙、肌肉萎縮性側索硬化症、脊髓小腦變性症、多系統萎縮症、巴金森氏病、或路易小體型失智症；
[16]一種醫藥物組成物，係包含1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸或其藥學上可容許之鹽、及其藥學上可容許之載體；
[17]如前述[16]記載之醫藥組成物，其係使用於S1P5媒介疾病之預防及/或治療；
[18]如前述[17]記載之醫藥組成物，其中，S1P5媒介疾病係神經退化性疾病；
[19]如前述[18]記載之醫藥組成物，其中，神經退化性疾病係多系統萎縮症或巴金森氏病；
[20]一種S1P5媒介疾病的預防及/或治療劑，係包含通式(V)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽：
[式中，L為藉由選自碳原子、氧原子、氮原子、及硫原子之原子所構成的分枝或直鏈之鏈狀基，其主鏈之原子數為3至8，該鏈狀基可含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1至3個雜原子，
其中，L中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代；
Y表示下述式，
或
其中，各基藉由箭頭所示之鍵結鍵與Z鍵結；
A表示可經取代之C3至7伸環烷基、或可經取代之C1至4伸烷基；
R1表示C1至4烷基、可經鹵素取代之C3至6環烷基、可經鹵素取代之C1至4烷氧基、C1至4鹵烷基、鹵素原子、或羥基；
R2表示C1至4烷基、可經鹵素取代之C1至4烷氧基、C1至4鹵烷基、鹵素原子、或羥基；
R3、R4及R5各自獨立地表示氫原子、C1至4烷基、可經鹵素取代之C3至6環烷基、或C1至4鹵烷基；
Z為(1)可經1個C1至8烷基取代之羧基，(2)可經1個C1至8烷基取代之羥基，(3)可經1至2個C1至8烷基取代之羥胺酸基，(4)可經1個C1至8烷基取代之磺酸基，(5)可經1至2個C1至8烷基取代之硼酸基，(6)可經(i)或(ii)取代的胺甲醯基：(i)1至2個C1至8烷基、或(ii)可經C1至4烷基取代之1至2個磺醯基，(7)可經(i)1至2個C1至8烷基、或(ii)1至2個C2至8之醯基取代的胺磺醯基，(8)可經1至2個C1至8烷基取代之磺醯亞胺基、或(9)四唑基；
ring2表示3至7員之含氮雜環；
m表示0至6之整數，
n表示0至5之整數，
m為2以上時，複數個R1可為相同，亦可相異，
n為2以上時，複數個R2可為相同，亦可相異；
其中，各氫原子可為氘原子、或氚原子]；
[21]如前述[20]記載之劑，其中，通式(V)所示之化合物，係通式(V-1)所示之化合物：
[式中，所有記號表示與前述[20]相同意義，
其中，各氫原子可為氘原子、或氚原子]；
[22]如前述[20]或[21]記載之劑，其中，L為(1)-O-(C2至7烷基)、(2)-O-(C2至7烯基)、(3)-O-(C2至7炔基)、(4)-O-(C1至5伸烷基)-OCH3、(5)-O-(C1至4伸烷基)-OCH2CH3、(6)-CH2O-(C1至6烷基)、(7)-CH2O-(C2至6烯基)、(8)-CH2O-(C2至6炔基)、(9)-CH2CH2O-(C1至5烷基)、(10)-CH2CH2O-(C2至5烯基)、(11)-CH2CH2O-(C2至5炔基)、(12)-S-(C2至7烷基)、(13)-S-(C2至7烯基)、(14)-S-(C2至7炔基)、(15)-NR6-(C2至7烷基)、(16)-NR6-(C2至7烯基)、(17)-NR6-(C2至7炔基)、(18)C3至8烷基、(19)C3至8烯基、或(20)C3至8炔基；
R6表示氫原子或C1至4烷基；
其中，各基中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代；
[23]如前述[20]或[21]記載之劑，其中，L係主鏈之原子數為4至7的分枝或直鏈之鏈狀基；
[24]如前述[21]或[21]記載之劑，其中，L為(1)-O-(C3至6烷基)、(2)-O-(C3至6烯基)、(3)-O-(C3至6炔基)、(4)-O-(C1至4伸烷基)-OCH3、(5)-O-(C1至3伸烷基)-OCH2CH3、(6)-CH2O-(C2至5烷基)、(7)-CH2O-(C2至5烯基)、(8)-CH2O-(C2至5炔基)、(9)-CH2CH2O-(C1
至4烷基)、(10)-CH2CH2O-(C2至4烯基)、(11)-CH2CH2O-(C2至4炔基)、(12)-S-(C3至6烷基)、(13)-S-(C3至6烯基)、(14)-S-(C3至6炔基)、(15)-NR6-(C3至6烷基)、(16)-NR6-(C3至6烯基)、(17)-NR6-(C3至6炔基)、(18)C4至7烷基、(19)C4至7烯基、或(20)C4至7炔基；
R6表示氫原子或C1至4烷基；
其中，各基中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代；
[25]如前述[20]至[24]中任一項記載之劑，其中，ring2為3至7員之含氮飽和雜環；
[26]如前述[20]或[21]記載之劑，其中，通式(V-1)所示之化合物，係通式(V-2)所示之化合物：
[式中，L1為藉由選自碳原子、氧原子、氮原子及硫原子之原子所構成的分枝或直鏈之鏈狀基，其主鏈之原子數為4至7，該鏈狀基亦可含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1至3個雜原子；
其中，L1中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代；
ring2-1表示3至7員之含氮飽和雜環；
m-1表示0至2之整數，
n-1表示0至2之整數，
m-1為2時，複數個R1可為相同，亦可相異，
n-1為2時，複數個R2可為相同，亦可相異；
其他之記號表示與前述[1]相同之意義；
其中，各氫原子可為氘原子、或氚原子]
[27]如前述[20]至[26]中任一項記載之劑，其中，Z為可經1個C1至8烷基取代之羧基、或四唑基；
[28]如前述[26]或[27]記載之劑，其中，L1為(1)-O-(C3至6烷基)、(2)-O-(C3至6烯基)、(3)-O-(C3至6炔基)、(4)-O-(C1至4伸烷基)-OCH3、(5)-O-(C1至3伸烷基)-OCH2CH3、(6)-CH2O-(C2至5烷基)、(7)-CH2O-(C2至5烯基)、(8)-CH2O-(C2至5炔基)、(9)-CH2CH2O-(C1至4烷基)、(10)-CH2CH2O-(C2至4烯基)、(11)-CH2CH2O-(C2至4炔基)、(12)-S-(C3至6烷基)、(13)-S-(C3至6烯基)、(14)-S-(C3至6炔基)、(15)-NR6-(C3至6烷基)、(16)-NR6-(C3至6烯基)、(17)-NR6-(C3至6炔基)、(18)C4至7烷基、(19)C4至7烯基、或(20)C4至7炔基；
R6表示氫原子或C1至4烷基；其中，各基中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代；
[29]如前述[20]至[28]中任一項記載之劑，其中，R1為C1至4烷基、或鹵素原子；
[30]如前述[26]至[29]中任一項記載之劑，其中，ring2-1為氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、或全氫氮呯；
[31]如前述[20]記載之劑，其中，該通式(V)所示之化合物係(1)1-[((3R)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(2)1-[((3S)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧
酸、(3)1-[((3S)-3-甲基-6-戊氧基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(4)1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(5)3-氟-1-[[(3S)-3-甲基-6-(3,4,4-三氟丁-3-烯氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(6)1-[[(3S)-3-甲基-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氘丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(7)(3R)-1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]吡咯啶-3-羧酸、(8)1-[[(3S)-3-甲基-6-((R)-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(9)1-[[(3S)-3-甲基-6-((S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(10)3-氟-1-[[(3S)-3-甲基-6-[(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯氧基]-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(11)3-氟-1-{[(3S)-3-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸、(12)順-3-({1-[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫-2-萘基]乙基}胺基)環丁烷羧酸、或(13)1-{[(3S)-3-甲基-6-(丙氧基甲基)-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸；
[32]如前述[20]至[31]中任一項記載之劑，其中，S1P5媒介疾病為神經退化性疾病、自體免疫疾病、感染症或癌；
[33]如前述[32]記載之劑，其中，S1P5媒介疾病為神經退化性疾病，神經退化性疾病為精神分裂症、賓斯旺格病、多發性硬化症、視神經脊髓炎、阿茲海默病型失智症、認知障礙、肌肉萎縮性側索硬化症、脊髓小腦變性症、多系統萎縮症、巴金森氏病、或路易小體型失智症；
[34]一種S1P5媒介疾病之預防及/或治療劑，係包含1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸或其藥學上可容許之鹽；
[35]如前述[34]記載之劑，其中，S1P5媒介疾病之係神經退化性疾病；
[36]如前述[35]記載之劑，其中，神經退化性疾病係多系統萎縮症或巴金森氏病；
[實施例]
以下，藉由實施例詳述本發明，然而本發明並非被此等所限定者。
藉由層析所分離處及TLC所示之括弧內的溶劑，表示所使用之溶出溶劑或展開溶劑，比率係表示體積比。
NMR處所示之括弧內表示測定所使用的溶劑。
本說明書中所用之化合物名稱，係使用一般以IUPAC之規則為基準進行命名的電腦程式，Advanced Chemistry Development公司之ACD/Name(註冊商標)、OpenEye Scientific Software公司之Lexichem Toolkit 1.4.2或PerkinElmer公司之ChemDraw(註冊商標)Ultra，或者以IUPAC命名法為基準而命名者。
LCMS係使用Waters i-class系統，依照以下之條件實施。
管柱：YMC Triart C18 2.0mm×30mm，1.9μm；流量：1.0mL/min；溫度：30℃；移動相A：0.1%TFA水溶液；移動相B：0.1%TFA乙腈溶液：梯度(記載移動相(A)：移動相(B)之比率)：0至0.10分鐘：(95%：5%)；
0.10至1.20分鐘：(95%：5%)至(5%：95%)；1.20至1.50分鐘：(5%：95%)。
實施例1：6-(苄基氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
在6-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(CAS登錄編號：3470-50-6)(24.3g)之丙酮(160mL)溶液中，於室溫下添加苄基溴(29.4mL)及碳酸鉀(31.1g)，並於40℃攪拌3.5小時。過濾去除不溶物後濃縮。將殘餘物藉由第三丁基甲基醚(MTBE)-己烷(1：4)混合溶劑洗淨，得到具有以下物性值之標題化合物(34.5g)。
TLC：Rf 0.38(己烷：乙酸乙酯=3：1)。
實施例2：7-(苄基氧基)-4-甲基-1,2-二氫萘
在實施例1所製造之化合物(34.5g)之四氫呋喃(THF)(300mL)溶液中，於0℃添加溴化甲基鎂(3mol/L二乙基醚溶液，55mL)，並於室溫攪拌1小時。將反應液冷卻至0℃，注入至冰-飽和氯化銨水溶液中。添加2mol/L鹽酸後，將溶液於室溫攪拌3小時。以乙酸乙酯萃取，將有機層用水、飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鎂乾燥後濃縮。將所得到之殘餘物藉由矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1)精製，得到具有以下物性值之標題化合物(24.8g)。
TLC：Rf 0.57(己烷：乙酸乙酯=15：1)。
實施例3：6-(苄基氧基)-1-甲基-3,4-二氫萘-2-甲醛
在氧基氯化磷(26.7g)中，於0℃將N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(60mL)滴入，攪拌20分鐘。再者，將實施例2所製造之化合物(24.8g)之二氯甲烷(DCM)(60mL)溶液緩慢滴入，並於室溫攪拌90分鐘。將反應液冷卻至0
℃，注入冰中，攪拌30分鐘後，以己烷-乙酸乙酯(1：2)混合溶劑萃取。將有機層用水、飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鎂乾燥後濃縮。藉由將所得到之殘餘物用MTBE洗淨、乾燥，得到具有以下物性值之標題化合物(19.9g)。
TLC：Rf 0.50(己烷：乙酸乙酯=3：1)。
實施例4：6-羥基-1-甲基-3,4-二氫萘-2-甲醛
在硫苯甲醚(35mL)中，於0℃添加三氟乙酸(140mL)，進一步少量逐次添加實施例3所製造之化合物(9.17g)，並於室溫攪拌4小時。將反應液注入冰中後，添加5mol/L氫氧化鈉水溶液，並以MTBE洗淨。在水層添加1mol/L鹽酸，並用乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥後濃縮。將所得到之殘餘物藉由矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=5：1→2：1)精製，得到具有以下物性值之標題化合物(6.03g)。
TLC：Rf 0.26(己烷：乙酸乙酯=3：1)。
實施例5：1-((6-羥基-1-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
在實施例4所製造之化合物(8.0g)之DCM(340mL)溶液中，添加氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(8.4g)(CAS登錄編號：100202-39-9)及二異丙基乙基胺(9.6mL)，並於室溫攪拌30分鐘。在反應液中添加氫化三乙醯氧基硼鈉(11.7g)，並於室溫攪拌16小時。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(DIOL silica gel，己烷：乙酸乙酯=65：35→35：65)精製，得到具有以下物性值之標題化合物(10.6g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.11,6.63,6.57,3.70,3.58,3.45-3.25,2.60,2.23,2.07。
實施例6：1-((1-甲基-6-(戊基氧基)-3,4-二氫萘-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
在實施例5所製造之化合物(123mg)之DMF(4mL)溶液中，添加氫化鈉(60%，於礦油中，17mg)，並於氮環境下，在室溫攪拌15分鐘。在反應液中添加1-溴戊烷(62mg)並攪拌6小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋，用水、5%氯化鋰水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=8：2→2：8)精製，得到具有以下物性值之標題化合物(108mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.18,6.71,6.68,3.95,3.70,3.53,3.35-3.27,2.67,2.26,2.08,1.78,1.45-1.35,0.93。
實施例7：1-[(1-甲基-6-戊氧基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
在實施例6所製造之化合物(104mg)之甲醇(3mL)溶液中，添加2N氫氧化鈉水溶液(3mL)，並將反應液於室溫攪拌2小時。減壓濃縮後，藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(DCM：(DCM：甲醇：濃氫氧化銨水溶液=80：18：2)=9：1→0：10)精製，得到具有以下物性值之標題化合物(84mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.16,6.74,6.71,3.94,3.40,3.19,2.59,2.16,2.02,1.70,1.36,0.90；
LCMS：保持時間0.91分鐘。
實施例7(1)至7(10)
使用實施例4所製造之化合物或代替其之相當的醛衍生物、氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽、及代替1-溴戊烷之相當的鹵化烷，並付諸於與實施例5→實施例6→實施例7同樣的反應，或者是使用實施例4所製造之化合物或代替其之相當的醛衍生物、氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽、及代替1-丁醇之相當的醇，並付諸於與實施例5→後述之實施例8→實施例7同樣的反應，藉此而得到具有以下物性值之實施例化合物。
實施例7(1)：1-[(6-丁氧基-1-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸銨鹽
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.16,7.10,6.74-6.70,3.94,3.42,3.23-3.18,2.59,2.26,2.02,1.70-1.65,1.46-1.39,0.93；
LCMS：保持時間0.90分鐘。
實施例7(2)：1-[[1-甲基-6-[(2S)-戊-2-基]氧基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(乙酸-d4)：δ 7.29,6.76,6.72,4.64,4.43-4.41,4.18,3.83-3.80,2.71,2.30,2.21,1.72-1.68,1.59-1.37,1.28,0.94；
LCMS：保持時間0.93分鐘。
實施例7(3)：1-[[6-(1,1,2,2,3,3,3-七氘丙氧基)-1-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.16,6.74,6.71,3.40,3.18,2.59,2.16,2.02；
LCMS：保持時間0.79分鐘。
實施例7(4)：1-[[1-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.21,6.87,6.86,6.67,4.56,3.60-3.00,2.61,2.18,2.03；
LCMS：保持時間0.79分鐘。
實施例7(5)：1-[[1-甲基-6-(3,4,4-三氟丁-3-烯氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.18,6.77,6.75,4.14,3.60-3.00,2.80,2.60,2.17,2.03；
LCMS：保持時間0.82分鐘。
實施例7(6)：1-[[1-甲基-6-(3,3,4,4,4-五氘丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.16,6.74,6.71,3.94,3.40,3.19,2.59,2.16,2.02,1.66；
LCMS：保持時間0.85分鐘。
實施例7(7)：1-[[1-甲基-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氘丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.16,6.74,6.71,3.40,3.19,2.59,2.16,2.02；
LCMS：保持時間0.85分鐘。
實施例7(8)：1-[[6-[(E)-丁-2-烯氧基]-1-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.18,6.75,6.73,5.83,5.68,4.46,3.60-3.00,2.60,2.16,2.04,1.70；
LCMS：保持時間0.81分鐘。
實施例7(9)：1-[(6-丁氧基-1-乙基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.24,6.73,6.68,4.35,4.05,3.96,3.91,3.52-3.35,2.66,2.30,1.76,1.48,1.11,0.97；
LCMS：保持時間0.89分鐘。
實施例7(10)：1-[[6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96,6.72,6.69,6.28,4.00,3.20,3.07,2.68,2.13,1.91；
LCMS：保持時間0.82分鐘。
實施例8：6-丁氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
在6-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(CAS登錄編號：3470-50-6)(2.0g)之THF(40mL)溶液中，添加1-丁醇(2.3mL)、三苯基膦(6.5g)、2.2mol/L偶氮二羧酸二乙酯之甲苯溶液，並於室溫攪拌5小時。將反應液濃縮後，藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：0→8：2)精製，得到具有以下物性值之標題化合物(2.7g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.00,6.81,6.70,4.01,2.91,2.60,2.11,1.78,1.49,0.98。
實施例9：1-溴-6-丁氧基-3,4-二氫萘-2-甲醛
將實施例8所製造之化合物(770mg)的氯仿(12mL)/DMF(1.37mL)溶液冰冷，添加磷酸三溴化物(0.83mL)，並於室溫攪拌72小時。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：0→7：3)精製，得到具有以下物性值之標題化合物(621mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 10.20,7.82,6.82,6.72,4.02,2.80,2.61,1.79,1.50,0.99。
實施例10：6-丁氧基-1-環丙基-3,4-二氫萘-2-甲醛
在實施例9所製造之化合物(320mg)之甲苯(5mL)溶液中，添加環丙基硼酸(133mg)、2mol/L磷酸鉀水溶液(1.6mL)、三環己基膦(0.064mL)、乙酸鈀(23mg)，並於90℃攪拌5小時。將反應液用Celite(商品名，矽藻土)過濾後，將濾液以乙酸乙酯萃取2次。將有機層用水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：0→8：2)精製，得到具有以下物性值之標題化合物(271mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 10.66,7.78,6.80,6.71,4.00,2.67,2.47,1.89,1.78,1.50,1.15,0.98,0.59。
實施例11：1-[(6-丁氧基-1-環丙基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
藉由使用實施例10所製造之化合物(270mg)及氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(197mg)，付諸於與實施例5→實施例7同樣之反應，得到具有以下物性值之標題化合物(92mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.44,6.74,6.67,3.94,3.84-2.91,2.14,1.67,1.54,1.42,0.96-0.91,0.24；
LCMS：保持時間0.96分鐘。
實施例12：6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-甲醛
在6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(CAS登錄編號：5563-21-3)(1g)之甲醇(100mL)溶液中，於0℃添加氫化硼鈉(398mg)。將反應溶液升溫至室溫，攪拌2小時後，添加氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所得到之殘餘物藉由矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1)粗精製，並直接使用於後續反應。在所得到之粗精製物之DMF(100mL)溶液中，添加氧氯化磷(2.2g)。將反應溶液加熱至60℃，攪拌8小時。然後將反應溶液注入冰水中，攪拌5分鐘後，分離有機層。將有機層以飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，餾去溶劑。將所得到之殘餘物藉由矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1→5：1)精製，得到具有以下物性值之標題化合物(299mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 9.57,7.30-7.24,6.82-6.78,3.85,3.08,2.65,0.92。
實施例13：6-羥基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-甲醛
在實施例12所製造之化合物(299mg)之二氯甲烷(100mL)溶液中，於0℃滴入三溴化硼(815mg)。於0℃攪拌3小時後，將反應溶液注入冰水中，攪拌5分鐘後，分離有機層。將有機層以飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，餾去溶劑。將所得到之殘餘物藉由矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=5：1)精製，得到具有以下物性值之標題化合物(200mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 9.57,7.18,6.72,3.08,2.60,0.94。
實施例14：(R)-6-羥基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-甲醛
藉由將實施例13所製造之化合物使用HPLC(使用管柱：Daicel股份有限公司CHIRALCEL OJ-H(4.6mmI.D.×250mmL)，移動相：正己烷：2-丙醇=80：20，流速：1mL/min分鐘，溫度：40℃，波長：245nm)進行光學分割，於第一峰(保持時間約6.9分)得到標題化合物。
實施例14(1)：(S)-6-羥基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-甲醛
藉由實施例14之光學分割，於第二峰(保持時間約8.1分)得到標題化合物。
實施例15：1-[((3S)-3-甲基-6-戊氧基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
藉由使用實施例14(1)所製造之化合物(2.5g)、氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(2.6g)，並付諸於與實施例5同樣之反應，而得到(S)-1-((6-羥基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(3.8g)。藉由使用(S)-1-((6-羥基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(30mg)及1-戊醇(13.8mg)，付諸於與實施例8→實施例7同樣之反應，得到具有以下物性值之標題化合物(19.5mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97,6.71,6.68,6.26,3.92,3.60-3.00,2.84,2.34,1.68,1.45-1.26,0.89,0.84；
LCMS：保持時間0.91分鐘。
實施例15(1)至(87)
使用實施例14或實施例14(1)所製造之化合物、氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽或代替其之相當的胺衍生物、及代替1-溴戊烷之相當的鹵化烷，並付諸於與實施例5→實施例6→實施例7同樣之反應，或者使用實施例14或實施例14(1)所製造之化合物、氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽或代替其之相當的胺衍生物、及代替1-丁醇之相當的醇，並付諸於與實施例5→實施例8→實施例7同樣之反應，藉此得到以下之實施例化合物。
實施例15(1)：1-[((3R)-3-甲基-6-戊氧基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97,6.71,6.68,6.26,3.92,3.60-3.00,2.84,2.34,1.68,1.45-1.26,0.89,0.84；
LCMS：保持時間0.91分鐘。
實施例15(2)：1-[((3S)-6-己氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96,6.71,6.67,6.22,3.92,3.42,3.21,2.98,2.84,2.33,1.68,1.41,1.31,0.86；
LCMS：保持時間0.97分鐘。
實施例15(3)：1-[((3R)-6-己氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96,6.71,6.67,6.22,3.92,3.42,3.21,2.98,2.84,2.33,1.68,1.41,1.31,0.86；
LCMS：保持時間0.97分鐘。
實施例15(4)：1-[[(3S)-3-甲基-6-(3-甲基戊氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97,6.72,6.69,6.25,3.96,3.65-3.00,2.85,2.34,1.72,1.59-1.47,1.38,1.18,0.90,0.88-0.83；
LCMS：保持時間0.95分鐘。
實施例15(5)：1-[[(3R)-3-甲基-6-(3-甲基戊氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97,6.72,6.69,6.25,3.96,3.65-3.00,2.85,2.34,1.72,1.59-1.47,1.38,1.18,0.90,0.88-0.83；
LCMS：保持時間0.95分鐘。
實施例15(6)：1-[((3S)-3-甲基-6-丙氧基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97,6.71,6.68,6.24,3.89,3.60-2.90,2.84,2.32,1.70,0.96,0.85；
LCMS：保持時間0.79分鐘。
實施例15(7)：1-[((3R)-3-甲基-6-丙氧基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97,6.71,6.68,6.24,3.89,3.60-2.90,2.84,2.32,1.70,0.96,0.85；
LCMS：保持時間0.79分鐘。
實施例15(8)：1-[((3S)-6-庚氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97,6.71,6.68,6.25,3.92,3.60-3.00,2.84,2.33,1.68,1.39,1.35-1.20,0.87,0.85；
LCMS：保持時間1.02分鐘。
實施例15(9)：1-[((3R)-6-庚氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97,6.71,6.68,6.25,3.92,3.60-3.00,2.84,2.33,1.68,1.39,1.35-1.20,0.87,0.85；
LCMS：保持時間1.02分鐘。
實施例15(10)：1-[[(3S)-3-甲基-6-[(2R)-戊-2-基]氧基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95,6.68,6.66,6.22,4.40,3.60-2.95,2.83,2.32,1.61,1.50,1.45-1.28,1.20,0.89,0.85；
LCMS：保持時間0.88分鐘。
實施例15(11)：1-[[(3R)-3-甲基-6-[(2R)-戊-2-基]氧基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95,6.68,6.66,6.22,4.40,3.60-2.95,2.83,2.32,1.61,1.50,1.45-1.28,1.20,0.89,0.85；
LCMS：保持時間0.88分鐘。
實施例15(12)：1-[[(3S)-3-甲基-6-[(2S)-戊-2-基]氧基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(CDCl3)：δ 6.97,6.70-6.60,6.45,4.46-4.22,4.15-3.97,3.92,3.60-3.30,3.02,2.61-2.47,1.69,1.59-1.31,1.28,0.93；
LCMS：保持時間0.88分鐘。
實施例15(13)：1-[[(3R)-3-甲基-6-[(2S)-戊-2-基]氧基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
s1H-NMR(CDCl3)：δ 6.97,6.70-6.60,6.45,4.46-4.22,4.15-3.97,3.92,3.60-3.30,3.02,2.61-2.47,1.69,1.59-1.31,1.28,0.93；
LCMS：保持時間0.88分鐘。
實施例15(14)：1-[[(3S)-3-甲基-6-(3-甲基丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96,6.72,6.69,6.23,3.96,3.60-3.00,2.84,2.33,1.77,1.59,0.93,0,85；
LCMS：保持時間0.91分鐘。
實施例15(15)：1-[[(3R)-3-甲基-6-(3-甲基丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96,6.72,6.69,6.23,3.96,3.60-3.00,2.84,2.33,1.77,1.59,0.93,0.85；
LCMS：保持時間0.91分鐘。
實施例15(16)：1-[((3S)-6-己-2-基氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95,6.68,6.67,6.23,4.39,3.60-2.97,2.83,2.33,1.62,1.52,1.43-1.25,1.20,0.89-0.83；
LCMS：保持時間0.94分鐘。
實施例15(17)：1-[((3R)-6-己-2-基氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95,6.68,6.67,6.23,4.39,3.60-2.97,2.83,2.33,1.62,1.52,1.43-1.25,1.20,0.89-0.83；
LCMS：保持時間0.94分鐘。
實施例15(18)：1-[[(3S)-3-甲基-6-(2-甲基戊氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97,6.72,6.68,6.25,3.80,3.72,3.60-2.97,2.85,2.34,1.86,1.48-1.24,1.18,0.96,0.88,0.85；
LCMS：保持時間0.96分鐘。
實施例15(19)：1-[[(3R)-3-甲基-6-(2-甲基戊氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97,6.72,6.68,6.25,3.80,3.72,3.60-2.97,2.85,2.34,1.86,1.48-1.24,1.18,0.96,0.88,0.85；
LCMS：保持時間0.96分鐘。
實施例15(20)：1-[[(3S)-3-甲基-6-(4-甲基戊氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97,6.71,6.68,6.26,3.92,3.60-3.01,2.85,2.33,1.69,1.57,1.29,0.89,0.85；
LCMS：保持時間0.95分鐘。
實施例15(21)：1-[[(3R)-3-甲基-6-(4-甲基戊氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97,6.71,6.68,6.26,3.92,3.60-3.01,2.85,2.33,1.69,1.57,1.29,0.89,0.85；
LCMS：保持時間0.95分鐘。
實施例15(22)：1-[[(3S)-6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96,6.72,6.68,6.21,3.59,3.21,2.96,2.84,2.55,2.32,0.99,0.84；
LCMS：保持時間0.92分鐘。
實施例15(23)：1-[[(3R)-6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96,6.72,6.68,6.21,3.59,3.21,2.96,2.84,2.55,2.32,0.99,0.84；
LCMS：保持時間0.92分鐘。
實施例15(24)：1-[[(3S)-3-甲基-6-[(2S)-4-甲基戊-2-基]氧基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96,6.68,6.66,6.22,4.46,3.60-2.90,2.83,2.33,1.73,1.59,1.33,1.19,0.91,0.88,0.85；
LCMS：保持時間0.93分鐘。
實施例15(25)：1-[[(3R)-3-甲基-6-[(2S)-4-甲基戊-2-基]氧基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96,6.69,6.67,6.22,4.46,3.60-2.90,2.84,2.33,1.73,1.59,1.34,1.20,0.91,0.88,0.85；
LCMS：保持時間0.93分鐘。
實施例15(26)：1-[[(3S)-6-(3,3-二甲基丁氧基)-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95,6.71,6.68,6.22,3.98,3.24,3.02,2.84,2.55,2.33,1.63,0.95,0.84；
LCMS：保持時間0.94分鐘。
實施例15(27)：1-[[(3R)-6-(3,3-二甲基丁氧基)-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95,6.71,6.68,6.22,3.98,3.24,3.02,2.84,2.55,2.33,1.63,0.95,0.84；
LCMS：保持時間0.94分鐘。
實施例15(28)：1-[[(3S)-3-甲基-6-[(2R)-4-甲基戊-2-基]氧基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96,6.69,6.67,6.22,4.46,3.60-2.90,2.84,2.33,1.73,1.59,1.34,1.20,0.91,0.88,0.85；
LCMS：保持時間0.93分鐘。
實施例15(29)：1-[[(3R)-3-甲基-6-[(2R)-4-甲基戊-2-基]氧基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96,6.68,6.66,6.22,4.46,3.60-2.90,2.83,2.33,1.73,1.59,1.33,1.19,0.91,0.88,0.85；
LCMS：保持時間0.93分鐘。
實施例15(30)：1-[((3S)-6-己-3-基氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95,6.69,6.67,6.23,4.24,3.60-2.90,2.84,2.33,1.56,1.34,0.88；
LCMS：保持時間0.94分鐘。
實施例15(31)：1-[((3R)-6-己-3-基氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95,6.69,6.67,6.23,4.24,3.60-2.90,2.84,2.33,1.56,1.34,0.88；
LCMS：保持時間0.94分鐘。
實施例15(32)：1-[[(3S)-3-甲基-6-(2-甲基己-3-基氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.93,6.69,6.68,6.21,4.12,3.60-2.90,2.83,2.32,1.91,1.51,1.39,1.29,0.91,0.88,0.86；
LCMS：保持時間0.98分鐘。
實施例15(33)：1-[[(3R)-3-甲基-6-(2-甲基己-3-基氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.93,6.69,6.68,6.21,4.12,3.60-2.90,2.83,2.32,1.91,1.51,1.39,1.29,0.91,0.88,0.86；
LCMS：保持時間0.98分鐘。
實施例15(34)：1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95,6.71,6.68,6.20,3.98,3.46-3.36,3.24-3.12,2.96,2.82,2.49,2.39,2.31,1.89,0.83；
LCMS：保持時間0.85分鐘。
實施例15(35)：1-[[(3R)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95,6.71,6.68,6.20,3.98,3.46-3.36,3.24-3.12,2.96,2.82,2.49,2.39,2.31,1.89,0.83；
LCMS：保持時間0.85分鐘。
實施例15(36)：1-[[(3S)-6-[(E)-丁-2-烯氧基]-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96,6.71,6.68,6.23,5.82,5.68,4.44,3.90-2.95,2.84,2.33,1.70,0.85；
LCMS：保持時間0.82分鐘。
實施例15(37)：1-[[(3R)-6-[(E)-丁-2-烯氧基]-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96,6.71,6.68,6.23,5.82,5.68,4.44,3.90-2.95,2.84,2.33,1.70,0.85；
LCMS：保持時間0.82分鐘。
實施例15(38)：1-[[(3S)-3-甲基-6-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96,6.72,.6.68,6.23,5.41,4.48,3.80-2.95,2.84,2.33,1.74,1.70,0.85；
LCMS：保持時間0.85分鐘。
實施例15(39)：1-[[(3R)-3-甲基-6-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96,6.72,6.68,6.23,5.41,4.48,3.80-2.95,2.84,2.33,1.74,1.70,0.85；
LCMS：保持時間0.85分鐘。
實施例15(40)：1-[[(3S)-3-甲基-6-(3,4,4-三氟丁-3-烯氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99,6.74,6.71,6.24,4.13,3.75-2.95,2.84,2.78,2.33,0.84；
LCMS：保持時間0.83分鐘。
實施例15(41)：1-[[(3R)-3-甲基-6-(3,4,4-三氟丁-3-烯氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99,6.74,6.71,6.24,4.13,3.75-2.95,2.84,2.78,2.33,0.84；
LCMS：保持時間0.83分鐘。
實施例15(42)：1-[((3S)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]-3-氟氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99,6.72,6.65,6.31,3.93,3.85-3.05,2.87,2.37,1.68,1.48,0.92,0.85；
LCMS：保持時間0.84分鐘。
實施例15(43)：1-[((3R)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]-3-氟氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99,6.72,6.65,6.31,3.93,3.85-3.05,2.87,2.37,1.68,1.48,0.92,0.85；
LCMS：保持時間0.84分鐘。
實施例15(44)：3-氟-1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.01,6.74,6.71,6.31,4.01,3.94-3.01,2.87,2.40,1.92,0.85；
LCMS：保持時間0.83分鐘。
實施例15(45)：3-氟-1-[[(3R)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.01,6.74,6.71,6.31,4.01,3.94-3.01,2.87,2.40,1.92,0.85；
LCMS：保持時間0.83分鐘。
實施例15(46)：1-[[(3S)-6-[(E)-丁-2-烯氧基]-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]-3-氟氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99,6.72,6.69,6.29,5.83,5.68,4.44,3.85-3.00,2.87,2.40-2.34,1.70,0.86；
LCMS：保持時間0.79分鐘。
實施例15(47)：1-[[(3R)-6-[(E)-丁-2-烯氧基]-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]-3-氟氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99,6.72,6.69,6.29,5.83,5.68,4.44,3.85-3.00,2.87,2.40-2.34,1.70,0.86；
LCMS：保持時間0.79分鐘。
實施例15(48)：1-[((3S)-6-丁-2-基氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]-3-氟氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.01,6.76-6.71,6.30,4.70,3.84-2.98,2.87,2.42-2.34,1.83,0.86；
LCMS：保持時間0.74分鐘。
實施例15(49)：1-[((3R)-6-丁-2-基氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]-3-氟氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.01,6.76-6.71,6.30,4.70,3.84-2.98,2.87,2.42-2.34,1.83,0.86；
LCMS：保持時間0.74分鐘。
實施例15(50)：3-氟-1-[[(3S)-3-甲基-6-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99,6.73,6.69,6.29,5.41,4.49,3.85-3.04,2.87,2.41-2.34,1.74,1.70,0.86；
LCMS：保持時間0.84分鐘。
實施例15(51)：3-氟-1-[[(3R)-3-甲基-6-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99,6.73,6.69,6.29,5.41,4.49,3.85-3.04,2.87,2.41-2.34,1.74,1.70,0.86；
LCMS：保持時間0.84分鐘。
實施例15(52)：3-氟-1-[[(3S)-3-甲基-6-(3,4,4-三氟丁-3-烯氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.01,6.75,6.72,6.29,4.13,3.82-3.08,2.87,2.78,2.41-2.34,0.85；
LCMS：保持時間0.81分鐘。
實施例15(53)：3-氟-1-[[(3R)-3-甲基-6-(3,4,4-三氟丁-3-烯氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.01,6.75,6.72,6.29,4.13,3.82-3.08,2.87,2.78,2.41-2.34,0.85；
LCMS：保持時間0.81分鐘。
實施例15(54)：3-氟-1-[[(3S)-3-甲基-6-[(2S)-戊-2-基]氧基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.98,6.69,6.67,6.29,4.41,3.85-2.98,2.86,2.41-2.34,1.61,1.49,1.44-1.31,1.20,0.89,0.86；
LCMS：保持時間0.87分鐘。
實施例15(55)：3-氟-1-[[(3R)-3-甲基-6-[(2S)-戊-2-基]氧基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.98,6.69,6.67,6.29,4.41,3.85-2.98,2.86,2.41-2.34,1.61,1.49,1.44-1.31,1.20,0.89,0.86；
LCMS：保持時間0.87分鐘。
實施例15(56)：1-[((3S)-6-乙氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]-3-氟氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.98,6.71,6.68,6.29,3.99,3.60-2.97,2.87,2.38,1.30,0.86；
LCMS：保持時間0.71分鐘。
實施例15(57)：1-[((3R)-6-乙氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]-3-氟氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.98,6.71,6.68,6.29,3.99,3.60-2.97,2.87,2.38,1.30,0.86；
LCMS：保持時間0.71分鐘。
實施例15(58)：3-氟-1-[((3S)-3-甲基-6-丙氧基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99,6.72,6.69,6.31,3.89,3.60-3.00,2.87,2.38,1.70,0.96,0.86；
LCMS：保持時間0.78分鐘。
實施例15(59)：3-氟-1-[((3R)-3-甲基-6-丙氧基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99,6.72,6.69,6.31,3.89,3.60-3.00,2.87,2.38,1.70,0.96,0.86；
LCMS：保持時間0.78分鐘。
實施例15(60)：3-氟-1-[((3S)-3-甲基-6-丙氧基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]吡咯啶-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96,6.72,6.68,6.29,3.90,3.70-3.10,2.89,2.36,2.10,1.70,0.97,0.88；
LCMS：保持時間0.80分鐘。
實施例15(61)：3-氟-1-[((3R)-3-甲基-6-丙氧基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]吡咯啶-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96,6.72,6.68,6.29,3.90,3.70-3.10,2.89,2.36,2.10,1.70,0.97,0.88；
LCMS：保持時間0.80分鐘。
實施例15(62)：1-[[(3S)-3-甲基-6-[(2R)-2-甲基丁氧基]-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.03,6.75,6.73,6.41,3.81,3.74,3.10,2.89,1.81-1.75,1.62-1.56,1.53-1.47,1.43-1.38,1.37-1.33,1.28-1.20,1.18,0.96,0.90,0.85；
LCMS：保持時間0.93分鐘。
實施例15(63)：1-[[(3R)-3-甲基-6-[(2R)-2-甲基丁氧基]-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.03,6.76,6.73,6.42,3.82,3.73,3.09,2.89,2.55,1.82-1.75,1.62-1.57,1.52-1.47,1.45-1.33,1.26-1.19,1.18,0.96,0.90,0.88,0.85；
LCMS：保持時間0.92分鐘。
實施例15(64)：1-[[(3S)-3-甲基-6-[(2S)-2-甲基丁氧基]-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.03,6.76,6.73,6.42,3.82,3.73,3.09,2.89,2.55,1.82-1.75,1.62-1.57,1.52-1.47,1.45-1.33,1.26-1.19,1.18,0.96,0.90,0.88,0.85；
LCMS：保持時間0.92分鐘。
實施例15(65)：1-[[(3R)-3-甲基-6-[(2S)-2-甲基丁氧基]-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.03,6.75,6.73,6.41,3.81,3.74,3.10,2.89,1.81-1.75,1.62-1.56,1.53-1.47,1.43-1.38,1.37-1.33,1.28-1.20,1.18,0.96,0.90,0.85；
LCMS：保持時間0.93分鐘。
實施例15(66)：3-氟-1-[[(3S)-3-甲基-6-(2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.00,6.73,6.69,6.29,3.71,3.10,2.88,2.02-1.95,1.18,0.97,0.85；
LCMS：保持時間0.84分鐘。
實施例15(67)：3-氟-1-[[(3R)-3-甲基-6-(2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.00,6.73,6.69,6.29,3.71,3.10,2.88,2.02-1.95,1.18,0.97,0.85；
LCMS：保持時間0.84分鐘。
實施例15(68)：1-[[(3S)-3-甲基-6-(2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.04,6.75,6.72,6.43,3.72,3.09,2.89,2.54,2.03-1.95,1.18,0.96,0.85；
LCMS：保持時間0.86分鐘。
實施例15(69)：1-[[(3R)-3-甲基-6-(2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.04,6.75,6.72,6.43,3.72,3.09,2.89,2.54,2.03-1.95,1.18,0.96,0.85；
LCMS：保持時間0.86分鐘。
實施例15(70)：1-[[(3S)-3-甲基-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氘丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(CD3OD)：δ 6.97,6.72-6.65,6.37,3.94,3,87,3.71,3.62,3.45,3.38-3.29,2.98,2.59,2.37,0.92；
LCMS：保持時間0.85分鐘。
實施例15(71)：1-[[(3R)-3-甲基-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氘丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(CD3OD)：δ 6.97,6.72-6.65,6.37,3.94,3.87,3.71,3.62,3.45,3.38-3.29,2.98,2.59,2.37,0.92；
LCMS：保持時間0.85分鐘。
實施例15(72)：(3R)-1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]吡咯啶-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97,6.75,6.70,6.28,4.01,3.60-3.10,3.00-2.80,2.60-2.35,2.05-1.85,0.86；
LCMS：保持時間0.84分鐘。
實施例15(73)：(3R)-1-[[(3R)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]吡咯啶-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97,6.75,6.70,6.28,4.01,3.60-3.10,3.00-2.80,2.60-2.35,2.05-1.85,0.86；
LCMS：保持時間0.84分鐘。
實施例15(74)：(3S)-3-氟-1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]吡咯啶-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97,6.75,6.70,6.31,4.01,3.65-2.80,2.60-2.30,2.20-2.03,1.91,0.88；
LCMS：保持時間0.84分鐘。
實施例15(75)：(3S)-3-氟-1-[[(3R)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]吡咯啶-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97,6.75,6.70,6.31,4.01,3.65-2.80,2.60-2.30,2.20-2.03,1.91,0.88；
LCMS：保持時間0.84分鐘。
實施例15(76)：1-[[(3S)-3-甲基-6-[(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯氧基]-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.00,6.79,6.75-6.70,6.27-6.20,4.72,3.60-3.24,2.86,2.33,0.85；
LCMS：保持時間0.84分鐘。
實施例15(77)：1-[[(3R)-3-甲基-6-[(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯氧基]-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.00,6.79,6.75-6.70,6.27-6.20,4.72,3.60-3.24,2.86,2.33,0.85；
LCMS：保持時間0.84分鐘。
實施例15(78)：1-[[(3S)-3-甲基-6-[(Z)-4,4,4-三氟丁-2-烯氧基]-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.00,6.79,6.76-6.70,6.25-6.21,4.72,2.86,2.52,2.35,0.85；
LCMS：保持時間0.85分鐘。
實施例15(79)：1-[[(3R)-3-甲基-6-[(Z)-4,4,4-三氟丁-2-烯氧基]-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.00,6.79,6.76-6.70,6.25-6.21,4.72,2.86,2.52,2.35,0.85；
LCMS：保持時間0.85分鐘。
實施例15(80)：3-氟-1-[[(3S)-6-(4-甲氧基丁-2-基氧基)-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.98,6.70,6.67,6.29,4.60,3.81-3.67,3.21,2.86,2.87,1.88-1.83,1.80-1.73,1.23,0.87：
LCMS：保持時間0.78分鐘。
實施例15(81)：3-氟-1-[[(3R)-6-(4-甲氧基丁-2-基氧基)-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.98,6.70,6.67,6.29,4.60,3.81-3.67,3.21,2.86,2.87,1.88-1.83,1.80-1.73,1.23,0.87；
LCMS：保持時間0.78分鐘。
實施例15(82)：3-氟-1-[[(3S)-3-甲基-6-[(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯氧基]-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.03,6.80,6.75,6.71,6.30,6.25-6.20,4.73,2.89,2.55,2.52.2.39,0.87；
LCMS：保持時間0.83分鐘。
實施例15(83)：3-氟-1-[[(3R)-3-甲基-6-[(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯氧基]-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.03,6.80,6.75,6.71,6.30,6.25-6.20,4.73,2.89,2.55,2.52.2.39,0.87；
LCMS：保持時間0.83分鐘。
實施例15(84)：3-氟-1-[[(3S)-3-甲基-6-[(Z)-4,4,4-三氟丁-2-烯氧基]-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.04,6.80,6.76,6.71,6.32,6.26-6.16,4.72,2.90,0.85；
LCMS：保持時間0.83分鐘。
實施例15(85)：3-氟-1-[[(3R)-3-甲基-6-[(Z)-4,4,4-三氟丁-2-烯氧基]-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.04,6.80,6.76,6.71,6.32,6.26-6.16,4.72,2.90,0.85；
LCMS：保持時間0.83分鐘。
實施例15(86)：3-氟-1-{[(3S)-3-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.05,6.79,6.75,6.41,4.19,3.50-3.10,2.91,2.77,2.60-2.53,2.52,2.45-2.36,0.86；
LCMS：保持時間0.78分鐘。
實施例15(87)：3-氟-1-{[(3R)-3-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.05,6.79,6.75,6.41,4.19,3.50-3.10,2.91,2.77,2.60-2.53,2.52,2.45-2.36,0.86；
LCMS：保持時間0.78分鐘。
實施例16：1-(((3S)-3-甲基-6-(3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
藉由使用實施例14(1)所製造之化合物(2.5g)及氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(2.6g)，並付諸於與實施例5同樣之反應，而得到(S)-1-((6-羥基
-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(3.8g)。藉由使用(S)-1-((6-羥基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(50mg)及3,3,3-三氟-2-甲基-丙-1-醇(31.7mg)，並付諸於與實施例8同樣之反應，而得到標題化合物(18.0mg)。
實施例17：1-(((S)-3-甲基-6-((R)-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯及1-(((S)-3-甲基-6-((S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
將實施例16所製造之化合物使用SFC(使用管柱：Daicel股份有限公司CHIRALPAK IC(10mm×250mm)，移動相：CO2：(0.1%DEA/EA/IPA)=9：1，流速：30mL/分鐘，壓力：100bar，波長：254nm，管柱溫度：35℃)進行光學分割。在前述光學分割條件中，於第一峰(保持時間：約9.00分)及第二峰(保持時間：約12.16分)分別得到實施例16所製造之化合物的光學活性體。
實施例18：1-[[(3S)-3-甲基-6-((R)-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸及1-[[(3S)-3-甲基-6-((S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
藉由將實施例17中光學分割之第一峰化合物(5.0mg)或第二峰化合物(6.0mg)分別付諸於與實施例7同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物(來自第一峰：4.2mg，來自第二峰：4.7mg)。
來自第一峰
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.03,6.75,6.73,6.41,3.80,3.75,3.40,3.10,2.89,2.62,2.57-2.46,2.42-2.36,1.80-1.75,1.62-1.57,1.53-1.47,1.43-1.38,1.38-1.33,1.25-1.20,1.18,0.96,0.90,0.85；
LCMS：保持時間0.84分鐘。
來自第二峰
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99,6.75,6.71,6.22,6.10,4.02,3.23-3.12,2.95,2.91-2.87,2.85,2.33,1.19,0.85；
LCMS：保持時間0.85分鐘。
實施例18(1)：1-[[(3R)-3-甲基-6-((R)-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸及1-[[(3R)-3-甲基-6-((S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
藉由使用實施例14所製造之化合物、氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽、及3,3,3-三氟-2-甲基-丙-1-醇，並付諸於與實施例5→實施例8→實施例17→實施例7同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.03,6.75,6.73,6.41,3.80,3.75,3.40,3.10,2.89,2.62,2.57-2.46,2.42-2.36,1.80-1.75,1.62-1.57,1.53-1.47,1.43-1.38,1.38-1.33,1.25-1.20,1.18,0.96,0.90,0.85；
LCMS：保持時間0.84分鐘。
或
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99,6.75,6.71,6.22,6.10,4.02,3.23-3.12,2.95,2.91-2.87,2.85,2.33,1.19,0.85；
LCMS：保持時間0.85分鐘。
實施例19：1-[(6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
藉由使用實施例13所製造之化合物(250mg)及氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(242mg)，並付諸於與實施例5同樣之反應，而得到相當之酯衍生物。使用所得到之酯衍生物(100mg)及1-丁醇(39mg)，並付諸於與實施例8同樣之反應，而得到標題化合物(120mg)。
實施例20：(R)-1-((6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯及(S)-1-((6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
將實施例19所製造之化合物使用SFC(使用管柱：Daicel股份有限公司CHIRALPAK ID(10mmI.D.×250mmL)，移動相：CO2：(0.1%DEA/MeOH)=95：5，流速：30mL/分鐘，壓力：100bar，波長：220nm，管柱溫度：35℃)進行光學分割。在前述光學分割條件中，於第一峰(保持時間：約4.62分鐘)及第二峰(保持時間：約7.02分鐘)分別得到實施例19所製造之化合物的光學活性體。
實施例21：1-[((3R)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸及1-[((3S)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
藉由將實施例20所光學分割之第一峰化合物(41mg)或第二峰化合物(38mg)分別付諸於與實施例7同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物(來自第一峰：21mg，來自第二峰：19mg)。
來自第一峰
1H-NMR(CDCl3)：δ 6.96,6.73-6.61,6.45,4.34,4.24,4.11,4.05,3.98-3.86,3.60-3.38,3.02,2.62-2.48,1.75,1.48,0.97,0.91；
LCMS：保持時間0.86分鐘。
來自第二峰
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.96,6.71,6.68,6.24,3.93,3.60-2.90,2.84,2.34,1.67,1.43,0.93,0.85；
LCMS：保持時間0.86分鐘。
實施例22：5-氟-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
在6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(CAS登錄編號：5563-21-3)(10.0g)之乙腈(60mL)溶液中添加Selectfluor(商品名)(21.6g)，並於40℃攪拌25小時。在反應液中加水，並以乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：0→8：2)精製，得到含標題化合物之混合物(3.68g)。
實施例23：5-氟-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-醇
在實施例22所製造之混合物(3.68g)之甲醇(35mL)溶液中，於0℃添加氫化硼鈉(1.34g)，並於室溫攪拌1.5小時。在反應液中添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得到之殘餘物以未精製之狀態直接使用於後續反應。
實施例24：5-氟-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-甲醛
在實施例23所製造之化合物(3.71g)之DMF(35mL)溶液中，添加氧氯化磷(5.0mL)，並於70℃攪拌16小時。將反應液於冰冷下注入至氫氧化鈉
水溶液中，並於室溫攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取2次後，將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：0→7：3)精製，得到具有以下物性值之標題化合物(419mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.59,7.15,7.07,6.83,3.93,3.11,3.05,2.78,0.94。
實施例25：1-((5-氟-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
使用實施例24所製造之化合物(460mg)、氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(226mg)、及4,4,4-三氟丁-1-醇(84mg)，並付諸於與實施例13→實施例5→實施例8同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物(150mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 6.78-6.68,6.22,4.06,3.72,3.65-3.50,3.43-3.22,3.05,2.85,2.75,2.50-2.25,2.08,0.94。
實施例26：(R)-1-((5-氟-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯及(S)-1-((5-氟-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基)甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
將實施例25所製造之化合物使用SFC(使用管柱：Daicel股份有限公司CHIRALPAK IC(10mm×250mm)，移動相：CO2：(0.1%DEA/EA)=95：5，流速：30mL/分鐘，壓力：100bar，波長：254nm，管柱溫度：35℃)進行光學分割。在前述光學分割條件中，於第一峰(保持時間：約5.99分)及第二峰(保持時間：約7.67分)分別得到實施例25所製造之化合物之光學活性體。
實施例27：(R)-1-[[5-氟-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸及(S)-1-[[5-氟-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
將實施例26所光學分割之第一峰化合物(72mg)或第二峰化合物(52mg)分別付諸於與實施例7同樣之反應，得到具有以下物性值之標題化合物(來自第一峰：43mg，來自第二峰：39mg)。
第一峰
1H-NMR(CDCl3)：δ 6.80,6.71,6.47,4.39,4.30,4.09-3.97,3.91,3.54,3.44,2.90,2.81,2.62,2.33,2.07,0.94；
LCMS：保持時間0.86分鐘。
第二峰
1H-NMR(CDCl3)：δ 6.80,6.71,6.47,4.38,4.29,4.09-3.97,3.90,3.53,3.43,2.90,2.81,2.62,2.33,2.07,0.93；
LCMS：保持時間0.85分鐘。
實施例28：3-氟-1-[[5-氟-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
藉由使用實施例24所製造之化合物(370mg)、4,4,4-三氟丁-1-醇(124mg)、及3-氟氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(48.8mg)，並付諸於與實施例13→實施例8→實施例5→實施例7同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物(34.9mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.95-6.86,6.32,4.08,3.80-2.89,2.73,2.47-2.37,1.94,0.87；
LCMS：保持時間0.82分鐘。
實施例29：2,4,6-三異丙基苯磺醯肼
在2,4,6-三異丙基苯磺醯基氯(CAS登錄編號：6553-96-4)(10g)之THF(30mL)溶液中，於0℃緩慢添加肼水合物(2.3g)，並於0℃攪拌2小時。在反應液中加水，並以乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物用己烷洗淨後，乾燥，得到具有以下物性值之標題化合物(7.1g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 5.46,4.18,2.92,1.30-1.24。
實施例30：(E)-2,4,6-三異丙基-N’-(6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫亞萘-1(2H)-基)苯磺醯肼
在6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(CAS登錄編號：5563-21-3)(4.0g)之甲醇(40mL)溶液中添加實施例29所製造之化合物(7.0g)，並於室溫攪拌72小時。將反應液減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(NH silica gel，己烷：乙酸乙酯=8：2→5：5)精製，得到具有以下物性值之標題化合物(4.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 10.45,7.69,7.23,6.72-6.67,4.34,3.73,2.91,2.84,2.72,2.40,2.04-1.80,1.26-1.17,1.02。
實施例31：4-氟-7-甲氧基-2-甲基-1,2-二氫萘
在實施例30所製造之化合物(2.0g)之THF(21mL)溶液中，於-78℃添加1.55M之正丁基鋰之己烷溶液(6.0mL)，並於-78℃攪拌30分鐘，於0℃攪拌20分鐘。再度冷卻至-78℃後，添加N-氟苯磺醯亞胺(3.3g)之THF溶液(6.0mL)，再於-78℃攪拌30分鐘，於室溫攪拌18小時。在反應液中添
加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：0→8：2)精製，得到含標題化合物之混合物(550mg)。
實施例32：1-氟-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-甲醛
在實施例31所製造之混合物(550mg)之DMF(5mL)溶液中添加氧氯化磷(1.2g)，並於室溫攪拌16小時。在反應液中注入水，並以以乙酸乙酯萃取2次。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：0→7：3)精製，得到具有以下物性值之標題化合物(154mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 10.11,7.59,6.99,6.96,3.84,3.10-2.95,2.69,0.86。
實施例33：1-[[1-氟-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
藉由使用實施例32所製造之化合物(150mg)、氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(64.1mg)、及4,4,4-三氟丁-1-醇(8.2mg)，並付諸於與實施例13→實施例5→實施例8→實施例7同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物(8.1mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.22,6.85,6.81,4.05,3.60-3.00,2.92,2.42,1.93,0.89；
LCMS：保持時間0.86分鐘。
實施例34：1-溴-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-甲醛
在DCM(7.5L)及DMF(1.5L)之混合溶液中，於0至5℃滴入三溴化磷(1.5L)，並於25至30℃攪拌1小時。將6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(CAS登錄編號：5563-21-3)(750g)之DCM(3.75L)溶液於25至30℃滴入後，在90℃加熱1小時。將反應液冷卻至25℃，注入碎冰中。將所得到之溶液藉由2N之氫氧化鈉溶液調整至pH7-8後，以DCM萃取。將有機層用冷水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析精製，得到具有以下物性值之標題化合物(500g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 10.18,7.82,6.82,6.74,3.85,3.21,3.07,2.60,0.84。
實施例35：1-溴-6-羥基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-甲醛
在實施例34所製造之化合物(525g)之DCM(4.2L)溶液中，於10至20℃將1mol/L之三溴化硼之DCM溶液(5.6L)滴入，並於20至30℃攪拌6小時。將反應液注入至冰冷水中，攪拌30分鐘。在反應液中加入DCM後，分離有機層。將水層以含10%甲醇之DCM萃取。將合併之有機層用水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析精製，得到具有以下物性值之標題化合物(350g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 10.18,7.81,6.79,6.67,5.22,3.22,3.04,2.58,0.85。
實施例36：6-羥基-1,3-二甲基-3,4-二氫萘-2-甲醛
在實施例35所製造之化合物(350g)之1,4-二
烷(4.9L)溶液中，於氬環境下，添加甲基硼酸(235.2g)、碳酸鉀(726g)、Rac BINAP(2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘，40.78g)，並攪拌30分鐘。於25至30℃添加乙酸鈀(17.64g)後，將反應液於90℃加熱4小時。將所得到之反應液冷卻至25℃後，注入至冰冷水中。將反應液以Celite(矽藻土)過濾，用乙酸乙酯洗淨。將濾液以2N之鹽酸溶液調整至pH2至3，並分離有機層。將水層用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鈉乾燥，餾去溶劑。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析精製，得到具有以下物性值之標題化合物(151g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 10.21,9.89,7.48,6.70,6.65,2.97,2.81,2.58-2.45,2.44,0.71。
實施例37：(R)-6-羥基-1,3-二甲基-3,4-二氫萘-2-甲醛及(S)-6-羥基-1,3-二甲基-3,4-二氫萘-2-甲醛
將實施例36所製造之化合物使用SFC(使用管柱：Daicel股份有限公司CHIRALCEL OJ-H(30mm×250mm)，移動相：CO2：2-丙醇=85：15，流速：90g/分鐘，壓力：100.0bar，波長：320nm)進行光學分割。將前述光學分割條件中所得到之實施例36所製造之化合物之光學活性體藉由SFC(使用管柱：Daicel股份有限公司CHIRALPAK-IG(46mm×250mm)，移動相：CO2：甲醇=80：20，流速：3mL/分鐘，壓力：100bar，波長：214nm，管柱溫度：30℃)分析之結果，第一峰及第二峰之保持時間分別為2.45分鐘及4.77分鐘。
實施例38：1-[[(3R)-1,3-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸或1-[[(3S)-1,3-二甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
藉由使用實施例37所製造之第一峰之光學活性體(1.0g)、氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(970mg)、及4,4,4-三氟丁-1-醇(85mg)，並付諸於與實施例5→實施例8→實施例7同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物(112mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.19,6.77-6.72,4.02,3.90-2.88,2.80,2.48-2.36,2.02,1.92,0.74；
LCMS：保持時間0.81分鐘。
實施例39：(3S)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-甲醛
藉由使用實施例14(1)所製造之化合物(300mg)、及1-溴丁烷(240mg)，並付諸於與實施例6同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物(351mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 9.54,7.42,7.37,6.88,6.85,4.03,3.01-2.84,2.67,1.71,1.44,0.94,0.82；
LCMS：保持時間1.25分鐘。
實施例39(1)：(3R)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-甲醛
藉由使用實施例14所製造之化合物、及1-溴丁烷，並付諸於與實施例6同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 9.54,7.42,7.37,6.88,6.85,4.03,3.01-2.84,2.67,1.71,1.44,0.94,0.82；
LCMS：保持時間1.25分鐘。
實施例40：1-{[(3S)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-甲基-3-氮雜環丁烷羧酸
藉由使用實施例39所製造之化合物(55mg)、及3-甲基氮雜環丁烷-3-羧酸乙酯(25mg)，並付諸於與實施例5→實施例7同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物(28.6mg)。
1H-NMR(CD3OD)：δ 7.06,6.78-6.70,6.56,4.40,4.34,4.07-3.94,3.93-3.83,3.04,2.66,2.42,1.77,1.60-1.46,1.01,0.96；
LCMS：保持時間0.89分鐘。
實施例40(1)至(3)
藉由使用實施例39或實施例39(1)所製造之化合物、及氮雜環丁烷-3-羧酸乙酯或代替其之相當的胺衍生物，並付諸於與實施例5→實施例7同樣之反應，而得到以下之實施例化合物。
實施例40(1)：1-{[(3R)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-甲基-3-氮雜環丁烷羧酸
1H-NMR(CD3OD)：δ 7.06,6.78-6.70,6.56,4.40,4.34,4.07-3.94,3.93-3.83,3.04,2.66,2.42,1.77,1.60-1.46,1.01,0.96；
LCMS：保持時間0.89分鐘。
實施例40(2)：1-{[(3S)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-甲氧基-3-氮雜環丁烷羧酸
1H-NMR(CD3OD)：δ 7.07,6.78-6.70,6.58,4.46,4.40,4.23-4.06,4.03-3.92,3.36,3.05,2.66,2.44,1.77,1.52,1.01,0.97；
LCMS：保持時間0.88分鐘。
實施例40(3)：1-{[(3R)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-甲氧基-3-氮雜環丁烷羧酸
1H-NMR(CD3OD)：δ 7.07,6.78-6.70,6.58,4.46,4.40,4.23-4.06,4.03-3.92,3.36,3.05,2.66,2.44,1.77,1.52,1.01,0.97；
LCMS：保持時間0.88分鐘。
實施例41：(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-甲醛
藉由使用實施例14(1)所製造之化合物(312mg)、及1-溴-4,4,4-三氟丁烷(348mg)，並付諸於與實施例6同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物(502mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 9.55,7.43,7.39,6.90,6.87,4.10,3.02-2.85,2.68,2.47-2.35,1.95,0.82；
LCMS：保持時間1.13分鐘。
實施例41(1)：(3R)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-甲醛
藉由使用實施例14所製造之化合物、及1-溴-4,4,4-三氟丁烷，並付諸於與實施例6同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 9.55,7.43,7.39,6.90,6.87,4.10,3.02-2.85,2.68,2.47-2.35,1.95,0.82；
LCMS：保持時間1.13分鐘。
實施例42：3-羥基-1-{[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸
藉由使用實施例41所製造之化合物(50mg)、及甲基3-羥基氮雜環丁烷-3-羧酸酯鹽酸鹽(42mg)，並付諸於與實施例5→實施例7同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物(8.0mg)。
1H-NMR(CD3OD)：δ 6.94,6.69-6.60,6.41,4.22,3.99-3.79,2.92,2.53,2.38-2.17,1.92,0.85；
LCMS：保持時間0.81分鐘。
實施例42(1)：3-羥基-1-{[(3R)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸
藉由使用實施例41(1)所製造之化合物、及3-羥基氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，並付諸於與實施例5→實施例7同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)：δ 6.94,6.69-6.60,6.41,4.22,3.99-3.79,2.92,2.53,2.38-2.17,1.92,0.85；
LCMS：保持時間0.81分鐘。
實施例43：N-{[(3S)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基}-N-甲基-β-丙胺酸第三丁酯
藉由使用實施例39所製造之化合物(55mg)、及3-(甲基胺基)丙酸第三丁酯(47mg)，並付諸於與實施例5同樣之反應，而得到含標題化合物之混合物(23.9mg)。
實施例43(1)：N-{[(3R)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基}-N-甲基-β-丙胺酸第三丁酯
藉由使用實施例39(1)所製造之化合物、及3-(甲基胺基)丙酸第三丁酯，並付諸於與實施例5同樣之反應，而得到含標題化合物之混合物。
實施例44：3-[{[(3S)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}(甲基)胺基]丙酸
在實施例43所製造之混合物(23.9mg)之二氯甲烷(0.48mL)溶液中添加三氟乙酸(0.15mL)，並於室溫攪拌。將反應液減壓濃縮後，藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(DCM：(DCM：甲醇：濃氫氧化銨水溶液=80：18：2)=9：1→0：10)精製，而得到具有以下物性值之標題化合物(12.0mg)。
1H-NMR(CD3OD)：δ 7.04,6.77-6.70,6.57,3.99,3.85,3.73,3.32-3.24,3.23-3.14,3.10,2.67,2.59,2.56-2.47,1.77,1.53,1.04-0.97；
LCMS：保持時間0.95分鐘。
實施例44(1)至(3)
藉由使用實施例39或實施例39(1)所製造之化合物、及3-(甲基胺基)丙酸第三丁酯或代替其之相當的胺衍生物，並付諸於與實施例5→實施例44同樣之反應，而得到以下之實施例化合物。
實施例44(1)：3-[{[(3R)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}(甲基)胺基]丙酸
1H-NMR(CD3OD)：δ 7.04,6.77-6.70,6.57,3.99,3.85,3.73,3.32-3.24,3.23-3.14,3.10,2.67,2.59,2.56-2.47,1.77,1.53,1.04-0.97；
LCMS：保持時間0.95分鐘。
實施例44(2)：3-({[(3S)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}胺基)丙酸
1H-NMR(CD3OD)：δ 7.06,6.79-6.70,6.62,4.08-3.94,3.71,3.46-3.40,3.28-3.17,3.11,2.87,2.75-2.50,1.77,1.53,1.05-0.94；
LCMS：保持時間0.93分鐘。
實施例44(3)：3-({[(3R)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}胺基)丙酸
1H-NMR(CD3OD)：δ 7.06,6.79-6.70,6.62,4.08-3.94,3.71,3.46-3.40,3.28-3.17,3.11,2.87,2.75-2.50,1.77,1.53,1.05-0.94；
LCMS：保持時間0.93分鐘。
實施例45：1-[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]乙-1-醇
將實施例41所製造之化合物(502mg)之THF(2.5mL)溶液冷卻至-78℃，添加3mol/L氯化甲基鎂之THF(2.8mL)溶液並攪拌。在反應液中添加
飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=5：1→1：1)精製，得到具有以下物性值之標題化合物(410mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.02-6.95,6.74,6.70,6.32,6.23,4.81,4.74,4.25-4.13,4.10-3.94,2.86,2.45-2.31,1.93,1.26,1.24,0.88,0.86。
實施例45(1)：1-[(3R)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]乙-1-醇
藉由使用實施例41(1)所製造之化合物，並付諸於與實施例45同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.02-6.95,6.74,6.70,6.32,6.23,4.81,4.74,4.25-4.13,4.10-3.94,2.86,2.45-2.31,1.93,1.26,1.24,0.88,0.86。
實施例46：1-[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]乙-1-酮
在實施例45所製造之化合物(410mg)之二氯甲烷(4.1mL)溶液中，於冰冷下添加戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin Periodinane)(CAS登錄編號：87413-09-0)(1.5g)，並於室溫攪拌24小時。在反應液中加水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將所得到之殘餘物以未精製之狀態直接使用於後續之反應。
實施例46(1)：1-[(3R)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]乙-1-酮
藉由使用實施例45(1)所製造之化合物，並付諸於與實施例46同樣之反應，而得到標題化合物。
實施例47：1-{1-[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫-2-萘基]乙基}-3-氮雜環丁烷羧酸
藉由使用實施例46所製造之化合物(40mg)、及氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(39mg)，並付諸於與實施例5→實施例7同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物(14.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.03-6.95,6.73,6.72-6.66,6.27,6.25,4.01,3.50-2.99,2.93-2.70,2.46-2.28,1.92,1.07,1.03,0.89,0.83；
LCMS：保持時間0.96分鐘。
實施例47(1)至(3)
藉由使用實施例46或實施例46(1)所製造之化合物、及氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽或代替其之相當的胺衍生物，並付諸於與實施例5→實施例7同樣之反應，而得到以下之實施例化合物。
實施例47(1)：1-{1-[(3R)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫-2-萘基]乙基}-3-氮雜環丁烷羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.03-6.95,6.73,6.72-6.66,6.27,6.25,4.01,3.50-2.99,2.93-2.70,2.46-2.28,1.92,1.07,1.03,0.89,0.83；
LCMS：保持時間0.96分鐘。
實施例47(2)：順-3-({1-[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫-2-萘基]乙基}胺基)環丁烷羧酸
1H-NMR(CD3OD)：δ7.07,6.83-6.74,6.62,6.49,4.07,3.94-3.72,3.20-3.03,3.02-2.86,2.75-2.26,2.09-1.96,1.57,1.53,1.00；
LCMS：保持時間0.65分鐘。
實施例47(3)：順-3-({1-[(3R)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫-2-萘基]乙基}胺基)環丁烷羧酸
1H-NMR(CD3OD)：δ7.07,6.83-6.74,6.62,6.49,4.07,3.94-3.72,3.20-3.03,3.02-2.86,2.75-2.26,2.09-1.96,1.57,1.53,1.00；
LCMS：保持時間0.65分鐘。
實施例48：1-{[(3S)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基}氮雜環丁烷-3-甲腈
藉由使用實施例39所製造之化合物(80mg)、及氮雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽(CAS登錄編號：345954-83-8)(58mg)，付諸於與實施例5同樣之反應，得到具有以下物性值之標題化合物(38mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 6.93,6.70-6.64,6.22,3.95,3.71-3.55,3.39-3.24,3.02,2.95,2.53,2.39,1.75,1.49,0.97,0.93。
實施例48(1)：1-{[(3R)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基}氮雜環丁烷-3-甲腈
藉由使用實施例39(1)所製造之化合物、及氮雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽，並付諸於與實施例5同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ 6.93,6.70-6.64,6.22,3.95,3.71-3.55,3.39-3.24,3.02,2.95,2.53,2.39,1.75,1.49,0.97,0.93。
實施例49：5-(1-{[(3S)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷基)-1H-四唑
在實施例48所製造之化合物(36mg)之甲苯(2.0mL)溶液中，添加二丁基錫氧化物(CAS登錄編號：818-08-6)(87mg)及三甲基矽基疊氮化物(CAS登錄編號：4648-54-8)(40mg)，並於110℃攪拌4小時。將反應液減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Diol silica gel，二氯甲烷：甲醇=100：0→95：5)精製，得到具有以下物性值之標題化合物(5.0mg)。
1H-NMR(CD3OD)：δ 6.94,6.69-6.57,6.48,4.51-4.40,4.40-4.13,3.97,3.90-3.81,2.94,2.55,2.33,1.65,1.41,0.92-0.84；
LCMS：保持時間0.85分鐘。
實施例49(1)：5-(1-{[(3R)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷基)-1H-四唑
藉由使用實施例48(1)所製造之化合物，並付諸於與實施例49同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)：δ 6.94,6.69-6.57,6.48,4.51-4.40,4.40-4.13,3.97,3.90-3.81,2.94,2.55,2.33,1.65,1.41,0.92-0.84；
LCMS：保持時間0.85分鐘。
實施例50：1-{[(3S)-6-羥基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基}氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
藉由使用實施例14(1)所製造之化合物(1.0g)、及氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.0g)，並付諸於與實施例5同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物(1.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 9.24,6.84,6.53,6.50,6.16,3.63,3.48-3.24,3.23-3.07,2.92,2.80,2.43,2.36-2.26,0.85。
實施例50(1)：1-{[(3R)-6-羥基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基}氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
藉由使用實施例14所製造之化合物、及氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽，並付諸於與實施例5同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 9.24,6.84,6.53,6.50,6.16,3.63,3.48-3.24,3.23-3.07,2.92,2.80,2.43,2.36-2.26,0.85。
實施例51：1-({(3S)-3-甲基-6-[(三氟甲烷磺醯基)氧基]-3,4-二氫萘-2-基}甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
在實施例50所製造之化合物(1250mg)之二氯甲烷(12.5mL)溶液中，於冰冷下添加二異丙基乙基胺(2.3mL)及N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(CAS登錄編號：37595-74-7)(1.7g)，並於室溫攪拌24小時。在反應液中加水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓
濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=7：3→5：5)精製，得到具有以下物性值之標題化合物(1630mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.09-6.98,6.26,3.64-3.52,3.41-3.25,3.08,3.00,2.60,2.43,0.94。
實施例51(1)：1-({(3R)-3-甲基-6-[(三氟甲烷磺醯基)氧基]-3,4-二氫萘-2-基}甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
藉由使用實施例50(1)所製造之化合物，並付諸於與實施例51同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.09-6.98,6.26,3.64-3.52,3.41-3.25,3.08,3.00,2.60,2.43,0.94。
實施例52：1-({(3S)-6-[丁基(甲基)胺基]-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基}甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
在實施例51所製造之化合物(50mg)之1,4-二
烷(0.5mL)溶液中，添加N-甲基丁基胺(13.5mg)、碳酸銫(51mg)、XPhos(11mg)及二亞苄基丙酮二鈀(5.5mg)，並於80℃攪拌16小時。在反應液中添加乙酸乙酯，以胺基氧化矽過濾，將濾液濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(NH2 silica gel，己烷：乙酸乙酯=1：2)精製，得到含標題之化合物的混合物。
實施例52(1)：1-({(3R)-6-[丁基(甲基)胺基]-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基}甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
藉由使用實施例51(1)所製造之化合物、及N-甲基丁基胺，並付諸於與實施例52同樣之反應，而得到含標題化合物之混合物。
實施例53：1-({(3S)-6-[丁基(甲基)胺基]-3-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸
藉由使用實施例52所製造之混合物(21mg)，並付諸於與實施例7同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物(4.4mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.84,6.46,6.42,6.14,3.50-3.07,3.00-2.87,2.86,2.84-2.76,2.52,2.47-2.42,2.35-2.22,1.47,1.30,0.90,0.85；
LCMS：保持時間0.79分鐘。
實施例53(1)：1-({(3R)-6-[丁基(甲基)胺基]-3-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸
藉由使用實施例52(1)所製造之混合物，並付諸於與實施例7同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.84,6.46,6.42,6.14,3.50-3.07,3.00-2.87,2.86,2.84-2.76,2.52,2.47-2.42,2.35-2.22,1.47,1.30,0.90,0.85；
LCMS：保持時間0.79分鐘。
實施例54：1-{[(3S)-6-(丁基硫基)-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基}氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
在實施例51所製造之化合物(150mg)之1,4-二
烷(1.5mL)溶液中，添加1-丁硫醇(64.5mg)、二異丙基乙基胺(0.15mL)、Xantphos(41mg)及二亞苄基丙酮二鈀(33mg)，並於100℃攪拌24小時。以Celite(矽藻土)過濾反應液，並將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=8：2→5：5)精製，得到具有以下物性值之標題化合物(83mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.09,7.06,6.93,6.23,3.71,3.65-3.52,3.42-3.22,3.04,2.96,2.90,2.53,2.40,1.68-1.56,1.51-1.37,0.97-0.88。
實施例54(1)：1-{[(3R)-6-(丁硫基)-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基]甲基}氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
藉由使用實施例51(1)所製造之化合物、及1-丁硫醇，並付諸於與實施例54同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.09,7.06,6.93,6.23,3.71,3.65-3.52,3.42-3.22,3.04,2.96,2.90,2.53,2.40,1.68-1.56,1.51-1.37,0.97-0.88。
實施例55：1-{[(3S)-6-(丁硫基)-3-甲基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸
藉由使用實施例54所製造之化合物(77mg)，並付諸於與實施例7同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物(57mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.10-7.04,7.00,6.27,3.55-3.17,3.05,2.94,2.86,2.57-2.52,2.42-2.31,1.55,1.40,0.88,0.85；
LCMS：保持時間0.98分鐘。
實施例55(1)：1-{[(3R)-6-(丁硫基)-3-甲基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸
藉由使用實施例54(1)所製造之化合物，並付諸於與實施例7同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.10-7.04,7.00,6.27,3.55-3.17,3.05,2.94,2.86,2.57-2.52,2.42-2.31,1.55,1.40,0.88,0.85；
LCMS：保持時間0.98分鐘。
實施例56：1-{[(3S)-3-甲基-6-戊基-3,4-二氫萘-2-基]甲基}氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
在實施例51所製造之化合物(95mg)之1,4-二
烷(1.0mL)、四氫呋喃(0.95mL)、水(0.19mL)混合溶液中，添加戊基硼酸(31.5mg)、碳酸銫(221mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(18.5mg)，並於90℃攪拌19小時。在反應液中添加飽和食鹽水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用5%碳酸鉀水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=6：4→4：6)精製，得到含標題化合物之混合物(23mg)。
LCMS：保持時間1.01分鐘。
實施例56(1)：1-{[(3R)-3-甲基-6-戊基-3,4-二氫萘-2-基]甲基}氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯
藉由使用實施例51(1)所製造之化合物、及戊基硼酸，並付諸於與實施例56同樣之反應，而得到含標題化合物之混合物。
LCMS：保持時間1.01分鐘。
實施例57：1-{[(3S)-3-甲基-6-戊基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸
藉由使用實施例56所製造之化合物(23mg)，並付諸於與實施例7同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物(10.7mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97-6.92,6.25,3.50-3.15,3.02,2.86,2.48-2.44,2.40-2.29,1.54,1.17-1.21,0.90-0.82；
LCMS：保持時間1.00分鐘。
實施例57(1)至(5)
藉由使用實施例51或實施例51(1)所製造之化合物、及戊基硼酸或代替其之相當的硼酸衍生物，並付諸於與實施例56→實施例7同樣之反應，而得到以下之實施例化合物。
實施例57(1)：1-{[(3R)-3-甲基-6-戊基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.97-6.92,6.25,3.50-3.15,3.02,2.86,2.48-2.44,2.40-2.29,1.54,1.17-1.21,0.90-0.82；
LCMS：保持時間1.00分鐘。
實施例57(2)：1-{[(3S)-3-甲基-6-(丙氧基甲基)-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.09-7.05,7.02,6.27,4.38,3.50-3.10,2.98,2.88,2.52,2.46-2.32,1.54,0.88,0.86；
LCMS：保持時間0.89分鐘。
實施例57(3)：1-{[(3R)-3-甲基-6-(丙氧基甲基)-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.09-7.05,7.02,6.27,4.38,3.50-3.10,2.98,2.88,2.52,2.46-2.32,1.54,0.88,0.86；
LCMS：保持時間0.89分鐘。
實施例57(4)：1-{[(3S)-6-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.05-6.95,6.50,4.55-4.08,3.92,3.69,3.60,3.49,3.00,2.83,2.57,2.49,1.19,0.91；
LCMS：保持時間0.86分鐘。
實施例57(5)：1-{[(3R)-6-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.05-6.95,6.50,4.55-4.08,3.92,3.69,3.60,3.49,3.00,2.83,2.57,2.49,1.19,0.91；
LCMS：保持時間0.86分鐘。
比較例：(S)-3-氟-1-[(6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸
藉由使用實施例14(1)所製造之化合物(300mg)、3-氟氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(297mg)及甲醇(6.3mg)，並付諸於與實施例5→實施例8→實施例7同樣之反應，而得到具有以下物性值之標題化合物(17mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.99,6.71,6.68,6.27,3.82-3.64,3.63-3.35,3.30-3.15,2.86,2.52,2.36,0.85；
LCMS：保持時間0.65分鐘。
以下顯示生物學的實驗例，根據此等實驗方法，確認本發明化合物之效果。
生物學之實驗例1：藉由監測細胞內鈣濃度而對本發明化合物之S1P受體作動活性的評估
將使人類S1P1(EDG-1)或人類S1P5(EDG-8)基因分別過度地表現之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，於含有10%FBS(牛胎兒血清)、青黴素/鏈黴素及
遺傳黴素(geneticin)(0.25mg/mL)的Ham’s F-12培養基中培養。在進行鈣檢定之1日前及檢定當日交換培養基。從培養基交換4小時後，去除培養基，用磷酸緩衝生理食鹽水洗淨1次。添加0.05%胰蛋白酶(trypsin)EDTA並將細胞剝離後，添加培養基，回收細胞。將回收之細胞懸浮液離心，去除上清液，以磷酸緩衝生理食鹽水懸浮，計算細胞數。以成為1.1×106細胞/mL之方式，將細胞懸浮在含有Calcium 6 Assay Reagent(Molecular Devices公司製)、20mM HEPES、含2.5mM丙磺舒(Probenecid)之漢克斯液(Hanks solution)中，並於37℃培育約1小時。然後，離心去除上清液，並以成為2.2×106細胞/mL之方式，懸浮於含有20mM HEPES、2.5mM丙磺舒、0.1% BSA之漢克斯液中。將懸浮液以80μL/孔之量，播種於96孔培養盤中。將培養盤安裝在螢光藥物篩選系統(FDSS6000)中，依序添加化合物及S1P，以激發波長480nm、螢光波長540nm測定添加前後的細胞內鈣濃度之上升值。藉由螢光波長之信號強度來評估細胞內鈣濃度之上升值，以代替化合物添加S1P時之信號強度當作100%活性，計算出各化合物之作動活性。
[結果]
將本發明化合物相對於S1P1受體或S1P5受體之作動活性(EC50值)示於表1。又，就比較化合物而言，除本說明書記載之比較例外，比較化合物A使用專利文獻1之實施例31(58)記載的1-{[1-甲基-6-(辛基氧基)-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸鹽酸鹽，比較化合物B使用專利文獻2之實施例37記載的1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基}甲基)-3-氮雜環丁烷羧酸。比較例未具有S1P1及S1P5受體作動活
性。比較化合物A及比較化合物B，同時具有S1P1及S1P5受體作動活性，S1P1受體作動活性比S1P5受體作動活性強。相對於此，本發明化合物相對於S1P5受體均具有選擇性之作動活性，故可知改善S1P5受體作動活性相對於S1P1受體作動活性的平衡。
生物學之實驗例2：大鼠中的清除率之測定
對絕食下之雄性SD大鼠，將化合物溶液進行尾靜脈內投予。投予後，每一定時間，將大鼠用人工方法保持固定，從頸靜脈進行加肝素鈉採血。將血液以10,000g、3分鐘，於4℃離心而得到血漿。藉由LC/MS/MS測定血漿中之化合物濃度。使用藥物動態解析軟體Phoenix WinNonlin(Certara USA，Inc.)，從血漿中濃度推移算出清除率。
[結果]
由於本發明化合物清除率低，故可期待高生物利用性。
生物學之實驗例3：比較化合物C相對於[33P]-S1P對S1P5(EDG-8)的結合之阻礙作用的測定
採用人類S1P1(EDG-1)或人類S1P5基因分別過度地表現之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞之膜部分，使用60μg膜部分蛋白質/mL，於96孔檢定培養盤內反應。在各孔中添加以結合緩衝液(50mmol/L，Tris pH7.5，5mmol/L，MgCl2，0.5%BSA，Complete EDTA free(1錠/50mL))稀釋後之載劑(DMSO)溶液或100μL之2倍濃度之化合物溶液、及以結合緩衝液稀釋後的50μL之0.16nmol/L[33P]-S1P(America Radiolabeled Chemicals公司製)後，添加膜部分溶液(50μL)並於室溫反應60分鐘。反應後，使用96孔UNIFILTER進行抽吸過濾，以洗淨緩衝液(50mmol/L，Tris pH7.5，0.5% BSA)(150mL)洗淨後，於50至60℃乾燥30至60分鐘。添加MicroScint(商品名)20(50μL/孔)，將培養盤以TopSeal-A覆蓋後，藉由TopCount(Perkin Elmer公司製)計測放射活性。
[評估]
以將[33P]-S1P對人類S1P1及人類S1P5之特異性結合取代50%的化合物濃度(IC50值)作為評估項目。特異性結合量，係從[33P]-S1P全結合量(cpm)及載劑或化合物處置中的[33P]-S1P結合量(cpm)的平均值(cpm)，減去[33P]-S1P非特異性結合量(cpm)而求得。將[33P]-S1P之特異性結合量當作100%，算出化合物於各濃度下之特異性結合量的相對值(%)。在相對值(%)顯示25至75%之載劑或化合物之處置濃度中，選擇最接近50%之相對值的處置濃度，將相對值(%)代入下式之Y，將處置濃度代入X，算出IC50值。
Y=100/(1+10X-logIC50)
[結果]
比較化合物C係使用專利文獻1之實施例31(45)記載之3-({[6-(3-環己基丙氧基)-1-甲基-3,4-二氫-2-萘基]甲基}胺基)丙酸鹽酸鹽。相對於[33P]-S1P對S1P1或S1P5之結合，比較化合物C分別顯示1.0nmol/L或8.5nmol/L之阻礙活性(IC50值)。
生物學之實驗例4：在小鼠實驗之自體免疫性腦脊髓炎模型中的有效性試驗
使用雌性C57BL/J小鼠(日本Charles River股份有限公司，實驗開始時週齡：7或8週齡)。將髓鞘寡突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein)[序列35-55 MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK(AnaSpec Inc，以下稱為MOG35-55)]溶解於生理食鹽液(大塚製藥工場股份有限公司)，調製出2mg/mL溶液。將與MOG35-55之2mg/mL溶液等量的FCA H37Ra(Difco Laboratories)混合而調製成乳液，作為誘發劑。將0.2mL之
誘發劑，使用安裝26G注射針之玻璃注射器，經由皮下投予至小鼠側腹，實施免疫處置。以免疫處置日作為免疫第0日，在免疫第0及2日，將0.2mL之1μg/mL百日咳毒素溶液投予至尾靜脈內(參照Cell Mol Immunol，第2卷，第439-448頁，2005年)。
在免疫處置前日測定體重，以使各群之體重平均值未出現有意義差異之方式均等地分群。分群後，在當日開始投予受驗物質(本發明化合物)、陽性對照化合物(FTY720；芬戈莫德)、或介質(注射用水)，任一種受驗物質均從免疫處置前日開始至免疫第28日，共30日期間，以1日1次反覆進行經口投予。投予液量係基於投予當日之個別體重而算出。
神經症狀之評估係以麻痺之程度進行計分，作為神經症狀計分(0：正常，1：尾部鬆弛，2：後肢脫力，3：後肢麻痺，4：四肢麻痺，5：瀕死)。觀察期間為免疫處置前日及免疫第5至29日之毎日，於受驗物質等之投予前觀察(參照Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第103卷，13451-13456頁，2006年)。
[結果]
媒體群(病態群)的平均累積神經症狀分數±標準誤差為22.3±4.6。相對於此，為本發明化合物之實施例15(34)以1mg/kg/day投予之群的平均累積神經症狀分數±標準誤差為10.2±4.0，本發明化合物的投予改善了神經症狀。
[製劑例]
製劑例1
藉由將以下各成分依照常法混合後打錠，得到一錠中含有10mg之活性成分的錠劑約1萬錠。
製劑例2
藉由將以下各成分依照常法混合後，以除塵過濾器過濾，每個5ml充填於安瓿中，用高壓釜加熱滅菌，得到1安瓿中含有20mg之活性成分的安瓿約1萬支。
[產業上之可利用性]
本發明化合物由於具有選擇性之S1P5受體作動活性，對S1P5媒介疾病，例如，神經退化性疾病等之治療有用。
Claims (36)
- 一種醫藥組成物，係含有通式(V)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽、及藥學上可容許之載體，
式中，L為藉由選自碳原子、氧原子、氮原子、及硫原子之原子所構成的分枝或直鏈之鏈狀基，其主鏈之原子數為3至8，該鏈狀基亦可含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1至3個雜原子，其中，L中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代；Y表示下列化學式，
或
其中，各基藉由箭頭所示之鍵結鍵與Z鍵結；A表示可經取代之C3至7伸環烷基、或可經取代之C1至4伸烷基；R1表示C1至4烷基、可經鹵素取代之C3至6環烷基、可經鹵素取代之C1至4烷氧基、C1至4鹵烷基、鹵素原子、或羥基；R2表示C1至4烷基、可經鹵素取代之C1至4烷氧基、C1至4鹵烷基、鹵素原子、或羥基；R3、R4及R5各自獨立地表示氫原子、C1至4烷基、可經鹵素取代之C3至6環烷基、或C1至4鹵烷基；Z表示(1)可經1個C1至8烷基取代之羧基，(2)可經1個C1至8烷基取代之羥基，(3)可經1至2個C1至8烷基取代之羥胺酸基，(4)可經1個C1至8烷基取代之磺酸基，(5)可經1至2個C1至8烷基取代之硼酸基，(6)可經下列(i)或(ii)取代的胺甲醯基，(i)1至2個C1至8烷基、(ii)1至2個可經C1至4烷基取代之磺醯基，(7)可經下列(i)或(ii)取代的胺磺醯基，(i)1至2個C1至8烷基、(ii)1至2個C2至8之醯基，(8)可經1至2個C1至8烷基取代之磺醯亞胺基，或(9)四唑基；ring2表示3至7員之含氮雜環；m表示0至6之整數，n表示0至5之整數，m為2以上時，複數個R1可為相同，亦可相異，n為2以上時，複數個R2可為相同，亦可相異；其中，各氫原子可為氘原子、或氚原子。 - 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，該通式(V)所示之化合物係通式(V-1)所示之化合物，
式中，所有記號表示與請求項1相同之意義，其中，各氫原子可為氘原子、或氚原子。 - 如請求項1或2所述之醫藥組成物，其中，L為(1)-O-(C2至7烷基)、(2)-O-(C2至7烯基)、(3)-O-(C2至7炔基)、(4)-O-(C1至5伸烷基)-OCH3、(5)-O-(C1至4伸烷基)-OCH2CH3、(6)-CH2O-(C1至6烷基)、(7)-CH2O-(C2至6烯基)、(8)-CH2O-(C2至6炔基)、(9)-CH2CH2O-(C1至5烷基)、(10)-CH2CH2O-(C2至5烯基)、(11)-CH2CH2O-(C2至5炔基)、(12)-S-(C2至7烷基)、(13)-S-(C2至7烯基)、(14)-S-(C2至7炔基)、(15)-NR6-(C2至7烷基)、(16)-NR6-(C2至7烯基)、(17)-NR6-(C2至7炔基)、(18)C3至8烷基、(19)C3至8烯基、或(20)C3至8炔基；R6表示氫原子或C1至4烷基；其中，各基中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代。
- 如請求項1或2所述之醫藥組成物，其中，L係主鏈之原子數為4至7的分枝或直鏈之鏈狀基。
- 如請求項1或2所述之醫藥組成物，其中，L為(1)-O-(C3至6烷基)、(2)-O-(C3至6烯基)、(3)-O-(C3至6炔基)、(4)-O-(C1至4伸烷基)-OCH3、(5)-O-(C1至3伸烷基)-OCH2CH3、(6)-CH2O-(C2至5烷基)、(7)-CH2O-(C2至5烯基)、(8)-CH2O-(C2至5炔基)、(9)-CH2CH2O- (C1至4烷基)、(10)-CH2CH2O-(C2至4烯基)、(11)-CH2CH2O-(C2至4炔基)、(12)-S-(C3至6烷基)、(13)-S-(C3至6烯基)、(14)-S-(C3至6炔基)、(15)-NR6-(C3至6烷基)、(16)-NR6-(C3至6烯基)、(17)-NR6-(C3至6炔基)、(18)C4至7烷基、(19)C4至7烯基、或(20)C4至7炔基；R6表示氫原子或C1至4烷基；其中，各基中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代。
- 如請求項1至5中任一項所述之醫藥組成物，其中，ring2為3至7員之含氮飽和雜環。
- 如請求項1或2所述之醫藥組成物，其中，通式(V)或通式(V-1)所示之化合物，係通式(V-2)所示之化合物，
式中，L1為藉由選自碳原子、氧原子、氮原子及硫原子之原子所構成的分枝或直鏈之鏈狀基，其主鏈之原子數為4至7，該鏈狀基亦可含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1至3個雜原子，其中，L1中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代；ring2-1表示3至7員之含氮飽和雜環；m-1表示0至2之整數，n-1表示0至2之整數，m-1為2時，複數個R1可為相同，亦可相異，n-1為2時，複數個R2可為相同，亦可相異；其他之記號表示與請求項1相同之意義；其中，各氫原子可為氘原子、或氚原子。 - 如請求項1至7中任一項所述之醫藥組成物，其中，Z為可經1個C1至8烷基取代之羧基、或四唑基。
- 如請求項7或8所述之醫藥組成物，其中，L1為(1)-O-(C3至6烷基)、(2)-O-(C3至6烯基)、(3)-O-(C3至6炔基)、(4)-O-(C1至4伸烷基)-OCH3、(5)-O-(C1至3伸烷基)-OCH2CH3、(6)-CH2O-(C2至5烷基)、(7)-CH2O-(C2至5烯基)、(8)-CH2O-(C2至5炔基)、(9)-CH2CH2O-(C1至4烷基)、(10)-CH2CH2O-(C2至4烯基)、(11)-CH2CH2O-(C2至4炔基)、(12)-S-(C3至6烷基)、(13)-S-(C3至6烯基)、(14)-S-(C3至6炔基)、(15)-NR6-(C3至6烷基)、(16)-NR6-(C3至6烯基)、(17)-NR6-(C3至6炔基)、(18)C4至7烷基、(19)C4至7烯基、或(20)C4至7炔基；R6表示氫原子或C1至4烷基；其中，各基中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代。
- 如請求項1至9中任一項所述之醫藥組成物，其中，R1為C1至4烷基、或鹵素原子。
- 如請求項7至10中任一項所述之醫藥組成物，其中，ring2-1為氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、或全氫氮呯。
- 如請求項1所述之醫藥組成物，其中，通式(V)所示之化合物係(1)1-[((3R)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(2)1-[((3S)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3- 羧酸、(3)1-[((3S)-3-甲基-6-戊氧基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(4)1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(5)3-氟-1-[[(3S)-3-甲基-6-(3,4,4-三氟丁-3-烯氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(6)1-[[(3S)-3-甲基-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氘丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(7)(3R)-1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]吡咯啶-3-羧酸、(8)1-[[(3S)-3-甲基-6-((R)-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(9)1-[[(3S)-3-甲基-6-((S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(10)3-氟-1-[[(3S)-3-甲基-6-[(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯氧基]-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(11)3-氟-1-{[(3S)-3-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸、(12)順-3-({1-[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫-2-萘基]乙基}胺基)環丁烷羧酸、或(13)1-{[(3S)-3-甲基-6-(丙氧基甲基)-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸。
- 如請求項1至12中任一項所述之醫藥組成物，係S1P5媒介疾病之預防及/或治療劑。
- 如請求項13所述之醫藥組成物，其中，S1P5媒介疾病為神經退化性疾病、自體免疫疾病、感染症或癌。
- 如請求項14所述之醫藥組成物，其中，S1P5媒介疾病為神經退化性疾病，神經退化性疾病為精神分裂症、賓斯旺格病、多發性硬化症、視神經脊髓炎、阿茲海默病型失智症、認知障礙、肌肉萎縮性側索 硬化症、脊髓小腦變性症、多系統萎縮症、巴金森氏病、或路易小體型失智症。
- 一種醫藥物組成物，係包含1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸或其藥學上可容許之鹽、及其藥學上可容許之載體。
- 如請求項16記載之醫藥組成物，其係使用於S1P5媒介疾病之預防及/或治療。
- 如請求項17記載之醫藥組成物，其中，S1P5媒介疾病係神經退化性疾病。
- 如請求項18記載之醫藥組成物，其中，神經退化性疾病係多系統萎縮症或巴金森氏病。
- 一種S1P5媒介疾病的預防及/或治療劑，係包含通式(V)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽，
式中，L為藉由選自碳原子、氧原子、氮原子、及硫原子之原子所構成的分枝或直鏈之鏈狀基，其主鏈之原子數為3至8，該鏈狀基可含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1至3個雜原子，其中，L中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代；Y表示下述式，
或
其中，各基藉由箭頭所示之鍵結鍵與Z鍵結；A表示可經取代之C3至7伸環烷基、或可經取代之C1至4伸烷基；R1表示C1至4烷基、可經鹵素取代之C3至6環烷基、可經鹵素取代之C1至4烷氧基、C1至4鹵烷基、鹵素原子、或羥基；R2表示C1至4烷基、可經鹵素取代之C1至4烷氧基、C1至4鹵烷基、鹵素原子、或羥基；R3、R4及R5各自獨立地表示氫原子、C1至4烷基、可經鹵素取代之C3至6環烷基、或C1至4鹵烷基；Z為(1)可經1個C1至8烷基取代之羧基，(2)可經1個C1至8烷基取代之羥基，(3)可經1至2個C1至8烷基取代之羥胺酸基，(4)可經1個C1至8烷基取代之磺酸基，(5)可經1至2個C1至8烷基取代之硼酸基，(6)可經(i)或(ii)取代的胺甲醯基：(i)1至2個C1至8烷基、或(ii)可經C1至4烷基取代之1至2個磺醯基，(7)可經(i)1至2個C1至8烷基、或(ii)1至2個C2至8之醯基取代的胺磺醯基，(8)可經1至2個C1至8烷基取代之磺醯亞胺基，或(9)四唑基；ring2表示3至7員之含氮雜環；m表示0至6之整數，n表示0至5之整數，m為2以上時，複數個R1可為相同，亦可相異，n為2以上時，複數個R2可為相同，亦可相異；其中，各氫原子可為氘原子、或氚原子。 - 如請求項20所述之劑，其中，通式(V)所示之化合物，係通式(V-1)所示之化合物，
式中，所有記號表示與請求項20相同意義，其中，各氫原子可為氘原子、或氚原子。 - 如請求項20或21所述之劑，其中，L為(1)-O-(C2至7烷基)、(2)-O-(C2至7烯基)、(3)-O-(C2至7炔基)、(4)-O-(C1至5伸烷基)-OCH3、(5)-O-(C1至4伸烷基)-OCH2CH3、(6)-CH2O-(C1至6烷基)、(7)-CH2O-(C2至6烯基)、(8)-CH2O-(C2至6炔基)、(9)-CH2CH2O-(C1至5烷基)、(10)-CH2CH2O-(C2至5烯基)、(11)-CH2CH2O-(C2至5炔基)、(12)-S-(C2至7烷基)、(13)-S-(C2至7烯基)、(14)-S-(C2至7炔基)、(15)-NR6-(C2至7烷基)、(16)-NR6-(C2至7烯基)、(17)-NR6-(C2至7炔基)、(18)C3至8烷基、(19)C3至8烯基、或(20)C3至8炔基；R6表示氫原子或C1至4烷基；其中，各基中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代。
- 如請求項20或21所述之劑，其中，L係主鏈之原子數為4至7的分枝或直鏈之鏈狀基。
- 如請求項21或21所述之劑，其中，L為(1)-O-(C3至6烷基)、(2)-O-(C3至6烯基)、(3)-O-(C3至6炔基)、(4)-O-(C1至4伸烷基)-OCH3、(5)-O-(C1至3伸烷基)-OCH2CH3、(6)-CH2O-(C2至5烷基)、(7)-CH2O-(C2至5烯基)、(8)-CH2O-(C2至5炔基)、(9)-CH2CH2O-(C1至4烷基)、(10)-CH2CH2O-(C2至4烯基)、(11)-CH2CH2O-(C2至4炔基)、(12)-S-(C3至6烷基)、(13)-S-(C3至6烯基)、(14)-S-(C3至6炔基)、(15)-NR6-(C3至6烷基)、(16)-NR6-(C3至6烯基)、(17)-NR6-(C3至6炔基)、(18)C4至7烷基、(19)C4至7烯基、或(20)C4至7炔基；R6表示氫原子或C1至4烷基；其中，各基中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代。
- 如請求項20至24中任一項所述之劑，其中，ring2為3至7員之含氮飽和雜環。
- 如請求項20或21所述之劑，其中，通式(V)或通式(V-1)所示之化合物，係通式(V-2)所示之化合物，
式中，L1為藉由選自碳原子、氧原子、氮原子及硫原子之原子所構成的分枝或直鏈之鏈狀基，其主鏈之原子數為4至7，該鏈狀基亦可含有選自氧原子、氮原子及硫原子之1至3個雜原子；其中，L1中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代；ring2-1表示3至7員之含氮飽和雜環；m-1表示0至2之整數，n-1表示0至2之整數，m-1為2時，複數個R1可為相同，亦可相異，n-1為2時，複數個R2可為相同，亦可相異；其他之記號表示與請求項20相同意義；其中，各氫原子可為氘原子、或氚原子。 - 如請求項20至26中任一項所述之劑，其中，Z為可經1個C1至8烷基取代之羧基、或四唑基。
- 如請求項26或27所述之劑，其中，L1為(1)-O-(C3至6烷基)、(2)-O-(C3至6烯基)、(3)-O-(C3至6炔基)、(4)-O-(C1至4伸烷基)-OCH3、(5)-O-(C1至3伸烷基)-OCH2CH3、(6)-CH2O-(C2至5烷基)、(7)-CH2O-(C2至5烯基)、(8)-CH2O-(C2至5炔基)、(9)-CH2CH2O-(C1至4烷基)、(10)-CH2CH2O-(C2至4烯基)、(11)-CH2CH2O-(C2至4炔基)、(12)-S-(C3至6烷基)、(13)-S-(C3至6烯基)、(14)-S-(C3至6炔基)、(15)-NR6-(C3至6烷基)、(16)-NR6-(C3至6烯基)、(17)-NR6-(C3至6炔基)、(18)C4至7烷基、(19)C4至7烯基、或(20)C4至7炔基；R6表示氫原子或C1至4烷基；其中，各基中之碳原子可經1至13個鹵素原子取代。
- 如請求項20至28中任一項所述之劑，其中，R1為C1至4烷基、或鹵素原子。
- 如請求項26至29中任一項所述之劑，其中，ring2-1為氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、或全氫氮呯。
- 如請求項20所述之劑，其中，該通式(V)所示之化合物係(1)1-[((3R)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(2)1-[((3S)-6-丁氧基-3-甲基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(3)1-[((3S)-3-甲基-6-戊氧基-3,4-二氫萘-2-基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(4)1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(5)3-氟-1-[[(3S)-3-甲基-6-(3,4,4-三氟丁-3-烯氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(6)1-[[(3S)-3-甲基-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氘丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(7)(3R)-1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]吡咯啶-3-羧酸、(8)1-[[(3S)-3-甲基-6-((R)-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(9)1-[[(3S)-3-甲基-6-((S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(10)3-氟-1-[[(3S)-3-甲基-6-[(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯氧基]-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸、(11)3-氟-1-{[(3S)-3-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸、(12)順-3-({1-[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧 基)-3,4-二氫-2-萘基]乙基}胺基)環丁烷羧酸、或(13)1-{[(3S)-3-甲基-6-(丙氧基甲基)-3,4-二氫-2-萘基]甲基}-3-氮雜環丁烷羧酸。
- 如請求項20至31中任一項所述之劑，其中，S1P5媒介疾病為神經退化性疾病、自體免疫疾病、感染症或癌。
- 如請求項32所述之劑，其中，S1P5媒介疾病為神經退化性疾病，神經退化性疾病為精神分裂症、賓斯旺格病、多發性硬化症、視神經脊髓炎、阿茲海默病型失智症、認知障礙、肌肉萎縮性側索硬化症、脊髓小腦變性症、多系統萎縮症、巴金森氏病、或路易小體型失智症。
- 一種S1P5媒介疾病的預防及/或治療劑，係包含1-[[(3S)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氫萘-2-基]甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸或其藥學上可容許之鹽。
- 如請求項34所述之劑，其中，S1P5媒介疾病之係神經退化性疾病。
- 如請求項35所述之劑，其中，神經退化性疾病係多系統萎縮症或巴金森氏病。
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2020
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- 2020-08-19 TW TW109128243A patent/TW202114983A/zh unknown
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7354960B2 (ja) | 2023-10-03 |
| JP2021035934A (ja) | 2021-03-04 |
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