WO2022080813A1 - 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조 방법 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a method for preparing a major intermediate for the synthesis of a sphingosine-1-phosphate receptor agonist, and more particularly, a novel method capable of mass-producing the intermediate compound of the following formula 5 in high yield in a simple process under mild conditions It relates to a manufacturing method:
- R1 and R2 are each hydrogen, alkyl, halogen, haloalkyl or alkoxyalkyl.
- Sphingosine-1-phosphate is produced through the intracellular ceramide pathway, and ceramide, the starting material of this synthetic pathway, has two production pathways, namely the de novo biosynthetic pathway and the It is produced in cells through the degradation of sphingomyelin, a component of the cell membrane.
- S1P level in each tissue is regulated by two biosynthetic sphingosine kinases (SphKs) and two biodegradable S1P phosphatases (S1P lyase and lysophospholipid phosphatases).
- S1P lyase and lysophospholipid phosphatases The produced substance S1P mediates various cellular responses such as cell proliferation, cytoskeletal organization and migration, adhesion- and tight junction assembly, and morphogenesis. it is known They are present in high concentrations (100-1000 nM) in plasma bound to albumin and other plasma proteins, whereas in tissues, they are present in low concentrations.
- S1P binds to the S1P receptor, a G-protein coupled receptor, and exhibits various biological functions.
- the known sub-types of S1P receptors are S1P1 to S1P5, each of which is an endothelial differentiation gene (EDG). ) receptor) 1, 5, 3, 6 and 8.
- EDG endothelial differentiation gene
- S1P receptors are responsible for leukocyte recirculation, neural cell proliferation, morphological changes, migration, endothelial function, vasoregulation and cardiovascular development ( It is known to be involved in various biological functions, such as cardiovascular development.
- S1P signaling through these receptors plays an important role in a series of responses related to multiple sclerosis, including inflammation and repair, and in fact, nonselective S1P1 agonists have recently It is approved for the treatment of multiple sclerosis.
- S1P receptors are equally widely expressed in many cells involved in the induction of multiple sclerosis. In particular, S1P1 receptors play a very important role in the immune system.
- the S1P1 receptor is mainly expressed on the surface of lymphocytes such as T cells and B cells, and reacts with S1P to participate in lymphocyte recycling.
- the S1P concentration is higher in body fluid than in lymphoid tissue, so that lymphocytes leave the lymphoid tissue according to the S1P concentration difference and circulate along the efferent lymph.
- the S1P1 receptor of lymphocytes is down-regulated by the S1P1 agonist, the egress of lymphocytes from lymphoid tissue does not occur, and eventually autoaggressive causing inflammation and tissue damage to the CNS. The infiltration of lymphocytes is reduced, and the therapeutic effect appears in multiple sclerosis.
- Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2014-0104376 discloses a novel compound of Formula 1 effective as an S1P receptor agonist:
- X is C or N
- R 1 is H or optionally substituted alkyl
- R2 is H, optionally substituted alkyl, halogen, CN, CF 3 or COCF 3 ,
- W is C, N, C-alkoxy, C-halogen or C-CN;
- n 0, 1, 2 or 3;
- R3 to R10 are each H, alkyl, halogen, halogenoalkyl or alkoxyalkyl,
- R11 is H; or ego,
- R12 is OH, NH 2 , or am.
- the present invention provides a method for preparing an intermediate compound of Formula 5, comprising the following steps:
- R1 and R2 are each hydrogen, alkyl, halogen, haloalkyl or alkoxyalkyl.
- R1 and R2 of the above formula are each hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, halogen, halo-C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl am.
- R1 and R2 of the above formula are each hydrogen or C 1 -C 4 alkyl.
- step (i) the compound of formula 3 is prepared by reacting the compound of formula 2 with an acetylating agent and a base in an organic solvent.
- the organic solvent in step (i) may be, for example, at least one selected from dichloromethane (DCM), dichloroethane (DCE), toluene, acetonitrile (ACN) and mixtures thereof. there is.
- DCM dichloromethane
- DCE dichloroethane
- ACN acetonitrile
- the acetylating agent in step (i) may be acetyl chloride or acetic anhydride.
- the base in step (i) is triethylamine (TEA), N,N-diisopropylethylamine (DIPEA), 1,8-diazabicyclo (5.4.0) from undec-7-ene (1,8-diazabycyclo(5.4.0)undec-7-ene, DBU), sodium hydroxide (NaOH), potassium carbonate (K 2 CO 3 ) sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) and mixtures thereof It may be one or more selected.
- step (ii) the compound of formula 4 is prepared by a Vilsmeier-Haack reaction with the compound of formula 3
- the Vilsmeier-Haeck reaction in step (ii) is carried out at a temperature of 30 °C or less, more preferably at a temperature of 20 to 25 °C.
- step (iii) the compound of Formula 5 is prepared by deprotecting by removing the acetyl group from the compound of Formula 4.
- the removal of the acetyl group can be carried out, for example, with K 2 CO 3 .
- the deprotection reaction to remove the acetyl group is carried out at room temperature.
- the compound of Formula 5 prepared in step (iii) may be directly crystallized, for example, by dropwise addition of hydrochloric acid (HCl) without drying or filtration.
- HCl hydrochloric acid
- the manufacturing method of the present invention does not use dangerous reagents that can contaminate the reactor such as AlCl 3 , and there is no problem of batch fail due to reaction stop or progress of side reactions. And since the deprotection reaction can be carried out at room temperature, the intermediate of Formula 5 can be mass-produced in high yield under mild conditions.
- Example 1-1 Synthesis of 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl ester of acetic acid
- 6-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one (6-hydroxy-3,4-dihydro- 2H -naphthalen-1-one, 3.9 kg, 24.07 mol) and dichloromethane in a reactor (DCM) 25.88 kg was added and the internal temperature was cooled to 0°C.
- Acetyl chloride (AcCl, 2.08 kg, 26.47 mol) was slowly added dropwise at 10° C. or less, and when the addition was completed, triethylamine (TEA, 2.92 kg, 28.88 mol) was added dropwise at 10° C. or less to proceed with the reaction.
- Phosphoryl chloride (POCl 3 , 10.5 kg, 68.45 mol) was added to the reactor and the internal temperature was cooled to 0° C., and then dimethylformamide (DMF, 8.34 kg, 114.09 mol) was slowly added dropwise at 10° C. or less for 30 minutes. stirred. 4.66 kg of acetic acid 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl ester was slowly added dropwise to the reactor at 30° C. or less, and when the dropwise addition was completed, the reaction was carried out for 3 hours.
- DMF dimethylformamide
- IPC was performed by HPLC, and the reaction was completed (acetic acid 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl ester ⁇ 2%) to terminate the reaction.
- another reactor 46.60 kg of purified water and 29.42 kg of ethyl acetate (EtOAc) were added to cool the internal temperature to 0° C., and then the solution was slowly added dropwise to decompose the remaining POCl 3 to perform quenching. After layer separation, the organic layer was collected in another reactor, the aqueous layer was further extracted with 12.61 kg of EtOAc, the aqueous layer was removed, and the organic layer in another reactor was added.
- EtOAc ethyl acetate
Landscapes
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Abstract
본 발명은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 합성을 위하여 유용하게 사용될 수 있는 화학식 5의 중간체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 합성을 위한 주요 중간체의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 온화한 조건에서 단순한 공정으로 하기 화학식 5의 중간체 화합물을 높은 수율로 대량 생산할 수 있는 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 5]
상기 식에서
R1 및 R2는 각각 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시알킬이다.
스핑고신-1-인산(sphingosine-1-phosphate, S1P)은 세포내 세라미드 경로(intracellular ceramide pathway)를 통해서 생성되며, 이러한 합성 경로의 출발물질인 세라미드는 두 가지 생성 경로, 즉 de novo 생합성 경로와 세포막 구성물질인 스핑고미엘린(sphingomyelin)의 분해(degradation)을 통해서 세포 내에 생성된다. 각 조직에서의 S1P level은 두 개의 생합성 스핑고신 키나제(sphingosine kinases; SphKs)와 두 개의 생분해 S1P 포스파타제(S1P lyase 및 lysophospholipid phosphatases)에 의해 조절되는데, 스핑고신이 스핑고신 키나제에 의해 인산화(phosphorylation)되면서 생성되는 물질인 S1P는 세포의 증식(proliferation), 세포골격 조직 및 이동(cytoskeletal organization and migration), 부착-(adherence-) 및 tight junction assembly, 그리고 형태발생(morphogenesis)과 같은 다양한 세포반응을 매개하는 것으로 알려져 있다. 이들은 혈장에서 알부민을 비롯한 다른 혈장 단백질에 결합된 형태로 높은 농도(100~1000 nM)로 존재하는 반면 조직에서는 낮은 농도로 존재하고 있다.
S1P는 G-단백질 커플링된 수용체인 S1P 수용체에 결합하여 다양한 생물학적 기능을 나타내는데, 현재까지 알려진 S1P 수용체의 서브-타입은 S1P1~S1P5의 5 가지로 이들은 각각 내피 분화 유전자 수용체(endothelial differentiation gene (EDG) receptor) 1, 5, 3, 6 및 8로 명명된다. 이러한 S1P 수용체들은 백혈구 재순환(leukocyte recirculation), 신경세포 증식(neural cell proliferation), 형태 변형(morphological changes), 이동(migration), 내피 기능(endothelial function), 맥관긴장조절(vasoregulation) 및 심장혈관계 발생(cardiovascular development)과 같은 다양한 생물학적 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.
최근의 많은 연구에서는, 이들 수용체를 통한 S1P 신호전달과정이 염증반응과 수복(repair) 과정을 포함한 다발성 경화증과 관계된 일련의 반응에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 밝히고 있으며, 실제로 비선택적인 S1P1 효능제가 최근 다발성 경화증 치료제로 승인 받았다. S1P 수용체들은 다발성 경화증 유발과 관계된 많은 세포에서 동일하게 널리 발현되는데, 특히 S1P1 수용체는 면역체계에 있어 매우 중요한 역할을 하고 있다. S1P1 수용체는 T세포 및 B세포와 같은 림프구(lymphocyte) 표면에서 주로 발현되며, S1P와 반응하여 림프구의 재순환에 관여하게 된다. 정상 상태에서 S1P 농도는 림프양 조직 (lymphoid tissue) 보다 체액에서 더 높기 때문에 림프구는 S1P 농도차에 따라 림프양 조직으로부터 떠나 원심성 림프(efferent lymph)를 따라 순환하게 된다. 그러나, S1P1 효능제에 의해서 림프구의 S1P1 수용체가 하향-조절(down-regulation)되면 림프양 조직으로부터 림프구의 이탈(egress)이 일어나지 않게 되고, 결국 CNS로 염증과 조직 손상을 일으키는 자가공격성(autoaggressive) 림프구의 침윤이 감소하게 되어 다발성 경화증에 치료 효과가 나타나게 된다. 경구용 다발성 경화증 치료제로 허가 받은 비선택적인 S1P1 효능제인 fingolimod의 경우, S1P1 수용체에 결합하여 활성화되면 역설적으로 수용체가 림프구 표면으로부터 내재화(internalization) 또는 분해(degradation)되어 기능적인 S1P1 길항(antagonism)으로 작용하게 된다.
이러한 S1P 수용체 수용체 관련하여, 대한민국 공개특허공보 제10-2014-0104376호에서는 S1P 수용체 효능제로서 효과적인 하기 화학식 1의 신규 화합물을 개시하고 있다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 C 또는 N이고,
R1는 H 또는 치환될 수 있는 알킬이고,
R2는 H, 치환될 수 있는 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이며,
W는 C, N, C-알콕시, C-할로겐 또는 C-CN 이고,
S는 하기의 잔기로부터 선택된다:
상기 구조식에서
m, n은 0, 1, 2 또는 3이고,
R3~R10은 각각 H, 알킬, 할로겐, 할로게노 알킬 또는 알콕시 알킬이며,
상기 문헌의 구체적인 예시에 있어서, 다음의 반응식 1으로 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산을 제조하는 것을 개시하고 있다(반응식 1에서 “SG35”는 “1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드”를 일컫는다).
[반응식 1]
상기 반응식 1에서 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드를 제조하는 단계를 상세하게 살펴보자면 다음의 반응식 2와 같다.
[반응식 2]
먼저, 6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1 (2H)-온(6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1 (2H)-one)을 톨루엔에 용해한 용액에 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 염화포스포릴(phosphorous oxychloride, POCl3)를 0℃에서 적가한 다음 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음에 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수(brine)로 세척한 후 건조 및 농축하고 나서, 얻어진 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 20:1 내지 10:1)로 정제하여 1-클로로-6-메톡시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 얻었다.
다음으로 1-클로로-6-메톡시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 디클로로메탄에 용해한 용액에 알루미늄 클로라이드(AlCl3)를 0℃에서 첨가한 다음 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음에 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축하고 나서, 얻어진 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:테트라하이드로퓨란 = 5:1 내지 3:1)로 정제하여 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 얻었다.
그러나 상기 반응은 1-클로로-6-메톡시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 얻기 위한 Vilsmeier-Haack 반응 시 70℃의 고온에서 반응함에 따라 발열 문제가 발생할 수 있고, 총 수율로 80%로 수율 개선의 필요성이 있다. 또한, 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 얻기 위한 반응에 있어서, AlCl3 사용에 따른 반응기 오염이나 위험 시약의 사용에 따른 안전성 문제가 있을 수 있고, AlCl3 사용 시 반응 멈춤 또는 부반응 진행으로 batch fail의 발생에 따른 안정성 문제가 있을 뿐 아니라 총 수율도 70%로 수율 개선이 필요성이 있다.
이에 본 발명은 우수한 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 합성에 있어서 핵심 중간체인 화학식 5의 화합물을 보다 온화한 조건에서 높은 수율로 대량 생산할 수 있는 것에 적합한 방법을 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 하기 화학식 5의 중간체 화합물의 제조 방법을 제공한다:
i) 화학식 2의 화합물을 유기용매 중에서 아세틸화제 및 염기와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계,
ii) 화학식 3의 화합물을 빌스마이어-헥크(Vilsmeier-Haack) 반응으로 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계,
iii) 화학식 4의 화합물에서 아세틸 그룹을 제거하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 각각 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시알킬이다.
이하에서 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 화학식의 R1 및 R2는 각각 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 할로-C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서 상기 화학식의 R1 및 R2는 각각 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, (i) 단계에서는 화학식 2의 화합물을 유기용매 중에서 아세틸화제 및 염기와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조한다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 (i) 단계에서의 유기용매는 예를 들면 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄(DCE), 톨루엔, 아세토니트릴(ACN) 및 이의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 (i) 단계에서의 아세틸화제(acetylating agent)는 염화아세틸 또는 아세트산 무수물일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 (i) 단계에서의 염기는 트리에틸아민(TEA), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)언덱-7-엔(1,8-diazabycyclo(5.4.0)undec-7-ene, DBU), 수산화나트륨(NaOH), 탄산칼륨(K2CO3) 탄산나트륨(Na2CO3) 및 이의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, (ii) 단계에서는 화학식 3의 화합물을 빌스마이어-헥크(Vilsmeier-Haack) 반응으로 화학식 4의 화합물을 제조한다
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 (ii) 단계에서의 빌스마이어-헥크 반응은 30℃ 이하의 온도, 더 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, (iii) 단계에서는 화학식 4의 화합물에서 아세틸 그룹을 제거하는 탈보호(deprotecting)로 화학식 5의 화합물을 제조한다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 아세틸 그룹의 제거는, 예를 들면 K2CO3로 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 아세틸 그룹을 제거하는 탈보호 반응은 상온에서 수행한다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 (iii) 단계에서 제조된 화학식 5의 화합물은 건조나 여과 등의 과정없이, 예를 들면 염산(HCl)을 적가하여 직접 결정화할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 AlCl3 같이 반응기를 오염시킬 수 있는 위험 시약을 사용하지 않고, 반응 멈춤이나 부반응의 진행으로 batch fail이 발생할 문제가 없어 안전성 및 안정성을 확보한 상태에서, 빌스마이어-헥크 반응 및 탈보호 반응을 상온에서 진행할 수 있어 온화한(mild) 조건에서 높은 수율로 화학식 5의 중간체를 대량 생산할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-1: 아세트산 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스테르의 합성
반응기에 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(6-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one, 3.9 kg, 24.07 mol)과 디클로로메탄(DCM) 25.88 kg을 투입하고 내부온도를 0℃로 냉각하였다. 염화아세틸(AcCl, 2.08 kg, 26.47 mol)을 10℃ 이하에서 천천히 적가하고 투입이 완료되면 트라이에틸아민(TEA, 2.92 kg, 28.88 mol)를 10℃ 이하에서 적가하여 반응을 진행하였다. 내부온도를 실온으로 승온하여 1시간 반응 후 HPLC로 이온쌍 크로마토그래피(IPC)를 진행하고 반응이 완결되어(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 < 1 %) 반응물에 정제수 19.5 kg을 투입하여 반응을 종결시켰다. 층분리를 진행하여 상층의 물을 제거하고 다시 유기층을 정제수 19.5 kg으로 추가 세척한 뒤 감압증류하여 표제 화합물(4.66 kg, Net yield: 95%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 2.10 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.05 (d, 1H)
실시예 1-2: 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성
반응기에 염화포스포릴(POCl3, 10.5 kg, 68.45 mol)를 투입하고 내부온도를 0℃로 냉각한 뒤 디메틸포름아마이드(DMF, 8.34 kg, 114.09 mol)를 10℃ 이하에서 천천히 적가하고 30분 동안 교반하였다. 반응기에 아세트산 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스테르 4.66 kg을 30℃ 이하에서 천천히 적가하고 적가가 완료되면 3시간동안 반응을 진행하였다. HPLC로 IPC를 진행하고 반응이 완결되어(아세트산 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일 에스테르 < 2 %) 반응을 종결시켰다. 다른 반응기에 정제수 46.60 kg과 에틸 아세테이트(EtOAc) 29.42 kg을 투입하여 내부온도를 0℃로 냉각시킨 뒤, 상기 용액을 천천히 적가하여 잔류하는 POCl3를 분해시켜 quenching을 진행하였다. 층분리를 진행하여 유기층은 다른 반응기에 모으고 수층을 EtOAc 12.61 kg으로 추가 추출한 뒤 수층을 제거하고 다른 반응기에 있는 유기층을 투입하였다. 모아진 유기층을 정제수 23.30 kg으로 세척한 뒤 감압증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물에 메탄올(MeOH, 22.95 kg)과 K2CO3(2.68 kg, 19.39 mol)을 투입하여 상온에서 약 2시간 반응을 진행하였다. HPLC로 IPC를 진행하고 반응이 완결되어(5-클로로-6-포르밀-7,8-디하이드로나프탈렌-2-일 아세테이트 < 1%) 3 N HCl 19.39 kg을 적가하여 결정화를 진행하였다. 결정이 생성되면 30분간 숙성 후 여과하고 정제수 24.31 kg으로 세척 후 질소로 건조하여 표제 화합물(4.31 kg, Net yield: 90.5 %)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CDCl3): 2.30 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 10.40 (s, 1H)
Claims (11)
- 다음의 단계를 포함하는 하기 화학식 5의 중간체 화합물의 제조 방법:i) 화학식 2의 화합물을 유기용매 중에서 아세틸화제 및 염기와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계,ii) 화학식 3의 화합물을 빌스마이어-헥크(Vilsmeier-Haack) 반응으로 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계,iii) 화학식 4의 화합물에서 아세틸 그룹을 제거하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계:[화학식 2][화학식 3][화학식 4][화학식 5]상기 화학식에서,R1 및 R2는 각각 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시알킬이다.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 수소, C1-C6 알킬, 할로겐, 할로-C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제2항에 있어서, R1 및 R2가 각각 수소 또는 C1-C4 알킬인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (i) 단계의 유기용매가 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 아세토니트릴 및 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (i) 단계의 아세틸화제가 염화아세틸 또는 아세트산 무수물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (i) 단계의 염기가 N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)언덱-7-엔, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (ii) 단계의 빌스마이어-헥크 반응을 30℃ 이하의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 빌스마이어-헥크(Vilsmeier-Haack) 반응을 20 내지 25℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (iii) 단계에서 아세틸 그룹의 제거를 K2CO3로 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (iii) 단계 반응을 상온에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 (iii) 단계에서 제조된 화학식 5의 화합물을 직접 결정화하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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