WO2019231166A1 - 슈가마덱스 나트륨염의 제조방법 - Google Patents

슈가마덱스 나트륨염의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2019231166A1
WO2019231166A1 PCT/KR2019/006143 KR2019006143W WO2019231166A1 WO 2019231166 A1 WO2019231166 A1 WO 2019231166A1 KR 2019006143 W KR2019006143 W KR 2019006143W WO 2019231166 A1 WO2019231166 A1 WO 2019231166A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
sodium salt
sugarmadex
preparing
Prior art date
Application number
PCT/KR2019/006143
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
문형욱
윤수환
이기영
신현익
Original Assignee
연성정밀화학(주)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 연성정밀화학(주) filed Critical 연성정밀화학(주)
Priority to EP19812545.2A priority Critical patent/EP3805271A4/en
Priority to JP2020566774A priority patent/JP7144873B2/ja
Publication of WO2019231166A1 publication Critical patent/WO2019231166A1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0003—General processes for their isolation or fractionation, e.g. purification or extraction from biomass
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing a sugar maddex sodium salt, and more particularly, to a method for producing a sugar maddex sodium salt efficiently and with high purity.
  • 6-mercaptocyclodextrin derivatives are useful for reversing drug-induced neuromuscular blockade, in particular sugarmadex sodium salts (6-perdeoxy-6-per (2-carboxyethyl) thio-gamma-cyclo Dextrin sodium salt) is disclosed in US Pat. No. 6,670,340 that is useful for reversing neuromuscular blockade induced by rocuronium or bacuronium.
  • Sugarmadex sodium salt of Chemical Formula 1 is an active pharmaceutical ingredient (Bridion) of muscle relaxant antagonist (Bridion).
  • US Patent No. 6,670,340 discloses reaction of 6-perdeoxy-6-periodo-gamma-cyclodextrin with 3-mercaptopropionic acid under anhydrous DMF conditions using an alkali metal hydride, as shown in Scheme 1 below. Disclosed is a method for preparing sugarmadex sodium salt.
  • the sugarmadex sodium salt preparation method produces triphenylphosphine oxide when 6-perdeoxy-6-periodo-gamma-cyclodextrin is synthesized in the first reaction step, which is very difficult to remove.
  • the alkali metal hydride used when synthesizing the sugar maddex sodium salt in the second reaction step is sensitive to moisture and difficult to handle, and the sugar maddex sodium salt prepared according to the preparation method has a low purity problem.
  • the method for preparing the sugarmadex sodium salt uses a phosphorus halide which is extremely difficult to synthesize when synthesizing an intermediate 6-perdeoxy-6-perhalo-gamma-cyclodextrin, whereby triphenylphosphine oxide is produced.
  • the disadvantage is that it is very difficult to remove.
  • One object of the present invention is to provide a method for producing a high purity sugarmadex sodium salt more economically and efficiently.
  • One embodiment of the present invention relates to a method for preparing a sugar maddex sodium salt of the following formula (1), the production method according to an embodiment of the present invention
  • X is halogen
  • X is F, Cl, Br or I. In particular, X is Br.
  • the preparation method according to an embodiment of the present invention may further include the step of drying the compound of formula 2 to 2% by weight or less before the step (i).
  • the preparation method according to an embodiment of the present invention further comprises the step of removing the triphenylphosphine oxide by recrystallizing the compound of formula 4 obtained in step (i) with dimethylformamide (DMF) and acetonitrile (ACN). It can be included as.
  • DMF dimethylformamide
  • ACN acetonitrile
  • the preparation method according to an embodiment of the present invention may further comprise the step of removing the heavy metal by purifying the sugarmadex sodium salt of formula 1 obtained in step (ii) with aminopropyl functionalized silica.
  • the compound of formula 4 may be prepared by reacting the compound of formula 2 with the compound of formula 3 in the presence of triphenylphosphine.
  • the compound of formula 2 may be dried to 2% by weight or less, such as about 1% to 2% by weight, in particular 2% by weight, before being used for the synthesis of the compound of formula 4.
  • the equivalent ratio of the compound of Formula 2 and the compound of Formula 3 may be 1: 0.4 to 0.6, in particular 1: 0.5.
  • Acetone, ACN, DMF, dimethyl sulfoxide (DMSO) and the like may be used as the reaction solvent, and DMF is particularly preferable.
  • the reaction temperature is suitably about 50 to 90 ° C., and the reaction time is preferably about 5 to 15 hours.
  • the compound of formula 4 obtained in step (i) can be purified before being used for the preparation of the sugar maddex sodium salt of formula (1).
  • the compound of Formula 4 may be purified by recrystallization with dimethylformamide (DMF) and acetonitrile (ACN) to remove triphenylphosphine oxide.
  • DMF dimethylformamide
  • ACN acetonitrile
  • the volume ratio of the dimethylformamide (DMF) and acetonitrile (ACN) may be 1: 1 to 1: 5, particularly 1: 2 is preferred.
  • the sugarmadex sodium salt of formula (1) can be prepared by reacting the compound of formula (4) in the presence of 3-mercaptopropionic acid and sodium salt.
  • sodium salt sodium hydroxide, sodium methoxide and the like can be used.
  • Acetone, ACN, DMF, DMSO and the like may be used as the reaction solvent, and DMF is particularly preferable.
  • the reaction temperature is suitably about 50 to 90 ° C., and the reaction time is preferably about 10 to 20 hours.
  • Sugarmadex sodium salt of Formula 1 obtained in step (ii) can be purified by aminopropyl functionalized silica to remove heavy metals.
  • Sugarmadex sodium salt of Formula 1 is a sulfur (S) valence of the molecule can be coordinated with the heavy metal, there is a possibility of contamination by heavy metal.
  • aminopropyl functionalized silica can be used to remove heavy metals such as Fe, Cu and the like from the sugarmadex sodium salt of formula (I).
  • aminopropyl functionalized silica commercially available products can be used, for example, Quadrasil AP of Johnson Matthey.
  • the aminopropyl functionalized silica can be used in an amount of 2 to 5% by weight, in particular 3% by weight, relative to 100% by weight of sugarmadex sodium salt of formula (1).
  • One embodiment of the present invention relates to a method for preparing the compound of Formula 4, the method according to an embodiment of the present invention
  • X is halogen
  • high purity sugarmadex sodium salt can be efficiently produced.
  • the preparation method of the present invention when synthesizing 6-perdeoxy-6-perhalo-gamma-cyclodextrin, which is a manufacturing intermediate, a tree produced as a by-product without using phosphorus halide, which is a difficult and expensive reagent, is used.
  • phosphorus halide which is a difficult and expensive reagent
  • the dried sugarmadex sodium salt of formula 1 (2.53 g) was completely dissolved in distilled water (5.06 mL), methanol (5.06 mL), and aminopropyl functionalized silica (Johnson Matesa, Quadracil AP) (0.0759 g) After stirring for 1 hour and filtering, the filtrate was heated to 50 ⁇ 60 °C, methanol (22.5 mL) was added dropwise at an equal temperature. The reaction solution was cooled to room temperature, stirred for 2 hours, filtered, and the filtrate was dried in vacuo at 60 ° C. for 12 hours to obtain a sugarmadex sodium salt of formula 1 (3.0 g, 83%). The purity of the sugarmadex sodium salt of formula 1 was 97.69%.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

본 발명은 슈가마덱스 나트륨염의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 따르면, 슈가마덱스 나트륨염을 효율적이고 고순도로 제조할 수 있다.

Description

슈가마덱스 나트륨염의 제조방법
본 발명은 슈가마덱스 나트륨염의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 슈가마덱스 나트륨염을 효율적이고 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
6-메르캅토시클로덱스트린 유도체는 약물 유도 신경근 차단의 역전에 유용하며, 특히 하기 화학식 1로 표시되는 슈가마덱스 나트륨염(6-퍼데옥시-6-퍼(2-카르복시에틸)티오-감마-시클로덱스트린 나트륨염)은 로쿠로니움 또는 베쿠로니움에 의해 유도된 신경근 차단의 역전에 유용하다는 것이 미국 특허 제6,670,340호에 개시되어 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019006143-appb-I000001
상기 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염은 근이완 길항제인 브리디온(Bridion)의 활성 약학적 성분(API)이다.
미국 특허 제6,670,340호에는 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 6-퍼데옥시-6-퍼요오도-감마-시클로덱스트린과 3-메르캅토프로피온산을 알칼리 금속 하이드라이드를 이용하여 무수 DMF 조건에서 반응시켜 슈가마덱스 나트륨염을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2019006143-appb-I000002
그러나, 상기 슈가마덱스 나트륨염 제조방법은 첫 번째 반응 단계에서 6-퍼데옥시-6-퍼요오도-감마-시클로덱스트린을 합성할 때 트리페닐포스핀 옥사이드가 생성되며 이는 제거하기 매우 어렵다. 또한, 두 번째 반응 단계에서 슈가마덱스 나트륨염을 합성할 때 사용하는 알칼리 금속 하이드라이드는 수분에 민감하여 다루기 어려우며, 상기 제조방법에 따라 제조된 슈가마덱스 나트륨염은 순도가 낮은 문제점이 있었다.
또한, 미국 특허 제9,120,876호에는 하기 반응식 2 에 도시된 바와 같이, 포스포러스 할라이드를 이용하여 6-퍼데옥시-6-퍼할로-감마-시클로덱스트린을 합성한 뒤, 알칼리 금속 하이드라이드를 염기로 이용하여 6-퍼데옥시-6-퍼할로-감마-시클로덱스트린과 3-메르캅토프로피온산을 반응시켜 슈가마덱스 나트륨염을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2019006143-appb-I000003
그러나, 상기 슈가마덱스 나트륨염 제조방법은 중간체인 6-퍼데옥시-6-퍼할로-감마-시클로덱스트린을 합성할 때 상당히 다루기 힘든 포스포러스 할라이드가 사용되고, 이때 트리페닐포스핀 옥사이드가 생성되며 이는 제거하기 매우 어렵다는 단점이 있다. 또한, 슈가마덱스 나트륨염 제조 시 수분에 민감한 알칼리 금속 하이드라이드를 사용하는 공정의 문제점과 정제과정에서 컬럼 크로마토그래피 막 투과(column chromatographic membrane dialysis) 기술을 사용하여 비용적으로 생산에 적용하기 어려운 문제점이 있었다.
본 발명의 한 목적은 고순도의 슈가마덱스 나트륨염을 보다 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 일 실시형태에 따른 제조방법은
(i) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 트리페닐포스핀의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계; 및
(ii) 하기 화학식 4의 화합물을 3-메르캅토프로피온산과 나트륨염의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019006143-appb-I000004
[화학식 2]
Figure PCTKR2019006143-appb-I000005
[화학식 3]
Figure PCTKR2019006143-appb-I000006
[화학식 4]
Figure PCTKR2019006143-appb-I000007
상기 식에서,
X는 할로겐이다.
본 발명의 일 실시형태에서, X는 F, Cl, Br 또는 I이다. 특히, X는 Br이다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 제조방법은 상기 단계 (i) 이전에 화학식 2의 화합물을 수분 2 중량% 이하로 건조시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 제조방법은 상기 단계 (i)에서 수득한 화학식 4의 화합물을 디메틸포름아미드(DMF) 및 아세토니트릴(ACN)로 재결정하여 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 제조방법은 상기 단계 (ii)에서 수득한 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염을 아미노프로필 관능화된 실리카로 정제하여 중금속을 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 3과 반응식 4를 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 3과 반응식 4에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2019006143-appb-I000008
[반응식 4]
Figure PCTKR2019006143-appb-I000009
제1단계: 화학식 4의 화합물의 합성
화학식 4의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 트리페닐포스핀의 존재 하에 반응시켜 제조할 수 있다.
이때, 화학식 2의 화합물은 화학식 4의 화합물의 합성에 사용되기 전에 수분 2 중량% 이하, 예컨대 약 1 중량% 내지 2 중량%, 특히 2 중량%로 건조될 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 당량비는 1:0.4 내지 0.6, 특히 1:0.5일 수 있다.
반응용매로는 아세톤, ACN, DMF, 디메틸설폭시드(DMSO) 등이 사용될 수 있고, 특히 DMF가 바람직하다.
반응온도는 약 50 내지 90 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 5 내지 15 시간이 바람직하다.
상기 단계 (i)에서 수득한 화학식 4의 화합물은 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염의 제조에 사용되기 전에 정제될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 4의 화합물은 디메틸포름아미드(DMF) 및 아세토니트릴(ACN)로 재결정하여 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거함으로써 정제될 수 있다.
상기 디메틸포름아미드(DMF) 및 아세토니트릴(ACN)의 부피비는 1:1 내지 1:5일 수 있으며, 특히 1:2가 바람직하다.
제2단계: 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염의 제조
화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염은 화학식 4의 화합물을 3-메르캅토프로피온산과 나트륨염의 존재 하에 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 나트륨염으로는 수산화나트륨, 메톡사이드나트륨 등이 사용될 수 있다.
반응용매로는 아세톤, ACN, DMF, DMSO 등이 사용될 수 있고, 특히 DMF가 바람직하다.
반응온도는 약 50 내지 90 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 10 내지 20시간이 바람직하다.
상기 단계 (ii)에서 수득한 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염은 아미노프로필 관능화된 실리카로 정제하여 중금속이 제거될 수 있다.
상기 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염은 분자 내 황(S) 원자가 중금속과 배위 결합할 수 있어 중금속으로 인한 오염 가능성이 있다. 본 발명에서는 아미노프로필 관능화된 실리카를 이용하여 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염으로부터 중금속, 예컨대 Fe, Cu 등을 제거할 수 있다.
상기 아미노프로필 관능화된 실리카로는 시판 제품을 사용할 수 있으며, 예컨대 존슨 매테이(Johnson Matthey)사의 쿼드라실(Quadrasil) AP를 사용할 수 있다.
상기 아미노프로필 관능화된 실리카는 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염 100 중량%에 대하여 2 내지 5 중량%, 특히 3 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 4의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 일 실시형태에 따른 제조방법은
(i) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 트리페닐포스핀의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2019006143-appb-I000010
[화학식 3]
Figure PCTKR2019006143-appb-I000011
[화학식 4]
Figure PCTKR2019006143-appb-I000012
상기 식에서,
X는 할로겐이다.
상기 화학식 4의 화합물의 제조방법에 대한 상세한 설명은 슈가마덱스 나트륨염의 제조방법과 관련하여 상술한 제1단계와 동일하므로, 중복을 피하기 위해 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 고순도의 슈가마덱스 나트륨염을 효율적으로 제조할 수 있다. 특히, 본 발명의 제조방법에 따르면, 제조 중간체인 6-퍼데옥시-6-퍼할로-감마-시클로덱스트린을 합성할 때 다루기 힘들고 값비싼 시약인 포스포러스 할라이드를 사용하지 않으면서도 부산물로 생성되는 트리페닐포스핀 옥사이드를 효율적으로 제거하여 슈가마덱스 나트륨염을 고순도로 손쉽게 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 화학식 4의 화합물의 합성
X가 Br인 화학식 3의 화합물 (10.7 g)을 DMF (35.6 mL)에 넣고 교반하였다. 트리페닐포스핀 (19.5 g)을 10 ℃ 이하를 유지하면서 5 회에 나누어 넣고 서서히 실온으로 승온하고 수분함량이 2 중량%로 조절된 화학식 2의 화합물 (5.6 g)을 DMF (35.6 mL)에 희석한 용액을 넣어준 뒤 2 시간 교반하였다. 반응액을 85 ℃로 승온하여 12 시간 교반하였고 반응의 진행은 HPLC로 확인하였다. 반응액을 실온으로 낮추고 메탄올 (14.7 mL)을 넣은 뒤 30 분 교반하였고 -10 ℃로 반응액의 온도를 낮춘 뒤 25% 메톡사이드나트륨 메탄올 용액 (10.47 mL)을 가하고 30 분 교반하였다. 반응액에 증류수 (58.5 mL)를 1 시간 동안 적가하고 1 시간 교반한 뒤 여과하였다. 여과물을 증류수 (15 mL)로 세척하고 30 분 동안 여과하였다. 여과물을 메탄올 (93 mL)에 넣고 1 시간 동안 교반하고 메탄올 (24 mL)로 세척하면서 여과하였다. 60 ℃에서 12시간 진공 건조하여 화학식 4의 화합물 (6.7 g)을 수득하였다.
실시예 2: 화학식 4의 화합물의 정제
화학식 4의 화합물 (6.7 g)을 DMF (22.4 mL)에 넣고 15 분 교반하고 여과하여 이물을 제거하였다. 여액을 45 ℃로 승온한 뒤 ACN (45.2 mL)을 1 시간 동안 적가한 뒤 서서히 실온으로 냉각하고 1 시간 교반하여 고체를 석출시켰다. 30분 동안 ACN (12.3 mL)으로 세척하면서 여과하고 여과물을 60 ℃에서 12 시간 동안 진공 건조하여 화학식 4의 화합물 (6 g, 77%)을 수득하였다. 수득된 화학식 4의 화합물의 순도는 99.82%이었으며, 트리페닐포스핀 옥사이드가 완벽하게 제거된 것을 확인하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 6.01-5.97 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.98 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 3.71-3.59 (2H, m), 3.44-3.36 (2H, m).
실시예 3: 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염의 제조
DMF (24 mL)에 25% 메톡사이드 나트륨 메탄올 용액(11.43 mL)을 넣고 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 냉각시키고 3-메르캅토프로피온산 (2.18 mL)을 반응액이 10 ℃를 초과하여 승온되지 않게 적가하고 서서히 상온으로 승온하여 1 시간 교반하였다. 반응액에 화학식 4의 화합물 (3 g)을 DMF (9 mL)에 용해시킨 용액을 가하고 85 ℃로 승온하여 18 시간 교반하였다. 반응 확인은 HPLC로 하였다. 반응액을 실온으로 낮춘 뒤 증류수 (36 mL)를 넣고 50~60 ℃으로 승온한 뒤, 메탄올 (50 mL)을 등온도에서 적가하였다. 반응액을 실온으로 내리고 2 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과물을 60 ℃에서 12 시간 동안 진공 건조하여 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염 (3.02 g, 83.5%)을 수득하였다.
실시예 4: 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염의 정제
건조된 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염 (2.53 g)을 증류수 (5.06 mL), 메탄올 (5.06 mL)에 완전히 용해시키고, 아미노프로필 관능화된 실리카 (존슨 매테이사, 쿼드라실 AP) (0.0759 g)를 넣고 1 시간 교반한 뒤 여과한 다음, 여액을 50~60℃로 승온한 뒤, 메탄올 (22.5 mL)을 등온도에서 적가하였다. 반응액을 실온으로 내리고 2 시간 동안 교반한 뒤 여과하고, 여과물을 60 ℃에서 12 시간 동안 진공 건조하여 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염 (3.0 g, 83 %)을 수득하였다. 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염의 순도는 97.69%이었다.
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 5.13 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.03-3.86 (1H, m), 3.90 (1H, t, J = 9.6 Hz), 3.63-3.56 (2H, m), 3.10-3.06 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J = 13.8, 6.3 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.46-2.41 (2H, m).
실험예 1: 화학식 2의 화합물의 수분 함량
하기 표 1과 같이 화학식 2의 화합물의 수분함량을 달리하여 화학식 4의 화합물을 합성한 후 화학식 4의 화합물에 대하여 HPLC 분석을 수행하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
수분함량 화학식 4의 면적 값 유연물질의 면적 값 (머무름 시간: 18.0 분)
1.697 중량% 99.54% 0.13%
2 중량% 99.64% 0.15%
3 중량% 0.65% 99.34%
5 중량% 0.59% 99.27%
11 중량% 0.11% 99.88%
상기 표 1을 통해, 화학식 2의 화합물의 수분함량이 증가할수록 화학식 4의 화합물의 면적 값이 감소하고 유연물질의 면적 값이 증가하는 것을 확인할 수 있다. 화학식 2의 화합물의 수분함량을 2 중량%까지 조절할 경우에 화학식 4의 화합물의 면적 값이 99% 이상이었으며, 유연물질의 면적 값이 0.2% 이하이었다. 따라서, 화학식 2의 화합물의 수분함량을 2 중량% 이하로 낮춤에 따라 화학식 4의 화합물의 수율을 크게 증가시킬 수 있음을 알 수 있다.
실험예 2: 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염의 중금속 성분 제거 분석
화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염을 아미노프로필 관능화된 실리카로 정제하기 전후의 중금속 함량을 유도결합 플라즈마 질량 분석법(ICP Mass)으로 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
As Cd Cr Cu Hg Mo Ni Pb Sn Fe
처리 전 N.D. N.D. N.D. 41.3 ppm N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 345 ppm
처리 후 N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
상기 표 2를 통해, 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염을 아미노프로필 관능화된 실리카로 정제한 후 중금속이 효율적으로 제거된 것을 확인할 수 있다. 따라서, 아미노프로필 관능화된 실리카를 이용한 정제 과정이 반응 공정에 유효한 것을 알 수 있다.

Claims (9)

  1. (i) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 트리페닐포스핀의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (ii) 하기 화학식 4의 화합물을 3-메르캅토프로피온산과 나트륨염의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2019006143-appb-I000013
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2019006143-appb-I000014
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2019006143-appb-I000015
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019006143-appb-I000016
    상기 식에서,
    X는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, X는 Br인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 나트륨염은 수산화나트륨 또는 메톡사이드나트륨인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계 (i) 이전에 화학식 2의 화합물을 수분 2 중량% 이하로 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 수득한 화학식 4의 화합물을 디메틸포름아미드(DMF) 및 아세토니트릴(ACN)로 재결정하여 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 디메틸포름아미드(DMF) 및 아세토니트릴(ACN)의 부피비는 1:1 내지 1:5인 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 수득한 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염을 아미노프로필 관능화된 실리카로 정제하여 중금속을 제거하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 아미노프로필 관능화된 실리카는 화학식 1의 슈가마덱스 나트륨염 100 중량%에 대하여 2 내지 5 중량%의 양으로 사용되는 제조방법.
  9. 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 트리페닐포스핀의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 4의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2019006143-appb-I000017
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2019006143-appb-I000018
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2019006143-appb-I000019
    상기 식에서,
    X는 할로겐이다.
PCT/KR2019/006143 2018-05-28 2019-05-22 슈가마덱스 나트륨염의 제조방법 WO2019231166A1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19812545.2A EP3805271A4 (en) 2018-05-28 2019-05-22 PROCESS FOR PREPARING SUGAMMADEX SODIUM SALT
JP2020566774A JP7144873B2 (ja) 2018-05-28 2019-05-22 スガマデクスナトリウム塩の製造方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180060624A KR102054228B1 (ko) 2018-05-28 2018-05-28 슈가마덱스 나트륨염의 제조방법
KR10-2018-0060624 2018-05-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019231166A1 true WO2019231166A1 (ko) 2019-12-05

Family

ID=68698291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2019/006143 WO2019231166A1 (ko) 2018-05-28 2019-05-22 슈가마덱스 나트륨염의 제조방법

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP3805271A4 (ko)
JP (1) JP7144873B2 (ko)
KR (1) KR102054228B1 (ko)
WO (1) WO2019231166A1 (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111040050A (zh) * 2019-12-26 2020-04-21 徐州工业职业技术学院 一种舒更葡糖钠纯化方法
CN113637097A (zh) * 2021-08-10 2021-11-12 北京恒创星远医药科技有限公司 6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精晶体及其制备方法和应用
JP7512762B2 (ja) 2020-08-20 2024-07-09 ニプロ株式会社 スガマデクス含有の液体製剤

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6670340B1 (en) 1999-11-29 2003-12-30 Akzo Nobel 6-Mercapto-cyclodextrin derivatives:reversal agents for drug-induced neuromuscular block
US20140221641A1 (en) * 2010-08-25 2014-08-07 Ramamohan Rao Davuluri Process for preparation of sugammadex
WO2014125501A1 (en) * 2013-02-14 2014-08-21 Neuland Laboratories Limited An improved process for preparation of sugammadex sodium
CN104844732A (zh) * 2015-03-27 2015-08-19 山东滨州智源生物科技有限公司 一种舒更葡糖钠的制备方法
CN105348412A (zh) * 2014-08-22 2016-02-24 江苏恩华药业股份有限公司 一种舒更葡糖钠的纯化方法
WO2016194001A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Alaparthi Lakshmi Prasad Processes for preparation of sugammadex and intermediates thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104628891B (zh) * 2015-01-20 2017-05-03 中国大冢制药有限公司 一种6‑脱氧‑6‑卤代环糊精的制备方法
WO2017084401A1 (zh) * 2016-06-29 2017-05-26 北京睿创康泰医药研究院有限公司 舒更葡糖钠的制备及纯化方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6670340B1 (en) 1999-11-29 2003-12-30 Akzo Nobel 6-Mercapto-cyclodextrin derivatives:reversal agents for drug-induced neuromuscular block
US20140221641A1 (en) * 2010-08-25 2014-08-07 Ramamohan Rao Davuluri Process for preparation of sugammadex
US9120876B2 (en) 2010-08-25 2015-09-01 Ramamohan Rao Davuluri Process for preparation of Sugammadex
WO2014125501A1 (en) * 2013-02-14 2014-08-21 Neuland Laboratories Limited An improved process for preparation of sugammadex sodium
CN105348412A (zh) * 2014-08-22 2016-02-24 江苏恩华药业股份有限公司 一种舒更葡糖钠的纯化方法
CN104844732A (zh) * 2015-03-27 2015-08-19 山东滨州智源生物科技有限公司 一种舒更葡糖钠的制备方法
WO2016194001A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Alaparthi Lakshmi Prasad Processes for preparation of sugammadex and intermediates thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3805271A4

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111040050A (zh) * 2019-12-26 2020-04-21 徐州工业职业技术学院 一种舒更葡糖钠纯化方法
JP7512762B2 (ja) 2020-08-20 2024-07-09 ニプロ株式会社 スガマデクス含有の液体製剤
CN113637097A (zh) * 2021-08-10 2021-11-12 北京恒创星远医药科技有限公司 6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精晶体及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190135312A (ko) 2019-12-06
KR102054228B1 (ko) 2019-12-10
EP3805271A4 (en) 2022-03-09
JP2021524879A (ja) 2021-09-16
EP3805271A1 (en) 2021-04-14
JP7144873B2 (ja) 2022-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2019231166A1 (ko) 슈가마덱스 나트륨염의 제조방법
WO2010027150A2 (en) New preparation of hydroxychloroquine
WO2010104336A2 (ko) 아연 분말을 이용한 메로페넴의 개선된 제조방법
WO2017023123A1 (ko) 크로마논 유도체의 신규한 제조방법
WO2022164150A1 (ko) 나파모스타트 메실산염 및 그의 중간체의 제조방법
EP3365332A1 (en) Preparation method of intermediate for oxazolidinone derivative
WO2010032974A2 (ko) 아데포비어디피복실의 개선된 제조방법
WO2022092774A1 (ko) 포말리도마이드로부터 3,6'-디티오포말리도마이드를 선택적으로 합성하는 방법
AU2018308039B2 (en) Novel intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same
WO2017023124A1 (ko) 크로마놀 유도체의 신규한 제조방법
WO2014035107A1 (ko) 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법
CN111499571B (zh) 一种羟氯喹杂质的制备方法
WO2018084625A1 (en) Method for preparation of (s)-n1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride
KR20230026411A (ko) 방향족 에터 화합물의 제조 방법
WO2023058875A1 (ko) 데커신 유도체의 신규 합성방법
WO2023063653A1 (ko) 플루오렌 유도체 화합물의 합성방법
WO2010074387A1 (ko) 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 오셀타미비르의 중간체의 제조방법
WO2021107478A1 (en) A method for preparing novel crystalline forms of 1-(4-benzyloxy-benzyl)-3-methyl-thiourea
WO2018128390A1 (ko) 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2h)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법
WO2020085616A1 (ko) 아픽사반의 제조방법
CN114773266B (zh) 一种改进的孟鲁司特钠的合成方法
CS203946B2 (en) Method of producing n1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas
EP0216323A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
WO2021132872A1 (ko) 데커신 유도체의 신규 합성방법
WO2020213911A1 (ko) 날데메딘의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19812545

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020566774

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019812545

Country of ref document: EP

Effective date: 20210111