WO2020213911A1

WO2020213911A1 - 날데메딘의 제조방법

Info

Publication number: WO2020213911A1
Application number: PCT/KR2020/005007
Authority: WO
Inventors: 신현익; 이효선
Original assignee: 연성정밀화학(주)
Priority date: 2019-04-19
Filing date: 2020-04-14
Publication date: 2020-10-22
Also published as: EP3957641A4; US20220194953A1; JP7302904B2; KR102201609B1; KR20200122826A; EP3957641A1; JP2022529453A

Abstract

본 발명은 고순도의 날데메딘을 고수율로 경제적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

Description

날데메딘의 제조방법

본 발명은 날데메딘의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 고순도의 날데메딘을 고수율로 경제적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

오피오이드 진통제는 뇌내 μ-오피오이드 수용체에 작용해 강한 진통작용을 하는데, 장관의 μ-오피오이드 수용체에도 작용함에 따라 장의 활동을 저하시키고 중증 변비증상을 유발한다.

하기 화학식 I의 날데메딘(naldemedine)은 말초선택성 μ-오피오이드 수용체 길항제로서, 성인의 오피오이드 유발성 변비 치료제로서 승인된 약물이다.

[화학식 I]

날데메딘은 오피오이드 진통제의 진통작용을 약화시키지 않고 말초 μ-오피오이드 수용체에 결합해 오피오이드 진통제의 작용에 길항함에 따라 변비증상을 완화시킨다.

미국 특허 제8,084,460호에는 하기 반응식 1과 같이, 날트렉손을 벤질기로 보호화하고 에톡시카보닐화한 후, 다시 벤질기로 보호화하고 가수분해한 다음, 커플링시키고 탈보호화하는 총 6 단계 공정에 의해 날데메딘을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 제조 방법은 값비싼 시약을 사용하고, 반응 조건이 가혹하며, 수율이 낮아 대량 생산에 적합하지 않은 문제점이 있었다.

[반응식 1]

본 발명의 한 목적은 날데메딘을 고수율로 경제적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 고순도의 날데메딘을 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 공정 없이 재결정만으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1의 날데메딘의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은

(i) 하기 화학식 2의 화합물을 디에틸 피로카보네이트와 반응시킨 다음, 염기로 처리하여 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;

(ii) 하기 화학식 3의 화합물과 하기 화학식 4의 화합물을 결합 반응시킨 다음 염산을 부가하여 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계; 및

(iii) 하기 화학식 5의 화합물을 탈보호화 반응시키는 단계를 포함한다.

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 1]

이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 2를 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 2에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.

[반응식 2]

제1단계: 화학식 3의 화합물의 제조

화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물을 디에틸 피로카보네이트와 반응시킨 다음, 염기로 처리하여 제조할 수 있다.

화학식 2의 화합물을 디에틸 피로카보네이트(DEPC)와 반응시키면, 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이, 화학식 2의 화합물의 히드록시기가 에톡시카보닐화되어 카보네이트 중간체가 생성되고, 이를 염기로 처리하면 에톡시카보닐기가 케톤기의 α-위치로 전이(transfer)되어 화학식 3의 화합물이 제조된다.

[반응식 3]

상기 염기로는 소듐 에톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 리튬 에톡사이드 등이 사용될 수 있고, 특히 소듐 에톡사이드가 바람직하다.

상기 디에틸 피로카보네이트와의 반응 온도는 약 100 내지 120℃가 바람직하며, 염기 처리 온도는 상온이 바람직하다.

제조된 화학식 3의 화합물은 재결정에 의해 정제할 수 있다. 재결정 용매로는 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합 용매가 바람직하다.

한편, 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물을 벤질기로 보호화하여 합성할 수 있다.

[화학식 6]

상기 보호화 반응은 화학식 6의 화합물을 염기의 존재 하에 벤질 브로마이드와 반응시켜 수행될 수 있다.

상기 염기로는 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수산화나트륨 등이 사용될 수 있고, 특히 미세 분말 형태의 탄산칼륨이 바람직하다.

반응 온도는 약 50 내지 70℃가 바람직하다.

반응 용매로는 아세톤, 디메틸포름아미드 등이 사용될 수 있으며, 특히 후처리(work-up) 공정 및 수율 측면에서 아세톤이 바람직하다.

제2단계: 화학식 5의 화합물의 제조

화학식 5의 화합물은 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 결합 반응시킨 다음 염산을 부가하여 제조할 수 있다.

상기 결합 반응은 촉매와 같은 별도의 반응시약의 부재 하에 수행될 수 있다.

반응 온도는 환류 가열 조건이 바람직하며, 반응 시간은 3일 내지 4일이 바람직하다.

이때, 반응 용매로는 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등이 사용될 수 있고, 특히 톨루엔이 바람직하다.

제조된 화학식 5의 화합물은 재결정에 의해 정제할 수 있다. 재결정 용매로는 에틸아세테이트가 바람직하다.

제3단계: 화학식 1의 날데메딘의 제조

화학식 1의 화합물은 화학식 5의 화합물을 탈보호화 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 탈보호화 반응은 아세트산에서 진한 염산을 사용하여 수행될 수 있다.

이때, 반응 온도는 약 50 내지 60℃가 바람직하다.

제조된 화학식 1의 날데메딘을 0℃에서 암모니아수에 가하여 고체를 형성시킬 수 있다.

상기 제조방법에 따라 제조된 날데메딘은 추가의 정제 과정 없이 산을 부가하여 날데메딘의 산부가염을 제조하는데 사용될 수 있다.

상기 산으로는 p-톨루엔술폰산, 아세트산, 염산 등이 사용될 수 있으며, 특히 p-톨루엔술폰산이 바람직하다.

산 부가 반응 온도는 상온이 바람직하며, 반응 용매로는 메탄올 등이 사용될 수 있다.

제조된 날데메딘의 p-톨루엔술폰산염은 재결정에 의해 정제할 수 있다. 재결정 용매로는 메틸렌클로라이드가 바람직하다.

본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 1의 날데메딘의 제조 중간체인 하기 화학식 5의 화합물에 관한 것이다.

[화학식 5]

본 발명의 제조방법에 따르면, 날데메딘을 경제적이고 효율적으로 간편하게 제조할 수 있다. 아울러, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 공정 없이 재결정만으로 고순도의 날데메딘을 고수율로 제조할 수 있어 대량생산에 적합하다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.

제조예 1: 화학식 4의 화합물의 합성

n-프로필 아세테이트(1400 mL, 7 vol.)에 t-부톡시카보닐아미노 이소부티르산(200 g, 1.0 equiv)을 가하고 교반한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA, 188.5 mL, 1.1 equiv)를 0℃에서 가하였다. 그런 다음, 이소부틸 클로로포메이트(IBCF, 134.7 mL, 1.05 equiv)를 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. n-프로필 아세테이트(800 mL, 4 vol.) 중의 벤즈아미드 옥심(140.7 g, 1.05 equiv) 용액을 가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 가열하였다. TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 20:1)로 반응이 종결된 것을 확인한 후, 반응물을 0.1 N HCl 용액(3000 mL, 10 vol.)으로 퀀칭시키고, 유기상을 포화 NaHCO₃ 용액(3000 mL, 10 vol.)과 물(3000 mL, 10 vol.)로 세척하였다. Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물(300 g)을 디옥산 중의 4 N HCl(3000 mL, 10 vol)로 희석시키고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과한 후, 여과 케이크를 메틸 t-부틸 에테르(MTBE, 300 mL, 1 vol.)로 세척하였다. 여과액을 증발시키고, MTBE(500 mL, 10 vol.)를 가하여 교반한 다음, 여과하고 여과 케이크를 MTBE(50 mL, 1 vol.)로 세척하였다. 여과 케이크를 합하여 진공 오븐 내에서 건조시켜 백색 고체로서 화학식 4의 화합물의 HCl 염(228 g, 97.6% 수율)을 얻었다. 그런 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액(2 L)과 MTBE(2 L)를 가하고 30분 동안 강하게 교반한 다음, 유기층을 분리하여 농축하였다. 얻어진 고체를 진공 오븐 내에서 건조시켜 백색 고체로서 화학식 4의 화합물(190 g, 98% 수율)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO): 9.16 (3H, s), 8.05-8.02 (2H, m), 7.65-7.59 (3H, m), 1.79 (6H, s).

m/z [M+H] = 204.1

제조예 2: 화학식 2의 화합물의 합성

아세톤(1000 mL, 10 vol.)에 화학식 6의 화합물(100 g, 1 equiv), BnBr(41 mL, 1.3 equiv) 및 K₂CO₃(110 g, 3 equiv)을 가하고 교반한 다음, 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 15:1)로 반응이 종결된 것을 확인한 후, 반응물을 상온으로 냉각시키고 여과한 후, 여과 케이크를 아세톤(200 mL×2, 2 vol.)으로 세척하였다. 여과액을 증발시키고 잔류물을 2 N HCl 용액(300 mL, 3 vol.)으로 희석시킨 후, MTBE(300 mL×2, 3 vol.)로 세척하였다. 그런 다음, NH₃·H₂O로 중화시키고, CH₂Cl₂(300 mL×2, 3 vol.)로 추출하였다. 유기상을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 후 증발시켜 연노란색 검으로서 화학식 2의 화합물(106.93 g, 93.6% 수율)을 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): 7.47-7.44 (2H, m), 7.37-7.25 (3H, m), 6.72-6.54 (2H, dd, J =8.1 Hz), 5.31-5.18 (3H, m), 4.68 (1H, s), 3.18-3.16 (1H, d), 3.06-3.00 (2H, m), 2.76-2.12 (7H, m), 1.96-1.83 (1H, m), 1.64-1.53 (2H, m), 0.98-0.77 (1H, m), 0.57-0.53 (2H, m), 0.15-0.13 (2H, m);

¹³C NMR(300 MHz, CDCl₃): δ= 208.5, 145.5, 141.8, 137.5, 129.8, 128.3, 127.7, 125.6, 119.4, 118.0, 90.4, 72.1, 70.1, 62.0, 59.2, 50.7, 43.5, 36.2, 31.5, 30.7, 22.6, 9.4, 3.9, 3.8.

m/z [M+H] = 432.2

실시예 1: 화학식 3의 화합물의 합성

화학식 2의 화합물(106.9 g, 1 equiv) 및 디에틸 피로카보네이트(DEPC, 1000 mL, 10 vol.)의 교반된 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 가열하였다. 휘발 물질을 증발시키고 잔류물을 EtOH(1000 mL, 10 vol.)로 희석시켰다. 생성된 혼합물에 EtONa(107 mL, 1 vol., EtOH 중의 20% 용액)를 적가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 15:1)로 반응이 종결된 것을 확인한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1 N HCl 용액으로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 농축시키고 잔류물을 CH₂Cl₂(1000 mL, 10 vol.)과 물(500 mL, 5 vol.)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 분리된 수층을 CH₂Cl₂(300 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 조생성물을 결정화(EA:MeOH = 2 vol.:4 vol.)에 의해 정제하고, 여과한 후 여과 케이크를 MeOH(1 vol.)로 세척하였다. 여과액을 증발시키고 다시 재결정화하였다. 2개의 여과 케이크를 합하여 진공 오븐 내에서 건조시켜 백색 고체로서 화학식 3의 화합물(110 g, 88% 수율, 98.4% 순도)을 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): 12.06 (1H, s), 7.43-7.39 (2H, m), 7.34-7.25 (3H, m), 6.74-6.54 (2H, dd, J =8.1 Hz), 5.20-5.18 (2H, t, J = 4.2 Hz), 4.95 (1H, s), 4.89 (1H, br), 4.17-4.14 (2H, m), 3.23-3.21 (1H, d), 3.09-3.03 (1H, d), 2.69-2.25 (7H, m), 2.03-1.98 (1H, d), 1.75-1.65 (2H, d), 1.28-1.23 (3H, t, J =6.9), 0.97-0.77 (1H, m), 0.57-0.54 (2H, m), 0.15-0.12 (2H, m);

¹³C NMR(300 MHz, CDCl₃): δ= 172.1, 164.4, 145.3, 141.9, 137.3, 131.0, 128.3, 127.8, 126.2, 119.0, 117.7, 98.4, 87.0, 71.9, 70.0, 61.2, 60.9, 59.4, 46.5, 43.3, 31.1, 29.9, 22.9, 14.1, 9.3, 4.1, 3.6.

m/z [M+H] = 504.2

실시예 2: 화학식 5의 화합물의 합성

톨루엔(200 mL, 2 vol.)에 화학식 3의 화합물(100 g, 1 equiv) 및 화학식 4의 화합물(60.54 g, 1.5 equiv)을 가하고 교반한 다음, 110℃에서 4일 동안 가열하였다. TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 15:1)로 반응이 종결된 것을 확인한 후, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(1000 mL, 10 vol.)로 희석시키고, 0.1 N HCl 용액(500 mL×5, 5 vol.), 포화 NaHCO₃ 용액(500 mL, 5 vol.) 및 식염수(500 mL, 5 vol.)로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조생성물(65 g)을 EA(688 mL, 7.5 vol.)로 희석시키고, 디옥산 중의 4 N HCl 용액(26 mL, 1.05 equiv)을 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 환류 가열하여 투명한 용액이 되도록 하였다. 상기 투명한 용액을 상온으로 서서히 냉각시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 여과 케이크를 EA(32 mL, 0.5 vol.) 및 MTBE(65 mL, 1 vol.)로 세척하였다. 상기 여과 케이크를 진공 오븐 내에서 건조시켜 백색 고체로서 화학식 5의 화합물(47 g, 73% 수율, 99.5% 순도)을 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, DMSO): 13.30 (1H, s), 8.23 (1H, br), 8.00 (1H, s), 7.99-7.97 (2H, m), 7.59-7.53 (3H, m), 7.41-7.28 (5H, m), 6.96-6.73 (2H, dd, J =8.1 Hz), 5.17-5.12 (2H, m), 5.04 (1H, s), 4.04-4.02 (1H, d), 3.47-2.04 (9H, m), 1.72-1.70 (6H, d), 1.66-1.60 (1H, d), 1.17-1.06 (1H, m), 0.75-0.61 (2H, m), 0.55-0.39 (2H, m);

¹³C NMR(300 MHz, DMSO): δ= 183.4, 171.4, 167.8, 161.4, 145.1, 142.1, 137.2, 132.0, 129.7, 129.6, 128.8, 128.7, 128.3, 127.4, 126.6, 124.1, 120.3, 117.4, 98.4, 86.5, 70.8, 70.0, 60.4, 57.2, 52.1, 45.9, 45.0, 30.9, 28.0, 26.7, 26.5, 24.0, 6.1, 5.7, 2.8.

m/z [M+H] = 661.3

실시예 3: 화학식 1의 날데메딘의 합성

아세트산(40 mL, 4 vol.)에 화학식 5의 화합물(10 g, 1 equiv) 및 conc. HCl(20 mL, 2 vol.)을 가하고 교반한 다음, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. TLC(CH₂Cl₂:MeOH = 15:1)로 반응이 종결된 것을 확인한 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 NH₃·H₂O(75 mL, 7.5 vol.)와 물(75 mL, 7.5 vol.)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 침전된 백색 고체를 여과하고, 여과 케이크를 물(20 mL×2, 2 vol.)로 세척하였다. 분리된 고체를 EtOAc(80 mL, 8 vol.)로 희석시키고, Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물에 MTBE(10 mL, 10 vol.)를 가하고 교반하여 생성물을 고체화시킨 후, 이를 여과하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

¹H NMR(300 MHz, DMSO): 13.40 (1H,br), 9.16 (1H, br), 8.08 (1H, br), 7.99-7.95 (2H, m), 7.58-7.52 (3H, m), 6.60-6.53 (2H, m), 4.77 (1H, br), 4.72 (1H, s), 3.33-1.97 (8H, m), 1.69-1.58 (6H, m), 1.43-1.14 (2H, m), 0.88-0.81 (1H, m), 0.53-0.47 (2H, m), 0.15-0.14 (2H, m).

m/z [M+H] = 571.2

실시예 4: 날데메딘 토실레이트의 합성

MeOH(65 mL, 10 vol.) 중의 화학식 1의 화합물(6.5 g, 1 equiv) 용액에 p-톨루엔술폰산(PTSA, 2.1 g, 1 equiv)를 가하고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 증발시키고, 잔류물에 ACN 및 MTBE(ACN:MTBE = 1:10)를 가하고 교반한 후, 여과하고 여과 케이크를 MTBE(1 vol.)로 세척하였다. 그런 다음, 이를 MC(10 vol.)로 희석시키고, 2일 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 결정화하였다(비용매화물) (순도 99.8%).

Claims

(i) 하기 화학식 2의 화합물을 디에틸 피로카보네이트와 반응시킨 다음, 염기로 처리하여 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;

(ii) 하기 화학식 3의 화합물과 하기 화학식 4의 화합물을 결합 반응시킨 다음 염산을 부가하여 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계; 및

(iii) 하기 화학식 5의 화합물을 탈보호화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 날데메딘의 제조방법:

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 1]

.
제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 염기는 소듐 에톡사이드인 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 수득한 화학식 3의 화합물을 재결정에 의해 정제하는 단계를 포함하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물을 벤질기로 보호화하여 합성되는 제조방법:

[화학식 6]

.
제4항에 있어서, 상기 보호화 반응은 화학식 6의 화합물을 염기의 존재 하에 벤질 브로마이드와 반응시켜 수행되는 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 염기는 미세 분말 형태의 탄산칼륨인 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 보호화 반응의 용매는 아세톤인 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 결합 반응은 별도의 반응시약의 부재 하에 수행되는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 결합 반응의 온도는 환류 가열 조건이고, 반응 용매는 톨루엔인 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 수득한 화학식 5의 화합물을 재결정에 의해 정제하는 단계를 포함하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 탈보호화 반응은 아세트산에서 진한 염산을 사용하여 수행되는 제조방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 제조된 날데메딘에 산을 부가하는 단계를 포함하는 날데메딘의 산부가염의 제조방법.
제12항에 있어서, 상기 산은 p-톨루엔술폰산, 아세트산 또는 염산인 날데메딘의 산부가염의 제조방법.
제12항에 있어서, 상기 산부가염은 p-톨루엔술폰산염인 제조방법.
하기 화학식 5의 화합물:

[화학식 5]

.