WO2010074387A1 - 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 오셀타미비르의 중간체의 제조방법 - Google Patents

아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 오셀타미비르의 중간체의 제조방법 Download PDF

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WO2010074387A1 PCT/KR2009/004948 KR2009004948W WO2010074387A1 WO 2010074387 A1 WO2010074387 A1 WO 2010074387A1 KR 2009004948 W KR2009004948 W KR 2009004948W WO 2010074387 A1 WO2010074387 A1 WO 2010074387A1
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reaction
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aza
bicyclo
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오세한
김신종
이승종
최선애
이용준
김학원
이선화
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(주)팜스웰바이오
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Definitions

  • the present invention relates to an aza-bicyclo [2.2.1] heptene derivative, a method for preparing the same, and a method for preparing an intermediate of oseltamivir using the same. More specifically, the production process of oseltamivir is drastically reduced, and industrially used compounds, not expensive raw materials, are used. For the preparation of intermediates.
  • Oseltamivir also known as Tamiflu
  • Tamiflu is a compound widely used as a treatment for avian influenza (H5N1).
  • the manufacture of oseltamivir was first developed by Gilead Science and Hoffman-La Roche, and oseltamivir was recognized by the World Health Organization (WHO) in 2004 as a treatment for avian influenza. It is a compound that is sold around the world.
  • Oseltamivir has three carbons having chirality in its chemical structure, and if its part is changed, the drug efficacy is changed, so it is known that a manufacturing method for having chirality in the manufacturing process of oseltamivir is very difficult.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing an intermediate of oseltamivir using an aza-bicyclo [2.2.1] heptene derivative.
  • the present invention comprises the steps of a diels-alder reaction of aza-bicyclo [2.2.1] heptene derivative and the compound of the starting material (step 1); And it provides a method for producing aza-bicyclo [2.2.1] heptene derivative comprising the step of disulfonyl reaction and reduction reaction of the compound prepared in step 1 (step 2).
  • the present invention also provides a method for preparing an intermediate of oseltamivir, which comprises the step of ring opening with an aza-bicyclo [2.2.1] heptene derivative and sodium hydride.
  • the aza-bicyclo [2.2.1] heptene derivative represented by Chemical Formula 1 prepared by the preparation method of the present invention may be usefully used as a raw material of oseltamivir, and a preparation method thereof and an intermediate of oseltamivir using the same
  • oseltamivir can be efficiently produced with fewer manufacturing steps than the prior art, and inexpensive materials can be used as starting materials, and furthermore, no azide compounds are produced in the process of explosion. Therefore, intermediates of oseltamivir can be produced industrially and economically.
  • the present invention provides an aza-bicyclo [2.2.1] heptene derivative represented by the following Chemical Formula 1.
  • R means a protecting group, and preferably Boc. Since the aza-bicyclo [2.2.1] heptene derivative represented by Chemical Formula 1 is used for preparing the intermediate of oseltamivir, it may be usefully used as a raw material of oseltamivir.
  • Step 1 Diels-Alder reacting the compound of Formula 3 with the compound of Formula 4 as a starting material (Step 1); And preparing aza-bicyclo [2.2.1] heptene derivatives represented by Chemical Formula 1 according to claim 1 comprising the step of sequentially disulfonyl-reducing and reducing the compound of Chemical Formula 5 prepared in Step 1 (Step 2).
  • Step 2 preparing aza-bicyclo [2.2.1] heptene derivatives represented by Chemical Formula 1 according to claim 1 comprising the step of sequentially disulfonyl-reducing and reducing the compound of Chemical Formula 5 prepared in Step 1 (Step 2).
  • Step 1 of Scheme 5 may be performed as follows.
  • step 1 is a diels-alder reaction, 1 to 5 equivalents of the compound represented by the formula (3) may be used relative to 1 equivalent of the compound represented by the formula (4), preferably 1 to 1.5 equivalents It is preferable.
  • reaction solvent of step 1 an aprotic polar solvent is used, and any one selected from the group consisting of tetrahydrofuran, dioxane, acetone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate and dimethylformamide or Mixtures of two or more may be used.
  • dichloromethane is used.
  • reaction temperature of step 1 is different depending on the type of organic solvent or base used, but may be carried out at a temperature of 15 ⁇ 30 °C. Preferably it is performed at 20-25 degreeC.
  • the disulfonyl reaction of step 2 of Scheme 5 may be performed as follows.
  • the disulfonyl reaction of step 2 may be performed using tributyltin hydride (Bu 3 SnH), and 4 to 5 equivalents of tributyltin hydride may be used with respect to 1 equivalent of the compound represented by Formula 5. . Preferably 4 to 4.5 equivalents are used.
  • the solvent used in the disulfonyl reaction of step 2 is used aprotic polar solvent, selected from the group consisting of tetrahydrofuran, dioxane, acetone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate and dimethylformamide Any one or mixtures of two or more may be used.
  • aprotic polar solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, dioxane, acetone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate and dimethylformamide Any one or mixtures of two or more may be used.
  • tetrahydrofuran is used.
  • reaction temperature of the disulfonyl reaction of step 2 may be carried out at 15 ⁇ 30 °C, preferably at 20 ⁇ 25 °C.
  • Reduction reaction of step 2 of Scheme 5 may be carried out as follows.
  • step 2 may be performed using sodium borohydride (NaBH 4 ), 4 to 8 equivalents of sodium borohydride may be used with respect to 1 equivalent of the compound represented by Formula 5. Preferably 6 to 8 equivalents are used.
  • NaBH 4 sodium borohydride
  • 4 to 8 equivalents of sodium borohydride may be used with respect to 1 equivalent of the compound represented by Formula 5. Preferably 6 to 8 equivalents are used.
  • the solvent used in the reduction reaction of step 2 is a proton polar organic solvent is used, lower alcohol such as methanol or ethanol may be used. Preferably methanol is used.
  • reaction temperature of the reduction reaction of step 2 may be carried out at -5 ⁇ 10 °C, preferably may be carried out at -5 ⁇ 5 °C.
  • the aza-bicyclo [2.2.1] heptene derivative represented by Chemical Formula 1 prepared by the above reaction may be purified through column chromatography.
  • the present invention is represented by the following formula 2, including the step of performing a ring opening reaction with aza-bicyclo [2.2.1] heptene derivative represented by the formula (1) and sodium hydride (NaH), as shown in Scheme 6 Provided is a method for preparing intermediates of oseltamivir.
  • Scheme 6 may be performed as follows.
  • the sodium hydride is preferably used in an amount of 1 to 2 equivalents based on the aza-bicyclo [2.2.1] heptene derivative represented by Chemical Formula 1. More preferably 1 to 1.5 equivalents are used.
  • reaction solvent is an aprotic polar organic solvent, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate or dimethylformamide may be used.
  • tetrahydrofuran is used.
  • reaction temperature may be carried out at -5 ⁇ 30 °C, preferably at 0 ⁇ 25 °C.
  • the intermediate of oseltamivir represented by Formula 2 prepared by the above reaction may be purified through column chromatography, which is a compound known by Scheme 3 of Corey. Therefore, when the aza-bicyclo [2.2.1] heptene derivative represented by Chemical Formula 1 is prepared, the compound represented by Chemical Formula 2 can be easily prepared. Thus, the aza-bicyclo [2.2. 1] Heptene derivatives can be usefully used as raw materials for oseltamivir.
  • ethylpiolet and diphenyldisulfide in a dimethyl sulfoxide solvent under potassium carbonate and copper iodide catalysts, which are inorganic salts, to synthesize ethylphenylsulfanylpropiolate, followed by metachloroper
  • An ethylphenyl sulfonyl propiolate compound represented by Formula 4 may be prepared by an oxidation reaction using benzoic acid.
  • the compound represented by the formula (4) thus prepared is used in the method for preparing aza-bicyclo [2.2.1] heptene derivative represented by the formula (1) of the present invention.
  • Step 2 Preparation of 7-aza-bicyclo [2.2.1] hepta-5-ene-2,7-dicarboxylic acid-7-tert-butyl ester-2-ethyl ester (Formula 1)

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Abstract

본 발명은 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 오셀타미비르의 중간체의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 의하여 제조되는 화학식 1로 표시되는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체는 오셀타미비르의 원료물질로서 유용하게 사용될 수 있으며, 종래 오셀타미비르의 제조단계를 획기적으로 감소시킬 수 있고, 고가의 원료가 아닌 산업적으로 많이 사용되는 저가의 화합물을 사용하므로 경제적으로 오셀타미비르를 제조할 수 있으며, 나아가 합성과정에서 폭발의 위험이 있는 물질이 생성되지 않아 산업적으로 안전하고 경제적으로 오셀타미비르를 제조할 수 있다.

Description

아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 오셀타미비르의 중간체의 제조방법
본 발명은 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 오셀타미비르의 중간체의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 종래 오셀타미비르의 제조단계를 획기적으로 감소시키고, 고가의 원료가 아닌 산업적으로 많이 사용되는 화합물을 사용하고, 합성과정에서 폭발의 위험이 있는 물질이 생성되지 않아 안전하게 오셀타미비르의 중간체를 제조하기 위한 것이다.
오셀타미비르(Oseltamivir)는 타미플루(Tamiflu)라는 명칭으로도 알려져 있으며, 조류인플루엔자(H5N1:조류독감)의 치료제로 널리 사용되고 있는 화합물이다. 오셀타미비르의 제조는 길리드 사이언스(Gilead Science)사와 호프만-라 로슈 (Hoffman-La Roche)사에 의하여 최초로 개발되었으며, 오셀타미비르는 2004년 세계보건기구(WHO)로부터 조류인플루엔자 치료제로 인정받아 세계 각국에서 판매가 되고 있는 화합물이다. 오셀타미비르는 화학구조상 키랄성을 가지는 세 개의 탄소를 가지고 있고, 이 부분이 바뀌게 되면 약효가 달라지게 되므로, 오셀타미비르의 제조과정에서 키랄성을 가지게 하기 위한 제조방법이 매우 어려운 것으로 알려져 있다.
길리드 사이언스(Gilead Science)사와 호프만-라 로슈 (Hoffman-La Roche)사의 국제공개특허 WO96/026933에는 하기 반응식 1과 같이 오셀타미비르의 제조방법에 대해 기재되어 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2009004948-appb-I000001
상기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 오셀타미비르의 키랄성을 가지게 하기 위하여 반응식 1에서는 (-)-시키믹산(Shikimic acid) 또는 (-)-퀴닉산(Quiric acid)이 출발물질로 사용되고 있음을 알 수 있다. 즉, 키랄성을 가지는 출발물질을 사용하여 오셀타미비르를 제조하는 것인데, 상기 출발물질은 천연물에서 추출되는 키랄성 물질로서 생산이 제한적이며 고가의 원료이다. 또한 반응식 1에 기재된 바와 같이 상기 제조과정에서 아지드(azide)를 함유하는 중간물질이 생성되게 되는데, 이러한 화합물은 폭발성이 있어 대량생산과 같은 산업적인 제조과정에서 폭발의 위험이 있는 문제점이 있다.
이에 상기의 문제점을 해결하기 위하여 하기와 같은 여러가지 제조방법들이 보고되어 있다.
호프만-라 로슈 에이-지(Hoffman-La Roche A-G)사의 유럽특허번호 제1127872호에는 하기 반응식 2와 같이 오셀타미비르의 제조방법에 대하여 기재되어 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2009004948-appb-I000002
상기 반응식 2에서는 고가의 출발물질 대신에 퓨란을 이용한 디엘즈-알더 반응(Diels-Alder reaction)으로 오셀타미비르를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나 상기 제조방법은 출발물질로서 값싼 원료를 사용하고 있으나, 오셀타미비르의 키랄 방향성을 가지게 하기 위하여 고가의 특수한 원료가 사용됨을 알 수 있다.
코리(Corey)연구진에 의하여 발표된 논문(JACS 2006. 128. 6310~6311)에는 하기 반응식 3과 같이 호프만-라 로슈 에이-지(Hoffman-La Roche A-G)사와 유사하게 디엘즈-알더 반응을 이용한 오셀타미비르의 제조방법이 기재되어 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2009004948-appb-I000003
그러나 상기 반응식 3에서 알 수 있듯이, 상기 제조방법 또한 오셀타미비르의 키랄 방향성을 가지게 하기 위하여 고가의 특수한 원료가 사용됨을 알 수 있다.
시바사키(Shibasaki) 연구진에 의하여 발표된 논문(TL 2007.1403)에는 하기 반응식 4와 같이 호프만-라 로슈 에이-지(Hoffman-La Roche A-G)사와 유사하게 디엘즈-알더 반응을 이용한 오셀타미비르의 제조방법이 기재되어 있다.
[반응식 4]
Figure PCTKR2009004948-appb-I000004
그러나 상기 반응식 4에서 알 수 있듯이, 상기 제조방법에 따를 경우 폭발의 위험이 있는 아지드를 함유하는 중간물질이 생성되기 때문에 대량생산과 같은 산업적인 제조과정에서 폭발의 위험이 있는 문제점이 여전히 존재하게 된다.
이에 저가의 화합물을 사용하면서도 키랄 방향성을 가지게 할 수 있고, 제조과정에서 폭발의 위험 없이 산업적으로 안전한 방법으로 오셀타미비르의 제조할 수 있는 방법이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 저가의 화합물로부터 제조할 수 있고, 산업적으로 안전하게 오셀타미비르를 제조하는데 유용하게 사용될 수 있는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체를 이용하여 오셀타미비르의 중간체의 제조방법을 제공하는데 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체 및 출발물질의 화합물을 디엘즈-알더 반응시키는 단계(단계 1); 및 단계 1에서 제조된 화합물을 순차적으로 디설포닐반응 및 환원반응시키는 단계(단계 2)를 포함하는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체와 소디움하이드라이드로 고리열림반응을 시키는 단계를 포함하는 오셀타미비르의 중간체 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 의하여 제조되는 화학식 1로 표시되는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체는 오셀타미비르의 원료물질로서 유용하게 사용될 수 있으며, 이의 제조방법 및 이를 이용한 오셀타미비르의 중간체의 제조방법은, 종래 기술보다 적은 제조단계로 오셀타미비르를 효율적으로 제조할 수 있고, 출발물질로 저가의 물질을 사용할 수 있으며, 나아가 제조과정에서 폭발의 위험이 있는 아지드화합물을 생성하지 않기 때문에, 산업적으로 안전하고 경제적으로 오셀타미비르의 중간체를 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2009004948-appb-I000005
상기 화학식 1에서 R은 보호기를 의미하며, 바람직하게는 Boc이다. 상기 화학식 1로 표시되는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체는 오셀타미비르의 중간체의 제조에 사용되므로, 오셀타미비르의 원료물질로서 유용하게 사용될 수 있다.
다음으로 본 발명의 화학식 1로 표시되는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체의 제조방법에 대해 설명한다.
하기 반응식 5에 나타난 바와 같이, 출발물질로서 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 디엘즈-알더 반응시키는 단계(단계 1); 및 단계 1에서 제조된 화학식 5의 화합물을 순차적으로 디설포닐반응 및 환원반응시키는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체를 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure PCTKR2009004948-appb-I000006
상기 반응식 5의 단계 1은 다음과 같이 수행될 수 있다.
상기 단계 1의 반응은 디엘즈-알더 반응으로서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 1당량에 대하여 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물이 1 ~ 5당량 사용될 수 있으며, 바람직하게는 1 ~ 1.5당량을 사용되는 것이 바람직하다.
또한 상기 단계 1의 반응용매로는 비양자성 극성용매가 사용되며, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트 및 디메틸포름아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 2 이상의 혼합물이 사용될 수 있다. 바람직하게는 디클로로메탄이 사용된다.
또한 상기 단계 1의 반응온도는 사용되는 유기용매 또는 염기의 종류에 따라 상이하지만, 15 ~ 30 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 20 ~ 25 ℃에서 수행된다.
상기 반응식 5의 단계 2의 디설포닐반응은 다음과 같이 수행될 수 있다.
상기 단계 2의 디설포닐반응은 트리부틸틴히드리드(Bu3SnH)를 사용하어 수행될 수 있으며, 화학식 5로 표시되는 화합물 1당량에 대하여 트리부틸틴히드리드가 4 ~ 5당량이 사용될 수 있다. 바람직하게는 4 ~ 4.5 당량이 사용된다.
또한 상기 단계 2의 디설포닐반응에 사용되는 용매는 비양자성 극성용매가 사용되며, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트 및 디메틸포름아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 2 이상의 혼합물이 사용될 수 있다. 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이 사용된다.
또한 상기 단계 2의 디설포닐반응의 반응온도는 15 ~ 30 ℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 20 ~ 25 ℃에서 수행된다.
상기 반응식 5의 단계 2의 환원반응은 다음과 같이 수행될 수 있다.
상기 단계 2의 환원반응은 소디움보로하이드라이드(NaBH4)를 사용하여 수행될 수 있으며, 화학식 5로 표시되는 화합물 1당량에 대하여 소디움보로하이드라이드가 4 ~ 8당량이 사용될 수 있다. 바람직하게는 6 ~ 8당량이 사용된다.
또한 상기 단계 2의 환원반응에 사용되는 용매는 양자성 극성유기용매가 사용되며, 메탄올 또는 에탄올 등 저급알코올이 사용될 수 있다. 바람직하게는 메탄올이 사용된다.
또한 상기 단계 2의 환원반응의 반응온도는 -5 ~ 10 ℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 -5 ~ 5 ℃에서 수행될 수 있다.
상기 반응에 의하여 제조된 화학식 1로 표시되는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체는 컬럼크로마토그래프를 통하여 정제될 수 있다.
또한 본 발명은 하기 반응식 6에 나타난 바와 같이, 화학식 1로 표시되는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체와 소디움하이드라이드(NaH)로 고리열림반응을 시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 오셀타미비르의 중간체 제조방법을 제공한다.
[반응식 6]
Figure PCTKR2009004948-appb-I000007
상기 반응식 6은 다음과 같이 수행될 수 있다.
상기 소디움하이드라이드는 상기 화학식 1로 표시되는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체에 대하여 1 ~ 2 당량으로 사용되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 1 ~ 1.5 당량이 사용된다.
또한 상기 반응용매는 비양자성 극성 유기용매가 사용되며, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트 또는 디메틸포름아미드 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이 사용된다.
또한 상기 반응온도는 -5 ~ 30 ℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 0 ~ 25 ℃에서 수행된다.
상기 반응에 의하여 제조된 화학식 2로 표시되는 오셀타미비르의 중간체는 컬럼크로마토그래프를 통하여 정제될 수 있으며, 이는 코리(Corey)의 반응식 3에 의하여 알려진 화합물이다. 따라서 화학식 1로 표시되는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체를 제조하게 되면 화학식 2로 표시되는 화합물을 용이하게 제조할 수 있으므로, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체는 오셀타미비르의 원료물질로서 유용하게 사용될 수 있는 것이다.
또한, 코리(Corey)의 제조방법에 따르면 출발물질부터 화학식 2로 표시되는 오셀타미비르의 중간체를 제조하기 위하여 7단계의 복잡한 제조과정이 필요하며, 또한 키랄 방향성을 가지게 하기 위하여 고가의 특수한 원료가 사용되어야 한다. 그러나 본 발명의 화학식 1로 표시되는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체를 이용한 본 발명의 제조방법에 따를 경우, 출발물질부터 2 내지 3 단계의 간단한 제조과정만으로 제조할 수 있고, 나아가 고가의 원료 또한 필요하지 않다. 나아가 제조과정에서 아지드 화합물과 같은 폭발성이 있는 물질이 생성되지 않기 때문에 산업적으로 안전하고 경제적으로 오셀타미비르를 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위한 제조예 및 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 설명하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예 : 출발물질의 제조(에틸페닐설포닐프로피올레이트, 화학식 4)
우선 출발물질인 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하기 위하여 하기 반응식 7과 같은 제조방법을 실시하였다. 하기의 방법은 Lothar W. Bieber (TL 2004, 45, 2735)의 방법과 Shen, M. (TL 1981, 22, 3347)의 방법을 참고하였다.
[반응식 7]
Figure PCTKR2009004948-appb-I000008
상기 반응식 7에 기재된 바와 같이, 에틸피올레트 및 디페닐디설피드를 디메틸설폭사이드 용매에서 무기염인 탄산칼륨 및 요오드화 구리 촉매하에 반응시켜 에틸페닐설파닐프로피올레이트를 합성한 후, 이에 메타클로로퍼벤조익산을 이용한 산화반응으로 화학식 4로 표시되는 에틸페닐설포닐프로피올레이트 화합물을 제조할 수 있다. 이에 따라 제조되는 화학식 4로 표시되는 화합물은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체의 제조방법에 사용된다.
구체적으로 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하기 위하여 다음과 같이 실시하였다.
디메틸설폭사이드 200mL에 에틸프로피올레이트 5.07mL(4.905g)을 용해시킨 후 여기에 디페닐디설피드 5.46g을 넣고 교반한다. 그리고 반응 혼합물에 요오드화구리 0.38g과 탄산칼륨 13.82g을 넣고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 1N-HCl을 가지고 산성화 시킨 후 에틸아세테이트를 가지고 생성물을 추출한 후 포화식염수를 이용하여 유기층을 세척한다. 유기층은 소디움설페이트를 이용하여 잔류 수분을 제거하고 여과한다. 여과된 액은 감압농축하여 오일형태의 화합물(에틸페닐설파닐프로피올레이트)을 얻었다.
상기 얻어진 에틸페닐설파닐프로피올레이트 9.82g을 디클로로메탄 50mL에 녹이고 0℃이하로 반응 혼합물을 냉각시킨다. 여기에 메타-클로로퍼벤조익산 20.54g을 디클로로메탄 50mL에 희석시켜 0℃를 유지하며 반응물에 천천히 넣는다. 메타-클로로퍼벤조익산 희석액을 모두 넣은 후 반응 온도를 실온으로 올리고 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합액은 포화중조수로 세척하고, 유기층은 소디움설페이트를 이용하여 잔류 수분을 제거하고 여과한다. 여과된 액은 감압농축하여 노란색 오일형태의 표제 화합물(에틸페닐설포닐프로피올레이트)을 얻었다.
실시예 1 : 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵타-5-엔-2,7-디카르복실릭 산-7-터트-부틸 에스터-2-에틸 에스터(화학식 1)의 제조
(단계 1) 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2,7-디카르복실릭산-3-(페닐 설포닐)-7-터트-부틸 에스터-2-에틸 에스터(화학식 5)의 제조
상기 제조예에서 제조된 에틸페닐설포닐프로피올레이트 11g을 디클로로메탄 22mL에 녹인다. 여기에 복-피롤 7.72mL(7.72g)을 첨가한 후 실온에서 7시간 교반한다. 반응 혼합물은 감압농축하고 잔사물은 에틸아세테이트 : 헥산(1:4)의 혼합용매를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 실시하면, 노란색 오일형태의 생성물을 얻는다. 이 생성물은 2-프로판올과 헥산을 이용 결정화하여 연노란색의 고체 표제 화합물 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2,7-디카르복실릭산-3-(페닐설포닐)-7-터트-부틸에스터-2-에틸에스터 11.9g(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) : δ 1.17(s, 9H), 1.26(t, 3H), 4.22(br, 2H), 5.46(br, 2H), 7.11(br, 2H), 7.50~7.60(br, 3H), 8.01(d, 2H)
(단계 2) 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵타-5-엔-2,7-디카르복실릭 산-7-터트-부틸 에스터-2-에틸 에스터(화학식 1)의 제조
상기 단계 1에서 제조된 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2,7-디카르복실릭산-3-(페닐설포닐)-7-터트-부틸에스터-2-에틸에스터 2.77g을 테트라하이드로퓨란 30mL에 녹인다. 여기에 트리부틸틴히드리드 7.95g(7.35mL)을 넣은 후 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 메탄올 30mL를 넣고 0℃ 이하로 냉각한다.
냉각된 반응 혼합물에 소디움보로하이드라이드 2.07g을 천천히 넣고 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 1N-HCl 수용액을 사용하여 산성화 시키고 에틸아세테이트를 이용하여 생성물을 추출한다. 유기층은 소디움설페이트를 이용하여 잔류하는 수분을 제거하고 여과한다. 여과된 유기층은 감압농축하여 조생성물을 얻는다. 조생성물은 에틸아세테이트 : 헥산(1:15)의 혼합용매로 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 오일 형태의 표제화합물 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵타-5-엔-2,7-디카르복실릭산-7-터트-부틸에스터-2-에틸에스터 0.65g(수율 35.5%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) : δ 0.82(br, 3H), 1.36(s, 9H), 1.40~1.53(m, 2H), 2.12(br, 1H), 3.09(br, 1H), 4.03~4.05(m, 2H), 4.62(br, 1H), 4.84(br, 1H), 6.14(br, 1H), 6.34(br, 1H)
실시예 2 : 5-터트-부톡시카르보닐아미노-사이클로헥사-1,3-디엔-카르복실릭 산-에틸 에스터(화학식 2)의 제조
실시예 1에서 제조된 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵타-5-엔-2,7-디카르복실릭산-7-터트-부틸에스터-2-에틸에스터 50mg을 테트라하이드로퓨란 1mL에 녹이고, 0℃로 냉각 한다. 반응 혼합물에 소디움하이드라이드 0.0048g을 천천히 넣고, 실온으로 승온하여 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 1N-HCl 수용액으로 pH 2로 산성화 시킨다. 혼합물은 디에틸이서를 사용하여 생성물을 추출하고, 유기층은 포화식염수와 정제수를 사용하여 세척한다. 세척된 유기층은 소디움 설페이트를 사용하여 잔류하는 수분을 제거하고, 여과한다. 여과된 유기층은 감압 농축하여 표제 화합물 5-터트-부톡시카르보닐아미노-사이클로헥사-1,3-디엔-카르복실릭산-에틸에스터 27.8mg(수율 52%)을 얻었다.
1H (400MHz, CDCl3): δ 7.06 (1H, d, J= 4.1 Hz), 6.18-6.08 (2H, m), 4.64 (1H, br s), 4.44 (1H, br s), 4.22 (2H, q, J= 7.1 Hz), 2.77-2.63 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.31 (3H, t, J= 7.1 Hz)
13C (100MHz, CDCl3): 166.9, 154.9, 132.5, 131.8, 128.9, 127.0, 124.8, 60.6, 53.4, 28.9, 28.4, 14.3.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2009004948-appb-I000009
    (상기 식에서 R은 Boc이다.)
  2. 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이, 출발물질로서 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 15 ~ 30 ℃에서 디엘즈-알더 반응시키는 단계(단계 1); 및 단계 1에서 제조된 화학식 5의 화합물을 순차적으로 15 ~ 30 ℃에서 디설포닐반응 및 -5 ~ 10 ℃ 에서 환원반응시키는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체의 제조방법.
    [반응식 5]
    Figure PCTKR2009004948-appb-I000010
    (상기 식에서 R은 Boc이다.)
  3. 제2항에 있어서, 상기 단계 1의 반응은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 1당량에 대하여 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물이 1 ~ 5당량 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 단계 1의 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트 및 디메틸포름아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 2 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 단계 2의 디설포닐반응은 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 1당량에 대하여 트리부틸틴히드리드가 4 ~ 5당량이 사용되는 것을 특징으로 제조방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 단계 2의 디설포닐반응에 사용되는 용매는 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트 또는 디메틸포름아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 2 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 단계 2의 환원반응은 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 1당량에 대하여 소디움보로하이드라이드가 4 ~ 8당량을 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제2항에 있어서, 상기 단계 2의 환원반응에 사용되는 용매는 메탄올 또는 에탄올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 하기 반응식 6에 나타난 바와 같이, 제1항의 화학식 1로 표시되는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체와 소디움하이드라이드로 -5 ~ 30 ℃에서 고리열림반응을 시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 오셀타미비르 중간체 제조방법.
    [반응식 6]
    Figure PCTKR2009004948-appb-I000011
    (상기 식에서 R은 Boc이다.)
  10. 제9항에 있어서, 상기 소디움하이드라이드는 상기 화학식 1로 표시되는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵텐 유도체에 대하여 1 ~ 2당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 오셀타미비르 중간체 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트 또는 디메틸포름아미드를 사용하는 것을 특징으로 하는 오셀타미비르 중간체 제조방법.
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