CN102464596A - “一锅法”获得达菲合成反应的关键中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种“一锅法”获得达菲合成反应的关键中间体的技术，该方法特征在于以1，3-丁二烯和乙基丙炔酸乙酯为原料、醇和异氰酸酯/盐为主反应物、DBU为催化剂，且得到终产物前不需任何分离过程，实现了“一锅法”，主要包括：①将1，3-丁二烯冷却至-78℃，加入乙基丙炔酸乙酯和对苯二酚于110℃搅拌3天，减压蒸馏得1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷；②于-20℃，向1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷和AgOCN的溶液加I2，4小时内升至35-40℃，得混合物A，加醇和无水HCl，35-40℃搅拌6-8小时，得混合物B，加DBU，35-40℃过夜反应后纯化，得产品；或向混合物A加DBU，35-40℃过夜反应后纯化，得产品。本发明与现有技术相比具有的显著优点是：起始原料价廉易得；反应路线短，合成周期缩小；改进反应为“一锅法”，分离纯化简单；产品率高，反应高效，有望用于大规模生产。
Description
所属技术领域：
本发明涉及达菲合成反应中一种关键中间体
的制备方法，具体说是以1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7，即DBU为多功能催化剂的“一锅法”。
背景技术：
禽流感随时可能大规模爆发，这是一个全世界都在关注的问题。历史记录表明，人类流感和禽流感的爆发曾在许多国家造成大面积死亡病例。磷酸奥司他韦(即“达菲”)是目前唯一一种可口服有效治疗和预防禽流感的药物。根据世界卫生组织的消息，囤积达菲是目前防止大规模爆发禽流感的唯一途径。此外，由于发现了一些对神经氨酸酶抑制物敏感性下降的禽流感病毒株，研究性能改进的达菲衍生物的合成就变得十分有意义了。
目前的达菲合成路线是由Gilead Sciences公司和F.Hoffman-La Roche有限责任公司研制的。这些路线都是从现成的奎宁酸或是莽草酸开始合成反应，这就造成了它们自身的一些缺陷：1、奎宁酸和莽草酸数量不足；2、合成路线长；3、最终产量相对较低。因此，许多人进行了大量的工作，研发达菲的一条替代合成路线，该路线的起始原料应该更廉价且更易取得。就这一点而言，Corey的达菲合成路线就体现出了巨大价值，因为它不需要任何昂贵的起始原料。此外，Corey路线也不需要任何不稳定叠氮物。最近，为了更进一步提高Coery路线的效率，一种四步合成Corey关键中间体的方法被研究了出来。然而，其四步合成路线仍然较为冗长，且终产物产率不足，纯化难度大，无法满足大规模高效生产。
发明内容：
本发明是一种通过“一锅法”获得达菲合成反应的关键中间体
的技术，该方法特征在于以1，3-丁二烯和乙基丙炔酸乙酯为起始原料、醇试剂和异氰酸酯/盐为主要反应物、配以多功能催化剂1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(即DBU)催化反应，且在得到终产物之前不需要任何分离过程，即实现了“一锅法”，主要包括：①将1，3-丁二烯密闭在瓶内冷却至-78℃，然后倒入于-78℃预冷的烧瓶，加入乙基丙炔酸乙酯和对苯二酚反应，反应烧瓶密闭，于110℃搅拌3天，在开启密闭前反应混合物要再次冷却至-78℃，瓶内物质通过减压蒸馏得到干净的油状1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷产品；②于-20℃下，向含有1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷和悬浮着AgOCN的CH2Cl2溶液中加入I2，且确保三者摩尔量相当，反应混合物在4小时内缓慢升至35-40℃，再持续1小时到起始原料全部消耗为止，加入环己烯来使反应终止，得到混合物A，然后在混合物A中加入醇和二恶烷溶解的HCl，反应在35-40℃搅拌6-8小时，得到混合物B，之后在30分钟之内向混合物B中缓慢加入DBU，该混合物在35-40℃过夜反应后过滤浓缩，经纯化得到产品；或者，在得到混合物A之后在30分钟之内向混合物A缓慢加入DBU，该混合物在35-40℃过夜反应后过滤浓缩，经纯化得到产品。
本发明与现有技术相比具有的显著优点是：起始原料价廉易得；反应路线短，合成周期缩小；改进反应为“一锅法”，分离纯化简单；产品收率高，反应高效，有望用于大规模生产。
具体实施方式：
实施例1：“一锅法”获得达菲合成反应的关键中间体
步骤一：合成1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷，化学式如下
将1，3-丁二烯密闭在瓶内冷却至-78℃，然后直接倾倒40ml于-78℃预冷的高压玻璃烧瓶，加入20g乙基丙炔酸乙酯，2g对苯二酚和一个磁力搅拌子。反应烧瓶密闭，于110℃搅拌3天(注意：密闭时应该使用一个保护垫，方便用来监测反应)。在开启密闭前反应混合物要再次冷却至-78℃，瓶内物质通过减压蒸馏(苯甲醇90-92℃/8mm)，得到干净的油状1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷产品(26.4g，产率85％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.97(m，1H)，5.78(m，1H)，5.67(m，1H)，4.22(q，J＝7.0，2H)，2.90(m，1H)，1.31(t，J＝7.0，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ167.17，136.31，128.02，124.58，122.43，60.46，27.17，25.29，14.44。其中，质子核磁谱(1H NMR)用Bruker 5nm DCH冰冻探针在500MHz下测定。化学位移用106倍频率比(δ)来表示，并参比于NMR溶剂的残留氘：CDCl3，δ7.27。碳核磁谱(13C NMR)用同样的探针在125MHz进行记录，化学位移(δppm)参比于溶剂的碳信号：CDCl3，δ77.2。
步骤二：
于-20℃下，向含有1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷(15.2g，100mmol)和悬浮着AgOCN(17.25g，115mmol)的150ml CH2Cl2溶液中加入I2(26.65g，105mmol)。反应混合物在4小时内缓慢升至室温，持续到起始原料全部消耗为止(1小时，薄层色谱监测)。加入环己烯(2.0g)破坏过量的试剂来使反应终止。然后在混合物中加入75ml醇(甲醇、iPrOH或者tBuOH)，再加入二恶烷溶解的HCl(4.0Molar，15ml)。反应在室温下搅拌8小时，之后在30分钟之内向混合物缓慢加入DBU(30ml)。该混合物在35℃下过夜反应，然后过滤浓缩。残留物用乙醚稀释至200ml，用1Molar HCl(3×20ml)、饱和NaHCO3(3×20ml)和浓盐水(3×20ml)依次清洗后，再用Na2SO4干燥后浓缩。硅胶柱纯化后的油状产物7a(16.9g，产率75％)，7b(17.7g，产率70％)，7c(16.0g，产率60％)。
产物化学式如下：
终产物a：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.04(m，1H)，6.18(m，1H)，6.11(m，1H)，4.77(m，1H)，4.47(m，1H)，4.21(q，J＝7.0，2H)，3.64(s，3H)，2.77-2.65(m，2H)，1.29(t，J＝7.0，3H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ166.3，155.5，131.5，131.2，126.6，124.7，60.2，51.7，43.5，28.4，13.8；HRMS calcd，C11H15NO4m/z 248.0893(M+Na+)，248.0895(M+Na+).
终产物b：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.05(m，1H)，6.19(m，1H)，6.13(m，1H)，4.89(m，2H)，4.49(m，1H)，4.22(q，J＝7.0，2H)，2.77-2.65(m，2H)，1.31(t，J＝7.0，3H)，1.22(m，6H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ166.6，155.1，132.3，131.5，126.9，124.7，68.0，60.4，43.7，28.7，21.9，14.1；HRMS calcd，C11H15NO4m/z 276.1206(M+Na+)，276.1209(M+Na+).
终产物c：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.00(m，1H)，6.11(m，2H)，4.59(m，1H)，4.39(m，1H)，4.17(q，J＝7.0，2H)，2.70-2.62(m，2H)，1.39(s，9H)，1.26(t，J＝7.0，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ166.7，154.7，132.5，131.6，126.9，124.7，79.4，60.5，43.4，28.7，28.2，14.1.
其中，质子核磁谱(1H NMR)用Bruker 5nm DCH冰冻探针在500MHz下测定。化学位移用106倍频率比(δ)来表示，并参比于NMR溶剂的残留氘：CDCl3，δ7.27。碳核磁谱(13CNMR)用同样的探针在125MHz进行记录，化学位移(δppm)参比于溶剂的碳信号：CDCl3，δ77.2。
实施例2：“一锅法”获得达菲合成反应的关键中间体
步骤一：合成1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷，化学式如下
将1，3-丁二烯密闭在瓶内冷却至-78℃，然后直接倾倒40ml于-78℃预冷的高压玻璃烧瓶，加入20g乙基丙炔酸乙酯，2g对苯二酚和一个磁力搅拌子。反应烧瓶密闭，于110℃搅拌3天(注意：密闭时应该使用一个保护垫，方便用来监测反应)。在开启密闭前反应混合物要再次冷却至-78℃，瓶内物质通过减压蒸馏(苯甲醇90-92℃/8mm)，得到干净的油状1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷产品(26.4g，产率85％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.97(m，1H)，5.78(m，1H)，5.67(m，1H)，4.22(q，J＝7.0，2H)，2.90(m，1H)，1.31(t，J＝7.0，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ167.17，136.31，128.02，124.58，122.43，60.46，27.17，25.29，14.44。其中，质子核磁谱(1H NMR)用Bruker 5nm DCH冰冻探针在500MHz下测定。化学位移用106倍频率比(δ)来表示，并参比于NMR溶剂的残留氘：CDCl3，δ7.27。碳核磁谱(13C NMR)用同样的探针在125MHz进行记录，化学位移(δppm)参比于溶剂的碳信号：CDCl3，δ77.2。
步骤二：
于-20℃下，向含有1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷(15.2g，100mmol)和悬浮着AgOCN(17.25g，115mmol)的150ml CH2Cl2溶液中加入I2(26.65g，105mmol)。反应混合物在4小时内缓慢升至室温，持续到起始原料全部消耗为止(1小时，薄层色谱监测)。加入环己烯(2.0g)破坏过量的试剂来使反应终止。然后在混合物中加入75ml醇(甲醇、iPrOH或者tBuOH)，再加入二恶烷溶解的HCl(4.0Molar，15ml)。反应在室温下搅拌6小时，之后在30分钟之内向混合物缓慢加入DBU(30ml)。该混合物在40℃下过夜反应，然后过滤浓缩。残留物用乙醚稀释至200ml，用1Molar HCl(3×20ml)、饱和NaHCO3(3×20ml)和浓盐水(3×20ml)依次清洗后，再用Na2SO4干燥后浓缩。硅胶柱纯化后的油状产物7a(16.9g，产率75％)，7b(17.7g，产率70％)，7c(16.0g，产率60％)。
产物化学式如下：
终产物a：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.04(m，1H)，6.18(m，1H)，6.11(m，1H)，4.77(m，1H)，4.47(m，1H)，4.21(q，J＝7.0，2H)，3.64(s，3H)，2.77-2.65(m，2H)，1.29(t，J＝7.0，3H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ166.3，155.5，131.5，131.2，126.6，124.7，60.2，51.7，43.5，28.4，13.8；HRMS calcd，C11H15NO4m/z 248.0893(M+Na+)，248.0895(M+Na+).
终产物b：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.05(m，1H)，6.19(m，1H)，6.13(m，1H)，4.89(m，2H)，4.49(m，1H)，4.22(q，J＝7.0，2H)，2.77-2.65(m，2H)，1.31(t，J＝7.0，3H)，1.22(m，6H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ166.6，155.1，132.3，131.5，126.9，124.7，68.0，60.4，43.7，28.7，21.9，14.1；HRMS calcd，C11H15NO4m/z 276.1206(M+Na+)，276.1209(M+Na+).
终产物c：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.00(m，1H)，6.11(m，2H)，4.59(m，1H)，4.39(m，1H)，4.17(q，J＝7.0，2H)，2.70-2.62(m，2H)，1.39(s，9H)，1.26(t，J＝7.0，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ166.7，154.7，132.5，131.6，126.9，124.7，79.4，60.5，43.4，28.7，28.2，14.1.
其中，质子核磁谱(1H NMR)用Bruker 5nm DCH冰冻探针在500MHz下测定。化学位移用106倍频率比(δ)来表示，并参比于NMR溶剂的残留氘：CDCl3，δ7.27。碳核磁谱(13CNMR)用同样的探针在125MHz进行记录，化学位移(δppm)参比于溶剂的碳信号：CDCl3，δ77.2。
实施例3：“一锅法”获得达菲合成反应的关键中间体
步骤一：合成1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷，化学式如下
将1，3-丁二烯密闭在瓶内冷却至-78℃，然后直接倾倒40ml于-78℃预冷的高压玻璃烧瓶，加入20g乙基丙炔酸乙酯，2g对苯二酚和一个磁力搅拌子。反应烧瓶密闭，于110℃搅拌3天(注意：密闭时应该使用一个保护垫，方便用来监测反应)。在开启密闭前反应混合物要再次冷却至-78℃，瓶内物质通过减压蒸馏(苯甲醇90-92℃/8mm)，得到干净的油状1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷产品(26.4g，产率85％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.97(m，1H)，5.78(m，1H)，5.67(m，1H)，4.22(q，J＝7.0，2H)，2.90(m，1H)，1.31(t，J＝7.0，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ167.17，136.31，128.02，124.58，122.43，60.46，27.17，25.29，14.44。其中，质子核磁谱(1H NMR)用Bruker 5nm DCH冰冻探3500MHz下测定。化学位移用106倍频率比(δ)来表示，并参比于NMR溶剂的残留氘：CDCl3，δ7.27。碳核磁谱(13C NMR)用同样的探针在125MHz进行记录，化学位移(δppm)参比于溶剂的碳信号：CDCl3，δ77.2。
步骤二：
于-20℃下，向含有1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷(15.2g，100mmol)和悬浮着AgOCN(17.25g，115mmol)的150ml CH2Cl2溶液中加入I2(26.65g，105mmol)。反应混合物在4小时内缓慢升至室温，持续到起始原料全部消耗为止(1小时，薄层色谱监测)。加入环己烯(2.0g)破坏过量的试剂来使反应终止。之后在30分钟之内向混合物缓慢加入DBU(15ml)。该混合物在35℃下过夜反应，然后过滤浓缩。残留物用乙醚稀释至200ml，用1Molar HCl(3×20ml)、饱和NaHCO3(3×20ml)和浓盐水(3×20ml)依次清洗后，再用Na2SO4干燥后浓缩。硅胶柱纯化后的油状产物7a(16.9g，产率75％)，7b(16.5g，产率65％)，7c(5.35g，产率20％)。
产物化学式如下：
终产物a：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.04(m，1H)，6.18(m，1H)，6.11(m，1H)，4.77(m，1H)，4.47(m，1H)，4.21(q，J＝7.0，2H)，3.64(s，3H)，2.77-2.65(m，2H)，1.29(t，J＝7.0，3H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ166.3，155.5，131.5，131.2，126.6，124.7，60.2，51.7，43.5，28.4，13.8；HRMS calcd，C11H15NO4m/z 248.0893(M+Na+)，248.0895(M+Na+).
终产物b：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.05(m，1H)，6.19(m，1H)，6.13(m，1H)，4.89(m，2H)，4.49(m，1H)，4.22(q，J＝7.0，2H)，2.77-2.65(m，2H)，1.31(t，J＝7.0，3H)，1.22(m，6H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ166.6，155.1，132.3，131.5，126.9，124.7，68.0，60.4，43.7，28.7，21.9，14.1；HRMS calcd，C11H15NO4m/z 276.1206(M+Na+)，276.1209(M+Na+).
终产物c：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.00(m，1H)，6.11(m，2H)，4.59(m，1H)，4.39(m，1H)，4.17(q，J＝7.0，2H)，2.70-2.62(m，2H)，1.39(s，9H)，1.26(t，J＝7.0，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ166.7，154.7，132.5，131.6，126.9，124.7，79.4，60.5，43.4，28.7，28.2，14.1.
其中，质子核磁谱(1H NMR)用Bruker 5nm DCH冰冻探针在500MHz下测定。化学位移用106倍频率比(δ)来表示，并参比于NMR溶剂的残留氘：CDCl3，δ7.27。碳核磁谱(13CNMR)用同样的探针在125MHz进行记录，化学位移(δppm)参比于溶剂的碳信号：CDCl3，δ77.2。
Claims (7)
1.一种通过“一锅法”获得达菲合成反应的关键中间体
的技术，该方法特征在于以1，3-丁二烯和乙基丙炔酸乙酯为起始原料、醇试剂和异氰酸酯/盐为主要反应物、配以多功能催化剂1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(即DBU)催化反应，且在得到终产物之前不需要任何分离过程，即实现了“一锅法”，主要包括：①将1，3-丁二烯密闭在瓶内冷却至-78℃，然后倒入于-78℃预冷的烧瓶，加入乙基丙炔酸乙酯和对苯二酚反应，反应烧瓶密闭，于110℃搅拌3天，在开启密闭前反应混合物要再次冷却至-78℃，瓶内物质通过减压蒸馏得到干净的油状1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷产品；②于-20℃下，向含有1-甲酸乙酯-1，4-二烯环己烷和悬浮着AgOCN的CH2Cl2溶液中加入I2，且确保三者摩尔量相当，反应混合物在4小时内缓慢升至35-40℃，再持续1小时到起始原料全部消耗为止，加入环己烯来使反应终止，得到混合物A，然后在混合物A中加入醇和二恶烷溶解的HCl，反应在35-40℃搅拌6-8小时，得到混合物B，之后在30分钟之内向混合物B中缓慢加入DBU，该混合物在35-40℃过夜反应后过滤浓缩，经纯化得到产品；或者，在得到混合物A之后在30分钟之内向混合物A缓慢加入DBU，该混合物在35-40℃过夜反应后过滤浓缩，经纯化得到产品。
2.根据权利要求1所述的达菲中间体的制备方法，其特征在于：起始反应物最佳比例为1，3-丁二烯的体积数(毫升)与乙基丙炔酸乙酯的质量数(克)之比2∶1。
3.根据权利要求1所述的达菲中间体的制备方法，其特征在于：采用质量数(克)为乙基丙炔酸乙酯质量数(克)十分之一的对苯二酚作为多聚抑制剂。
4.根据权利要求1所述的达菲中间体的制备方法，其特征在于：步骤一减压蒸馏的最适条件为苯甲醇90-92℃/8mm。
5.根据权利要求1所述的达菲中间体的制备方法，其特征在于：得到终产物的最适反应条件为35℃8小时或40℃6小时。
6.根据权利要求1所述的达菲中间体的制备方法，其特征在于：最佳纯化方式，产物用乙醚稀释至200ml，用1Molar HCl(3×20ml)、饱和NaHCO3(3×20ml)和浓盐水(3×20ml)依次清洗后，再用Na2SO4干燥后浓缩。
7.根据权利要求1所述的达菲中间体的制备方法，其特征在于：向混合物B中加入的DBU的体积数(毫升)为混合物A质量数(克)的二分之一，向混合物A中加入的DBU的体积数(毫升)为向混合物B中加入的DBU的体积数(毫升)的二分之一。
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2010
- 2010-11-10 CN CN2010105378244A patent/CN102464596A/zh active Pending
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