CN108218697A

CN108218697A - 一种达菲关键中间体的合成方法

Info

Publication number: CN108218697A
Application number: CN201711144439.1A
Authority: CN
Inventors: 卢建勋; 叶鲁丁; 王影
Original assignee: Beijing Rong Ying Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Rong Ying Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2017-11-16
Filing date: 2017-11-16
Publication date: 2018-06-29
Anticipated expiration: 2037-11-16
Also published as: CN108218697B

Abstract

本发明涉及一种达菲关键中间体的合成方法，包括以莽草酸为起始原料，通过酯化、选择性氧化还原、上保护及脱保护等反应，制备得到达菲关键中间体5‑叔丁氧羰酰胺基‑1，3‑环己二烯甲酸乙酯。本方法避免了常规制备路线中剧毒危险品叠氮化钠的使用，合成路线简单，工艺条件温和，更适用于工业化应用。本方法能够促进抗流感药物达菲的工业化生产。

Description

一种达菲关键中间体的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新的合成抗流感药物达菲关键中间体5-叔丁氧羰酰胺基-1，3-环己二烯甲酸乙酯的方法。

背景技术

达菲(temiflu，oseltemivir)是由罗氏制药公司研发的高效的禽流感病毒神经氨酸酶类抑制剂，1999年被美国FDA批准上市，2004 年在我国上市，是临床上应对流感的首选药物。结构式如下，式(1)：

美国Gilead和瑞士罗氏公司联合开发的合成路线以奎尼酸和莽草酸为起始原料制备达菲，其中以莽草酸为原料的制备路线使用了危险品叠氮化钠，随后报道的多数路线中均未避免该危险品的使用，使得工业化生产存在较大的安全隐患。虽然罗氏后来有两条改进路线，避开了叠氮化钠，但是路线较繁琐。(Org.Process Res.Dev.2004，8，86；J.Org.Chem.2001，66，2044.)2006年Corey提出了新和成路线(J.Am. Chem.Soc.，2006，128，6310-6311)，利用不对称Diels-Alder反应高效构建了六元环，然后经手性内酰胺、消除构建环己二烯关键中间体 5-叔丁氧羰酰胺基-1，3-环己二烯甲酸乙酯，式(2)，然后经过四溴化锡催化的溴乙酰化等4步反应最终完成了达菲的合成，共计12步反应总收率27％，合成路线如下：

不对称Diels-Alder反应原料丙烯酸三氟乙酯价格较贵，反应过程需要用到特殊手性配体，配体为新鲜制备，制备过程操作复杂，而且Diels-Alder反应须在超低温-78℃进行，条件较为苛刻，难于进行工业化生产。

而莽草酸非常容易从八角茴香和银杏叶中提取，且随着国内八角茴香的种植面积扩大，以及提取工艺的改进，使得莽草酸的质量和产量都大幅提高，为规模化工业生产提供了便利条件。本发明以莽草酸为起始原料，同时避免了叠氮化钠的使用，成功开发了一条原料易得，操作简单，安全高效的达菲关键中间体5-叔丁氧羰酰胺基-1，3-环己二烯甲酸乙酯的合成路线，如下：

发明内容

本发明以莽草酸为起始原料，同时避免了叠氮化钠的使用，成功开发了一条原料易得，操作简单，安全高效的达菲关键中间体5-叔丁氧羰酰胺基-1，3-环己二烯甲酸乙酯的合成路线。

一种新的安全高效适合工业化生产的合成抗流感药物达菲关键中间体的方法，包括以下化学反应步骤。

(1)莽草酸酯化

(2)莽草酸酯3，4-位丙酮叉保护

(3)5-位氧化

(4)成肟

(5)肟还原

(6)氨基保护

(7)脱丙酮叉

(8)3，4-位环硫酯化

(9)环硫酯消除

具体实施方式

实施例1

将莽草酸3(50g，0.36mol)加入无水乙醇(100ml)中，搅拌滴加氯化亚砜(9.3ml，6.9mmol)，加毕，加热回流3小时，减压蒸除溶剂，得莽草酸乙酯。加入乙酸乙酯(300ml)，然后加入2，2-二甲氧基丙烷 (26.7g，0.257mol)，对甲苯磺酸一水合物(0.5g，2.6mmol)，150-200 mbar减压蒸馏反应，2小时后，蒸出反应物体积50％，补加2，2-二甲氧基丙烷(26.7g，0.257mol)，继续减压蒸馏反应，2小时后，原料消失，停止反应，降至室温后饱和碳酸氢钠(80ml)洗涤，饱和食盐水 (80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，正庚烷重结晶，得目标化合物5(53g，88％)。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.932(s，1H)，4.761(s，1H)，4.231(q， J＝10Hz，2H)，4.094(t，J＝10Hz，1H)，3.852-3.911(m，1H)，2.823(dd， J＝20Hz，J＝10Hz，1H)，2.212(dd，J＝20Hz，J＝10Hz，1H)，1.461(s，3H)， 1.41(s，3H)，1.311(t，J＝10Hz，3H)；[α]D＝-33.2(c，0.5，EA)。

实施例2

室温将Dess-Martin氧化剂(11.5g，27.1mmol)加入二氯甲烷 (44mL)中，搅拌滴加化合物5(6g，24.8mmol)的二氯甲烷溶液(12 mL)，反应2小时后原料消失，加入二氯甲烷稀释，依次用Na2S2O3 水溶液、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品酮，未经纯化用于下步反应。所得粗品酮加入无水乙醇(35mL)，搅拌加入盐酸羟胺(3.44g，49.8mmol)，吡啶(34mL)，室温反应2小时，原料消失，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相饱和碳酸钠洗涤，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得目标化合物7(11.3g，93％)。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.062(s，1H)，6.771(s，1H)，4.802(s，1H)，4.633(d，J＝5Hz，1H)，4.231(q，J＝10Hz，2H)，3.752(d，J＝25Hz，1H)， 3.021(d，J＝20Hz，1H)，1.391(s，3H)，1.373(s，3H)，1.294(t，J＝10Hz，3H)； 13C NMR(126 MHz，CDCl3)δ166.013，152.492，135.452，127.041， 110.594，73.812，73.511，61.204，27.953，26.532，21.121，14.134；IR(neat)：3382，2986，2935，1716，1660，1379，1048cm-1；HRMS(ESI) (m/z)：[M+H]+calcd forC12H17NO5：256.1179，found：256.1173； [α]D＝44(c，1.1，MeOH)。

实施例3

室温将肟7(910mg，3.57mmol)加入无水甲醇(30mL)中，搅拌加入MoO3(708mg，4.91mmol)，然后分批加入NaBH4(186mg，4.9 mmol)，加毕室温反应30min后，缓慢加入饱和食盐水淬灭反应，有沉淀析出，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，溶于无水乙醇(12ml)中，搅拌加入二碳酸二叔丁酯(1.04g，4.76 mmol)，室温反应3.5小时后原料消失，减压浓缩后加入乙酸乙酯溶解，依次饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，柱分离得目标产物9(1.15g，86％)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.683(s，1H)，5.021(d，J＝8Hz，1H)， 4.691(s，1H)，4.323(s，1H)，4.172(q，J＝8Hz，2H)，3.931(s，1H)，2.632(dd， J＝16Hz，J＝8Hz，1H)，2.141-2.212(m，1H)，1.413(s，9H)，1.332(s，3H)， 1.281(s，3H)，1.253(t，J＝8Hz，3H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ 166.082，155.073，134.531，130.121，109.773，79.583，74.581，73.012， 60.854，47.503，28.282，27.544，26.311，25.402，14.074；IR(neat)：3356， 2981，2933，1716，1518，1367，1245，1171，1055cm-1；HRMS(ESI) (m/z)：[M+Na]+calcd forC17H27NO6：364.1731，found：364.1725； [α]D＝11.5(c，0.8，MeOH)。

实施例4

室温将化合物9(572mg，1.67mmmol)加入无水乙醇(16ml)中，搅拌加入PTS.H2O(64mg，0.34mmol)，室温反应3小时后原料消失，加入乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，正庚烷重结晶得目标产物10(445mg，88％).

1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.701(s，1H)，5.313(s，1H)，4.412(s， 1H)，4.201(q，J＝10Hz，2H)，4.025(s，1H)，3.813(s，1H)，3.382-3.431(m， 1H)，3.312(s，1H)，2.563-2.591(m，1H)，2.282-2.334(m，1H)，1.445(s，9H)， 1.281(t，J＝10Hz，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ166.502，155.971， 137.593，130.291，80.182，69.824，68.481，61.203，49.112，28.611， 26.994，14.402；IR(neat)：3445，3362，2916，1709，1662，1534，1369， 1292，1256，1163，1094，1053cm-1；HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C14H23NO6：302.1598，found：302.1584；[α]D＝-75.9(c，13.7， MeOH)。

实施例5

室温将化合物10(544mg，1.8mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冰水浴冷却，搅拌加入吡啶(426mg，5.4mmol)，磺酰氯(291mg，2.16 mmol)，加毕继续反应2小时，原料消失，加入二氯甲烷稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，溶于干燥乙腈(7ml)中，搅拌加入碘化镁(654mg，2.34mmol)， 10min后原料消失，停止反应，加入二氯甲烷稀释，饱和硫代硫酸钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩，柱分离得目标化合物5-叔丁氧羰酰胺基-1，3-环己二烯甲酸乙酯2(430mg，89％)。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.029(s，1H)，6.123-6.175(m，2H)，4.649(s，1H)，4.418(s，1H)，4.209(q，J＝10Hz，2H)，2.621-2.743(m，2H)，1.423(s，12H)，1.291(t，J＝10Hz，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ 166.812，154.791，132.533，131.661，126.983，124.781，79.603，60.584， 43.392，28.831，28.332，14.221；IR(neat)：3355，2979，2934，1708，1577，1521，1367，1254，1170cm-1；HRMS(ESI)(m/z)：[M+H]+calcd for C14H21NO4：268。

Claims

1.一种新的合成抗流感药物达菲关键中间体5-叔丁氧羰酰胺基-1，3-环己二烯甲酸乙酯的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将原料莽草酸溶于无水乙醇中，室温滴加二氯亚砜，加毕，加热回流2-4小时，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，2，2-二甲氧基丙烷，对甲苯磺酸，减压蒸馏反应。蒸出40-60％溶剂后，补加乙酸乙酯，2，2-二甲氧基丙烷，继续减压蒸馏反应，至原料消失，得3，4-位丙酮叉保护莽草酸酯。

(2)将按步骤(1)所得3，4-位丙酮叉保护的莽草酸酯溶于相应溶剂，加入氧化剂氧化，反应结束后，萃取，干燥浓缩后，溶于无水乙醇中，加入盐酸羟胺、碱，室温反应，得到肟。

(3)将按步骤(2)所得肟溶于相应溶剂中，经还原反应得到相应胺，反应结束后淬灭反应，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后，加无水乙醇溶解，再加入二碳酸二叔丁酯反应，得到氨基保护产物。

(4)将按步骤(3)所得氨基保护产物溶于相应溶剂中，加入酸，室温反应3-6小时，重结晶精制得脱丙酮叉产物。

(5)将按步骤(4)所得脱丙酮叉产物溶于二氯甲烷，冰水浴加入碱、磺酰氯反应，反应结束后，用水淬灭，二氯甲烷萃取得环硫酯。

(6)将按步骤(5)所得环硫酯溶于干燥乙腈中，加入碘化镁将环硫酯消除即可得到达菲关键中间体5-叔丁氧羰酰胺基-1，3-环己二烯甲酸乙酯。

2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的氧化剂为Dess-Martin氧化剂、三氧化硫吡啶、PCC、Jone’s试剂、高氯酸钠、N-甲基吗啉氮氧化物、高锰酸钾等。所述碱包括有机碱如吡啶、吡啶衍生物、三乙胺、二异丙基乙胺等，以及无机碱碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、乙醇钾、乙醇钠等。

3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的还原反应条件为硼氢化钠/三氧化钼、氰基硼氢化钠/五氯化钼、硼烷、催化氢化等。

4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)所述的酸为乙酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、稀盐酸等，常用溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、水等。

5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(5)所述的碱为吡啶、吡啶衍生物、三乙胺、二异丙基乙胺等。