CN111825686A - 一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氧杂卓并[3,2‑b]吲哚化合物的合成方法，属于有机合成技术领域，包括以下步骤：将式(2)所示的巴豆酸酯衍生的硫叶立德试剂与式(1)所示的3‑氧吲哚酮类底物在碱性条件下进行[4+3]环加成反应，即得式(3)所示的氧杂卓并[3,2‑b]吲哚化合物；本发明还提供一种氧杂卓并[3,2‑b]吲哚化合物。本发明合成方法简便、高效，不需要大型仪器和昂贵的原料，反应条件温和，底物的衍生化范围广，为工业化生产奠定基础。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物及其的合成方法。
背景技术
快速构建结构复杂的吲哚多环系骨架是天然产物和药物合成领域中最重要的前沿工作之一，受到有机化学和药物合成工作者的的关注。杂卓并 [3,2-b]吲哚骨架是许多具有生物活性的天然产物和药物分子的核心骨架。例如，Arboflorine是从malayan蕊木中分离得到；Paullone显示出抗肿瘤活性；Ibogamine(伊菠胺)是从夹竹桃科植物长春碱长春花分离得到具有抗癌活性生物碱；从九里香根中分离出的Exotine，显示出脂多糖诱导的BV-2小胶质细胞中一氧化氮的抑制作用。其中，Arboflorine、Paullone、Ibogamine、Exotine结构式如下：
基于该类骨架的重要性，目前已发展了有许多方法对这类骨架进行合成。在广泛存在的杂卓并[3,2-b]吲哚骨架衍生物中，现有技术中利用3-氧吲哚类底物为原料，合成含有氧杂卓并[3,2-b]吲哚类骨架的合成方法目前没有文献报道。
到目前为止，已经开发了许多方法用于构建杂卓并[3,2-b]吲哚类骨架,其中氮杂卓并[3,2-b]吲哚类骨架的合成方法报道最多。
2011年，Daniel Seidel等报道了邻氨基苯甲醛原料1-1与吲哚1-2的串联反应，可以一步得到多环氮杂卓并[3,2-b]吲哚(J.Am.Chem.Soc.2011,133, 2100–2103.)。在催化量的DDP下，得到各类多环氮杂卓并[3,2-b]吲哚衍生物 1-3，反应方程式如下：
2017年，You Huang和他的同事等利用苯并呋喃衍生的氮杂二烯化合物1-4，在磷催化下，顺序[4+3]Domino环化/烷基化，高效构建苯并呋喃氮杂卓骨架1-6(Org.Lett.2017,19,5609-5612.)，产率良好到优良。在该反应中，一锅法形成了C-C、C-N和C-H三个键，MBH碳酸盐同时作为1， 2，3-C3合成子和C1合成子,反应方程式如下：
2017年，Meng课题组首次利用NaH促进巴豆酸酯衍生的硫叶立德试剂 1-8与底物烯1-7通过一个[4+3]环化反应(Chem.Commun.2017,53,10672-10 675.)，构建稠合的苯并噻吩[3,2-b]氧杂卓骨架，以优异的产率得到一系列氧杂七元环衍生物1-9，最终通过DFT计算证明了所提出的反应机理，其反应方程式如下：
2017年，Manas K.Ghorai等通过光学纯的乙撑亚胺底物1-10，SN2型区域选择性开环(Org.Lett.2017,19,3438-3441.)，分别在2-(2-溴苯基)-1H- 吲哚C3位置和吲哚N1位，通过Cu催化介导的C-N环化。最终以优异的对映体过量(大于99％)得到吲哚1，2位或2，3位并氮杂化合物，其方程式如下：
2017年，Wang课题组通过在3-重氮吲哚-2-亚胺底物1-15与1，3-二烯1-16， 1-17进行铑催化的正式氮杂[4+3]环加成反应(Org.Lett.2017,19, 1630-1633.)，以中等至良好产率得到氮杂卓并[3,2-b]吲哚衍生物1-18，1-19。在该方法中使用不同二烯原料，可以得到不同的七元环骨架，其方程式如下：
2018年，Chen等通过硫叶立德试剂1-20与氮杂二烯底物1-21，在一个温和的条件下，进行Domino环化反应(Org.Lett.2018,20,6715-6718.)，巴豆酸衍生的硫叶立德试剂1-20可以通过改变碱而选择性地用作为C2 合成子或C3合成子，从而生成苯并呋喃稠合的六、七元氮杂环骨架1-22， 1-23，其反应方程式如下：
Li小组在2018年发展了一个基于吲哚二烯底物和巴豆酸盐衍生的硫叶立德试剂的[4+3]环化反应(Org.Lett.2018,20,7628-7632.)。反应可进一步推广，包括三组分[3+1+3]串联反应和直接硫化物的有机催化[4+3]环化加成反应。该方法丰富了氮杂卓并[3,2-b]吲哚多环系环结构合成策略，其反应方程式如下。
2019年，Kumara Swamy等发展了吲哚羧酸/酰胺底物1-30/1-29与炔丙醇1-31/1-32的[4+3]环化反应(Org.Lett.2019,21,5447-5451.)。通过3- 或2-羧酸盐/酰胺迁移和脱羧环化，以优异产率成功构建了氧杂或氮杂卓并 [3,2-b]吲哚骨架，其反应方程式如下：
综上所述，尽管已经开发了许多用于合成氮杂七元稠合环类化合物、苯并呋喃结构的氮杂七元环和苯并噻吩结构的氧杂七元环，而直接利用巴豆酸酯衍生的硫叶立德试剂作为C3合成子，进行氧杂卓并[3,2-b]吲哚类化合物的构建的合成鲜有报道。因此，开发一个高效，简便的合成方法来构建氧杂卓并[3,2-b]吲哚骨架是非常重要的，不仅能够扩展构建复杂七元稠合杂环化的合成方法，而且为含有吲哚多环系统骨架的天然产物和药物分子提供化合物库。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物的合成方法，该合成方法简便、高效，不需要大型仪器和昂贵的原料，反应条件温和，底物的衍生化范围广，为工业化生产奠定基础。
本发明第一个目的提供一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物的合成方法，包括以下步骤：
将式(2)所示的巴豆酸酯衍生的硫叶立德试剂与式(1)所示的3-氧吲哚酮类底物在碱性条件下进行[4+3]环加成反应，即得式(3)所示的氧杂卓并[3,2-b] 吲哚化合物；
其合成路线如下所示：
式(1)、式(2)、式(3)中，
R均选自氢原子、甲基、甲氧基、卤素中的一种；
R1均选自取代或未取代的芳基、萘基、O或S的五元杂环中的一种；
EWG均为乙酯基。
优选的，所述式(1)化合物选自以下结构式中的一种：
更优选的，所述式(1)与所述式(2)的摩尔比为1:1～3。
优选的，首先将式(2)所示的巴豆酸酯衍生的硫叶立德试剂与碱溶解于有机溶剂中，然后再加入式(1)所示的3-氧吲哚酮类底物，并于0～100℃下进行 [4+3]环加成反应8～10min，即得式(3)所示氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物。
更优选的，所述碱为DABCO、Cs2CO3、Et3N、K2CO3、K3PO4、t-BuOK、 NaOH中的至少一种。
更优选的，所述式(1)与所述碱的摩尔比为1:1～3。
更优选的，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯、氯仿、乙醇、N,N- 二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮中的至少一种。
更优选的，所述式(1)与所述有机溶剂用量比为0.1mol:0.5～1L。
本发明第二目的提供一种上述所述的氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物，结构通式如式(3)所示：
式(3)中，
R选自氢原子、甲基、甲氧基、卤素中的一种；
R1选自取代或未取代的芳基、萘基、O或S的五元杂环中的一种；
EWG为乙酯基。
更优选的，具体为如下化合物中的任意一种：
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明首次以3-氧吲哚酮类化合物和巴豆酸酯衍生的硫叶立德试剂为原料，在碱的促进下，通过一个分子间的[4+3]环加成反应，实现了氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物构建。
本发明合成方法简便、高效，不需要大型仪器和昂贵的原料，反应条件温和，仅需要8min反应就能结束，底物的衍生化范围广，为工业化生产奠定基础。
与现有技术合成含七元稠合杂环化合物的合成方法相比较，本方法开发了一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚类化合物的简单合成方法，丰富了七元稠合杂环化合物的构建方法。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
下述各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
本发明提供一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物的合成方法，包括以下步骤：
将式(2)巴豆酸酯衍生的硫叶立德试剂与碱溶解于有机溶剂中，再加入式 (1)3-氧吲哚酮类底物，并于0～100℃下进行[4+3]环加成反应8～10min，即得式(3)氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物；其合成路线如下所示：
式(1)、式(2)、式(3)中，
R选自氢原子、甲基、甲氧基、卤素中的一种；
R1选自取代或未取代的芳基、萘基、O或S的五元杂环中的一种；
EWG为乙酯基。
本发明首次以3-氧吲哚酮类化合物和巴豆酸酯衍生的硫叶立德试剂为原料，在碱的促进下，通过一个分子间的[4+3]环加成反应，实现了氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物构建。
以下示出本发明提供一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物的合成方法合成的氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物的具体例。
实施例1
一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物(3a)的合成方法，包括如下步骤：
将0.15mmol式(2a)巴豆酸酯衍生的硫叶立德试剂和0.15mmol,48.9mg的碱 Cs2CO3溶解于有机溶剂二氯甲烷1.0ml中，制得混合物，然后迅速将0.1mmol,36.1 mg式(1a)化合物加入上述混合物中，室温下继续搅拌反应8min，TLC监测反应，反应完毕，直接旋干有机溶剂，石油醚：乙酸乙酯(20:1)柱层析，得到白色固体，即得式(3a)氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物；经NMR，GC-MS证实为氧杂卓并[3,2-b]吲哚衍生物；产率:85％；反应时间:8min；白色固体；m.p.:118 -120℃；
其合成路线如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,2H), 7.51–7.40(m,4H),7.39–7.31(m,1H),7.29–7.20(m,6H),7.07(s,1H),6.56(s, 1H),4.86(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),4.48(d,J＝15.6Hz,1H),4.35–4.20(m,2H), 1.34(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3):δ166.4,143.8 142.2,137.8, 136.2,135.8,134.9,133.4,128.8,128.3,128.1,126.7,126.5,125.7,125.0,124.0, 123.5,117.5,116.0,66.3,61.6,39.9,14.2；HRMS(ESI):calculated[M+H]+for C27H24NO5S:474.1370,found[M+H]+:474.1369.
实施例2
一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物(3b)的合成方法，与实施例1相同，不同之处在于，用式(1b)化合物替代实施例1中的式(1a)化合物；反应温度为50℃，使用的碱为K2CO3，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
合成制得的式(3b)氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物，产率:75％；反应时间:8 min；白色固体；m.p.:136-137℃；
其中，式(1b)与式(2a)的摩尔比为1：1
式(1b)与碱K2CO3摩尔比为1：1
式(1b)与有机溶剂用量比为0.1mol:0.5L；
其合成路线如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz, 2H),7.50–7.39(m,4H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.26–7.24(m, 1H),7.21–7.15(m,2H),7.08(t,J＝5.8Hz,1H),6.50(s,1H),4.84(dd,J＝16.0, 6.0Hz,1H),4.49(dd,J＝16.4,4.4Hz,1H),4.33–4.23(m,2H),1.33(t,J＝7.2 Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ166.3,140.0,140.66,137.7,136.6,135.0, 134.9,133.6,132.5,129.5,128.9 128.4,126.4,125.9,124.8,124.1,123.6, 117.5,116.0,66.7,61.7,39.5,14.2；HRMS(ESI):calculated[M+H]+for C27H23ClNO5S:508.0980,found[M+H]+:508.0984.
实施例3
一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物(3c)的合成方法，与实施例1相同，不同之处在于，用式(1c)化合物替代实施例1中的式(1a)化合物；反应温度为100℃，使用的碱为DABCO，有机溶剂为四氢呋喃；
合成制得式(3c)氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物，产率:75％；反应时间:8min；白色固体；m.p.:170-171℃；
其中，式(1c)与式(2a)的摩尔比为1：3
式(1c)与碱DABCO摩尔比为1：3
式(1c)与有机溶剂用量比为0.1mol:1L；
其合成路线如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝10.9Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz, 2H),7.45(d,J＝6.8Hz,2H),7.33–7.31(m,4H),7.30–7.22(m,4H),7.08(s, 1H),6.48(s,1H),4.84(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),4.49(d,J＝16.0Hz,1H), 4.34–4.19(m,2H),1.33(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3): δ166.3,144.0,141.2,137.7,136.7,135.0,134.8,133.6,131.4,129.9,128.9, 126.4,125.9,124.8,124.1,123.4,120.7,117.5,116.0,66.6,61.7,39.59(s), 14.2；HRMS(ESI):calculated[M+H]+for C27H23BrNO5S:552.0475,found [M+H]+:552.0477.
实施例4
一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物(3d)的合成方法，与实施例1相同，不同之处在于，用式(1d)化合物替代实施例1中的式(1a)化合物；反应温度为20℃，使用的碱为t-BuOK，有机溶剂为氯仿；
合成制得式(3d)氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物，产率:75％；反应时间:8min；白色固体；m.p.:156-157℃；
其中，式(1d)与式(2a)的摩尔比为1：1.5
式(1d)与碱t-BuOK摩尔比为1：1.5
式(1d)与有机溶剂用量比为0.1mol:1L；
其合成路线如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(dd,J＝8.4,1.2Hz, 2H),7.43(dd,J＝13.2,7.4Hz,2H),7.37–7.32(m,2H),7.31–7.26(m,1H), 7.25–7.21(m,1H),7.18–7.10(m,2H),7.06–7.01(m,1H),6.98(t,J＝7.2Hz, 1H),6.75(s,1H),4.88(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),4.40–4.25(m,3H),1.35(t,J＝ 7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ166.8,144.4,140.3,139.0,137.6, 134.5,133.4,132.8,130.4,130.1,128.7,128.2,126.9,126.3,126.0,124.8,123.8, 117.7,116.7,115.7,63.6,61.6,38.3,14.2；HRMS(ESI):calculated[M+H]+for C27H23Cl NO5 S:508.0980,found[M+H]+:508.0986.
实施例5
一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物(3e)的合成方法，与实施例1相同，不同之处在于，用式(1e)化合物替代实施例1中的式(1a)化合物；反应温度为0℃，使用的碱为K3PO4，有机溶剂为乙醇；
合成制得式(3e)氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物，产率:80％；反应时间:8min；白色固体；m.p.:182-183℃；
其中，式(1e)与式(2a)的摩尔比为1：1.5
式(1e)与碱K3PO4摩尔比为1：1.5
式(1e)与有机溶剂用量比为0.1mol:1L；
其合成路线如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,3H), 7.48–7.40(m,3H),7.36(t,J＝8.6Hz,1H),7.32–7.26(m,3H),7.25–7.24(m, 1H),7.13–7.06(m,2H),6.50(s,1H),4.85(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),4.49(dd, J＝16.0,4.4Hz,1H),4.35–4.25(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR (101MHz,CDCl3):δ166.2,144.4,144.1,137.7,136.7,135.0,134.9,133.6, 131.0,129.9,128.9,127.0,126.4,125.9,124.8,124.1,122.9,122.4,117.6,116.0, 66.4,61.8,39.6,14.2；HRMS(ESI):calculated[M+H]+forC27H23BrNO5S: 552.0475,found[M+H]+:552.0483.
实施例6
一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物(3f)的合成方法，与实施例1相同，不同之处在于，用式(1f)化合物替代实施例1中的式(1a)化合物；反应温度为25℃，使用的碱为NaOH，有机溶剂为丙酮；
合成制得式(3f)氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物，产率:93％；反应时间:8min；白色固体；m.p.:139-140℃；
其中，式(1f)与式(2a)的摩尔比为1：1.5
式(1f)与碱NaOH摩尔比为1：1.5
式(1f)与有机溶剂用量比为0.1mol:1L；
其合成路线如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(dd,J＝20.0,7.6Hz, 4H),7.50–7.41(m,4H),7.37(t,J＝11.6Hz,1H),7.32–7.26(m,2H),7.25–7.24 (m,1H),7.12(s,1H),6.60(s,1H),4.84(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),4.51(d,J＝ 16.0Hz,1H),4.33–4.23(m,2H),1.33(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz, CDCl3):δ166.2,146.1,144.2,137.7,137.0,135.1,134.5,133.6,129.1,128.9, 128.5,127.8,127.0,126.3,126.0,125.3,124.7,124.1,123.1,117.6,116.0,66.6, 61.8,39.9,14.2；19F NMR(376MHz,)δ-62.33ppm；HRMS(ESI):calculated [M+H]+for C28H23FNO5S:542.1244,found[M+H]+:542.1249.
实施例7
一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物(3g)的合成方法，与实施例1相同，不同之处在于，用式(1g)化合物替代实施例1中的式(1a)化合物；合成制得式(3g)氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物，产率:74％；反应时间:8min；白色固体；m.p.:161-162℃；
其中，式(1g)与式(2a)的摩尔比为1：1.5
式(1g)与碱Cs2CO3摩尔比为1：1.5
式(1g)与有机溶剂用量比为0.1mol:1L；
其合成路线如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz, 2H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(dd,J＝8.4,1.2Hz,2H),7.50–7.42(m, 2H),7.40–7.37(m,1H),7.33–7.27(m,3H),7.16(dd,J＝6.0,4.0Hz,1H), 6.61(s,1H),4.84(dd,J＝16.4,6.0Hz,1H),4.53(dd,J＝16.8,4.0Hz,1H), 4.35–4.23(m,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3): δ166.0,149.5,146.7,144.5,137.8,137.6,135.2,133.8,133.6,129.0,128.9, 126.3,126.2,124.6,124.3,123.6,122.9,117.7,116.0,67.0,61.9,40.1,14.2；HRMS(ESI):calculated[M+H]+for C27H23N2O7S:519.1221,found[M+H]+: 519.1226.
实施例8
一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物(3h)的合成方法，与实施例1相同，不同之处在于，用式(1h)化合物替代实施例1中的式(1a)化合物；合成制得式(3h)氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物，产率:76％；反应时间:8min；白色固体；m.p.:189-190℃；
其中，式(1h)与式(2a)的摩尔比为1：1.5
式(1h)与碱Cs2CO3摩尔比为1：1.5
式(1h)与有机溶剂用量比为0.1mol:1L；
其合成路线如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,0.8Hz, 2H),7.44–7.29(m,4H),7.22(t,J＝8.0Hz,3H),7.14(d,J＝6.8Hz,1H),7.10– 7.05(m,2H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.64(s,1H),5.02(dd,J＝15.2,6.8Hz,1H), 4.36(dd,J＝15.6,5.2Hz,1H),4.31–4.24(m,2H),2.58(s,3H),1.32(t,J＝7.2 Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ166.6,145.6,140.7,136.5,136.4,136.2, 135.8,135.5,133.4,130.9,128.7,128.4,126.8,125.7,124.2,122.6,117.5,116.7, 99.9,65.9,61.6,38.1,20.8,14.1；HRMS(ESI):calculated[M+H]+for C28H26NO5S:488.1526,found[M+H]+:488.1528.
实施例9
一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物(3i)的合成方法，与实施例1相同，不同之处在于，用式(1i)化合物替代实施例1中的式(1a)化合物；合成制得式(3i)氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物，产率:70％；反应时间:8min；白色固体； m.p.:162-163℃；
其中，式(1i)与式(2a)的摩尔比为1：1.5
式(1i)与碱Cs2CO3摩尔比为1：1.5
式(1i)与有机溶剂用量比为0.1mol:1L；
其合成路线如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.0,0.8Hz, 2H),7.47–7.40(m,2H),7.34(t,J＝8.4Hz,1H),7.29–7.26(m,1H),7.25– 7.19(m,4H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(dd,J＝6.0,4.8Hz,1H),6.98(d,J＝ 7.6Hz,1H),6.52(s,1H),4.88(dd,J＝15.6,6.4Hz,1H),4.46(dd,J＝15.6,4.8 Hz,1H),4.34–4.24(m,2H),2.26(s,3H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR (101MHz,CDCl3):δ166.5,143.8,142.1,137.9,136.2,135.9,134.9,133.4, 128.8,128.7,128.2,127.5,126.5,125.6,125.1,125.0,123.9,123.1,117.5,116.0, 99.9,66.1,61.6,39.7,21.5,14.2；HRMS(ESI):calculated[M+H]+forC28H26NO5S:488.1526,found[M+H]+:488.1529.
实施例10
一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物(3j)的合成方法，与实施例1相同，不同之处在于，用式(1j)化合物替代实施例1中的式(1a)化合物；合成制得式(3j)氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物，产率:83％；反应时间:8min；白色固体； m.p.:76-77℃；
其中，式(1j)与式(2a)的摩尔比为1：1.5
式(1j)与碱Cs2CO3摩尔比为1：1.5
式(1j)与有机溶剂用量比为0.1mol:1L；
其合成路线如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz, 2H),7.49–7.40(m,2H),7.38–7.34(m,1H),7.33–7.30(m,2H),7.29– 7.26(m,1H),7.17(t,J＝8.4Hz,1H),6.93–6.82(m,3H),6.74(t,J＝7.6Hz, 1H),6.66(s,1H),4.87(dd,J＝12.8,7.6Hz,1H),4.39–4.28(m,3H),3.81(s, 3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ167.2,155.8, 144.0,141.9,138.1,134.2,133.3,131.5,131.3,129.1,128.7,127.9,126.9, 125.7,124.9,123.6,120.1,117.6,116.0,115.6,110.8,63.0,61.2,55.3,36.0,14.4；HRMS(ESI):calculated[M+H]+for C28H26NO6S:504.1475,found [M+H]+:504.1475.
实施例11
一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物(3k)的合成方法，与实施例1相同，不同之处在于，用式(1k)化合物替代实施例1中的式(1a)化合物；合成制得式(3k)氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物，产率:67％；反应时间:8min；白色固体；m.p.:166-167℃；
其中，式(1k)与式(2a)的摩尔比为1：1.5
式(1k)与碱Cs2CO3摩尔比为1：1.5
式(1k)与有机溶剂用量比为0.1mol:1L；
其合成路线如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,0.8Hz, 2H),7.46–7.37(m,4H),7.35–7.30(m,1H),7.27(s,1H),7.25–7.22(m,2H), 7.04(dd,J＝6.0,4.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),6.47(s,1H),4.87(dd,J＝ 16.0,6.0Hz,1H),4.48(dd,J＝16.0,4.4Hz,1H),4.28(dtt,J＝10.8,7.5,3.7Hz, 2H),3.75(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ166.5, 158.3,143.6,137.8,136.0,135.6,134.9,134.3,133.4,129.2,128.8,126.5,125.6, 125.0,124.4,123.9,117.4,116.0,113.7,66.6,61.6,55.2,39.3,14.2；HRMS (ESI):calculated[M+H]+for C28H26NO6S:504.1475,found[M+H]+:504.1478.
实施例12
一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物(3l)的合成方法，与实施例1相同，不同之处在于，用式(1l)化合物替代实施例1中的式(1a)化合物；合成制得式(3l)氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物，产率:77％；反应时间:8min；白色固体； m.p.:65-66℃；
其中，式(1l)与式(2a)的摩尔比为1：1.5
式(1l)与碱Cs2CO3摩尔比为1：1.5
式(1l)与有机溶剂用量比为0.1mol:1L；
其合成路线如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.78–7.23(m,2H), 7.72(s,1H),7.70–7.62(m,2H),7.54(dd,J＝8.4,0.8Hz,2H),7.48(d,J＝7.6 Hz,1H),7.42–7.39(m,2H),7.36–7.27(m,3H),7.16–7.09(m,3H),6.72 (s,1H),4.94(dd,J＝15.6,6.0Hz,1H),4.48(dd,J＝15.6,4.8Hz,1H),4.34– 4.25(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ166.5, 144.0,139.7,137.8,136.2,136.1,135.0,133.4,133.1,132.3,128.7,128.2, 128.0,127.4,126.8,126.4,126.3,125.9,125.8,125.7,124.9,124.0,122.6,117.5,116.0,66.1,61.7,40.0,14.2；HRMS(ESI):calculated[M+H]+for C31H26NO5S:524.1526,found[M+H]+:524.1527.
实施例13
一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物(3m)的合成方法，与实施例1相同，不同之处在于，用式(1m)化合物替代实施例1中的式(1a)化合物；合成制得式(3m)氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物，产率:87％；反应时间:8min；白色固体；m.p.:108-109℃；
其中，式(1m)与式(2a)的摩尔比为1：1.5
式(1m)与碱Cs2CO3摩尔比为1：1.5
式(1m)与有机溶剂用量比为0.1mol:1L；
其合成路线如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz, 2H),7.48–7.40(m,2H),7.38–7.33(m,1H),7.31–7.27(m,2H),7.26–7.22 (m,2H),7.14(t,J＝6.0Hz,1H),6.63(s,1H),6.30–6.10(m,2H),5.15(dd,J ＝14.8,6.4Hz,1H),4.53(dd,J＝14.4,5.6Hz,1H),4.39–4.24(m,2H),1.36 (t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ165.8,153.5,144.2,141.6, 137.8,136.3,135.1,134.7,133.4,128.8,126.5,125.9,124.9,123.9,118.2, 117.7,115.8,110.4,107.5,65.1,61.7,34.3,14.2；HRMS(ESI):calculated[M+H]+for C25H22NO6S:464.1162,found[M+H]+:464.1165.
实施例14
一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物(3n)的合成方法，与实施例1相同，不同之处在于，用式(1n)化合物替代实施例1中的式(1a)化合物；合成制得式(3n)氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物，产率:88％；反应时间:8min；白色固体； m.p.:100-101℃；
其中，式(1n)与式(2a)的摩尔比为1：1.5
式(1n)与碱Cs2CO3摩尔比为1：1.5
式(1n)与有机溶剂用量比为0.1mol:1L；
其合成路线如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz, 2H),7.49–7.39(m,2H),7.38–7.31(m,1H),7.28–7.25(m,2H),7.35– 7.19(m,1H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),7.05(t,J＝4.4Hz,1H),6.94–6.90(m, 1H),6.82(t,J＝4.8Hz,1H),6.76(s,1H),4.97(dd,J＝16.0,5.6Hz,1H),4.52 (dd,J＝16.4,4.8Hz,1H),4.39–4.24(m,2H),1.36(td,J＝7.2,1.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ165.9,145.0,143.5,137.8,136.5,135.4,134.8, 133.5,128.8,126.4,125.9,125.8,124.7,124.5,124.0,123.2,117.6,115.9,66.2, 61.7,35.4,14.2；HRMS(ESI):calculated[M+H]+for C25H22NO5S2:480.0934, found[M+H]+:480.0937.
实施例15
一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物(3o)的合成方法，与实施例1相同，不同之处在于，用式(1o)化合物替代实施例1中的式(1a)化合物；合成制得式(3o)氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物，产率:66％；反应时间:8min；白色固体； m.p.:145-146℃；
其中，式(1o)与式(2a)的摩尔比为1：1.5
式(1o)与碱Cs2CO3摩尔比为1：1.5
式(1o)与有机溶剂用量比为0.1mol:1L；
其合成路线如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz, 2H),7.48–7.42(m,3H),7.30–7.26(m,2H),7.25–7.15(m,3H),7.11–7.01 (m,3H),6.53(s,1H),4.85(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),4.46(dd,J＝16.0,4.4Hz, 1H),4.33–4.24(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ 166.4,161.2,158.8,143.5(d,J＝4.1Hz),141.9,137.5,136.2,135.5,133.6, 131.1,128.9,128.4,128.0,126.8,126.5,126.2(d,J＝9.9Hz),125.5,117.5(d,J ＝9.0Hz),113.6,113.4,103.5,103.2,66.5,61.7,40.1,14.2；19F NMR(376MHz,) δ-118.26(d,J＝4.3Hz)ppm；HRMS(ESI):calculated[M+H]+forC27H23FNO5S: 492.1276,found[M+H]+:492.1278.
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内也视同包含这些改动和变型在内。
Claims (10)
1.一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式(2)所示的巴豆酸酯衍生的硫叶立德试剂与式(1)所示的3-氧吲哚酮类底物在碱性条件下进行[4+3]环加成反应，即得式(3)所示的氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物；
其合成路线如下所示：
式(1)、式(2)、式(3)中，
R均选自氢原子、甲基、甲氧基、卤素中的一种；
R1均选自取代或未取代的芳基、萘基、O或S的五元杂环中的一种；
EWG为乙酯基。
2.根据权利要求1所述的氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物的合成方法，其特征在于，所述式(1)化合物选自以下结构式中的一种：
3.根据权利要求2所述的氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物的合成方法，其特征在于，所述式(1)与所述式(2)的摩尔比为1:1～3。
4.根据权利要求1或2任一项所述的氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物的合成方法，其特征在于，首先将式(2)所示的巴豆酸酯衍生的硫叶立德试剂与碱溶解于有机溶剂中，然后再加入式(1)所示的3-氧吲哚酮类底物，并于0～100℃下进行[4+3]环加成反应8～10min，即得式(3)所示氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物。
5.根据权利要求4所述的氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物的合成方法，其特征在于，所述碱为DABCO、Cs2CO3、Et3N、K2CO3、K3PO4、t-BuOK、NaOH中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物的合成方法，其特征在于，所述式(1)与所述碱的摩尔比为1:1～3。
7.根据权利要求4所述的氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯、氯仿、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物的合成方法，其特征在于，所述式(1)与所述有机溶剂用量比为0.1mol:0.5～1L。
9.一种氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物，其特征在于，结构通式如式(3)所示：
式(3)中，
R选自氢原子、甲基、甲氧基、卤素中的一种；
R1选自取代或未取代的芳基、萘基、O或S的五元杂环中的一种；
EWG为乙酯基。
10.根据权利要求9所述的氧杂卓并[3,2-b]吲哚化合物，其特征在于，具体为如下化合物中的任意一种：
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115160330A (zh) * | 2022-08-04 | 2022-10-11 | 青岛农业大学 | 一种氧杂环壬烷并[4,5-b]吲哚类化合物及其制备方法 |
| CN117946130A (zh) * | 2024-01-29 | 2024-04-30 | 贵州医科大学 | 手性螺[二氢吲哚-2,3'-噻吩]-3-酮衍生物及其制备方法和应用 |
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- 2020-07-21 CN CN202010706797.2A patent/CN111825686A/zh active Pending
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20201027 |