CN109485594B - 一种3-炔基吡咯类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑炔基吡咯类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。将N‑取代哌啶1加入溶剂中，在醋酸铜、4‑二甲氨基吡啶和添加剂1存在下，在氧气中加热反应得到碘代吡咯类化合物2，接着将化合物2和芳基炔4，在钯盐、配体、添加剂2和碱存在下，加热反应得到3‑炔基吡咯类化合物3。该方法通过N‑取代哌啶类化合物的一系列串联反应合成碘代吡咯类化合物，然后与炔偶联得到3‑炔基吡咯类化合物，具有原料简单、操作简便、条件温和、底物适用范围广等优点，为3‑炔基吡咯类化合物的合成提供了一种经济实用且绿色环保的新方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-炔基吡咯类化合物的合成方法。
背景技术
作为一类重要的含氮杂环，吡咯结构单元在天然产物(如叶绿素、血红蛋白、激素、色素、信息素和抗生素等)中普遍存在。另外，许多人工设计并合成的吡咯衍生物已成为广泛使用的药物(如托美丁、氨托美丁、舒尼替尼、阿托伐他汀等)、荧光材料和其它功能材料等。因此，吡咯类化合物的合成及应用研究是合成化学、药物化学和生物化学等领域的重要研究内容。
另一方面，炔基是最重要的有机功能团之一，具有多种重要的反应性能。从炔基出发，可通过还原、氧化、亲电加成、环加成等反应途径构建多种不同的新结构单元。因此，在吡咯环上区域选择性地引入炔基，不仅可以在一定程度上改变吡咯环的极性、电性和溶解性能，从而实现对其生物活性和发光性能的调节，而且可以提供新的反应位点，大大丰富相应母体化合物的反应性能，为进一步的结构修饰提供有效支撑。需要指出的是，尽管炔基取代吡咯具有重要的研究和应用价值，但目前用于该类化合物合成的可靠方法却非常有限，而且这些方法往往存在区域选择性差、操作繁琐等不足之处。因此，研究并开发以简单易得的试剂为原料、经由简便的操作步骤来合成炔基取代吡咯类化合物的新方法，不仅具有重要的理论意义，而且具有重要的应用价值。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种3-炔基吡咯类化合物的合成方法，该合成方法通过N-取代哌啶类化合物的一系列串联反应合成碘代吡咯类化合物，然后通过碘代吡咯与炔的偶联反应得到3-炔基吡咯类化合物，具有操作简便、条件温和、底物适用范围广等优点，适合于工业化生产。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种3-炔基吡咯类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步、将N-取代哌啶1加入溶剂中，在醋酸铜、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和添加剂1存在下，在氧气中加热反应得到碘代吡咯类化合物2。本步反应方程式为：
第二步、将化合物2和芳基炔4，在钯盐、配体、添加剂2和碱存在下，加热反应得到3-炔基吡咯类化合物3。本步反应方程式为：
其中R1为苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为氟、氯、溴、C1-4烷基或烷氧基中的一个或多个，R2为氢、苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为氟、氯、溴、C1-4烷基或烷氧基中的一个或多个，R3为氢、氟、氯、溴、C1-4烷基或烷氧基中的一个或多个。
进一步地，第一步中，所述反应的溶剂为起到溶解原料的作用，优选乙腈、二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
进一步地，第一步中，所述添加剂1为碘单质或碘化金属盐。碘化金属盐为碘化锂、碘化钠或碘化钾。优选碘单质和碘化钾。
进一步地，第一步中，所述反应在1-2atm氧气氛围下进行。
进一步地，第一步和第二步中，所述反应温度均为40-100℃。
进一步地，第一步中，所述N-取代哌啶1、醋酸铜、添加剂和4-二甲氨基吡啶的投料物质的量之比为1:1-2:0.25-1:0.5-2。
进一步地，第二步中，所述钯盐为Pd(OAc)2或PdCl2(CH3CN)2。配体为三苯基膦或dppf。
进一步地，第二步中，所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
进一步地，第二步中，所述添加剂2为特戊酸和四丁基溴化铵。
进一步地，第二步中，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或碳酸钾。
本发明与现有技术相比具有以下优点：(1)合成过程简单、高效；(2)原料简单，价廉易得；(3)反应条件温和，操作简便；(4)底物的适用范围广。因此，本发明为3-炔基吡咯类化合物的合成提供了一种经济实用且绿色环保的新方法。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和4-二甲氨基吡啶(DMAP,0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(87mg,65％)。将化合物2a(0.3mmol,81mg)、苯乙炔(4a,0.9mmol,92mg)、醋酸钯(0.015mmol,3.4mg)、特戊酸(0.3mmol,31mg)、PPh3(0.03mmol,7.8mg)、四丁基溴化铵(0.3mmol,97mg)、碳酸钾(0.3mmol,41mg)和DMF(5mL)置于10mL史莱克管中，抽真空冲氮气，然后将反应体系升温到90℃，反应20h。随后对反应体系进行后处理，得到目标产物3a(44mg,60％)。化合物2a的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.42(t,J＝1.2Hz,1H),6.96(t,J＝2.0Hz,1H),7.13(t,J＝2.0Hz,1H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ62.0,117.6,120.6,121.2,124.2,126.4,129.7,139.9.MS(EI):269[M]+.
实施例2
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.125mmol,32mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(34mg,25％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例3
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.25mmol,64mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(69mg,51％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例4
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(61mg,45％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例5
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘化钾(0.5mmol,83mg)和DMAP(0.25mmol,31mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(41mg,30％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例6
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘化钾(0.5mmol,83mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(54mg,40％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例7
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘化钾(0.5mmol,83mg)和DMAP(1mmol,122mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(53mg,39％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例8
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、二氯乙烷(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.25mmol,64mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(17mg,13％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例9
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、1,4-二氧六环(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.25mmol,64mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(20mg,15％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例10
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.25mmol,64mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(23mg,17％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例11
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、二甲基亚砜(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.25mmol,64mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(23mg,17％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例12
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.25mmol,64mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于40℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(11mg,8％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例13
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.25mmol,64mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于100℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(15mg,11％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例14
向10mL史莱克管中依次加入1a(0.5mmol,81mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(0.5mmol,91mg)、碘单质(0.25mmol,64mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氮气之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2a(17mg,13％)。依照实施例1的方法，可以将2a转变成3a。
实施例15
向10mL史莱克管中依次加入1b(0.5mmol,90mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得棕色固体产物2b(95mg,66％)。依照实施例1的方法，可以将2b转变成3b，收率63％。化合物2b的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.33(d,J＝1.6Hz,1H),6.80(t,J＝2.4Hz,1H),6.97(s,1H),7.02-7.06(m,2H),7.20-7.23(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ62.0,116.5(d,2JC-F＝23.1Hz),117.7,121.5,122.5(d,3JC-F＝8.9Hz),124.5,136.3(d,4JC-F＝2.3Hz),161.0(d,1JC-F＝245.1Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-115.78.MS(EI):287[M]+.
实施例16
向10mL史莱克管中依次加入1c(0.5mmol,98g)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2c(103mg,68％)。依照实施例1的方法，可以将2c转变成3c。化合物2c的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.42(d,J＝0.6Hz,1H),6.91(t,J＝2.4Hz,1H),7.08(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝9.0Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ62.5,118.0,121.1,121.7,124.1,129.8,131.9,138.4.
实施例17
向10mL史莱克管中依次加入1d(0.5mmol,120mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2d(106mg,61％)。依照实施例1的方法，可以将2d转变成3d。化合物2d的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.42(s,1H),6.91(s,1H),7.09(s,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),7.54(d,J＝7.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ62.6,118.1,119.5,121.0,122.0,124.0,132.8,138.8.
实施例18
向10mL史莱克管中依次加入1e(0.5mmol,88mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2e(83mg,59％)。将化合物2e(0.5mmol,141mg)、苯乙炔(1.5mmol,153mg)、醋酸钯(0.025mmol,5.6mg)、特戊酸(0.5mmol,51mg)、PPh3(0.05mmol,13mg)、四丁基溴化铵(0.5mmol,161mg)、碳酸钾(0.5mmol,69mg)和DMF(5mL)置于10mL史莱克管中，抽真空冲氮气，然后将反应体系升温到90℃，反应20h。随后对反应体系进行后处理，得到目标产物3e(80mg,62％)。化合物2e的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.37(s,3H),6.39(dd,J1＝3.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.91(t,J＝2.4Hz,1H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.22(s,4H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ20.9,61.5,117.3,120.5,121.3,124.2,130.2,136.2,137.6.化合物3e的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.31(s,3H),6.41(dd,J1＝3.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.90(t,J＝2.4Hz,1H),7.15-7.26(m,8H),7.42-7.43(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ20.9,84.6,88.5,106.2,113.6,119.8,120.6,123.2,124.1,127.6,128.3,130.2,131.3,136.1,137.8.HRMS calcd for C19H15NNa:280.1097[M+Na]+,found:280.1097.
实施例19
向10mL史莱克管中依次加入1f(0.5mmol,95mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2f(92mg,62％)。依照实施例1和实施例18的方法，可以将2f转变成3f。化合物2f的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.25(t,J＝7.8Hz,3H),2.67(q,J＝7.8Hz,2H),6.40(t,J＝1.8Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(s,1H),7.24(s,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ15.6,28.3,61.5,117.3,120.7,121.3,124.3,129.0,137.8,142.6.
实施例20
向10mL史莱克管中依次加入1g(0.5mmol,96mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2g(75mg,50％)。依照实施例1和实施例18的方法，可以将2g转变成3g，收率66％。化合物2g的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.76(s,3H),6.32(dd,J1＝3.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.79(t,J＝2.4Hz,1H),6.87(dd,J1＝6.6Hz,J2＝1.8Hz,2H),6.96(t,J＝1.8Hz,1H),7.18(d,J＝6.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ55.6,61.1,114.7,117.1,121.6,122.3,124.5,133.6,158.2.
实施例21
向10mL史莱克管中依次加入1h(0.5mmol,90mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2h(85mg,59％)。依照实施例1和实施例18的方法，可以将2h转变成3h。化合物2h的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.43(s,1H),6.95-6.99(m,2H),7.06(d,J＝9.6Hz,1H),7.13-7.14(m,2H),7.37-7.41(m,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ62.7,107.9(d,2JC-F＝25.2Hz),113.1(d,2JC-F＝20.9Hz),115.8(d,4JC-F＝3.3Hz),118.1,121.0,124.1,131.0(d,3JC-F＝9.9Hz),141.2(d,3JC-F＝9.9Hz),163.3(d,1JC-F＝246.0Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-110.55.
实施例22
向10mL史莱克管中依次加入1i(0.5mmol,120mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2i(104mg,60％)。依照实施例1和实施例18的方法，可以将2i转变成3i。化合物2i的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.35(s,1H),6.86(t,J＝2.4Hz,1H),7.04(s,1H),7.19-7.23(m,2H),7.32-7.34(m,1H),7.44(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ62.8,118.2,118.9,121.0,123.2,123.6,124.0,129.3,131.0,140.9.
实施例23
向10mL史莱克管中依次加入1j(0.5mmol,88mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2j(89mg,63％)。依照实施例1和实施例18的方法，可以将2j转变成3j。化合物2j的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.31(s,3H),6.32(s,1H),6.85(s,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),7.03-7.06(m,3H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ21.5,61.8,117.4,117.7,121.2,121.3,124.2,127.1,129.5,139.8,139.9.
实施例24
向10mL史莱克管中依次加入1k(0.5mmol,88mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2k(85mg,60％)。依照实施例1和实施例18的方法，可以将2k转变成3k。化合物2k的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.13(s,3H),6.31(t,J＝2.4Hz,1H),6.59(t,J＝2.4Hz,1H),6.76(t,J＝2.0Hz,1H),7.12-7.13(m,1H),7.15-7.23(m,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ17.7,60.1,116.2,123.9,126.6,126.7,128.1,131.2,133.8,139.7.
实施例25
向10mL史莱克管中依次加入1l(0.5mmol,96mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2l(76mg,51％)。依照实施例1和实施例18的方法，可以将2l转变成3l。化合物2l的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.77(s,3H),6.30(s,1H),6.79(t,J＝2.4Hz,1H),6.92-6.96(m,3H),7.16-7.18(m,1H),7.20-7.23(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ55.8,60.4,112.3,116.1,121.0,123.9,125.6,126.7,128.1,129.3,152.6.
实施例26
向10mL史莱克管中依次加入1m(0.5mmol,95mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2m(81mg,54％)。依照实施例1和实施例18的方法，可以将2m转变成3m。化合物2m的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.35(s,6H),6.39(s,1H),6.91-6.95(m,4H),7.10(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ21.4,61.5,117.2,118.4,121.2,124.2,128.0,139.5,139.9.
实施例27
向10mL史莱克管中依次加入1n(0.5mmol,119mg)、乙腈(5mL)、无水醋酸铜(1mmol,181mg)、碘单质(0.5mmol,127mg)和DMAP(0.5mmol,61mg)，抽真空充氧气(1atm)之后将其置于80℃油浴中搅拌反应10h。然后，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得化合物2n(83mg,48％)。依照实施例1和实施例18的方法，可以将2n转变成3n。化合物2n的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.55(d,J＝3.2Hz,1H),7.16(d,J＝3.2Hz,1H),7.27-7.32(m,1H),7.39-7.51(m,7H),7.60-7.63(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ70.9,111.6,126.57,126.62,127.4,128.16,128.24,128.5,128.9,132.1,136.4,141.3。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (5)
1.一种3-炔基吡咯类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步、将N-取代哌啶1加入溶剂中，在醋酸铜、4-二甲氨基吡啶和添加剂1存在下，在氧气中加热反应得到碘代吡咯类化合物2；第二步、将化合物2和芳基炔4，在钯盐、配体、添加剂2和碱存在下，加热反应得到3-炔基吡咯类化合物3；反应方程式为：
其中：R1为苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为氟、氯、溴、C1-4烷基或烷氧基中的一个或多个，R2为氢、苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为氟、氯、溴、C1-4烷基或烷氧基中的一个或多个，R3为氢、氟、氯、溴、C1-4烷基或烷氧基中的一个或多个；所述第一步中，添加剂1选自碘单质或碘化金属盐；碘化金属盐选自碘化锂、碘化钠或碘化钾；所述第二步中，钯盐选自Pd(OAc)2或PdCl2(CH3CN)2；配体选自三苯基膦或dppf；添加剂2选自特戊酸和四丁基溴化铵；碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺或碳酸钾。
2.根据权利要求1所述3-炔基吡咯类化合物的合成方法，其特征在于：所述第一步反应溶剂选自乙腈、二氯乙烷、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
3.根据权利要求1所述3-炔基吡咯类化合物的合成方法，其特征在于：所述第一步反应在1-2atm氧气氛围下进行。
4.根据权利要求1所述3-炔基吡咯类化合物的合成方法，其特征在于：所述第一步和第二步中，加热反应温度均选自40-100℃。
5.根据权利要求1-4任意一项所述3-炔基吡咯类化合物的合成方法，其特征在于：所述第一步中，N-取代哌啶1、醋酸铜、添加剂1和4-二甲氨基吡啶的投料物质的量之比为1:1-2:0.25-1:0.5-2。
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| "Synthesis of α-Formylated N-Heterocycles and Their 1,1-Diacetates from Inactivated Cyclic Amines Involving an Oxidative Ring Contraction";Fang Wang et al.,;《organic letter》;20180118;第20卷(第3期);864–867 * |
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