CN113024592A - 一种氮杂环丁硅前体化合物的合成方法及以其合成六元硅氮杂环化合物的方法 - Google Patents

一种氮杂环丁硅前体化合物的合成方法及以其合成六元硅氮杂环化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种氮杂环丁硅前体化合物的合成方法及以其合成六元硅氮杂环化合物的方法，属于硅氮化合物化学合成技术领域。本发明通过简单易得的原料和常规试剂，在温和条件下以克级规模制备出了氮杂环丁硅的前体化合物；该前体化合物在碱的作用下，可以原位生成氮杂环丁硅，其可与其他官能团在适当的条件下发生反应来构建结构丰富的硅氮杂环化合物，最终可运用于药物研发、新材料制备等。

Description

一种氮杂环丁硅前体化合物的合成方法及以其合成六元硅氮 杂环化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种氮杂环丁硅前体化合物的合成方法及以其合成六元硅氮杂环化合物的方法，尤其涉及一种氮杂环丁硅前体化合物的合成方法，及以氮杂环丁硅前体化合物合成氮杂环丁硅中间体，然后，将氮杂环丁硅中间体在钯催化剂作用下与炔烃发生[4+2]扩环反应，制备六元硅氮杂环化合物，属于硅氮化合物化学合成技术领域。
背景技术
含氮硅的杂环是一类人工合成的新颖的杂环结构，广泛应用于新药研发、荧光分子探针检测等领域。其中，在新药研发领域，硅代氟哌啶醇(sila-haloperidol)、硅代抗抑郁药物二甲他林(sila-dimetracrine)、中药黄芪中主要活性成分斑甲素硅代类似物((+)-sila-Lentiginosine)、σ-1受体配体的硅代类化合物(spirocyclic sila-analogue ofreceptor ligand)和硅代N-Boc-脯氨酸(Silaproline)等，这些药物活性分子硅代类似物含有硅氮杂环结构，活性方面有明显的变化，由此可见，硅氮杂环结构可为药物研发前期的先导化合物结构改造提供优化的思路和方向；同时，在荧光分子探针领域，硅氮杂环的引入会引起分子激发和发射光谱的明显红移，而近红外激发和发射波长、光稳定性和紧凑的尺寸显示了氮杂硅基光学探针的未来发展前景，可更广泛地应用到发色团支架中，以进一步扩大近红外荧光团、发色团和发光分子的多样性等。
由于硅氮杂环具有不稳定性，自1989年第一次报道了大位阻基团取代的氮杂环丁硅以来，目前还没有其在合成领域应用的报道，氮杂环丁硅前体化合物也没有相关的报道。
目前合成硅氮杂环的方法主要通过链状前体的关环来实现，例如：在1986年，Joyce C.Corey课题组报道了使用四溴化合物和二氯硅烷为底物制备硅氮三并环化合物；并在氢气/钯碳条件下，脱去苯环上的溴，得到硅氮六元环产物(图1)。在1987年，Russian课题组报道了以烯丙基氯甲基硅烷为底物与苯胺在醋酸汞的催化下得到硅氮五元杂环产物的反应(图2)，但是该反应收率较低。在2000年，Florine Cavelier课题组报道了硅代脯氨酸的合成(图3)，其使用双内酰亚胺为底物，在正丁基锂的作用下与双碘甲基二甲基硅烷反应，得到偶联产物，之后在酸性条件下，开内酰亚胺环，得到硅代脯氨酸。在2018年，SukbokChang课题组报道了三(五氟苯基)硼催化以串联方式构建sp3-sp2碳硅键合成硅氮桥环化合物(图4)，其以哌啶类衍生物与二硅氢化合物为底物，经两次C-Si键构建得到目标产物。通过该方法合成了一系列不同基团的硅氮桥环化合物，如：甲基、异丙基、叔丁基苯氧基等。
尽管，现有技术中已出现一些硅氮杂环的合成方法，但还存在如下的技术问题：
一、合成技术单一，主要依靠传统的分子间或者分子内亲核取代及加成还原等手段；
二、常需要用到格式试剂、丁基锂等危险试剂，反应条件苛刻；
三、只能用于合成简单结构的硅氮杂环结构，且官能团适用性差。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，以及基于硅杂环丁烷在有机硅合成中的广泛应用，考虑合成氮杂环丁硅的前体化合物，并在此基础上制备出新的硅氮杂环化合物，而提出了一种氮杂环丁硅前体化合物的合成方法及以其合成六元硅氮杂环化合物的方法，其中，以合成的氮杂环丁硅前体化合物为原料，合成氮杂环丁硅中间体，再实现氮杂环丁硅中间体在钯催化剂的作用下与炔烃进行[4+2]扩环反应，得到六元硅氮杂环骨架，后制备一系列六元硅氮杂环结构，并将该方法运用于药物研发、新材料制备等。
为了实现上述技术目的，提出如下的技术方案：
本技术方案提出一种氮杂环丁硅前体化合物的合成方法，包括如下步骤：
X1：在碱性条件下，将如通式(Ⅰ)所示的化合物与二碳酸二叔丁酯反应，得到带有Boc保护基的如通式(Ⅱ)所示的化合物；
X2：于50-90℃及碱性条件下，将所得的式(Ⅱ)化合物与如通式(Ⅲ)所示的化合物进行亲核取代反应，然后，在酸性条件下脱去Boc保护基，得到如通式(Ⅳ)所示的化合物，即氮杂环丁硅前体化合物；
其中，R1代表基团为磺酰基、酰基、烷基或芳基；
R2代表基团为直链烷基、环状烷基或芳基；
R3代表基团为直链烷基、环状烷基或芳基；
X代表基团为F、Cl、Br、I或OTf(即CF3SO3-)等离去基团；
Figure BDA0002984929510000021
优选的，在步骤X1的反应中，以4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-二丁基氨基吡啶、4-哌啶基吡啶或1-(4-吡啶基)哌嗪为催化剂，以三乙胺、二乙胺或二异丙胺为碱，以二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷为反应溶剂。
优选的，在步骤X1的反应中，所述式(Ⅰ)化合物、二碳酸二叔丁酯、碱及催化剂之间的物质的量配比为1：1.1-1.5：1.1-1.5：0.1-0.3；式(Ⅰ)化合物于反应溶剂中的浓度为0.2-0.5mol/L。
优选的，在步骤X2的亲核取代反应中，以碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯或氢化钠为碱，以N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲基亚砜为反应溶剂。
优选的，在步骤X2的亲核取代反应中，所述式(Ⅱ)化合物、式(Ⅲ)化合物及碱之间的物质的量配比为1：1.0-1.2：1.0-2.0，式(Ⅱ)化合物于反应溶剂中的浓度为0.2-0.5mol/L。
优选的，在步骤X2的脱去Boc保护基反应中，以三氟乙酸或盐酸为酸，以二氯甲烷、氯仿或1，4-二氧六环为反应溶剂。
本技术方案基于氮杂环丁硅前体化合物的合成方法，另提出一种以氮杂环丁硅前体化合物的合成六元硅氮杂环化合物的方法，包括如下步骤：
Y1：在碱性条件下，氮杂环丁硅前体化合物进行分子内关环反应，得到如通式(Ⅴ)所示的化合物，即氮杂环丁硅中间体；
Y2：在60-130℃条件下，将所得的式(Ⅴ)化合物与如通式(Ⅵ)所示的化合物在钯催化剂作用下进行[4+2]扩环反应，得到如通式(Ⅶ)所示的化合物，即六元硅氮杂环化合物；
其中，R4代表基团为芳基、直链烷基、环状烷基或各种杂环；
Figure BDA0002984929510000031
优选的，在步骤Y1的关环反应中，所述碱为1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、碳酸钾、碳酸铯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，以甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃或1，4-二氧六环为反应溶剂。
优选的，在步骤Y1的关环反应中，所述氮杂环丁硅前体化合物与碱之间的物质的量配比为1：1.0-2.0。
优选的，在步骤Y2的[4+2]扩环反应中，所述钯催化剂为四三苯基膦钯、双三苯基磷二氯化钯、氯化钯-三苯基膦、二乙酰丙酮钯-三苯基膦或双乙腈二氯化钯-三苯基膦，以甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃及1，4-二氧六环为反应溶剂。
优选的，在步骤Y2的4+2扩环反应中，式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物之间的物质的量配比为1：1.0-3.0。
优选的，在步骤Y2的[4+2]扩环反应中，以碘化锌或溴化锌为稳定剂，稳定炔基负离子，抑制副反应的发生。
采用本技术方案，带来的有益技术效果为：
1)在本发明的制备方法路线中，采用简单易得的原料和常规试剂，在温和条件下以克级规模制备出了氮杂环丁硅的前体化合物；再在碱性条件下，可以原位生成氮杂环丁硅，且可与其他官能团在适当的条件下发生反应来构建结构丰富的硅氮杂环化合物；
2)在本发明中，通过简单的反应，合成出氮杂环丁硅前体化合物，并开发出了该化合物与炔烃的[4+2]扩环反应，一步构建硅氮六元杂环结构，该方法可应用于药物结构的后期修饰(药物研发)、新材料制备等；
此外，氮杂环丁硅前体化合物的制备所需所有试剂均为商业可得的大宗原料，合成工艺简单，经三步反应以47％收率克级规模制备，且可重结晶纯化得到稳定的白色固体，常温即可保存；氮杂环丁硅(六元硅氮杂环)的合成工艺中，反应时间短(仅需10min)，原子经济性高，且无其他副产物的生成，同时，反应体系浓缩后，可直接经柱层析纯化，无需水洗萃取等操作，避免废水的产生。
附图说明
图1为现有技术中苯并硅氮六元环的合成及后续转化路线；
图2为现有技术中醋酸汞催化的硅氮五元杂环的合成路线；
图3为现有技术中硅代脯氨酸的合成路线；
图4为现有技术中硅氮桥环化合物的合成路线；
图5为本发明中氮杂环丁硅前体化合物的合成路线；
图6为本发明中以氮杂环丁硅前体化合物为原料进行扩环反应的合成路线。
具体实施方式
下面通过对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
在下述实施例中，涉及的设备包括：
SGF 254薄层层析硅胶板(烟台江友硅胶开发有限公司)
BSA124S型1/10000天平(赛多利斯科学仪器(北京)有限公司)
2ZX-4型旋片真空泵(上海第二真空泵厂有限公司)
85-2型恒温磁力搅拌器(上海司乐仪器厂)
N-1300型旋转蒸发仪(上海爱朗仪器有限公司)
CCA-1112A型循环水泵(上海爱朗仪器有限公司)
PSL-1810型低温循环反应器(上海爱朗仪器有限公司)
Bruker AC-E400型核磁共振仪
Finnigan LCQ-DECA质谱仪(高分辨质谱)
VECTOR22红外光谱仪(红外光谱)
在下述实施例中，涉及的设备包括：
对甲苯磺酰胺(成都润泽本土化工有限公司)，浓度>98％；
二碳酸二叔丁酯(成都吉安特医药科技有限公司)，浓度>98％；
4-二甲氨基吡啶(成都润泽本土化工有限公司)，浓度>98％；
双二氯甲基二甲基硅烷(药明览博(武汉)化学技术有限公司)，浓度>95％；
碳酸钾(成都科隆化工有限公司)，浓度>98％；
三氟乙酸(成都科隆化工有限公司)，浓度>98％；
DBU(梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)，浓度>98％；
碘化锌(acros)，浓度>98％；
双三苯基磷二氯化钯梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)，浓度>98％；
二甲苯(上海安耐吉化学有限公司)，浓度>99％。
实施例1
本实施例提出一种氮杂环丁硅前体化合物的合成方法，包括如下步骤：
X1：在碱性条件下，将如通式(Ⅰ)所示的化合物与二碳酸二叔丁酯反应，得到带有Boc保护基的如通式(Ⅱ)所示的化合物；
X2：于50-90℃及碱性条件下，将所得的式(Ⅱ)化合物与如通式(Ⅲ)所示的化合物进行亲核取代反应，然后，在酸性条件下脱去Boc保护基，得到如通式(Ⅳ)所示的化合物，即氮杂环丁硅前体化合物；
其中，R1代表基团为磺酰基、酰基、烷基或芳基；
R2代表基团为直链烷基、环状烷基或芳基；
R3代表基团为直链烷基、环状烷基或芳基；
X代表基团为F、Cl、Br、I或OTf(即CF3SO3-)等离去基团；
Figure BDA0002984929510000051
其中，在步骤X1的反应中，以4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-二丁基氨基吡啶、4-哌啶基吡啶或1-(4-吡啶基)哌嗪为催化剂，以三乙胺、二乙胺或二异丙胺为碱，以二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷为反应溶剂。
其中，在步骤X1的反应中，所述式(Ⅰ)化合物、二碳酸二叔丁酯、碱及催化剂之间的物质的量配比为1：1.1-1.5：1.1-1.5：0.1-0.3，式(Ⅰ)化合物于反应溶剂中的浓度为0.2-0.5mol/L。
其中，在步骤X2的亲核取代反应中，以碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯或氢化钠为碱，以N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲基亚砜为反应溶剂。
其中，在步骤X2的亲核取代反应中，所述式(Ⅱ)化合物、式(Ⅲ)化合物及碱之间的物质的量配比为1：1.0-1.2：1.0-2.0，式(Ⅱ)化合物于反应溶剂中的浓度为0.2-0.5mol/L。
其中，在步骤X2的脱去Boc保护基反应中，以三氟乙酸或盐酸为酸，以二氯甲烷、氯仿或1，4-二氧六环为反应溶剂。
本实施例基于前述氮杂环丁硅前体化合物的合成方法，另提出一种以氮杂环丁硅前体化合物的合成六元硅氮杂环化合物的方法，包括如下步骤：
Y1：在碱性条件下，氮杂环丁硅前体化合物进行分子内关环反应，得到如通式(Ⅴ)所示的化合物，即氮杂环丁硅中间体；
Y2：在60-130℃条件下，将所得的式(Ⅴ)化合物与如通式(Ⅵ)所示的化合物在钯催化剂作用下进行[4+2]扩环反应，得到如通式(Ⅶ)所示的化合物，即六元硅氮杂环化合物；
其中，R4代表基团为芳基、直链烷基、环状烷基或各种杂环；
Figure BDA0002984929510000061
其中，在步骤Y1的关环反应中，所述碱为1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、碳酸钾、碳酸铯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，以甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃或1，4-二氧六环为反应溶剂。
其中，在步骤Y1的关环反应中，所述氮杂环丁硅前体化合物与碱之间的物质的量配比为1：1.0-2.0。
其中，在步骤Y2的[4+2]扩环反应中，所述钯催化剂为四三苯基膦钯、双三苯基磷二氯化钯、氯化钯-三苯基膦、二乙酰丙酮钯-三苯基膦或双乙腈二氯化钯-三苯基膦，以甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃及1，4-二氧六环为反应溶剂。
其中，在步骤Y2的[4+2]扩环反应中，式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物之间的物质的量配比为1：1.0-3.0。
其中，在步骤Y2的[4+2]扩环反应中，以碘化锌或溴化锌为稳定剂，稳定炔基负离子，抑制副反应的发生。
实施例2
本实施例提供一种氮杂环丁硅前体化合物的合成方法，包括如下步骤：
1)化合物A的制备，反应式如下：
Figure BDA0002984929510000071
将1.49g磺酰胺和92mg的4-二甲氨基吡啶(催化剂)加入至15mL的二氯甲烷(溶剂)中，然后加入0.97g的三乙胺(碱)，最后缓慢滴加1.78g的二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，于室温条件下反应2h；加10mL的水反淬灭反应，然后用20mL的乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用20mL的1M盐酸、饱和食盐水分别洗一次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩除溶剂，再用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶，得到2.23g为白色固体的化合物A，产率94.5％；
2)化合物B的制备，反应式如下：
Figure BDA0002984929510000072
将2.0g的化合物A和1.2g的碳酸钾(碱)加入至50mL的N,N-二甲基甲酰胺(溶剂)中，然后加入1.2g的双二氯甲基二甲基硅烷，于60℃条件下反应1h；加50mL的水反淬灭反应，然后用50mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗两次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩除溶剂，再用200-300目的硅胶柱层析，得到1.6g为白色固体的化合物B，产率55％；
3)化合物C的制备，反应式如下：
Figure BDA0002984929510000081
将1.6g的化合物B加入至50mL的二氯甲烷(溶剂)中，然后缓慢滴加9.3g的三氟乙酸(强酸，脱Boc保护基)，然后于室温条件下反应1h；缓慢滴加饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分离有机相，水相用50mL的二氯甲烷萃取一次后，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗两次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩除溶剂，再用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶，得到1.07g为白色固体的化合物C(即氮杂环丁硅前体化合物)，产率90％；
实施例3
本实施例基于实施例2，另提出一种以氮杂环丁硅前体化合物(化合物C)合成六元硅氮杂环的方法，包括如下步骤：
其中，反应式如下：
Figure BDA0002984929510000082
在手套箱中，将58.4mg的化合物C、7mg的双三苯基磷二氯化钯(催化剂)和12.6mg的碘化锌(稳定剂)加入至10mL的反应管中，然后加入0.5mL的二甲苯、24.6mg的苯乙炔和62mg的1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(碱，攫氢实现分子内关环)，密封，在120℃条件下反应10min，冷却至室温，减压浓缩除溶剂，再用200-300目的硅胶柱层析，即得到52mg为白色固体的化合物D(即六元硅氮杂环终产物)，产率72％。
实施例4
基于实施例1-3中氮杂环丁硅前体化合物的合成方法，得到一系列的氮杂环丁硅前体化合物，具体如下：
一、氮杂环丁硅前体化合物1(即实施例2中的化合物C)，结构式如下：
Figure BDA0002984929510000083
其中，关于氮杂环丁前体化合物1，白色固体，三步收率为47％，熔点：103.7-105.0℃；Rf＝0.4(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),4.49(t,J＝6.3Hz,1H),2.82(s,2H),2.45–2.44(m,5H),0.18(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ143.57,135.21,129.75,127.52,30.27,28.68,21.57,-5.64.HRMScalcd for C11H18ClNO2SSiNa(M+Na)+314.0414found 314.0404.
二、氮杂环丁硅前体化合物2，结构式如下：
Figure BDA0002984929510000091
其中，关于氮杂环丁硅前体化合物2，白色固体，三步收率为44％；熔点：110.7-112.5℃；Rf＝0.3(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.54(t,J＝6.0Hz,1H),2.43(d,J＝6.0Hz,5H),2.00(s,2H),0.19(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.58,135.19,129.75,127.55,31.18,21.59,-4.15,-16.80.IR(neat)cm-1 3264,2956,1597,1410,1315,1260，1156,1092,1047,903；HRMScalcd for C11H18INO2SSi(M+Na)+405.9770found 405.9754.
其具体合成步骤及反应式如下：
Figure BDA0002984929510000092
1)将1.0g双二氯甲基二甲基硅烷、3.8g碘化钠加入到40mL丙酮中，于60℃条件下反应4h；冷却到室温，过滤，浓缩滤液得到粘稠状剩余物，将其溶解到50mL乙醚中，有白色固体生成；将白色固体过滤，滤液再次减压浓缩除去溶剂得到淡黄色液体粗产品；最后，经过柱层析硅胶(洗脱剂:石油醚)纯化，得到2.0g无色液体；
2)将所得的1.26g无色液体、1.0g的TsNHBoc和0.47g的NaHCO3加入到40mL的N,N-二甲基甲酰胺中，在30℃条件下反应3h；冷却到室温，加入100mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，Na2SO4干燥；减压浓缩除去溶剂，再用200-300目的硅胶柱层析，得到0.87g为白色固体化合物，产率72％；
3)将所得的0.87g白色固体加入至40mL二氯甲烷中，将4.1g三氟乙酸缓慢滴加至反应体系，然后于室温下反应1h；再缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，淬灭结束后，于室温条件下搅拌20min，分离下层有机相，水相用50mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，Na2SO4干燥；减压浓缩除去溶剂，再用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶，得到0.67g白色固体化合物，即氮杂环丁硅前体化合物2。
三、氮杂环丁硅前体化合物3(同实施例2中化合物C的合成方法)，结构式如下：
Figure BDA0002984929510000101
其中，关于氮杂环丁硅前体化合物3，白色固体，三步收率为58％；熔点：141.3-143.5℃，Rf＝0.4(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.52–7.43(m,6H),7.42–7.35(m,4H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),4.24(t,J＝6.2Hz,1H),3.31(s,2H),3.00(d,J＝6.2Hz,2H),2.44(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.62,135.13,135.00,130.92,129.89,129.73,128.51,127.60,28.35,26.37,21.54.IR(neat)cm-1 3272,3007,1597,1428,1323,1160,1094,893；HRMS calcd for C21H22ClNO2SSi(M+Na)+438.0721found 438.0701.
四、氮杂环丁硅前体化合物4(同实施例2中化合物C的合成方法)，结构式如下：
Figure BDA0002984929510000102
其中，关于氮杂环丁硅前体化合物4，白色固体，三步收率为22％；熔点：39.9-43.6℃，Rf＝0.3(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.28(s,1H),2.97(s,3H),2.92(s,2H),2.74(d,J＝6.2Hz,2H),0.27(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ38.25,30.81,28.95,-5.31.HRMS calcd for C5H14ClNO2SSi(M+Na)+238.0101found 238.0087.
实施例5
基于实施例1-3中氮杂环丁硅前体化合物，得到一系列的六元硅氮杂环化合物，在碱性条件下先实现分子内关环得到氮杂环丁硅中间体，再与炔烃在钯催化剂作用下发生[4+2]扩环反应，得到一系列的六元硅氮杂环化合物，具体如下：
(一)六元硅氮杂环化合物5(即实施例3中的化合物D)，结构式如下：
Figure BDA0002984929510000103
其中，关于六元硅氮杂环化合物5，白色固体，收率为72％，熔点：161.4–164.6℃；Rf＝0.7(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.35–7.30(m,7H),6.02(s,1H),3.93(s,2H),2.55(s,2H),2.44(s,3H),0.23(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.00,143.47,141.78,132.64,129.61,128.46,128.21,128.05,125.78,123.05,50.85,35.29,21.52,-2.97；IR(neat)cm-1 2956,159,1492,1441,1336,1160,1089,1031,916,802；HRMS calcd for C19H23NO2SSiNa(M+Na)+380.1116,found380.1104.
(二)六元硅氮杂环化合物6(同实施例3中化合物D的合成方法)，结构式如下：
Figure BDA0002984929510000111
其中，关于六元硅氮杂环化合物6，淡黄色固体，收率为53％，熔点：76.8-79.5℃，Rf＝0.7(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.8Hz,2H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),5.51(s,1H),3.52(t,J＝6.6Hz,2H),3.44(s,2H),2.45(s,2H),2.44(s,3H),2.18(t,J＝7.2Hz,2H),1.94-1.89(m,2H),0.14(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.36,143.48,132.32,129.59,128.01,119.61,51.38,44.31,35.40,35.31,30.23,21.55,-2.94；IR(neat)cm-12956,1617,1439,1338,1161,1089,1028,937,839；HRMS calcd forC16H24ClNO2SSiNa(M+Na)+380.0883,found 380.0877.
(三)六元硅氮杂环化合物7(同实施例3中化合物D的合成方法)，结构式如下：
Figure BDA0002984929510000112
其中，关于六元硅氮杂环化合物7，白色固体，收率58％；熔点：146.6-148.4℃，Rf＝0.2(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.71(s,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),6.20(t,J＝1.80Hz,1H),3.91(d,J＝1.80Hz,2H),2.60(s,2H),2.45(s,3H),0.27(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.09,152.67,145.44,142.86,133.57,131.15,128.76,126.99,126.96,49.03,33.99,20.54,-4.23；IR(neat)cm-12923,1597,1549,1413,1340,1161,1089,931,856；HRMS calcd for C17H21N3O2SSiNa(M+Na)+382.1021,found 382.1015.
(四)六元硅氮杂环化合物8(同实施例3中化合物D的合成方法)，结构式如下：
Figure BDA0002984929510000121
其中，关于六元硅氮杂环化合物8，黄色油状液体，收率66％，Rf＝0.3(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),5.82(t,J＝1.56Hz,1H),3.69(s,3H),3.57(q,J＝16Hz,2H),3.29-3.19(m,2H),3.03-2.98(m,2H),2.50-2.45(m,2H),2.43(s,3H),2.35(q,J＝8.0Hz,1H),2.15-2.04(m,1H),1.96-1.84(m,2H),1.82-1.72(m,1H),0.14(s,3H),0.14(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.55,152.91,143.24,132.71,129.49,128.08,121.42,65.30,62.30,53.31,51.66,50.25,35.58,29.41,23.36,21.51,-3.00,-3.06；IR(neat)cm-1 2954,1733,1437,1342,1163,1090,1036,841；HRMS calcd for C20H30N2O4SSiNa(M+Na)+445.1593,found 445.1595.
(五)六元硅氮杂环化合物9(同实施例3中化合物D的合成方法)，结构式如下：
Figure BDA0002984929510000122
其中，关于六元硅氮杂环化合物9，黄色固体，收率57％，熔点：128.4-130.8℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.42-7.31(m,6H),7.27-7.23(m,1H),6.69(d,J＝20.0Hz,1H),6.52(d,J＝20.0Hz,1H),5.89(s,1H),3.87(d,J＝1.60Hz,2H),2.53(s,2H),2.44(s,3H),0.20(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.60,143.55,136.71,132.60,131.42,129.68,128.71,128.03,128.02,127.97,127.03,126.67,48.47,35.63,21.57,-3.06；IR(neat)cm-1 3029,2958,1597,1566,1493,1340,1162,1089,1031,962,946,843；HRMS calcd for C21H25NO2SSiNa(M+Na)+406.1273,found406.1273.
(六)六元硅氮杂环化合物10，结构式如下：
Figure BDA0002984929510000123
其中，关于六元硅氮杂环化合物10，淡黄色固体，收率32％，熔点：128.4-130.8℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(t,J＝2.0Hz,1H),3.83(d,J＝2.0Hz,2H),3.76(s,3H),2.51(s,2H),2.44(s,3H),0.23(s,6H).；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.10,143.60,143.34,137.27,132.34,129.65,127.99,52.22,48.09,34.96,21.53,-3.73.；IR(neat)cm-1 2955,1711,1599,1437,1342,1216,1162,1090,923,855；HRMS calcd for C15H21NO4SSiNa(M+Na)+362.0858,found 362.0857.
具体合成步骤如下：
于手套箱中，将58.4mg的化合物C、0.5mL的二甲苯和31mg的1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7加入到反应管一中；再将40mg的丙炔酸甲酯、2mg的烯丙基(环戊二烯)钯和5.2mg的三苯基膦加入另一根10mL干燥反应管二中，用干净橡胶塞密封反应管；反应管一升温至120℃，反应10min，同时，反应管二于室温下搅拌，然后在120℃下，将反应管二中的反应液快速加入到反应管一中，搅拌5min；冷却至室温，减压浓缩除溶剂，再用200-300目的硅胶柱层析，即得到22mg为淡黄色固体化合物10；
(七)六元硅氮杂环化合物11(同实施例3中化合物D的合成方法)，结构式如下：
Figure BDA0002984929510000131
其中，关于六元硅氮杂环化合物11，无色液体，收率为60％，Rf＝0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.25(m,7H),5.70(t,J＝1.52Hz,1H),3.56(s,2H),3.40(s,2H),2.92(d,J＝1.28Hz,2H),2.45(s,2H),2.44(s,3H),2.11(s,3H),0.14(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.08,143.32,139.24,132.41,129.50,128.84,128.23,128.10,126.99,121.89,65.86,61.68,50.37,42.35,35.65,21.57,-2.96；IR(neat)cm-1 2953,2791,1620,1493,1450,1342,1260,1163,1090,1028,988,841；HRMS calcd for C22H31N2O2SSi(M+H)+415.1876,found 415.1866.
(八)六元硅氮杂环化合物12(同实施例3中化合物D的合成方法)，结构式如下：
Figure BDA0002984929510000132
其中，关于六元硅氮杂环化合物12，白色固体，收率65％，熔点：141.3-143.5℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:7)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.63–7.60(m,4H),7.46–7.30(m,13H),6.39(t,J＝1.72Hz,1H),4.10(d,J＝1.72Hz,2H),3.05(s,2H),2.42(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.61,143.68,141.64,135.15,133.09,132.16,130.16,129.70,128.60,128.57,128.18,128.14,125.94,119.27,50.94,34.20,21.55；IR(neat)cm-1 3049,2922,2851,1595,1569,1428,1341,1161,1088,1219,998,854；HRMScalcd for C29H27NO2SSiNa(M+Na)+504.1429,found 504.1426.
(九)六元硅氮杂环化合物13，结构式如下：
Figure BDA0002984929510000141
其中，关于六元硅氮杂环化合物13，黄色固体，收率77％，熔点：76.1-79.4℃，Rf＝0.5(二氯甲烷:MeOH＝10:1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(t,J＝5.8Hz,1H),8.80(s,1H),8.01(d,J＝13.3Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,2H),7.33(t,J＝7.7Hz,3H),5.73(s,1H),4.01(d,J＝6.1Hz,2H),3.53(s,2H),3.48(dq,J＝7.2,3.6Hz,1H),3.34(t,J＝4.9Hz,4H),2.69(t,J＝4.9Hz,4H),2.52(q,J＝7.2Hz,2H),2.46(s,2H),2.42(s,3H),1.33(q,J＝6.6,6.2Hz,3H),1.16(d,J＝6.9Hz,4H),0.13(s,6H).；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.55，175.52，165.09，154.71，152.23，151.09，146.88，145.09，144.99，143.44，138.48，132.13，129.56，128.05，121.70，121.63，117.88，112.62，112.39，110.92，104.75，104.71，52.51，52.29，49.95，49.91，44.42，35.49，34.76，21.52，11.97，8.19，-2.97；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-122.97.IR(neat)cm-1 2926,2815,1663,1478,1336,1161,1025,950,840；HRMS calcd forC33H43FN5O4SSi(M+H)+652.2789,found 652.2785.
其具体合成步骤如下：
在手套箱中，将58.4mg的化合物C、40mg的炔烃及3.6mg的双三苯基磷二氯化钯和6.3mg的碘化锌加入至10mL的反应管中，然后加入0.5mL的二甲苯和31mg的1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7，密封，于120℃条件下反应10min；冷却至室温，减压浓缩除溶剂，再用200-300目的硅胶柱层析，即得到50mg为黄色固体化合物13。
(十)六元硅氮杂环化合物14，结构式如下：
Figure BDA0002984929510000151
其中，关于六元硅氮杂环化合物14，黄色固体，收率75％，熔点：78.9-81.8℃，Rf＝0.7(MeOH:二氯甲烷＝1:10)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.74-7.64(m,5H),7.32-7.31(m,4H),7.22(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.05(s,1H),4.29-4.24(m,4H),3.94(s,2H),3.83-3.79(m,4H),3.44(s,6H),2.54(s,2H),2.42(s,3H),0.21(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.50,154.48,153.62,152.41,148.88,132.28,129.67,129.04,128.00,123.30,121.87,121.56,119.14,109.28,108.73,102.48,70.90,70.45,69.17,68.30,59.29,59.27,50.82,35.28,21.54,-2.97；IR(neat)cm-1 2926,1620,1575,1505,1430,1391,1157,1090,1033,924,841；HRMS calcd for C33H40N4O6SSiNa(M+Na)+671.2336,found 671.2338.
其具体合成步骤如下：
在手套箱中，将58.4mg的化合物C，40mg的炔烃及3.6mg的双三苯基磷二氯化钯和6.3mg的碘化锌加入至10mL的反应管中，加入0.5mL的二甲苯和31mg的1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7，密封，于120℃条件下反应10min；冷却至室温，减压浓缩除溶剂，再用200-300目的硅胶柱层析，即得到48mg的黄色固体化合物14。
实施例6
本实施例就实施例3中氮杂环丁硅的合成中，对其中涉及的反应条件(比如：溶剂种类、碱种类等)进行讨论，以对本发明中技术方案作进一步的说明。
A.溶剂及碱对反应的影响
其中，涉及的具体反应式如下：
Figure BDA0002984929510000152
所得结果如下表1(其中，DMF为N,-二甲基甲酰胺，DBU为1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，DBN为1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯，DABCO为三乙烯二胺)所示：
表1
Figure BDA0002984929510000161
可知：溶剂和碱的种类，对反应效率影响很大，其中，甲苯和二甲苯为溶剂、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)为碱时的收率较好。
B.催化剂对反应的影响
其中，涉及的具体反应式如下：
Figure BDA0002984929510000162
所得结果如下表2(其中，DPPE为1,2-双(二苯基膦)乙烷)所示：
表2
Figure BDA0002984929510000163
可知：不同催化剂对该反应催化效率变化很大，其中，四三苯基膦钯和双三苯基磷二氯化钯催化效率较好。
C.温度对反应的影响
其中，涉及的具体反应式如下：
Figure BDA0002984929510000171
所得结果如下表3所示：
表3
Figure BDA0002984929510000172
可知：温度对反应的影响很大，室温下没有反应，随着温度的逐渐升高，收率提升明显，而在120℃时，收率可达到60％。
D.添加剂对反应的影响
其中，涉及的具体反应式如下：
Figure BDA0002984929510000173
所得结果如下表4所示：
表4
Figure BDA0002984929510000181
可知：不同添加剂对反应效率影响很大，其中，碘化锌可以显著提高收率至72％。

Claims (12)

1.一种氮杂环丁硅前体化合物的合成方法，其特征在于，包括：
X1：在碱性条件下，将如通式(Ⅰ)所示的化合物与二碳酸二叔丁酯反应，得到带有Boc保护基的如通式(Ⅱ)所示的化合物；
X2：于50-90℃及碱性条件下，将所得的式(Ⅱ)化合物与如通式(Ⅲ)所示的化合物进行亲核取代反应，然后，在酸性条件下脱去Boc保护基，得到如通式(Ⅳ)所示的化合物，即氮杂环丁硅前体化合物；
其中，R1代表基团为磺酰基、酰基、烷基或芳基；
R2代表基团为直链烷基、环状烷基或芳基；
R3代表基团为直链烷基、环状烷基或芳基；
X代表基团为F、Cl、Br、I或OTf；
Figure FDA0002984929500000011
2.根据权利要求1所述的氮杂环丁硅前体化合物的合成方法，其特征在于，在步骤X1的反应中，以4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-二丁基氨基吡啶、4-哌啶基吡啶或1-(4-吡啶基)哌嗪为催化剂，以三乙胺、二乙胺或二异丙胺为碱，以二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷为反应溶剂。
3.根据权利要求2所述的氮杂环丁硅前体化合物的合成方法，其特征在于，在步骤X1的反应中，所述式(Ⅰ)化合物、二碳酸二叔丁酯、碱及催化剂之间的物质的量配比为1：1.1-1.5：1.1-1.5：0.1-0.3，式(Ⅰ)化合物于反应溶剂中的浓度为0.2-0.5mol/L。
4.根据权利要求1所述的氮杂环丁硅前体化合物的合成方法，其特征在于，在步骤X2的亲核取代反应中，以碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯或氢化钠为碱，以N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲基亚砜为反应溶剂。
5.根据权利要求4所述的氮杂环丁硅前体化合物的合成方法，其特征在于，在步骤X2的亲核取代反应中，所述式(Ⅱ)化合物、式(Ⅲ)化合物及碱之间的物质的量配比为1：1.0-1.2：1.0-2.0，式(Ⅱ)化合物于反应溶剂中的浓度为0.2-0.5mol/L。
6.根据权利要求1所述的氮杂环丁硅前体化合物的合成方法，其特征在于，在步骤X2的脱去Boc保护基反应中，以三氟乙酸或盐酸为酸，以二氯甲烷、氯仿或1，4-二氧六环为反应溶剂。
7.一种以根据权利要求1-6中任意一项所述的氮杂环丁硅前体化合物合成六元硅氮杂环化合物的方法，其特征在于，包括：
Y1：在碱性条件下，氮杂环丁硅前体化合物进行分子内关环反应，得到如通式(Ⅴ)所示的化合物，即氮杂环丁硅中间体；
Y2：在60-130℃条件下，将所得的式(Ⅴ)化合物与如通式(Ⅵ)所示的化合物在钯催化剂作用下进行[4+2]扩环反应，得到如通式(Ⅶ)所示的化合物，即六元硅氮杂环化合物。
其中，R4代表基团为芳基、直链烷基、环状烷基或杂环；
Figure FDA0002984929500000021
8.根据权利要求7所述的以氮杂环丁硅前体化合物合成六元硅氮杂环化合物的方法，其特征在于，在步骤Y1的关环反应中，所述碱为1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、碳酸钾、碳酸铯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，以甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃或1，4-二氧六环为反应溶剂。
9.根据权利要求8所述的以氮杂环丁硅前体化合物合成六元硅氮杂环化合物的方法，其特征在于，在步骤Y1的关环反应中，所述氮杂环丁硅前体化合物与碱之间的物质的量配比为1：1.0-2.0。
10.根据权利要求7所述的以氮杂环丁硅前体化合物合成六元硅氮杂环化合物的方法，其特征在于，在步骤Y2的[4+2]扩环反应中，所述钯催化剂为四三苯基膦钯、双三苯基磷二氯化钯、氯化钯-三苯基膦、二乙酰丙酮钯-三苯基膦或双乙腈二氯化钯-三苯基膦，以甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃及1，4-二氧六环为反应溶剂。
11.根据权利要求7所述的以氮杂环丁硅前体化合物合成六元硅氮杂环化合物的方法，其特征在于，在步骤Y2的[4+2]扩环反应中，式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物之间的物质的量配比为1：1.0-3.0。
12.根据权利要求7所述的以氮杂环丁硅前体化合物合成六元硅氮杂环化合物的方法，其特征在于，在步骤Y2的[4+2]扩环反应中，以碘化锌为稳定剂。
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