JP7302904B2 - ナルデメジンの製造方法 - Google Patents
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Description
(i)下記の化学式2で表される化合物をジエチルピロカーボネートと反応させてから、塩基で処理して、下記の化学式3で表される化合物を収得するステップ;
(ii)下記の化学式3で表される化合物と下記の化学式4で表される化合物とを結合反応させてから塩酸を加えて、下記の化学式5で表される化合物を収得するステップ;及び
(iii)下記の化学式5で表される化合物を脱保護化反応させるステップを含む。
化学式3で表される化合物は、化学式2で表される化合物をジエチルピロカーボネートと反応させてから、塩基で処理して収得することができる。
化学式5で表される化合物は、化学式3で表される化合物と化学式4で表される化合物とを結合反応させてから塩酸を加えて収得することができる。
化学式1で表される化合物は、化学式5で表される化合物を脱保護化反応させて収得することができる。
〔製造例1:化学式4で表される化合物の合成〕
n-プロピルアセテート(1400mL,7vol.)にt-ブトキシカルボニルアミノイソ酪酸(200g、1.0equiv)を加えて撹拌してから、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA,188.5mL、1.1equiv)を0℃で加えた。次いで、イソブチルクロロホーメート(IBCF、134.7mL、1.05equiv)を0℃で滴下し、生成された混合物を1時間撹拌した。n-プロピルアセテート(800mL、4vol.)中のベンズアミドオキシム(140.7g、1.05equiv)溶液を加え、0℃で1時間撹拌した。次いで、生成された混合物を95℃で5時間加熱した。TLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)で反応が終結したことを確認した後、反応物を0.1N HCl溶液(3000mL、10vol.)で焼入れし、有機相を飽和NaHCO3溶液(3000mL、10vol.)と水(3000mL、10vol.)で洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ濃縮させてから、残留物(300g)をジオキサン中の4N HCl(3000mL、10vol)で希釈させ、20℃で2時間撹拌した。生成された白色固体をろ過した後、ろ過ケーキをメチルt-ブチルエーテル(MTBE、300mL、1vol.)で洗浄した。ろ液を蒸発させ、MTBE(500mL、10vol.)を加えて撹拌してから、ろ過し、そのろ過ケーキをMTBE(50mL、1vol.)で洗浄した。ろ過ケーキを合わせて真空オーブン内で乾燥させて、白色固体としての化学式4で表される化合物のHCl塩(228g、97.6%収率)を得た。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2L)とMTBE(2L)を加えて30分間強く撹拌してから、有機層を分離して濃縮した。得られた固体を真空オーブン内で乾燥させて、白色固体としての化学式4で表される化合物(190g、98%収率)を得た。
m/z [M+H] = 204.1
〔製造例2:化学式2で表される化合物の合成〕
アセトン(1000mL、10vol.)に化学式6で表される化合物(100g、1equiv)、BnBr(41mL、1.3equiv)及びK2CO3(110g、3equiv)を加えて撹拌してから、60℃で20時間加熱した。TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1)で反応が終結したことを確認した後、反応物を常温に冷却しろ過した後、そのろ過ケーキをアセトン(200mL×2、2vol.)で洗浄した。ろ液を蒸発させその残留物を2N HCl溶液(300mL、3vol.)で希釈した後、MTBE(300mL×2、3vol.)で洗浄した。次いで、NH3・H2Oで中和させ、CH2Cl2(300mL×2、3vol.)で抽出した。有機相を合わせてNa2SO4上で乾燥させてから蒸発させて、淡黄色ガムとしての化学式2で表される化合物(106.93g、93.6%収率)を得た。
13C NMR(300 MHz, CDCl3):δ= 208.5, 145.5, 141.8, 137.5, 129.8, 128.3, 127.7, 125.6, 119.4, 118.0, 90.4, 72.1, 70.1, 62.0, 59.2, 50.7, 43.5, 36.2, 31.5, 30.7, 22.6, 9.4, 3.9, 3.8.
m/z [M+H] = 432.2
〔実施例1:化学式3で表される化合物の合成〕
化学式2で表される化合物(106.9g、1equiv)及びジエチルピロカーボネート(DEPC、1000mL、10vol.)の撹拌された混合物を110℃で20時間加熱した。揮発物質を蒸発させその残留物をEtOH(1000mL、10vol.)で希釈した。生成された混合物にEtONa(107mL、1vol.、EtOH中の20%溶液)を滴下し、混合物を20℃で1時間撹拌した。TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1)で反応が終結したことを確認した後、反応混合物を0℃で1N HCl溶液で中和させた。生成された混合物を濃縮させその残留物をCH2Cl2(1000mL、10vol.)と水(500mL、5vol.)で希釈した。有機層を分離し、分離された水層をCH2Cl2(300mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4上で乾燥させてから濃縮した。粗生性物を結晶化(EA:MeOH=2vol.:4vol.)によって精製し、ろ過してから、そのろ過ケーキをMeOH(1vol.)で洗浄した。ろ液を蒸発させ再び再結晶化した。2つのろ過ケーキを合わせて真空オーブン内で乾燥させて、白色固体としての化学式3で表される化合物(110g、88%収率、98.4%純度)を得た。
13C NMR(300 MHz, CDCl3):δ= 172.1, 164.4, 145.3, 141.9, 137.3, 131.0, 128.3, 127.8, 126.2, 119.0, 117.7, 98.4, 87.0, 71.9, 70.0, 61.2, 60.9, 59.4, 46.5, 43.3, 31.1, 29.9, 22.9, 14.1, 9.3, 4.1, 3.6.
m/z [M+H] = 504.2
〔実施例2:化学式5で表される化合物の合成〕
トルエン(200mL、2vol.)に化学式3で表される化合物(100g、1equiv)及び化学式4で表される化合物(60.54g、1.5equiv)を加えて撹拌した後、110℃で4日間加熱した。TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1)で反応が終結したことを確認した後、反応混合物をCH2Cl2(1000mL、10vol.)で希釈し、0.1N HCl溶液(500mL×5、5vol.)、飽和NaHCO3溶液(500mL、5vol.)及び食塩水(500mL、5vol.)で洗浄した。分離された有機層をNa2SO4上で乾燥させ濃縮させた。粗生性物(65g)をEA(688mL、7.5vol.)で希釈し、ジオキサン中の4N HCl溶液(26mL、1.05equiv)を滴下した。滴下後、混合物を還流加熱して透明な溶液になるようにした。前記透明な溶液を常温に徐々に冷却させた。形成された固体をろ過し、そのろ過ケーキをEA(32mL、0.5vol.)及びMTBE(65mL、1vol.)で洗浄した。前記ろ過ケーキを真空オーブン内で乾燥させて、白色固体としての化学式5で表される化合物(47g,73%収率、99.5%純度)を得た。
13C NMR(300 MHz, DMSO):δ= 183.4, 171.4, 167.8, 161.4, 145.1, 142.1, 137.2, 132.0, 129.7, 129.6, 128.8, 128.7, 128.3, 127.4, 126.6, 124.1, 120.3, 117.4, 98.4, 86.5, 70.8, 70.0, 60.4, 57.2, 52.1, 45.9, 45.0, 30.9, 28.0, 26.7, 26.5, 24.0, 6.1, 5.7, 2.8.
m/z [M+H] = 661.3
〔実施例3:化学式1で表されるナルデメジンの合成〕
酢酸(40mL、4vol.)に化学式5で表される化合物(10g、1equiv)及びconc.HCl(20mL、2vol.)を加えて撹拌した後、60℃で3時間加熱した。TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1)で反応が終結したことを確認した後、反応混合物を常温に冷却させ、NH3・H2O(75mL、7.5vol.)と水(75mL、7.5vol.)の混合物に0℃で滴下した。沈澱した白色固体をろ過し、そのろ過ケーキを水(20mL×2、2vol.)で洗浄した。分離された固体をEtOAc(80mL、8vol.)で希釈し、Na2SO4上で乾燥させてから濃縮させた。残留物にMTBE(10mL、10vol.)を加えて撹拌して生成物を固体化させた後、これをろ過し、追加の精製なしに次のステップに供した。
m/z [M+H] = 571.2
〔実施例4:ナルデメジントシラートの合成〕
MeOH(65mL、10vol.)中の化学式1で表される化合物(6.5g、1equiv)溶液にp-トルエンスルホン酸(PTSA、2.1g、1equiv)を加え、20℃で16時間撹拌した。次いで、生成された混合物を蒸発させ、その残留物にACN及びMTBE(ACN:MTBE=1:10)を加えて撹拌した後、ろ過し、そのろ過ケーキをMTBE(1vol.)で洗浄した。次いで、これをMC(10vol.)で希釈し、2日間撹拌した。生成された白色固体を結晶化した(非溶媒和)(純度99.8%)。
Claims (15)
- 前記ステップ(i)で塩基はナトリウムエトキシドである、請求項1に記載の製造方法。
- 前記ステップ(i)で収得した化学式3で表される化合物を再結晶によって精製するステップを含む、請求項1に記載の製造方法。
- 前記保護化反応は、化学式6で表される化合物を塩基の存在下においてベンジルブロミドと反応させて行われる、請求項4に記載の製造方法。
- 前記塩基は、微粉状の炭酸カリウムである、請求項5に記載の製造方法。
- 前記保護化反応の溶媒はアセトンである、請求項5に記載の製造方法。
- 前記ステップ(ii)で結合反応は、別途の反応試薬の不在下において行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 前記ステップ(ii)で結合反応の温度は還流加熱条件であり、反応溶媒はトルエンである、請求項1に記載の製造方法。
- 前記ステップ(ii)で収得した化学式5で表される化合物を再結晶によって精製するステップを含む、請求項1に記載の製造方法。
- 前記ステップ(iii)で脱保護化反応は、酢酸において濃塩酸を用いて行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の製造方法によって製造されたナルデメジンに酸を加えるステップを含む、ナルデメジンの酸付加塩の製造方法。
- 前記酸は、p-トルエンスルホン酸、酢酸、または塩酸である、請求項12に記載のナルデメジンの酸付加塩の製造方法。
- 前記酸付加塩は、p-トルエンスルホン酸塩である、請求項12に記載の製造方法。
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