JP2021524879A

JP2021524879A - スガマデクスナトリウム塩の製造方法

Info

Publication number: JP2021524879A
Application number: JP2020566774A
Authority: JP
Inventors: ウックムン，ヒョン; ファンユン，ス; ヨンイ，キ; イクシン，ヒョン
Original assignee: ヨンスンファインケミカルカンパニー，リミテッド
Priority date: 2018-05-28
Filing date: 2019-05-22
Publication date: 2021-09-16
Anticipated expiration: 2039-05-22
Also published as: WO2019231166A1; JP7144873B2; KR20190135312A; KR102054228B1; EP3805271A1; EP3805271A4

Abstract

本発明は、スガマデクスナトリウム塩の製造方法に関するものである。本発明の製造方法によれば、スガマデクスナトリウム塩を効率よく且つ高純度で製造することができる。

Description

本発明は、スガマデクスナトリウム塩の製造方法に係り、より詳しくは、スガマデクスナトリウム塩を効率よく且つ高純度で製造する方法に関するものである。

６−メルカプトシクロデキストリン誘導体は薬物誘導神経筋遮断の逆転に有用であり、特に、下記化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩（６−ペルデオキシ−６−ペル（２−カルボキシエチル）チオ−ガンマ−シクロデキストリンナトリウム塩）は、ロクロニウム又はベクロニウムによって誘導された神経筋遮断の逆転に有用であるということがアメリカ特許第６,６７０,３４０号に開示されている。

前記化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩は、筋弛緩拮抗剤であるブリディオン（Ｂｒｉｄｉｏｎ）の活性医薬成分（ＡＰＩ）である。

アメリカ特許第６,６７０,３４０号には、下記反応式１で表されたように、６−ペルデオキシ−６−ペルヨード−ガンマ−シクロデキストリンと３−メルカプトプロピオン酸とをアルカリ金属水素化物を用い無水ＤＭＦ条件で反応させて、スガマデクスナトリウム塩を製造する方法が開示されている。

しかし、前記スガマデクスナトリウム塩の製造方法では、一番目の反応段階で６−ペルデオキシ−６−ペルヨード−ガンマ−シクロデキストリンを合成するときにトリフェニルホスフィンオキシドが生成され、これは除去し難い。また、二番目の反応段階でスガマデクスナトリウム塩を合成するときに用いるアルカリ金属水素化物は水分に敏感であるため取り扱い難く、前記製造方法によって製造されたスガマデクスナトリウム塩は純度が低いという不具合があった。

また、アメリカ特許第９,１２０,８７６号には、下記反応式２で表されたように、ハロゲン化リンを用いて６−ペルデオキシ−６−ペルハロ−ガンマ−シクロデキストリンを合成した後、アルカリ金属水素化物を塩基として用いて６−ペルデオキシ−６−ペルハロ−ガンマ−シクロデキストリンと３−メルカプトプロピオン酸とを反応させて、スガマデクスナトリウム塩を製造する方法が開示されている。

しかし、前記スガマデクスナトリウム塩の製造方法では、中間体である６−ペルデオキシ−６−ペルハロ−ガンマ−シクロデキストリンを合成するときに極めて取り扱い難いハロゲン化リンが用いられ、このときにトリフェニルホスフィンオキシドが生成され、これは除去が極めて困難であるという短所がある。また、スガマデクスナトリウム塩の製造の際に水分に敏感なアルカリ金属水素化物を用いるという工程上の問題点と、精製過程でカラムクロマトグラフィー膜透析（ｃｏｌｕｍｎｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃｍｅｍｂｒａｎｅｄｉａｌｙｓｉｓ）技術を用いることでコスト的に生産に適用し難いという問題点があった。

本発明の一目的は、高純度のスガマデクスナトリウム塩をより経済的且つ効率よく製造する方法を提供することである。

本発明の一実施形態は、下記化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩の製造方法に関するものであって、本発明の一実施形態に係る製造方法は、
（ｉ）下記化学式２で表される化合物を下記化学式３で表される化合物とトリフェニルホスフィンの存在下で反応させて、下記化学式４で表される化合物を収得する段階；及び
（ｉｉ）下記化学式４で表される化合物を３−メルカプトプロピオン酸とナトリウム塩の存在下で反応させる段階を含む。

前記式中、
Ｘはハロゲンである。

本発明の一実施形態において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。特に、ＸはＢｒである。

本発明の一実施形態に係る製造方法は、前記段階（ｉ）の前に化学式２で表される化合物を水分２重量％以下に乾燥させる段階をさらに含んでよい。

本発明の一実施形態に係る製造方法は、前記段階（ｉ）で収得した化学式４で表される化合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びアセトニトリル（ＡＣＮ）で再結晶してトリフェニルホスフィンオキシドを除去する段階をさらに含んでよい。

本発明の一実施形態に係る製造方法は、前記段階（ｉｉ）で収得した化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩をアミノプロピル官能化されたシリカで精製して重金属を除去する段階をさらに含んでよい。

以下、本発明に係る製造方法を、下記反応式３と反応式４を参照してより詳しく説明する。なお、下記反応式３と反応式４に記載された方法は代表的に用いられる方法を例示したものであるに過ぎず、反応試薬や反応条件などは場合に応じて適宜変更されてよい。

第１段階：化学式４で表される化合物の合成
化学式４で表される化合物は、化学式２で表される化合物を化学式３で表される化合物とトリフェニルホスフィンの存在下で反応させて製造することができる。

このとき、化学式２で表される化合物は、化学式４で表される化合物の合成に用いられる前に水分２重量％以下、例えば、約１重量％〜２重量％、特に２重量％に乾燥されてよい。

前記化学式２で表される化合物と化学式３で表される化合物との当量比は、１：０．４〜０．６、特に１：０．５であってよい。

反応溶媒としては、アセトン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが用いられてよく、特にＤＭＦが好ましい。

反応温度は約５０〜９０℃が適合し、反応時間は約５〜１５時間が好ましい。

前記段階（ｉ）で収得した化学式４で表される化合物は、化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩の製造に用いられる前に精製されてよい。

具体的に、前記化学式４で表される化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びアセトニトリル（ＡＣＮ）で再結晶してトリフェニルホスフィンオキシドを除去することで精製されてよい。

前記ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とアセトニトリル（ＡＣＮ）との体積比は、１：１〜１：５であってよく、特に１：２が好ましい。

第２段階：化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩の製造
化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩は、化学式４で表される化合物を３−メルカプトプロピオン酸とナトリウム塩の存在下で反応させて製造することができる。

前記ナトリウム塩としては、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどが用いられてよい。

反応溶媒としては、アセトン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどが用いられてよく、特にＤＭＦが好ましい。

反応温度は約５０〜９０℃が適合し、反応時間は約１０〜２０時間が好ましい。

前記段階（ｉｉ）で収得した化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩は、アミノプロピル官能化されたシリカで精製して重金属が除去されてよい。

前記化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩は、分子中の硫黄（Ｓ）原子が重金属と配位結合することがあり、重金属による汚染の可能性がある。本発明では、アミノプロピル官能化されたシリカを用いて、化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩から重金属、例えば、Ｆｅ、Ｃｕなどを除去してよい。

前記アミノプロピル官能化されたシリカとしては、市販の製品を用いてよく、例えば、ジョンソン・マッセイ（ＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙ）社製のＱｕａｄｒａＳｉｌＡＰを用いてよい。

前記アミノプロピル官能化されたシリカは、化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩１００重量％に対し、２〜５重量％、特に３重量％の量で用いられてよい。

本発明の一実施形態は前記化学式４で表される化合物の製造方法に関し、本発明の一実施形態に係る製造方法は、
（ｉ）下記化学式２で表される化合物を下記化学式３で表される化合物とトリフェニルホスフィンの存在下で反応させる段階を含む。

前記式中、
Ｘはハロゲンである。

前記化学式４で表される化合物の製造方法に関する詳細な説明は、スガマデクスナトリウム塩の製造方法に関して上述した第１段階と同一であるので、重複する説明を避けるために具体的な説明を省略する。

本発明の製造方法によれば、高純度のスガマデクスナトリウム塩を効率よく製造することができる。特に、本発明の製造方法によれば、製造中間体である６−ペルデオキシ−６−ペルハロ−ガンマ−シクロデキストリンを合成する際、取り扱い難く且つ高価の試薬であるハロゲン化リンを用いることなく副生物として生成されるトリフェニルホスフィンオキシドを効率よく除去して、スガマデクスナトリウム塩を高純度で簡易に製造することができる。

以下、実施例によって本発明をより具体的に説明することにする。なお、これらの実施例は単に本発明を説明するためのものであるに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されないことは当業者にとって自明である。

実施例１：化学式４で表される化合物の合成
ＸがＢｒである化学式３で表される化合物（１０．７ｇ）をＤＭＦ（３５．６ｍＬ）に入れて撹拌した。トリフェニルホスフィン（１９．５ｇ）を、１０℃以下を保ちながら５回に分けて入れて徐々に室温に昇温し、水分含量が２重量％に調節された化学式２で表される化合物（５．６ｇ）をＤＭＦ（３５．６ｍＬ）に希釈した溶液を入れてから後２時間撹拌した。反応液を８５℃に昇温して１２時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣで確認した。反応液を室温に下げ、メタノール（１４．７ｍＬ）を入れてから３０分撹拌し、−１０℃に反応液の温度を下げてから、２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１０．４７ｍＬ）を加えて３０分撹拌した。反応液に蒸留水（５８．５ｍＬ）を１時間にかけて滴下し、１時間撹拌してからろ過した。ろ過物を蒸留水（１５ｍＬ）で洗浄し３０分間ろ過した。ろ過物をメタノール（９３ｍＬ）に入れて１時間撹拌し、メタノール（２４ｍＬ）で洗浄しながらろ過した。６０℃で１２時間真空乾燥して、化学式４で表される化合物（６．７ｇ）を収得した。

実施例２：化学式４で表される化合物の精製
化学式４で表される化合物（６．７ｇ）をＤＭＦ（２２．４ｍＬ）に入れて１５分撹拌しろ過して異物を除去した。ろ液を４５℃に昇温し、ＡＣＮ（４５．２ｍＬ）を１時間にかけて滴下してから徐々に室温に冷却し、１時間撹拌して固体を析出させた。３０分間ＡＣＮ（１２．３ｍＬ）で洗浄しながらろ過し、ろ過物を６０℃で１２時間真空乾燥して、化学式４で表される化合物（６ｇ、７７％）を収得した。収得された化学式４で表される化合物の純度は９９．８２％であって、トリフェニルホスフィンオキシドが完全に除去されたことを確認した。

¹H NMR (300 MHz, DMSO):δ 6.01-5.97 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.98 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 3.71-3.59 (2H, m), 3.44-3.36 (2H, m).
実施例３：化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩の製造
ＤＭＦ（２４ｍＬ）に２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１１．４３ｍＬ）を入れて撹拌した。反応液を０℃に冷却し、３−メルカプトプロピオン酸（２．１８ｍＬ）を反応液が１０℃を超えて昇温しないように滴下し徐々に常温に昇温して１時間撹拌した。反応液に化学式４で表される化合物（３ｇ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解させた溶液を加え、８５℃に昇温して１８時間撹拌した。反応の確認はＨＰＬＣで行った。反応液を室温に下げてから蒸留水（３６ｍＬ）を入れて５０〜６０℃に昇温した後、メタノール（５０ｍＬ）を等温度で滴下した。反応液を室温に下げて２時間撹拌した。ろ過の後、ろ過物を６０℃で１２時間真空乾燥して、化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩（３．０２ｇ、８３．５％）を収得した。

実施例４：化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩の精製
乾燥した化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩（２．５３ｇ）を蒸留水（５．０６ｍＬ）、メタノール（５．０６ｍＬ）に完全に溶解させ、アミノプロピル官能化されたシリカ（ジョンソン・マッセイ社製のＱｕａｄｒａＳｉｌＡＰ）（０．０７５９ｇ）を入れて１時間撹拌してからろ過した後、ろ液を５０〜６０℃に昇温してからメタノール（２２．５ｍＬ）を等温度で滴下した。反応液を室温に下げて２時間撹拌してからろ過し、ろ過物を６０℃で１２時間真空乾燥して、化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩（３．０ｇ、８３％）を収得した。化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩の純度は９７．６９％であった。

¹H NMR (300 MHz, D₂O):δ 5.13 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.03-3.86 (1H, m), 3.90 (1H, t, J = 9.6 Hz), 3.63-3.56 (2H, m), 3.10-3.06 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J = 13.8, 6.3 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.46-2.41 (2H, m).
実験例１：化学式２で表される化合物の水分含量
下記の表１のように化学式２で表される化合物の水分含量を異にして、化学式４で表される化合物を合成してから化学式４で表される化合物に対してＨＰＬＣ分析を行い、その結果を下記の表１に表した。

前記表１から、化学式２で表される化合物の水分含量が増加するほど化学式４で表される化合物の面積値が減少し、類縁物質の面積値が増加することが確認できる。化学式２で表される化合物の水分含量を２重量％までと調節した場合、化学式４で表される化合物の面積値が９９％以上であったのに対し、類縁物質の面積値は０．２％以下であった。したがって、化学式２で表される化合物の水分含量を２重量％以下に下げることによって、化学式４で表される化合物の収率を大きく増加させ得ることが分かる。

実験例２：化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩の重金属成分除去分析
化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩をアミノプロピル官能化されたシリカで精製する前後の重金属の含量を誘導結合プラズマ質量分析法（ＩＣＰＭａｓｓ）で測定した。その結果を下記の表２に表した。

前記表２から、化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩をアミノプロピル官能化されたシリカで精製した後に重金属が効率よく除去されたことが確認できる。したがって、アミノプロピル官能化されたシリカを用いた精製過程が反応工程に有効であることが分かる。

Claims

（ｉ）下記化学式２で表される化合物を下記化学式３で表される化合物とトリフェニルホスフィンの存在下で反応させて、下記化学式４で表される化合物を収得する段階；及び
（ｉｉ）下記化学式４で表される化合物を３−メルカプトプロピオン酸とナトリウム塩の存在下で反応させる段階を含む、下記化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩の製造方法。

前記式中、
Ｘはハロゲンである。
ＸはＢｒである、請求項１に記載の製造方法。
前記ナトリウム塩は、水酸化ナトリウム又はナトリウムメトキシドである、請求項１に記載の製造方法。
前記段階（ｉ）の前に化学式２で表される化合物を水分２重量％以下に乾燥させる段階をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
前記段階（ｉ）で収得した化学式４で表される化合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びアセトニトリル（ＡＣＮ）で再結晶してトリフェニルホスフィンオキシドを除去する段階をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
前記ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とアセトニトリル（ＡＣＮ）との体積比は１：１〜１：５である、請求項５に記載の製造方法。
前記段階（ｉｉ）で収得した化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩をアミノプロピル官能化されたシリカで精製して重金属を除去する段階をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
前記アミノプロピル官能化されたシリカは、化学式１で表されるスガマデクスナトリウム塩１００重量％に対し、２〜５重量％の量で用いられる、請求項７に記載の製造方法。
下記化学式２で表される化合物を下記化学式３で表される化合物とトリフェニルホスフィンの存在下で反応させる段階を含む、下記化学式４で表される化合物の製造方法。

前記式中、
Ｘはハロゲンである。