CN105348412B - 一种舒更葡糖钠的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种舒更葡糖钠的纯化方法。一种舒更葡糖钠的纯化方法，包括舒更葡糖铵盐在酸性条件水解，与氢氧化钠成盐得舒更葡糖钠。与现有技术相比，本发明提供的方法能显著提高舒更葡糖钠成品中的纯度，在纯化过程中不用透析和柱层析，仅通过简单的水解、重结晶等步骤即可显著提高舒更葡糖钠产率以及纯度，更适合工业化生产，提高生产效率。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体的，本发明涉及一种舒更葡糖钠的纯化方法。
背景技术
舒更葡糖钠(sugammadex sodium)于2008年7月5号欧盟批准上市，用于逆转手术中甾体非去极化肌松药如维库溴铵和罗库溴铵等。舒更葡糖钠是一改良的γ环糊精,成水溶性,是新型的甾类非去极化肌松药拮抗药，能与甾体类肌松药如罗库溴铵、维库溴铵，以1:1形成无活性的包合物，阻碍其在神经肌接头处的功能，影响甾体类肌松药再分布，加速甾体类肌松药与烟碱样乙酰胆碱受体分解，拮抗不同深度的神经肌肉阻滞。舒更葡糖钠结构式如下：
目前国内外关于舒更葡糖钠的制备纯化报道较少，需要经过透析或柱层析进行纯化，工业化生产受到限制。其中US6670340报道了舒更葡糖钠需要进行透析纯化，透析会时用到大量水，产生大量的废液，不利于环保，透析后得到终产物在水里，由于终产物在水中溶解度较大，不利于提纯。
EP2609120报道了另一种纯化方法，仍需要过柱子进行纯化，通过过硅胶柱和葡聚糖凝胶G25进行纯化，工业化时生产量受限，且产物纯度低。
发明内容
本发明的目的是提供一种舒更葡糖钠的纯化方法。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种舒更葡糖钠的纯化方法，包括舒更葡糖铵盐在酸性条件水解，与氢氧化钠成盐得舒更葡糖钠。
上述舒更葡糖钠的纯化方法中，所述的舒更葡糖铵盐为舒更葡糖酸与有机胺或氨类物质形成的铵盐，其制备方法包括舒更葡糖酸在有机胺或氨类物质提供的碱性条件下，重结晶得舒更葡糖铵盐。
上述的舒更葡糖铵盐的制备方法中，所述的有机胺选自脂肪胺、醇胺、芳香胺；所述的脂肪胺优选二乙胺、三乙胺、二甲胺、二丙胺、乙二胺或三甲胺；醇胺优选二乙醇胺；芳香胺优选二苯胺。所述的氨类物质选自氨水或氨气。
所述的有机胺或氨水与舒更葡糖酸的摩尔比是1-1.5：1。
上述舒更葡糖铵盐的制备方法中，所述的舒更葡糖酸的制备方法，包括舒更葡糖钠粗品在酸性条件下水解成舒更葡糖酸。
本发明方法中提供酸性条件所使用的酸为盐酸、硫酸，磷酸或硝酸中的一种或几种。酸的浓度为5-40％；所述的酸性条件下水解的pH值为2-5，所述的水解的pH值优选为3-4。
本发明的纯化方法最优选将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下水解成舒更葡糖酸，舒更葡糖酸在与有机胺或氨类物质的碱性条件下，重结晶得舒更葡糖铵盐，舒更葡糖铵盐在酸性条件水解后与氢氧化钠成盐得舒更葡糖钠。
有益效果：与现有技术相比，本发明提供的方法能显著提高舒更葡糖钠成品中的纯度，在纯化过程中不用透析和柱层析，仅通过简单的水解、重结晶等步骤即可显著提高舒更葡糖钠产率以及纯度，更适合工业化生产，提高生产效率。
附图说明
图1为舒更葡糖钠粗品纯度色谱图,图中12.616min为七取代物，17.273为八取代物，总杂质约10％。
图2为纯化后的舒更葡糖纯度色谱图，图中12.573min为七取代物，17.164为八取代物，其余各杂质总含量为1.0％。
具体实施方式
下文对本发明方法的优选实施方案进行更详细的描述。本领域技术人员应当理解，这些优选实施方案仅仅是为了示例本发明而不是构成对其的限制。
舒更葡糖钠粗品参照专利US6670340公开的方法生产。
采用HPLC法测定本品含量，A泵为0.1％甲酸，B泵为甲醇，梯度洗脱；色谱柱为Agilent Proshell 120EC-C18柱(50mm*3.0mm，2.7μm)；柱温为40℃；流速0.8ml/min；进样5μl，采用ELSD检测器，操作参数：漂移管温度为105℃，载气流速2.6L/min。舒更葡糖钠的药用活性成分为8-取代的舒更葡糖钠与7-取代的舒更葡糖钠。因此，下述实施例中所述的纯度为产品中8-取代的舒更葡糖钠与7-取代的舒更葡糖钠的量的总和占产品的质量百分比。
参考实施例：舒更葡糖钠粗品的制备：
反应瓶中投入3-巯基丙酸(12.2mL，140mmol)，加入450mL的DMF，在室温下，氮气保护下分3批加入NaH(12.3g，308mmol，60％)，加完后在室温下搅拌30分钟，滴加伽马环糊精碘代物(31.2g，14mmol，溶于450mL的无水DMF)，滴加完毕，升温至70度，反应12h。反应完毕，冷至室温，加入100mL水，搅拌，减压蒸馏至熔剂剩余400mL，加入2000mL乙醇，过滤，收集固体，真空干燥得淡黄色固体45g，纯度为90％。
实施例1：舒更葡糖钠的纯化
取舒更葡糖钠粗品45g，用250ml水溶解，用10％稀盐酸调pH值到3，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖酸36g。
取上一步制备的白色固体36g与0.95g氨水搅拌反应，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，真空干燥，得白色固体30g，将白色固体用乙二醇/水重结晶得白色固体，干燥得白色固体舒更葡糖铵盐。
将上步所得的干燥的舒更葡糖铵盐，用250ml水溶解，用10％稀盐酸调pH值到3，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖羧酸，将固体羧酸与0.53g的氢氧化钠溶液反应4h，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖钠19.56g，收率达到62.7％，纯度为99.0％。
实施例2：舒更葡糖钠的纯化
取舒更葡糖钠粗品45g，用250ml水溶解，用20％稀盐酸调pH值到3，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖酸36g
取上一步制备的白色固体36g，通入氨气，搅拌反应，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，真空干燥，得白色固体30g，将白色固体用乙二醇/水重结晶得白色固体，干燥得白色固体舒更葡糖铵盐。
将上步所得的干燥的舒更葡糖铵盐，用250ml水溶解，用20％稀盐酸调pH值到3，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖羧酸，将固体羧酸与0.5g的氢氧化钠溶液反应4h，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖钠19.34g，收率达到62.％，纯度为98.3％。
实施例3：舒更葡糖钠的纯化
取舒更葡糖钠粗品45g，用250ml水溶解，用5％稀盐酸调pH值到5，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖酸36g
取上一步制备的白色固体舒更葡糖酸36g与0.63氨水搅拌反应，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，真空干燥，得白色固体30g，将白色固体用乙二醇/水重结晶得白色固体，干燥得白色固体舒更葡糖铵盐。
将上步所得的干燥的舒更葡糖铵盐，用250ml水溶解，用5％稀盐酸调pH值到5，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖羧酸，将固体羧酸与0.49g的氢氧化钠溶液反应4h，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖钠19.34g，收率达到62.％，纯度为98.3％。
实施例4：舒更葡糖钠的纯化
取舒更葡糖钠粗品45g，用250ml水溶解，用40％稀硫酸调pH值到2，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖酸36g。
取上一步制备的白色固体羧酸36g与1.97g的二乙胺搅拌反应，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，真空干燥，得白色固体30g，将白色固体用乙二醇/水重结晶得白色固体，干燥得白色固体舒更葡糖铵盐。
将上步所得的干燥的舒更葡糖铵盐，用250ml水溶解，用10％稀硫酸调pH值到4，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖羧酸，将固体羧酸与0.55g的氢氧化钠溶液反应4h，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖钠19.7g，收率达到63.2％，纯度为98.7％。
实施例5：舒更葡糖钠的纯化
取舒更葡糖钠粗品45g，用250ml水溶解，用30％稀磷酸调pH值到5，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖酸36g
取上一步制备的白色固体羧酸36g与2.36g的三乙胺搅拌反应，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，真空干燥，得白色固体30g，将白色固体用乙二醇/水重结晶得白色固体，干燥得白色固体舒更葡糖铵盐。
将上步所得的干燥的舒更葡糖铵盐，用250ml水溶解，用30％稀磷酸调pH值到3，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖羧酸，将固体羧酸与0.53g氢氧化钠溶液反应4h，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖钠19.28g，收率达到61.8％，纯度为98.8％。
实施例6：舒更葡糖钠的纯化
取舒更葡糖钠粗品45g，用250ml水溶解，用20％稀硝酸调pH值到3，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖酸36g
取上一步制备的白色固体羧酸36g与2.27g的二乙醇胺搅拌反应，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，真空干燥，得白色固体30g，将白色固体用乙二醇/水重结晶得白色固体，干燥得白色固体舒更葡糖铵盐。
将上步所得的干燥的舒更葡糖铵盐，用250ml水溶解，用20％稀硝酸调pH值到4，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖羧酸，将固体羧酸与0.57g的氢氧化钠溶液反应4h，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖钠19.18g，收率达到61.5％，纯度为98.5％。
实施例7：舒更葡糖钠的纯化
取舒更葡糖钠粗品45g，用250ml水溶解，用40％稀硝酸调pH值到5，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖酸36g
取上一步制备的白色固体舒更葡糖酸36g与1.89g的二乙醇胺搅拌反应，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，真空干燥，得白色固体30g，将白色固体用乙二醇/水重结晶得白色固体，干燥得白色固体舒更葡糖铵盐。
将上步所得的干燥的羧酸铵盐，用250ml水溶解，用40％稀盐酸调pH值到4，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖羧酸，将固体羧酸与0.5g的氢氧化钠溶液反应4h，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖钠19g，收率达到60.9％，纯度为98.3％。
实施例8：舒更葡糖钠的纯化
取舒更葡糖钠粗品45g，用250ml水溶解，用20％稀硫酸调pH值到3，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖酸36g
取上一步制备的白色固体36g与0.95g氨水搅拌反应，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，真空干燥，得白色固体30g，将白色固体用乙二醇/水重结晶得白色固体，干燥得白色固体舒更葡糖铵盐。
将上步所得的干燥的羧酸铵盐，用250ml水溶解，用20％稀硫酸调pH值到4，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖羧酸，将固体羧酸与0.55g氢氧化钠溶液反应4h，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖钠19.5g，收率达到62.5％，纯度为98.6％。
实施例9：舒更葡糖钠的纯化
取舒更葡糖钠粗品45g，用250ml水溶解，用20％稀硝酸调pH值到3，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖酸36g
取上一步制备的白色固体36g与1.58g的二乙胺搅拌反应，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，真空干燥，得白色固体30g，将白色固体用乙二醇/水重结晶得白色固体，干燥得白色固体舒更葡糖铵盐。
将上步所得的干燥的羧酸铵盐，用250ml水溶解，用20％稀硝酸调pH值到4，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固舒更葡糖羧酸，将固体羧酸与0.48g氢氧化钠溶液反应4h，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖钠19.03g，收率达到61％，纯度为98.8％。
实施例10：舒更葡糖钠的纯化
取舒更葡糖钠粗品45g，用250ml水溶解，用10％稀盐酸调pH值到3，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖酸36g
取上一步制备的白色固体36g与3.95g的二苯胺搅拌反应，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，真空干燥，得白色固体30g，将白色固体用乙二醇/水重结晶得白色固体，干燥得白色固体舒更葡糖铵盐。
将上步所得的干燥的羧酸铵盐，用250ml水溶解，用10％稀盐酸调pH值到4，析出固体，用水打浆洗2次，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖羧酸，将固体羧酸与0.5g氢氧化钠溶液反应4h，得到澄清淡黄色溶液，加入1000ml乙醇，析出白色固体，抽滤，干燥得白色固体舒更葡糖钠19.8g，收率达到63.5％，纯度为98.2％。
Claims (7)
1.一种舒更葡糖钠的纯化方法，其特征在于包括：将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下水解成舒更葡糖酸，舒更葡糖酸在有机胺或氨类物质的碱性条件下，重结晶得舒更葡糖铵盐，舒更葡糖铵盐在酸性条件水解后与氢氧化钠成盐得舒更葡糖钠。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的有机胺选自脂肪胺、醇胺或芳香胺，所述的氨类物质选自氨水或氨气。
3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述的脂肪胺为二乙胺、三乙胺、二甲胺、二丙胺、乙二胺或三甲胺；醇胺为二乙醇胺；芳香胺为二苯胺。
4.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述的有机胺或氨水与舒更葡糖酸的摩尔比是1-1.5：1。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的酸性条件下水解的pH值为2-5。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的酸性条件下水解的pH值为3-4。
7.根据权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，提供酸性条件所使用的酸为盐酸、硫酸，磷酸或硝酸中的一种或几种。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200619 Address after: 221000 No. 18 Yang Shan Road, Xuzhou Economic Development Zone, Xuzhou, Jiangsu Co-patentee after: Suzhou Enhua Biomedical Technology Co., Ltd Patentee after: NHWA PHARMA. Corp. Address before: 221007 No. 289, Zhongshan North Road, Jiangsu, Xuzhou Patentee before: NHWA PHARMA. Corp. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 221500 unit 303b, A4 / F, phase I project of biomedical industrial park, 218 Xinghu street, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province Patentee after: Suzhou Enhua Biomedical Technology Co., Ltd Patentee after: NHWA PHARMA. Corp. Address before: 221000 No.18, Yangshan Road, Xuzhou Economic Development Zone, Xuzhou City, Jiangsu Province Patentee before: NHWA PHARMA. Corp. Patentee before: Suzhou Enhua Biomedical Technology Co., Ltd |
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| CP03 | Change of name, title or address |