CN108047354B - 一种高纯度舒更葡糖钠及其中间体的制备及纯化方法 - Google Patents

一种高纯度舒更葡糖钠及其中间体的制备及纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高纯度舒更葡糖钠及其中间体的制备方法。采用卤代γ‑环糊精和3‑巯基丙酸甲酯在三苯基膦存在下反应生成舒更葡糖酸甲酯，加入三苯基膦有效抑制了“二硫”杂质的产生，有效提高了舒更葡糖酸甲酯的纯度。在舒更葡糖钠的精制过程，也加入三苯基膦，有效抑制了“二硫”、“亚砜”等氧化杂质的产生。所得舒更葡糖钠只需要简单重结晶即可得到高纯度舒更葡糖钠。本生产工艺避免了超滤、柱层析等繁琐纯化手段，特别适合工业化放大生产。

Description

一种高纯度舒更葡糖钠及其中间体的制备及纯化方法
技术领域
本发明涉及一种高纯度舒更葡糖钠及其中间体的制备及纯化方法。
背景技术
舒更葡糖钠（Sugammadex Sodium）是一种经修饰的γ-环糊精，在结构上属于环糊精类（CD）超分子家族。CDs可与各种药物分子形成包合络合物。舒更葡糖钠可以选择性的结合神经肌肉阻滞药物，以极高的亲和力特异性结合罗库溴铵和维库溴铵，在血浆中形成复合物，进而降低在神经肌肉接头处与烟碱受体相结合的神经肌肉阻滞药物的数量，由此拮抗由罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞。使用CDs作为NMBA拮抗剂的优点是CDs一般极易溶于水、而不具有直接内在生物活性。
本品由荷兰欧加农股份有限公司研发，于2008年7月获得欧盟批准上市，2010年1月在日本获准上市，目前已在全球73个国家和地区获准上市，所用商品名：Bridion®、Bridan®，规格为2ml：200mg和5ml：500mg，适应症：拮抗罗库溴铵或维库溴铵引起的神经肌肉阻滞。在儿童和青少年（2-17岁）中，仅推荐本品常规用于拮抗罗库溴铵引起的神经肌肉阻滞。
关于舒更葡糖铀的合成技术主要是Akzo Nobel 公司的专利(WO-0140316)的技术，其合成路线如下：
Figure 145672DEST_PATH_IMAGE001
该路线以γ-环糊精为原料，在N，N-二甲基甲酰胺中，先与三苯基膦，碘，N,N-二甲基甲酰胺发生Vilsmeier-Hack反应，再和3-巯基丙酸发生取代反应生成舒更葡糖钠。但是该路线用到氢化钠等易燃易爆品，工业放大生产存在安全隐患，另外，用该路线生产的舒更葡糖钠相关杂质含量很高，由于杂质结构和舒更葡糖钠结构极其类似，通过常规的精制手段，很难得到药用级高纯度的产品，最终产品必须经过透析或者葡聚糖凝胶柱进行纯化。生产规模受到限制，生产成本很高，不适于工业化放大生产。
Adam, Julia M.; Bennett, D.等在文献Journal of Medicinal Chemistry(2002), 45(9), 1806-1816.公开了舒更葡糖钠的另一条合成路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
这条路线是溴代γ-环糊精和3-巯基丙酸甲酯反应制得舒更葡糖酸甲酯，舒更葡糖酸甲酯再在氢氧化钠水溶液中水解生成舒更葡糖钠。这条路线虽然避免了使用氢化钠等易爆化学品，但在硫醚化反应中仍生成大约20%含量的杂质（其中一个主要杂质是式Ⅲ杂质），这些杂质进一步水解，最终制得的舒更葡糖钠纯度只有80%左右。
发明内容
为了寻求一条生成杂质含量少、产品纯度高，收率高、成本低，真正适合于工业化放大生产的舒更葡糖钠合成工艺，经深入研究，我们发明了适用于工业化生产的舒更葡糖钠及其中间体的制备及纯化方法。
本发明旨在提供一种操作简单、产品收率高、纯度高、环保无污染，成本低，特别适用于工业化放大生产的舒更葡糖钠及其中间体的制备及纯化方法。
本发明的技术方案如下：
一种式Ⅱ的舒更葡糖钠中间体的制备方法，以卤代γ-环糊精和3-巯基丙酸甲酯在三苯基膦存在下在有机溶剂中，以无机碱催化进行反应。
Figure 967872DEST_PATH_IMAGE003
Ⅱ
一种舒更葡糖钠中间体（式Ⅱ化合物）的制备方法包括：
（A）在惰性气体保护下，将卤代γ-环糊精，3-巯基丙酸甲酯加入到N,N-二甲基甲酰胺中；
（B）加入无机碱和三苯基膦，于0~100℃反应；
（C）将步骤（B）中的反应液降温，倒入冷水中，析出固体，过滤，水洗，甲醇洗涤得到式Ⅱ化合物。
本方案中优选的，步骤（B）中的三苯基膦的量可以是0.001~10当量，优选为0.1~1当量，反应温度于0~100℃反应，优选为20-60℃反应；上述的制备方法，在反应过程加入了三苯基膦，有效抑制了“二硫”杂质的产生。“二硫”杂质结构式见式Ⅲ。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Ⅲ
本发明还公开了一种式Ⅱ舒更葡糖钠中间体的纯化方法，具体步骤如下：
（A）将含有部分式Ⅲ二硫杂质的式Ⅱ舒更葡糖钠中间体溶于N,N-二甲基甲酰胺中；
（B）加入0.1-1当量的三苯基膦，加热条件下，加入有机溶剂结晶。
本发明特点在于在重结晶过程加入了三苯基膦，将式Ⅲ杂质还原为容易结晶除去的式Ⅳ杂质。
本方案中优选的，步骤（B）中三苯基膦的量可以是0.001~50当量，优选为0.1~1当量，进一步优选0.1~0.3当量；用于结晶的溶剂选自甲醇、丙酮，进一步优选甲醇。
Figure 850072DEST_PATH_IMAGE005
Ⅳ
本发明还公开了一种舒更葡糖钠的合成与精制方法，以舒更葡糖酸甲酯在氢氧化钠水溶液中水解得粗品，粗品在三苯基膦存在下重结晶精制，取得高纯度舒更葡糖钠。具体步骤如下：
（A）将式Ⅱ舒更葡糖中间体加入到氢氧化钠水溶液中，搅拌水解；
（B）在步骤（A）的反应液中加入甲醇结晶，得到舒更葡糖钠粗品；
（C）在惰性气体保护下，将水与有机溶剂的混合溶剂混溶，加入0.1-1当量的三苯基膦溶解；
（D）在惰性气体保护下，将步骤（B）中得到的舒更葡糖钠粗品溶解于步骤（C）的混合液中，加入有机溶剂，于40-100℃结晶。
本方案中，步骤（C）加入三苯基膦的优势在于避免了氧化杂质Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ的产生。
Figure DEST_PATH_IMAGE006
Figure 760128DEST_PATH_IMAGE007
Ⅴ Ⅵ
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Ⅶ
本方案中优选的，步骤（C）与水混溶的有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、乙腈、丙酮，或者以上有机溶剂的任意组合。进一步优选N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜。
本方案中优选的，步骤（D）用于结晶的有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、乙腈、丙酮，或者以上有机溶剂的任意组合。进一步优选N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜。
本方案中优选的，所述的制备方法，其特征在于，步骤（D）结晶温度可选0~150℃，优选40~100℃。进一步优选60~80℃。
本发明与现有技术比较具有以下有益效果：本发明提供了一种高纯度、高收率舒更葡糖钠中间体舒更葡糖酸甲酯的合成方法。以这样的中间体制备的舒更葡糖钠粗品，经发明内容的纯化方法，制得的舒更葡糖钠成品具有高收率、高纯度的特点，特别适用于工业化放大生产。
附图说明
图1为舒更葡糖酸甲酯色谱图；
图2为舒更葡糖钠色谱图；
图3为舒更葡糖钠中间体结构式；
图4为二硫结构式。
具体实施方式
下面具体实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
其中，图1为舒更葡糖酸甲酯色谱图，其中8.069min为七取代物，20.235为八取代物，总杂约3.4%；
图2为舒更葡糖钠色谱图，其中21.607min为七取代物，32.261min为八取代物，总杂为0.62%。
本发明公开的一种舒更葡糖钠中间体的制备方法，结构式见式Ⅱ，以卤代γ-环糊精和3-巯基丙酸甲酯加入三苯基膦存在下的有机溶剂中，以无机碱催化进行反应。具体方法包括：
（A）在惰性气体保护下，将卤代γ-环糊精，3-巯基丙酸甲酯加入到N,N-二甲基甲酰胺中；
（B）加入无机碱和0.1-1当量的三苯基膦，于20-60℃反应；
（C）将步骤（B）中的反应液降温，倒入冷水中，析出固体，过滤，水洗，甲醇洗涤得到式Ⅱ化合物。
Figure 246604DEST_PATH_IMAGE003
Ⅱ
其中，步骤（A）所述的卤代γ-环糊精包括6-全脱氧-全卤代--γ-环糊精。进一步的，所述的卤代γ-环糊精包括6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精；所述步骤（B）的无机碱包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠。
本方案在反应过程加入了三苯基膦，有效抑制了“二硫”杂质的产生。“二硫”杂质结构式见式Ⅲ。
实施例1
舒更葡糖酸甲酯的合成
取662克3-巯基丙酸甲酯，加入3000ml N,N-二甲基甲酰胺、12g三苯基膦，氮气保护下加入1500g 6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精，634g碳酸铯50℃反应3天，反应完毕，将反应浑浊液倒入室温搅拌下的15L纯化水中，抽滤，用丙酮洗涤。湿品以N,N-二甲基甲酰胺和丙酮重结晶，干燥得白色粉末1326克，摩尔收率91%。纯度96.6%。
本发明还公开了一种舒更葡糖钠中间体的纯化方法，具体方法包括：
（A）将含有部分式Ⅲ二硫杂质的式Ⅱ舒更葡糖钠中间体溶于N,N-二甲基甲酰胺中；
（B）加入0.1-1当量的三苯基膦，加热条件下，加入有机溶剂结晶。
Figure 193701DEST_PATH_IMAGE004
Ⅲ
本方案优选的，步骤（B）中三苯基膦的量可以是0.001~50当量，优选为0.1~1当量，进一步优选0.1~0.3当量；用于结晶的溶剂选自甲醇、丙酮，进一步优选甲醇。
实施例2
舒更葡糖酸甲酯的精制
取含有“二硫”杂质为8%的舒更葡糖酸甲酯粗品100克溶解于3升N,N-二甲基甲酰胺中，加入5克三苯基膦，氮气保护下升温至50℃，滴加15升丙酮结晶，冷却，降温，过滤，干燥得83克白色粉末。精制收率：83%，以HPLC测得“二硫”杂质含量为0.2%。
本发明还公开了一种舒更葡糖钠的合成与制备方法，具体方法包括：
（A）将式Ⅱ舒更葡糖中间体加入到氢氧化钠水溶液中，搅拌水解；
（B）在步骤（A）的反应液中加入甲醇结晶，得到舒更葡糖钠粗品；
（C）在惰性气体保护下，将水与有机溶剂的混合溶剂混溶，加入0.1-1当量的三苯基膦溶解；
（D）在惰性气体保护下，将步骤（B）中得到的舒更葡糖钠粗品溶解于步骤（C）的混合液中，加入有机溶剂，于40-100℃结晶。
本方案中优选的，所述步骤（C）中与水混溶的有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、乙腈、丙酮，或者以上有机溶剂的任意组合。
本方案中优选的，所述步骤（D）所中用于结晶的有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、乙腈、丙酮，或者以上有机溶剂的任意组合。
实施例3
舒更葡糖钠的合成
取3升5mol/L氢氧化钠水溶液，加入1000g舒更葡糖酸甲酯，氮气保护下搅拌过夜，加入15升甲醇结晶，滤取粗品，将粗品加入到500ml纯化水和500ml甲醇的混合溶液中，加入15克三苯基膦，氮气保护下升温至65℃，搅拌下滴加4000ml甲醇，冷却析晶，过滤、干燥得到白色粉末906克，摩尔收率：88%。纯度：99.38%。
本发明采用卤代γ-环糊精和3-巯基丙酸甲酯在三苯基膦存在下反应生成舒更葡糖酸甲酯，加入三苯基膦有效抑制了“二硫”杂质的产生，有效提高了舒更葡糖酸甲酯的纯度。在舒更葡糖钠的精制过程，也加入三苯基膦，有效抑制了“二硫”、“亚砜”等氧化杂质的产生。所得舒更葡糖钠只需要简单重结晶即可得到高纯度舒更葡糖钠。本生产工艺避免了超滤、柱层析等繁琐纯化手段，特别适合工业化放大生产。

Claims (9)

1.一种舒更葡糖钠中间体的制备方法，结构式见式Ⅱ，其特征是，将卤代γ-环糊精和3-巯基丙酸甲酯加入三苯基膦存在下的有机溶剂中，以无机碱催化进行反应，
Figure FDA0002441831810000011
2.根据权利要求1所述的一种舒更葡糖钠中间体的制备方法，其特征是，所述方法包括：(A)在惰性气体保护下，将卤代γ-环糊精，3-巯基丙酸甲酯加入到N,N-二甲基甲酰胺中；
(B)加入无机碱和相当于卤代γ-环糊精摩尔量0.1-1倍的三苯基膦，于20-60℃反应；
(C)将步骤(B)中的反应液降温，倒入冷水中，析出固体，过滤，水洗，甲醇洗涤得到式Ⅱ化合物。
3.根据权利要求2所述的一种舒更葡糖钠中间体的制备方法，其特征是，步骤(A)所述的卤代γ-环糊精包括6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。
4.根据权利要求2所述的一种舒更葡糖钠中间体的制备方法，其特征是，所述步骤(B)的无机碱包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠。
5.一种根据权利要求1所述的方法制备得到的舒更葡糖钠中间体的纯化方法，其特征是，所述方法包括：将含有部分式Ⅲ二硫杂质的式Ⅱ舒更葡糖钠中间体溶于N,N-二甲基甲酰胺中；加入相当于式Ⅱ舒更葡糖钠中间体摩尔量0.1-1倍的三苯基膦，加热条件下，加入有机溶剂结晶；
具体步骤如下：
(A)将含有部分式Ⅲ二硫杂质的式Ⅱ舒更葡糖钠中间体溶于N,N-二甲基甲酰胺中,
Figure FDA0002441831810000021
(B)加入相当于式Ⅱ舒更葡糖钠中间体摩尔量0.1-1倍的三苯基膦,加热条件下，加入有机溶剂结晶。
6.根据权利要求5所述的一种舒更葡糖钠中间体的纯化方法，其特征是，所述步骤(B)的有机溶剂为甲醇或丙酮。
7.一种舒更葡糖钠的合成与制备方法，其特征是，所述方法包括：将根据权利要求1所述的方法制备得到的舒更葡糖钠中间体式Ⅱ加入到氢氧化钠水溶液中，搅拌水解；在反应液中加入甲醇结晶，得到舒更葡糖钠粗品；
具体步骤如下：
(A)将式Ⅱ舒更葡糖钠中间体加入到氢氧化钠水溶液中，搅拌水解；
(B)在步骤(A)的反应液中加入甲醇结晶，得到舒更葡糖钠粗品；
(C)在惰性气体保护下，将水与有机溶剂混合，加入相当于式Ⅱ舒更葡糖钠中间体摩尔量0.1-1倍的三苯基膦；
(D)在惰性气体保护下，将步骤(B)中得到的舒更葡糖钠粗品溶解于步骤(C)的混合液中，加入有机溶剂，于40-100℃结晶。
8.根据权利要求7所述的一种舒更葡糖钠的合成与制备方法，其特征是，所述步骤(C)中与水混溶的有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮，或者以上有机溶剂的任意组合。
9.根据权利要求7所述的一种舒更葡糖钠的合成与制备方法，其特征是，所述步骤(D)中用于结晶的有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮，或者以上有机溶剂的任意组合。
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