CN107973798B - 2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9h-嘌呤及制法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑[(3,3,3‑三氟丙基)硫代]‑6‑氨基‑9H‑嘌呤及制法，所述的2‑[(3,3,3‑三氟丙基)硫代]‑6‑氨基‑9H‑嘌呤，可用于制备6‑N‑[2‑(甲硫基)乙基]‑2‑[(3,3,3‑三氟丙基)硫代]腺苷。本发明操作简便、反应条件温和，中间体易纯化，各歩反应收率高，避免了已报道的坎格雷洛关键中间体6‑N‑[2‑(甲硫基)乙基]‑2‑[(3,3,3‑三氟丙基)硫代]腺苷制备方法的缺陷和不足，适合工业化生产。2‑[(3,3,3‑三氟丙基)硫代]‑6‑氨基‑9H‑嘌呤的结构式如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种取代嘌呤类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
坎格雷洛(Cangrelor tetrasodium)由英国阿斯利康公司研发，后由美国Medicines公司经过十年临床研究，于2015年3月23日获欧盟批准上市，并于2015年6月22日经美国FDA批准上市，用于接受经皮冠状动脉介入术(PCI)的患者，旨在降低围手术期心肌梗死、重复血运重建、支架内血栓形成等不良事件的发生率，商品名为Kengreal。坎格雷洛是一种静脉注射的血小板P2Y12受体可逆型抑制剂，与临床上广泛使用的氯吡格雷以及已上市的同类药物相比，坎格雷洛具有疗效好、起效和失效时间短、用药灵活、适用范围广等优势。
坎格雷洛(Cangrelor tetrasodium)
6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)为制备坎格雷洛的关键中间体，其化学结构式如下：
6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)
目前，国内外已公开的该中间体的制备方法如下：
(1)J.Med.Chem.,1999,42,213报道了一种6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)的制备方法
具体步骤为：从腺苷出发，经氧化、水解、环合、S-烷基化、乙酰化、N-烷基化、水解等七步反应得到6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)。该路线使用易燃易爆的氢化钠和剧毒的二硫化碳，设备要求高，制备过程中产生剧毒的硫化氢气体，放大生产危险性大；最后两步反应收率合计36％，路线总收率仅12％，原子经济性差。
(2)CN105061431公开了一种6-N-(2-(甲硫基)乙基)-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)的制备方法
具体步骤：从硫代巴比妥酸出发，经S-烷基化、硝化、氯代、还原、氨解、环合、N-烷基化、糖苷化、水解等得到6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)，收率34％。其中氨解反应需要在封管条件下进行，设备要求高，放大生产危险性强；原料2-甲硫基乙胺价格昂贵，所用碘甲烷的毒性较大，劳动保护要求高。
(3)CN105481922公开了一种6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)的制备方法。
具体步骤：从4,6-二氯-5-硝基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]吡啶出发，经氨解、糖基化、还原、环合、N-烷基化、水解等得到6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)，收率50％。该制备方法的原料4,6-二氯-5-硝基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]吡啶价格昂贵，氨解反应需要在封管条件下进行，设备要求高，放大生产危险性强；原料2-甲硫基乙胺价格昂贵，所用碘甲烷的毒性较大，劳动保护要求高。
综上所述，已公开的坎格雷洛关键中间体(1)的制备方法所需试剂毒性大、易燃易爆，劳动保护及设备要求高，放大生产危险性强。因此，设计一条适合工业化生产的新路线十分必要。
发明内容
本发明目的在于提供2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9H-嘌呤及制法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
所述的2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9H-嘌呤的结构如式(8)所示：
所述的2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9H-嘌呤(8)，可用于制备6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)，式(1)的结构式如下所示：
所述的2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9H-嘌呤(8)的制备方法，包括如下步骤：
式(2)所示的硫脲与式(3)所示的丙二腈加成环合得到式(4)的化合物；
式(4)的化合物烷基化得到式(5)的化合物；
式(5)的化合物亚硝基化或硝基化得到式(6)的化合物；
式(6)的化合物还原得到式(7)的化合物；
式(7)的化合物加成环合得到式(8)的化合物；
反应通式如下：
其中，R代表硝基或亚硝基；
优选的，式(2)所示的硫脲与式(3)所示的丙二腈加成环合得到式(4)的化合物的方法，包括如下步骤：
式(2)所示的化合物在溶剂中，在碱性物质存在下，与式(3)所示的化合物反应，然后从反应产物中收集式(4)化合物；
所述溶剂为一般的有机溶剂，没有特别要求，可选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、四氢呋喃、甲苯、含直链或支链的C1-C4醇中的一种以上；优选的溶剂为乙醇、甲醇、DMF、叔丁醇中的一种以上，更优选的溶剂为乙醇或甲醇；
所述碱性物质选自乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠中的一种以上；优选的为乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、锂氢氧化钾中的一种以上，更优选的为乙醇钠或甲醇钠；
优选的反应温度为40～100℃，更优选的温度为60～85℃；优选的反应时间为2～30小时，更优选的反应时间为9～24小时；
式(2)所示的化合物、碱性物质和式(3)所示的化合物的摩尔比为：
式(2)所示的化合物：碱性物质：式(3)所示的化合物＝1：1～4：1～3；
优选的，式(4)的化合物烷基化得到式(5)的化合物的方法，包括如下步骤：
式(4)的化合物在溶剂中，在碱性物质存在下，与三氟丙基化试剂反应，然后从反应产物中收集式(5)化合物；
所述溶剂没有特别要求，可选自水、含直链或支链的C1-C4醇、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氧六环、丙酮中的一种以上；优选的溶剂为水、甲醇、DMF、乙腈、叔丁醇、DMSO、NMP、丙酮中的一种以上，更优选的溶剂为DMF、DMSO、丙酮或NMP；
所述碱性物质选自乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠中的一种以上；优选的为甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾中的一种以上，更优选的为叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；
所述的三氟丙基化试剂为式(12)化合物，其中Y为离去基团，如Cl、Br、I、OMs(甲磺酰氧基)或OTs(对甲苯磺酰氧基)，三氟丙基化试剂可商购；
优选的反应温度为40～130℃，更优选的温度为60～120℃；优选的反应时间为2～24小时，更优选的反应时间为10～20小时；
式(4)所示的化合物、碱性物质和三氟丙基化试剂摩尔比为：
式(4)所示的化合物、碱性物质和三氟丙基化试剂＝1：1～5：1～5；
优选的，式(5)的化合物亚硝基化或硝基化得到式(6)的化合物的方法，包括如下步骤：
式(5)化合物在溶剂中，在酸性物质存在下，与亚硝基化试剂或硝基化试剂反应，然后从反应产物中收集式(6)化合物；
所述溶剂没有特别要求，可选自水、含直链或支链的C1-C4醇、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氧六环中的一种以上；优选的溶剂为水、乙醇、甲醇、乙腈中的一种以上，更优选的溶剂为水或乙醇；
所述酸没有特别要求，为一般的有机酸或无机酸，可选自甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、浓盐酸、氢溴酸中的一种以上；优选的为乙酸、甲酸、浓盐酸中的一种以上，更优选的为乙酸、甲酸；
所述的亚硝基化试剂或硝基化试剂选自亚硝酸盐、硝酸、发烟硝酸、硝酸与浓硫酸组成的混酸、硝酸盐与浓硫酸的混合、硝酸与醋酐生成的混酐；优选的为亚硝酸钠、硝酸、硝酸与醋酐生成的混酐；
优选的反应温度为-20～20℃，更优选的温度为-5～15℃；优选的反应时间为0.5～6小时，更优选的反应时间为0.5～3小时；
式(5)所示的化合物、酸性物质和亚硝基化或硝基化试剂摩尔比为：
式(5)所示的化合物、酸性物质和亚硝基化或硝基化试剂＝1：1～80：1～3；
优选的，式(6)的化合物还原得到式(7)的化合物的方法，包括如下步骤：
式(6)化合物在溶剂中，在还原剂作用下反应，然后从反应产物中收集式(7)化合物；
所述溶剂没有特别要求，可选自水、含直链或支链的C1-C4醇、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、二氧六环中的一种以上；优选的溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、乙酸乙酯中的一种以上，更优选的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种以上；
所述的还原剂为金属/酸性物质，氢气/贵金属；优选的还原剂为锌粉/乙酸、锌粉/氯化铵、氢气/铂、氢气/钯、氢气/镍一种以上，更优选的还原剂为锌粉/氯化铵或氢气/钯；
优选的反应温度为10～50℃，更优选的温度为10～30℃；优选的反应时间为0.5～24小时，更优选的反应时间为0.5～2小时；
式(6)所示的化合物和还原剂摩尔比为：
式(6)所示的化合物、还原剂＝1：1～20；
优选的，式(7)的化合物加成环合得到式(8)的化合物的方法，包括如下步骤：
式(7)的化合物在反应溶剂中，在酸性物质作用下反应，然后从反应产物中收集式(8)化合物；
所述溶剂为甲酰胺、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、原甲酸酯；
所述酸没有特别要求，为一般的有机酸或无机酸，可选自甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、浓盐酸、氢溴酸中的；优选的为乙酸、甲酸、浓盐酸中的一种以上，更优选的为甲酸、乙酸；
优选的反应温度为100～180℃，更优选的温度为120～160℃；优选的反应时间为0.5～10小时，更优选的反应时间为4～8小时；
式(7)所示的化合物和酸性物质摩尔比为：
式(7)所示的化合物、酸性物质＝1：1～4。
式(8)所示化合物的应用方法，包括如下步骤：
式(8)的化合物糖基化得到式(9)的化合物；
式(9)的化合物乙酰化得到式(10)的化合物；
式(10)的化合物烷基化得到式(11)的化合物；
式(11)的化合物水解得到式(1)的化合物；
反应通式如下：
优选的，式(8)的化合物糖基化得到式(9)的化合物的方法，包括如下步骤：
式(8)的化合物，在反应溶剂中，在硅烷化试剂、催化剂作用下反应，与糖基化试剂反应，然后从反应产物中收集式(9)化合物；
所述溶剂没有特别要求，可选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、乙腈、甲苯、硝基甲烷中一种；优选的溶剂为硝基甲烷、乙腈中的一种以上；
所述的硅烷化试剂为BSA、BSTFA、DMDCS、HMDS、MTBSTFA、TBDMCS、TMCS、TMSDEA、TMSI中的一种以上；
所述的糖基化试剂为式(13)化合物，其中Y为离去基团，如Cl、Br、I或乙酰氧基，糖基化试剂可商购；
所述的催化剂为TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基硅酯)、TESOTf(三氟甲磺酸三乙基硅酯)中的一种以上。
优选的，反应温度为20～100℃，更优选的温度为20～80℃；优选的反应时间为0.5～5小时，更优选的反应时间为2～4小时；
式(8)所示的化合物、硅烷化试剂、糖基化试剂、催化剂摩尔比为：
式(8)所示的化合物、硅烷化试剂、糖基化试剂、催化剂＝1：1～4：0.8～1.5：0.8～1.5；
优选的，式(9)的化合物乙酰化得到式(10)的化合物的方法，包括如下步骤：
式(9)的化合物在乙酸酐中，在乙酸钠的作用下反应，然后从反应产物中收集式(10)化合物；
优选的，反应温度为50～100℃，更优选的温度为60～80℃；优选的反应时间为6～15小时，更优选的反应时间为10～12小时；
式(9)所示的化合物、乙酸酐、乙酸钠摩尔比为：
式(9)所示的化合物、乙酸酐、乙酸钠＝1：5～25：0.25～0.8；
优选的，式(10)的化合物烷基化得到式(11)的化合物的方法，包括如下步骤：
式(10)的化合物在溶剂中，在碱性物质存在下，与甲硫基乙基化试剂反应，然后从反应产物中收集式(11)化合物；
所述溶剂没有特别要求，可选自水、含直链或支链的C1-C4醇、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氧六环、丙酮中的一种以上；优选的溶剂为DMF、四氢呋喃、乙腈或叔丁醇中的一种以上，更优选的溶剂为DMF或乙腈；
所述碱性物质选自乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠中的一种以上；优选的为甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种以上，更优选的为碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠；
所述的甲硫基乙基化试剂为式(14)化合物，其中Y为离去基团，如Cl、Br、I、OMs(甲磺酰氧基)或OTs(对甲苯磺酰氧基)，所述甲硫基乙基化试剂可商购或自行制备；
优选的反应温度为40～130℃，更优选的温度为50～90℃；优选的反应时间为2～24小时，更优选的反应时间为10～20小时；
式(10)所示的化合物、碱性物质和甲硫基乙基化试剂摩尔比为：
式(10)所示的化合物、碱性物质和甲硫基乙基化试剂＝1：1～5：1～5；
优选的，式(11)的化合物水解得到式(1)的化合物的方法，包括如下步骤：
式(11)的化合物在溶剂中，在碱性物质作用下反应，然后从反应产物中收集式(1)化合物；
所述溶剂可选自含直链或支链的C1-C4醇中的一种以上，优选的为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；；
所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠中的一种以上；
式(11)所示的化合物和碱性物质摩尔比为：
式(11)所示的化合物、碱性物质＝1：5～20。
本发明的新颖性体现在：1、式(8)所示化合物为新化合物，未见文献报道；2、通过式(8)所示化合物合成式(1)所示化合物的新路线未见文献报道。本发明的创造性体现在：1、避免了已公开技术中剧毒和易燃易爆试剂的使用，降低劳动保护要求；2、避免了已公开技术中氨水封管反应，降低反应设备的要求；实用性在于该路线原料价廉易得，反应条件温和，中间体易纯化，路线总收率达50％以上，具有工业化生产的潜力。
本发明的有益效果为：操作简便、原料价廉易得、反应条件温和、中间体易纯化、收率高，避免了已报道的坎格雷洛关键中间体6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)制备方法的缺陷和不足，总收率达30％以上(以硫脲为基准计算)。此外，本发明的最大优点是适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
4,6-二氨基-2-巯基嘧啶(4)的制备
将乙醇钠(358g,5.26mol)加入到2L乙醇中，依次加入硫脲(200g,2.63mol)和丙二腈(226g,3.42mol)，于85℃搅拌12h。降至室温，过滤，滤饼用3L水溶解，乙酸调节pH～7，过滤，干燥得336g淡黄色固体，收率90％。
ESI-MS(m/z):143.03[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.14(s,1H),6.71(s,4H),5.05(s,1H).
实施例2
4,6-二氨基-2-巯基嘧啶(4)的制备
将甲醇钠(213g,3.94mol)加入到1L甲醇中，依次加入硫脲(100g,1.31mol)和丙二腈(200g,3.02mol)，于70℃搅拌9h。降至室温，过滤，滤饼用1.5L水溶解，乙酸调节pH～7，过滤，干燥得166g淡黄色固体，收率89％。
实施例3
4,6-二氨基-2-巯基嘧啶(4)的制备
将叔丁醇钾(147g,1.31mol)加入到1L叔丁醇中，依次加入硫脲(100g,1.31mol)和丙二腈(86.8g,1.31mol)，于60℃搅拌24h。降至室温，过滤，滤饼用1.7L水溶解，乙酸调节pH～7，过滤，干燥得174g淡黄色固体，收率93％。
实施例4
4,6-二氨基-2-巯基嘧啶(4)的制备
将甲醇钠(540g,9.98mol)加入到2L甲醇中，依次加入硫脲(190g,2.50mol)和丙二腈(412g,6.24mol)，于40℃搅拌30h。降至室温，过滤，滤饼用3.5L水溶解，乙酸调节pH～7，过滤，干燥得334g淡黄色固体，收率94％。
实施例5
4,6-二氨基-2-巯基嘧啶(4)的制备
将氢氧化钾(221g,3.94mol)加入到1.5LDMF中，依次加入硫脲(150g,1.97mol)和丙二腈(390g,5.91mol)，于100℃搅拌2h。降至室温，过滤，滤饼用2.5L水溶解，乙酸调节pH～7，过滤，干燥得249g淡黄色固体，收率89％。
实施例6
4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(5)的制备
依次将叔丁醇钾(47.4g,422mmol)和4,6-二氨基-2-巯基嘧啶(50.0g,352mmol)加入到500mDMF中，120℃加热2h。加入1-氯-3,3,3-三氟丙烷(55.9g,422mmol)和KI(2.92g,17.6mmol)，继续于120℃搅拌12h。降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，加入500ml水，NaOH水溶液调节pH～13，过滤，滤饼干燥后得黄色固体75.4g，收率90％。
ESI-MS(m/z):239.07[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.12(s,4H),5.16(s,1H),3.12-3.07(m,2H),2.73-2.58(m,2H).
实施例7
4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(5)的制备
依次将氢氧化钠(50.6g,1.27mol)和4,6-二氨基-2-巯基嘧啶(60.0g,422mmol)加入到600ml乙腈中，90℃加热2h。加入1-碘-3,3,3-三氟丙烷(284g,1.27mol)，继续于90℃搅拌16h。降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，加入600ml水，NaOH调节pH～13，过滤，滤饼干燥后得黄色固体92.5g，收率92％。
实施例8
4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(5)的制备
依次将氢氧化钾(88.8g,1.58mol)和4,6-二氨基-2-巯基嘧啶(45.0g,316mmol)加入到230ml水中，85℃加热2h。加入220ml甲醇、1-溴-3,3,3-三氟丙烷(280g,1.58mol)和KI(2.63g,15.8mmol)，继续于60℃搅拌24h。反应液减压浓缩，降至室温，过滤，滤饼干燥后得黄色固体71.6g，收率95％。
实施例9
4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(5)的制备
依次将氢氧化钠(84.4g,2.11mol)和4,6-二氨基-2-巯基嘧啶(100g,703mmol)加入到1LDMSO中，120℃加热2h。加入1-氯-3,3,3-三氟丙烷(186g,1.41mol)和KI(5.84g,35.2mmol)，继续于120℃搅拌20h。降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，加入1L水，NaOH调节pH～13，过滤，滤饼干燥后得黄色固体154g，收率92％。
实施例10
4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(5)的制备
依次将碳酸钾(97.2g,703mmol)和4,6-二氨基-2-巯基嘧啶(50.0g,352mmol)加入到500mlNMP中，75℃加热2h。加入1-氯-3,3,3-三氟丙烷(140g,1.06mol)和KI(2.92g,17.6mmol)，继续于75℃搅拌8h。降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，加入500ml水，NaOH调节pH～13，过滤，滤饼干燥后得黄色固体75.4g，收率90％。
实施例11
4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(5)的制备
依次将氢氧化钠(56.3g,1.41mol)和4,6-二氨基-2-巯基嘧啶(50.0g,352mmol)加入到500mlDMSO中，130℃加热2h。加入1-氯-3,3,3-三氟丙烷(186g,1.41mol)和KI(2.92g,17.6mmol)，继续于130℃搅拌2h。降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，加入500ml水，NaOH调节pH～13，过滤，滤饼干燥后得黄色固体74.6g，收率89％。
实施例12
5-亚硝基-4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(6)的制备
R代表硝基或亚硝基
将4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(37.7g,158mmol)加入到724ml乙酸和50ml水的混合液中，冷却至0℃，滴加亚硝酸钠(13.5g,196mmol)水溶液，滴毕继续搅拌0.5h。过滤，滤饼干燥后得蓝色固体37.6g，收率89％。
ESI-MS(m/z):268.10[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.19(s,1H),9.04(s,1H),8.29(s,2H),3.23(dd,J＝8.8,6.4Hz,2H),2.73(qt,J＝11.2,7.5Hz,2H).
实施例13
5-亚硝基-4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(6)的制备
将4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(50.0g,210mmol)加入到240ml乙酸和260ml乙醇的混合液中，冷却至15℃，滴加亚硝酸钠(14.5g,210mmol)水溶液，滴毕继续搅拌2h过滤。滤饼干燥后得蓝色固体47.7g，收率85％。
实施例14
5-亚硝基-4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(6)的制备
将4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(50.0g,210mmol)加入到703ml浓盐酸中，冷却至8℃，滴加亚硝酸钠(29.0g,420mmol)水溶液，滴毕继续搅拌4h。过滤，滤饼干燥后得蓝色固体53.3g，收率95％。
实施例15
5-亚硝基-4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(6)的制备
将4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(50.0g,210mmol)加入到720ml乙酸和280ml乙腈的混合液中，冷却至-5℃，滴加亚硝酸钠(43.4g,630mmol)水溶液，滴毕继续搅拌6h。过滤，滤饼干燥后得蓝色固体50.5g，收率90％。
实施例16
5-硝基-4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(6)的制备
将硝酸(39.7g,630mmol)加入到500ml乙酸中，冷却至冷却至5℃，分批加入4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(50g,210mmol)，滴毕继续搅拌3h。加入到水中，过滤，滤饼干燥后得固体55.3g，收率93％。
实施例17
4,5,6-三氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(7)的制备
将5-亚硝基-4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(37.4g,140mmol)加入到300ml乙醇和80ml乙酸的混合液中，冷却至10℃，分三批加入锌粉(22.9g,350mmol)，加毕搅拌0.5h。过滤，滤液减压浓缩，加入水和乙二胺四乙酸二钠二水合物，NaOH水溶液调节pH～13，过滤，滤饼干燥后得淡黄色固体31.9g，收率90％。
ESI-MS(m/z):254.07[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.74(s,4H),3.68(s,2H),3.09-3.03(m,2H),2.68-2.57(m,2H).
实施例18
4,5,6-三氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(7)的制备
将5-亚硝基-4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(50.0g,187mmol)和氯化铵(100g,1.87mol)加入到500ml甲醇和100ml水的混合液中，冷却至10℃，分三批加入锌粉(61.2g,935mmol)，加毕搅拌2h。过滤，滤液减压浓缩，加入水和乙二胺四乙酸二钠二水合物，NaOH水溶液调节pH～13，过滤，滤饼干燥后得淡黄色固体45.0g，收率95％。
实施例19
4,5,6-三氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(7)的制备
将5-亚硝基-4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(50.0g,187mmol)和2.5g5％Pd/C加入到250ml乙腈和250ml乙酸乙酯的混合液中，加入少量乙酸，氢气氛围下搅拌16h。过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色固体47.4g，收率100％。
实施例20
4,5,6-三氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(7)的制备
将5-亚硝基-4,6-二氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(50g,187mmol)和5g雷尼镍加入到250ml甲醇和250ml乙酸乙酯的混合液中，加入少量乙酸，氢气氛围30℃搅拌24h。过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色固体47.4，收率100％。
实施例21
2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9H-嘌呤(8)的制备
将4,5,6-三氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(19.2g,75.8mmol)、甲酸(6.98g,152mmol)加入到190ml甲酰胺中，于160℃搅拌4.5h。降至室温，过滤，滤饼干燥后得淡黄色固体19.0g，收率95％。
ESI-MS(m/z):264.09[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.58(s,1H),8.00(s,1H),7.28(s,2H),3.22(dd,J＝9.2,6.3Hz,2H),2.80-2.61(m,2H).
实施例22
2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9H-嘌呤(8)的制备
将4,5,6-三氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(35.0g,138mmol)、浓盐酸(13.6g,138mmol)加入到350mlDMF中，于140℃搅拌6h。降至室温，过滤，滤饼干燥后得淡黄色固体32.7g，收率90％。
实施例23
2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9H-嘌呤(8)的制备
将4,5,6-三氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(50.0g,197mmol)、乙酸(29.6g,494mmol)加入到500ml原甲酸三乙酯中，于120℃搅拌8h。降至室温，过滤，滤饼干燥后得淡黄色固体47.8g，收率92％。
实施例24
2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9H-嘌呤(8)的制备
将4,5,6-三氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(50.0g,197mmol)、甲酸(36.4g,790mmol)加入到500ml甲酰胺中，于130℃搅拌4h。降至室温，过滤，滤饼干燥后得淡黄色固体47.8g，收率92％。
实施例25
2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9H-嘌呤(8)的制备
将4,5,6-三氨基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]嘧啶(50.0g,197mmol)、乙酸(35.6g,592mmol)加入到500mlDMF中，于150℃搅拌10h。降至室温，过滤，滤饼干燥后得淡黄色固体48.8g，收率94％。
实施例26
2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’,3’,5’-三乙酯(9)的制备
将2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9H-嘌呤(10.0g,38.0mmol)、BSTFA(29.3g,114mmol)加入到100ml乙腈中，80℃加热2h。依次加入1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖(12.7g,39.9mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅脂(8.87g,39.9mmol)，继续搅拌3.5h。降至室温，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH～8，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残余物用甲醇重结晶得淡黄色固体15.8g，收率80％。
ESI-MS(m/z):522.22[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.25(s,1H),7.57(s,2H),6.17(d,J＝5.1Hz,1H),6.01(t,J＝5.5Hz,1H),5.54(t,J＝5.4Hz,1H),4.38(h,J＝4.1Hz,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,1H),3.26(ddt,J＝13.4,9.3,4.8Hz,2H),2.81-2.63(m,2H),2.11(s,3H),2.02(d,J＝16.1Hz,6H).
实施例27
2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’,3’,5’-三乙酯(9)的制备
将2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9H-嘌呤(15.0g,57.0mmol)、BSA(11.6g,57.0mmol)加入到150ml硝基甲烷中，60℃加热2h。依次加入1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖(27.2g,85.5mmol)和三氟甲磺酸三乙基硅脂(22.6g,85.5mmol)，继续搅拌5h。降至室温，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH～8，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩至干，残余物用甲醇重结晶得淡黄色固体20.8g，收率70％。
实施例28
2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’,3’,5’-三乙酯(9)的制备
依次将2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9H-嘌呤(40.0g,152mmol)、BSA(61.8g,304mmol)、1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖(38.7g,122mmol)、三氟甲磺酸三甲基硅脂(27.0g,122mmol)加入到400ml乙腈中，40℃搅拌2h。降至室温，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH～8，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩至干，残余物用甲醇重结晶得淡黄色固体63.4g，收率80％。
实施例29
2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’,3’,5’-三乙酯(9)的制备
将2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9H-嘌呤(50.0g,190mmol)、BSTFA(196g,760mmol)加入到500ml硝基甲烷中，50℃加热2h。依次加入1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖(72.5g,228mmol)和三氟甲磺酸三乙基硅脂(60.2g,228mmol)，继续搅拌0.5h。降至室温，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH～8，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩至干，残余物用甲醇重结晶得淡黄色固体84.2g，收率85％。
实施例30
2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’,3’,5’-三乙酯(9)的制备
将2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9H-嘌呤(50.0g,190mmol)、BSTFA(97.8g,380mmol)加入到500ml乙腈中，55℃加热2h。依次加入1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖(84.6g,266mmol)和三氟甲磺酸三乙基硅脂(70.3g,266mmol)，继续搅拌4h。降至室温，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH～8，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩至干，残余物用甲醇重结晶得淡黄色固体81.2g，收率82％。
实施例31
6-N-乙酰基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’,3’,5’-三乙酯(10)的制备
将2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’,3’,5’三乙酯(8.43g,16.2mmol)和乙酸钠(0.53g,6.47mmol)加入到乙酸酐(24.8g,242mmol)中，80℃搅拌8h。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH～8，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得棕色油状物8.40g，直接投下一步反应。
ESI-MS(m/z):564.20[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ:9.40(s,1H),8.19(s,1H),6.19(d,J＝5.1Hz,1H),5.81(t,J＝5.3Hz,1H),5.52(t,J＝5.2Hz,1H),4.40(ddd,J＝26.5,9.7,4.2Hz,3H),3.37-3.22(m,2H),2.60(s,2H),2.31-1.86(m,12H).
实施例32
6-N-乙酰基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’,3’,5’-三乙酯(10)的制备
将2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’，3’，5’三乙酯(50.0g,95.9mmol)和乙酸钠(6.29g,76.7mmol)加入到乙酸酐(244.7g,2.40mol)中，60℃搅拌15h。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH～8，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩至干得棕色油状物55.0g，直接投下一步反应。
实施例33
6-N-乙酰基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’,3’,5’-三乙酯(10)的制备
将2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’，3’，5’三乙酯(50.0g,95.9mmol)和乙酸钠(5.11g,62.3mmol)加入到乙酸酐(196g,1.92mol)中，70℃搅拌12h。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH～8，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩至干得棕色油状物58.2g，直接投下一步反应。
实施例34
6-N-乙酰基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’,3’,5’-三乙酯(10)的制备
将2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’，3’，5’三乙酯(50.0g,95.9mmol)和乙酸钠(3.93g,47.9mmol)加入到乙酸酐(97.9g,959mmol)中，50℃搅拌10h。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH～8，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩至干得棕色油状物55.2g，直接投下一步反应。
实施例35
6-N-乙酰基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’,3’,5’-三乙酯(10)的制备
将2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’，3’，5’三乙酯(50.0g,95.9mmol)和乙酸钠(1.97g,24.0mmol)加入到乙酸酐(48.9g,479mmol)中，100℃搅拌6h。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH～8，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩至干得棕色油状物59.0g，直接投下一步反应。
实施例36
6-N-乙酰基-6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’,3’,5’-三乙酯(11)的制备
将碳酸钾(4.47g,32.3mmol)和实施例31所得粗品(8.4g)加入到80mlDMF中，60℃搅拌1h，加入2-氯乙基甲基硫醚(5.4g,48.5mmol)，继续搅拌12h。降至室温，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得棕色油状物10.1g，直接投下一步反应。
ESI-MS(m/z):638.43[M+H]+；
H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.12(s,1H),6.23(d,J＝4.7Hz,1H),5.81(t,J＝5.0Hz,1H),5.53(t,J＝5.3Hz,1H),4.52-4.36(m,5H),3.33(hept,J＝7.5Hz,2H),2.82(dd,J＝8.5,6.5Hz,2H),2.73-2.55(m,2H),2.34(s,3H),2.18-2.08(m,12H).
实施例37
6-N-乙酰基-6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’,3’,5’-三乙酯(11)的制备
将氢氧化钾(5.38g,95.9mmol)和实施例32所得粗品(55.0.g)加入到550ml乙腈中，80℃搅拌1h，加入2-溴乙基甲基硫醚(14.9g,95.9mmol)，继续搅拌10h。降至室温，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩至干得棕色油状物64.2g，直接投下一步反应。
实施例38
6-N-乙酰基-6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’,3’,5’-三乙酯(11)的制备
将叔丁醇钾(21.5g,192mmol)和实施例33所得粗品(58.2g)加入到580ml叔丁醇中，90℃搅拌1h，加入2-氯乙基甲基硫醚(21.2g,192mmol)，继续搅拌15h。降至室温，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩至干得棕色油状物60.3g，直接投下一步反应。
实施例39
6-N-乙酰基-6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’,3’,5’-三乙酯(11)的制备
将氢氧化钠(11.5g,288mmol)和实施例34所得粗品(55.2g)加入到550ml四氢呋喃中，50℃搅拌1h，加入2-碘乙基甲基硫醚(58.1g,288mmol)，继续搅拌20h。降至室温，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩至干得棕色油状物60.2g，直接投下一步反应。
实施例40
6-N-乙酰基-6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2’,3’,5’-三乙酯(11)的制备
将氢氧化钾(26.9g,479mmol)和实施例35所得粗品(59.0g)加入到600ml乙腈中，70℃搅拌1h，加入2-碘乙基甲基硫醚(96.9g,479mmol)，继续搅拌18h。降至室温，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩至干得棕色油状物62.6g，直接投下一步反应。
实施例41
6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)的制备
将实施例36所得粗品(10.1g)和氢氧化钠(6.47g,162mmol)加入到200ml甲醇中，加热回流1h。减压浓缩至干，加入50ml水，乙酸调节pH～7，搅拌0.5h后过滤，滤饼干燥得淡黄色固体4.71g，三步总收率62％(以式(10)化合物计)，HPLC纯度98.9％。
ESI-MS(m/z)：470.12[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.27(s,1H),8.18-8.09(m,1H),5.82(d,J＝6.0Hz,1H),5.46(d,J＝4.4Hz,1H),5.22(d,J＝4.2Hz,1H),5.08(t,J＝5.7Hz,1H),4.57(d,J＝5.7Hz,1H),4.12(d,J＝4.2Hz,1H),3.92(q,J＝3.8Hz,1H),3.71-3.59(m,3H),3.54(ddd,J＝11.8,5.9,4.0Hz,1H),3.26(hept,J＝7.4,6.9Hz,2H),2.73(dt,J＝11.0,7.4Hz,4H),2.10(s,3H).
实施例42
6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)的制备
将实施例37所得粗品(64.2g)和氢氧化钾(26.9g,479mmol)加入到640ml乙醇中，加热回流0.5h。减压浓缩至干，加入300ml水，乙酸调节pH～7，搅拌0.5h后过滤，滤饼干燥得淡黄色固体31.5g，三步总收率70％(以式(10)化合物计)，HPLC纯度98.1％。
实施例43
6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)的制备
将实施例38所得粗品(60.3g)和碳酸钾(199g,1.44mol)加入到600ml异丙醇中，加热回流2h。减压浓缩至干，加入300ml水，乙酸调节pH～7，搅拌0.5h后过滤，滤饼干燥得淡黄色固体33.8g，三步总收率75％(以式(10)化合物计)，HPLC纯度97.9％。
实施例44
6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)的制备
将实施例39所得粗品(60.2g)和碳酸钠(265g,1.92mol)加入到600ml甲醇中，加热回流3h,减压浓缩至干，加入300ml水，乙酸调节pH～7，搅拌0.5h后过滤，滤饼干燥得淡黄色固体29.7g，三步总收率66％(以式(10)化合物计)，HPLC纯度98.1％。
实施例45
6-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)的制备
将实施例40所得粗品(62.6g)和氢氧化锂(18.4g,767mmol)加入到630ml叔丁醇中，加热回流4h。减压浓缩至干，加入300ml水，乙酸调节pH～7，搅拌0.5h后过滤，滤饼干燥后得淡黄色固体31.5g，三步总收率70％(以式(10)化合物计)，HPLC纯度96.9％。
Claims (15)
1.2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9H-嘌呤。
2.2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9H-嘌呤(8)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
式(2)所示的硫脲与式(3)所示的丙二腈加成环合得到式(4)的化合物；
式(4)的化合物烷基化得到式(5)的化合物；
式(5)的化合物亚硝基化或硝基化得到式(6)的化合物；
式(6)的化合物还原得到式(7)的化合物；
式(7)的化合物加成环合得到式(8)的化合物；
反应通式如下：
其中，R代表硝基或亚硝基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式(2)所示的硫脲与式(3)所示的丙二腈加成环合得到式(4)化合物的方法，包括如下步骤：
式(2)所示的化合物在溶剂中，在碱性物质存在下，与式(3)所示的化合物反应，然后从反应产物中收集式(4)化合物；
所述碱性物质选自乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠中的一种以上。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，反应温度为40～100℃，反应时间为2～30小时，式(2)所示的化合物、碱性物质和式(3)所示的化合物的摩尔比为：
式(2)所示的化合物：碱性物质：式(3)所示的化合物＝1：1～4：1～3。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式(4)的化合物烷基化得到式(5)的化合物的方法，包括如下步骤：
式(4)的化合物在溶剂中，在碱性物质存在下，与三氟丙基化试剂反应，然后从反应产物中收集式(5)化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱性物质选自乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠中的一种以上；所述的三氟丙基化试剂为式(12)化合物，其中Y为离去基团；
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，反应温度为40～130℃，反应时间为2～24小时，式(4)所示的化合物、碱性物质和三氟丙基化试剂摩尔比为：
式(4)所示的化合物、碱性物质和三氟丙基化试剂＝1：1～5：1～5。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式(5)的化合物亚硝基化或硝基化得到式(6)化合物的方法，包括如下步骤：
式(5)化合物在溶剂中，在酸性物质存在下，与亚硝基化试剂或硝基化试剂反应，然后从反应产物中收集式(6)化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的亚硝基化试剂或硝基化试剂选自亚硝酸盐、硝酸、发烟硝酸、硝酸与浓硫酸组成的混酸、硝酸盐与浓硫酸的混合、硝酸与醋酐生成的混酐。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，反应温度为-20～20℃反应时间为0.5～6小时，式(5)所示的化合物、酸性物质和亚硝基化或硝基化试剂摩尔比为：
式(5)所示的化合物、酸性物质和亚硝基化或硝基化试剂＝1：1～80：1～3。
11.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式(6)的化合物还原得到式(7)的化合物的方法，包括如下步骤：式(6)化合物在溶剂中，在还原剂作用下反应，然后从反应产物中收集式(7)化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的还原剂为金属/酸性物质或氢气/贵金属。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，反应温度为10～50℃，反应时间为0.5～24小时，式(6)所示的化合物和还原剂摩尔比为：
式(6)所示的化合物：还原剂＝1：1～20。
14.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式(7)的化合物加成环合得到式(8)的化合物的方法，包括如下步骤：
式(7)的化合物在反应溶剂中，在酸性物质作用下反应，然后从反应产物中收集式(8)化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，反应温度为100～180℃，反应时间为0.5～10小时，式(7)所示的化合物和酸性物质摩尔比为：式(7)所示的化合物、酸性物质＝1：1～4。
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