CN103992323A - 一种替格瑞洛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替格瑞洛的制备方法，其步骤依次为Intermediate1的合成、Intermediate2的合成、Intermediate3的合成、Intermediate4的合成，替卡格雷的合成。本工艺方法安全可靠、收率高、操作易行，成本合理，更适合于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种新抗血小板药物替卡格雷的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
替卡格雷( Ticagrelor)属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为(1S,2S,3R,5S ) -3-[ 7-[ (1R,2S ) -2-(3,4-二氟苯基) 环丙氨基]-5-(硫丙基) -3H-[ 1,2,3 ]三唑[ 4,5-d ]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，ACS登记号为274693-27-5，如式1所示。它是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速,因此能有效改急性冠心病患者的症状因替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。
式1
阿司匹林是临床应用最早、最多的第1代抗血小板药物，具有抗血小板与抗炎双重作用。噻氯匹定、氯吡格雷均为二磷酸腺苷( ADP) 受体拮抗剂，属第2 代抗血小板药物；阿昔单抗、替罗非班( tirofiban) 、拉米非班( lamifiban ) 等为血小板膜糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受体拮抗剂，属第3 代抗血小板药物，主要抑制凝血因子I( 纤维蛋白原) 与血小板膜糖蛋白II b / IIIa 受体间的结合，为血小板聚集终末环节抑制剂，抗血小板作用强。就抗血小板药物的疗效和安全性而言，阿司匹林和氯吡格雷是目前评价最高、应用最广的抗血小板药物。普拉格雷是口服的第3 代噻吩吡啶类药物，研究证实普拉格雷较氯吡格雷具有更快抑制血小板聚集作用( IPA) ，其原因可能是普拉格雷活化代谢产物的浓度更高。特异性的P2Y12 ADP 受体拮抗剂正在研究中，包括替卡格雷( ticagrelor) 和坎格雷洛( cangrelor) ，后者为替卡格雷的静脉注射类似物。与氯吡格雷和普拉格雷不同，替卡格雷不是噻吩苯吡啶，其作用是独特且可逆的。PLAT0 遗传学亚组研究结果显示，替卡格雷在预防心源性死亡、心肌梗死和卒中方面均较氯吡格雷具有优势，而坎格雷洛是一种静脉应用的三磷酸腺苷类似物，直接、可逆地作用于P2Y12 受体，坎格雷洛在急性冠状动脉综合征支架术患者中未表现出相对于600 mg 负荷剂量氯吡格雷的优势，然而它在急性心肌梗死联合溶栓方面依然有着良好的应用前景。依诺格雷是正处于研究阶段的新药，直接、可逆地作用于P2Y12受体，有口服和静脉2 种给药途径。依诺格雷对血小板抑制作用起效比氯吡格雷快速，效力更强。
与噻氯吡啶类( thieno-pyridines)药物不同，替卡格雷不需要通过代谢激活，自身便有抗血小板活性，它唯一的活性代谢产物是AR2C126910，在血浆中该代谢物的浓度水平为原药的30%。有人采用剂量递增(每日30～400 mg)给药的方式，对替卡格雷的药动学和药效学参数进行了测定。13位受试者在接受替卡格雷后，定时采集血样，时间达到给药后36小时以上。在对血样中的替卡格雷和其活性代谢物浓度及ADP引起的血小板凝集反应进行测定后发现，本品吸收迅速并呈线性，药代动力学呈剂量依赖性，符合二房室开放模型；对血小板凝集的抑制作用取决于剂量和时间，在用药剂量为300和400 mg(每日1次)时，抑制水平为最高，且药效能维持24小时以上。因替卡格雷作用的可逆性，医生可以完全控制、停止其作用的发挥，这使得该药有巨大的潜在优势。2010年12月31日，替卡格雷片在英国首次上市 ；此后在德国、丹麦等欧洲国家上市，商品名均为Brilique。2011 年7月20日，美国FDA 批准上市，商品名为Brilinta。阿斯利康公司声称，截至2011年，替卡格雷已在30多个国家获得批准。有关分析报告预计，到2017年，替卡格雷的全球年销售额将有可能达15亿美元。
原研企业阿斯利康公司在专利WO00/34283中公开报道了一种替卡格雷的合成路线，具体如下：
在该专利路线中，硝基还原使用铁酸还原法，易产生大量工业废弃物，产生较大的环境污染；路线中使用到危险性大的正丁基锂、二异丙基氢化铝等物料，操作危险性大；且该合成路线长，收率低，成本高，不利于进行大规模工业化生产。
在专利WO0192263中，阿斯利康公司报道了另一合成路线，具体如下所示：
在该合成路线中，对接反应的原料中氯原子活性低，需要在高温下长时间进行反应，易产生较多杂质，进而影响最终成品反应的处理及质量，而且该路线亦较长，收率低，生产成本高，不适合于进行工业化生产。
发明内容
本发明旨在于提供一种新的替卡格雷的制备方法，克服目前所报道合成路线的不足，使之操作易行，成本合理，更适合于大规模工业化生产。
本发明具体合成路线如下：
本发明采用的技术方案是：
一种替格瑞洛的制备方法，其包括以下反应过程：
（1）Intermediate 1的制备
以有机硅烷保护剂保护的2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇与4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶在高沸点溶剂中，在有机碱或无机碱作用下，加热反应制备而成，其反应过程如下：
，其中结构中R为三甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等有机硅烷类保护基；
（2）Intermediate 2的制备
Intermediate 1在醇类或醚类溶剂中加入金属催化剂催化氢化制得，其反应过程为：
，其中结构中R为三甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等有机硅烷类保护基；
（3）Intermediate 3的制备
Intermediate 2在卤代烃或醇类溶剂中，与环合试剂反应生成三唑环类产物，其反应过程为：
，其中结构中R为三甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等有机硅烷类保护基；
（4）Intermediate 3的制备
Intermediate 3在卤代烃或醚类溶剂中，与中间体(1R,2S)-rel-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺或其有机盐形式在有机碱或无机碱作用下进行反应制得，其反应过程为：
，其中结构中R为三甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等有机硅烷类保护基；
（5）替卡格雷的制备
Intermediate 4在卤代烃、醚类或醇类溶剂中，加入脱保护试剂，脱去丙酮叉和有机硅烷保护基制得，其反应过程为：
，其中结构中R为三甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等有机硅烷类保护基。
在步骤（1）中，所述高沸点溶剂为DMF、乙二醇、乙二醇单甲醚、异丙醇或正丁醇，所述有机碱为三乙胺、DIPEA、吡啶或叔丁醇钠，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，所述加热反应温度范围为90-95℃。
在步骤（2）中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和甲基叔丁基醚、四氢呋喃或异丙醚，所述金属催化剂为含量10%的钯碳、雷尼镍或铂催化剂，反应温度范围为45-50℃。
在步骤（3）中，所述环合试剂为亚硝酸异戊酯或无机亚硝酸盐，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇或异丙醇，反应温度范围在50-85℃。
在步骤（4）中，所述卤代烃或醚类溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或异丙醚，所述有机碱为三乙胺、DIPEA、吡啶或叔丁醇钠，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度范围在25-35℃。
在步骤（5）中，所述卤代烃、醚类或醇类溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、异丙醚、甲醇、乙醇或异丙醇，所述脱保护试剂为氯化氢甲醇、氯化氢乙醇、氯化氢乙醚、氯化氢丙酮、三氟乙酸或磷酸，反应温度范围在25-45℃。
本发明的优点是：本工艺方法安全可靠、收率高、操作易行，成本合理，更适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
Intermediate 1的制备：
在600mL DMF中，分别投入50gMaterial A (R=三甲基硅烷基)（0.173mol,1.0eq）和69.3g Material B（0.259mol,1.5eq），搅拌溶解；升温至40-50℃，搅拌下滴加52.4g三乙胺（0.519mol,3.0eq），45分钟内滴完；滴毕，升温至90-95℃，搅拌反应，TLC监控反应；反应10小时，TLC显示原料反应完毕；冷却至室温，加入1000mL水，搅拌，用乙酸乙酯（500mL×3）萃取，有机相分别用水（300mL×3），饱和食盐水（300mL×3）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得76.5g油状产物，收率85%。
Intermediate 2的制备：
在氢化反应釜中，分别加入500mL四氢呋喃和76.5g Intermediate 1（0.147mol,1.0eq），搅拌溶解，在氮气氛围下加入7.7g 10%钯碳，密闭反应系统，氮气置换，然后通入氢气，搅拌升温至50-55℃，TLC监控反应；反应8小时后，TLC显示原料反应完毕。自然降温至室温，过滤钯碳，滤饼用100mL四氢呋喃洗涤，减压浓缩，得66.3g Intermediate 2，收率92%。该中间体无需纯化直接进行下一步反应。
Intermediate 3的制备：
将66.3g Intermediate 2（0.135mol,1.0eq）加入到450mL乙醇中，搅拌溶解，再滴加20.6g亚硝酸异戊酯（0.176mol,1.3eq），30分钟内滴完；滴毕，升温至75℃反应；TLC监测反应；反应3小时后，TLC显示原料反应完毕；冷却至室温，减压浓缩，得54.2g Intermediate 3，收率80%。该中间体无需纯化直接进行下一步反应。
Intermediate 4的制备：
在800mL二氯甲烷中，分别加入54.2g Intermediate 3（0.108mol,1.0eq），23.7g Material C（0.140mol,1.3eq）, 32.7g三乙胺（0.324mol,3.0eq），搅拌溶解，缓慢升温至35-40℃进行反应；TLC监测反应；反应5小时后，TLC显示原料反应完毕；冷却是室温，反应液用水（200mL×3），饱和食盐水（200mL×3）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得58.3g Intermediate 4，收率85%。
替卡格雷的制备：
将58.3g Intermediate 4（0.092mol,1.0eq）投入到600mL二氯甲烷中，搅拌溶解；在0-5℃下滴加21.0g三氟乙酸（0.184mol,2.0eq）的二氯甲烷溶液，30分钟内滴完；滴毕，在5-10℃下进行反应，TLC监测反应；1小时后，TLC显示原料反应完毕，加入200mL水，用碳酸钾调PH值至6-7，分液；水层用二氯甲烷（200mL×2）提取，合并有机相，再用水（300mL×2），饱和食盐水（300mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得42g油状产品。
将42g油状粗品加入到450mL乙酸乙酯中，加热溶解，冷却至30-45℃，加入0.5g替卡格雷晶种，搅拌10min，加入800mL正己烷，析出白色固体产品，继续冷却至0-5℃，搅拌析晶5小时，过滤，滤饼用正己烷洗涤，烘干，得白色固体产品33.6g；HPLC>98%，收率70%。
NMR δH(DMSO) 9.35 (1H,d,J=4.0Hz),7.35-7.28 (2H,m),7.08 (1H,m), 5.10 (1H,d,J=6.4Hz), 5.03 (1H,d,J=4.0Hz), 4.96 (1H,q,J=9.2Hz),4.60-4.50(2H,m), 3.95(1H,br,s),3.76(1H,m),3.52-3.47(4H,m),3.16-3.09(1H,m),2.97-2.92(1H,m),2.88-2.83(1H,m),2.63(1H,dt,J=13.6Hz,J=8.4Hz),2.30-2.22 and 2.16-2.08 (1H,m) ,2.07-2.00 (1H,m),1.70-1.35 (1H,m),0.99 and 0.82 (3H,t,J=7.2Hz).
实施例2
Intermediate 1的制备：
在500mL乙二醇中，分别投入50gMaterial A (R=三甲基硅烷基)（0.173mol,1.0eq），69.3g Material B（0.259mol,1.5eq）和71.6g碳酸钾（0.519mol,3.0eq），搅拌溶解，升温至95℃，搅拌反应，TLC监控反应；反应12小时，TLC显示原料反应完毕；冷却至室温，加入1000mL水，搅拌，用乙酸乙酯（500mL×3）萃取，有机相分别用水（300mL×3），饱和食盐水（300mL×3）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得74.7g油状产物，收率83%。
Intermediate 2的制备：
在氢化反应釜中，分别加入700mL甲醇和74.7g Intermediate 1（0.144mol,1.0eq），搅拌溶解，在氮气氛围下加入7.5g 雷尼镍，密闭反应系统，氮气置换，然后通入氢气，搅拌升温至50℃，TLC监控反应；反应10小时后，TLC显示原料反应完毕。自然降温至室温，过滤雷尼镍，滤饼用150mL甲醇洗涤，减压浓缩，得64.9g Intermediate 2，收率90%。该中间体无需纯化直接进行下一步反应。
Intermediate 3的制备：
将64.9g Intermediate 2（0.132mol,1.0eq）加入到500mL甲醇中，搅拌溶解，再滴加11.9g亚硝酸钠（0.198mol,1.5eq），10分钟内滴完；滴毕，升温至50℃反应；TLC监测反应；反应2小时后，TLC显示原料反应完毕；冷却至室温，减压浓缩，得56.2g Intermediate 3，收率83%。该中间体无需纯化直接进行下一步反应。
Intermediate 4的制备：
在500mL四氢呋喃中，分别加入56.2g Intermediate 3（0.112mol,1.0eq），24.8g Material C（0.146mol,1.3eq）, 46.4g碳酸钾（0.336mol,3.0eq），搅拌溶解，缓慢升温至40℃进行反应；TLC监测反应；反应6小时后，TLC显示原料反应完毕；冷却是室温，反应液用水（200mL×3），饱和食盐水（200mL×3）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得59.7g Intermediate 4，收率87%。
替卡格雷的制备：
将59.7g Intermediate 4（0.092mol,1.0eq）投入到500mL四氢呋喃中，搅拌溶解；在5-10℃下加入18.7g盐酸（0.184mol,2.0eq）；加毕，在5-10℃下进行反应，TLC监测反应；2小时后，TLC显示原料反应完毕，加入200mL水，用碳酸钾调PH值至6-7，分液；水层用二氯甲烷（200mL×2）提取，合并有机相，再用水（300mL×2），饱和食盐水（300mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得45g油状产品。
将45g油状粗品加入到500mL乙酸乙酯中，加热溶解，冷却至30-45℃，加入0.5g替卡格雷晶种，搅拌10min，加入900mL正己烷，析出白色固体产品，继续冷却至0-5℃，搅拌析晶5小时，过滤，滤饼用正己烷洗涤，烘干，得白色固体产品34.5g；HPLC>98%，收率72%。
Claims (6)
1.一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，包括以下反应过程：
（1）Intermediate 1的制备
以有机硅烷保护剂保护的2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇与4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶在高沸点溶剂中，在有机碱或无机碱作用下，加热反应制备而成，其反应过程如下：
，其中结构中R为三甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等有机硅烷类保护基；
（2）Intermediate 2的制备
Intermediate 1在醇类或醚类溶剂中加入金属催化剂催化氢化制得，其反应过程为：
，其中结构中R为三甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等有机硅烷类保护基；
（3）Intermediate 3的制备
Intermediate 2在卤代烃或醇类溶剂中，与环合试剂反应生成三唑环类产物，其反应过程为：
，其中结构中R为三甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等有机硅烷类保护基；（4）Intermediate 3的制备
Intermediate 3在卤代烃或醚类溶剂中，与中间体(1R,2S)-rel-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺或其有机盐形式在有机碱或无机碱作用下进行反应制得，其反应过程为：
，其中结构中R为三甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等有机硅烷类保护基；
（5）替卡格雷的制备
Intermediate 4在卤代烃、醚类或醇类溶剂中，加入脱保护试剂，脱去丙酮叉和有机硅烷保护基制得，其反应过程为：
，其中结构中R为三甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等有机硅烷类保护基。
2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述高沸点溶剂为DMF、乙二醇、乙二醇单甲醚、异丙醇或正丁醇，所述有机碱为三乙胺、DIPEA、吡啶或叔丁醇钠，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，所述加热反应温度范围为90-95℃。
3.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和甲基叔丁基醚、四氢呋喃或异丙醚，所述金属催化剂为含量10%的钯碳、雷尼镍或铂催化剂，反应温度范围为45-50℃。
4.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述环合试剂为亚硝酸异戊酯或无机亚硝酸盐，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇或异丙醇，反应温度范围在50-85℃。
5.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述卤代烃或醚类溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或异丙醚，所述有机碱为三乙胺、DIPEA、吡啶或叔丁醇钠，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度范围在25-35℃。
6.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤（5）中，所述卤代烃、醚类或醇类溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、异丙醚、甲醇、乙醇或异丙醇，所述脱保护试剂为氯化氢甲醇、氯化氢乙醇、氯化氢乙醚、氯化氢丙酮、三氟乙酸或磷酸，反应温度范围在25-45℃。
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