CN115160320A - 一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，包括六个步骤：1）中间体Ⅰ和中间体Ⅱ缩合反应后完成中间体Ⅲ的制备；2）中间体Ⅲ经过环合反应实现中间体Ⅳ的制备；3）中间体Ⅳ和中间体Ⅴ亲核取代增长碳链得到中间体Ⅵ；4）中间体Ⅵ在酸作用下脱去保护得到中间体Ⅶ；5）中间体Ⅶ经过丙烷基化反应实现中间体Ⅷ的制备；6）中间体Ⅷ经过胺化反应实现替格瑞洛的制备。本发明采用上述六步合成工艺，大大缩短了合成替格瑞洛的线路，简化了替格瑞洛的合成工序，采用价格低廉且易获得的起始原料，降低了制备替格瑞洛的成本，利用低温合成反应，使反应条件更加温和，减少了反应副产物的产生，避免了能源的损耗，从而保证了替格瑞洛的纯化。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法。
背景技术
替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类（CPTP）口服抗血小板药物，含有6个手性中心，化学名为（1S, 2S, 3R, 5S）-3-[7-[(1R, 2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基]-5-（硫丙基）-3H-[1，2，3]三唑[4, 5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1，2-二醇。
替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，主要用于急性冠脉综合征患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率，是由英国阿斯利康（AstraZeneca）公司研发的具有选择性的小分子抗凝血用药；替格瑞洛能可逆性作用于血管平滑肌细胞 (VSMC) 上的嘌呤2受体亚型P2Y 12，对ADP（二磷酸腺苷）引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效的改善急性冠心病患者的症状，该药物和已经上市多年的同类药物相比，不需要通过代谢激活，自身具有抗血小板活性，因此，可以显著降低血管原因导致的死亡、心肌梗死或脑卒中的发生率。其具体结构式如下：
基于替格瑞洛良好的药效，由英国厂家阿斯利康开发及发表原研专利，其主要路线是以D-核糖为原料，经过17步反应，路线太长，迂回繁琐，总体收率低等问题。
目前，关于替格瑞洛药学方面的文献相当丰富，公开报道了众多合成路线和制备方法，尽管路线不同，但其过程大多通过以下三个中间体 A（五元环）、B （嘧啶环）及 C（三元环） 的不同化学反应、不同反应次序和不同链接方式来制备得到替格瑞洛的，但大多反应温度高，易产生难除杂质不仅会影响产品的纯度，严重的还会影响药理作用，同时存在收率偏低的现象，
还有一些专利US14975785、WO2014102830、WO2015/73146、WO2017/118633等提出了新思路，先将嘧啶环氨基环合成嘧啶三唑d的氮杂嘌呤中间体，与五元环在三苯基膦和二乙基偶氮羧酸盐的作用下实现偶联，然而在三唑环方向上很难控制偶联的位置，具体合成路线如下：
又比如专利EP2570405、WO2013/037942、WO2012/085665和WO00/34283报导了另一种路线，具体合成路线如下：
此路线不利之处在于Formula-3中有硝基强吸电子极易发生副反应，Formula-4用铁粉还原硝基会产生大量的固废，并影响外观，Formula-8在制备 Formula-9过程中采用了LiBH4等还原试剂，容易使结构开环，产生杂质，因此该路线反应步骤多，副反应较多，纯化困难，需柱层析纯化，不利于产业化实施。
现阶段已有适合大规模工业化生产的替格瑞洛的制备工艺，但此种制备工艺需要在高温下进行反应，反应条件较为凶猛，反应的副产物较多，不易纯化，能源耗损严重。如中国专利授权公告号CN103992323A，公开日2014年08月20日，公开了一种替格瑞洛的制备方法，文中提出“工其步骤依次为 I n t e r m e d i a t e 1 的合成、Intermediate 2的合成、Intermediate 3的合成、Intermediate 4的合成，替卡格雷的合成。”此现有技术的替格瑞洛的制备方法安全可靠、收率高、操作易行，但此种制备方法的反应条件较为凶猛，需要在高温下反应，使得反应的副产物较多，不易纯化，能源耗损严重。为此，需要一种新的技术方案来解决上述技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，以解决上述背景技术中现阶段替格瑞洛的制备方法，反应条件凶猛，反应的副产物多，不易纯化，能源耗损严重的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，其特征在于，具体的合成路线如下：
其中，中间体Ⅰ和中间体Ⅱ缩合反应后完成中间体Ⅲ的制备，中间体Ⅲ经过环合反应实现中间体Ⅳ的制备，中间体Ⅳ和中间体Ⅴ亲核取代增长碳链得到中间体Ⅵ，再在酸作用下脱去保护得到中间体Ⅶ，中间体Ⅶ经过丙烷基化反应实现中间体Ⅷ的制备，中间体Ⅷ经过胺化反应实现替格瑞洛的制备。
具体合成步骤如下：
S1、中间体Ⅲ的制备：以中间体Ⅰ作为反应起始原料，在碱性混合溶液的作用下，在10～20℃下滴加中间体Ⅱ进行反应，使得中间体Ⅰ、中间体Ⅱ和碱性混合溶液的摩尔比为1：0.8～5：1.0～10，反应温度为0～30℃，反应结束后1NHCl淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩后再用正庚烷打浆得到中间体Ⅲ；其中，所述中间体Ⅰ的反应原料为(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇；所述中间体Ⅱ的反应原料为4,6-二氯-2-(苄硫基)-5-嘧啶胺；所述碱性混合溶液为碱溶液和反应溶剂混合反应的产物；所述碱溶液选自三乙胺、N,N-二乙基异丙基胺、N-甲基乙二醇胺、吡啶、N-甲基咪唑中的一种；所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙二醇、甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、1,4-二氧六环中的一种或几种混合；
S2、中间体Ⅳ的制备：将S1中得到的中间体Ⅲ与二氯甲烷和冰醋酸的混合溶剂搅拌溶解后，在25～30℃下滴加环合反应溶液，搅拌反应2～3小时，反应温度为0～50℃，加入37%碳酸钾溶液淬灭，水洗，浓缩得到中间体Ⅳ；其中，环合反应溶液的摩尔比为 0.8～8；环合反应溶液选自KNO2、NaNO2、亚硝酸异丙酯、亚硝基异戊酯中的一种；
S3、中间体Ⅵ的制备：将S2中得到的中间体Ⅳ用反应溶剂搅拌溶解N2置换或保护，在0～5℃下滴加格式试剂，保温搅拌30min，在0～5℃滴加中间体Ⅴ进行6～8小时反应，使得中间体Ⅳ和中间体Ⅴ摩尔比为1：1.0～6.0，反应温度为0～25℃，反应结束后加入饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩得到中间体Ⅵ；其中，所述中间体Ⅴ的反应原料为2-羟乙基三氟甲磺酸酯，所述反应溶剂选自二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种或几种混合；所述格式试剂选自CH3MgCl、C2H5MgCl、C2H5MgBr、C6H5MgCl、C6H5MgBr中的一种THF溶液；
S4、中间体Ⅶ的制备：将S3中得到的中间体Ⅵ与酸性混合溶液混合，在40～50℃，搅拌反应5～6小时，反应的温度为0～50℃，反应结束后加入20%的氢氧化钠，调节体系PH值为7时，加入乙酸乙酯萃取，浓缩得到中间体Ⅶ；其中，酸性混合溶液为酸溶液和反应溶液按照1:1比例混合反应的产物；所述酸溶液选自氯化亚砜、磷酸、盐酸、乙酸、硝酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、氢氟酸其中的一种或几种混合；所述反应溶液选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、醋酸异丙酯中的一种；
S5、中间体Ⅷ的制备：将S4中得到的中间体Ⅶ与丙酮混合搅拌，经过丙烷基化保温反应3～4小时，反应结束后过滤，浓缩至干，再加入甲苯打浆，得到中间体Ⅷ白色固体；其中，丙烷基化反应使用两种催化剂为丙巯化催化剂和烷基化试剂；所述丙巯化催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、碘化铵、碘化钠中的一种；所述烷基化试剂选自碘代正丙烷、溴代正丙烷、氯代正丙烷、硝基丙烷、溴丙酮、氯丙酮中的一种；
S6、替格瑞洛的制备：将S5中得到的中间体Ⅷ与甲醇混合，加入手性胺化剂和碱性溶剂，在20～25℃下搅拌反应3～4小时，反应温度为-5～25℃，反应结束后加入乙酸乙酯和饱和食盐水搅拌萃取，分层，浓缩至干，加入甲基叔丁基醚精制得到最终产品替格瑞洛白色固体，其中，所述碱性溶剂选自三乙胺、N,N-二乙基异丙基胺、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、N-甲基马林、N-甲基咪唑中的一种，所述手性胺化剂选自R-扁桃酸盐、R-盐酸盐、R-酒石酸盐中的一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本发明采用缩合反应-环合反应-亲核取代增长碳链-脱保护-丙烷基化反应-胺化反应的六步合成工艺，大大缩短了合成替格瑞洛的线路，简化了替格瑞洛的合成工序，再采用价格低廉且易获得的中间体Ⅰ和中间体Ⅱ作为起始原料，有效地降低了制备替格瑞洛的成本，利用低温进行合成反应，使反应条件更加温和，有效地减少了反应副产物的产生，避免了能源的损耗，从而保证了替格瑞洛的纯化，同时也有效地提高了收率，使得替格瑞洛的制备工艺更加环保，满足了工业化生产的要求。
2.本发明采用中间体Ⅰ、中间体Ⅱ、中间体Ⅲ、中间体Ⅳ、中间体Ⅴ、中间体Ⅵ、中间体Ⅶ、中间体Ⅷ这八种中间体相互合成的方式，使得替格瑞洛的合成路线更加简短，有效地简化了替格瑞洛的合成工序，从而有效地降低了制备替格瑞洛的成本。
3.本发明的六步合成工艺均采用低温进行反应，使反应条件更加温和，有效地减少了反应副产物的产生，避免了能源的损耗，从而保证了替格瑞洛的纯化，同时也有效地提高了收率，使得替格瑞洛的制备工艺更加环保，满足了工业化生产的要求。
具体实施方式
以下实施例用来进一步说明本发明的内容，并不限制本发明的应用。
实施例1：中间体Ⅲ的制备
先选取(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇（CAS：155899-66-4）作为中间体Ⅰ的反应原料，4,6-二氯-2-(苄硫基)-5-嘧啶胺（CAS：1440512-67-3）作为中间体Ⅱ的反应原料；同时选取N-甲基乙二醇胺作为碱溶液，乙二醇作为反应溶剂；
再在装有温度计、搅拌器的四口反应瓶瓶中加入中间体Ⅰ(30g，173mmol)、N-甲基乙二醇胺（31g,260mmol）和乙二醇（70mL）搅拌溶解后，降温至10～20℃，滴加中间体Ⅱ(42g, 148mmol)进行12小时的反应，并根据HPLC（高效液相色谱法）跟踪中间体Ⅰ的反应，直至完全反应，反应结束后加入1NHCl（1mol/L的盐酸液）淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩后再用正庚烷打浆得到2-(((3R,4S,6R,6S)-6-((5-氨基-6-氯-2-苄硫基-4-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧-4-基)氧)-1-羟基（中间体Ⅲ）（55g，收率为97%）。
实施例2：中间体Ⅲ的制备
先选取(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇（CAS：155899-66-4）作为中间体Ⅰ的反应原料，4,6-二氯-2-(苄硫基)-5-嘧啶胺（CAS：1440512-67-3）作为中间体Ⅱ的反应原料；同时选取三乙胺作为碱溶液，乙二醇作为反应溶剂；
再在装有温度计、搅拌器的四口反应瓶瓶中加入中间体Ⅰ(30g，173mmol)、三乙胺（31g,306mmol）和乙二醇(70mL)搅拌溶解后，降温至10～20℃，滴加中间体Ⅱ(42g,148mmol)进行12小时的反应，并根据HPLC（高效液相色谱法）跟踪中间体Ⅰ的反应，直至完全反应，反应结束后加入1NHCl（1mol/L的盐酸液）淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩后再用正庚烷打浆得到2-(((3R,4S,6R,6S)-6-((5-氨基-6-氯-2-苄硫基-4-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧-4-基)氧)-1-羟基（中间体Ⅲ）（46g，收率为85%）。
实施例3：中间体Ⅳ的制备
先将中间体Ⅰ和中间体Ⅱ缩合反应得到的2-(((3R,4S,6R,6S)-6-((5-氨基-6-氯-2-苄硫基-4-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧-4-基)氧)-1-羟基（中间体Ⅲ）作为中间体Ⅳ的反应起始原料，同时选取13%亚硝酸钠溶液作为环合反应溶液；
再在装有温度计、搅拌器的四口反应瓶瓶中将中间体Ⅲ(50g, 118mmol )、二氯甲烷(200ml)和冰醋酸(20ml，350mmol)进行搅拌溶解后，在25～30℃下滴加13%亚硝酸钠溶液（90ml,169mmol），搅拌反应2～3小时，反应结束后加入37%碳酸钾溶液淬灭，水洗，浓缩得到2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-氯-5-苄硫基 -3H-[1,2,3] 三唑 [4,5-d] 嘧啶 -3- 基 )-2,2-二甲基四氢 -4H- 环戊烷 [d][1,3] 二氧杂 -4- 基 ) 氧 ) -1- 羟基（中间体Ⅳ）（49g，收率为95%）。
实施例4：中间体Ⅳ的制备
先将中间体Ⅰ和中间体Ⅱ缩合反应得到的2-(((3R,4S,6R,6S)-6-((5-氨基-6-氯-2-苄硫基-4-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧-4-基)氧)-1-羟基（中间体Ⅲ）作为中间体Ⅳ的反应起始原料，同时选取亚硝基异戊酯作为环合反应溶液；
再在装有温度计、搅拌器的四口反应瓶瓶中将中间体Ⅲ(50g, 118mmol )、二氯甲烷(200ml)和冰醋酸(20ml，350mmol)进行搅拌溶解后，在25～30℃下滴加亚硝基异戊酯（22ml,170mmol），搅拌反应2～3小时，反应结束后加入37%加入37%碳酸钾溶液淬灭，水洗，浓缩得到2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-氯-5-苄硫基 -3H-[1,2,3] 三唑 [4,5-d] 嘧啶 -3- 基 )-2,2- 二甲基四氢 -4H- 环戊烷 [d][1,3] 二氧杂 -4- 基 ) 氧 ) -1- 羟基（中间体Ⅳ）（45g，收率为92%）。
实施例5：中间体Ⅵ的制备
先将中间体Ⅲ环合反应得到的2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-氯-5-苄硫基 -3H-[1,2,3] 三唑 [4,5-d] 嘧啶 -3- 基 )-2,2- 二甲基四氢 -4H- 环戊烷 [d][1,3] 二氧杂 -4-基 ) 氧 ) -1- 羟基（中间体Ⅳ）作为中间体Ⅵ的反应起始原料，同时选取2-羟乙基三氟甲磺酸酯作为中间体Ⅴ的反应原料，再选取四氢呋喃作为反应溶剂，CH3MgCl作为格式试剂；
而后在装有温度计、搅拌器的四口反应瓶中将中间体Ⅳ (40g, 93mmol )，四氢呋喃（120ml）搅拌溶解N2置换或保护，在0～5℃下滴加2M CH3MgCl，搅拌反应30min后滴加中间体Ⅴ(34g,175 mmol)，保温搅拌反应6～8小时，并根据HPLC（高效液相色谱法）跟踪中间体Ⅳ反应，直至完全反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩得到2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-氯-5-(苄硫基 )-3H-[1,2,3] 三唑 [4,5-d] 嘧啶 -3- 基 )-2,2- 二甲基四氢 -4H- 环戊烷 [d][1,3] 二氧杂 -4- 基 ) 氧 ) -1- 乙醇（中间体Ⅵ）（45g，收率为90%）。
实施例6：中间体Ⅵ的制备
先将中间体Ⅲ环合反应得到的2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-氯-5-苄硫基 -3H-[1,2,3] 三唑 [4,5-d] 嘧啶 -3- 基 )-2,2- 二甲基四氢 -4H- 环戊烷 [d][1,3] 二氧杂 -4-基 ) 氧 ) -1- 羟基（中间体Ⅳ）作为中间体Ⅵ的反应起始原料，同时选取2-羟乙基三氟甲磺酸酯作为中间体Ⅴ的反应原料，再选取四氢呋喃作为反应溶剂，C6H5MgCl作为格式试剂；
在装有温度计、搅拌器的四口反应瓶中将中间体Ⅳ (40g, 93mmol )，四氢呋喃（120ml）搅拌溶解N2置换/保护，在0～5℃下滴加2M C6H5MgCl，搅拌反应30min后滴加中间体Ⅴ(34g,175 mmol)，保温搅拌反应6～8小时，并根据HPLC（高效液相色谱法）跟踪中间体Ⅳ反应，直至完全反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩得到2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-氯-5-(苄硫基 )-3H-[1,2,3] 三唑 [4,5-d] 嘧啶 -3- 基 )-2,2- 二甲基四氢 -4H- 环戊烷 [d][1,3] 二氧杂 -4- 基 ) 氧 ) -1- 乙醇（中间体Ⅵ）（44.9g，收率为89%）。
实施例7：中间体Ⅶ的制备
先将中间体Ⅳ和中间体Ⅴ亲核取代增长碳链得到的2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-氯-5-(苄硫基 )-3H-[1,2,3] 三唑 [4,5-d] 嘧啶 -3- 基 )-2,2- 二甲基四氢 -4H- 环戊烷[d][1,3] 二氧杂 -4- 基 ) 氧 ) -1- 乙醇（中间体Ⅵ）作为中间体Ⅶ的反应起始原料，同时选取三氟乙酸作为酸溶液，甲苯作为反应溶液，且甲苯与三氟乙酸按照1:1的比例混合成酸性混合溶液；
再在装有温度计、搅拌器的四口反应瓶中将中间体Ⅵ (40g, 84mmol )与甲苯和三氟乙酸按照1:1的比例混合成的酸性混合溶液（150ml）进行搅拌溶解，在40～50℃下保温搅拌反应5～6小时，并根据HPLC（高效液相色谱法）跟踪中间体Ⅳ反应，直至完全反应， 反应结束后加入20%的氢氧化钠，调节体系PH值为7时，加入乙酸乙酯萃取，浓缩得到(1S,2S,3R,5S)-6-氯-5-巯基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇（中间体Ⅶ）（42g，收率为90%）。
实施例8：中间体Ⅶ的制备
先将中间体Ⅳ和中间体Ⅴ亲核取代增长碳链得到的2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-氯-5-(苄硫基 )-3H-[1,2,3] 三唑 [4,5-d] 嘧啶 -3- 基 )-2,2- 二甲基四氢 -4H- 环戊烷[d][1,3] 二氧杂 -4- 基 ) 氧 ) -1- 乙醇（中间体Ⅵ）作为中间体Ⅶ的反应起始原料，同时选取盐酸作为酸溶液，甲苯作为反应溶液，且甲苯与盐酸按照1:1的比例混合成酸性混合溶液；
再在装有温度计、搅拌器的四口反应瓶中将中间体Ⅵ (40g, 84mmol )，与甲苯和盐酸按照1:1的比例混合成的酸性混合溶液（150ml）进行搅拌溶解，在40～50℃下保温搅拌反应5～6h， 小时，并根据HPLC（高效液相色谱法）跟踪中间体Ⅳ反应，直至完全反应， 反应结束后加入20%的氢氧化钠，调节体系PH值为7时，加入乙酸乙酯萃取，浓缩得到(1S,2S,3R,5S)-6-氯-5-巯基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇（中间体Ⅶ）（35g，收率为78%）。
实施例9：中间体Ⅷ的制备
先将中间体Ⅵ脱去保护得到的(1S,2S,3R,5S)-6-氯-5-巯基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇（中间体Ⅶ）作为中间体Ⅷ的反应起始原料，同时选取四丁基碘化铵作为丙巯化催化剂，溴代正丙烷作为烷基化试剂；
再在装有温度计、搅拌器的四口反应瓶瓶中将中间体Ⅶ(40g, 115mmol )与丙酮（120ml）搅拌溶解，在室温下加入四丁基碘化铵（0.2g，0.5mmol），而后在20～25℃下滴加溴代正丙烷(21.5g, 175 mmol)，保温反应3～4小时，并根据HPLC（高效液相色谱法）跟踪中间体Ⅶ反应，直至完全反应，反应结束后进行过滤，浓缩至干，再加入甲苯打浆得到(1S,2S,3R,5S)-6-氯 -5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇（中间体Ⅷ）白色固体（45g，收率为90%）。
实施例10：中间体Ⅷ的制备
先将中间体Ⅵ脱去保护得到的(1S,2S,3R,5S)-6-氯-5-巯基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇（中间体Ⅶ）作为中间体Ⅷ的反应起始原料，同时选取四丁基溴化铵作为丙巯化催化剂，溴代正丙烷作为烷基化试剂；
再在装有温度计、搅拌器的四口反应瓶瓶中将中间体Ⅶ(40g, 115mmol )与丙酮（120ml）搅拌溶解，在室温下加入四丁基溴化（0.2g，0.6mmol），而后在20～25℃下滴加溴代正丙烷(21.5g, 175 mmol)，保温反应3～4小时，并根据HPLC（高效液相色谱法）跟踪中间体Ⅶ反应，直至完全反应，反应结束后进行过滤，浓缩至干，再加入甲苯打浆得到(1S,2S,3R,5S)-6-氯 -5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇（中间体Ⅷ）白色固体（43g，收率为88%）。
实施例11：产品替格瑞洛的制备
先将中间体Ⅶ经过丙烷基化反应得到的(1S,2S,3R,5S)-6-氯 -5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇（中间体Ⅷ）作为反应起始原料，同时选取R-扁桃酸盐作为手性胺化剂，三乙胺作为碱性溶剂；
再在装有温度计、搅拌器的反应瓶中将中间体Ⅷ(40g,103mmol）与甲醇 (150 mL)进行搅拌溶解，在室温下加入R-扁桃酸盐（32g, 100mmol）和三乙胺（20g, 197mmol），在20～25℃下搅拌反应3～4小时，并根据HPLC（高效液相色谱法）跟踪中间体Ⅷ反应，直至完全反应，反应结束后加入乙酸乙酯和饱和食盐水搅拌萃取，分层，浓缩至干，加入甲基叔丁基醚精制得到(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇（手性嘧啶并三唑类替格瑞洛）白色固体（产量为35g，产率为88 %，纯度为99.8%）。
实施例12：产品替格瑞洛的制备
先将中间体Ⅶ经过丙烷基化反应得到的(1S,2S,3R,5S)-6-氯 -5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇（中间体Ⅷ）作为反应起始原料，同时选取R-酒石酸盐作为手性胺化剂，碳酸钾作为碱性溶剂；
再在装有温度计、搅拌器的反应瓶中将中间体Ⅷ(40g,103mmol)与甲醇 (150 mL)进行搅拌溶解，在室温下加入R-扁桃酸盐（32g, 100mmol）和碳酸钾（20g, 145mmol），在20～25℃下搅拌反应3～4小时，并根据HPLC（高效液相色谱法）跟踪中间体Ⅷ反应，直至完全反应，反应结束后加入乙酸乙酯和饱和食盐水搅拌萃取，分层，浓缩至干，加入甲基叔丁基醚精制得到(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇（手性嘧啶并三唑类替格瑞洛）白色固体（产量为30g，产率为80 %，纯度为99.8%）。
以下是制备手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的质谱和核磁氢谱数据：
Claims (10)
1.一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，其特征在于，具体的合成路线如下：
其中，中间体Ⅰ和中间体Ⅱ缩合反应后完成中间体Ⅲ的制备，中间体Ⅲ经过环合反应实现中间体Ⅳ的制备，中间体Ⅳ和中间体Ⅴ亲核取代增长碳链得到中间体Ⅵ，中间体Ⅵ再在酸作用下脱去保护得到中间体Ⅶ，中间体Ⅶ经过丙烷基化反应实现中间体Ⅷ的制备，中间体Ⅷ经过胺化反应实现替格瑞洛的制备。
2.根据权利要求1所述的一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，其特征在于，具体合成步骤如下：
S1、中间体Ⅲ的制备：以中间体Ⅰ作为反应起始原料，在碱性混合溶液的作用下，在10～20℃下滴加中间体Ⅱ进行反应，反应结束后1NHCl淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩后再用正庚烷打浆得到中间体Ⅲ；
S2、中间体Ⅳ的制备：将S1中得到的中间体Ⅲ与二氯甲烷和冰醋酸的混合溶剂搅拌溶解后，在25～30℃下滴加环合反应溶液，搅拌反应2～3小时，加入37%碳酸钾溶液淬灭，水洗，浓缩得到中间体Ⅳ；
S3、中间体Ⅵ的制备：将S2中得到的中间体Ⅳ用反应溶剂搅拌溶解N2置换或保护，在0～5℃下滴加格式试剂，保温搅拌30min，在0～5℃滴加中间体Ⅴ进行6～8小时反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩得到中间体Ⅵ；
S4、中间体Ⅶ的制备：将S3中得到的中间体Ⅵ与酸性混合溶液混合，在40～50℃，搅拌反应5～6小时，反应结束后加入20%的氢氧化钠，调节体系PH值为7时，加入乙酸乙酯萃取，浓缩得到中间体Ⅶ；
S5、中间体Ⅷ的制备：将S4中得到的中间体Ⅶ与丙酮混合搅拌，经过丙烷基化保温反应3～4小时，反应结束后过滤，浓缩至干，再加入甲苯打浆，得到中间体Ⅷ白色固体；
S6、替格瑞洛的制备：将S5中得到的中间体Ⅷ与甲醇混合，加入手性胺化剂和碱性溶剂，在20～25℃下搅拌反应3～4小时，反应结束后加入乙酸乙酯和饱和食盐水搅拌萃取，分层，浓缩至干，加入甲基叔丁基醚精制得到最终产品替格瑞洛白色固体；
其中，S3中，所述格式试剂选自CH3MgCl、C2H5MgCl、C2H5MgBr、C6H5MgCl、C6H5MgBr中的一种THF溶液；S6中，所述手性胺化剂选自R-扁桃酸盐、R-盐酸盐、R-酒石酸盐中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，其特征在于，S1中，中间体Ⅰ、中间体Ⅱ和碱性混合溶液的摩尔比为 1：0.8～5：1.0～10；反应温度为0～30℃。
4.根据权利要求3所述的一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，其特征在于，所述中间体Ⅰ的反应原料为(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇；所述中间体Ⅱ的反应原料为4,6-二氯-2-(苄硫基)-5-嘧啶胺；所述碱性混合溶液为碱溶液和反应溶剂混合反应的产物；所述碱溶液选自三乙胺、N,N-二乙基异丙基胺、N-甲基乙二醇胺、吡啶、N-甲基咪唑中的一种；所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙二醇、甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、1,4-二氧六环中的一种或几种混合。
5.根据权利要求2所述的一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，其特征在于，S2中，环合反应溶液的摩尔比为 0.8～8；环合反应溶液选自KNO2、NaNO2、亚硝酸异丙酯、亚硝基异戊酯中的一种；反应温度为0～50℃。
6.根据权利要求2所述的一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，其特征在于，S3中，中间体Ⅳ和中间体Ⅴ的摩尔比为1：1.0～6.0；反应溶剂选自二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种或几种混合；反应温度为0～25℃。
7.根据权利要求6所述的一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，其特征在于，所述中间体Ⅴ的反应原料为2-羟乙基三氟甲磺酸酯。
8.根据权利要求2所述的一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，其特征在于，S4中，酸性混合溶液为酸溶液和反应溶液按照1:1比例混合反应的产物；所述酸溶液选自氯化亚砜、磷酸、盐酸、乙酸、硝酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、氢氟酸其中的一种或几种混合；所述反应溶液选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、醋酸异丙酯中的一种；反应的温度为0～50℃。
9.根据权利要求2所述的一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，其特征在于，S5中，丙烷基化反应使用两种催化剂为丙巯化催化剂和烷基化试剂；所述丙巯化催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、碘化铵、碘化钠中的一种；所述烷基化试剂选自碘代正丙烷、溴代正丙烷、氯代正丙烷、硝基丙烷、溴丙酮、氯丙酮中的一种。
10.根据权利要求2所述的一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，其特征在于，S6中，碱性溶剂选自三乙胺、N,N-二乙基异丙基胺、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、N-甲基马林、N-甲基咪唑中的一种；反应温度为-5～25℃。
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