CN103664958A - 一种替卡格雷的晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及抗血栓药物替卡格雷的一种晶型及其制备方法，以及含有该晶型的药物组合物和该晶型在制造抗血栓药物中的应用。所述晶型为具有如下结构的替卡格雷的晶型A，使用Cu-Kα辐射，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰：6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°和20.6°±0.2°。所述替卡格雷的晶型A具有简便的制备方法，良好的稳定性和制剂适应性等优点，因而具有工业化实用性。

Description

一种替卡格雷的晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及替卡格雷的一种晶型及其制备方法、含有这种晶型的药物组合物，以及这种晶型在制备抗血栓药物中的应用。

背景技术

替卡格雷（Ticagrelor），化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-丙硫基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇，结构如式I所示，其可按专利文献CN1432017A、CN102149716A等中公开的方法制备得到。

替卡格雷是首个可逆的P2Y₁₂血小板抑制剂，用来减少急性冠状动脉综合征（不稳定型心绞痛、非ST段心肌梗塞、ST段心肌梗塞）患者的血栓性心血管事件的发生率。本品由阿斯利康（AstraZeneca）开发，商品名为Brilique，2010年12月在欧盟首次获得上市批准，2011年2月在英国首次上市；同年8月在美国也获准上市批准，现已在全球40多个国家上市。本品临床疗效明显，安全性良好，是抗凝血药物中的一个佼佼者。

替卡格雷属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。替卡格雷具有多晶现象，如专利文献CN1432018A公开了晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ四种晶型，以及一种α形态的无定形。又如，IP.com Journal,2011,11（7A）:3.（IPCOM000207908D）中公开了替卡格雷的另一种新晶型（以下将其命为“晶型Ⅴ”）。由于晶体在稳定性、制剂工艺操作性等方面与无定形体相比具有优势，因此一般优选药物活性成分的晶体形式用于制剂制备。上述替卡格雷晶体的5种晶型的特征及制备方法列于下表：

本发明人在对替卡格雷晶型研究过程中，惊喜地发现了替卡格雷的另一种新晶型，它具有明显的区别于现有晶型的X-射线粉末衍射图谱特征，而且制备方法简单，化学稳定性优良，适用于多种制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供制备工艺简便、实用性强的替卡格雷新晶型，以及制备这种新晶型的方法。

为了实现该目的，本发明提供了一种具有一定X-射线粉末衍射图谱特征的替卡格雷新晶型，将其定义为替卡格雷晶型A。

所述替卡格雷的结构式如下所示：

本发明提供的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射图谱（使用Cu-Kα源）的特征为：在2θ值为6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°和20.6°±0.2°位置有对应的特征衍射峰。

在一个实施方案中，本发明所述的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射图谱（使用Cu-Kα源）中，在2θ值为5.2°±0.2°、6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°、20.6°±0.2°和23.1°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。

进一步地，本发明所述的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射图谱（使用Cu-Kα源）中，在2θ值为5.2°±0.2°、6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、15.0°±0.2°、16.2°±0.2°、17.7°±0.2°、18.2°±0.2°、19.2°±0.2°、20.6°±0.2°、21.1°±0.2°、23.1°±0.2°和24.3°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。

更进一步地，本发明所述的替卡格雷晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：

更进一步地，本发明提供的替卡格雷晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

在另一实施方案中，本发明所述的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射图谱（使用Cu-Kα源）中，在2θ值为5.4°±0.2°、6.2°±0.2°、6.5°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、15.0°±0.2°、17.7°±0.2°、19.2°±0.2°和20.6°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。

进一步地，本发明所述的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射具有以下的特征衍射峰和相对强度：

更进一步地，本发明提供的替卡格雷晶型A具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。

本发明提供的替卡格雷晶型A的质量含量（即替卡格雷晶型A的晶型纯度，指替卡格雷中含晶型A的质量百分含量）一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。

本发明的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射分析是在特定环境温度及环境湿度下，经荷兰帕纳科X`Pert PRO型X-射线粉末衍射仪的Cu-Kα源（波长为

）测定完成的。“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30%～80%的相对湿度。

本发明提供的替卡格雷晶型A的代表性的X-射线粉末衍射图谱列于附图中（参见图1或图3）。“代表性的X-射线粉末衍射图谱”是指本晶型的X-射线粉末衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素（如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等）的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的特征衍射峰的位置或强度会有一定的差异。一般情况下，X-射线粉末衍射图谱中特征衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。

本发明的另一目的在于提供一种所述替卡格雷晶型A的制备方法，该方法包括：将替卡格雷从含有N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中析晶、分离、干燥。

该方法具体包括：

（1）将替卡格雷溶于N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺与另外一种或多种溶剂组成的混合溶剂中；

（2）冷却或加入反溶剂析晶；

（3）分离析出的固体；

（4）将所分离的固体进行干燥。

上述方法步骤（1）中，所述替卡格雷按专利文献CN1432017A、CN102149716A等中公开的方法制备得到。该文献的全部内容通过引用的方式并入到本申请中。

上述方法步骤（1）中，所述替卡格雷可为任一形态，包括晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ或无定形等。

上述方法步骤（1）中，所述“溶剂”为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、甲苯、水等或它们的混合溶剂，优选为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、水或它们的混合物。

上述方法步骤（1）中，所述混合溶剂中，N,N-二甲基甲酰胺与溶剂的体积比一般大于1/20，优选大于1/10。

上述方法步骤（1）中，以g为单位的所述替卡格雷的用量与以mL为单位的N,N-二甲基甲酰胺或混合溶剂的用量的比例为1:1～1:5。

上述方法步骤（1）中，所述替卡格雷的溶解温度一般为10℃至溶剂沸点。

上述方法步骤（2）中，所述“冷却”是将结晶体系以自然冷却或者强制冷却（如用冷却介质冷却结晶体系等）的方式降到比步骤（1）中溶解温度低5℃～50℃的温度。

上述方法步骤（2）中，所述“析晶”可以静置，也可以搅拌；其中“反溶剂”是指在常温下对替卡格雷的溶解性不好的溶剂，如水、正己烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚等或它们的混合物，其中优选正己烷、正庚烷、异丙醚或甲基叔丁基醚。

上述方法步骤（2）中，所述“反溶剂”的体积用量为N,N-二甲基甲酰胺或混合溶剂体积的3～30倍。反溶剂的温度一般为-10～30℃。

上述方法步骤（2）中，加入反溶剂析晶的方式包括将步骤（1）中的溶液加到反溶剂中，或将反溶剂加到步骤（1）中的溶液中。

上述方法步骤（3）中，所述“分离”的方式可以采用过滤或离心，可选的，可用上述步骤（1）中的溶剂或步骤（2）中的反溶剂或它们的混合液对所分离的固体进行洗涤。

上述方法步骤（4）中，所述“干燥”的温度一般为20～120℃，优选40～100℃；可选的，可先在40～60℃下干燥，再在60～100℃下进一步干燥；可以常压干燥，也可以减压干燥。

在一具体实施方案中，本发明的替卡格雷晶型A的制备方法包括：

（1）将替卡格雷溶于N,N-二甲基甲酰胺中；

（2）冷却或加入反溶剂析晶；其中反溶剂为水、正己烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚等或它们的混合物，优选正己烷、正庚烷、异丙醚或甲基叔丁基醚；

（3）过滤或离心分离析出的固体；可选的，可用正己烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等对所分离的固体进行洗涤；

（4）将所分离的固体进行干燥；干燥温度一般为20～120℃，优选40～100℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。

在另一具体实施方案中，本发明的替卡格雷晶型A的制备方法包括：

（1）将替卡格雷溶于N,N-二甲基甲酰胺与乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、水等中的一种或多种组成的混合溶剂；N,N-二甲基甲酰胺与其他溶剂的体积比一般大于1/20，优选大于1/10；

（2）冷却或加入反溶剂析晶；其中反溶剂为水、正己烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚等或它们的混合物，优选正己烷、正庚烷、异丙醚或甲基叔丁基醚；

（3）过滤或离心分离析出的固体；可选的，可用正己烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等对所分离的固体进行洗涤；

（4）将所分离的固体进行干燥；干燥温度一般为20～120℃，优选40～100℃；可选的，可先在40～60℃下干燥，再在60～100℃下进一步干燥；可以常压干燥，也可以减压干燥。

在另一具体实施方案中，本发明的替卡格雷晶型A的制备方法包括：

（1）将替卡格雷溶于N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺与乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、水等中的一种或多种组成的混合溶剂中；N,N-二甲基甲酰胺与其他溶剂的体积比一般大于1/20，优选大于1/10；

（2）将步骤（1）制备的替卡格雷溶液滴加到反溶剂中析晶；其中所述反溶剂为水、正己烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚等或他们的混合物，优选正己烷、正庚烷、异丙醚或甲基叔丁基醚；反溶剂的温度一般为-10～30℃；

（3）过滤或离心分离析出的固体；可选的，可用正己烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等对所分离的固体进行洗涤；

（4）将所分离的固体进行干燥；干燥温度一般为20～120℃，优选40～100℃，可选的，可先在40～60℃下干燥，再在60～100℃下进一步干燥；可以常压干燥，也可以减压干燥。

本发明的另一目的在于提供含有替卡格雷晶型A的药物组合物和将替卡格雷晶型A用于制造人用药物的应用。

为了实现该目的，一方面本发明提供了一种包含治疗有效量的替卡格雷晶型A和药用辅料的药物组合物。

另一方面，本发明提供了替卡格雷晶型A在制备抗凝血或抗血栓的药物中的应用。一般是将治疗有效量的替卡格雷晶型A与一种或多种药用辅料制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以本技术领域中熟知的方式进行制备的。

上述药物组合物或制剂可作为一种抗凝血或抗血栓药物，主要用于治疗或预防具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病患者的动脉血栓形成及其并发症，特别的，用来减少急性冠状动脉综合征患者的血栓性心血管事件的发生率。

上述药物组合物或制剂的剂型包括：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、散剂、舌下片剂、混悬剂、溶液剂、可注射制剂、气雾剂、干粉剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等。它们根据各自剂型的特点，给药途径包括口服、舌下、肠道外（如静脉注射、肌内注射、皮下注射等）、经肺/气管或经皮等。

上述组合物或制剂的给药量根据患者病情性质和严重性、给药途径和患者年龄、体重等进行调整，一般日剂量在1mg至1g之间，优选30mg至300mg之间；每日可以一次给药，也可以多次给药。

上述药物组合物或制剂中还可以包含其他适宜的活性成分。

在一具体实施方案中，本发明提供的药物组合物为口服固体制剂，优选片剂或胶囊剂。该口服固体制剂除活性成分替卡格雷晶型A外，还含有药用辅料，所述的药用辅料均是本领域常规的药用辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。

所述的填充剂一般包括甘露醇、磷酸氢钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、硫酸钙、微粉硅胶等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选甘露醇、磷酸氢钙、微晶纤维素。

所述的崩解剂一般包括羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选为羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素。

所述的粘合剂一般包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、微晶纤维素、淀粉浆、水、各种浓度的乙醇溶液等，它们可以单独使用也可以混合使用。其中优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮。

所述的润滑剂一般包括硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸钙、棕榈酸、硅酸铝、硬脂酰胺、固体聚乙二醇等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选硬脂酸镁、滑石粉。

如果需要的话，还可以向上述药物组合物或制剂中添加其他辅料，如甜味剂（如阿司帕坦、甜菊素等）、着色剂（如二氧化铁、二氧化钛等）、稳定剂（如维生素E、麝香草酚、甘氨酸等）、表面活性剂（如月桂硫酸钠等）等。

上述口服固体制剂的制备可以按照本技术领域中制备口服固体制剂的常规方法进行，如：片剂可以采用湿法制粒压片等方式制备，胶囊可采用湿法制粒装胶囊等方式制备。当所述口服固体制剂为片剂时，可根据需要对其进一步包衣，制成薄膜衣片剂或糖衣片剂。包衣基质包括纤维素类、丙烯酸树脂类、糖类，如羟丙级甲基纤维素、蔗糖等，其中还可添加增塑剂、抗粘剂、遮光剂。

经实验证明，本发明提供的含替卡格雷晶型A的制剂在制备和贮存中具有良好的稳定性与活性。

综上所述，本发明提供的替卡格雷晶型A明显区别于现有晶型，是替卡格雷新的晶体形态。它具有简便的制备方法，良好的稳定性和制剂适应性等优点，因而具有工业化实用性。

附图说明

图1为本发明替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射图谱。

图2为本发明替卡格雷晶型A的TG图谱。

图3为本发明替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。

X-射线粉末衍射分析是由荷兰帕纳科X`Pert PRO型粉末X-射线衍射仪测定的，测试条件为以θ-θ构型、扫描范围为4°-50°，步长为0.0130°，连续扫描。测试光源为铜靶Kα(Cu-Kα)辐射（波长为

）；电压和电流分别为40kV和40mA。制样方法为：在环境条件下用药匙取适量样本置于玻璃载样片的凹槽中，用载玻片适当碾压，使样品均匀分布在载样片凹槽中，再用载玻片将样品表面刮平。测试期间样品在其自身平面内不旋转。

热重分析是由日本精工生产的EXSTAR6000型热重分析仪测定的。测试条件为：样品3-5mg，氮气流速100mL/min,升温速率为10℃/min，测试温度范围25℃-400℃。

¹H NMR测试是以氘代氯仿作为测试溶剂，以四甲基硅烷作内标，用Bruke AV-Ⅱ400MHz核磁共振仪在室温下测定的。

替卡格雷的制备：

步骤A：2-[{(3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-4-嘧啶基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][l,3]二氧杂环戊-4-基)氧基]乙醇(Ⅳ)的制备

向4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺(Ⅲ，可按CN1270590A、CN1680340A等中公开的方法制得或商业化购得)106g溶于乙二醇180mL的溶液中加入2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][l,3]二氧杂环戊-4-基]氧基]乙醇L-酒石酸盐(Ⅱ，可按CN101143864A中公开的方法制得或商业化购得)120g和三乙胺136g；在氮气保护下，将反应混合物升温至100℃搅拌反应约11小时，然后冷却至约40℃；加入乙酸异丙酯650g萃取，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物经乙酸异丙酯/异辛烷(1/3,v/v)结晶，得标题化合物(Ⅳ)110g。

步骤B：2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][l,3]二氧杂环戊-4-基}氧基)乙醇(Ⅴ)的制备

将2-[{(3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-4-嘧啶基]氨基}-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][l,3]二氧杂环戊-4-基)氧基]乙醇(Ⅳ)180g溶于甲苯750g和乙酸150g的混合液中，在0～10℃下滴加亚硝酸钠33.2g与水90g配成的溶液；滴加完毕后继续在0～10℃搅拌反应约2小时；加入碳酸钾176g与水360g配成的溶液萃灭反应，分层，得标题化合物(Ⅴ)的甲苯溶液，直接用于下一步骤。

步骤C：2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][l,3]二氧杂环戊-4-基}氧基)乙醇(Ⅶ)的制备

将(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐(Ⅵ，可按CN1431992A、CN101495442A、WO2011132083A等中公开的方法制得或商业化购得)146g和碳酸钾156g溶于水580g中，在20～30℃下加入到步骤B所得的2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][l,3]二氧杂环戊-4-基}氧基)乙醇(Ⅴ)的甲苯溶液中；然后在20～30℃搅拌反应约2小时，分层；有机层用乙酸18g与饱和氯化钠水溶液的混合液洗涤，得标题化合物(Ⅶ)的甲苯溶液，直接用于下一步骤。

步骤D：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊烷二醇(Ⅰ)的制备（替卡格雷的制备）

将步骤C所得的2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][l,3]二氧杂环戊-4-基}氧基)乙醇(Ⅶ)的甲苯溶液冷却到15～20℃，然后加入冷却至15～20℃的浓盐酸465g与甲醇625g的混合液，反应混合液继续在约15～20℃下搅拌反应约1小时；分层，在温度低于20℃下，将含有产物的甲醇-水层加入到碳酸氢钠400g与水750g配成的溶液中，用乙酸乙酯萃取两次，每次800g；合并有机相，经水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩；浓缩物用乙酸乙酯/异辛烷(720g/830g)的混合溶剂结晶，得标题化合物169g。

¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ:9.38-9.37+8.96-8.95（d,1H），7.39-7.28（m,2H），7.09（m,1H），5.18-5.10(m,2H)，5.04-4.95(m,1H)，4.86-4.58(m,2H)，3.97（s,1H），3.78（s,1H），3.54-3.52(m,4H)，3.20-3.18(m,1H)，2.98-2.83(m,2H)，2.71-2.61（m,1H），2.27+2.14-2.05(m,2H)，1.74-1.66+1.59-1.38(m,4H)，1.09-0.94+0.85-0.82(m,3H)。

(+)-ESI-MS：523.2(M+H⁺)。

实施例1

替卡格雷晶型A的制备

将替卡格雷2g于25-30℃下溶于N,N-二甲基甲酰胺2mL和乙醇2mL组成的混合溶剂中，然后加入正己烷20mL，搅拌析晶6小时，过滤，70-75℃下减压干燥，得替卡格雷晶型A，1.70g。

所测的X-射线粉末衍射图谱见图1，其测量值如下表所示（取相对强度大于10%的衍射峰对应的测量值）：

所测的热重(TG)分析结果见图2。应当理解用其他类型设备或用不同于上述的条件可能给出不同的温度读数。因此，所提供的数字不能作为绝对值。本领域技术人员应明白这些温度的准确值将受化合物纯度、样品重量、加热速率和粒径的影响。

实施例2

替卡格雷晶型A的制备

将替卡格雷2g于40-45℃下溶于N,N-二甲基甲酰胺3mL中，然后加入正己烷30mL，降温至5-10℃，继续搅拌析晶3小时，过滤，滤饼在60-65℃下减压干燥，得替卡格雷晶型A，1.67g。所测的X-射线粉末衍射图谱与图1相似。

实施例3

替卡格雷晶型A的制备

搅拌下，将替卡格雷2g于40-45℃下溶于N,N-二甲基甲酰胺2mL中，降温至5-10℃，继续搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用正庚烷洗一次，然后在60-80℃下减压干燥，得替卡格雷晶型A，1.59g。所测的X-射线粉末衍射图谱与图1相似。

实施例4

替卡格雷晶型A的制备

搅拌下，将替卡格雷2g于25-30℃下溶于N,N-二甲基甲酰胺3mL中，然后滴加到冷至0-10℃的甲基叔丁基醚30mL中，滴毕，在该温度下继续搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用正己烷洗涤，然后在40-45℃下减压干燥6小时，再在80-85℃下减压干燥，得替卡格雷晶型A，1.71g。

所测的X-射线粉末衍射图谱见图3，其测量值如下表所示（取相对强度大于1%的衍射峰对应的测量值）：

实施例5

替卡格雷晶型A的制备

搅拌下，将替卡格雷2g于20-25℃下溶于N,N-二甲基甲酰胺5mL中，然后加入到正庚烷30mL，降温至5-10℃，继续搅拌析晶5小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，然后在50-55℃下减压干燥5小时，再在70-75℃下减压干燥，得替卡格雷晶型A，1.65g。所测的X-射线粉末衍射图谱与图3相似。

实施例6

替卡格雷晶型A的稳定性研究

将按实施例1方法制备的替卡格雷晶型A分别在不同条件下密封放置60天（温度40℃±2℃/湿度75%±5%和湿度75%±5%/温度25℃±2℃）考察替卡格雷A晶型稳定性(主要实验结果列于表1中)，研究结果表明，替卡格雷晶型A在各种条件下杂质均未发生变化(杂质检测用HPLC方法进行，其主要条件列于表2中)；同时，X-射线粉末衍射测试结果表明，替卡格雷晶型A在各种条件下均保持不变。该研究表明，本发明的替卡格雷晶型A具有良好的化学稳定性和晶型稳定性。

表1替卡格雷晶型A的稳定性研究

表2替卡格雷晶型A杂质检查的HPLC方法

实施例7

含按实施例1方法制备的替卡格雷晶型A的片剂及其制备

处方：

组分	含量（mg/片）
		替卡格雷晶型A	90.0
甘露醇	126.0
		二水合磷酸氢钙	63.0
羟丙基纤维素	9.0
		羧甲基淀粉钠	9.0
硬脂酸镁	3.0

制备：将上表组分中的替卡格雷晶型A、甘露醇、二水合磷酸氢钙、羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠混匀，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。

将按照以上实施例7制备的片剂与原研厂家阿斯利康（AstraZeneca）生产的原研制剂（替卡格雷片，规格90mg，商品名为Brilique）在体外不同pH溶出介质中的溶出行为一致，其f2相似因子均大于50(溶出度主要研究结果列于表3)，同时，按照以上实施例7制备的片剂分别在不同条件下密封放置60天（温度40℃±2℃/湿度75%±5%以及湿度75%±5%/温度25℃±2℃），结果其杂质不劣于原研制剂，且晶型也未发生变化，(稳定性的主要研究结果列于表4)。该研究表明替卡格雷晶型A具有良好的制剂适应性。

表3替卡格雷晶型A片剂的溶出度研究

表4替卡格雷晶型A片剂的稳定性研究

本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims (14)

1.结构式如下所示的替卡格雷的晶型A，

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰：6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°和20.6°±0.2°。

2.根据权利要求1所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰：5.2°±0.2°、6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°、20.6°±0.2°和23.1°±0.2°。

3.根据权利要求2所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰：5.2°±0.2°、6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、15.0°±0.2°、16.2°±0.2°、17.7°±0.2°、18.2°±0.2°、19.2°±0.2°、20.6°±0.2°、21.1°±0.2°、23.1°±0.2°和24.3°±0.2°。

4.根据权利要求3所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：

或具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

5.根据权利要求1所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰：5.4°±0.2°、6.2°±0.2°、6.5°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、15.0°±0.2°、17.7°±0.2°、19.2°±0.2°和20.6°±0.2°。

6.根据权利要求5所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：

或具有基本如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A的晶型纯度大于70%，优选大于80%，更优选大于90%。

8.一种权利要求1～7中任一项所述的替卡格雷的晶型A的制备方法，其特征在于，该方法包括：将替卡格雷从含有N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中析晶、分离、干燥。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，该方法包括：

（1）将替卡格雷溶于N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺与另外一种或多种溶剂组成的混合溶剂中；

（2）冷却或加入反溶剂析晶；

（3）分离析出的固体；

（4）将所分离的固体进行干燥。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，步骤（1）中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、甲苯、水或它们的混合溶剂；步骤（2）中，所述反溶剂为水、正己烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚或它们的混合物；步骤（4）中，所述干燥的温度为20～120℃。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，步骤（1）中，所述溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、水或它们的混合物；步骤（2）中，所述反溶剂为正己烷、正庚烷、异丙醚或甲基叔丁基醚；步骤（4）中，所述干燥的温度为40～100℃。

12.根据权利要求9～11中任一项所述的制备方法，其中，步骤（1）中，所述混合溶剂中，N,N-二甲基甲酰胺与另外一种或多种溶剂的体积比大于1/20，优选大于1/10；以g为单位的所述替卡格雷的用量与以mL为单位的N,N-二甲基甲酰胺或混合溶剂的用量的比例为1:1～1:5；所述替卡格雷的溶解温度为10℃至溶剂沸点；步骤（2）中，所述冷却是将结晶体系以自然冷却或者强制冷却的方式降到比步骤（1）中溶解温度低5℃～50℃的温度；所述反溶剂的体积用量为N,N-二甲基甲酰胺或混合溶剂体积的3～30倍。

13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1～7中任一项所述的替卡格雷晶型A和药用辅料。

14.权利要求1～7中任一项所述的替卡格雷晶型A在制备抗凝血或抗血栓的药物中的应用。

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