CN106543191B - 一种替格瑞洛制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种替格瑞洛制备工艺，通过在替格瑞洛制备过程中加入有机弱碱中和乙酸以及由乙酸乙酯降解生成的乙酸的方式，避免了替格瑞洛终产品中氧化杂质的产生，检测证明，原有终产品中的氧化杂质砜和亚砜被有效除去，本工艺大大提高了产品质量，并且工艺简单可行，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种替格瑞洛的制备工艺。
背景技术
替格瑞洛化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H-[1,2,3]-三唑磷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)环戊烷-1,2-二醇，其结构式如下：
替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂。PLATO研究显示替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷，所以被国内外广泛使用。
对于替格瑞洛的合成工艺，国内外已有多篇文献进行报道。
US 20030148888A1公开了一种以2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐、(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐、4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶为原料制备替格瑞洛的方法，路线如下：
这种方法以工业规模进行，但是在此路线中制备中间体II步骤中采用乙酸作为反应试剂和溶剂，反应条件过于剧烈，不仅需要低温下进行反应，而且导致生成的中间体纯度较低；且大量的乙酸在后处理过程中用大量的碱中和，放热明显，且有气体产生，容易喷料，有一定安全隐患，同时，后处理过程较为复杂，容易变质，尤其在最后的脱溶步骤中。C步骤中采用乙腈和三乙胺的作为反应条件，反应时间长达13小时，生成杂质多，且后处理时要求低温脱溶，对设备要求较高。
WO2012138981A2公开了一种以环己酮基保护的中间体I制备环己酮基保护的中间体II、III的方法，合格路线如下：
该方法在制备中间体II的过程中，同样存在着乙酸使用量过多，后处理复杂，导致中间体II纯度下降的缺点；同时，在制备中间体III的过程中，由于反应体系中引入了大量的水，导致生成了如下的降解杂质的产生：
该杂质在后续反应的后处理过程中难于除去；同时，由于甲苯的沸点较高，脱溶时中间体III也会发生变质。
为了解决上述问题，申请人对现有合成路线进行大量的改进，有效减少杂质的产生，提高产品的质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替格瑞洛的制备方法，该方法可以有效的提高产品纯度和收率，降低杂质的产生。
本发明所述的替格瑞洛的制备方法，包括以下步骤：
其中，步骤四和步骤六中分别加入有机碱，所述有机碱为弱碱。
优选的，本发明所述的替格瑞洛的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：乙二醇加入反应釜中，加入化合物2，打开搅拌，加入化合物1和三乙胺；反应釜氮气保护下升温，保温回流反应；反应完成后，降温，将反应混合物转移至另一反应釜中；向釜中加入纯化水洗涤，分液，弃去水相；有机相用纯化水洗涤，分液，弃去水相；有机相减压浓缩，在氮气保护下搅拌升温至完全溶清；然后开始滴加正庚烷，析出固体，保温搅拌，离心，减压干燥，得化合物3；
步骤二：向反应釜中抽入甲苯和乙酸，加入化合物3，在氮气保护下搅拌溶解，降温后滴加亚硝酸钠的纯化水溶液，滴加完毕后，保温搅拌；反应完成后，分液，得到包含化合物4的有机相，直接用于下一步反应；
步骤三：向反应釜抽入无水碳酸钾的纯化水溶液，搅拌加入化合物5，氮气保护下降温，滴加包含化合物4的有机相，保温反应2小时；停止搅拌，分液，弃去水相；有机相加入氯化钠的纯化水溶液，搅拌分液，弃去水相；得到含有化合物6的有机相，直接用于下一步反应；
步骤四：取含有化合物6的有机相，加入弱碱，室温搅拌，然后减压浓缩，温度45℃，得到化合物6，直接用于下一步反应；
步骤五：反应釜加入甲醇，氮气保护下打开搅拌，加入化合物6，冷却；滴加浓盐酸和甲醇的混合溶液，保温反应；停止搅拌，静置分液，弃去有机相；
步骤六：水相加入乙酸乙酯萃取，分液，得到的有机相加入弱碱，减压浓缩，加入正庚烷，析出固体，室温搅拌，再降温搅拌，离心，得到的产品减压干燥得到终产品替格瑞洛；
其中，所述弱碱为三乙胺，N,N-二甲基苯胺，二异丙基乙基胺中的一种。
其中，所述步骤四中加入弱碱与步骤二中加入乙酸的摩尔比为1:16-1:5。
其中，所述步骤六中加入弱碱与步骤二中加入乙酸乙酯的摩尔比为1:328.7-1:220。
本发明所述化合物1-6，其结构如下表所示：
其中，上述化合物都属于现有的化合物，可以根据现有方法进行合成，或者在市场上进行购买。
本发明的制备方法是经过大量实验筛选才得到的。
发明人在研究过程中发现，在上述合成路线中，容易产生杂质的步骤主要为步骤四和步骤六。
在步骤四中，在后处理时用乙酸乙酯萃取，然后减压浓缩，在升温的时候，乙酸乙酯中残留的少量醋酸，被氧化成过氧醋酸，过氧醋酸将硫醚氧化成砜和亚砜杂质。
在步骤六中，用乙酸乙酯重结晶时，由于乙酸乙酯中醋酸的残留，也会有砜和亚砜杂质产生。
两个氧化杂质，一个杂质亚砜，一个杂质砜，结构如下：
在目前的工艺中，产生该两个杂质的原因是由于在制备工艺中使用了溶剂乙酸乙酯，并且乙酸乙酯中有微量的醋酸，醋酸在加热并且有氧的情况下，会被氧化成过氧醋酸，过氧醋酸进而把硫醚氧化成亚砜和砜两个杂质。
其反应过程如下：
由于上述杂质不容易去除，申请人尝试多种方法，但是效果都不是非常理想。最终意外的发现，通过在步骤四和六中加入特定用量的有机碱，把溶剂中的微量醋酸进行中和，使得体系中不再有过氧醋酸生成，因此抑制了氧化杂质的产生。可以有效去除上述杂质，提高产品的质量。在筛选过程中，我们发现如果用有机强碱，比如DBU，或者用无机碱，则会生成其他杂质，效果都没有弱碱好。在对有机碱进行大量筛选后，意外的发现三乙胺，N,N-二甲基苯胺，二异丙基乙基胺作为机弱碱，效果最为显著，可以将氧化杂质(亚砜和砜)全部清除，同时将替格瑞洛的纯度提高至99.9％以上。
本发明相对于现有方法而言，有效提高替格瑞洛的纯度和收率，同时还提高药品的安全性，适合工厂大规模生产。
附图说明
图1、步骤四中和步骤六中不加有机弱碱，最终产品替格瑞洛的HPLC图谱；
图2、步骤四和步骤六中加入有机弱碱，最终产品替格瑞洛的HPLC图谱；
具体实施方式
本发明结合下列实施例做进一步地详细描述，实施例仅用于阐述和解释本发明，并不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：
步骤一：乙二醇，30L，加入100L反应釜中，加入化合物2，9.0kg，打开搅拌，加入化合物1，7.5kg，和三乙胺，2.9kg，反应釜氮气保护下升温至85℃～95℃，保温回流反应9小时；反应完成后，降温至40℃，将反应混合物转移至200L反应釜中；向釜中加入39.75kg纯化水洗涤，分液，水相弃去；有机相用39.75kg纯化水洗涤，分液，弃去水相；有机相40℃～45℃减压浓缩，氮气保护下搅拌升温至60℃～65℃完全溶清；然后开始滴加正庚烷50L，析出固体，保温搅拌1小时，离心，减压干燥，得化合物3，7.5kg；
步骤二：向200L反应釜中抽入甲苯，30L，和乙酸，1.5kg，加入化合物3，氮气保护下搅拌溶解，降温至0℃～5℃后滴加含有1.75kg亚硝酸钠的纯化水溶液3.5kg，控温5℃～10℃，滴加完毕后，保温5℃～10℃搅拌1小时；反应完成后，分液，得到包含化合物4的有机相直接用于下一步反应；
步骤三：向200L反应釜抽入含有5.6kg无水碳酸钾的纯化水溶液，25kg，搅拌加入化合物5，6.5kg，氮气保护下体系降温至0℃～10℃，将步骤二的有机相滴加到200L体系中，控温0℃～10℃，滴加完毕，控温10℃～20℃保温反应2小时；停止搅拌，分液，弃去水相；有机相加入含有1.5kg氯化钠的纯化水溶液，21.2kg，搅拌分液，弃去水相；得到含有化合物6的有机相直接用于下一步反应；
步骤四：将含有化合物6的有机相，加入三乙胺，0.5kg，室温搅拌30分钟，然后减压浓缩，温度45℃，得到油状物化合物6，7.8kg，直接用于下一步反应；
步骤五：200L反应釜加入甲醇，氮气保护下打开搅拌，加入化合物6，冷却至0℃～5℃；滴加2.61kg浓盐酸和3.4kg甲醇的混合溶液，5℃～15℃保温反应3小时；停止搅拌，静置15min，分液，弃去有机相；
步骤六：水相加入乙酸乙酯，50L，萃取，分液，得到的有机相加入三乙胺，0.2kg，减压浓缩，温度40℃，当减压浓缩至剩余大概10L左右时，加入正庚烷，30L，析出固体，室温搅拌1小时，再降温至0-10℃搅拌1小时，离心，得到的产品减压干燥，40℃，得到终产品替格瑞洛，6.9kg。
终产品NMR数据如下：
H(d6-DMSO):8.95(d,1H),7.39-7.21(m,2H),7.10-7.00(m,1H),5.12(d,1H),5.05(d,1H),4.96(q,1H),4.62-4.54(m,2H),3.95(brs,1H),3.79-3.73(m,1H),3.55-3.47(m,4H),3.20-3.13(m,1H),2.98-2.81(m,2H),2.63(d,1H),2.29-2.21and2.16-2.09(m,1H),2.07-2.00(m,1H),1.73-1.33(m,4H),0.99(t,3H).
经检测，所得产物中替格瑞洛含量为：99.5％。
氧化杂质(亚砜和砜)含量为：未检出。
实施例2：
步骤一：乙二醇，30L，加入100L反应釜中，加入化合物2，9.0kg，打开搅拌，加入化合物1，7.5kg，和三乙胺，2.9kg，反应釜氮气保护下升温至85℃～95℃，保温回流反应9小时；反应完成后，降温至40℃，将反应混合物转移至200L反应釜中；向釜中加入39.75kg纯化水洗涤，分液，水相弃去；有机相用39.75kg纯化水洗涤，分液，弃去水相；有机相40℃～45℃减压浓缩，氮气保护下搅拌升温至60℃～65℃完全溶清；然后开始滴加正庚烷50L，析出固体，保温搅拌1小时，离心，减压干燥，得化合物3，7.5kg；
步骤二：向200L反应釜中抽入甲苯，30L，和乙酸，1.5kg，加入化合物3，氮气保护下搅拌溶解，降温至0℃～5℃后滴加含有1.75kg亚硝酸钠的纯化水溶液3.5kg，控温5℃～10℃，滴加完毕后，保温5℃～10℃搅拌1小时；反应完成后，分液，得到包含化合物4的有机相直接用于下一步反应；
步骤三：向200L反应釜抽入含有5.6kg无水碳酸钾的纯化水溶液25kg，搅拌加入化合物5，6.5kg，氮气保护下体系降温至0℃～10℃，将步骤二的有机相滴加到200L体系中，控温0℃～10℃，滴加完毕，控温10℃～20℃保温反应2小时；停止搅拌，分液，弃去水相；有机相加入含有1.5kg氯化钠的纯化水溶液，21.2kg，搅拌分液，弃去水相；得到含有化合物6的有机相直接用于下一步反应；
步骤四：将含有化合物6的有机相，加入N,N-二甲基苯胺，0.3kg，室温搅拌30分钟，然后减压浓缩，温度45℃，得到油状物化合物6，7.8kg，直接用于下一步反应；
步骤五：200L反应釜加入甲醇，氮气保护下打开搅拌，加入化合物6，冷却至0℃～5℃；滴加2.61kg浓盐酸和3.4kg甲醇的混合溶液，5℃～15℃保温反应3小时；停止搅拌，静置15min，分液，弃去有机相；
步骤六：水相加入乙酸乙酯，50L，萃取，分液，得到的有机相加入N,N-二甲基苯胺，0.3kg，减压浓缩，温度40℃，当减压浓缩至剩余大概10L左右时，加入正庚烷，30L，析出固体，室温搅拌1小时，再降温至0-10℃搅拌1小时，离心，得到的产品减压干燥，40℃，得到终产品替格瑞洛6.8kg。
终产品NMR数据如下：
H(d6-DMSO):8.95(d,1H),7.39-7.21(m,2H),7.10-7.00(m,1H),5.12(d,1H),5.05(d,1H),4.96(q,1H),4.62-4.54(m,2H),3.95(brs,1H),3.79-3.73(m,1H),3.55-3.47(m,4H),3.20-3.13(m,1H),2.98-2.81(m,2H),2.63(d,1H),2.29-2.21and2.16-2.09(m,1H),2.07-2.00(m,1H),1.73-1.33(m,4H),0.99(t,3H).
经检测，所得产物中替格瑞洛含量为：99.9％
氧化杂质(亚砜和砜)含量为：未检出
实施例3：
步骤一：乙二醇，30L，加入100L反应釜中，加入化合物2，9.0kg，打开搅拌，加入7.5kg化合物1和2.9kg三乙胺，反应釜氮气保护下升温至85℃～95℃，保温回流反应9小时；反应完成后，降温至40℃，将反应混合物转移至200L反应釜中；向釜中加入39.75kg纯化水洗涤，分液，水相弃去；有机相用39.75kg纯化水洗涤，分液，弃去水相；有机相40℃～45℃减压浓缩，氮气保护下搅拌升温至60℃～65℃完全溶清；然后开始滴加正庚烷50L，析出固体，保温搅拌1小时，离心，减压干燥，得化合物3，7.5kg；
步骤二：向200L反应釜中抽入甲苯，30L，和乙酸，1.5kg，加入化合物3，氮气保护下搅拌溶解，降温至0℃～5℃后滴加含有1.75kg亚硝酸钠的纯化水溶液，3.5kg，控温5℃～10℃，滴加完毕后，保温5℃～10℃搅拌1小时；反应完成后，分液，得到包含化合物4的有机相直接用于下一步反应；
步骤三：向200L反应釜抽入含有5.6kg无水碳酸钾的纯化水溶液，25kg，搅拌加入化合物5，6.5kg，氮气保护下体系降温至0℃～10℃，将步骤二的有机相滴加到200L体系中，控温0℃～10℃，滴加完毕，控温10℃～20℃保温反应2小时；停止搅拌，分液，弃去水相；有机相加入含有1.5kg氯化钠的纯化水溶液，21.2kg，搅拌分液，弃去水相；得到含有化合物6的有机相直接用于下一步反应；
步骤四：将含有化合物6的有机相，加入二异丙基乙基胺，0.3kg，室温搅拌30分钟，然后减压浓缩，温度45℃，得到油状物化合物6，7.8kg，直接用于下一步反应；
步骤五：200L反应釜加入甲醇，氮气保护下打开搅拌，加入化合物6，冷却至0℃～5℃；滴加2.61kg浓盐酸和3.4kg甲醇的混合溶液，5℃～15℃保温反应3小时；停止搅拌，静置15min，分液，弃去有机相；
步骤六：水相加入乙酸乙酯，50L，萃取，分液，得到的有机相加入二异丙基乙基胺，0.3kg，减压浓缩，温度40℃，当减压浓缩至剩余大概10L左右时，加入正庚烷，30L，析出固体，室温搅拌1小时，再降温至0-10℃搅拌1小时，离心，得到的产品减压干燥，40℃，得到终产品替格瑞洛，6.95kg。
终产品NMR数据如下：
H(d6-DMSO):8.95(d,1H),7.39-7.21(m,2H),7.10-7.00(m,1H),5.12(d,1H),5.05(d,1H),4.96(q,1H),4.62-4.54(m,2H),3.95(brs,1H),3.79-3.73(m,1H),3.55-3.47(m,4H),3.20-3.13(m,1H),2.98-2.81(m,2H),2.63(d,1H),2.29-2.21and2.16-2.09(m,1H),2.07-2.00(m,1H),1.73-1.33(m,4H),0.99(t,3H).
MS(APCI)m/e 523[M+H]+
经检测，所得产物中替格瑞洛含量为：99.8％
氧化杂质(亚砜和砜)含量为：未检出
实施例4：有机碱的筛选实验
实验方案设计说明如下：通过在步骤四和六中加入特定用量的有机碱，把溶剂中的微量醋酸进行中和，使得体系中不再有过氧醋酸生成，因此抑制了氧化杂质的产生。可以有效去除上述杂质，提高产品的质量。在筛选过程中，我们发现如果用有机强碱，比如DBU，或者用无机碱，则会生成其他杂质，效果都没有弱碱好。在对有机碱进行大量筛选后，意外的发现三乙胺，N,N-二甲基苯胺，二异丙基乙基胺作为机弱碱，效果最为显著，可以将氧化杂质(亚砜和砜)全部清除，同时将替格瑞洛的纯度提高至99.9％以上，加入各种有机碱后，替格瑞洛的纯度及相应氧化杂质检测结果如下，试验证明通过加入三乙胺，N,N-二甲基苯胺，二异丙基乙基胺可以在保证替格瑞洛纯度的前提下，有效去除工艺带来的氧化杂质，大大提高了终产品质量。
Claims (6)
1.一种替格瑞洛制备工艺，合成路线如下，
合成步骤如下：
步骤一：乙二醇加入反应釜中，加入化合物2，打开搅拌，加入化合物1和三乙胺；反应釜氮气保护下升温，保温回流反应；反应完成后，降温，将反应混合物转移至另一反应釜中；向釜中加入纯化水洗涤，分液，水相弃去；有机相用纯化水洗涤，分液，弃去水相；有机相减压浓缩，氮气保护下搅拌升温至完全溶清；然后开始滴加正庚烷，析出固体，保温搅拌，离心，减压干燥，得化合物3；
步骤二：向反应釜中抽入甲苯和乙酸，加入化合物3，氮气保护下搅拌溶解，降温后滴加亚硝酸钠的纯化水溶液，滴加完毕后，保温搅拌；反应完成后，分液，得到包含化合物4的有机相直接用于下一步反应；
步骤三：向反应釜抽入无水碳酸钾的纯化水溶液，搅拌加入化合物5，氮气保护下体系降温，将步骤二的有机相滴加到体系中，滴加完毕，保温反应2小时；停止搅拌，分液，弃去水相；有机相加入氯化钠的纯化水溶液，搅拌分液，弃去水相；得到含有化合物6的有机相直接用于下一步反应；
步骤四：将含有化合物6的有机相，加入弱碱，室温搅拌，然后减压浓缩，温度45℃，得到化合物6直接用于下一步反应；
步骤五：反应釜加入甲醇，氮气保护下打开搅拌，加入化合物6，冷却；滴加浓盐酸和甲醇的混合溶液，保温反应；停止搅拌，静置分液，弃去有机相；
步骤六：水相加入乙酸乙酯萃取，分液，得到的有机相加入弱碱，减压浓缩，当减压浓缩至剩余10L时，加入正庚烷，析出固体，室温搅拌，再降温搅拌，离心，得到的产品减压干燥得到终产品替格瑞洛；
其特征在于，步骤四和步骤六中所述弱碱为三乙胺，N,N-二甲基苯胺，二异丙基乙基胺中的一种。
2.如权利要求1所述一种替格瑞洛制备工艺，其特征在于，所述步骤四中加入弱碱与步骤二中加入乙酸的摩尔比为1:16-1:5。
3.如权利要求1所述一种替格瑞洛制备工艺，其特征在于，所述步骤六中加入弱碱与步骤二中加入乙酸乙酯的摩尔比为1:328.7-1:220。
4.如权利要求1-3所述任一一种替格瑞洛制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：乙二醇，30L，加入100L反应釜中，加入化合物2，9.0kg，打开搅拌，加入化合物1，7.5kg，和三乙胺，2.9kg，反应釜氮气保护下升温至85℃～95℃，保温回流反应9小时；反应完成后，降温至40℃，将反应混合物转移至200L反应釜中；向釜中加入39.75kg纯化水洗涤，分液，水相弃去；有机相用39.75kg纯化水洗涤，分液，弃去水相；有机相40℃～45℃减压浓缩，氮气保护下搅拌升温至60℃～65℃完全溶清；然后开始滴加正庚烷50L，析出固体，保温搅拌1小时，离心，减压干燥，得化合物3，7.5kg；
步骤二：向200L反应釜中抽入甲苯，30L，和乙酸，1.5kg，加入化合物3，氮气保护下搅拌溶解，降温至0℃～5℃后滴加含有1.75kg亚硝酸钠的纯化水溶液3.5kg，控温5℃～10℃，滴加完毕后，保温5℃～10℃搅拌1小时；反应完成后，分液，得到包含化合物4的有机相直接用于下一步反应；
步骤三：向200L反应釜抽入含有5.6kg无水碳酸钾的纯化水溶液，25kg，搅拌加入化合物5，6.5kg，氮气保护下体系降温至0℃～10℃，将步骤二的有机相滴加到200L体系中，控温0℃～10℃，滴加完毕，控温10℃～20℃保温反应2小时；停止搅拌，分液，弃去水相；有机相加入含有1.5kg氯化钠的纯化水溶液，21.2kg，搅拌分液，弃去水相；得到含有化合物6的有机相直接用于下一步反应；
步骤四：将含有化合物6的有机相，加入三乙胺，0.5kg，室温搅拌30分钟，然后减压浓缩，温度45℃，得到油状物化合物6，7.8kg，直接用于下一步反应；
步骤五：200L反应釜加入甲醇，氮气保护下打开搅拌，加入化合物6，冷却至0℃～5℃；滴加2.61kg浓盐酸和3.4kg甲醇的混合溶液，5℃～15℃保温反应3小时；停止搅拌，静置15min，分液，弃去有机相；
步骤六：水相加入乙酸乙酯，50L，萃取，分液，得到的有机相加入三乙胺，0.2kg，减压浓缩，温度40℃，当减压浓缩至剩余10L时，加入正庚烷，30L，析出固体，室温搅拌1小时，再降温至0-10℃搅拌1小时，离心，得到的产品减压干燥，40℃，得到终产品替格瑞洛，6.9kg。
5.如权利要求1-3所述任一一种替格瑞洛制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：乙二醇，30L，加入100L反应釜中，加入化合物2，9.0kg，打开搅拌，加入化合物1，7.5kg，和三乙胺，2.9kg，反应釜氮气保护下升温至85℃～95℃，保温回流反应9小时；反应完成后，降温至40℃，将反应混合物转移至200L反应釜中；向釜中加入39.75kg纯化水洗涤，分液，水相弃去；有机相用39.75kg纯化水洗涤，分液，弃去水相；有机相40℃～45℃减压浓缩，氮气保护下搅拌升温至60℃～65℃完全溶清；然后开始滴加正庚烷50L，析出固体，保温搅拌1小时，离心，减压干燥，得化合物3，7.5kg；
步骤二：向200L反应釜中抽入甲苯，30L，和乙酸，1.5kg，加入化合物3，氮气保护下搅拌溶解，降温至0℃～5℃后滴加含有1.75kg亚硝酸钠的纯化水溶液3.5kg，控温5℃～10℃，滴加完毕后，保温5℃～10℃搅拌1小时；反应完成后，分液，得到包含化合物4的有机相直接用于下一步反应；
步骤三：向200L反应釜抽入含有5.6kg无水碳酸钾的纯化水溶液25kg，搅拌加入化合物5，6.5kg，氮气保护下体系降温至0℃～10℃，将步骤二的有机相滴加到200L体系中，控温0℃～10℃，滴加完毕，控温10℃～20℃保温反应2小时；停止搅拌，分液，弃去水相；有机相加入含有1.5kg氯化钠的纯化水溶液，21.2kg，搅拌分液，弃去水相；得到含有化合物6的有机相直接用于下一步反应；
步骤四：将含有化合物6的有机相，加入N,N-二甲基苯胺，0.3kg，室温搅拌30分钟，然后减压浓缩，温度45℃，得到油状物化合物6，7.8kg，直接用于下一步反应；
步骤五：200L反应釜加入甲醇，氮气保护下打开搅拌，加入化合物6，冷却至0℃～5℃；滴加2.61kg浓盐酸和3.4kg甲醇的混合溶液，5℃～15℃保温反应3小时；停止搅拌，静置15min，分液，弃去有机相；
步骤六：水相加入乙酸乙酯，50L，萃取，分液，得到的有机相加入N,N-二甲基苯胺，0.3kg，减压浓缩，温度40℃，当减压浓缩至剩余10L时，加入正庚烷，30L，析出固体，室温搅拌1小时，再降温至0-10℃搅拌1小时，离心，得到的产品减压干燥，40℃，得到终产品替格瑞洛6.8kg。
6.如权利要求1-3所述任一一种替格瑞洛制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：乙二醇，30L，加入100L反应釜中，加入化合物2，9.0kg，打开搅拌，加入7.5kg化合物1和2.9kg三乙胺，反应釜氮气保护下升温至85℃～95℃，保温回流反应9小时；反应完成后，降温至40℃，将反应混合物转移至200L反应釜中；向釜中加入39.75kg纯化水洗涤，分液，水相弃去；有机相用39.75kg纯化水洗涤，分液，弃去水相；有机相40℃～45℃减压浓缩，氮气保护下搅拌升温至60℃～65℃完全溶清；然后开始滴加正庚烷50L，析出固体，保温搅拌1小时，离心，减压干燥，得化合物3，7.5kg；
步骤二：向200L反应釜中抽入甲苯，30L，和乙酸，1.5kg，加入化合物3，氮气保护下搅拌溶解，降温至0℃～5℃后滴加含有1.75kg亚硝酸钠的纯化水溶液，3.5kg，控温5℃～10℃，滴加完毕后，保温5℃～10℃搅拌1小时；反应完成后，分液，得到包含化合物4的有机相直接用于下一步反应；
步骤三：向200L反应釜抽入含有5.6kg无水碳酸钾的纯化水溶液，25kg，搅拌加入化合物5，6.5kg，氮气保护下体系降温至0℃～10℃，将步骤二的有机相滴加到200L体系中，控温0℃～10℃，滴加完毕，控温10℃～20℃保温反应2小时；停止搅拌，分液，弃去水相；有机相加入含有1.5kg氯化钠的纯化水溶液，21.2kg，搅拌分液，弃去水相；得到含有化合物6的有机相直接用于下一步反应；
步骤四：将含有化合物6的有机相，加入二异丙基乙基胺，0.3kg，室温搅拌30分钟，然后减压浓缩，温度45℃，得到油状物化合物6，7.8kg，直接用于下一步反应；
步骤五：200L反应釜加入甲醇，氮气保护下打开搅拌，加入化合物6，冷却至0℃～5℃；滴加2.61kg浓盐酸和3.4kg甲醇的混合溶液，5℃～15℃保温反应3小时；停止搅拌，静置15min，分液，弃去有机相；
步骤六：水相加入乙酸乙酯，50L，萃取，分液，得到的有机相加入二异丙基乙基胺，0.3kg，减压浓缩，温度40℃，当减压浓缩至剩余10L时，加入正庚烷，30L，析出固体，室温搅拌1小时，再降温至0-10℃搅拌1小时，离心，得到的产品减压干燥，40℃，得到终产品替格瑞洛，6.95kg。
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