CN100354268C - 三唑并嘧啶化合物 - Google Patents

三唑并嘧啶化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN100354268C
CN100354268C CNB2005100594528A CN200510059452A CN100354268C CN 100354268 C CN100354268 C CN 100354268C CN B2005100594528 A CNB2005100594528 A CN B2005100594528A CN 200510059452 A CN200510059452 A CN 200510059452A CN 100354268 C CN100354268 C CN 100354268C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
under
solution
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2005100594528A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1680340A (zh
Inventor
U·拉松
M·马努松
T·穆斯尔
A·帕姆格伦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26244413&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN100354268(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1680340A publication Critical patent/CN1680340A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100354268C publication Critical patent/CN100354268C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及用作药物中间体的嘧啶化合物(I)、制备该嘧啶化合物的方法、该方法中所用的中间体以及该嘧啶化合物在制备药物中的用途。

Description

三唑并嘧啶化合物
本申请是申请日为2001年5月31日、申请号为01810564.5(国际申请号PCT/SE01/01241)、发明名称为“新的三唑并嘧啶化合物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用作药物中间体的嘧啶化合物、制备该嘧啶化合物的方法、该方法中所用的中间体以及该嘧啶化合物在制备药物中的用途。
发明内容
本发明提供式(I)化合物：
本发明还提供制备式(I)化合物的方法，该方法包括在适当碱(如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或钾)、叔胺(如三(C1-6烷基)胺，如三乙胺))、适当溶剂(如醇，如含有1-6个碳原子的脂肪醇，如乙醇)的存在下，优选在100-150℃的温度下，如果必要(例如当温度超过溶剂的沸点时)在密封系统中、自生压力下，使式(II)化合物：
Figure C20051005945200032
与式(III)化合物的盐反应：
Figure C20051005945200041
式(III)化合物的适当的盐是元机酸或有机酸的盐。适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸或硫酸。适宜的有机酸是，例如有机非手性酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸或对甲苯磺酸，或者有机手性酸，如L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸或二对甲苯酰基-L-酒石酸。
另一方面，本发明提供一种制备式(I)化合物的方法，其包括将式(IV)化合物：
Figure C20051005945200042
其中Ar是任选被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基；氢化生成式(II)化合物，然后使式(II)化合物与式(III)化合物反应(如上所述)，生成式(I)化合物。
该氢化反应优选采用重金属催化剂(如披铂碳)，在适当的溶剂(如C1-6脂肪醇，如2-丙醇(异丙醇))中，在适当的温度(如10-70℃，例如20-50℃)以及适当的压力(如1-5巴，如约3巴)下进行。
式(IV)化合物可通过在适当的含氮碱(如三乙胺，尤其是吡啶)存在下，在适当的温度(如50℃至三氯氧化磷的沸点范围内，例如70-90℃)下用适当的氯化剂(如三氯氧化磷)氯化式(VIII)化合物进行制备：
Figure C20051005945200043
其中Ar定义同上。式(VIII)化合物可通过常规改变的文献方法制备。
本发明另一方面提供制备式(II)化合物的如上所述的方法。
如下说明，可使用式(I)化合物制备式(A)的药用化合物：
因此，式(A)化合物可通过例如在适当溶剂(如甲醇或乙醇)中，采用强无机酸(如盐酸)将式(V)化合物脱保护制备：
Figure C20051005945200052
式(V)合物可通过例如在适当碱(如叔胺，如三(C1-6烷基)胺，如三乙胺)和适当溶剂(如极性溶剂，如醇类(例如含有1-6个碳原子的脂肪醇，如乙醇)或腈(如乙腈))的存在下，在适当的温度(如10-40℃的温度，例如环境温度)下，将式(VI)化合物{或其盐(如扁桃酸盐)，由该盐可就地产生式(VI)化合物}与式(VII)化合物偶合制备：
Figure C20051005945200061
式(VII)化合物可通过在适当酸(如乙酸)和适当溶剂(如水或水和乙酸的混合物)存在下，在适当的温度(如-10至15℃的温度，例如-10至10℃)下使式(I)化合物与碱金属亚硝酸盐(如NaNO2)或有机亚硝酸盐(如异戊基亚硝酸盐)反进行制备。
因此，本发明另一方面提供式(I)化合物在制备式(A)化合物的方法中的用途。
式(III)化合物的盐可通过在适当的温度(如10-60℃，例如30-50℃)下使式(III)化合物与必要的酸在适当的溶剂(如水、含有1-4个碳原子的脂肪醇(如乙醇))或简单酯(如乙酸乙酯))中反应进行制备。
式(III)化合物可例如通过氢化{如在溶剂(如含有1-4个碳原子的脂肪醇，如乙醇)存在下，在环境温度及适当压力(如1-3巴，如1.0-1.5巴)下，用重金属催化剂(如披钯碳)进行}将式(IX)化合物脱保护进行制备：
Figure C20051005945200062
式(IX)化合物可通过例如在适当的极性溶剂(如四氢呋喃)中用适当的硼氢化物(例如碱金属硼氢化物，如硼氢化锂)、氢化铝锂或DIBAL-H将式(X)化合物还原制备：
Figure C20051005945200071
其中R*是C1-4烷基(优选乙基)。
式(X)化合物可通过在适当的极性溶剂(如四氢呋喃)存在下，并在适当的碱(如叔丁醇钾、氢化钠或C1-6烷基锂类)存在下使式(XI)化合物：
Figure C20051005945200072
与适当的化合物L-CH2CO2R*反应{其中R*是C1-4烷基(尤其是乙基)；L是离去基团，尤其是卤素(如溴代)}进行制备。
式(XI)化合物可通过在适当的碱(如碳酸钾)和适当的溶剂(如酮(如4-甲基-2-戊酮)或烃(如甲苯))在下使式(XII)化合物：
Figure C20051005945200073
与氯甲酸苄基酯反应进行制备。
本发明另一方面提供如上所述的制备式(III)化合物的盐的方法。
本发明另一方面提供式(II)、(IV)、(VII)、(VIII)、(X)或(XI)的中间体化合物或者式(III)化合物的盐。
以下实施例举例说明本发明。
实施例1
本实施例说明2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇L-酒石酸盐(1∶1)的制备。
步骤a：[3aS-(3aα，4α，6α，6aα)]-[四氢-6-羟基-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-基]-氨基甲酸苯甲酯的制备
将碳酸钾(39.3g)加入到[3αR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-氨基-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-醇盐酸盐(根据WO 9905142中所述制备)(27.1g)的4-甲基-2-戊酮(500ml)悬浮液中。然后加入水(150ml)，接着滴加氯甲酸苄基酯(23.1g)。室温下，将反应混合液搅拌4小时，然后分离有机相。将水相用4-甲基-2-戊酮(2×50ml)萃取。将合并的有机相浓缩，残留物经纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇，95∶5-90∶10为洗脱剂)得到副标题化合物(39.23g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.32(5H，m)，5.65(1H，br s)，5.10(2H，br s)，4.59(1H，d)，4.48(1H，d)，4.27(1H，m)，4.19(1H，br m)，2.24(1H，br s)，1.69(1H，d)，1.41(3H，s)，1.26(3H，s)。
步骤b：[3aS-(3aα，4α，6α，6aα)]-[2，2-二甲基-6-(2-羟基乙氧基)-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-基]-氨基甲酸苯甲酯的制备
用5分钟将叔丁醇钾(3.6g)的四氢呋喃(20ml)溶液加入到步骤(a)产物(39.23g)的四氢呋喃(200ml)溶液中。15分钟后，滴加溴乙酸乙酯(3.7ml)的四氢呋喃(10ml)溶液。在0℃下，将混合物搅拌10分钟，然后再加入溴乙酸乙酯(3.7ml×4)。在0℃下，将反应混合物再搅拌2小时。
然后向该反应混合物中分次加入硼氢化锂(2.79g)，随后在＜5℃下搅拌16小时。向该冷混合液中滴加冰醋酸(23g)。搅拌30分钟后，滴加水(100ml)，将得到的混合液搅拌30分钟。然后分离两相，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥，浓缩。残留物经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，25∶75-50∶50为洗脱剂)得到副标题化合物(38.6g)。
MS(APCI)218(M+H+，100％)。
步骤c：[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-2-[[6-氨基-2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-基]氧基]-乙醇(或者称为：2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇)的制备
将5％披钯木炭(4g)在乙醇中的淤浆加入到步骤(b)产物(39.96g)的乙醇(250ml)溶液中，在1.2巴下，将混合物氢化20小时。滤除催化剂，浓缩滤液得到副标题化合物(23.65g)。
MS(APCI)160(M+H+，100％)。
步骤d：[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-2-[[6-氨基-2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-基]氧基]-乙醇L酒石酸盐(或者称为：2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇L-酒石酸盐(1∶1))的制备
将搅拌的步骤(c)中获得的产物(545 g)的乙醇(3.8 l)溶液加热至35℃。加入L-酒石酸(352g)(温度升至45℃)，在40-45℃下，将混合物搅拌1小时。将混合液冷却至20℃，将得到的稠淤浆搅拌16小时，然后过滤。将收集的固体用两份2-丙醇(300ml，然后500ml)洗涤，吸干，然后在40℃下真空干燥，得到为白色晶体的产物(728g)。
实施例2
本实施例说明反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基胺R-扁桃酸盐(或者称为：反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙铵(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐)的制备。
步骤1：(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸的制备
将搅拌的吡啶(15.5kg)和哌啶(0.72kg)混合液加热至90℃。加入丙二酸(17.6kg)，然后用50分钟慢慢加入3，4-二氟苯甲醛(12.0kg)。在90℃下，将反应混合物再搅拌4小时36分钟。加入水(58.5kg)，然后在减压下从反应器中蒸馏出32升吡啶/水混合液。在40分钟内用37％盐酸(6.4kg)将反应混合液酸化至pH 1，然后在强烈搅拌下冷却至25℃。过滤收集固体，用1％盐酸洗涤2次(每次34.8L)，用水洗涤1次(61L)，在过滤器中彻底脱液。然后在40℃下，将产物真空干燥24小时40分钟，得到13.7kg晶体物质。
步骤2：(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酰氯的制备
将搅拌的(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸(8.2kg)、甲苯(7.4kg)和吡啶(0.18kg)混合液加热至65℃，然后用30分钟加入亚硫酰氯(7.4kg)。加入完毕后，再将反应物搅拌2小时15分钟，然后用甲苯(8.7kg)稀释。随后在减压下，将过量亚硫酰氯、二氧化硫和氯化氢与甲苯(10L)一起蒸馏出来，得到(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酰氯(约9kg)的甲苯溶液。
步骤3：(E)-3-(3，4-二氟苯基-2-丙烯酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯的制备
用20分钟时间，将L-薄荷醇(7.1kg)的甲苯(8.5kg)溶液加入到在65℃下搅拌的(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酰氯(根据步骤2制备)和吡啶(0.18kg，2.28mol)溶液中。加入完毕后，在65℃下，再将反应混合物搅拌4小时40分钟，然后冷却至25℃，搅拌14小时。将该溶液用甲苯(16kg)稀释，用5％氯化钠水溶液(6.4kg)、6％碳酸氢钠(6.47kg)和水(6.1kg)顺次洗涤。在减压下，通过蒸馏溶剂(20L)，将该溶液共沸干燥。加入二甲亚砜(33.9kg)，减压蒸出剩余的甲苯，得到47.3kg(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(约13.3kg)的二甲亚砜溶液。
步骤4：甲基化(methylde)二甲基氧化锍(二甲基(亚甲基)氧代-λ6-硫烷)的制备
在25℃、氮气气氛下，将通过在旋转磨中研磨氢氧化钠颗粒使其通过1mm金属筛制成的氢氧化钠粉末(1.2kg)和碘化三甲基氧化锍(6.2kg)在二甲亚砜(25.2kg)中搅拌90分钟。该溶液直接用于制备反式-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯。
步骤5：反式-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯的制备
在搅拌下，用20分钟将(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(约8.6kg)的二甲亚砜(约27.9kg)溶液加入到25℃的甲基化二甲基氧化锍(约2.6kg，如上制备)、碘化钠(约4.2kg)、水(约500g)和氢氧化钠(约56g)在二甲亚砜(27.7kg)中的混合液中。在25℃下，再将反应混合物搅拌2小时50分钟，然后直接用于制备反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯。
步骤6：反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯的制备
用1小时时间，搅拌下，将按步骤5制备的反式-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯的粗溶液从25℃加热至50℃，将该温度再保持1小时。然后用4小时，在搅拌下，将该混合物从50℃冷却至35℃，在35℃下保持1小时，然后用4小时冷却至26℃，在26℃下保持1小时，然后用3小时冷却至19℃，在19℃下保持5小时10分钟。过滤收集产物，得到结晶固体(2.7kg)，该固体被证明含有反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(1.99kg)和反式-(1S，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(85g)的混合物。
步骤7：反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸的制备
将反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯(9.6kg，91.8％非对映体过量)溶解于乙醇(13.8kg)中，搅拌下加热至46℃。用20分钟时间加入45％氢氧化钠水溶液(3.1kg)，再将该混合液搅拌2小时27分钟。从混合液中减压蒸馏出溶剂(28L)，然后将混合液冷却至24℃，用水(29.3kg)稀释，然后将释放的薄荷醇萃取至甲苯中(洗涤3次，3.3kg/次)。用37％盐酸(3.3L)将剩余的含水物酸化至pH 2，将该产物萃取至甲苯中(8.6kg，然后再进行4.2kg和4.3kg的两次洗涤)。将合并的甲苯萃取物用1％盐酸(4.9L)洗涤，再用甲苯(4.2kg)稀释，通过减压蒸馏溶剂(25L)共沸干燥。用甲苯(24.2kg)进行最后的稀释，之后减压蒸馏溶剂(10L)，得到含有适于制备反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷碳酰氯的反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(约3.45kg)的溶液。
步骤8：反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷碳酰氯的制备
将吡啶(70ml)加入到按以上制备的反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷甲酸(约3.45kg)的甲苯(约12-15kg)溶液中，然后将混合液加热至65℃。用1小时加入亚硫酰氯(2.3kg)，在70℃下将该混合液搅拌3小时。加入亚硫酰氯(0.5kg)，在70℃下将该混合液再搅拌2小时。加入亚硫酰氯的最后等分试样(0.5kg)，在70℃下，将该反应混合液搅拌1小时，然后冷却至40℃。在减压从该混合物中蒸馏溶剂(约60L)期间，周期性加入甲苯(45kg，3次加入，每次15kg)，然后将反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷碳酰氯(约3.8kg)的甲苯(约6-9L)溶液冷却至20℃。
步骤9：反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷羰基叠氮化物的制备
在1℃下，周74分钟，将步骤8中制备的反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷碳酰氯(约3.8kg)的甲苯(约6-9L)溶液加入到在1.5℃下搅拌的叠氮化钠(1.24kg)、溴化四丁基铵(56g)和碳酸钠(922g)在水(6.2kg)中的混合液中。在0℃下，将该混合液搅拌1小时55分钟，然后将水层用冷水(3.8kg)稀释，简单搅拌，分离。在0℃，将甲苯层再次用水(3.8kg)洗涤、然后用20％氯化钠水溶液(3.8L)洗涤，然后在3℃下储存备用。
步骤10：反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺的制备
用41分钟时间，将按步骤9中所述制备的反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)环丙烷羰基叠氮化物的冷溶液加入到在100℃下搅拌的甲苯(6.0kg)中。在100℃下，将该混合液再搅拌55分钟，然后冷却至20℃，用2小时15分钟，加入到在80℃下搅拌的盐酸(3M，18.2kg)中。65分钟后，将该溶液用水(34kg)稀释，冷却至25℃。除去甲苯层，用45％氢氧化钠水溶液(3.8kg)将水层碱化至pH 12，然后将产物萃取至乙酸乙酯(31kg)中，用水洗涤两次(每次13.7kg)，得到含有在乙酸乙酯(29.5L)中的反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺(2.6kg，91.8％非对映体过量)的溶液。
步骤11：反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙铵(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐的制备
将R-(-)-扁桃酸(2.26kg)加入到在17℃下搅拌的含有在乙酸乙酯(45.3L)中的反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基胺(2.6kg，91.8％非对映体过量)的溶液。在25℃下，将该混合液搅拌3小时8分钟，然后过滤，用乙酸乙酯洗涤2次(共13.8kg)。在40℃下，将该结晶产物减压干燥23小时，得到反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙铵(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐(4.45kg)。
实施例3
本实施例说明4，6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺的制备。
步骤1：4，6-二羟基-2-(丙硫烷基)嘧啶
Figure C20051005945200141
将水(670ml)加入到2-硫代巴比土酸(200g)中。将得到的混合液搅拌，分次加入氢氧化钠(126.3g)。将该混合液搅拌40分钟，然后用水稀释。随后加入1-甲基-2-吡咯烷酮(400ml)和1-碘代丙烷(140.9ml)。在20℃下，将得到的淤浆搅拌22小时。然后通过用30分钟加入1M HCl(600ml)将混合液的pH调节至6.5，然后再用30分钟加入6M HCl(180ml)将pH调节至2.5。将得到的淤浆搅拌18小时，过滤分离产物，顺次用水(4×100ml)、乙醇(200ml)和水(2×200ml)洗涤。在50℃下，将产物减压干燥过夜，得到白色粉末状标题产物(185g)。
步骤2：4，6-二羟基-5-[(E)-2-(4-甲基苯基)二氮烯基]-2-(丙硫烷基)嘧啶
Figure C20051005945200142
室温下，将乙醇(25ml)、4，6-二羟基-2-(丙硫烷基)嘧啶(步骤1；5g)和水(25ml)一起搅拌。加入氢氧化钠(1.02g)，得到澄清溶液。将得到的溶液冷却至0℃，然后加入乙酸钠(9.42g)，得到溶液A。
在另一容器中，制备对甲苯胺(3.01g)的水(10ml)溶液。向其中加入浓盐酸(37％w/w水溶液；8.45ml)。将得到的混合物冷却至0℃，将亚硝酸钠(2.16g)的水(10ml)溶液冷却至0℃，并用30分钟滴加至含甲苯胺的反应混合液中。滴加期间保持温度在0-5℃之间。将得到的混合物冷却至0℃，并加入到冷(0℃)的溶液A中(温度升至8℃)。将得到的黄色悬浮液搅拌过夜，通过加入6M HCl将该混合液pH调节至1。将混合液过滤，将收集的产物用水(25ml)、乙醇(10ml)洗涤。在50℃下，将产物减压干燥24小时，得到黄色固体的产物(6.97g)。
步骤3：4，6-二氯-5-[(E)-2-(4-甲基苯基)二氮烯基]-2-(丙硫烷基)嘧啶
Figure C20051005945200151
将吡啶(2.58ml)加入搅拌的4，6-二羟基-5-[(E)-2-(4-甲基苯基)二氮烯基]-2-(丙硫烷基)嘧啶(步骤2；5g)在甲苯(15ml)中的热(70℃)淤浆中。用15分钟向该混合液中滴加三氯氧化磷(18.7ml)(放热至94℃)。将反应混合液再加热4.5小时，然后蒸发。将残留物与甲苯(2×30ml)共沸2次。将残留物溶于甲苯(50ml)中，过滤除去一些固体。将收集的固体用甲苯洗涤，将合并的滤液用水(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤。蒸发得到红色油状物的标题产物(4.98g)，其放置后慢慢结晶。
步骤4：4，6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺的制备
Figure C20051005945200152
在40℃/3.2巴下，经披铂碳催化剂(0.81kg，50％w/w Pt/C)将搅拌的4，6-二氯-5-[(E)-2-(4-甲基苯基)二氮烯基]-2-(丙硫烷基)嘧啶(步骤(3)；1.1kg)的2-丙醇(16.6kg)溶液氢化1小时。释放氢气压，将反应器用氮气吹扫。将反应混合物过滤。将收集的固体用2-丙醇(1.7kg)洗涤，将合并的滤液减压浓缩。将残留的油状物冷却至20℃，溶于乙酸乙酯(5kg)中，加入水(5.5l)。通过加入3M HCl水溶液(800ml)将该搅拌的混合液pH调节至2。分离两相，弃去水相。向有机相中加入水(2.75l)，通过加入少量3M HCl(45ml)将pH调节至2。分离水相，在30-50℃下，将有机相减压浓缩，得到含有乙酸乙酯的4，6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺，为红色粘稠油状物。将其溶于乙醇(8.5kg)，然后减压蒸馏除去溶制(6.5l乙醇/乙酸乙酯)。向该残留物中再加入一份乙醇(4.5kg)，重复蒸馏除去6.5l溶剂。该产物的乙醇溶液不经进一步纯化直接用于下述步骤中。
实施例4
本实施例说明[1S-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[2-(3，4-二氟苯基)环丙基-氨基基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇(或者称为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1，2-环戊烷二醇)的制备方法。
步骤1：[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-2-[[6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-4-嘧啶基]氨基]四氢-2，2-二甲基-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊-4-基]氧基]乙醇(或者称为：2-[((3aR，4S，6R，6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫烷基)-4-嘧啶基]氨基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊-4-基)氧基]-1-乙醇)的制备
Figure C20051005945200161
将4，6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺(按实施例3步骤4制备)的乙醇溶液加入到2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇L-酒石酸盐(1∶1)(1.18kg)中。向得到的、搅拌的稠淤浆中加入三乙胺(0.95kg)，期间保持温度在20-25℃之间。将拓应器密封，将温度升高至120-125℃。将反应混合液保持在该温度范围之内30小时，然后冷却至75℃，释放压力。将混合物的温度调节至50℃，在30-40℃下减压蒸出溶剂。加入乙酸乙酯(4.95kg)和水(5.5l)，通过加入3M盐酸(100ml)，将该混合液pH调节至5，分离两相。将有机相用15％w/w盐水(5.5l)洗涤，分离。将有机相减压浓缩(除去4.8l溶剂)，得到含有乙酸乙酯的2-[((3aR，4S，6R，6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫烷基)-4-嘧啶基]氨基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊-4-基)氧基]-1-乙醇，为棕红色粘稠油状物。该产物不经进一步纯化直接用于下述步骤中。
步骤2：[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-2-[[6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]四氢-2，2-二甲基-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊-4-基]氧基]乙醇(或者称为：2-({(3aR，4S，6R，6aS)-6-[7-氯-5-(丙硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊-4-基}氧基)-1-乙醇)的制备
Figure C20051005945200171
将步骤1中得到的2-[((3aR，4S，6R，6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫烷基)-4-嘧啶基]氨基}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊-4-基)氧基]-1-乙醇溶解于乙酸(5.75kg)和水(650ml)中。将得到的溶液冷却至2℃(搅拌下)。加入亚硝酸钠(232g)的水(1.25l)溶液，将混合物的温度保持在7℃以下。然后将混合液温热至7℃，加入乙酸乙酯(8.9kg)。加入碳酸钾水溶液(4l，37％w/w)。将该混合物分离，有机相再用碳酸钾水溶液(3.8kg，21％w/w)洗涤。弃去水相，减压浓缩有机相，得到副标题化合物，为红棕色粘稠油状物。该产物不经进一步纯化直接用于下述步骤中。
步骤3：{3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]}-2-[6-({7-[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-基)氧基]乙醇(或者称为：2-({(3aR，4S，6R，6aS)-6-[7-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙基]氨基}-5-(丙硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊-4-基}氧基)-1-乙醇)的制备
Figure C20051005945200181
将反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-环丙铵(2R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐(0.77kg)加入容器中，接着加入溶于乙腈(3.85kg)中的2-({(3aR，4S，6R，6aS)-6-[7-氯-5-(丙硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊-4-基}氧基)-1-乙醇(按步骤2制备)溶液。向得到的、搅拌的混合液中加入三乙胺(0.81kg)，控制加入速度使反应温度保持在20-25℃之间。将反应混合物搅拌13小时，然后在30℃下减压浓缩。向该残留物中加入乙酸乙酯(8.1kg)和水(4.6l)。通过加入3M盐酸(450ml)，将该搅拌的两相混合液pH调节至4。然后将混合物放置，分离两相。分离水相，将剩余的有机相用15％w/w氯化钠水溶液(4.15kg)洗涤，在30-50℃下，减压浓缩有机相，得到为红色油状物的粗标题化合物，将其直接用于下一步中。
步骤4：[1S-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[2-(3，4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇(或者称为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1，2-环戊烷二醇)的制备
Figure C20051005945200191
将盐酸水溶液(3M，4.8l)加入到搅拌的2-({(3aR，4S，6R，6aS)-6-[7-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]-氨基}-5-(丙硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊-4-基}氧基)-1-乙醇(1.931kg)的甲醇(13.4kg)溶液中，加入期间保持温度在20-25℃之间。然后在20℃下，将混合物搅拌24小时。然后加入氢氧化钠(45％w/w水溶液；780ml)，将混合液的pH值调节至pH7.2。然后减压蒸馏除去甲醇，加入乙酸乙酯(14.3kg)。将混合液加热至45℃，分离水层。将有机相用15％w/w氯化钠水溶液(7.2kg)洗涤。减压蒸馏除去乙酸乙酯(10l)。加入新鲜乙酸乙酯(7.2kg)，将混合液过滤。将滤器用乙酸乙酯(1.5kg)洗涤。通过重复加入/蒸馏乙酸乙酯，将合并的滤液干燥。当该溶液干燥后，通过色谱分析技术测定乙酸乙酯溶液的产物含量，发现含有1016g产物，调节乙酸乙酯的浓度直至达到每克粗产物含5ml乙酸乙酯。将该乙酸乙酯溶液加热至47℃，然后用15分钟加入异辛烷(2.5ml/g产物，2540ml)。将得到的淤浆搅拌30分钟，然后用5分钟再加入异辛烷(2540ml)。在48-50℃下，将得到的混合液搅拌30分钟，然后用3小时冷却至20℃。在20℃下，将该淤浆搅拌6.5小时，然后过滤，用异辛烷(1.25kg)和乙酸乙酯(1.6kg)混合液洗涤。真空干燥收集的固体，得到标题化合物(920g)。
如果要求，可应用以下三种方法的其中一种，将所述粗产物进一步纯化。
用乙酸乙酯/异辛烷重结晶
将粗产物溶解于55℃下的乙酸乙酯(4.8ml/g)中，然后过滤除去颗粒。将该澄清的溶液再返回反应器中进行重结晶，将温度设为50℃。用10分钟加入异辛烷(4.8ml/g)。将该淤浆放置30分钟，然后用2-3小时冷却至20℃，最后将温度保持在20℃下约30分钟。然后过滤产物，用异辛烷(2×1.5ml/g)洗涤。在50℃下，将产物减压干燥，得到纯产物(经h.p.l.c分析纯度＞98％)。
用乙酸正丁酯打浆
将粗产物悬浮于乙酸正丁酯(4ml/g)中，室温下搅拌10小时。在3-4小时期间，将该淤浆冷却至0℃，并在0℃下保持1小时。过滤该产物，用2ml/g的冷乙酸正丁酯(＜0℃)洗涤。然后在50℃下，将产物真空干燥，得到纯产物(经h.p.l.c分析纯度＞98％)。
用异丙醇打浆
将粗产物悬浮于异丙醇(3ml/g)中，在50℃下搅拌72小时。然后在3小时期间，将该淤浆冷却至20℃，并在20℃下保持约30分钟。过滤该产物，用1ml/g的冷异丙醇(＜0℃)洗涤。最后在50℃下，将产物减压干燥，得到纯产物(经h.p.l.c分析纯度＞98％)。

Claims (3)

1.一种制备式(II)化合物的方法，
Figure C2005100594520002C1
其包括将式(IV)化合物氢化：
Figure C2005100594520002C2
其中Ar是任选被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基。
2.一种制备式(II)化合物的方法，其包括将式(VIII)化合物：
其中Ar是任选被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基，氯化生成权利要求1中定义的式(IV)化合物，然后将式(IV)化合物氢化。
3.一种权利要求1中定义的式(IV)的中间体化合物或权利要求2中定义的式(VIII)的中间体化合物。
CNB2005100594528A 2000-06-02 2001-05-31 三唑并嘧啶化合物 Expired - Fee Related CN100354268C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0013488.2 2000-06-02
GBGB0013488.2A GB0013488D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Chemical compound
SE00021022 2000-06-06
SE0002102A SE0002102D0 (sv) 2000-06-02 2000-06-06 Chemical compound

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018105645A Division CN1200940C (zh) 2000-06-02 2001-05-31 新的三唑并嘧啶化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1680340A CN1680340A (zh) 2005-10-12
CN100354268C true CN100354268C (zh) 2007-12-12

Family

ID=26244413

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007101528077A Pending CN101143864A (zh) 2000-06-02 2001-05-31 三唑并嘧啶化合物
CNB2005100594528A Expired - Fee Related CN100354268C (zh) 2000-06-02 2001-05-31 三唑并嘧啶化合物
CNB018105645A Ceased CN1200940C (zh) 2000-06-02 2001-05-31 新的三唑并嘧啶化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007101528077A Pending CN101143864A (zh) 2000-06-02 2001-05-31 三唑并嘧啶化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018105645A Ceased CN1200940C (zh) 2000-06-02 2001-05-31 新的三唑并嘧啶化合物

Country Status (36)

Country Link
US (6) US7067663B2 (zh)
EP (1) EP1299390B1 (zh)
JP (1) JP4947870B2 (zh)
KR (2) KR100814229B1 (zh)
CN (3) CN101143864A (zh)
AR (1) AR028605A1 (zh)
AT (1) ATE386039T1 (zh)
AU (4) AU2001262876B2 (zh)
BG (1) BG65866B1 (zh)
BR (1) BR0111319A (zh)
CA (1) CA2408914C (zh)
CY (1) CY1108101T1 (zh)
CZ (3) CZ302645B6 (zh)
DE (1) DE60132776T2 (zh)
DK (1) DK1299390T3 (zh)
EE (1) EE05223B1 (zh)
ES (1) ES2299487T3 (zh)
GB (1) GB0013488D0 (zh)
HK (1) HK1053122A1 (zh)
HU (1) HU229281B1 (zh)
IL (3) IL152776A0 (zh)
IS (1) IS2600B (zh)
MX (2) MXPA02011793A (zh)
MY (1) MY131942A (zh)
NO (1) NO324266B1 (zh)
NZ (1) NZ522637A (zh)
PL (3) PL212128B1 (zh)
PT (1) PT1299390E (zh)
RU (1) RU2295526C2 (zh)
SE (1) SE0002102D0 (zh)
SI (1) SI1299390T1 (zh)
SK (1) SK286845B6 (zh)
TW (1) TWI285203B (zh)
UA (1) UA73182C2 (zh)
WO (1) WO2001092263A1 (zh)
ZA (1) ZA200209068B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103588712A (zh) * 2013-11-08 2014-02-19 南京欧信医药技术有限公司 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用
CN106543191A (zh) * 2016-10-28 2017-03-29 天津红日药业股份有限公司 一种替格瑞洛制备工艺

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
SE0400873D0 (sv) * 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
SE0401001D0 (sv) * 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0615620D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
JP2010508350A (ja) 2006-10-31 2010-03-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
TWI496776B (zh) * 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法
EP2340252B1 (en) * 2008-09-09 2015-11-11 AstraZeneca AB A process for preparing [1s- ]1-alpha, 2-alpha, 3-beta (1s*, 2r*) 5-beta] ]-3- [7- [2- (3, 4-dif luorophenyl) -cyclopropylamino]- 5- (propylthio) -3h-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-5- (2- hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol and to its intermediates
USRE48334E1 (en) 2008-09-19 2020-12-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
CA2694959A1 (en) * 2009-03-02 2010-09-02 Calera Corporation Gas stream multi-pollutants control systems and methods
CA2768043A1 (en) 2009-07-27 2011-02-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor
EP2305376A1 (en) 2009-09-23 2011-04-06 Lonza Ltd. Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds
AU2011216991A1 (en) * 2010-02-16 2012-08-30 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
EP2560939A2 (en) 2010-04-20 2013-02-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
CN103003231A (zh) 2010-06-30 2013-03-27 阿特维斯集团公司 制备苯基环丙基胺衍生物的新方法及其用于制备替卡格雷的用途
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
MX2013007115A (es) 2010-12-20 2014-02-10 Actavis Group Ptc Ehf Procesos novedosos para preparar derivados de triazolo[4, 5 - d] pirimidina e intermediarios de los mismos.
BR112013025680A2 (pt) 2011-04-06 2017-01-03 Teva Pharma Novos intermediários e processos para preparar ticagrelor
CN102731467B (zh) * 2011-04-15 2015-12-16 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法
TWI537256B (zh) * 2011-05-13 2016-06-11 阿斯特捷利康公司 製備［（３aＳ,４Ｒ,６Ｓ,６aＲ）－６－羥基－２,２－二甲基四氫－３aＨ－環戊并［d］［１,３］二氧戊環－４－基］胺甲酸苄基酯之方法及該方法中的中間體
EP2721018A1 (en) 2011-06-15 2014-04-23 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2570405A1 (en) 2011-09-14 2013-03-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
CA2848621C (en) 2011-09-14 2019-10-01 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
PL2771326T4 (pl) * 2011-10-27 2018-06-29 Lek Pharmaceuticals D.D. Synteza związków triazolopirymidynowych
EP2586773A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
RU2014126351A (ru) 2011-11-30 2016-01-27 Актавис Груп Птс Ехф Новая кристаллическая форма тикагрелора и способ ее получения
EP2794575B1 (en) 2011-12-23 2018-12-05 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
CN104603098B (zh) * 2012-03-30 2016-06-29 桑多斯股份公司 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
EP2834247A4 (en) * 2012-04-05 2016-03-30 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF TICAGRELOR
WO2013163892A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof
CN102659815B (zh) * 2012-05-04 2013-07-17 开原亨泰制药股份有限公司 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法
CN102675321B (zh) * 2012-05-11 2014-12-10 上海皓元化学科技有限公司 一种替卡格雷的制备方法
EP2666771A1 (en) 2012-05-24 2013-11-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives
EP2882720A1 (en) * 2012-08-06 2015-06-17 Enantia, S.L. A process for the preparation of an intermediate for a triazolopyrimidine carbonucleoside
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN103626743B (zh) * 2012-08-23 2018-06-08 广东东阳光药业有限公司 替卡格雷的新型中间体及其制备方法
CN102875537A (zh) * 2012-09-10 2013-01-16 常州制药厂有限公司 一种新的抗血栓药物的制备方法
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
CN104341402B (zh) * 2013-07-23 2018-04-27 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种制备替卡格雷中间体的方法
WO2014086291A1 (zh) * 2012-12-06 2014-06-12 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 一种制备替卡格雷的方法及其中间体
CN103848834B (zh) * 2012-12-06 2017-09-22 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种制备替卡格雷的方法及其中间体
WO2014102830A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of ticagrelor and intermediates thereof
CN103936767B (zh) * 2013-01-23 2016-08-03 上海医药工业研究院 一种制备化合物(1r,2s,6s,7s)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法
CZ307217B6 (cs) 2013-03-14 2018-04-04 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru
ITMI20130487A1 (it) 2013-03-29 2014-09-30 Chemo Res S L Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli
CN104098553B (zh) 2013-04-10 2017-11-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
CN103275056B (zh) * 2013-05-24 2015-06-17 浙江普洛医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
EP3004113A2 (en) * 2013-06-04 2016-04-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of ticagrelor
CN104230818B (zh) * 2013-06-06 2018-01-12 郝聪梅 替卡格雷中间体的改进制备方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103275087A (zh) * 2013-06-28 2013-09-04 南京工业大学 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法
CN104059069B (zh) * 2013-08-22 2016-08-10 北京康立生医药技术开发有限公司 一种替卡格雷的制备方法
CN104592237A (zh) * 2013-10-31 2015-05-06 徐州万邦金桥制药有限公司 一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法
CN103588750B (zh) * 2013-11-07 2014-11-26 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷中间体的制备方法
CZ2013866A3 (cs) 2013-11-08 2015-05-20 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
CN104710425B (zh) * 2013-12-16 2019-06-14 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法
CN104744424B (zh) * 2013-12-27 2018-12-25 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN103923020A (zh) * 2014-04-02 2014-07-16 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法
CN103992323B (zh) * 2014-04-18 2017-03-29 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
WO2015193165A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-d] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2016001851A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN104193748A (zh) * 2014-08-14 2014-12-10 严白双 一种替卡格雷的合成方法
WO2016030704A1 (en) * 2014-08-30 2016-03-03 Cipla Limited Solid form of intermediate of ticagrelor
CN105801583A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 徐州万邦金桥制药有限公司 一种替格瑞洛的纯化方法
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
WO2016117852A2 (ko) * 2015-01-22 2016-07-28 동아에스티 주식회사 티카그렐러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체
CN105968113B (zh) * 2015-03-12 2019-06-07 四川海思科制药有限公司 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用
CN105153167B (zh) * 2015-09-06 2017-09-19 惠州信立泰药业有限公司 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物
CN105198864B (zh) * 2015-10-21 2018-11-06 华仁药业股份有限公司 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法
WO2017072790A1 (en) * 2015-10-26 2017-05-04 Avra Laboratories Pvt. Ltd. An improved process for synthesis of ticagrelor
CN105669681A (zh) * 2016-04-11 2016-06-15 成都华宇制药有限公司 一种替格瑞洛的合成方法
CN107337675A (zh) * 2017-06-03 2017-11-10 湖南天济草堂制药股份有限公司 一种制备替格瑞洛的改进方法
CN107382953A (zh) * 2017-07-25 2017-11-24 安徽诺全药业有限公司 一种制备多取代环戊烷衍生物的方法
CN108689984B (zh) * 2018-05-02 2019-09-20 淮阴工学院 一种替格瑞洛中间体的生物合成方法及其中间体
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法
EP3919497A1 (en) 2020-06-04 2021-12-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for the preparation of ticagrelor
CN112457316B (zh) * 2020-11-05 2022-04-12 南通常佑药业科技有限公司 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法
CN112724119B (zh) * 2020-12-30 2022-05-03 江苏恒沛药物科技有限公司 一种替卡格雷关键中间体的合成方法
CN115160320B (zh) * 2022-06-27 2024-05-07 南通常佑药业科技有限公司 一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法
CN115785058B (zh) * 2022-12-09 2024-05-03 广州康瑞泰药业有限公司 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法
CN116535384A (zh) * 2023-04-17 2023-08-04 重庆普佑生物医药有限公司 替卡格雷中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1068574A (zh) * 1991-04-06 1993-02-03 菲索斯有限公司 腺苷三磷酸类似物的制备方法
WO1999005143A1 (en) * 1997-07-22 1999-02-04 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds
WO1999041254A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Astrazeneca Uk Limited NOVEL TRIAZOLO(4,5-d)PYRIMIDINE COMPOUNDS

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3040406A1 (de) * 1980-10-27 1982-05-27 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur gewinnung von n-tert-alkylaminen und ameisensaeureestern
GB8916477D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5100896A (en) * 1989-07-24 1992-03-31 Glaxo Group Limited Carbocyclic analogues of 7H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidine furanosides
US5654285A (en) 1991-04-06 1997-08-05 Astra Pharmaceuticals Limited ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation
US5817672A (en) * 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
US5747496A (en) 1995-07-11 1998-05-05 Astra Pharmaceuticals Limited Inhibitors of platelet aggregation
EP0946561B1 (en) * 1996-12-20 2002-02-13 AstraZeneca AB Triazolo(4,5-d)pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments
SE9702773D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
CZ20002947A3 (cs) * 1999-02-05 2000-11-15 Astrazeneca Uk Limited Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
SE9904129D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1068574A (zh) * 1991-04-06 1993-02-03 菲索斯有限公司 腺苷三磷酸类似物的制备方法
WO1999005143A1 (en) * 1997-07-22 1999-02-04 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds
WO1999041254A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Astrazeneca Uk Limited NOVEL TRIAZOLO(4,5-d)PYRIMIDINE COMPOUNDS

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
a novel and efficient route to chiral 2-substituted carbocyclic5'-N-ethyl-carboxamido-adenosine(c-neca). J. CHEN ET AL.Tetrahedron Letters,Vol.30 No.41. 1989 *
total synthesis of neplanocin A. Michael Jung et al.Helv. Chim. Acta,Vol.66. 1983 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103588712A (zh) * 2013-11-08 2014-02-19 南京欧信医药技术有限公司 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用
CN103588712B (zh) * 2013-11-08 2016-06-08 南京欧信医药技术有限公司 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用
CN106543191A (zh) * 2016-10-28 2017-03-29 天津红日药业股份有限公司 一种替格瑞洛制备工艺
CN106543191B (zh) * 2016-10-28 2019-03-01 天津红日药业股份有限公司 一种替格瑞洛制备工艺

Also Published As

Publication number Publication date
CZ302645B6 (cs) 2011-08-10
EE05223B1 (et) 2009-10-15
PL392726A1 (pl) 2010-12-06
AR028605A1 (es) 2003-05-14
DE60132776D1 (de) 2008-03-27
IL225893A (en) 2015-08-31
US20080234481A1 (en) 2008-09-25
SK16832002A3 (sk) 2003-06-03
IL152776A (en) 2013-06-27
AU2007200776A1 (en) 2007-03-15
PT1299390E (pt) 2008-04-17
PL211318B1 (pl) 2012-05-31
HU229281B1 (en) 2013-10-28
CZ20023919A3 (cs) 2003-05-14
CN1200940C (zh) 2005-05-11
ZA200209068B (en) 2003-12-02
HUP0302345A2 (hu) 2003-11-28
US20110218330A1 (en) 2011-09-08
US7067663B2 (en) 2006-06-27
NO20025719D0 (no) 2002-11-28
MXPA02011793A (es) 2003-04-10
ES2299487T3 (es) 2008-06-01
UA73182C2 (en) 2005-06-15
TWI285203B (en) 2007-08-11
HUP0302345A3 (en) 2007-10-29
NO20025719L (no) 2003-02-03
US20030148888A1 (en) 2003-08-07
EE200200669A (et) 2004-06-15
CA2408914C (en) 2009-12-29
AU2001262876B2 (en) 2007-03-01
KR100802884B1 (ko) 2008-02-13
JP2003535093A (ja) 2003-11-25
JP4947870B2 (ja) 2012-06-06
SK286845B6 (sk) 2009-06-05
HK1053122A1 (en) 2003-10-10
SE0002102D0 (sv) 2000-06-06
US7381828B2 (en) 2008-06-03
IL225893A0 (en) 2013-06-27
AU2010200461B2 (en) 2011-08-18
SI1299390T1 (sl) 2008-06-30
CN1432017A (zh) 2003-07-23
PL210375B1 (pl) 2012-01-31
MX336939B (es) 2016-02-08
CY1108101T1 (el) 2014-02-12
US20060041132A1 (en) 2006-02-23
RU2295526C2 (ru) 2007-03-20
CN101143864A (zh) 2008-03-19
ATE386039T1 (de) 2008-03-15
IS2600B (is) 2010-04-15
CZ302644B6 (cs) 2011-08-10
US20100004444A1 (en) 2010-01-07
DE60132776T2 (de) 2009-02-12
PL392725A1 (pl) 2010-12-06
US20070049755A1 (en) 2007-03-01
CN1680340A (zh) 2005-10-12
NO324266B1 (no) 2007-09-17
EP1299390B1 (en) 2008-02-13
CZ303162B6 (cs) 2012-05-09
WO2001092263A1 (en) 2001-12-06
KR100814229B1 (ko) 2008-03-17
BG65866B1 (bg) 2010-03-31
AU2010200461A1 (en) 2010-02-25
GB0013488D0 (en) 2000-07-26
DK1299390T3 (da) 2008-05-26
AU2007200776B2 (en) 2009-11-19
CA2408914A1 (en) 2001-12-06
NZ522637A (en) 2004-09-24
KR20030007828A (ko) 2003-01-23
PL212128B1 (pl) 2012-08-31
EP1299390A1 (en) 2003-04-09
PL359183A1 (en) 2004-08-23
IL152776A0 (en) 2003-06-24
KR20080003458A (ko) 2008-01-07
US8273879B2 (en) 2012-09-25
IS6614A (is) 2002-11-14
MY131942A (en) 2007-09-28
BG107333A (bg) 2003-07-31
BR0111319A (pt) 2003-06-03
AU6287601A (en) 2001-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100354268C (zh) 三唑并嘧啶化合物
AU2001262876A1 (en) Novel triazolo pyrimidine compounds
JP2010511029A (ja) ロスバスタチンの製造方法
CN1073996C (zh) 二氢－2,3－苯并二氮杂䓬衍生物的物理形态，制备方法和用途
CN102971297B (zh) 匹伐他汀或其盐的中间体的制备方法
EP2487157A1 (en) Enantioselective synthesis method of 4-aminoalcoholquinoline derivatives and the use
JPH06128229A (ja) ジフルオロメチル基を有する光学活性なピペリジンジオール及びトリヒドロキシピペリジン並びにそれらの製法
JP2005281168A (ja) ３−ピロリジノールの製造法
JP2003342264A (ja) １−置換−２−アルキルピペラジンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20071212

Termination date: 20140531