PL210375B1 - Nowe związki triazolopirymidyny, sposób wytwarzania tych związków, sposób wytwarzania farmaceutycznego związku pirymidyny i związek pośredni stosowany w tym sposobie - Google Patents

Nowe związki triazolopirymidyny, sposób wytwarzania tych związków, sposób wytwarzania farmaceutycznego związku pirymidyny i związek pośredni stosowany w tym sposobie

Info

Publication number
PL210375B1
PL210375B1 PL359183A PL35918301A PL210375B1 PL 210375 B1 PL210375 B1 PL 210375B1 PL 359183 A PL359183 A PL 359183A PL 35918301 A PL35918301 A PL 35918301A PL 210375 B1 PL210375 B1 PL 210375B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
mixture
added
difluorophenyl
Prior art date
Application number
PL359183A
Other languages
English (en)
Other versions
PL359183A1 (pl
Inventor
Ulf Larsson
Mattias Magnusson
Tibor Musil
Andreas Palmgren
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26244413&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL210375(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL359183A1 publication Critical patent/PL359183A1/pl
Publication of PL210375B1 publication Critical patent/PL210375B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek pirymidyny użyteczny jako farmaceutyczny związek pośredni, sposób wytwarzania tego związku, sposób wytwarzania farmaceutycznego związku pirymidyny i związek poś redni stosowany w tym sposobie.
Pewne pochodne triazolo[4,5-d]pirymidynowe użyteczne jako antagoniści P2T-receptora opisano w publikacji W099/41254. Pochodne triazolo[4,5-d]pirymidynowe użyteczne jako antagoniści P2T-receptora opisano w publikacji WOOO/34283 wraz ze sposobami ich wytwarzania.
Publikacja WO99/05143 przedstawia pochodne triazolo-[4,5-d]pirymidynowe i sposoby ich syntezy poprzez diazotowanie pochodnej pirymidyny do utworzenia fragmentu triazolopirymidyny.
Synteza chiralnej 2-podstawionej karbocyklicznej 5'-N-etylo-karboksyamido-adenozyny obejmująca reakcję aminocukru z pochodną chloropirymidyny jest opisana przez J.Chen i in, Tetrahedron
Letters, 30(41), 5548 (1989). M.Jung i in, Helv. Chim. Acta 66, 1915 (1983) opisuje drogę syntezy neoplanocyny A. Na drodze syntezy zastosowano 1 e-(benzyloksykarbonyloamino)-2a-3a-izopropylideno-2a,3a4e-cyklopentanotriol.
Obecny wynalazek dostarcza związku o wzorze (I):
Obecny wynalazek dostarcza także sposobu wytwarzania związku o wzorze (I), kiedy obejmuje prowadzenie reakcji związku o wzorze (II),
z solą związku o wzorze (III):
w obecności trzeciorzędowej zasady aminowej i alkoholu alifatycznego jako rozpuszczalnika, w temperaturze w zakresie od 100°C do 150°C.
Obecny wynalazek dostarcza także sposobu wytwarzania farmaceutycznego związku o wzorze (A),
PL 210 375 B1 który obejmuje (a) przeprowadzenie reakcji związku o wzorze (I) z azotynem metalu alkalicznego w obecności kwasu octowego i wody, w temperaturze w zakresie od -10°C do 15°C do uzyskania związku o wzorze (VII):
(b) sprzęganie związku o wzorze (VII) ze związkiem o wzorze (VI):
w obecnoś ci trzeciorzę dowej zasady aminowej i alkoholu alifatycznego lub nitrylu jako rozpuszczalnika, w temperaturze w zakresie od 10°C do 40°C, do uzyskania związku o wzorze (V):
(c) odbezpieczenie związku o wzorze (V) w reakcji z silnym kwasem mineralnym w alkoholu alifatycznym jako rozpuszczalniku, do uzyskania związku o wzorze (A).
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze (VII):
Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) obejmujący poddanie reakcji związku o wzorze (II) z solą związku o wzorze (III), prowadzi się w obecnoś ci odpowiedniej zasady (takiej jak wodorotlenek sodu lub potasu) trzeciorzędowa amina (taka jak tri (C1-6alkilo)amina, przykładowo trietyloamina), odpowiedniego rozpuszczalnika (takiego jak alkohol, taki jak alifatyczny alkohol zawierający 1 do 6 atomów węgla, przykładowo etanol), korzystnie w temperaturze z zakresu 100-150°C i gdy potrzeba (przykładowo, gdy temperatura przekracza temperaturę wrzenia rozpuszczalnika) w układzie uszczelnionym pod ciśnieniem autogenicznym.
PL 210 375 B1
Odpowiednią solą związku o wzorze (III) jest sól z kwasem mineralnym lub organicznym. Odpowiednimi kwasami mineralnymi są kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy lub siarkowy. Odpowiednim kwasem organicznym jest przykładowo organiczny kwas achiralny taki jak kwas octowy, trifluorooctowy, szczawiowy lub p-toluenosulfonowy lub organiczny kwas chiralny taki jak kwas L-winowy, dibenzoilo-L-winowy lub kwas di-p-toluoilo-L-winowy.
Związek o wzorze (II) można wytworzyć przez uwodornienie związku o wzorze (IV)
gdzie Ar oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony fluorowcem, grupą C1-4alkilową lub C1-4alkoksylową.
Uwodornienie korzystnie prowadzi się stosując katalizator z metalu ciężkiego (takiego jak platyna na węglu), w odpowiednim rozpuszczalniku (takim jak alkohol C1-4alifatyczny, przykładowo 2-propanol (izopropanol)) w odpowiedniej temperaturze takiej jak 10-70°C, przykładowo 20-50°C) i w odpowiednim ciśnieniu (jak 1-5 bar, przykładowo 3 bar).
Związek o wzorze (IV) można wytworzyć w reakcji chlorowania związku o wzorze (VIII):
gdzie Ar ma wyżej podane znaczenie z odpowiednim środkiem chlorującym (jak tlenochlorek fosforu) w obecności odpowiedniej zasady zawierającej azot (jak trietyloamina, zwłaszcza pirydyna) i w odpowiedniej temperaturze (jak w zakresie 50°C do temperatury wrzenia tlenochlorku fosforu, przykładowo 70 do 90°C). Związek o wzorze (VIII) można wytwarzać rutynowo adaptując metody literaturowe.
Związek o wzorze (I) można stosować do wytworzenia związku farmaceutycznego o wzorze (A) jak opisano poniżej.
Związek o wzorze (A) można wytworzyć przez odbezpieczenie związku o wzorze (V) przykładowo stosując silny kwas mineralny (jak chlorowodorowy) w odpowiednim rozpuszczalniku (jak metanol lub etanol).
Związek o wzorze (V) wytworzyć przez sprzęganie związku o wzorze (VI) {lub jego soli (jak sól migdałowa), z którego wytwarza się związek o wzorze (VI) in situ} ze związkiem o wzorze (VII) przykładowo w obecności odpowiedniej zasady (jak amina trzeciorzędowa np. tri(C1-6alkilo)amina przykładowo trietyloamina) i odpowiedniego rozpuszczalnika (przykładowo rozpuszczalnik polarny taki jak alkohol (jak alifatyczny alkohol zawierający od 1 do 6 atomów węgla, przykładowo etanol) lub nitryl (jak acetonitryl) i w odpowiedniej temperaturze (jak temperatura w zakresie 10-40°C, przykładowo temperatura otoczenia).
Związek o wzorze (VII) można wytworzyć w reakcji związku i o wzorze (I) z azotynem metalu alkalicznego (jak NaNO2) lub azotynem organicznym (przykładowo izoamyloazotyn) w obecności odpowiedniego kwasu (jak kwas octowy) i odpowiedniego rozpuszczalnika (jak woda lub mieszanina wody i kwasu octowego) i odpowiedniej temperaturze (takie jak temperatura rzędu -10 do 15°C, przykładowo -10 do 10°C.
Sól związku o wzorze (III) można wytworzyć w reakcji związku o wzorze (III) z koniecznym kwasem w odpowiednim rozpuszczalniku (jak woda, alifatyczny alkohol zawierający 1 do 4 atomów węgla (przykładowo etanol) lub prosty ester (jak octan etylu) w odpowiedniej temperaturze (jak od 10 do 60°C, przykładowo 30 do 50°C).
Związek o wzorze (III) można wytworzyć przez odbezpieczenia związku o wzorze (IX):
PL 210 375 B1
przykładowo uwodornienie {(jak z katalizatorem z metalu ciężkiego (jak pallad na węglu) w obecności rozpuszczalnika (jak alkohol alifatyczny zawierający 1 do 4 atomów węgla, przykładowo etanol) w temperaturze otoczenia w odpowiednim ciśnieniu (jak 1 do 3 barów, przykładowo 1.0 do
1.5 barów)}.
Związek o wzorze (IX) można wytworzyć redukując związek o wzorze (X):
gdzie R* oznacza C1-4alkil (korzystnie etyl) za pomocą odpowiedniego borowodorku (przykładowo borowodorku metalu alkalicznego, jak borowodorek litu), wodorku glinowo-litowego lub DIBAL-H w odpowiednim rozpuszczalniku polarnym (jak tetrahydrofuran).
Związek o wzorze (X) można wytworzyć w reakcji związku o wzorze (XI):
z odpowiednim związkiem L-CH2CO2E* {gdzie R* oznacza C1-4alkil (zwłaszcza etyl); a L oznacza grupę odchodzącą, zwłaszcza fluorowiec (przykładowo brom) w obecności odpowiedniego polarnego rozpuszczalnika (jak tetrahydrofuran) i w obecności odpowiedniej zasady (jak tert-butanolan potasu, wodorotlenek sodu lub C1-6alkilolit).
Związek o wzorze (XI) można uzyskać w reakcji związku o wzorze (XII):
z chloromrówczanem benzylu w obecności odpowiedniej zasady (jak wę glan potasu) i odpowiedniego rozpuszczalnika (jak keton (przykładowo 4-metylo-2-pentanon) lub węglowodór (przykładowo toluen)).
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d 1
Ten przykład ilustruje wytwarzania soli kwasu L-winowego i 2-{[3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d] [1,3]-dioksol-4-ilo]-oksy}-1-etanolu (1:1)
PL 210 375 B1
Etap a: wytwarzanie [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-[tetrahydro-6-hydroksy-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]-karbaminian fenylmetylu
Węglan potasu (39.3 g) dodano do zawiesiny chlorowodorku [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-aminotetrahydro-2,2-di-metylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-olu (wytworzonego jak opisano w WO 9905142 ((27.1 g) w 4-metylo-2-pentanonie (500 ml). Dodano wodę (150 ml), a następnie wkroplono chloromrówczan benzylu (23.1 g). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 h przed oddzieleniem fazy organicznej. Fazę wodną ekstrahowano 4-metylo-2-pentanonem (2x50 ml). Połączone fazy organiczne zatężono, a pozostałość oczyszczono (SiO2, dichlorometan:-metanol, 95:5 do 90:10 jako eluent) uzyskując odpowiedni związek (39.23 g).
1H NMR (CDCI3) δ 7.32 (5H, m), 5.65 (1H, br, s), 5.10 (2H, br, s), 4.59 (1H, d,), 4.48 (1H, d), 4.27 (1H, m), 4.19 (1H, br, m), 2.24 (1H, br, s), 1.69 (1H, d), 1.41 (3H, s), 1.26 (3H, s).
Etap b: Wytwarzanie [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-[2,2-dimetylo-6-(2-hydroksyetoksy)-tetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-di-oksol-4-ilo]-karbaminianu fenylometylu.
Tert-butanolan potasu (3.6 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano w ciągu 5 minut do roztworu produktu z Etapu (a) (39.23 g) w tetrahydrofuranie (200 ml). Po 15 minutach wkroplono bromooctan etylu (3.7 ml) w tetrahydrofuranie (10 i ml). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut, po czym dodano dalszą ilość bromooctanu etylu (3.7 ml x 4). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez dalsze 2h.
Borowodorek litu (2.79 g) dodano porcjami do mieszaniny reakcyjnej, po czym mieszano w temperaturze <5°C przez 16 h. Do zimnej mieszaniny wkroplono lodowaty kwas octowy (23 g). Po mieszaniu przez 30 minut wkroplono wodę (100 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut. Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym kwaśnym węglanem sodu i solanką, suszono i zatężono. Pozostałość oczyszczano (SiO2, octan etylu, 25:75 do 50:50 jako eluent) uzyskując podtytułowy związek (38.6 g).
MS(APCI)218(M+H+, 100%).
Etap c: wytwarzanie [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-amino-2,2-dimetylo-tetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]-oksy]etanolu (alternatywnie zwanego: 2-{[3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]-dioksol-4-ilo]oksy}-1-etanol).
Zawiesinę 5% palladu na węglu drzewnym (4 g) w etanolu dodano do roztworu produktu z Etapu (b) (39.96 g) w etanolu (250 ml) i mieszaninę uwodorniano przy ciśnieniu 1.2 bar przez 20 minut. Katalizator odfiltrowano, a filtrat zatężono uzyskując podtytułowy związek (23.65 g).
MS(APCI)160 (M+H+, 100%).
Etap d: wytwarzanie L winianu [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-amino-2,2-dimetylo-tetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]etanolu (alternatywnie zwanego: L-winian 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d]-[1,3]-dioksol-4-ilo]oksy}-1-etanolu (1:1)).
Mieszany roztwór produktu otrzymanego w Etapie (c) (545 g) w etanolu (3.81) ogrzewano do temperatury 35°C. Dodano kwas L-winowy (352 g) (temperatura wzrosła do 45°C) i całość mieszano w temperaturze 40-45°C przez 1 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 20°C i uzyskaną gęstą zawiesinę mieszano przez 16 h i filtrowano. Zebrany stały produkt przemyto porcjami 2-propanolu (300 ml, następnie 500 ml), odsączono i suszono w próżni w temperaturze 40°C uzyskując produkt w postaci białych kryształów (728 g).
P r z y k ł a d 2
Ten przykład ilustruje wytwarzanie R-migdałowej soli trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)-cyklopropyloaminy, (alternatywnie zwanej (2R)-2-hydroksy-2-fenyloetanoan trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)-cyklopropanoaminowy
Etap 1: Wytwarzanie kwasu (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenowego
Mieszaną mieszaninę pirydyny (15.5 kg) i piperydyny (0.72 kg) ogrzewano do 90°C przez dalsze 4 h i 36 min. Dodano wodę (58.5 kg) i z reaktora pod obniżonym ciśnieniem oddestylowano 32 litry mieszaniny pirydyna/woda. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 1 za pomocą 37% kwasu chlorowodorowego (6.4 kg) przez 40 minut, po czym ochłodzono do 25°C silnie mieszając. Substancje stałe odfiltrowano, przemyto dwukrotnie 1% kwasem chlorowodorowym (34.8 L na przemycie), raz wodą (61 l) i następnie oddzielono na filtrze. Produkt suszono w próżni w temperaturze 40°C przez 24 h i 40 min. uzyskując 13.7 kg krystalicznego produktu.
Etap 2: wytwarzanie chlorku (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenoilu
Mieszaną mieszaninę kwasu (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenowego (8.2 kg), toluenu (7.4 kg) i pirydyny (0.18 kg) ogrzewano do 65°C i dodano chlorek tionylu (7.4 kg) w ciągu 30 minut. Po zakońPL 210 375 B1 czeniu dodawania całość mieszano przez dalsze 2h 15 min, po czym rozcieńczano toluenem (8.7 kg). Nadmiar chlorku tionylu, ditlenku siarki i chlorowodoru oddestylowano wraz z toluenem (10 l) pod obniżonym ciśnieniem uzyskując roztwór chlorku (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenoilu (w przybliżeniu 9 kg) w toluenie.
Etap 3: wytwarzanie (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylo-cykloheksylu (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenoanu.
Roztwór L-mentolu (7.1 kg) w toluenie (8.5 kg) dodano w ciągu 20 minut do roztworu chlorku (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenoilu (wytworzonego jak w etapie 2) i pirydyny (0.18 kg, 2.28 mola) mieszając w 65°C Po zakończeniu dodawania całość mieszano w 65° przez dalsze 4 h i 40 minut, po czym ochłodzono do 25°C i mieszano przez 14 h. Roztwór rozcieńczono toluenem (16 kg), przemyto 5% wodnym chlorkiem sodu (6.4 kg), a następnie kwaśnym węglanem sodu (6.47 kg) i wodą (6.1 kg). Roztwór suszono azeotropowo przez destylację rozpuszczalnika (20 l), pod obniżonym ciśnieniem. Dodano dimetylosulfotlenek (33.9 kg) i pozostały toluen oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 47.3 kg roztworu (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenoanu (1R,2R,5R)-2-izopropylo-5-metylo-cykloheksylu (w przybliżeniu 13.3 kg) w dimetylosulfotlenku.
Etap 4: Wytwarzanie metyloidu dimetylosulfoksoniowego (dimetylo (metyleno) okso-/7-sulfanu
Proszek wodorku sodu (1.2 kg) wytworzonego przez zmielenie peletek wodorotlenku sodu w młynie obrotowym z metalowym sitem 1 mm i jodek trimetylosulfoksoniowy (6.2 kg) zmieszano z dimetylosulfotlenkiem (25.2 kg) w atmosferze azotu 25°C przez 90 min. Roztwór stosowano bezpośrednio do wytwarzania trans-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylo-cykloheksylu
Etap 5: Wytwarzanie trans-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu
Roztwór (E)-3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenianu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (w przybliżeniu 8.6 kg) w dimetylosulfotlenku (w przybliżeniu 27.9 kg) dodano z mieszaniem przez 20 minut do mieszaniny metyloidu dimetylosulfoksoniowego (w przybliżeniu 2.6 kg wytworzonego jak opisano wyżej) jodek sodu (w przybliżeniu 4.2 kg) wody (w przybliżeniu 500 g) i wodorotlenku sodu (w przybliżeniu 56 g) w dimetylosulfotlenku (27.7 kg) w 25°C. Całość mieszano przez dalsze 2 h i 50 minut w 25°C i stosowano bezpośrednio do wytwarzania trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluoro-fenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu.
Etap 6: Wytwarzanie trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu
Surowy roztwór trans-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu wytworzonego jak w Etapie 5 ogrzewano mieszając od 25°C do 50°C przez 1 h i temperaturę utrzymywano przez dalszą godzinę. Mieszaninę ochłodzono z mieszaniem od 50°C do 35°C przez 4 h utrzymując temperaturę 35°C przez 1 h, po czym ochłodzono do 26°C przez 4 h, utrzymywano 26°C przez 1 h, po czym ochłodzono do 19°C przez 3 h i utrzymywano w 19°C przez 5 h i 10 min. Produkt odfiltrowano, uzyskując krystaliczną stałą substancję (2.7 kg), która okazała się mieszaniną trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (1.99 kg) i trans-(1S,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylanu (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (85 g).
Etap 7: Wytwarzanie kwasu trans-1(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylowego
Trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylan (1R,2S,5R)-2-izopropylo-5-metylocykloheksylu (9.6 kg, 91.8% nadmiar diastereomeryczny) rozpuszczono w etanolu (13.8 kg) i ogrzewano mieszając do 46°C. Dodano 45% wodny wodorotlenek sodu (3.1 kg) w ciągu 20 minut i całość ogrzewano przez dalsze 2 h i 27 min. Rozpuszczalnik (28 l) oddestylowano z mieszaniny pod obniżonym ciśnieniem, po czym mieszaninę ochłodzono do 24°C i rozcieńczono wodą (29.3 kg), po czym uwolniony mentol ekstrahowano do toluenu (3 przemycia po 3.3 kg każde). Pozostały wodny materiał zakwaszono do pH 2 37% kwasem chlorowodorowym (3.3 l) i produkt ekstrahowano do toluenu (8.6 kg i 2 razy przemyto 4.2 kg i 4,3 kg). Połączone toluenowe ekstrakty przemyto 1% kwasem chlorowodorowym (4.9 l), po czym rozcieńczono dalszą ilością toluenu (4.2 kg) i azeotropowo suszono przez destylację rozpuszczalnika (25 l) pod obniżonym ciśnieniem. Końcowe rozcieńczenie toluenem (24.2 kg), a następnie destylacja rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem (10 l) dały roztwór zawierający kwas trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylowy (w przybliżeniu 3.45 kg) odpowiednio do produkcji chlorku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarbonylu.
PL 210 375 B1
Etap 8: Wytwarzanie chlorku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarbonylu
Pirydynę (70 ml) dodano do roztworu kwasu trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)-cyklopropanokarboksylowego (w przybliżeniu 3.45 kg) w toluenie (około 12-15 kg), wytworzonego jak opisano wyżej i mieszaninę ogrzewano do 65°C. Chlorek tionylu (2.3 kg) dodano w ciągu 1 h i mieszaninę mieszano w 70°C przez 3 h. Następnie dodano chlorek tionylu (0.5 kg) i całość mieszano przez dalsze 2 h w 70°C. Dodano końcową porcję chlorku tionylu (0.5 kg) i całość mieszano przez 1 h w 70°C, po czym ochłodzono do 40°C. Okresowo dodawano toluen (45 kg, 3 dodania po 15 kg każde) w trakcie destylacji rozpuszczalnika (w przybliż. 60 l) z mieszaniny pod obniżonym ciśnieniem i roztwór chlorku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo) cyklopropanokarbonylu (w przybliż. 3.8 kg) w toluenie (w przybliżeniu 6-9 l) ochłodzono do 20°C.
Etap 9: wytwarzanie azydku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarbonylu
Roztwór chlorku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)-cyklopropanokarbonylu (w przybliż. 3.8 kg) w toluenie (w przybliż eniu 6-9 l), wytworzonego w Etapie 8, w temperaturze 1°C dodano w ciągu 74 min do mieszaniny azydku sodu (1.24 kg), bromku tetrabutyloamoniowego (56 g) i węglanu sodu (922 g) w wodzie (6.2 kg) mieszając w temperaturze 1.5°C. Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 1 h i 55 min, po czym warstwę wodną rozcieńczono zimną wodą (3.8 kg), mieszano lekko i rozdzielono. Warstwę toluenową przemyto raz w 0°C wodą (3.8 kg) nastę pnie 20% wodnym wodorotlenkiem sodu (3.8 l) i przechowywano w temperaturze 3°C do dalszego użycia.
Etap 10: Wytwarzanie trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluoro-fenylo)cyklopropyloaminy
Zimny roztwór azydku trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarbonylu wytworzonego jak opisano w Etapie 9 dodawano w ciągu czasu 41 minut do toluenu (6.0 kg) mieszając w temperaturze 100°C. Całość mieszano przez dalsze 55 minut w 100°C, potem ochłodzono do temperatury 20°C i dodano w ciągu 2 h i 5 min. do kwasu chlorowodorowego (3M, 18.2 kg) mieszając w temperaturze 80°C. Po 65 minutach roztwór rozcieńczono wodą (34 kg) i ochłodzono do temperatury 25°C. Warstwę toluenową usunięto, a warstwę wodną alkalizowano do pH 12 45% wodnym wodorotlenkiem sodu (3.8 kg) i produkt ekstrahowano do octanu etylu (31 kg) i przemyto dwa razy wodą (13.7 kg na przemycie) uzyskując roztwór zawierający trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropyloaminy (2.6 kg, 91.8% nadmiar enancjomerów) w octanie etylu (29.5 l).
Etap 11: wytwarzanie (2R)-2-hydroksy-2-fenyloetanolanu trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanoaminy
Kwas R-(-)-migdałowy (2.26 kg) dodano do roztworu zawierającego trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropyloaminę (2.6 kg, 91.8% enancjomeryczny nadmiar), mieszając w temperaturze 17°C w octanie etylu (45.3 l). Całość mieszano w temperaturze 25°C przez 3 h i 8 minut, po czym filtrowano i przemyto 2x octanem etylu (13.8 kg w sumie). Krystaliczny produkt suszono w temperaturze 40°C pod obniżonym ciśnieniem przez 23 h uzyskując (2R)-2-hydroksy-2-fenyletanolan trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)-cyklopropanoaminowy (4.45 kg).
P r z y k ł a d 3
Ten przykład ilustruje wytwarzanie 4,6-dichloro-2-(propylosulfanylo)-5-pirymidyny
Etap 1: 4,6-dihydroksy-2-(propylosulfanylo)pirymidyna
OH
HO N S
Do kwasu 2-tiobarbiturowego (200 g) dodano wodę (670 ml). Uzyskany roztwór mieszano i wodorotlenek sodu (126.3 g) dodano porcjami. Całość mieszano przez 40 min, po czym rozcieńczono wodą. 1-metylo-2-pirolidynon (400 ml) i 1-jodopropan (140.9 ml) dodano i uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C przez 22 h. pH mieszaniny nastawiono do 6.5 dodając 1M HCl (600 ml) przez 30 min, a następnie do pH 2.5 dodając 6M HCl (180 ml) przez dalsze 30 min. Uzyskaną zawiesinę mieszano przez 18 h, a produkt izolowano przez filtrację i przemyto kolejno wodą (4 x 100 ml), etanolem (200 ml) i wodą (2 x 200 ml). Produkt suszono pod obniżonym ciśnieniem w ciągu nocy w temperaturze 50°C uzyskując tytułowy związek jako biały proszek (185 g).
PL 210 375 B1
Etap 2: 4,6-dihydroksy-5-[(E)-2-(4-metylofenylo)diazenylo]-2-(propylosulfanylo)pirymidyna
Etanol (25 ml), 4,6-dihydroksy-2-(propylosulfanylo)-pirymidynę (etap 1; 5 g) i wodę (25 ml) zmieszano razem w temperaturze pokojowej. Dodano wodorotlenek sodu (1.02 g) i uzyskano klarowny roztwór, który ochłodzono do temperatury 0°C i dodano octan sodu (9.42 g) uzyskując Roztwór A.
W oddzielnym naczyniu przygotowano p-toluidynę (3.01 g) w wodzie (10 ml). Dodano doń stężony kwas chlorowodorowy (37% w/w wodny roztwór; 8.45 ml), otrzymaną mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i roztwór azotynu sodu (2.16 g) w wodzie (10 ml) ochłodzono do temperatury 0°C i wkroplono do mieszaniny reakcyjnej zawierającej toluidynę w ciągu 30 minut. W trakcie dodawania utrzymywano temperaturę między 0 i 5°C. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i dodano do zimnego (0°C) Roztworu A (temperatura rosy do 8°C). Uzyskaną żółtą zawiesinę mieszano w ciągu nocy i pH mieszaniny doprowadzono do 1 dodając 6 M HCl. Mieszaninę filtrowano i uzyskany produkt przemyto wodą (25 ml) etanolem (10 ml). Produkt suszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 50°C przez 24 h uzyskując produkt jako żółte ciało stałe (6.97 g).
Etap 3: 4,6-dichloro-5-[(E)-2-(4-metylofenylo)diazenylo]-2-(propylosulfanylo)pirydyna
Pirydynę (2.58 ml) dodano do mieszanej ogrzanej (70°C) zawiesiny 4,6-dihydroksylo-5-[(E)-2-(4-metylofenylo)-diazenylo]-(propylosulfanylo)pirymidyny (Etap 2,5 g) w toluenie (15 ml). Tlenochlorek fosforu (18.7 ml) wkroplono do mieszaniny w ciągu 15 min. (egzoterm do 94°C). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez dalsze 4.5 h, po czym odparowano. Pozostałość azeotropowano dwa razy z toluenem (2x30 ml). Pozostałość rozpuszczono w toluenie (50 ml) i filtrowano usuwając substancje stałe. Zebrane substancje stałe przemyto toluenem, a połączone filtraty przemyto wodą (30 ml) i nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (30 ml). Odparowanie dało tytułowy produkt (4.98 g) jako czerwony olej, który powoli krystalizował stojąc.
Etap 4: Wytwarzanie 4,6-dichloro-2-(propylosulfanylo)-5-pirymidynoaminy
Mieszany roztwór 4,6-dichloro-5-[(E)-2-(4-metylo-fenylo)-diazenylo]-2-(propylosulfanylo)pirymidyny (Etap (3), 1.1 kg) w 2-propanolu (16.6 kg) uwodorniono przez 1 h w temperaturze 40°C/3.2 barów na katalizatorze platynowym na węglu (0.81 kg, 50% w/w Pt/C). Ciśnienie gazowego wodoru uwolniono i reaktor przepłukano azotem. Mieszaninę reakcyjną filtrowano. Zebrany osad przemyto 2-propanolem (1.7 kg) i połączone filtraty zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostały olej ochłodzono do temperatury 20°C i rozpuszczono w octanie etylu (5 kg) i dodano wodę (5.5 l). Doprowadzono pH mieszanego roztworu do 2 dodając 3M wodny kwas chlorowodorowy (800 ml). Fazy pozostawiono do rozdzielenia i fazę wodną odprowadzono. Wodę (2.75 l) dodano do fazy organicznej i pH nastawiono na 2 dodając małą ilość 3M HCl (45 ml). Fazę wodną oddzielono, a fazę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 30-50°C, uzyskując 4,6-di-chloro-2-(propylosulfanylo)-5-pirymidynaminę jako czerwony lepki olej zawierający octan etylu, i rozpuszczono go w etanolu (8.5 kg).
PL 210 375 B1
Rozpuszczalnik (6.51 etanol/octan etylu) usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Dalszą porcję etanolu (4.5 kg) dodano do pozostałości i destylację powtórzono do usunięcia 6.51 rozpuszczalnika. Roztwór etanolowy produktu stosowano bez oczyszczania w następnym etapie.
P r z y k ł a d 4
Przykład ilustruje wytwarzanie [1S[1a,2a,3e(1S*,2R*),5e]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropyloamino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-tiazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)-cyklopentano-1,2-diolu (alternatywnie zwanego (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R, 2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino}-5-(propylosulfanylo)-3H-[1,2,3]triazolo-[4,-5d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)-1,2-cyklopentano-diol).
Etap 1: wytwarzanie [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-[[5-amino-6-chloro-2-(propylotio)-4-pirymidynylo]amino]tetrahydro-2,2-dimetylo-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo]oksy]-etanolu (alternatywnie zwanego 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-chloro-2-(propylosulfanylo)-4-pirymidynylo]amino}-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo)-oksy]-1-etanol).
Etanolowy roztwór 4,6-dichloro-2-(propylosulfanylo)-5-pirymidynoaminy (wytworzonego jak w przykładzie 3, Etap 4) dodano do L-winianu 2-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetylo-tetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]-dioksol-4-ilo]oksy}-1-etanolu, (1:1) (1.18 kg). Do uzyskanej mieszanej gęstej zawiesiny wprowadzono trietyloaminę (0.95 kg) utrzymując temperaturę między 20 i 25°C. Reaktor uszczelniono i temperaturę podwyższono do 120-125°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w tej temperaturze przez 30 h, po czym ochłodzono do 75°C i ciśnienie uwolniono. Temperaturę mieszaniny doprowadzono do 50°C i rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 30 do 40°C. Dodano octan etylu (4.95 kg) i wodę (5.5 l), pH mieszaniny doprowadzono do 5 dodając 3 M kwas chlorowodorowy (100 ml) i fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto 15% solanką (5.51) i oddzielono. Fazę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem (usunięto 4.81 rozpuszczalnika) uzyskując 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-chloro-2-(propylosulfanylo)-4-pirymidynylo]amino}-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d]-[1,3]dioksol-4-ilo)oksy]-1-etanol jako brązowo-czerwony lepki olej zawierający octan etylu. Produkt stosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
Etap 2: wytwarzanie [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-[7-chloro-5-(propylotio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo]oksy]etanol (alternatywnie zwany 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-chloro-5-(propylosulfanylo)-3H-[1,12,3]triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta-[d]-[1,3]-dioksol-4-ilo}oksy)-1-etanol).
2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-chloro-2-(propylosulfanylo)-4-pirymidynylo]amino}-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo)oksy-1-etanol, otrzymany w Etapie 1 rozpuszczono w kwasie octowym (5.75 kg) i wodzie (650 ml). Uzyskany roztwór ochłodzono do 2°C ( mieszaniem) i roztwór azotynu sodu (232 g) w wodzie (1.25 l) dodano tak, że temperatura mieszaniny spadła poniżej 7°C. Mieszaninie pozwolono na ogrzanie do 7°C i octan etylu (8.9 kg) dodano. Następnie dodano
PL 210 375 B1 wodny roztwór węglanu potasu (41.37% w/w). Mieszaninę rozdzielono i fazę organiczną przemyto dalszą ilością wodnego roztworu węglanu potasu (3.8 kg, 21% w/w). Fazę wodną wyprowadzono, a fazę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując podtytułowy związek jako czerwono-brązowy olej stosowany bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
Etap 3: wytwarzanie {3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]}-2-[6-((7-[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino-5-(propylotio)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo}tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo)oksy]etanolu (alternatywnie zwanego 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino}-5-(propylosulfanylo)-3-H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo}oksy)-1-etanol).
(2R)-2-hydroksy-2-fenyloetanoan trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanoaminy (0.77 kg) wprowadzono do naczynia i dodano 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-chloro-5-(propylosulfanylo)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d] pirymidyn-3-ylo]-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioksol-4-ilo}-oksy)-1-etanol (wytworzony jak w Etapie 2) rozpuszczono w acetonitrylu (3.85 kg). Do uzyskanego mieszanego roztworu dodano trietyloaminę (0.81 kg) w takiej ilości, że temperatura reakcji utrzymywała się między 20-25°C. Całość mieszano przez 13 h, po czym zatężono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 30°C. Do pozostałości dodano octan etylu (8.1 kg) i wodę (4.61). pH mieszanej dwufazowej mieszaniny doprowadzono do 4 dodając 3M HCl (450 ml). Mieszaninę pozostawiono do odstania i rozdzielenia. Fazę wodną oddzielono, a pozostałą fazę organiczną przemyto 15% w/w wodnym roztworem chlorku sodu (4.15 kg), fazę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 30-50°C uzyskując surowy tytułowy związek jako czerwony olej stosowano w następnym etapie.
Etap 4: wytwarzanie [1 S-[1 a,2a,3e(1S*,2R*),5e]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenylo)-cyklopropyloamino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-{2-hydroksyetoksy)-cyklopentan-1,2-diolu (alternatywnie zwanego (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)-cyklopropylo]amino}-5-(propylosulfanylo)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)-1,2-cyklopentanodiol).
Wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (3M,4.81) dodano do mieszanego roztworu ({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]-amino}-5-(propylosulfanylo)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2,2-dimetylotetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioksol-4-ilo}oksy)-1-etanolu (1.931 kg) w metanolu (13.4 kg) utrzymując temperaturę w czasie drugiego dodawania między 20 i 25°C. Mieszaninę mieszano przez 24 h w temperaturze 20°C. Wodorotlenek sodu (45% w/w wodny roztwór; 780 ml) następnie dodano do doprowadzenia pH mieszaniny do pH 7.2. Metanol usunięto przez destylację w obniżonym ciśnieniu i octan etylu (14.3 kg) dodano. Mieszaninę ogrzewano do temperatury 45°C i warstwę wodną oddzielono. Fazę organiczną przemyto 15% w/w wodnym roztworem chlorku sodu (7.2 kg). Octan etylu (101) usunięto przez destylację w obniżonym ciśnieniu. Wprowadzono świeży octan etylu (7.2 kg) i mieszaninę filtrowano. Filtr przemyto octanem etylu (1.5 kg)
PL 210 375 B1
Połączone filtraty suszono powtarzając dodawanie/destylację octanu etylu. W bezwodnym roztworze oznaczono zawartość produktu w roztworze octanu etylu za pomocą chromatograficznych metod technicznych i stwierdzono, że zawiera on 1016 g produktu, stężenie octanu etylu wzbogacono do zawartości 5 ml octanu etylu/g surowego produktu. Roztwór octanu etylu ogrzewano do 47°C i dodawano izo-oktan (2.5 ml/g produkt, 2540 ml) w ciągu 15 min uzyskaną zawiesinę mieszano przez 30 minut, po czym dodano więcej izo-oktanu (2540 ml) w ciągu 5 min. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 48-50°C przez 30 minut, chłodzono do temperatury 20°C ponad 3 h. Zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C przez 6.5 h, po czym filtrowano i przemyto mieszaninę zawierającą izo-oktan (1.25 kg) i octan etylu (1.6 kg). Zebrane stałe produkty suszono w próżni uzyskując tytułowy związek (920 g).
Jeśli to pożądane, surowy produkt można dalej oczyszczać stosując jedną z następujących trzech metod.
Rekrystalizacja z octanu etylu /izooktanu
Surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu (4.8 ml/g) w temperaturze 55°C, po czym filtrowano do usunięcia substancji stałych. Sklarowany roztwór skierowano do reaktora do rekrystalizacji i temperaturę nastawiono na 50°C. Dodawano izo-oktan (4.8 l/g) w cią gu 10 min. Zawiesinę pozostawiono do odstania na 30 min, po czym ochłodzono do temperatury 20°C w ciągu 2-3 h i temperaturę utrzymywano na poziomie 20°C przez około 30 min. Produkt filtrowano i przemyto izo-oktanem (2x1.5 ml/g). Produkt suszono pod obniżonym ciśnieniem w 50°C uzyskując czysty produkt (>98% czystość w analizie h.p.l.c).
Zawiesina z octanem n-butylu
Surowy produkt zawieszono w octanie n-butylu 4 ml/g i mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 h. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 0°C w ciągu 3-4 h i utrzymywano w temperaturze 0°C przez 1 h. Produkt filtrowano i przemyto za pomocą 2 ml/g zimnego octanu n-butylu (<0°C). Następnie produkt suszy się w próżni w temperaturze 50°C uzyskując czysty produkt (>98% czystości w analizie h.p.l.c).
Zawiesina z izo-propanolem
Surowy produkt zawiesza się w izo-propanolu 3ml/g i miesza w temperaturze 50°C przez 72 h. Zawiesinę chłodzi się do temperatury 20°C w ciągu 3 h i utrzymuje się temperaturę 20°C przez około 30 minut. Produkt filtruje się i przemywa za pomocą 1 ml/g zimnego izo-propanolu (temperatura <0°C). Na koniec produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C uzyskując czysty produkt (>98% czystości w analizie h.p.l.c.).

Claims (3)

  1. 2. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), znamienny tym, że obejmuje prowadzenie reakcji związku o wzorze (II):
    z solą związku o wzorze (III):
    PL 210 375 B1 w obecnoś ci trzeciorzędowej zasady aminowej i alkoholu alifatycznego jako rozpuszczalnika, w temperaturze w zakresie od 100°C do 150°C.
  2. 3. Sposób wytwarzania związku o wzorze (A), znamienny tym, że obejmuje (a) przeprowadzenie reakcji związku o wzorze (I) z azotynem metalu alkalicznego w obecności kwasu octowego i wody, w temperaturze w zakresie od -10°C do 15°C do uzyskania związku o wzorze (VII):
    (b) sprzęganie związku o wzorze (VII) ze związkiem o wzorze (VI):
    w obecnoś ci trzeciorzę dowej zasady aminowej i alkoholu alifatycznego lub nitrylu jako rozpuszczalnika, w temperaturze w zakresie od 10°C do 40°C, do uzyskania związku o wzorze (V):
    (c) odbezpieczenie związku o wzorze (V) w reakcji z silnym kwasem mineralnym w alkoholu alifatycznym jako rozpuszczalniku, do uzyskania związku o wzorze (A).
    PL 210 375 B1
  3. 4. Związek o wzorze (VII):
    Departament Wydawnictw UP RP
PL359183A 2000-06-02 2001-05-31 Nowe związki triazolopirymidyny, sposób wytwarzania tych związków, sposób wytwarzania farmaceutycznego związku pirymidyny i związek pośredni stosowany w tym sposobie PL210375B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0013488.2A GB0013488D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Chemical compound
SE0002102A SE0002102D0 (sv) 2000-06-02 2000-06-06 Chemical compound
PCT/SE2001/001241 WO2001092263A1 (en) 2000-06-02 2001-05-31 Novel triazolo pyrimidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL359183A1 PL359183A1 (pl) 2004-08-23
PL210375B1 true PL210375B1 (pl) 2012-01-31

Family

ID=26244413

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL359183A PL210375B1 (pl) 2000-06-02 2001-05-31 Nowe związki triazolopirymidyny, sposób wytwarzania tych związków, sposób wytwarzania farmaceutycznego związku pirymidyny i związek pośredni stosowany w tym sposobie
PL392726A PL212128B1 (pl) 2000-06-02 2001-05-31 Nowe związki pośrednie do syntezy związków triazolopirymidyny oraz sposób ich wytwarzania
PL392725A PL211318B1 (pl) 2000-06-02 2001-05-31 Nowe związki pośrednie do syntezy związków triazolopirymidyny oraz sposób ich wytwarzania

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL392726A PL212128B1 (pl) 2000-06-02 2001-05-31 Nowe związki pośrednie do syntezy związków triazolopirymidyny oraz sposób ich wytwarzania
PL392725A PL211318B1 (pl) 2000-06-02 2001-05-31 Nowe związki pośrednie do syntezy związków triazolopirymidyny oraz sposób ich wytwarzania

Country Status (36)

Country Link
US (6) US7067663B2 (pl)
EP (1) EP1299390B1 (pl)
JP (1) JP4947870B2 (pl)
KR (2) KR100814229B1 (pl)
CN (3) CN101143864A (pl)
AR (1) AR028605A1 (pl)
AT (1) ATE386039T1 (pl)
AU (4) AU2001262876B2 (pl)
BG (1) BG65866B1 (pl)
BR (1) BR0111319A (pl)
CA (1) CA2408914C (pl)
CY (1) CY1108101T1 (pl)
CZ (3) CZ302645B6 (pl)
DE (1) DE60132776T2 (pl)
DK (1) DK1299390T3 (pl)
EE (1) EE05223B1 (pl)
ES (1) ES2299487T3 (pl)
GB (1) GB0013488D0 (pl)
HK (1) HK1053122A1 (pl)
HU (1) HU229281B1 (pl)
IL (3) IL152776A0 (pl)
IS (1) IS2600B (pl)
MX (2) MXPA02011793A (pl)
MY (1) MY131942A (pl)
NO (1) NO324266B1 (pl)
NZ (1) NZ522637A (pl)
PL (3) PL210375B1 (pl)
PT (1) PT1299390E (pl)
RU (1) RU2295526C2 (pl)
SE (1) SE0002102D0 (pl)
SI (1) SI1299390T1 (pl)
SK (1) SK286845B6 (pl)
TW (1) TWI285203B (pl)
UA (1) UA73182C2 (pl)
WO (1) WO2001092263A1 (pl)
ZA (1) ZA200209068B (pl)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
SE0401001D0 (sv) * 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
SE0400873D0 (sv) 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0615620D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
JP2010508350A (ja) 2006-10-31 2010-03-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
TWI496776B (zh) * 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法
RU2509082C2 (ru) * 2008-09-09 2014-03-10 Астразенека Аб СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО]-5-(ПРОПИЛТИО)-3H-1,2,3-ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИН-3-ИЛ]-5-(2-ГИДРОКСИЭТОКСИ)-ЦИКЛОПЕНТАН-1,2-ДИОЛА И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
USRE49686E1 (en) 2008-09-19 2023-10-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
US8883104B2 (en) * 2009-03-02 2014-11-11 Calera Corporation Gas stream multi-pollutants control systems and methods
JP2013500347A (ja) 2009-07-27 2013-01-07 オースペックス ファーマシューティカルズ，インク． Ｐ２ｙ１２受容体のシクロプロピルモジュレーター
EP2305376A1 (en) 2009-09-23 2011-04-06 Lonza Ltd. Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds
WO2011101740A1 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
WO2011132083A2 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
CN103003231A (zh) * 2010-06-30 2013-03-27 阿特维斯集团公司 制备苯基环丙基胺衍生物的新方法及其用于制备替卡格雷的用途
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
WO2012085665A2 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Actavis Group Patc Ehf Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof
US9056838B2 (en) 2011-04-06 2015-06-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Intermediates and processes for preparing Ticagrelor
CN102731467B (zh) * 2011-04-15 2015-12-16 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法
AR086351A1 (es) * 2011-05-13 2013-12-04 Astrazeneca Ab Proceso de preparacion de [(3as,4r,6s,6as)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-3ah-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]carbamato de bencilo
CA2839057A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2570405A1 (en) 2011-09-14 2013-03-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
CN104024229B (zh) 2011-09-14 2016-08-31 力奇制药公司 三唑并嘧啶化合物的合成
EP2586773A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
HUE036244T2 (hu) 2011-10-27 2018-06-28 Lek Pharmaceuticals Triazolo-pirimidin vegyületek szintézise
EP2785716A1 (en) 2011-11-30 2014-10-08 Actavis Group PTC EHF Novel crystalline form of ticagrelor and process for the preparation thereof
CA2859580A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
CN104603098B (zh) * 2012-03-30 2016-06-29 桑多斯股份公司 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
EP2834247A4 (en) * 2012-04-05 2016-03-30 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF TICAGRELOR
WO2013163892A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof
CN102659815B (zh) * 2012-05-04 2013-07-17 开原亨泰制药股份有限公司 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法
CN102675321B (zh) * 2012-05-11 2014-12-10 上海皓元化学科技有限公司 一种替卡格雷的制备方法
EP2666771A1 (en) 2012-05-24 2013-11-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives
EP2882720A1 (en) * 2012-08-06 2015-06-17 Enantia, S.L. A process for the preparation of an intermediate for a triazolopyrimidine carbonucleoside
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN103626743B (zh) * 2012-08-23 2018-06-08 广东东阳光药业有限公司 替卡格雷的新型中间体及其制备方法
CN102875537A (zh) * 2012-09-10 2013-01-16 常州制药厂有限公司 一种新的抗血栓药物的制备方法
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
CN103848834B (zh) * 2012-12-06 2017-09-22 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种制备替卡格雷的方法及其中间体
US20150322071A1 (en) * 2012-12-06 2015-11-12 Brightgene Bio-Medical Technology (Suzhou) Co., Ltd Process for preparing triazole pyrimidine compounds and intermediates thereof
CN104341402B (zh) * 2013-07-23 2018-04-27 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种制备替卡格雷中间体的方法
IN2012MU03723A (pl) 2012-12-31 2015-07-10 Megafine Pharma P Ltd
CN103936767B (zh) * 2013-01-23 2016-08-03 上海医药工业研究院 一种制备化合物(1r,2s,6s,7s)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法
CZ307217B6 (cs) 2013-03-14 2018-04-04 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru
ITMI20130487A1 (it) 2013-03-29 2014-09-30 Chemo Res S L Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli
CN107573333B (zh) 2013-04-10 2019-10-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
CN103275056B (zh) * 2013-05-24 2015-06-17 浙江普洛医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
WO2014195861A2 (en) * 2013-06-04 2014-12-11 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN104230818B (zh) * 2013-06-06 2018-01-12 郝聪梅 替卡格雷中间体的改进制备方法
WO2014206187A1 (zh) * 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103275087A (zh) * 2013-06-28 2013-09-04 南京工业大学 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法
CN104059069B (zh) * 2013-08-22 2016-08-10 北京康立生医药技术开发有限公司 一种替卡格雷的制备方法
CN104592237A (zh) * 2013-10-31 2015-05-06 徐州万邦金桥制药有限公司 一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法
CN103588750B (zh) * 2013-11-07 2014-11-26 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷中间体的制备方法
CN103588712B (zh) * 2013-11-08 2016-06-08 南京欧信医药技术有限公司 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用
CZ2013866A3 (cs) 2013-11-08 2015-05-20 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
CN104710425B (zh) * 2013-12-16 2019-06-14 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法
CN104744424B (zh) * 2013-12-27 2018-12-25 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN103923020A (zh) * 2014-04-02 2014-07-16 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法
CN103992323B (zh) * 2014-04-18 2017-03-29 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
EP3157907B1 (en) 2014-06-18 2018-08-29 Flamma S.P.A. Process for the preparation of triazolo[4,5-d]pyrimidine cyclopentane compounds
WO2016001851A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN104193748A (zh) * 2014-08-14 2014-12-10 严白双 一种替卡格雷的合成方法
WO2016030704A1 (en) * 2014-08-30 2016-03-03 Cipla Limited Solid form of intermediate of ticagrelor
CN105801583A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 徐州万邦金桥制药有限公司 一种替格瑞洛的纯化方法
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
WO2016117852A2 (ko) * 2015-01-22 2016-07-28 동아에스티 주식회사 티카그렐러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체
CN105968113B (zh) * 2015-03-12 2019-06-07 四川海思科制药有限公司 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用
CN105153167B (zh) * 2015-09-06 2017-09-19 惠州信立泰药业有限公司 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物
CN105198864B (zh) * 2015-10-21 2018-11-06 华仁药业股份有限公司 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法
WO2017072790A1 (en) * 2015-10-26 2017-05-04 Avra Laboratories Pvt. Ltd. An improved process for synthesis of ticagrelor
CN105669681A (zh) * 2016-04-11 2016-06-15 成都华宇制药有限公司 一种替格瑞洛的合成方法
CN106543191B (zh) * 2016-10-28 2019-03-01 天津红日药业股份有限公司 一种替格瑞洛制备工艺
CN107337675A (zh) * 2017-06-03 2017-11-10 湖南天济草堂制药股份有限公司 一种制备替格瑞洛的改进方法
CN107382953A (zh) * 2017-07-25 2017-11-24 安徽诺全药业有限公司 一种制备多取代环戊烷衍生物的方法
CN108689984B (zh) * 2018-05-02 2019-09-20 淮阴工学院 一种替格瑞洛中间体的生物合成方法及其中间体
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法
EP3919497A1 (en) 2020-06-04 2021-12-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for the preparation of ticagrelor
CN112457316B (zh) * 2020-11-05 2022-04-12 南通常佑药业科技有限公司 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法
CN112724119B (zh) * 2020-12-30 2022-05-03 江苏恒沛药物科技有限公司 一种替卡格雷关键中间体的合成方法
CN115160320B (zh) * 2022-06-27 2024-05-07 南通常佑药业科技有限公司 一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法
CN115785058B (zh) * 2022-12-09 2024-05-03 广州康瑞泰药业有限公司 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3040406A1 (de) * 1980-10-27 1982-05-27 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur gewinnung von n-tert-alkylaminen und ameisensaeureestern
GB8916477D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
IE902671A1 (en) * 1989-07-24 1991-02-27 Glaxo Group Ltd Cyclopentane derivatives
CA2107667A1 (en) 1991-04-06 1992-10-07 Anthony Howard Ingall Atp analogues
US5654285A (en) * 1991-04-06 1997-08-05 Astra Pharmaceuticals Limited ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation
US5817672A (en) * 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
KR100444123B1 (ko) 1995-07-11 2004-10-14 아스트라제네카 악티에볼라그 신규한혈소판응집억제제
ATE213245T1 (de) * 1996-12-20 2002-02-15 Triazolo(4,5-d)pyrimidinyl-derivate und ihre verwendung als medikamente
TW530058B (en) * 1997-07-22 2003-05-01 Astra Pharma Prod Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation
SE9702773D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
PL342430A1 (en) * 1998-02-17 2001-06-04 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds of triazolo[4,5-d]pyrimidine
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
CZ20002947A3 (cs) * 1999-02-05 2000-11-15 Astrazeneca Uk Limited Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
SE9904129D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound

Also Published As

Publication number Publication date
MY131942A (en) 2007-09-28
RU2295526C2 (ru) 2007-03-20
CN100354268C (zh) 2007-12-12
CN1200940C (zh) 2005-05-11
SI1299390T1 (sl) 2008-06-30
PL392725A1 (pl) 2010-12-06
CZ302644B6 (cs) 2011-08-10
US20060041132A1 (en) 2006-02-23
MXPA02011793A (es) 2003-04-10
SE0002102D0 (sv) 2000-06-06
PL212128B1 (pl) 2012-08-31
DE60132776T2 (de) 2009-02-12
CN1432017A (zh) 2003-07-23
EE05223B1 (et) 2009-10-15
HK1053122A1 (en) 2003-10-10
IS2600B (is) 2010-04-15
WO2001092263A1 (en) 2001-12-06
KR20030007828A (ko) 2003-01-23
US7067663B2 (en) 2006-06-27
MX336939B (es) 2016-02-08
AR028605A1 (es) 2003-05-14
CN1680340A (zh) 2005-10-12
JP4947870B2 (ja) 2012-06-06
BG65866B1 (bg) 2010-03-31
US7381828B2 (en) 2008-06-03
SK286845B6 (sk) 2009-06-05
CZ20023919A3 (cs) 2003-05-14
IS6614A (is) 2002-11-14
KR100814229B1 (ko) 2008-03-17
ATE386039T1 (de) 2008-03-15
EP1299390B1 (en) 2008-02-13
AU2007200776B2 (en) 2009-11-19
TWI285203B (en) 2007-08-11
EE200200669A (et) 2004-06-15
IL225893A (en) 2015-08-31
US20110218330A1 (en) 2011-09-08
AU2010200461B2 (en) 2011-08-18
IL152776A (en) 2013-06-27
EP1299390A1 (en) 2003-04-09
AU2007200776A1 (en) 2007-03-15
AU2010200461A1 (en) 2010-02-25
JP2003535093A (ja) 2003-11-25
NZ522637A (en) 2004-09-24
US20030148888A1 (en) 2003-08-07
BG107333A (bg) 2003-07-31
KR20080003458A (ko) 2008-01-07
DK1299390T3 (da) 2008-05-26
PL392726A1 (pl) 2010-12-06
HUP0302345A2 (hu) 2003-11-28
US8273879B2 (en) 2012-09-25
ZA200209068B (en) 2003-12-02
PT1299390E (pt) 2008-04-17
BR0111319A (pt) 2003-06-03
CN101143864A (zh) 2008-03-19
CZ303162B6 (cs) 2012-05-09
KR100802884B1 (ko) 2008-02-13
UA73182C2 (en) 2005-06-15
HUP0302345A3 (en) 2007-10-29
GB0013488D0 (en) 2000-07-26
US20070049755A1 (en) 2007-03-01
ES2299487T3 (es) 2008-06-01
US20080234481A1 (en) 2008-09-25
DE60132776D1 (de) 2008-03-27
NO20025719D0 (no) 2002-11-28
NO324266B1 (no) 2007-09-17
HU229281B1 (en) 2013-10-28
IL152776A0 (en) 2003-06-24
CY1108101T1 (el) 2014-02-12
CA2408914C (en) 2009-12-29
CZ302645B6 (cs) 2011-08-10
SK16832002A3 (sk) 2003-06-03
US20100004444A1 (en) 2010-01-07
CA2408914A1 (en) 2001-12-06
AU2001262876B2 (en) 2007-03-01
PL359183A1 (pl) 2004-08-23
AU6287601A (en) 2001-12-11
PL211318B1 (pl) 2012-05-31
IL225893A0 (en) 2013-06-27
NO20025719L (no) 2003-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210375B1 (pl) Nowe związki triazolopirymidyny, sposób wytwarzania tych związków, sposób wytwarzania farmaceutycznego związku pirymidyny i związek pośredni stosowany w tym sposobie
AU2001262876A1 (en) Novel triazolo pyrimidine compounds
US6525060B1 (en) Triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds
ES2558843T3 (es) Procedimiento para preparar [1S-[1-alfa,2-alfa,3-beta(1S*,2R*),5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y a sus productos intermedios

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification