CN112724119B - 一种替卡格雷关键中间体的合成方法 - Google Patents

一种替卡格雷关键中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种替卡格雷关键中间体的合成方法，其属于医药技术这一技术领域，技术要点包括：S1，化合物I溶于有机溶剂，加入强碱后与溴代乙酸钠或溴代乙酸反应，然后加入氯甲酸乙酯合成化合物II；S2，向上述化合物II的溶液中分批加入硼氢化钠，得到化合物III；S3，化合物III在甲酸铵和10％钯碳作用下脱保护，然后加入L‑酒石酸成盐合成化合物IV。本发明旨在提供一种替卡格雷关键中间体的合成方法；有效降低了成本，简化了合成的工艺，适用于大规模生产。

Description

一种替卡格雷关键中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种替卡格雷关键中间体的合成方法，属于医药技术(有机合成)领域。
背景技术
替卡格雷(Ticagrelor)(阿斯利康公司研发的一种新型可逆小分子抗血凝药，其能够显著降低急性心肌梗死的死亡率和发病率，且也对皮冠脉介入引起的血栓和急性冠脉综合症都有很好的治愈效果)的化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇，其结构式如下所示：
Figure BDA0002873328490000011
对于替卡格雷的合成，已有很多文献报道了其由关键中间体IV合成的路线，一般需要四步反应，以专利WO2014102830A1为例，其合成路线如下：
Figure BDA0002873328490000012
由此可知，化合物IV是合成替卡格雷的一个关键中间体，其化学名称为2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并-[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]乙醇-L-酒石酸盐，其结构如下：
Figure BDA0002873328490000021
但是，对于化学物IV而言，发明人经过详细的文献调研，并未发现对此关键中间体相关的合成信息。
发明内容
本发明的目的在于针对上述现有技术的不足，提供种替卡格雷关键中间体的合成方法。
本发明的技术方案如下：
一种替卡格雷关键中间体的合成方法,其包括以下步骤：S3，化合物III在甲酸铵和10％钯碳作用下脱保护(在甲醇溶剂中)，然后加入L-酒石酸成盐合成化合物IV；
合成路线如下：
Figure BDA0002873328490000022
进一步，其还包括以下步骤：在步骤S3之前，还有步骤S2：在化合物II的溶液中分批加入硼氢化钠，得到化合物III；
其合成路线如下：
Figure BDA0002873328490000031
进一步，在步骤S2之前，还有步骤S1:化合物I溶于有机溶剂，加入强碱后与溴代乙酸钠或溴代乙酸反应，然后加入氯甲酸乙酯合成化合物II；
其合成路线如下：
Figure BDA0002873328490000032
进一步，步骤S1中反应的温度为0～20℃。
进一步，步骤S1中所述的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
进一步，步骤S1中所述的强碱选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或多种。
进一步，步骤S1中化合物I与强碱、溴代乙酸钠、氯甲酸乙酯的摩尔投料比为1：1.0～1.1：1.1～1.2：1.1～1.3。
进一步，步骤S1中化合物I与强碱、溴代乙酸、氯甲酸乙酯的摩尔投料比为1：2.0～2.2：1.1～1.2：1.1～1.3。
进一步，在步骤S2中反应的温度为0～20℃。
进一步，步骤S2中化合物II与硼氢化钠的摩尔投料比为1：2.0～2.5。
进一步，步骤S3中化合物III与甲酸铵的摩尔投料比为1：2.0～2.5，化合物III与10％钯碳的质量投料比为1：0.1～0.2，反应所用的溶剂为甲醇，反应的温度为20～50℃。
本发明的有益效果：
第一，本申请的第一个发明构思在于：由于使用溴代乙酸和氯甲酸乙酯合成混酐中间体，因此还原剂可以使用硼氢化钠替代价格高昂的硼氢化锂，有效地降低了成本，同时还提高了还原的收率；特别的，发明人团队首次提出了“使用混酐中间体并用硼氢化钠直接还原的方法还原酯基的构想”，有效降低了成本，简化了合成的工艺，适用于放大生产。
也即，本申请的核心发明构思在于下述的合成路线(发明人团队在EPO以及HIMMPAT中经过检索，发现尚未有文献报道：通过合成混酐中间体并直接还原合成化合物III，然后化学物III再生成化学物IV的方式)：
Figure BDA0002873328490000041
第二，本申请的第二个发明构思在于：一锅法完成2步反应，大大简化了反应的工序，优化了工艺操作。
第三，本申请的第三个发明构思在于：使用甲酸铵替代氢气进行脱保护提高了工艺的安全性，降低了对反应设备的要求。
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于本领域技术人员理解本发明的制备技术要点，但是不能限制本发明的内容。
实施例一：化合物III的制备
向2L四口瓶1中投入100g化合物I和800mL四氢呋喃，降温至0～10℃向瓶1中缓慢分批加入40.1g叔丁醇钾，加完后继续搅拌15分钟，然后控温0～10℃向瓶1中缓慢分批加入62.5g溴代乙酸钠，加完后继续搅拌2h，然后升温至10～20℃向瓶1中缓慢滴加45.7g氯甲酸乙酯。控温10～20℃搅拌反应1h，然后降温至0～10℃缓慢分批加入29.7g硼氢化钠。保温0～10℃反应4h后，滴加30％乙酸水溶液猝灭反应，调pH至4～5，减压浓缩除去四氢呋喃，然后加入500mL水并用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相并用200mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，得到93.1g淡黄色油状化合物III，产率81.39％。
MS：m/z＝352(M+H+)
实施例二：化合物III的制备
向2L四口瓶1中投入100g化合物I和800mL四氢呋喃，降温至0～10℃向瓶1中缓慢分批加入68.8g叔丁醇钠，加完后继续搅拌15分钟，然后控温0～10℃向瓶1中缓慢分批加入49.5g溴代乙酸，加完后继续搅拌2h，然后升温至10～20℃向瓶1中缓慢滴加42.2g氯甲酸乙酯。控温10～20℃搅拌反应1h，然后降温至0～10℃缓慢分批加入30.9g硼氢化钠。保温0～10℃反应4h后，滴加30％乙酸水溶液猝灭反应，调pH至4～5，减压浓缩除去四氢呋喃，然后加入500mL水并用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相并用200mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，得到81.7g黄色油状化合物III，产率71.44％。
MS：m/z＝352(M+H+)
实施例三：化合物III的制备
向2L四口瓶1中投入100g化合物I和800mL四氢呋喃，降温至0～5℃向瓶1中缓慢分批加入7.8g氢化钠，加完后继续搅拌0.5h，然后控温0～10℃向瓶1中缓慢分批加入57.3g溴代乙酸钠，加完后继续搅拌2h，然后升温至10～20℃向瓶1中缓慢滴加38.7g氯甲酸乙酯。控温10～20℃搅拌反应1h，然后降温至0～10℃缓慢分批加入24.8g硼氢化钠。保温0～10℃反应4h后，滴加30％乙酸水溶液猝灭反应，调pH至4～5，减压浓缩除去四氢呋喃，然后加入500mL水并用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相并用200mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，得到90.1g淡黄色油状化合物III，产率78.81％。
MS：m/z＝352(M+H+)
实施例四：化合物IV的制备
向1L四口瓶1中投入50g化合物III(其制备方法采用实施例一至实施例三的任意一种方式)和250mL甲醇，20～30℃下向瓶1中加入5g10％钯碳和18.0g甲酸铵，加完后升温至40～50℃搅拌反应10h，抽滤。滤液转移至1L四口瓶2中重新升温至40～50℃，边搅拌边向2中分批加入21.4gL-酒石酸，然后继续搅拌反应1h，缓慢降温至10～20℃搅拌反应2h，可见大量白色固体析出，继续降温至0～10℃反应0.5h后抽滤，滤饼用50mL乙醇洗涤一次。滤饼在40℃以下减压干燥4h，得到43.1g白色粉末状固体化合物IV，产率82.33％，GC纯度99.63％(化合物IV用碱游离萃取后)。
MS：m/z＝218(M+H+)(化合物IV用碱游离萃取后)
实施例五：化合物IV的制备
向1L四口瓶1中投入50g化合物III(其制备方法采用实施例一至实施例三的任意一种方式)和250mL甲醇，20～30℃下向瓶1中加入10g10％钯碳和22.4g甲酸铵，加完后升温至40～50℃搅拌反应10h，抽滤。滤液转移至1L四口瓶2中重新升温至40～50℃，边搅拌边向2中分批加入21.4gL-酒石酸，然后继续搅拌反应1h，缓慢降温至10～20℃搅拌反应2h，可见大量白色固体析出，继续降温至0～10℃反应0.5h后抽滤，滤饼用50mL乙醇洗涤一次。滤饼在40℃以下减压干燥4h，得到45.7g白色粉末状固体化合物IV，产率87.47％，GC纯度99.56％(化合物IV用碱游离萃取后)。
MS：m/z＝218(M+H+)(化合物IV用碱游离萃取后)
以上所举实施例为本发明的较佳实施方式，仅用来方便说明本发明，并非对本发明作任何形式上的限制，任何所属技术领域中具有通常知识者，若在不脱离本发明所提技术特征的范围内，利用本发明所揭示技术内容所作出局部更动或修饰的等效实施例，并且未脱离本发明的技术特征内容，均仍属于本发明技术特征的范围内。

Claims (9)

1.一种替卡格雷关键中间体的合成方法,其特征在于，包括以下步骤：
S3，化合物III在甲酸铵和10％钯碳作用下脱保护，然后加入L-酒石酸成盐合成化合物IV；
合成路线如下：
Figure FDA0003477412340000011
在步骤S3之前，还包括有步骤S2：在化合物II的溶液中分批加入硼氢化钠，得到化合物III；
其合成路线如下：
Figure FDA0003477412340000012
2.根据权利要求1所述的一种替卡格雷关键中间体的合成方法,其特征在于，在步骤S2之前，还包括有步骤S1：化合物I溶于有机溶剂，加入强碱后与溴代乙酸钠反应，然后加入氯甲酸乙酯合成化合物II；
其合成路线如下：
Figure FDA0003477412340000021
3.根据权利要求2所述的一种替卡格雷关键中间体的合成方法,其特征在于，步骤S1中反应的温度为0～20℃。
4.根据权利要求2所述的一种替卡格雷关键中间体的合成方法,其特征在于，步骤S1中所述的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的一种替卡格雷关键中间体的合成方法,其特征在于，步骤S1中所述的强碱选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述的一种替卡格雷关键中间体的合成方法,其特征在于，步骤S1中化合物I与强碱、溴代乙酸钠、氯甲酸乙酯的摩尔投料比为1：1.0～1.1：1.1～1.2：1.1～1.3。
7.根据权利要求1所述的一种替卡格雷关键中间体的合成方法,其特征在于，步骤S2中反应的温度为0～20℃。
8.根据权利要求1所述的一种替卡格雷关键中间体的合成方法,其特征在于，步骤S2中化合物II与硼氢化钠的摩尔投料比为1：2.0～2.5。
9.根据权利要求1所述的一种替卡格雷关键中间体的合成方法,其特征在于，步骤S3中化合物III与甲酸铵的摩尔投料比为1：2.0～2.5，化合物III与10％钯碳的质量投料比为1：0.1～0.2，反应所用的溶剂为甲醇，反应的温度为20～50℃。
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