CN118598841A - 一种盐酸兰地洛尔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸兰地洛尔的制备方法，属于药物合成技术领域；本申请通过三个步骤合成盐酸兰地洛尔，反应简单，合成效率高；通过探索兰地洛尔合成过程中的合适反应溶剂、反应温度和反应时间，有效抑制了极性更小或更大杂质的出现，发现在反应温度为55℃，反应时间为2.5h，化合物b：化合物a的摩尔比为1:2，反应溶剂丙酮和异丙醇的体积比为1：0.2时，获得了纯度高且收率也高的盐酸兰地洛尔，有效提高了盐酸兰地洛尔的收率。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸兰地洛尔的制备方法。
背景技术
心血管疾病是人类健康最大杀手，在中国是引起死亡疾病中第一位。在规模最大的美国心脏病学会(AHA)于2003年召开年会时，美国Cleveland CF&CWR大学Young J教授提到：美国每年有3千万病人作心脏手术，其中约300万人有冠心病或心血管危险因素，如高血压、糖尿病。手术后1～4天内发生心梗达3％～17％，其中40％～70％死亡。近年来一系列临床试验显示，应用B受体阻滞剂可明显减少非心脏手术心血管事件的发生，这已得到国内外专家学者的认可。在2002年颁布的ACC/AHA最新的指南中指出：高危患者施行非心脏手术一般应使用受体阻滞，特别推荐用于伴心律失常、有症状的冠心病、未治疗的高血压或伴有其他主要的冠心病危险，如糖尿病等患者。手术时，由于气管内插管及拔管、切开皮肤以及手术操作等对身体的各种刺激，引起交感神经兴奋，释放出过剩的儿茶酚胺，使心博数增加，易引发心动过速性心律失常。特别是伴有缺血性心脏疾病及高血压的患者，仅仅由于心博数增加就会增强心脏的负荷，从而引起冠状动脉等缺血。因此，麻醉手术，特别是患者有缺血性心脏病或高血压的患者进行麻醉手术时，存在很大的风险。据文献报道，即使在欧美等医疗设施及技术先进的国家，上述事故的发生率可达7％以上。由于麻醉手术时引发的心律失常是一种发生突然的可危及病人生命的紧急事件，要求治疗该病的急救药物应具有给药方便、起效快、半衰期短的特点。
超短效β受体阻滞剂起效快、半衰期短，可更快地发挥作用，也易于调节剂量，控制快速心律失常速效安全。全球超短效β受体阻滞剂仅有2个：盐酸艾司洛尔和盐酸兰地洛尔，其中盐酸艾司洛尔是临床上使用的第一个超短效、选择性的第二代β1受体阻滞剂，盐酸兰地洛尔就是在艾司洛尔基础上进行结构改进而获得的新化合物，为选择性β1受体阻断药，主要拮抗存在于心脏的β1受体，通过抑制由儿茶酚胺引起的心博数增加，改善快速型心律失常。
日本专利特开平5-306281公开了一种盐酸兰地洛尔合成方法，在该合成方法中，使用了两个价格特别昂贵的原料：对甲苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯及间硝基苯磺酸缩水甘油酯，造成生产成本较高；中间体I、中间体II、兰地洛尔的纯化采用柱层析方法，不利于工业化生产；并且，在制备盐酸兰地洛尔之前需要先制备草酸兰地洛尔，增加了合成步骤，还耗费时间，生产成本也相应增加。US5013734、EP0397031中公开的合成方法也与其类似。
中国专利(CN101012217A)公开了一种盐酸兰地洛尔合成方法，在该合成方法中，使用S-(+)-环氧氯丙烷为原料，经过优化缩合、酯化、醚化的反应条件，得到3-[4-(2S，3-环氧丙氧基)苯基]丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯；再与使用羰基二咪唑为原料制备的N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺草酸成盐在异丙醇水溶液中发生开环反应得到兰地洛尔，然后通过直接成盐的方法得到目标产物盐酸兰地洛尔。该方法在合成N-(2-氨乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸时存在如下缺陷：(1)反应过程中以氯仿为溶剂，氯仿具有肝毒性，不易生产操作；(2)反应时间长，需要柱层析纯化，不宜工业化。
王元忠、李勤耕(盐酸兰地洛尔的合成工艺研究，重庆医科大学硕士论文，2014年)等人也提出了盐酸兰地洛尔合成方法，在合成中间体式III时，将乙二胺用二碳酸二叔丁酯单边保护得到2-氨乙基-叔丁氧基甲酰胺，用N，N′-羰基二咪唑和吗啉反应生成N，N′-羰基吗啉咪唑，再与2-氨乙基-叔丁氧基甲酰胺反应生成N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺，用三氟乙酸脱保护，再与草酸成盐，生成N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺草酸盐。在该方法的整个过程中虽然没有使用柱层析，但制备单BOC保护的乙二胺时需要20当量的乙二胺，原子经济性很不好。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种盐酸兰地洛尔的制备方法，解决兰地洛尔变成盐酸兰地洛尔过程中容易产生杂质导致的药品安全风险问题，进一步提高药品盐酸兰地洛尔的产品收率和纯度。
本发明的内容包括：
一种盐酸兰地洛尔的制备方法，包括如下步骤：
所述步骤二中反应温度为52-58℃，反应时间为2-3h，化合物b：化合物a的摩尔比为1:1.5-2.5，反应溶剂为丙酮和异丙醇的混合物。
进一步的，所述丙酮和异丙醇的体积比为1：0.1-0.5，优选丙酮和异丙醇的体积比为1：0.2。
进一步的，所述化合物b：化合物a的摩尔比为1:2，反应温度为55℃，反应时间为2.5h。
进一步的，所述步骤一中的溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种；所述步骤一中加入乙酸进行反应。
进一步的，所述步骤三的成盐溶液为氯化铵溶液。
本发明的有益效果：
本申请通过调整生产兰地洛尔的生产工艺路线，包括反应溶剂、反应温度、反应时间、原料配比，进一步优化生产工艺，解决合成兰地洛尔的过程中容易产生杂质导致的药品安全风险问题，有效抑制了极性更小或更大杂质的出现，有效提高了盐酸兰地洛尔的收率和纯度；
本申请通过优化盐酸兰地洛尔的生产工艺，这个生产工艺分三步进行，反应高效，有利于盐酸兰地洛尔的产业化生产。
附图说明
图1为本发明的反应路线图。
具体实施方式
实施例1
(1)化合物a的合成
在1L的三口反应瓶中加入78.3g氯甲酸苯酯、42.6g吗啉和500ml四氢呋喃溶液，搅拌下开始滴加溶解有30.1g乙二胺的四氢呋喃溶液，约4h加完，然后室温搅拌2h；有机层用蒸馏水洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸去四氢呋喃，得黄色油状物，得化合物a，直接用于下步反应。
(2)化合物c的合成
在圆底烧瓶中加入14g化合物a、丙酮(10ml)和异丙醇(2ml)，升温至55℃，搅拌下滴加15g化合物b，反应2.5h，40℃减压挥干丙酮和异丙醇后再用8ml水复溶，水层用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层。
(3)盐酸兰地洛尔的合成
步骤(2)中合并的乙酸乙酯层用饱和氯化铵溶液洗涤3-5次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干溶剂得白色固体，为盐酸兰地洛尔(23.2g，收率92％，纯度99.8％)。
实施例2
将实施例1的步骤(2)中丙酮(10ml)和异丙醇(2ml)换成丙酮(10ml)和异丙醇(5ml)，其它同实施例1，制得盐酸兰地洛尔21.7g(收率86％，纯度99.7％)。
实施例3
将实施例1的步骤(2)中升温至55℃，反应2.5h改成升温至52℃，反应3h，化合物b：化合物a的摩尔比为1:2.5，其它同实施例1，制得盐酸兰地洛尔21.4g(收率85％，纯度99.6％)。
对比例1
本申请的步骤(2)中溶剂换成丙酮，其它同实施例1，制得盐酸兰地洛尔20.4g(收率81％，纯度99.5％)。
对比例2
本申请的步骤(2)中溶剂换成异丙醇，其它同实施例1，制得盐酸兰地洛尔20.9g(收率83％，纯度99.7％)。
对比例3
将实施例1的步骤(2)中升温至55℃，反应2.5h改成升温至50℃，反应4h，制得盐酸兰地洛尔20.9g(收率83％，纯度99.3％)。
从实施例1和对比例1-3的结果来看，通过本申请的反应条件(包括反应溶剂、反应温度、反应时间等)制得的盐酸兰地洛尔具有较高的纯度和收率，说明在本申请的反应条件下，合成的兰地洛尔的杂质较少，产品纯度和收率都较高。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本申请的保护范围限于这些例子；在本申请的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本申请中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本申请中一个或多个实施例旨在涵盖落入本申请的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本申请中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种盐酸兰地洛尔的制备方法，其特征是，包括如下步骤：
步骤-
步骤二
步骤三三:
所述步骤二中反应温度为52-58℃，反应时间为2-3h，化合物b：化合物a的摩尔比为1:1.5-2.5，反应溶剂为丙酮和异丙醇的混合物。
2.如权利要求1所述的盐酸兰地洛尔的制备方法，其特征是，所述丙酮和异丙醇的体积比为1：0.1-0.5。
3.如权利要求2所述的盐酸兰地洛尔的制备方法，其特征是，所述丙酮和异丙醇的体积比为1：0.2。
4.如权利要求1所述的盐酸兰地洛尔的制备方法，其特征是，所述化合物b：化合物a的摩尔比为1:2，反应温度为55℃，反应时间为2.5h。
5.如权利要求1所述的盐酸兰地洛尔的制备方法，其特征是，所述步骤一中的溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种；所述步骤一中加入乙酸进行反应。
6.如权利要求1-5任一项所述的盐酸兰地洛尔的制备方法，其特征是，所述步骤三的成盐溶液为氯化铵溶液。
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