TW202216723A - 用於抑制shp2活性的化合物及組成物之製造 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種用於製造具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、酸共晶體、水合物或其他溶劑化物之方法，該方法包括根據以下反應方案，使具有式II的化合物與具有式III的化合物反應：
Figure 110124805-A0101-11-0001-1
， 其中LG、A、n、m和p係如本發明之發明內容中所定義的，該製造包括製造和使用具有式VI的化合物：
Figure 110124805-A0101-11-0001-2
； 其中R 1為二級胺基保護基團並且R 5為未取代或取代的烷基、未取代或取代的環烷基或未取代或取代的芳基。

Description

用於抑制SHP2活性的化合物及組成物之製造
本發明關於用於製造能夠抑制SHP2活性的化合物之方法和其中有用之中間體。
Src同源區-2磷酸酶（SHP2）係有助於多種細胞功能（包括增殖、分化、細胞週期維持和遷移）的、由PTPN11基因編碼的非受體蛋白酪胺酸磷酸酶。SHP2參與藉由Ras-絲裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途徑的傳訊。
具有式I的具有名稱(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺的化合物：
Figure 02_image007
(I)；
及其藥學上可接受的鹽作為SHP2抑制劑描述於WO 2015/107495 A1中。還描述了各種治療方法及處理方法。
Src同源區-2磷酸酶（SHP2）係有助於多種細胞功能（包括增殖、分化、細胞週期維持和遷移）的、由PTPN11基因編碼的非受體蛋白酪胺酸磷酸酶。SHP2參與藉由Ras-絲裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途徑的傳訊。
SHP2具有兩個N末端Src同源區2結構域（N-SH2和C-SH2）、催化結構域（PTP）和C末端尾部。兩個SH2結構域控制SHP2的亞細胞定位和功能調節。該分子以藉由涉及來自N-SH2和PTP結構域兩者的殘基的結合網路穩定的無活性的、自身抑制構象存在。藉由例如細胞介素或生長因子的刺激導致催化位點的暴露，導致SHP2的酶促活化。
在PTPN11基因並隨後在SHP2中的突變已經在多種人類疾病（如努南氏症、Leopard症候群、少年性骨髓單核球白血病、神經母細胞瘤、黑素色瘤、急性骨髓性白血病，以及乳癌、肺癌、和大腸癌）中被鑒定出。因此，SHP2代表了用於開發治療各種疾病的新療法的極具吸引力的靶標。可以根據本發明製造的化合物滿足了抑制SHP2活性的小分子的需要。
WO 2020/065452 A1描述了用於製造具有式I的化合物的三種方法，其特徵可在於以下反應方案（對於進一步的細節，參見WO 2020/065452 A1）。該等合成方法（雖然基本上係可行的）可以改進（例如，使用較少的材料和產生較少的廢物，同時改進反應安全性）。該等方法基本上可概括如下：
方案1：這示出WO 2020/065452中揭露的三種路線B至D
路線B：
Figure 02_image010
路線C：
Figure 02_image012
路線D：
Figure 02_image014
HCl鹽化合物A17（相當於B7、C10和D10）然後如下轉化成具有式I的化合物：
Figure 02_image016
Y10a（相當於Z17a和Y7a，並且在WO 2020/065452 A1中詳述）的製造如下實現：
變體 (i)：
Figure 02_image018
或可替代地藉由以下路線實現，變體 (ii)：
Figure 02_image020
又可替代地，化合物Z17a根據以下路線（變體 (iii)）製成：
Figure 02_image022
上述路線中每一個均適用於商業合成具有式I的化合物。然而，合成路線B（上文）需要使用當量（等莫耳）量的內酯B2（相當於C2和D2）以得到B3。這表示相對大量的B2用於商業製造，特別是因為它用於整個合成的第一步驟。
此外，為了實現化合物從B3到B4的良好轉化，需要至少五倍莫耳過量（5當量）的鹽酸羥胺。由於熱安全風險，這對於大規模合成來說不太理想。
出人意料地，本發明藉由使用具有與B3和C3獨特不同的化學結構的新中間體B3’製造B4來克服大量材料需求和熱安全風險二者。
在這種改進的合成中合成B4需要較少的材料。首先，完成從B3'到B4的反應需要少得多的鹽酸羥胺（遠小於5當量）。此外，與B1（相當於A5）反應需要較少的L-丙交酯B2，大約B2的相對（當量）量的一半。
這種以特定形式（不意味著限制本發明之範圍）製造中間體B4的新方法可以藉由以下反應方案、方案A來描述：
Figure 02_image024
藉由新穎中間體B3'（(S)-4-(2-羥基丙醯基)哌啶-1,4-二甲酸1-(三級丁基)4-乙基酯）的反應因此允許顯著改進用於製造的反應（最終以合成具有式I的化合物結束）。
WO 2020/065452 A1中揭露的具有式I的化合物的合成的進一步改進涉及用於製造化合物Y7c（上文）的變體 (i)。此反應中使用的無水Na 2S係自燃的並且不能以大規模商業化獲得。此外，使用後處理所需的四丁基銨鹽的生物降解性差。
雖然化合物Z17c也可以藉由上述變體 (ii) 或 (iii) 製造，但該等也具有需要硫醇化合物和非常強的反應條件和強試劑（例如使用乙氧基化鈉）的缺點。
然而，這個問題可以以令人驚訝和方便的方式解決，呈特定形式（不意味著限制本發明之範圍）的該方式可以藉由以下反應方案、方案B來描述：
Figure 02_image026
（注意Y7c'對應於上述變體 (ii) 和 (iii) 中的Z17c）。替代地，用硫代硫酸鈉代替硫化鈉。硫代硫酸鈉不自燃並且可以大規模獲得。此外，使用的材料更便宜，並且使用更環保的溶劑。後處理被簡化並且反應混合物不含四丁基銨鹽且無味。
在一個方面，本發明提供一種製造如上提及的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、酸共晶體、水合物或其他溶劑化物之方法。
在另一個方面，本發明提供一種用於製造如上提及的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、酸共晶體、水合物或其他溶劑化物（隨後僅提及具有式I的化合物時，也包括該等變體）之方法，該方法包括根據以下反應方案，使具有式II的化合物與具有式III的化合物反應：
Figure 02_image001
；
其中LG為脫離基、尤其為氯，A為質子酸的陰離子、尤其為Cl陰離子，並且n、m和p為整數、較佳的是1、2或3，使得具有式II的鹽為電中性的，較佳的是m為1，n為1，並且p為2；其中較佳的是 (i) 藉由使具有式IV的化合物去保護或 (ii) 藉由將具有式IV的化合物還原獲得具有式II的化合物：
Figure 02_image029
；
其中在情況 (i) 中，R 1為二級胺基保護基團（意指保護基團保護二級胺基）、尤其為三級丁氧基羰基，並且R 2為受保護的胺基、尤其為乙醯胺基或三級丁氧基羰基胺基，並且R 3為氫，或在情況 (ii) 中，R 1為二級胺基保護基團、較佳的是三級丁氧基羰基，R 2為胺基並且R 3為羥基，並且如果需要的話（即，如果例如由於去保護而使酸已不存在）使所得的具有式II*的化合物：
Figure 02_image031
；
與具有式H nA的酸（如本文所述）反應以得到該具有式II的化合物。
在剛才提到的情況 (i) 和 (ii) 兩者中，在本發明較佳的獨立的第二方面（意指從具有式V的化合物直到並且包括具有式VI的化合物的反應係自己的發明實施方式），或作為具有式I的化合物的製造的一部分，在第一步驟中，較佳的是接著係由以下定義的另外的發明實施方式定義的另外的步驟，製造具有式II的化合物包括使具有式V的化合物：
Figure 02_image033
；
其中R 1為二級胺基保護基團、尤其為三級丁氧基羰基，並且R 4為羧基（-COOH）保護基團、尤其為烷基如乙基，在強鹼存在下與具有下式的 L丙交酯反應：
Figure 02_image035
；
以得到具有式VI的化合物：
Figure 02_image003
；
其中R 1如對具有式IV的化合物所定義且R 5為未取代或取代的烷基、未取代或取代的環烷基或未取代或取代的芳基，尤其為乙基。
本發明之第二實施方式的此反應同樣也是本發明之實施方式。
作為本發明之另一個獨立的實施方式或較佳的是在另一個步驟中，將如剛剛描述的具有式VI的化合物用羥胺或其鹽環化以分別得到具有式VII的羥胺化合物：
Figure 02_image038
；
其中R 1係如對具有式IV的化合物所定義。
具有式V的化合物與L-丙交酯得到具有式VI的化合物和隨後用羥胺環化得到具有式VII的化合物的兩個反應步驟也形成了獨立且重要的發明實施方式。
作為另一個獨立的實施方式，在另一個步驟中，將具有式VII的化合物 (a-i) 氫化以得到具有式VIII的胺基化合物：
Figure 02_image040
；
其中R 1係如對具有式IV的化合物所定義，或者 (a-ii) 在還原條件下醯化（用胺基保護基團插入劑，例如乙酸酐或二碳酸二三級丁基酯）以得到具有式VIII*的化合物：
Figure 02_image042
i；
其中R 1係如對具有式IV的化合物所定義，且*R 2為醯化的胺基（= 醯基保護的胺基；較佳的是乙醯胺基）。
在另一個較佳的實施方式中，在剛剛描述的反應 (a-i) 之後的另一個步驟中，將具有式VIII的化合物 (b-i) 還原以得到具有式IX的化合物：
Figure 02_image044
；
其中R 1如對具有式IV的化合物所定義、較佳的是三級丁氧基羰基，該化合物為具有式IV的化合物，其中R 1為二級胺基保護基團、尤其為三級丁氧基羰基，R 2為胺基且R 3為羥基；其中較佳的是在另一個步驟中，對落入具有式IX的化合物的定義的上述具有對應式IV的化合物提及的還原步驟 (ii) 使用三烷基矽烷進行以在隨後添加如上定義的具有式H nA的酸（尤其HCl）之後得到如上所述之具有式II的化合物；
或 (c-i) 作為另一個發明實施方式，在另一個步驟中使該具有式VIII的化合物與胺基保護基團插入化合物（尤其(Boc) 2O）反應以得到具有式X的化合物：
Figure 02_image046
；
其中R 1係如對具有式IV的化合物所定義的並且R 2為受保護的胺基、尤其三級丁氧基羰基胺基，將該具有式X的化合物較佳的是在另一個步驟中還原為具有式XI的化合物：
Figure 02_image048
；
其中R 1係如對具有式IV的化合物所定義且R 2為受保護的胺基、尤其三級丁氧基羰基胺基；較佳的是在另一個步驟中，使該具有式XI的化合物在羥甲基（直接與環鍵合）的羥基處與具有式LG*-X的脫離基形成劑反應，其中LG*係能夠與其鍵合的羥基形成脫離基LG2的親電子基團（尤其甲苯磺醯基氧基或較佳的是2,4,6-三異丙基苯磺醯基氧基）且X為鹵素（尤其氯），以得到具有式XII的化合物：
Figure 02_image050
；
其中R 1係如對具有式IV的化合物所定義，R 2為受保護的胺基、尤其三級丁氧基羰基胺基，並且LG2為脫離基、尤其甲苯磺醯基氧基或較佳的是2,4,6-三異丙基苯磺醯基氧基；
然後，在另一個發明實施方式中，在另一個步驟中，將該具有式XII的化合物在鹼性條件下環化以得到具有式XIII的化合物：
Figure 02_image052
其中R 1為二級胺基保護基團、尤其三級丁氧基羰基，並且R 2為受保護的胺基、尤其三級丁氧基羰基胺基，其係具有式IV的化合物——其中R 1為二級胺基保護基團、尤其三級丁氧基羰基，並且R 2為受保護的胺基、尤其三級丁氧基羰基胺基，並且R 3為氫，其中較佳的是在另一個發明實施方式中在另一個步驟中使用酸H nA（如對具有式II的化合物定義的）進行該具有式XIII的化合物的去保護步驟 (i)（對於具有以上對應式IV的化合物提及的）以得到如以上描述的具有式II的化合物。
在另一個較佳的實施方式中，在上述反應 (a-ii) 之後的另一個步驟中，具有式VIII*的化合物在另一個反應 (b-ii) 中在手性氫化催化劑的存在下氫化以得到具有式X*的化合物：
Figure 02_image054
其中R 1係如對具有式IV的化合物所定義的並且*R 2為醯化的胺基、尤其乙醯胺基，將該具有式X*的化合物在另一個發明實施方式中在另一個步驟中還原為具有式XI*的化合物：
Figure 02_image056
其中R 1係如對具有式IV的化合物所定義，且*R 2為醯化的胺基、尤其乙醯胺基；
在另一個發明實施方式中，在另一個步驟中使該具有式XI*的化合物在羥甲基基團（與式XI*中的環直接鍵合的羥甲基基團）的羥基上與具有式LG*-X的脫離基形成劑反應，其中LG*係能夠與其鍵合的羥基形成脫離基LG2的親電子基團（尤其甲苯磺醯基氧基）且X為鹵素（尤其氯），以得到具有式XII*的化合物：
Figure 02_image058
；
其中R 1係如對具有式IV的化合物所定義，R 2為受保護的胺基、尤其乙醯胺基，並且LG2為脫離基、尤其甲苯磺醯基氧基；
然後，在另一個發明實施方式中，在另一個步驟中，將該具有式XII*的化合物在鹼性條件下環化以得到具有式XIII*的化合物：
Figure 02_image060
；
其中R 1為二級胺基保護基團、尤其三級丁氧基羰基，並且*R 2為醯化的胺基、尤其乙醯胺基，其對應於具有式IV的化合物，其中R 1為二級胺基保護基團、尤其三級丁氧基羰基，R 2為醯化的（= 醯基保護的）胺基、尤其乙醯胺基，且R 3為氫；其中，較佳的是在另一個發明實施方式中，在另一個步驟中，對於具有式XIII*的化合物的具有上述對應式IV的化合物提及的去保護步驟 (i)（其中此處去保護意指脫醯化）使用如對具有式II的化合物所定義的酸H nA進行以得到如上所述之具有式II的化合物。
以下新穎的關鍵中間體也表示自己的發明實施方式：
一種具有式VI的化合物：
Figure 02_image003
；
其中R 1係如對具有式IV的化合物所定義、尤其是三級丁氧基羰基，並且R 5為未取代或取代的烷基、未取代或取代的環烷基或未取代或取代的芳基，尤其為乙基；或其鹽。
本發明之另一個實施方式，作為單獨的發明實施方式或作為具有式 (III) 之化合物的整體合成和/或具有式 (I) 之化合物的合成的一部分，關於一種製造（合成）具有式 (III) 之中間體的新方法
Figure 02_image063
其中LG為脫離基，該方法包括使具有式 (XV) 之化合物，
Figure 02_image065
(XV)； 其中LG為脫離基並且Mt係（在尤其關於每硫相對充電半個金屬原子時）係鹼土金屬或（較佳的是）（在尤其呈一個Mt與一個S的比率時）係鹼金屬原子，與具有式 (XVI) 之化合物反應，
Figure 02_image067
(XVI) 以得到該具有式 (III) 之化合物，其中該反應在無過渡金屬的反應條件下進行。
以下定義以較佳的更具體的方式定義了更一般的特徵，並且有可能用定義了更具體的發明實施方式的更具體的定義替換本發明變體＝實施方式中的一個、多於一個或所有更一般的特徵。
尤其如下選擇上述反應的條件：
化合物II與具有式III的化合物（其中LG為脫離基，較佳的是鹵素，尤其是溴或更尤其是氯）的反應較佳的是在弱鹼如鹼金屬碳酸鹽或金屬-碳酸氫鹽存在下，在由非質子溶劑（如烷酸的N,N-二烷基醯胺，例如二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺）和水構成的混合溶劑中，或在由非質子溶劑（如環丁碸）和醇溶劑（如異丙醇）和水構成的混合溶劑中，在較佳的是升高的溫度下，例如在從30°C到反應混合物的沸點的範圍內，例如從50°C到100°C進行。
將具有式IV的化合物（其中R 1為二級胺基保護基團且R 2為受保護的胺基基團且R 3為氫）去保護 (i) 以得到具有式II的化合物較佳的是在強酸H nA如三氟乙酸、三氟甲磺酸或較佳的是無機酸例如硫酸、磷酸或尤其是鹵化氫最尤其是氯化氫存在下，在溶劑例如醇（如乙醇或尤其甲醇）或醇的混合物（尤其是如果R 2係苄氧羰基或尤其是烷氧羰基，如三級丁氧基羰基）中或在酯溶劑（如乙酸異丙酯（IPAc））中，或在水的存在下（尤其是如果R 2係醯基，尤其是低級烷醯基，例如乙醯基），在範圍為從10°C至溶劑的沸騰溫度，例如從20°C至115°C（尤其是R 2為醯基時）的較佳的溫度下進行。
具有式IV的化合物（其中R 1為二級胺基保護基團，R 2為胺基基團且R 3為羥基）的可替代還原 (ii) 較佳的是用三烷基矽烷尤其是三乙基矽烷，在強無機酸或較佳的是（強）有機酸尤其是三氟甲磺酸存在下，在適當的非質子溶劑如醚或尤其是乙腈中進行，然後添加酸H nA，以得到具有式II的化合物（鹽或共晶體）。
得到具有式VI的化合物的具有式V的化合物與 L-丙交酯的反應較佳的是在強鹼尤其是烷基鹼金屬如正丁基鋰，和氮鹼尤其是二異丙胺或二乙胺的存在下，在溶劑如無環或尤其是環狀醚尤其四氫呋喃或較佳的是2-甲基四氫呋喃中，在較佳的低溫下，例如在從-80°C至-5°C範圍內的溫度下進行。如果反應在接近-80°C至-40°C，尤其在從-60°C至-50°C範圍內進行，並且較佳的是如果L-丙交酯化合物（丙交酯的L形式）的量對應於30至70莫耳百分比、較佳的是45至65莫耳%、更較佳的是50至60莫耳%（相對於具有式V的化合物的莫耳量，即，具有式V的化合物的莫耳量的大約一半），結果係具有式VI的化合物。莫耳%係指莫耳百分比。
用羥胺或其鹽將具有式VI的化合物環化成具有式VII的化合物較佳的是用羥胺的酸加成鹽（例如其氫鹵化物鹽，如其鹽酸鹽），在弱鹼（例如鹼金屬烷酸鹽，如乙酸鈉）存在下，在溶劑（例如無環或尤其是環狀醚，尤其是四氫呋喃或較佳的是2-甲基四氫呋喃）中，在較佳的溫度（在從0°C到80°C，例如從10°C到50°C範圍內）下進行。
將具有式VII的羥胺化合物氫化 (a-i) 以得到具有式VIII的相應胺較佳的是作為非均相氫化在氫化催化劑，例如鉑、鈀、銠或釕或其他高活性催化劑存在下（在較低溫度（例如從0至40°C）和較低的H 2壓力（例如1巴）下操作），或在非貴金屬催化劑，尤其是基於鎳（如雷氏（Raney）鎳和漆原（Urushibara）鎳）的那些的存在下，在升高的溫度和較高的H 2壓力下，例如在範圍為5至50巴，如10至20巴的壓力下進行。反應在極性溶劑，尤其是醇，例如烷醇，如乙醇或尤其是甲醇中進行。
將具有式VII的羥基化合物在還原條件下醯化 (a-ii) 以得到具有式VIII*的化合物較佳的是在醯化劑尤其是羧酸的酸酐如烷酸酐尤其是乙酸酐的存在下，在作為還原劑的賤金屬如鋅（例如鋅汞齊）或尤其是鐵，和酸（無機酸如鹵化氫例如氯化氫、硫酸，或有機酸如與酸酐相對應的羧酸尤其是烷酸，尤其是乙酸）的存在下，在惰性有機溶劑如烴或芳族化合物例如甲苯或二甲苯，在範圍為從25°C至反應混合物沸點的較佳的是升高的溫度下，例如在範圍為40°C至80°C的溫度下進行。
在本發明之上下文中，醯基係指有機酸的一部分，其中在醯基殘基本身的情況下，羧基（-COOH）基團與碳鍵合（例如，在乙醯基 = H 3CCOO-中），而不是與氧鍵合（例如在三級丁氧基羰基中）。
將具有式VIII的化合物還原 (b-i) 成具有式IX的化合物較佳的是用將式VIII中的側氧基還原為式IX中的羥基的錯合氫化物如二異丁基氫化鋁，在非質子溶劑如醚或尤其是環狀醚如四氫呋喃，較佳的是在範圍為從-100°C至-20°C，例如從-80°C至-70°C的低溫下進行。
然後，在將具有式IX的化合物作為與具有式IV的相應化合物相對應的化合物還原為具有式II的化合物的情況下，還原較佳的是用三烷基矽烷尤其是三乙基矽烷，在酸尤其是強有機磺酸如三氟甲磺酸中，在非質子溶劑如烴、酯或尤其是腈如乙腈中，在範圍為從30°C至反應混合物沸點，例如從50°C到95°C的較佳的是升高的溫度下進行。隨後與酸H nA的反應較佳的是在質子、潛在的水性溶劑如異丙醇中進行。
具有式VIII的化合物與胺基基團插入劑尤其是二烷醯基二碳酸酯尤其是二三級丁基二碳酸酯（= Boc酸酐）的反應 (c-i) 較佳的是在三級胺如三烷基胺尤其是二異丙基乙胺的存在下，或在弱無機鹼（如鹼金屬碳酸鹽或金屬-碳酸氫鹽）的存在下，在非質子溶劑尤其是鹵代烴如二氯甲烷中，或在醚或尤其環狀醚如四氫呋喃中，在範圍為從0°C至50°C，例如，從20°C至30°C的較佳的溫度下進行，得到具有式X的化合物。
將具有式X的化合物還原為具有式XI的化合物較佳的是在能夠將式X中的內酯基團還原為具有兩個羥基基團的式XI中的開環的錯合氫化物如硼氫化鋰和/或硼氫化鈉存在下，在非質子溶劑如線性或較佳的是環狀醚例如四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃，較佳的是在範圍為從0°C至50°C，例如在20°C至40°C的溫度下進行。
使具有式XI的化合物與脫離基形成劑LG*-X（其中X為鹵素，尤其是氯，LG*係能夠與其鍵合的羥基形成脫離基LG2的親電子基團，尤其是磺醯基鹵化物，較佳的是甲苯磺醯基氯化物或更較佳的是2,4,6-三異丙基苯磺醯氯）反應，導致引入具有式LG2的脫離基，以得到具有式XII的化合物，較佳的是在鹼如鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉的存在下，在水性有機溶劑如水性鹵代烴例如二氯甲烷中，或在醚或尤其環狀醚如四氫呋喃中，在範圍為從-10°C至50°C，例如從-5°C至30°C的較佳的溫度下進行。
將具有式XII的化合物環化為具有式XIII的化合物在鹼性條件下，在相轉移催化劑例如四烷基鹵化銨如四正丁基溴化銨的存在或不存在下，在鹼尤其是鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉的存在下，在水性有機溶劑如水性鹵代烴例如二氯甲烷中，或在醚或尤其環狀醚如四氫呋喃中，在範圍為從0°C至50°C，例如從20°C至30°C的較佳的溫度下進行。
具有式XIII的化合物的去保護較佳的是用酸H nA（其係所得具有式II的鹽的一部分），在極性溶劑如醇例如烷醇如乙醇或尤其是甲醇中，或在酯溶劑如乙酸異丙酯（IPAc）中，在範圍為從0°C至50°C，例如在20°C至30°C的較佳的溫度下進行。
將具有式VIII*的化合物氫化為具有式X*的化合物在例如如下文定義的手性氫化催化劑（通常由預催化劑例如釕(I)基預催化劑如雙(降莰二烯)銠(I)四氟硼酸鹽和手性配位基形成）存在下，較佳的是用氫氣在升高的壓力例如範圍為從3至50巴如20巴至40巴的壓力下，在極性溶劑尤其是在2,2,2-三氟乙醇中，在範圍為從30°C至80°C，例如從40°C至60°C的溫度下進行。該氫化更一般地用氫氣在過渡金屬催化劑存在下，較佳的是在包含有機金屬錯合物和手性配位基的過渡金屬催化劑存在下進行。該還原可以在異相或均相氫化條件下發生，較佳的是在均相氫化條件下發生。過渡金屬選自元素週期表的第9族或第10族。因此，過渡金屬催化劑包括例如鈷（Co）、銠（Rh）、銥（Ir）、鎳（Ni）、鈀（Pd）和/或鉑（Pt）。
在手性催化劑中，所有允許具有式VIII*的化合物中雙鍵氫化以得到式X*中顯示的前面雙鍵的組態的催化劑皆為合適的。進一步較佳的手性配位基包含手性二茂鐵。
較佳的手性二茂鐵具有下式：
Figure 02_image069
但也可能是其他式，例如選自包含以下式中的任一個的組：
Figure 02_image071
兩種或更多種這樣的配位基的混合物，尤其是由上式定義的那些也是可能的。
通常，藉由將0.9至1.2，較佳的是1.0至1.1，更較佳的是1.0至1.05莫耳的手性配位基與1.0莫耳的過渡金屬催化劑中包含的過渡金屬原子混合來形成活性催化劑。例如，如果使用二聚過渡金屬催化劑，則較佳的是使兩莫耳手性配位基與一莫耳過渡金屬催化劑反應以形成「活性催化劑」。
典型地將手性配位基在與用於反應的相同溶劑製備的溶液中添加到反應混合物中。
在開環下將具有式X*的化合物還原為具有式XI*的化合物較佳的是在能夠將式X中的內酯基團還原為具有兩個羥基基團的式XI中的開環的錯合氫化物如硼氫化鋰存在下，在非質子溶劑如線性或較佳的是環狀醚例如四氫呋喃中，較佳的是在範圍為從0°C至50°C，例如在20°C至30°C的溫度下進行。
胺基保護基團較佳的是可以藉由不太苛刻的酸性條件例如在鹵化氫如HCl的存在下裂解的基團，或在其中具有式II的化合物為直接反應產物的情況下，如對具有式II的化合物所定義的具有式H nA的酸（尤其是其中n為1且A為鹵化物陰離子尤其是氯陰離子）的存在下裂解的基團。例如，將提及9-茀基甲氧基羰基、烯丙氧基羰基或尤其是三級丁氧基羰基中的每一個；然而，還有醯基，尤其是烷醯基，例如具有2至10個碳原子，如乙醯基，也是合適的胺基保護基團。
使具有式XI*的化合物與脫離基形成劑LG*-X（其中X為鹵素，尤其是氯，LG*係能夠與其鍵合（將要與其鍵合）的羥基形成脫離基LG2的親電子基團，尤其是磺醯基鹵化物、較佳的是甲苯磺醯基氯化物）反應，導致引入具有式LG2的脫離基，以得到具有式XII*的化合物，較佳的是在鹼如鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉的存在下，在水性有機溶劑如水性鹵代烴例如二氯甲烷中，在範圍為從0°C至50°C，例如從20°C至30°C的較佳的溫度下進行。
將具有式XII*的化合物環化為具有式XIII*的化合物較佳的是在鹼性條件下，在相轉移催化劑例如四烷基鹵化銨如四正丁基溴化銨存在下，在鹼尤其是鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉的存在下，在水性有機溶劑如水性鹵代烴例如二氯甲烷中，在範圍為從0°C至50°C，例如從20°C至30°C的較佳的溫度下進行。
具有式XIII*的化合物的去保護較佳的是用酸H nA（其係所得具有式II的鹽的一部分），在極性溶劑如醇例如烷醇如乙醇或尤其是甲醇中，在範圍為從50°C至120°C，例如在100°C至115°C的較佳的是升高的溫度下進行。
具有式III的化合物可以如WO 2020/065452 A1中所述之獲得。然而，較佳的是，它可以如下製備：
在另一個單一的發明實施方式中或作為根據本發明之具有式I的化合物的具有以上和以下提及的步驟的總合成的一部分，具有式III的化合物根據一個實施方式較佳的是藉由使具有式XIV的化合物：
Figure 02_image073
(XIV) （其可從對應的三氯化合物，2,3,5-三氯吡𠯤（代替NH 2和LG，氯相應地存在於化合物XIV的先質中）與氨獲得（如WO 2020/065452 A1中所述）），其中LG係如對具有式III的化合物所定義的脫離基，尤其是鹵素，更較佳的是碘、溴或特別是氯，與金屬硫代硫酸鹽（其可以是或不是水合物），尤其是鹼金屬或鹼土金屬硫代硫酸鹽，更較佳的是鹼金屬硫代硫酸鹽，最較佳的是與硫代硫酸鈉，在酸的存在下，在合適的溶劑中反應獲得，然後用水性鹼處理，以得到具有式XV的化合物：
Figure 02_image065
(XV)； 其中Mt係（在關於每硫相對充電半個金屬原子時）鹼土金屬或較佳的是（在呈一個Mt與一個S的比率時）鹼金屬原子、尤其是鈉原子，並且LG係如剛剛定義的脫離基。
此反應較佳的是在合適的溶劑（如水性醇，例如與水混合的甲醇或乙醇）中，在酸（如無機酸，例如磷酸和/或磷酸二氫鈉，或較佳的是有機酸，如磺酸或更較佳的是強羧酸，例如三鹵代乙酸，如三氟乙酸，或尤其是帶有多於一個羧基（-COOH）（例如兩到三個這樣的基團）的羧酸，最尤其是檸檬酸（其產生的廢物比磷酸鹽緩衝液 85% H 3PO 4/NaH 2PO 4少））存在下，在範圍為從20°C至反應混合物的沸騰溫度的溫度下，較佳的是在範圍為從20至100°C，最較佳的是範圍為從50°C至90°C的溫度下，例如在大約85°C下進行。
然後，在製造如剛剛描述的具有式XV的化合物之後的另一個較佳的發明實施方式中，在作為具有式I的化合物的總合成的一部分的本發明之又另一個較佳的實施方式中，具有式XV的化合物與具有式XVI的化合物反應：
Figure 02_image067
(XVI)
以得到具有式III的化合物：
Figure 02_image063
其中LG為脫離基，尤其是如上對具有式III的化合物所定義的，最尤其是氯。
該反應較佳的是在貴金屬錯合物尤其是由Pd 2(dbba) 2形成的貴金屬錯合物的存在下，在配位基如Xantphos和三級氮鹼如二異丙胺的存在下，在非質子溶劑如醚例如環狀醚尤其是二㗁𠮿中，在較佳的是升高的溫度下，例如在範圍為從30℃°C至反應混合物沸點的溫度下進行。可替代地，反應可以在烏爾曼類型的反應條件下進行，例如用銅鹽如碘化銅(I)和二胺配位基如啡啉配位基作為錯合物形成劑，在適當的溶劑或溶劑混合物中，例如，在水性醇如水性甲醇、乙醇、丙醇或尤其是異丙醇中，在範圍為從25°C至100°C的較佳的溫度下，例如在50°C至75°C下。
在無過渡金屬的反應條件下，即，尤其是在不存在包含或為有機金屬催化劑的催化劑下，特別是在不存在催化銅鹽或催化貴金屬錯合物下，由具有式XV的化合物製造具有式 (III) 之化合物的新發明實施方式的情況下，反應較佳的是在適當的溶劑或溶劑混合物中（例如，在水性醇如水性甲醇、乙醇、丙醇或尤其是異丙醇中），在酸（如無機酸，例如磷酸和/或磷酸二氫鈉，或較佳的是有機酸，如乙酸或更較佳的是強羧酸，例如三鹵代乙酸，如三氟乙酸，或尤其是帶有多於一個羧基（-COOH）（例如兩到三個這樣的基團）的羧酸，最尤其是檸檬酸（其具有產生的廢物比磷酸鹽緩衝液 85% H 3PO 4/NaH 2PO 4少的額外的優點））存在下，在範圍為從20°C至反應混合物的沸騰溫度的溫度下，較佳的是在範圍為從20至100°C，最較佳的是範圍為從60°C至80°C的溫度下進行。
在此合成變體（其對應於藉由如上所述之變體 (i)、(ii) 或 (iii) 製造化合物 (III) 之另外的變體並且因此在本文中也稱為用於製造本文的化合物 (III) 之變體 (iv)，尤其呈中間體Y7a = Y10a = Z17a的形式，）的優勢中，與以上提及的變體 (i) 相比，不需要去除銅催化劑（例如用炭），尤其是藉由經由藉由氧氣鼓泡氧化銅（其可能帶來安全問題），並且不需要使用潛在地誘變的啡啉配位基；同時與上述變體 (ii) 和 (iii) 相比，不需要昂貴的Pd催化劑，因此，本發明之變體非常有利，尤其是在大規模合成中，例如在超過1 kg規模中。
較佳的是，此變體 (iv) 之特徵在於以下反應方案：
Figure 02_image078
其中Y7c’ = Z17c對應於具有式 (XV) 之化合物並且Y7b = Z17b對應於具有式 (XVI) 之化合物。此實施方式的具體變化在實例中提及。
在本發明之較佳的實施方式中，新反應係具有式 (III) 之化合物的具有如本文所述之先前的反應步驟的總製造的一部分，尤其是具有式 (I) 之化合物的總製造的一部分，包括製造如本文所述之具有式 (III) 之化合物的此特定變體。
具有式XVI的化合物可較佳的是藉由使具有式XVII的化合物：
Figure 02_image080
(XVII)
與碘在強鹼存在下反應獲得。
該反應較佳的是在強鹼尤其是烷基鹼金屬如正丁基鋰，和氮鹼尤其是二異丙胺或二乙胺的存在下，在溶劑如無環或尤其是環狀醚較佳的是四氫呋喃中，較佳的是在低溫下，例如在範圍為從-80°C至-5°C的溫度下進行。
這得到具有式XVIII的化合物：
Figure 02_image082
(XVIII)
然後將其用氨處理以得到具有式XVI的化合物。
然後該反應較佳的是在游離氨和惰性極性溶劑如DMSO的存在下，尤其是在升高的溫度下，較佳的是在範圍為從30°C至反應混合物沸點，例如在85°C至95°C的溫度下進行。
本發明之另一個實施方式包括製造如上所述之具有式II的化合物和具有式III的化合物，即，用於製造具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、酸共晶體、水合物或其他溶劑化物之方法，該方法包括根據以下反應方案，使具有式II的化合物與具有式III的化合物反應：
Figure 02_image001
，
其中LG為脫離基，A為質子酸的陰離子，並且n、m和p獨立地為1、2或3，使得該具有式II的鹽係電中性的。
以上在過程描述期間或如此提及化合物的情況下，提及化合物還包括其鹽、水合物或溶劑化物，其中不排除此類形式，例如由於缺乏可能形成鹽的基團。
在提及時，未取代（較佳的）或取代的烷基尤其是C 1-C 20-烷基、較佳的是C 1-C 8-烷基，並且可以是直鏈或支鏈的；較佳的是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基或三級丁基。
未取代（較佳的）或取代的環烷基尤其是指具有3至20個環碳原子的飽和環，尤其是指C 3-C 8-環烷基，如環戊基、環己基或環庚基。
未取代或取代的芳基尤其是指C 6-C 22-芳基，尤其是苯基、萘基或茀基。
在提及取代時，這較佳的是指用一個或多個技術人員知道不干擾任何該反應的取代基取代，尤其是選自C 1-C 8-烷氧基、C 1-C 8-烷醯氧基、羥基、羧基、C 1-C 8-烷氧基羰基、或（尤其是在取代的烷基的情況下）苯基、萘基或茀氧基甲基部分。 實例
下列實例用於舉例說明本發明，而不限制本文另外定義的範圍；然而，它們也是較佳的發明實施方式。使用的縮寫：Ac（乙酸鹽（酯））；AcOH（乙酸）；Ac 2O（乙酸酐）；aq（水性）；Boc（三級丁氧基羰基）；Boc 2O（二碳酸二三級丁酯）；鹽水（在室溫下飽和的氯化鈉溶液）；n-Bu 4NBr（四-(正丁基)溴化銨）；n-BuLi（正丁基鋰）；calcd（計算的）；DCM（二氯甲烷）；DIBAL-H（二異丁基氫化鋁）；DIPEA（二(異丙基)乙胺）；DMAc（二甲基乙醯胺）；DMSO（二甲基亞碸）；DMSO-d 6（全氘化的二甲基亞碸）；eq或equiv.（當量）；Et（乙基）；EtOAc（乙酸乙酯）；EtOH（乙醇）；HRMS（高分辨質譜法）；hrs.（小時）；IPA（異丙醇）；IPAc（乙酸異丙酯）；IT（（反應混合物的）內部溫度）；L（升）；LDA（二異丙基胺基鋰）；LOQ（定量極限）；MCC（微晶纖維素）；Me（甲基）；MeOH（甲醇）；2-MeTHF（2-甲基四氫呋喃）；MTBE（甲基三級丁基醚）；NMR（核磁共振）；PA（聚醯胺 ）； iPrOH（異丙醇）； iPr 2NH（二異丙胺）；qNMR（定量NMR）；rt、Rt或RT（室溫（約20°C至25°C））；TBAB（四-(正丁基)溴化銨）；Tf-OH（三氟甲磺酸）；THF（四氫呋喃）；TsCl（對甲苯磺醯氯）；TPSCl（2,4,6-三異丙基苯磺醯氯）；三氟甲磺酸（三氟甲烷磺酸）；wt%（重量百分比）以及Xantphos（4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽）。 實例 1路線α
Figure 02_image085
詳細地，合成步驟如下：
步驟 a （其本身也是較佳的發明實施方式）：
Figure 02_image087
在氮氣氛下，將二異丙胺（17.0 kg，168 mol，1.2當量）和2-甲基四氫呋喃（185 kg）裝入具有葉輪攪拌器的630 L反應器中。將混合物攪拌（中速至高速）並且冷卻至IT = 0 ± 5 °C。在IT = 0 ± 5 °C下添加 n-BuLi溶液（在己烷中2.5 M溶液，41.6 kg，154 mol，1.1當量）。然後將新鮮製備的在2-甲基四氫呋喃中的LDA冷卻至IT = -60 ± 10°C。在IT = -60 ± 10°C下添加 B1（36.0 kg，140 mol，1.0當量）在2-甲基四氫呋喃（31 kg）中的溶液。將所得黃色溶液在IT = -60 ± 10°C下攪拌0.5小時。然後在IT = -60 ± 10°C下逐滴添加 B2（11.1 kg，77 mol，0.55當量）在2-甲基四氫呋喃（91.8 kg）中的溶液。將混合物在IT = -60 ± 10°C下再攪拌1.0小時。在IT = -60 ± 10°C下添加乙酸（21.9 kg，365 mol，2.6當量）在2-甲基四氫呋喃（10 kg）中的溶液（注意：高度放熱的）。使所得懸浮液升溫至IT = 0 ± 5°C，然後將0.5%鹽酸溶液（145 kg）添加到反應器中。將雙相混合物升溫至IT = 25 ± 5°C。將反應混合物轉移到萃取容器中，處理底部水層。添加10 wt% aq. NaCl（72 kg），並將兩相混合物攪拌0.5小時。處理底部水層。收集頂部有機相並在氮氣下在25 ± 5°C下作為 B3’在2-甲基四氫呋喃中的溶液（416 kg）儲存。對於C 16H 28NO 6[M+H] +計算的HRMS m/z係330.1911，發現的是330.2708。
步驟 b （其本身也是較佳的發明實施方式）：
Figure 02_image089
將在2-甲基四氫呋喃中的 B3’（407 kg）裝入具有葉輪攪拌器的1000 L反應器中。添加2-甲基四氫呋喃（246 kg），並將所得混合物在IT ≤ 50°C下真空蒸餾，直至收集了324 kg餾出物。添加額外的2-甲基四氫呋喃（154 kg），並將所得混合物在IT ≤ 50°C下真空蒸餾，直至收集了154 kg餾出物。殘餘物中的水含量測試為 ＜ 3000 ppm。然後添加鹽酸羥胺（11.7 kg，168 mol，1.2當量）和乙酸鈉（13.8 kg，168 mol，1.2當量）。將所得的懸浮液在IT = 35 ± 5 °C下攪拌（高速）18小時。將懸浮液冷卻至IT = 25 ± 5°C。然後添加水（144 kg），並將混合物攪拌0.5小時。處理底部水相。添加7 wt% aq. NaCl（108 kg），並將兩相混合物攪拌0.5小時。處理底部水相。收集頂部有機相並在IT ≤ 60°C下真空蒸餾，直到收集了216 kg餾出物。添加甲苯（316 kg），並將懸浮液在IT ≤ 60°C下真空蒸餾，直至收集了307 kg餾出物。將所得懸浮液在攪拌下加熱至IT = 80 ± 5°C（攪拌速度 = 56 rpm）。在2小時內緩慢添加正庚烷（297 kg）（攪拌速度 = 90 rpm）。在4小時內將所得懸浮液冷卻至25 ± 5°C，並用Nutsche過濾器（20 µM，PA）過濾。濾餅用正庚烷（62 kg）沖洗，收集並真空乾燥。獲得呈白色固體的 B4，22.68 kg（ee = 93.74%，藉由qNMR測定 = 101.74%，兩步產率 = 52.6%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.45 (s, 1H), 5.33 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 4H), 1.52 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H)。
步驟a和步驟b以它們的順序佈置一起也表示較佳的發明實施方式。
步驟 c ：
Figure 02_image091
向在氮氣氛下的具有葉輪攪拌器的1 L反應器中添加雷氏-Ni（5 g）和MeOH（250 mL），然後添加( S)-4-(羥基亞胺基)-3-甲基-1-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯B4（25.0 g，83.80 mmol）。用氮氣吹掃反應器三次並且然後用氫氣吹掃三次。將混合物在20巴的氫氣壓力下在IT ＝ 80°C下攪拌16小時。將反應混合物通過微晶纖維素過濾，並將濾餅用MeOH（10 ml）洗滌。將濾液濃縮至乾，得到白色固體（23.0 g）。將EtOAc（220 mL）添加到固體中，將得到的懸浮液加熱至回流（JT = 100°C），並分批添加正庚烷（550 mL）。將所得的澄清溶液在2小時內冷卻至室溫，並靜置過夜，得到為無色結晶產物的B5（16.7g， 順式 / 反式＞ 99/1，70%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.75 - 4.64 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 3H), 1.92 - 1.61 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
步驟 d ：
Figure 02_image093
向在氮氣氛下的500 mL三頸圓底燒瓶中裝入(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-1-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯B5（6.0 g，21.1 mmol）和THF（200 mL）。將該溶液冷卻至IT = -78°C，在30 min內逐滴添加1.0M DIBAL（42.2 mL，42.2 mmol，2.0 eq）。將反應在-78°C攪拌30 min。小心地添加飽和的Na,K-酒石酸鹽水溶液（150 mL）以淬滅反應，同時保持IT = -78°C至-60°C。將混合物在20-25°C下劇烈攪拌，直到獲得兩個澄清相（約1.5小時），並用EtOAc（200 mL × 2）萃取。將合併的有機萃取物用20 wt%鹽水（200 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黏稠油狀物的B6（6.1 g，64 wt%，65%測定產率），將其不經進一步純化而用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 5.06 (s, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 3.18 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.54 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
步驟 e ：
Figure 02_image095
向100 mL圓底燒瓶中添加6.0 g上述黏稠油狀物和乙腈（150 mL）。將燒瓶在冰水浴中冷卻，隨後添加三乙基矽烷（7.4 g，63.3 mmol）、三氟甲磺酸（9.5 g，63.3 mmol）。然後將反應在90°C油浴中攪拌1 hr。然後將反應冷卻至20°C-25°C，倒入分液漏斗中，並用正庚烷（100 mL × 2）洗滌。將乙腈層分離並濃縮至乾，得到無色油狀物，將其稀釋在EtOAc（150 mL）中。在攪拌下逐滴添加6N HCl/異丙醇（30 mL），沈澱出白色固體。添加MTBE（150 mL），並將白色懸浮液攪拌2小時並過濾。濾餅用EtOAc（50 mL × 2）洗滌以給出白色固體，將其溶解在MeOH（6.0 mL）中，在攪拌下逐滴添加EtOAc（18 mL）。將所得白色懸浮液過濾並用EtOAc（10 mL × 2）洗滌以給出呈白色固體的B7（2.5 g，81 wt%，兩步39%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.37 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.42 (br s, 3H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.72 (ABq, J= 9.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.99 - 2.74 (m, 2H), 2.07 - 1.63 (m, 4H), 1.22 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
步驟 f ：
Figure 02_image097
向10 mL的史蘭克（Schlenk）管中添加3-((2-胺基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-6-氯吡𠯤-2-胺Y7a（0.1 g，0.347 mmol）、(3 S,4 S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺二鹽酸鹽B7（0.1 g，0.416 mmol，1.2當量）、DMAc（0.6 mL）和36 wt%的aq. K 2CO 3（0.66 g，1.735 mmol，5.0當量）。將混合物在100°C油浴中攪拌16小時並冷卻至20°C-25°C。添加20 wt%的鹽水（10 mL），並將混合物用EtOAc（20 mL × 2）萃取。將合併的萃取物用20 wt%鹽水（10 mL × 4）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液濃縮至乾，得到呈黃色固體的B8（121 mg，83%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.64 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.13 (s, 2H), 5.74 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.91 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.08 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 實例 2路線β
Figure 02_image099
步驟 a 和步驟 b ：
這兩個步驟對應於路線α中的步驟a和b（參考實例1）並且得到化合物C4 = B4。
步驟 c ：
Figure 02_image101
隨後向在氮氣氛下的500 mL圓底燒瓶中添加4-(羥基亞胺基)-3-甲基-1-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯C4（27.9 g，93.5 mol）、甲苯（150 mL）、乙酸酐（29.1 g，280.6 mmol）、乙酸（16.8 g，280.6 mmol）和鐵（10.4 g，187.0 mmol）。將混合物在70°C油浴中劇烈攪拌4小時，並冷卻至室溫。將懸浮液通過微晶纖維素過濾以除去固體殘餘物，然後將其用EtOAc（150 mL × 2）洗滌。將合併的濾液在冰水浴中冷卻，並用5 wt% NaHCO 3（300 mL）和20 wt%鹽水（300 mL）洗滌。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物藉由柱層析法（矽膠，EtOAc/正庚烷 = 1/1至3/1，v/v）純化，並藉由從EtOAc/正庚烷中重結晶進一步純化，得到呈白色針狀晶體的C5（16.7 g，55%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.43 (s, 1H), 4.10 - 3.78 (m, 2H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 d ：
Figure 02_image103
向在氮氣氛下的小瓶中添加[Rh(NBD) 2]BF 4（2.0 mg，0.005 mmol）、配位基L*（來自詹森·馬捷公司（Johnson Matthey＆Brandenberger AG），蘇黎世，瑞士）（3.3 mg，0.005 mmol）和DCM（1 mL）。將所得溶液攪拌30分鐘，然後除去溶劑，得到黃色固體。向在氮氣氛下的小瓶中添加4-乙醯胺基-3-甲基-1-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸三級丁酯C5（86 mg，0.27 mmol）和2,2,2-三氟乙醇（TFE）（2.7 mL）。將小瓶放入氫化反應器中。用氮氣吹掃反應器三次並且然後用氫氣吹掃三次。將混合物在30巴的氫氣壓力下在IT ＝ 50°C下攪拌16小時。將反應冷卻至20°C-25°C，通過短的矽膠墊過濾並濃縮至乾，得到呈白色固體的C6（86 mg，100%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.33 (br d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.22 - 3.02 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.64 - 1.50 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
步驟 e ：
Figure 02_image105
向在氮氣氛下的10 mL史蘭克燒瓶中添加(3 S,4 S)-4-乙醯胺基-3-甲基-1-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯C6（300 mg，0.919 mmol）和THF（3.0 mL）。將燒瓶在冰水浴中冷卻。逐滴添加在THF中的2.0 M LiBH 4（0.7 mL），並將反應在20°C-25°C下攪拌4小時。將反應在冰水浴中冷卻，並藉由逐滴添加5 wt% NaHCO 3（1.0 mL）來淬滅。分離混合物，並將水層用EtOAc（10 mL × 3）萃取。將合併的萃取物用20 wt%鹽水（20 mL）洗滌。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物藉由柱層析法（矽膠，EtOAc/正庚烷 = 1/1至1/3，v/v）純化，得到為無色黏稠油狀物的C7（258 mg，85%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.48 (br d, J= 10.1 Hz, 1H), 5.23 (br s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.75 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.00 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
步驟 f ：
Figure 02_image107
向在氮氣氛下的25 mL 史蘭克管中添加NaOH（94 mg，2.35 mmol）和水（5.0 mL）。將管在冰水浴中冷卻，並逐滴添加4-((1 S,2 S)-1-乙醯胺基-2-羥丙基)-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯C7（650 mg，1.97 mmol）和TsCl（450 mg，2.36 mmol）在DCM（5.0 mL）中的溶液。然後將混合物在20°C-25°C下攪拌16小時。添加 n-Bu 4NBr（65 mg，0.202 mmol），然後添加NaOH（94 mg，2.35 mmol）的水（2.0 mL）溶液。然後將混合物在20°C-25°C下攪拌16小時。將有機層分離，用20 wt%鹽水（5 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液蒸發至乾，得到為白色固體的C9（500 mg，81%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.82 (br d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.55 (ABq, J= 8.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.11 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.57 - 1.40 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.01 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。
步驟 g ：
Figure 02_image109
向10 mL密封管中添加(3 S,4 S)-4-乙醯胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯C9（25 mg，0.077 mmol）和6N aq. HCl（1.0 mL）。將反應在110°C油浴中攪拌16小時。然後將反應冷卻至20°C-25°C並濃縮至乾以給出呈白色固體的C10（17.0 mg，90%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.37 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.42 (br s, 3H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.72 (ABq, J= 9.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.99 - 2.74 (m, 2H), 2.07 - 1.63 (m, 4H), 1.22 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
步驟 h ：
Figure 02_image111
向10 mL的史蘭克（Schlenk）管中添加3-((2-胺基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-6-氯吡𠯤-2-胺Y10a（0.1 g，0.347 mmol）、(3 S,4 S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺二鹽酸鹽C10（0.1 g，0.416 mmol，1.2當量）、DMAc（0.6 mL）和36 wt%的aq. K 2CO 3（0.66 g，1.735 mmol，5.0當量）。將混合物在100°C油浴中攪拌16小時並冷卻至20°C-25°C。添加20 wt%的鹽水（10 mL），並將混合物用EtOAc（20 mL × 2）萃取。將合併的萃取物用20 wt%鹽水（10 mL × 4）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液濃縮至乾，得到為黃色固體的C11（121 mg，83%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.64 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.13 (s, 2H), 5.74 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.91 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.08 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 實例 3路線γ
Figure 02_image113
步驟 a 和步驟 b ：
這兩個步驟對應於路線α中的步驟a和b（參考實例1）並且得到化合物D4 = B4。
步驟 c ：
Figure 02_image115
向在氮氣氛下的具有葉輪攪拌器的1 L反應器中添加雷氏-Ni（5 g）和MeOH（250 mL），然後添加( S)-4-(羥基亞胺基)-3-甲基-1-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯D4（25.0 g，83.80 mmol）。用氮氣吹掃反應器三次並且然後用氫氣吹掃三次。將混合物在20巴的氫氣壓力下在IT ＝ 80°C下攪拌16小時。將反應混合物通過微晶纖維素過濾，並將濾餅用MeOH（10 ml）洗滌。將濾液濃縮至乾，得到白色固體（23.0 g）。將EtOAc（220 mL）添加到固體中，將得到的懸浮液加熱至回流（IT = 100°C），並分批添加正庚烷（550 mL）。將所得的澄清溶液在2小時內冷卻至室溫，靜置過夜，得到為無色晶體的D5（16.7 g，順式/反式 ＞ 99/1，70%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.75 - 4.64 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 3H), 1.92 - 1.61 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
步驟 d ：
Figure 02_image117
向10 mL 史蘭克管中添加(3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-1-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯D5（100 mg，0.352 mmol）和DCM（5.0 mL）。將管在冰水浴中冷卻。逐滴添加二異丙胺（182 mg，1.41 mmol），然後添加Boc 2O（230 mg，1.05 mmol）。然後將反應在20°C-25°C下攪拌44小時。將有機層分離，用20 wt%鹽水（5 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液蒸發至乾，得到為無色油狀物的D6（95 mg，70%），其在靜置時逐漸固化。對於C 19H 33N 2O 6[M+H] +計算的HRMS m/z係385.2333，發現的是385.2334。
步驟 e ：
Figure 02_image119
向在氮氣氛下的10 mL 史蘭克燒瓶中添加(3 S,4 S)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基-1-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯D6（126 mg，0.335 mmol）和THF（3.0 mL）。將燒瓶在冰水浴中冷卻。逐滴添加在THF（0.25 mL）中的2.0 M LiBH 4，並將反應在20°C-25°C下攪拌16小時。將反應在冰水浴中冷卻，並藉由逐滴添加5 wt% NaHCO 3（1.0 mL）來淬滅。分離混合物，並將水層用EtOAc（10 mL × 3）萃取。將合併的萃取物用20 wt%鹽水（20 mL）洗滌。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液蒸發至乾，得到為無色黏稠油狀物的D7（91 mg，70%）。對於C 19H 37N 2O 6[M+H] +計算的HRMS m/z係389.2646，發現的是389.2628。
步驟 f ：
Figure 02_image121
向在氮氣氛下的25 mL 史蘭克管中添加NaOH（14 mg，0.34 mmol）和水（2.0 mL）。將管在冰水浴中冷卻並逐滴添加4-((1 S,2 S)-1-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-羥丙基)-4-(羥甲基)哌啶-1甲酸三級丁酯D7（110 mg，0.283 mmol）和TsCl（65 mg，0.34 mmol）在DCM（2.0 mL）中的溶液。然後將混合物在20°C-25°C下攪拌16小時。添加 n-Bu 4NBr（9.1 mg，0.028 mmol），然後添加在水（1.0 mL）中的NaOH（14 mg，0.34 mmol）。然後將混合物在20°C-25°C下攪拌16小時。將有機層分離，用20 wt%鹽水（2 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液蒸發至乾，得到呈無色油狀物的D9（45 mg，43%）。對於C 19H 35N 2O 5[M+H] +計算的HRMS m/z係371.2540，發現的是371.2533。
步驟 g ：
Figure 02_image123
向10 mL 史蘭克管中添加(3 S,4 S)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯D9（100 mg，0.27 mmol）、在異丙醇中6 N HCl（1.0 mL）和甲醇（3.0 mL）。將反應在20°C-25°C下攪拌16小時，濃縮至乾，得到呈白色固體的D10（59 mg，90%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.37 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.42 (br s, 3H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.72 (ABq, J= 9.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.99 - 2.74 (m, 2H), 2.07 - 1.63 (m, 4H), 1.22 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
步驟 h ：
Figure 02_image125
向10 mL的史蘭克（Schlenk）管中添加3-((2-胺基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-6-氯吡𠯤-2-胺Y10a（0.1 g，0.347 mmol）、(3 S,4 S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺二鹽酸鹽D10（0.1 g，0.416 mmol，1.2當量）、DMAc（0.6 mL）和36 wt%的aq. K 2CO 3（0.66 g，1.735 mmol，5.0當量）。將混合物在100°C油浴中攪拌16小時並冷卻至20°C-25°C。添加20 wt%的鹽水（10 mL），並將混合物用EtOAc（20 mL × 2）萃取。將合併的萃取物用20 wt%鹽水（10 mL × 4）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液濃縮至乾，得到呈黃色固體的D11（121 mg，83%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.64 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.13 (s, 2H), 5.74 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.91 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.08 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 實例4： 用於製造D11 = C11 = B8的替代路線δ：
根據以下程序來製造D11 = C11 = B8：
Figure 02_image127
步驟a和步驟b如實例1，路線α中該進行。
步驟 c ：
Figure 02_image129
在室溫下向氫化反應器中添加MeOH（1643 kg，11 V）和 D4（187.8 kg，1.0當量）。用氮氣置換反應器5次。然後將雷氏Ni（37.6 kg）添加到反應器中，並且將反應器用氫氣置換5次。將反應器加熱至45°C-55°C並攪拌1 h。然後將氫氣壓力調節至11-13巴，並且將溫度緩慢調節至75°C-85°C。將反應在75°C-85°C下在11-13巴下攪拌20 h。將混合物經矽藻土過濾，並且將濾餅用MeOH洗滌。濃縮濾液直至留下2.5 w殘餘物，並且然後添加IPA（3 V）。將混合物加熱至65°C-75°C並且獲得澄清溶液。將溶液冷卻至50°C-60°C並攪拌1.5 h。將正庚烷（3 V）逐滴添加到溶液中。將混合物攪拌1 h，冷卻至25°C-35°C，並再攪拌1 h。然後將正庚烷（3.5 V）逐滴添加到混合物中。將混合物冷卻至15°C-25°C、攪拌6 h並過濾。將濾餅用IPA（0.13 w）和正庚烷（0.57 w）的混合物洗滌，然後用正庚烷（2 V）洗滌，並且在60°C下乾燥以得到 D5（107 kg，60%產率，ee = 100%，de = 99.2%，純度 = 99.5%）。
步驟d：
Figure 02_image131
向1 L Radley反應器中在水（400 mL）中添加 D5（100 g，352 mmol）、(Boc) 2O（100 g，457 mmol）、IPAc（600 mL）和KHCO 3（105.6 g，1055 mmol）。將混合物在25°C下攪拌16 h。分離有機層，用水（194 g）洗滌並濃縮以給出殘餘物（400 g）。將殘餘物加熱至45°C，並且在1 h內添加正庚烷（473 g）。將混合物冷卻至5°C、攪拌1 h並過濾。濾餅用正庚烷（50 mL）洗滌，並真空乾燥以給出呈白色固體的 D6（122 g，90%產率）。
步驟e：
Figure 02_image133
向在N 2氣氛下的250 mL柔性立方體反應器中添加 D6（20 g，52 mmol）、NaBH 4（3.0 g，78 mmol，1.5當量）和2-MeTHF（200 mL）。將混合物在50°C下攪拌18 h，並且然後冷卻至5°C。添加MeOH（8.8 g，0.5 V）並且攪拌10 min。添加20 wt%水性檸檬酸（81.8 g）並分離混合物。將有機層用0.5 wt% aq. NaOH（81 g × 2）並且然後用20 wt% aq. NaCl（83 g）洗滌。將有機層通過MCC過濾，濃縮並與THF交換以給出在THF中的 D7（61.8 g，31.7 wt%，96%產率），將其直接用於下一步驟。
步驟f：
Figure 02_image135
向250 mL Radley反應器中添加5 wt% aq. NaOH（61.1 g）。將溶液冷卻至-2 ± 5°C。添加在THF中的 D7（61.1 g，32.7 wt%）。然後在1 h內添加TPSCl（16.37 kg）在THF（50 mL）中的溶液。將反應在-2 ± 5°C下攪拌30 min以給出完全轉化為 D8。然後緩慢添加32 wt% aq. NaOH（19.3 g）並將反應混合物加熱至25 ± 5°C並攪拌4 h。分離有機相並濃縮以給出殘餘物（74 g）。將殘餘物在50°C下攪拌30 min。然後在50°C在2 h內添加水（160 mL）。將混合物在2 h內冷卻至20°C、在20°C下攪拌1 h並過濾。將濾餅用水（40 mL × 2）洗滌並且轉移至250 mL Radley反應器中。添加MTBE（140 mL）和5 wt% NaCl（40 mL）。將混合物攪拌0.5 h並分離。蒸餾有機相以給出殘餘物（37 g）。將殘餘物在50°C下攪拌0.5 h。在2 h內逐滴添加正庚烷（160 mL）。將混合物在2 h內冷卻至0°C、在0°C下攪拌1 h並過濾。濾餅用正庚烷（40 mL）洗滌，並乾燥以給出呈白色固體的 D9（15 g，79%產率）。
步驟g：
Figure 02_image137
向250 mL柔性立方體反應器中添加 D9（20 g，54 mmol）和IPAc（120 mL）。在1 h內添加在IPA中的HCl（28 wt%，54 g）。然後將反應混合物攪拌3 h並過濾。將濾餅用IPAc洗滌並乾燥以給出呈白色固體的 D10（14 g，98%產率）。
步驟h：
Figure 02_image139
向250 mL柔性立方體反應器中添加 Y10a（10 g，34.7 mmol）、IPA（40 mL）、水（30 mL）、環丁碸（10 mL）、 D10（10.5 g，41.6 mmol），並且然後添加K 2CO 3（24 g，173.5 mmol）。將混合物加熱至90°C並攪拌15 h。裝入水（30 g）並將混合物在90°C下攪拌30 min，然後冷卻至50°C。添加THF（20 mL）並將混合物在50°C下攪拌30 min。在50°C下分離有機相並且然後在75°C下真空濃縮以給出殘餘物（40 g）。在75°C下裝入水（10 g）並將溶液攪拌30 min。添加種子（100 mg）並在75°C下攪拌2 h。在75°C下在2 h內裝入水（70 g）。將混合物在3 h內冷卻至20°C，並且在20°C下攪拌3 h，然後過濾。將濾餅用水（20 mL × 3）洗滌並乾燥以給出呈米色固體的 D11（13.7 g，92%產率，99.9%純度）。 實例 4化合物Y7a = Z17a的合成
Figure 02_image141
反應步驟如下進行：
步驟 a （對於變體 A 和 B ）：將2,3,5-三氯吡𠯤（70.50 g，384.36 mmol，1當量）和氨溶液（25%wt，364.00 g，400 mL，2.68 mol，6.14當量）添加1L密封的反應器中。將混合物加熱至80°C並攪拌24 h，反應完成。將反應混合物冷卻至30°C並過濾，得到棕色濾餅。將棕色濾餅溶解在丙酮（50 mL）中，並過濾。向濾液中添加石油醚（300 mL）。將懸浮液攪拌4 h，並過濾以得到粗產物。將粗產物在石油醚和丙酮的混合溶劑（10/1，200 mL）中漿化並過濾，得到呈淺黃色固體的產物Y7d（51.00 g，307.91 mmol，80%產率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.63 (s, 1H)。這種（也是通用的）方法的優點係不需要柱層析法獲得Y7d。
步驟 b （對於變體 A 和 B ）（其本身也是較佳的發明實施方式）：
Figure 02_image143
轉化在kilo-lab中證明，詳細的實驗程序藉由以下描述：
向在氮氣氛下的具有葉輪攪拌器的100 L反應器中添加Y7d（3.2 kg，19.5 mol）、EtOH（20 L）、水（13 L）和檸檬酸一水合物（4.1 kg，19.5 mol）。將棕色懸浮液加熱至IT = 75 ± 5 °C以給出澄清的黑色溶液。在IT = 75 ± 5 °C下在1 h內添加35 wt% aq. Na 2S 2O 3·5H 2O（20.8 kg，29.3 mol）並且將所得黃色懸浮液在此溫度下攪拌2 h。緩慢添加檸檬酸一水合物（4.1 kg，19.5 mol）在水（7.4 L）中的溶液，並且然後在IT = 75 ± 5 °C下，在1 h內添加35 wt% aq. Na 2S 2O 3·5H 2O（20.8 kg，29.3 mol）。將黃色懸浮液在IT = 75 ± 5 °C下攪拌15 h，冷卻至IT = 25 ± 5 °C並過濾。將濾餅用水（16 L）洗滌並在氮氣氛下轉移到另一個反應器中。然後緩慢添加10.5 wt% aq. NaOH（8.3 kg，21.8 mol），將所得黃色懸浮液在IT = 25 ± 5 °C下攪拌1 h並過濾。將濾餅用水（6.4 kg）洗滌。獲得呈Y7c’的棕色水溶液（25.4 kg，11.6 wt%，99.5% HPLC純度，82%產率）的濾液，將其直接用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ = 7.37 (s, 1H)。
步驟 c （對於變體 A 和 B ）：
Figure 02_image145
在氮氣氛下，在-78°C下將n-BuLi（2.5 M，7.6 L）逐滴添加到3-氯-2-氟吡啶（2 kg）在THF（15 L）中的溶液中。然後將所得混合物攪拌1 h。然後逐滴添加I 2（4.82 kg）在THF（6 L）中的溶液。添加後，將反應混合物攪拌30 min，並且然後用飽和Na 2SO 3（10 L）淬滅，並升溫至20°C-25°C。分離各相。將水相將用EA（2 × 10 L）萃取。將合併的有機相用飽和Na 2SO 3（2 × 8 L）、鹽水（8 L）洗滌，並經Na 2SO 4乾燥。將有機相真空濃縮。將殘餘物在MeOH（4 L）中漿化，過濾並乾燥，得到3-氯-2-氟-4-碘吡啶 1c（2.2 kg，產率68%）。
步驟 d （對於變體 A 和 B ）：
Figure 02_image147
在80°C下，向化合物 1c（8 kg）在DMSO（48 L）中的溶液中通入NH 3（氣體）過夜。TLC顯示反應完成。將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物添加到水（140 L）中。將固體收集並用水（25 L）洗滌，乾燥以提供 Z17b（= Y7b）（6.91 kg，產率87%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.61 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.14 (s, J= 6.8 Hz, 1H), 5.09 (bs, 2H)。
步驟 e （僅對於變體）：
Figure 02_image149
向在氮氣氛下的500 mL radley反應器中添加 Y7c’水溶液（82.3 g，12.2 wt%，54.5 mmol）、水（80 mL）和IPA（150 mL）。將棕色溶液用氮氣脫氣5 min。在攪拌下添加檸檬酸一水合物（2.29 g，10.9 mmol）以得到黃色懸浮液。隨後添加 Y7b（16.6 g，65.4 mmol）、CuI（207 mg，1.1 mmol）和1,10-啡啉（393 mg，2.2 mmol）。將混合物加熱至50°C並攪拌5 h，然後在3 h內將溫度升至75°C。將混合物在75 °C下攪拌18 h。然後將反應冷卻至室溫並過濾。將濾餅用THF/水（25 mL/25 mL）的混合溶劑洗滌並轉移到另一個反應器中。添加THF（200 mL）和水（10 mL），然後添加活性炭（1 g）並將混合物在50°C下攪拌1 h。然後將混合物冷卻至40°C並通過MCC過濾。將MCC用THF/水（50 mL/5 mL）的混合溶劑沖洗並且濃縮濾液以給出140 g殘餘物。將殘餘物在50°C下攪拌0.5 h，在1 h內逐滴添加水（150 g），在2 h內將所得懸浮液冷卻至25°C並在此溫度下攪拌1 h。過濾混合物，並且將濾餅用THF/水（25 mL/25 mL）的混合溶劑洗滌以給出黃色固體（13.6 g，85%產率）。
步驟 f （僅對於變體 B ）：
Figure 02_image151
向Z17c（6.95 kg，測定72%，27.23 mol）在1,4-二㗁𠮿（72 L）中的混合物中添加Xantphos（233 g，411 mmol，0.015 eq）、Pd 2(dba) 3（186 g，206 mmol，0.0075 eq）、Z17b（7.13 kg，28.02 mol）和DIPEA（7.02 kg，54.46 mol）。將系統抽真空並用氮氣吹掃三次。將混合物在N 2下在65°C下攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫，並添加水（50 L），過濾。將濾餅用EA（25 L）洗滌。將濾液用EA（4 × 20 L）萃取。將有機相真空濃縮，得到粗產物，將其與濾餅合併。然後將DCM（60 L）添加粗產物中，並在25°C-30°C下攪拌18 h，並且然後過濾。將濾餅用CH 2Cl 2（30 L）漿化4小時並過濾。將濾餅在CH 2Cl 2（30 L）中漿化16小時並過濾。然後將濾餅真空乾燥，得到呈淺黃色固體的Z17a（9.1 kg，84%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ = 7.89 (s, 1H), 7.7 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.18 (bs, 2H), 6.40 (bs, 2H), 5.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H)
用於製造化合物Z17a = Y7a = Y10a的替代路線：
此（本身也是本發明之）路線如下進行：
Figure 02_image153
此反應在50 kg規模的中試裝置中成功放大，並且詳細的實驗程序如下：
向在氮氣氛下的1 L radley反應器中添加在水溶液中的 Y7c’（258.6 g，11.6 wt%，163.4 mmol）、水（240 mL）和異丙醇（450 mL）。將棕色溶液用氮氣脫氣10 min。在攪拌下添加 Y7b（49.8 g，196.1 mmol）和檸檬酸一水合物（10.3 g，49.0 mmol），產生黃色懸浮液。將混合物加熱至60°C並攪拌5 h，然後在3 h內將溫度升至80°C。將混合物在80°C下攪拌18 h。然後將反應冷卻至室溫並過濾。將濾餅用THF/水（75 mL/75 mL）的混合溶劑洗滌並轉移到另一個反應器中。添加THF（750 mL）和水（75 mL）並將混合物在65°C下攪拌1 h。然後將混合物冷卻至25°C並通過MCC過濾。將MCC用THF/水（60 mL/6 mL）的混合溶劑沖洗並且濃縮濾液以給出420 g殘餘物。將殘餘物在65°C下攪拌0.5 h，在2 h內逐滴添加水（450 g），在2 h內將所得懸浮液冷卻至10°C並在此溫度下攪拌1 h。過濾混合物，並且將濾餅用THF/水（75 mL/75 mL）的混合溶劑洗滌以給出呈黃色固體的化合物Y7a = Y10a = Z17a（42.2 g，89%產率）。
無
無
無
Figure 110124805-A0101-11-0003-5

Claims (14)

  1. 一種用於製造具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、酸共晶體、水合物或其他溶劑化物之方法，該方法包括根據以下反應方案，使具有式II的化合物與具有式III的化合物反應：
    Figure 03_image001
    ， 其中LG為脫離基，A為質子酸的陰離子，並且n、m和p獨立地為1、2或3，使得該具有式II的鹽為電中性的，其中該具有式II的化合物在包括以下之方法中製造：使具有式V的化合物：
    Figure 03_image033
    ； 其中R 1為二級胺基保護基團，並且R 4為羧基保護基團，在強鹼存在下與具有下式的 L丙交酯反應：
    Figure 03_image035
    ； 以得到具有式VI的化合物：
    Figure 03_image003
    ； 其中R 1為二級胺基保護基團並且R 5為未取代或取代的烷基、未取代或取代的環烷基或未取代或取代的芳基，以及 用羥胺或其鹽分別環化該具有式VI的化合物以得到具有式VII的羥胺化合物：
    Figure 03_image159
    其中R 1為二級胺基保護基團。
  2. 如請求項1所述之方法，其進一步包括氫化該具有式VII的化合物以得到具有式VIII的胺基化合物：
    Figure 03_image040
    ； 其中R 1為二級胺基保護基團，該具有式VIII的化合物然後： (b-i) 還原以得到具有式IX的化合物：
    Figure 03_image044
    ； 其中R 1為二級胺基保護基團，該化合物為具有式IV的化合物：
    Figure 03_image029
    ； 其中R 1為二級胺基保護基團，R 2為胺基並且R 3為羥基，然後將其使用三烷基矽烷在另一個步驟中還原以在隨後添加具有式H nA的酸——其中A為酸陰離子並且n為1、2或3——之後得到如請求項1所定義的具有式II的化合物；或者 (c-i) 使該具有式VIII的化合物與胺基保護基團插入化合物反應以得到具有式X的化合物：
    Figure 03_image046
    ； 其中R 1為二級胺基保護基團並且R 2為受保護的胺基，然後將該具有式X的化合物還原為具有式XI的化合物：
    Figure 03_image048
    ； 其中R 1為二級胺基保護基團並且R 2為受保護的胺基，使該具有式XI的化合物在另一個步驟中在羥甲基的羥基處與具有式LG*-X的脫離基形成劑——其中LG*係能夠與其鍵合的羥基形成脫離基LG2的親電子基團且X為鹵素——反應，以得到具有式XII的化合物：
    Figure 03_image050
    ； 其中R 1為二級胺基保護基團，R 2為受保護的胺基，並且LG2為脫離基，然後將該具有式XII的化合物在鹼性條件下環化以得到具有式XIII的化合物：
    Figure 03_image052
    其中R 1為二級胺基保護基團並且R 2為受保護的胺基，其係具有以上示出的式IV的化合物——其中R 1為二級胺基保護基團，R 2為受保護的胺基並且R 3為氫，接著係使用酸H nA——其中A為質子酸的陰離子，並且n為1、2或3——進行的該具有式XIII的化合物的去保護步驟以得到請求項1所定義的具有式II的化合物； 其中在 (b-i) 和 (c-i) 兩種情況中，如以下反應方案中指示的使該具有式II的化合物與具有式III的化合物反應以得到具有式I的化合物，
    Figure 03_image001
    ， 其中LG為脫離基，A為質子酸的陰離子，並且n、m和p獨立地為1、2或3，使得該具有式II的鹽為電中性的，以得到具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、酸共晶體、水合物或其他溶劑化物。
  3. 如請求項1所述之方法，其進一步包括在還原條件下醯化該具有式VII的化合物以得到具有式VIII*的化合物：
    Figure 03_image042
    i； 其中R 1為二級胺基保護基團並且*R 2為醯化的胺基；接著在手性氫化催化劑的存在下氫化該具有式VIII*的化合物以得到具有式X*的化合物：
    Figure 03_image054
    其中R 1係如對具有式VIII*的化合物所定義的並且*R 2為醯化的胺基，接著將該具有式X*的化合物還原為具有式XI*的化合物：
    Figure 03_image056
    其中R 1係如對具有式VIII*的化合物所定義的，且*R 2為醯化的胺基；在另一個步驟中，使該具有式XI*的化合物在羥甲基的羥基處與具有式LG*-X的脫離基形成劑——其中LG*係能夠與其鍵合的羥基形成脫離基LG2的親電子基團——反應，以得到具有式XII*的化合物：
    Figure 03_image058
    ； 其中R 1係如對具有式VIII*的化合物所定義的，R 2為受保護的胺基，並且LG2為脫離基，並且然後將該具有式XII*的化合物在鹼性條件下環化以得到具有式XIII*的化合物：
    Figure 03_image060
    ； 其中R 1為二級胺基保護基團並且*R 2為醯化的胺基，其對應於具有式IV的化合物：
    Figure 03_image029
    ； 其中R 1為二級胺基保護基團，R 2為醯化的胺基並且R 3為氫，接著係使用酸H nA——其中A為質子酸的陰離子，並且n為1、2或3，如對具有式II的化合物所定義的——使該具有式XIII*的化合物去保護以得到請求項1所定義的具有式II的化合物； 其中然後如以下反應方案中指示的使該具有式II的化合物與具有式III的化合物反應以得到具有式I的化合物：
    Figure 03_image001
    ， 其中LG為脫離基，A為質子酸的陰離子，並且n、m和p獨立地為1、2或3，使得該具有式II的鹽為電中性的，以得到具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、酸共晶體、水合物或其他溶劑化物。
  4. 一種製造具有式VI的化合物之方法：
    Figure 03_image003
    ； 其中R 1為二級胺基保護基團並且R 5為未取代或取代的烷基、未取代或取代的環烷基或未取代或取代的芳基，該方法包括使具有式V的化合物：
    Figure 03_image033
    ； 其中R 1為二級胺基保護基團，並且R 4為羧基保護基團，在強鹼存在下與具有下式的 L丙交酯反應：
    Figure 03_image035
    ； 以得到該具有式VI的化合物。
  5. 一種製造具有式VII的羥胺化合物之方法：
    Figure 03_image177
    其中R 1為二級胺基保護基團，該方法包括分別用羥胺或其鹽環化具有式VI的化合物：
    Figure 03_image003
    ； 其中R 1為二級胺基保護基團並且R 5為未取代或取代的烷基、未取代或取代的環烷基或未取代或取代的芳基，以得到該具有式VII的化合物。
  6. 一種具有式VI的化合物：
    Figure 03_image003
    ； 其中R 1為二級胺基保護基團並且R 5為未取代或取代的烷基、未取代或取代的環烷基或未取代或取代的芳基。
  7. 如請求項5所述之具有式VI的化合物，其中，R 1為三級丁氧基羰基、苄氧基羰基或茀-9-基氧雜羰基並且R 5係C 1-C 8-烷基。
  8. 如請求項5所述之具有式VI的化合物，其中，R 1為三級丁氧基羰基並且R 5為乙基。
  9. 一種製造具有式XV的化合物之方法：
    Figure 03_image065
    (XV)； 其中Mt，在關於每硫相對充電半個金屬原子時，係鹼土金屬，或者，在呈一個Mt與一個S的比率時，係鹼金屬原子，並且LG為脫離基，該方法包括使具有式XIV的化合物：
    Figure 03_image073
    (XIV) 其中LG為脫離基，在酸的存在下在合適的溶劑中與金屬硫代硫酸鹽反應，其中該金屬係鹼金屬或鹼土金屬硫代硫酸鹽，接著用水性鹼處理。
  10. 如請求項8所述之方法，其中，式XV中的Mt係鈉並且LG係氯，並且該硫代硫酸鹽係硫代硫酸鈉。
  11. 如請求項8或9中任一項所述之方法，其中，該具有式XIV的化合物藉由使2,3,5-三氯吡𠯤與氨反應製成。
  12. 一種製造具有式III的化合物之方法：
    Figure 03_image063
    其中LG為脫離基，該方法包括使如請求項8至10中任一項所定義的具有式XV的化合物與具有式XVI的化合物反應：
    Figure 03_image067
    (XVI) 以得到該具有式III的化合物。
  13. 一種製造具有式 (III) 之化合物之方法
    Figure 03_image063
    其中LG為脫離基，該方法包括使具有式 (XV) 之化合物，
    Figure 03_image065
    (XV)； 其中LG為脫離基並且Mt係鹼土金屬或鹼金屬原子，與具有式 (XVI) 之化合物反應，
    Figure 03_image067
    (XVI) 以得到該具有式 (III) 之化合物，其中該反應在無過渡金屬的反應條件下進行。
  14. 一種製造如請求項1所述之具有式I的化合物之方法，該方法包括根據以下反應方案，使具有式II的化合物與具有式III的化合物反應：
    Figure 03_image001
    ， 其中LG為脫離基，A為質子酸的陰離子，並且n、m和p獨立地為1、2或3，使得該具有式II的鹽為電中性的，其中該具有式II的化合物根據如請求項2或3所定義之方法——各自基於製造請求項1中的該具有式VII的化合物——製造並且該具有式III的化合物由具有式XV的化合物——本身如請求項8至10中任一項製造——和如請求項11所定義的具有式XVI的化合物如請求項11中所述之方法製造。
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