CN115916786A - 用于抑制shp2活性的化合物和组合物的制造 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制造具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物的方法，所述方法包括根据以下反应方案，使具有式II的化合物与具有式III的化合物反应，其中LG、A、n、m和p是如本发明的发明内容中所定义的，所述制造包括制造和使用具有式VI的化合物；其中R1为仲氨基保护基团并且R5为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基。

Description

用于抑制SHP2活性的化合物和组合物的制造
背景技术
技术领域
本发明涉及用于制造能够抑制SHP2活性的化合物的方法和其中有用的中间体。
发明背景
Src同源区-2磷酸酶(SHP2)是有助于多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移)的、由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2参与通过Ras-丝裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径的信号传导。
具有式I的具有名称(3S,4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺的化合物：
Figure BDA0004005722200000011
及其药学上可接受的盐作为SHP2抑制剂描述于WO2015/107495 A1中。还描述了各种治疗方法和处理方法。
Src同源区-2磷酸酶(SHP2)是有助于多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移)的、由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2参与通过Ras-丝裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径的信号传导。
SHP2具有两个N末端Src同源区2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C末端尾部。两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。该分子以通过涉及来自N-SH2和PTP结构域两者的残基的结合网络稳定的无活性的、自身抑制构象存在。通过例如细胞因子或生长因子的刺激导致催化位点的暴露，导致SHP2的酶促活化。
在PTPN11基因并随后在SHP2中的突变已经在多种人类疾病(如努南综合征、豹皮综合征、青少年骨髓单核细胞性白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病，以及乳腺癌、肺癌、和结肠癌)中被鉴定出。因此，SHP2代表了用于开发治疗各种疾病的新疗法的极具吸引力的靶标。可以根据本发明制造的化合物满足了抑制SHP2活性的小分子的需要。
WO 2020/065452 A1描述了用于制造具有式I的化合物的三种方法，其特征可在于以下反应方案(对于进一步的细节，参见WO 2020/065452 A1)。这些合成方法(虽然基本上是可行的)可以改进(例如，使用较少的材料和产生较少的废物，同时改进反应安全性)。这些方法基本上可概括如下：
方案1：这示出WO 2020/065452中披露的三种路线B至D
路线B：
Figure BDA0004005722200000021
路线C：
Figure BDA0004005722200000031
路线D：
Figure BDA0004005722200000032
HCl盐化合物A17(相当于B7、C10和D10)然后如下转化成具有式I的化合物：
Figure BDA0004005722200000033
Y10a(相当于Z17a和Y7a，并且在WO2020/065452 A1中详述)的制造如下实现：
变体(i)：
Figure BDA0004005722200000041
或可替代地通过以下路线实现，变体(ii)：
Figure BDA0004005722200000042
又可替代地，化合物Z17a根据以下路线(变体(iii))制成：
Figure BDA0004005722200000043
上述路线中每一个均适用于商业合成具有式I的化合物。然而，合成路线B(上文)需要使用当量(等摩尔)量的内酯B2(相当于C2和D2)以得到B3。这表示相对大量的B2用于商业制造，特别是因为它用于整个合成的第一步骤。
此外，为了实现化合物从B3到B4的良好转化，需要至少五倍摩尔过量(5当量)的盐酸羟胺。由于热安全风险，这对于大规模合成来说不太理想。
出人意料地，本发明通过使用具有与B3和C3独特不同的化学结构的新中间体B3’制造B4来克服大量材料需求和热安全风险二者。
在这种改进的合成中合成B4需要较少的材料。首先，完成从B3’到B4的反应需要少得多的盐酸羟胺(远小于5当量)。此外，与B1(相当于A5)反应需要较少的L-丙交酯B2，大约B2的相对(当量)量的一半。
这种以特定形式(不意味着限制本发明的范围)制造中间体B4的新方法可以通过以下反应方案、方案A来描述：
Figure BDA0004005722200000051
通过新颖中间体B3’((S)-4-(2-羟基丙酰基)哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)4-乙基酯)的反应因此允许显著改进用于制造的反应(最终以合成具有式I的化合物结束)。
WO 2020/065452 A1中披露的具有式I的化合物的合成的进一步改进涉及用于制造化合物Y7c(上文)的变体(i)。此反应中使用的无水Na2S是自燃的并且不能以大规模商业化获得。此外，使用后处理所需的四丁基铵盐的生物降解性差。
虽然化合物Z17c也可以通过上述变体(ii)或(iii)制造，但这些也具有需要硫醇化合物和非常强的反应条件和强试剂(例如使用乙氧基化钠)的缺点。
然而，这个问题可以以令人惊讶和方便的方式解决，呈特定形式(不意味着限制本发明的范围)的该方式可以通过以下反应方案、方案B来描述：
Figure BDA0004005722200000052
(注意Y7c’对应于上述变体(ii)和(iii)中的Z17c)。替代地，用硫代硫酸钠代替硫化钠。硫代硫酸钠不自燃并且可以大规模获得。此外，使用的材料更便宜，并且使用更环保的溶剂。后处理被简化并且反应混合物不含四丁基铵盐且无味。
发明内容
在一个方面，本发明提供一种制造如上提及的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物的方法。
在另一个方面，本发明提供一种用于制造如上提及的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物(随后仅提及具有式I的化合物时，也包括这些变体)的方法，所述方法包括根据以下反应方案，使具有式II的化合物与具有式III的化合物反应：
Figure BDA0004005722200000061
其中LG为离去基团、尤其为氯，A为质子酸的阴离子、尤其为Cl阴离子，并且n、m和p为整数、优选为1、2或3，使得具有式II的盐为电中性的，优选地m为1，n为1，并且p为2；其中优选(i)通过使具有式IV的化合物脱保护或(ii)通过将具有式IV的化合物还原获得具有式II的化合物：
Figure BDA0004005722200000062
其中在情况(i)中，R1为仲氨基保护基团(意指保护基团保护仲氨基)、尤其为叔丁氧基羰基，并且R2为受保护的氨基、尤其为乙酰氨基或叔丁氧基羰基氨基，并且R3为氢，或在情况(ii)中，R1为仲氨基保护基团、优选地叔丁氧基羰基，R2为氨基并且R3为羟基，并且如果需要的话(即，如果例如由于脱保护而使酸已不存在)使所得的具有式II*的化合物：
Figure BDA0004005722200000071
与具有式HnA的酸(如本文所述)反应以得到所述具有式II的化合物。
在刚才提到的情况(i)和(ii)两者中，在本发明优选的独立的第二方面(意指从具有式V的化合物直到并且包括具有式VI的化合物的反应是自己的发明实施例)，或作为具有式I的化合物的制造的一部分，在第一步骤中，优选接着是由以下定义的另外的发明实施例定义的另外的步骤，制造具有式II的化合物包括使具有式V的化合物：
Figure BDA0004005722200000072
其中R1为仲氨基保护基团、尤其为叔丁氧基羰基，并且R4为羧基(-COOH)保护基团、尤其为烷基如乙基，在强碱存在下与具有下式的L丙交酯反应：
Figure BDA0004005722200000073
以得到具有式VI的化合物：
Figure BDA0004005722200000074
其中R1如对具有式IV的化合物所定义且R5为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基，尤其为乙基。
本发明的第二实施例的此反应同样也是本发明的实施例。
作为本发明的另一个独立的实施例或优选在另一个步骤中，将如刚刚描述的具有式VI的化合物用羟胺或其盐环化以分别得到具有式VII的羟胺化合物：
Figure BDA0004005722200000081
其中R1是如对具有式IV的化合物所定义。
具有式V的化合物与L-丙交酯得到具有式VI的化合物和随后用羟胺环化得到具有式VII的化合物的两个反应步骤也形成了独立且重要的发明实施例。
作为另一个独立的实施例，在另一个步骤中，将具有式VII的化合物(a-i)氢化以得到具有式VIII的氨基化合物：
Figure BDA0004005722200000082
其中R1是如对具有式IV的化合物所定义，或者(a-ii)在还原条件下酰化(用氨基保护基团插入剂，例如乙酸酐或二碳酸二叔丁基酯)以得到具有式VIII*的化合物：
Figure BDA0004005722200000083
其中R1是如对具有式IV的化合物所定义，且*R2为酰化的氨基(＝酰基保护的氨基；优选地乙酰氨基)。
在另一个优选的实施例中，在刚刚描述的反应(a-i)之后的另一个步骤中，将具有式VIII的化合物(b-i)还原以得到具有式IX的化合物：
Figure BDA0004005722200000091
其中R1如对具有式IV的化合物所定义、优选地叔丁氧基羰基，所述化合物为具有式IV的化合物，其中R1为仲氨基保护基团、尤其为叔丁氧基羰基，R2为氨基且R3为羟基；其中优选地在另一个步骤中，对落入具有式IX的化合物的定义的上述具有对应式IV的化合物提及的还原步骤(ii)使用三烷基硅烷进行以在随后添加如上定义的具有式HnA的酸(尤其HCl)之后得到如上所述的具有式II的化合物；
或(c-i)作为另一个发明实施例，在另一个步骤中使所述具有式VIII的化合物与氨基保护基团插入化合物(尤其(Boc)2O)反应以得到具有式X的化合物：
Figure BDA0004005722200000092
其中R1是如对具有式IV的化合物所定义的并且R2为受保护的氨基、尤其叔丁氧基羰基氨基，将所述具有式X的化合物优选地在另一个步骤中还原为具有式XI的化合物：
Figure BDA0004005722200000093
其中R1是如对具有式IV的化合物所定义且R2为受保护的氨基、尤其叔丁氧基羰基氨基；优选在另一个步骤中，使所述具有式XI的化合物在羟甲基(直接与环键合)的羟基处与具有式LG*-X的离去基团形成剂反应，其中LG*是能够与其键合的羟基形成离去基团LG2的亲电子基团(尤其甲苯磺酰基氧基或优选地2,4,6-三异丙基苯磺酰基氧基)且X为卤素(尤其氯)，以得到具有式XII的化合物：
Figure BDA0004005722200000101
其中R1是如对具有式IV的化合物所定义，R2为受保护的氨基、尤其叔丁氧基羰基氨基，并且LG2为离去基团、尤其甲苯磺酰基氧基或优选地2,4,6-三异丙基苯磺酰基氧基；
然后，在另一个发明实施例中，在另一个步骤中，将所述具有式XII的化合物在碱性条件下环化以得到具有式XIII的化合物：
Figure BDA0004005722200000102
其中R1为仲氨基保护基团、尤其叔丁氧基羰基，并且R2为受保护的氨基、尤其叔丁氧基羰基氨基，其是具有式IV的化合物——其中R1为仲氨基保护基团、尤其叔丁氧基羰基，并且R2为受保护的氨基、尤其叔丁氧基羰基氨基，并且R3为氢，其中优选地在另一个发明实施例中在另一个步骤中使用酸HnA(如对具有式II的化合物定义的)进行所述具有式XIII的化合物的脱保护步骤(i)(对于具有以上对应式IV的化合物提及的)以得到如以上描述的具有式II的化合物。
在另一个优选实施例中，在上述反应(a-ii)之后的另一个步骤中，具有式VIII*的化合物在另一个反应(b-ii)中在手性氢化催化剂的存在下氢化以得到具有式X*的化合物：
Figure BDA0004005722200000111
其中R1是如对具有式IV的化合物所定义的并且*R2为酰化的氨基、尤其乙酰氨基，将所述具有式X*的化合物在另一个发明实施例中在另一个步骤中还原为具有式XI*的化合物：
Figure BDA0004005722200000112
其中R1是如对具有式IV的化合物所定义，且*R2为酰化的氨基、尤其乙酰氨基；
在另一个发明实施例中，在另一个步骤中使所述具有式XI*的化合物在羟甲基基团(与式XI*中的环直接键合的羟甲基基团)的羟基上与具有式LG*-X的离去基团形成剂反应，其中LG*是能够与其键合的羟基形成离去基团LG2的亲电子基团(尤其甲苯磺酰基氧基)且X为卤素(尤其氯)，以得到具有式XII*的化合物：
Figure BDA0004005722200000113
其中R1是如对具有式IV的化合物所定义，R2为受保护的氨基、尤其乙酰氨基，并且LG2为离去基团、尤其甲苯磺酰基氧基；
然后，在另一个发明实施例中，在另一个步骤中，将所述具有式XII*的化合物在碱性条件下环化以得到具有式XIII*的化合物：
Figure BDA0004005722200000121
其中R1为仲氨基保护基团、尤其叔丁氧基羰基，并且*R2为酰化的氨基、尤其乙酰氨基，其对应于具有式IV的化合物，其中R1为仲氨基保护基团、尤其叔丁氧基羰基，R2为酰化的(＝酰基保护的)氨基、尤其乙酰氨基，且R3为氢；其中，优选地在另一个发明实施例中，在另一个步骤中，对于具有式XIII*的化合物的具有上述对应式IV的化合物提及的脱保护步骤(i)(其中此处脱保护意指脱酰化)使用如对具有式II的化合物所定义的酸HnA进行以得到如上所述的具有式II的化合物。
以下新颖的关键中间体也表示自己的发明实施例：
一种具有式VI的化合物：
Figure BDA0004005722200000122
其中R1是如对具有式IV的化合物所定义、尤其是叔丁氧基羰基，并且R5为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基，尤其为乙基；或其盐。
本发明的另一个实施例，作为单独的发明实施例或作为具有式(III)的化合物的整体合成和/或具有式(I)的化合物的合成的一部分，涉及一种制造(合成)具有式(III)的中间体的新方法
Figure BDA0004005722200000123
其中LG为离去基团，所述方法包括使具有式(XV)的化合物，
Figure BDA0004005722200000131
其中LG为离去基团并且Mt是(在尤其关于每硫相对充电半个金属原子时)是碱土金属或(优选地)(在尤其呈一个Mt与一个S的比率时)是碱金属原子，与具有式(XVI)的化合物反应，
Figure BDA0004005722200000132
以得到所述具有式(III)的化合物，其中所述反应在无过渡金属的反应条件下进行。
优选实施例的描述
以下定义以优选的更具体的方式定义了更一般的特征，并且有可能用定义了更具体的发明实施例的更具体的定义替换本发明变体＝实施例中的一个、多于一个或所有更一般的特征。
尤其如下选择上述反应的条件：
化合物II与具有式III的化合物(其中LG为离去基团，优选卤素，尤其是溴或更尤其是氯)的反应优选在弱碱如碱金属碳酸盐或金属-碳酸氢盐存在下，在由非质子溶剂(如烷酸的N,N-二烷基酰胺，例如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺)和水构成的混合溶剂中，或在由非质子溶剂(如环丁砜)和醇溶剂(如异丙醇)和水构成的混合溶剂中，在优选升高的温度下，例如在从30℃到反应混合物的沸点的范围内，例如从50℃到100℃进行。
将具有式IV的化合物(其中R1为仲氨基保护基团且R2为受保护的氨基基团且R3为氢)脱保护(i)以得到具有式II的化合物优选在强酸HnA如三氟乙酸、三氟甲磺酸或优选无机酸例如硫酸、磷酸或尤其是卤化氢最尤其是氯化氢存在下，在溶剂例如醇(如乙醇或尤其甲醇)或醇的混合物(尤其是如果R2是苄氧羰基或尤其是烷氧羰基，如叔丁氧基羰基)中或在酯溶剂(如乙酸异丙酯(IPAc))中，或在水的存在下(尤其是如果R2是酰基，尤其是低级烷酰基，例如乙酰基)，在范围为从10℃至溶剂的沸腾温度，例如从20℃至115℃(尤其是R2为酰基时)的优选温度下进行。
具有式IV的化合物(其中R1为仲氨基保护基团，R2为氨基基团且R3为羟基)的可替代还原(ii)优选用三烷基硅烷尤其是三乙基甲硅烷，在强无机酸或优选(强)有机酸尤其是三氟甲磺酸存在下，在适当的非质子溶剂如醚或尤其是乙腈中进行，然后添加酸HnA，以得到具有式II的化合物(盐或共晶体)。
得到具有式VI的化合物的具有式V的化合物与L-丙交酯的反应优选在强碱尤其是烷基碱金属如正丁基锂，和氮碱尤其是二异丙胺或二乙胺的存在下，在溶剂如无环或尤其是环状醚尤其四氢呋喃或优选2-甲基四氢呋喃中，在优选的低温下，例如在从-80℃至-5℃范围内的温度下进行。如果反应在接近-80℃至-40℃，尤其在从-60℃至-50℃范围内进行，并且优选地如果L-丙交酯化合物(丙交酯的L形式)的量对应于30至70摩尔百分比、优选45至65摩尔％、更优选50至60摩尔％(相对于具有式V的化合物的摩尔量，即，具有式V的化合物的摩尔量的大约一半)，结果是具有式VI的化合物。摩尔％是指摩尔百分比。
用羟胺或其盐将具有式VI的化合物环化成具有式VII的化合物优选用羟胺的酸加成盐(例如其氢卤化物盐，如其盐酸盐)，在弱碱(例如碱金属烷酸盐，如乙酸钠)存在下，在溶剂(例如无环或尤其是环状醚，尤其是四氢呋喃或优选2-甲基四氢呋喃)中，在优选的温度(在从0℃到80℃，例如从10℃到50℃范围内)下进行。
将具有式VII的羟胺化合物氢化(a-i)以得到具有式VIII的相应胺优选作为非均相氢化在氢化催化剂，例如铂、钯、铑或钌或其他高活性催化剂存在下(在较低温度(例如从0至40℃)和较低的H2压力(例如1巴)下操作)，或在非贵金属催化剂，尤其是基于镍(如兰尼(Raney)镍和漆原(Urushibara)镍)的那些的存在下，在升高的温度和较高的H2压力下，例如在范围为5至50巴，如10至20巴的压力下进行。反应在极性溶剂，尤其是醇，例如烷醇，如乙醇或尤其是甲醇中进行。
将具有式VII的羟基化合物在还原条件下酰化(a-ii)以得到具有式VIII*的化合物优选在酰化剂尤其是羧酸的酸酐如烷酸酐尤其是乙酸酐的存在下，在作为还原剂的贱金属如锌(例如锌汞齐)或尤其是铁，和酸(无机酸如卤化氢例如氯化氢、硫酸，或有机酸如与酸酐相对应的羧酸尤其是烷酸，尤其是乙酸)的存在下，在惰性有机溶剂如烃或芳族化合物例如甲苯或二甲苯，在范围为从25℃至反应混合物沸点的优选升高的温度下，例如在范围为40℃至80℃的温度下进行。
在本发明的上下文中，酰基是指有机酸的一部分，其中在酰基残基本身的情况下，羧基(-COOH)基团与碳键合(例如，在乙酰基＝H3CCOO-中)，而不是与氧键合(例如在叔丁氧 基羰基中)。
将具有式VIII的化合物还原(b-i)成具有式IX的化合物优选用将式VIII中的氧代基还原为式IX中的羟基的络合氢化物如二异丁基氢化铝，在非质子溶剂如醚或尤其是环状醚如四氢呋喃，优选在范围为从-100℃至-20℃，例如从-80℃至-70℃的低温下进行。
然后，在将具有式IX的化合物作为与具有式IV的相应化合物相对应的化合物还原为具有式II的化合物的情况下，还原优选用三烷基硅烷尤其是三乙基甲硅烷，在酸尤其是强有机磺酸如三氟甲磺酸中，在非质子溶剂如烃、酯或尤其是腈如乙腈中，在范围为从30℃至反应混合物沸点，例如从50℃到95℃的优选升高的温度下进行。随后与酸HnA的反应优选在质子、潜在的水性溶剂如异丙醇中进行。
具有式VIII的化合物与氨基基团插入剂尤其是二烷酰基二碳酸酯尤其是二叔丁基二碳酸酯(＝Boc酸酐)的反应(c-i)优选在叔胺如三烷基胺尤其是二异丙基乙胺的存在下，或在弱无机碱(如碱金属碳酸盐或金属-碳酸氢盐)的存在下，在非质子溶剂尤其是卤代烃如二氯甲烷中，或在醚或尤其环状醚如四氢呋喃中，在范围为从0℃至50℃，例如，从20℃至30℃的优选温度下进行，得到具有式X的化合物。
将具有式X的化合物还原为具有式XI的化合物优选在能够将式X中的内酯基团还原为具有两个羟基基团的式XI中的开环的络合氢化物如硼氢化锂和/或硼氢化钠存在下，在非质子溶剂如线性或优选环状醚例如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，优选在范围为从0℃至50℃，例如在20℃至40℃的温度下进行。
使具有式XI的化合物与离去基团形成剂LG*-X(其中X为卤素，尤其是氯，LG*是能够与其键合的羟基形成离去基团LG2的亲电子基团，尤其是磺酰基卤化物，优选甲苯磺酰基氯化物或更优选2,4,6-三异丙基苯磺酰氯)反应，导致引入具有式LG2的离去基团，以得到具有式XII的化合物，优选在碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠的存在下，在水性有机溶剂如水性卤代烃例如二氯甲烷中，或在醚或尤其环状醚如四氢呋喃中，在范围为从-10℃至50℃，例如从-5℃至30℃的优选温度下进行。
将具有式XII的化合物环化为具有式XIII的化合物在碱性条件下，在相转移催化剂例如四烷基卤化铵如四正丁基溴化铵的存在或不存在下，在碱尤其是碱金属氢氧化物如氢氧化钠的存在下，在水性有机溶剂如水性卤代烃例如二氯甲烷中，或在醚或尤其环状醚如四氢呋喃中，在范围为从0℃至50℃，例如从20℃至30℃的优选温度下进行。
具有式XIII的化合物的脱保护优选用酸HnA(其是所得具有式II的盐的一部分)，在极性溶剂如醇例如烷醇如乙醇或尤其是甲醇中，或在酯溶剂如乙酸异丙酯(IPAc)中，在范围为从0℃至50℃，例如在20℃至30℃的优选温度下进行。
将具有式VIII*的化合物氢化为具有式X*的化合物在例如如下文定义的手性氢化催化剂(通常由预催化剂例如钌(I)基预催化剂如双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐和手性配体形成)存在下，优选用氢气在升高的压力例如范围为从3至50巴如20巴至40巴的压力下，在极性溶剂尤其是在2,2,2-三氟乙醇中，在范围为从30℃至80℃，例如从40℃至60℃的温度下进行。该氢化更一般地用氢气在过渡金属催化剂存在下，优选在包含有机金属络合物和手性配体的过渡金属催化剂存在下进行。所述还原可以在异相或均相氢化条件下发生，优选在均相氢化条件下发生。过渡金属选自元素周期表的第9族或第10族。因此，过渡金属催化剂包括例如钴(Co)、铑(Rh)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)和/或铂(Pt)。
在手性催化剂中，所有允许具有式VIII*的化合物中双键氢化以得到式X*中显示的前面双键的构型的催化剂都是合适的。进一步优选的手性配体包含手性二茂铁。
优选的手性二茂铁具有下式：
Figure BDA0004005722200000171
但也可能是其他式，例如选自包含以下式中的任一个的组：
Figure BDA0004005722200000172
两种或更多种这样的配体的混合物，尤其是由上式定义的那些也是可能的。
通常，通过将0.9至1.2，优选1.0至1.1，更优选1.0至1.05摩尔的手性配体与1.0摩尔的过渡金属催化剂中包含的过渡金属原子混合来形成活性催化剂。例如，如果使用二聚过渡金属催化剂，则优选使两摩尔手性配体与一摩尔过渡金属催化剂反应以形成“活性催化剂”。
典型地将手性配体在与用于反应的相同溶剂制备的溶液中添加到反应混合物中。
在开环下将具有式X*的化合物还原为具有式XI*的化合物优选在能够将式X中的内酯基团还原为具有两个羟基基团的式XI中的开环的络合氢化物如硼氢化锂存在下，在非质子溶剂如线性或优选环状醚例如四氢呋喃中，优选在范围为从0℃至50℃，例如在20℃至30℃的温度下进行。
氨基保护基团优选是可以通过不太苛刻的酸性条件例如在卤化氢如HCl的存在下裂解的基团，或在其中具有式II的化合物为直接反应产物的情况下，如对具有式II的化合物所定义的具有式HnA的酸(尤其是其中n为1且A为卤化物阴离子尤其是氯阴离子)的存在下裂解的基团。例如，将提及9-芴基甲氧基羰基、烯丙氧基羰基或尤其是叔丁氧基羰基中的每一个；然而，还有酰基，尤其是烷酰基，例如具有2至10个碳原子，如乙酰基，也是合适的氨基保护基团。
使具有式XI*的化合物与离去基团形成剂LG*-X(其中X为卤素，尤其是氯，LG*是能够与其键合(将要与其键合)的羟基形成离去基团LG2的亲电子基团，尤其是磺酰基卤化物、优选甲苯磺酰基氯化物)反应，导致引入具有式LG2的离去基团，以得到具有式XII*的化合物，优选在碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠的存在下，在水性有机溶剂如水性卤代烃例如二氯甲烷中，在范围为从0℃至50℃，例如从20℃至30℃的优选温度下进行。
将具有式XII*的化合物环化为具有式XIII*的化合物优选在碱性条件下，在相转移催化剂例如四烷基卤化铵如四正丁基溴化铵存在下，在碱尤其是碱金属氢氧化物如氢氧化钠的存在下，在水性有机溶剂如水性卤代烃例如二氯甲烷中，在范围为从0℃至50℃，例如从20℃至30℃的优选温度下进行。
具有式XIII*的化合物的脱保护优选用酸HnA(其是所得具有式II的盐的一部分)，在极性溶剂如醇例如烷醇如乙醇或尤其是甲醇中，在范围为从50℃至120℃，例如在100℃至115℃的优选升高的温度下进行。
具有式III的化合物可以如WO 2020/065452 A1中所述的获得。然而，优选地，它可以如下制备：
在另一个单一的发明实施例中或作为根据本发明的具有式I的化合物的具有以上和以下提及的步骤的总合成的一部分，具有式III的化合物根据一个实施例优选通过使具有式XIV的化合物：
Figure BDA0004005722200000191
(其可从对应的三氯化合物，2,3,5-三氯吡嗪(代替NH2和LG，氯相应地存在于化合物XIV的前体中)与氨获得(如WO 2020/065452 A1中所述))，其中LG是如对具有式III的化合物所定义的离去基团，尤其是卤素，更优选碘、溴或特别是氯，与金属硫代硫酸盐(其可以是或不是水合物)，尤其是碱金属或碱土金属硫代硫酸盐，更优选碱金属硫代硫酸盐，最优选与硫代硫酸钠，在酸的存在下，在合适的溶剂中反应获得，然后用水性碱处理，以得到具有式XV的化合物：
Figure BDA0004005722200000192
其中Mt是(在关于每硫相对充电半个金属原子时)碱土金属或优选地(在呈一个Mt与一个S的比率时)碱金属原子、尤其是钠原子，并且LG是如刚刚定义的离去基团。
此反应优选在合适的溶剂(如水性醇，例如与水混合的甲醇或乙醇)中，在酸(如无机酸，例如磷酸和/或磷酸二氢钠，或优选有机酸，如磺酸或更优选强羧酸，例如三卤代乙酸，如三氟乙酸，或尤其是带有多于一个羧基(-COOH)(例如两到三个这样的基团)的羧酸，最尤其是柠檬酸(其产生的废物比磷酸盐缓冲液85％H3PO4/NaH2PO4少))存在下，在范围为从20℃至反应混合物的沸腾温度的温度下，优选在范围为从20至100℃，最优选范围为从50℃至90℃的温度下，例如在大约85℃下进行。
然后，在制造如刚刚描述的具有式XV的化合物之后的另一个优选的发明实施例中，在作为具有式I的化合物的总合成的一部分的本发明的又另一个优选实施例中，具有式XV的化合物与具有式XVI的化合物反应：
Figure BDA0004005722200000201
以得到具有式III的化合物：
Figure BDA0004005722200000202
其中LG为离去基团，尤其是如上对具有式III的化合物所定义的，最尤其是氯。
所述反应优选在贵金属络合物尤其是由Pd2(dbba)2形成的贵金属络合物的存在下，在配体如Xantphos和叔氮碱如二异丙胺的存在下，在非质子溶剂如醚例如环状醚尤其是二噁烷中，在优选升高的温度下，例如在范围为从30℃至反应混合物沸点的温度下进行。可替代地，反应可以在乌尔曼类型的反应条件下进行，例如用铜盐如碘化铜(I)和二胺配体如菲咯啉配体作为络合物形成剂，在适当的溶剂或溶剂混合物中，例如，在水性醇如水性甲醇、乙醇、丙醇或尤其是异丙醇中，在范围为从25℃至100℃的优选温度下，例如在50℃至75℃下。
在无过渡金属的反应条件下，即，尤其是在不存在包含或为有机金属催化剂的催化剂下，特别是在不存在催化铜盐或催化贵金属络合物下，由具有式XV的化合物制造具有式(III)的化合物的新发明实施例的情况下，反应优选在适当的溶剂或溶剂混合物中(例如，在水性醇如水性甲醇、乙醇、丙醇或尤其是异丙醇中)，在酸(如无机酸，例如磷酸和/或磷酸二氢钠，或优选有机酸，如乙酸或更优选强羧酸，例如三卤代乙酸，如三氟乙酸，或尤其是带有多于一个羧基(-COOH)(例如两到三个这样的基团)的羧酸，最尤其是柠檬酸(其具有产生的废物比磷酸盐缓冲液85％H3PO4/NaH2PO4少的额外的优点))存在下，在范围为从20℃至反应混合物的沸腾温度的温度下，优选在范围为从20至100℃，最优选范围为从60℃至80℃的温度下进行。
在此合成变体(其对应于通过如上所述的变体(i)、(ii)或(iii)制造化合物(III)的另外的变体并且因此在本文中也称为用于制造本文的化合物(III)的变体(iv)，尤其呈中间体Y7a＝Y10a＝Z17a的形式，)的优势中，与以上提及的变体(i)相比，不需要去除铜催化剂(例如用炭)，尤其是通过经由通过氧气鼓泡氧化铜(其可能带来安全问题)，并且不需要使用潜在地诱变的菲咯啉配体；同时与上述变体(ii)和(iii)相比，不需要昂贵的Pd催化剂，因此，本发明的变体非常有利，尤其是在大规模合成中，例如在超过1kg规模中。
优选地，此变体(iv)的特征在于以下反应方案：
Figure BDA0004005722200000211
其中Y7c’＝Z17c对应于具有式(XV)的化合物并且Y7b＝Z17b对应于具有式(XVI)的化合物。此实施例的具体变化在实例中提及。
在本发明的优选实施例中，新反应是具有式(III)的化合物的具有如本文所述的先前的反应步骤的总制造的一部分，尤其是具有式(I)的化合物的总制造的一部分，包括制造如本文所述的具有式(III)的化合物的此特定变体。
具有式XVI的化合物可优选通过使具有式XVII的化合物：
Figure BDA0004005722200000221
与碘在强碱存在下反应获得。
该反应优选在强碱尤其是烷基碱金属如正丁基锂，和氮碱尤其是二异丙胺或二乙胺的存在下，在溶剂如无环或尤其是环状醚优选四氢呋喃中，优选在低温下，例如在范围为从-80℃至-5℃的温度下进行。
这得到具有式XVIII的化合物：
Figure BDA0004005722200000222
然后将其用氨处理以得到具有式XVI的化合物。
然后该反应优选在游离氨和惰性极性溶剂如DMSO的存在下，尤其是在升高的温度下，优选在范围为从30℃至反应混合物沸点，例如在85℃至95℃的温度下进行。
本发明的另一个实施例包括制造如上所述的具有式II的化合物和具有式III的化合物，即，用于制造具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物的方法，所述方法包括根据以下反应方案，使具有式II的化合物与具有式III的化合物反应：
Figure BDA0004005722200000223
其中LG为离去基团，A为质子酸的阴离子，并且n、m和p独立地为1、2或3，使得所述具有式II的盐是电中性的。
以上在过程描述期间或如此提及化合物的情况下，提及化合物还包括其盐、水合物或溶剂化物，其中不排除此类形式，例如由于缺乏可能形成盐的基团。
在提及时，未取代(优选的)或取代的烷基尤其是C1-C20-烷基、优选C1-C8-烷基，并且可以是直链或支链的；优选的是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
未取代(优选的)或取代的环烷基尤其是指具有3至20个环碳原子的饱和环，尤其是指C3-C8-环烷基，如环戊基、环己基或环庚基。
未取代或取代的芳基尤其是指C6-C22-芳基，尤其是苯基、萘基或芴基。
在提及取代时，这优选是指用一个或多个技术人员知道不干扰任何所述反应的取代基取代，尤其是选自C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷酰氧基、羟基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、或(尤其是在取代的烷基的情况下)苯基、萘基或芴氧基甲基部分。
实例
下列实例用于举例说明本发明，而不限制本文另外定义的范围；然而，它们也是优选的发明实施例。使用的缩写：Ac(乙酸盐(酯))；AcOH(乙酸)；Ac2O(乙酸酐)；aq(水性)；Boc(叔丁氧基羰基)；Boc2O(二碳酸二叔丁酯)；盐水(在室温下饱和的氯化钠溶液)；n-Bu4NBr(四-(正丁基)溴化铵)；n-BuLi(正丁基锂)；calcd(计算的)；DCM(二氯甲烷)；DIBAL-H(二异丁基氢化铝)；DIPEA(二(异丙基)乙胺)；DMAc(二甲基乙酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；DMSO-d6(全氘化的二甲基亚砜)；eq或equiv.(当量)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；HRMS(高分辨质谱法)；hrs.(小时)；IPA(异丙醇)；IPAc(乙酸异丙酯)；IT((反应混合物的)内部温度)；L(升)；LDA(二异丙基氨基锂)；LOQ(定量极限)；MCC(微晶纤维素)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；2-MeTHF(2-甲基四氢呋喃)；MTBE(甲基叔丁基醚)；NMR(核磁共振)；PA(聚酰胺)；iPrOH(异丙醇)；iPr2NH(二异丙胺)；qNMR(定量NMR)；rt、Rt或RT(室温(约20℃至25℃))；TBAB(四-(正丁基)溴化铵)；Tf-OH(三氟甲磺酸)；THF(四氢呋喃)；TsCl(对甲苯磺酰氯)；TPSCl(2,4,6-三异丙基苯磺酰氯)；三氟甲磺酸(三氟甲烷磺酸)；wt％(重量百分比)以及Xantphos(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)。
实例1
路线α
Figure BDA0004005722200000241
详细地，合成步骤如下：
步骤a(其本身也是优选的发明实施例)：
Figure BDA0004005722200000242
在氮气氛下，将二异丙胺(17.0kg，168mol，1.2当量)和2-甲基四氢呋喃(185kg)装入具有叶轮搅拌器的630L反应器中。将混合物搅拌(中速至高速)并且冷却至IT＝0±5℃。在IT＝0±5℃下添加n-BuLi溶液(在己烷中2.5M溶液，41.6kg，154mol，1.1当量)。然后将新鲜制备的在2-甲基四氢呋喃中的LDA冷却至IT＝-60±10℃。在IT＝-60±10℃下添加B1(36.0kg，140mol，1.0当量)在2-甲基四氢呋喃(31kg)中的溶液。将所得黄色溶液在IT＝-60±10℃下搅拌0.5小时。然后在IT＝-60±10℃下逐滴添加B2(11.1kg，77mol，0.55当量)在2-甲基四氢呋喃(91.8kg)中的溶液。将混合物在IT＝-60±10℃下再搅拌1.0小时。在IT＝-60±10℃下添加乙酸(21.9kg，365mol，2.6当量)在2-甲基四氢呋喃(10kg)中的溶液(注意：高度放热的)。使所得悬浮液升温至IT＝0±5℃，然后将0.5％盐酸溶液(145kg)添加到反应器中。将双相混合物升温至IT＝25±5℃。将反应混合物转移到萃取容器中，处理底部水层。添加10wt％aq.NaCl(72kg)，并将两相混合物搅拌0.5小时。处理底部水层。收集顶部有机相并在氮气下在25±5℃下作为B3’在2-甲基四氢呋喃中的溶液(416kg)储存。对于C16H28NO6[M+H]+计算的HRMS m/z是330.1911，发现的是330.2708。
步骤b(其本身也是优选的发明实施例)：
Figure BDA0004005722200000251
将在2-甲基四氢呋喃中的B3’(407kg)装入具有叶轮搅拌器的1000L反应器中。添加2-甲基四氢呋喃(246kg)，并将所得混合物在IT≤50℃下真空蒸馏，直至收集了324kg馏出物。添加额外的2-甲基四氢呋喃(154kg)，并将所得混合物在IT≤50℃下真空蒸馏，直至收集了154kg馏出物。残余物中的水含量测试为<3000ppm。然后添加盐酸羟胺(11.7kg，168mol，1.2当量)和乙酸钠(13.8kg，168mol，1.2当量)。将所得的悬浮液在IT＝35±5℃下搅拌(高速)18小时。将悬浮液冷却至IT＝25±5℃。然后添加水(144kg)，并将混合物搅拌0.5小时。处理底部水相。添加7wt％aq.NaCl(108kg)，并将两相混合物搅拌0.5小时。处理底部水相。收集顶部有机相并在IT≤60℃下真空蒸馏，直到收集了216kg馏出物。添加甲苯(316kg)，并将悬浮液在IT≤60℃下真空蒸馏，直至收集了307kg馏出物。将所得悬浮液在搅拌下加热至IT＝80±5℃(搅拌速度＝56rpm)。在2小时内缓慢添加正庚烷(297kg)(搅拌速度＝90rpm)。在4小时内将所得悬浮液冷却至25±5℃，并用Nutsche过滤器(20μM，PA)过滤。滤饼用正庚烷(62kg)冲洗，收集并真空干燥。获得呈白色固体的B4，22.68kg(ee＝93.74％，通过qNMR测定＝101.74％，两步产率＝52.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.45(s,1H),5.33(q,J＝6.6Hz,1H),3.73-3.58(m,2H),3.56-3.43(m,1H),3.43-3.35(m,1H),1.87-1.65(m,4H),1.52(d,J＝6.7Hz,3H),1.41(s,9H)。
步骤a和步骤b以它们的顺序布置一起也表示优选的发明实施例。
步骤c：
Figure BDA0004005722200000261
向在氮气氛下的具有叶轮搅拌器的1L反应器中添加兰尼-Ni(5g)和MeOH(250mL)，然后添加(S)-4-(羟基亚氨基)-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯B4(25.0g，83.80mmol)。用氮气吹扫反应器三次并且然后用氢气吹扫三次。将混合物在20巴的氢气压力下在IT＝80℃下搅拌16小时。将反应混合物通过微晶纤维素过滤，并将滤饼用MeOH(10ml)洗涤。将滤液浓缩至干，得到白色固体(23.0g)。将EtOAc(220mL)添加到固体中，将得到的悬浮液加热至回流(JT＝100℃)，并分批添加正庚烷(550mL)。将所得的澄清溶液在2小时内冷却至室温，并静置过夜，得到为无色结晶产物的B5(16.7g，顺式/反式>99/1，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.75-4.64(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.48-3.33(m,3H),1.92-1.61(m,4H),1.46(s,9H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤d：
Figure BDA0004005722200000262
向在氮气氛下的500mL三颈圆底烧瓶中装入(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯B5(6.0g，21.1mmol)和THF(200mL)。将该溶液冷却至IT＝-78℃，在30min内逐滴添加1.0M DIBAL(42.2mL，42.2mmol，2.0eq)。将反应在-78℃搅拌30min。小心地添加饱和的Na,K-酒石酸盐水溶液(150mL)以淬灭反应，同时保持IT＝-78℃至-60℃。将混合物在20-25℃下剧烈搅拌，直到获得两个澄清相(约1.5小时)，并用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用20wt％盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈粘稠油状物的B6(6.1g，64wt％，65％测定产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.06(s,1H),4.39-4.29(m,1H),3.68-3.57(m,2H),3.35-3.24(m,2H),3.18(d,J＝4.4Hz,1H),1.98-1.85(m,1H),1.75-1.54(m,3H),1.46(s,9H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤e：
Figure BDA0004005722200000271
向100mL圆底烧瓶中添加6.0g上述粘稠油状物和乙腈(150mL)。将烧瓶在冰水浴中冷却，随后添加三乙基甲硅烷(7.4g，63.3mmol)、三氟甲磺酸(9.5g，63.3mmol)。然后将反应在90℃油浴中搅拌1hr。然后将反应冷却至20℃-25℃，倒入分液漏斗中，并用正庚烷(100mL×2)洗涤。将乙腈层分离并浓缩至干，得到无色油状物，将其稀释在EtOAc(150mL)中。在搅拌下逐滴添加6N HCl/异丙醇(30mL)，沉淀出白色固体。添加MTBE(150mL)，并将白色悬浮液搅拌2小时并过滤。滤饼用EtOAc(50mL×2)洗涤以给出白色固体，将其溶解在MeOH(6.0mL)中，在搅拌下逐滴添加EtOAc(18mL)。将所得白色悬浮液过滤并用EtOAc(10mL×2)洗涤以给出呈白色固体的B7(2.5g，81wt％，两步39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.37(br s,1H),9.25(br s,1H),8.42(br s,3H),4.26-4.17(m,1H),3.72(ABq,J＝9.1Hz,2H),3.50-3.41(m,1H),3.28-3.18(m,1H),3.18-3.09(m,1H),2.99-2.74(m,2H),2.07-1.63(m,4H),1.22(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤f：
Figure BDA0004005722200000281
向10mL的史兰克(Schlenk)管中添加3-((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-6-氯吡嗪-2-胺Y7a(0.1g，0.347mmol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺二盐酸盐B7(0.1g，0.416mmol，1.2当量)、DMAc(0.6mL)和36wt％的aq.K2CO3(0.66g，1.735mmol，5.0当量)。将混合物在100℃油浴中搅拌16小时并冷却至20℃-25℃。添加20wt％的盐水(10mL)，并将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的萃取物用20wt％盐水(10mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干，得到呈黄色固体的B8(121mg，83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.64(d,J＝6.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.26(s,2H),6.13(s,2H),5.74(d,J＝5.3Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.67(d,J＝8.4Hz,1H),3.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.33(s,2H),2.91(d,J＝5.1Hz,1H),1.78-1.68(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.56-1.41(m,2H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例2
路线β
Figure BDA0004005722200000291
步骤a和步骤b：
这两个步骤对应于路线α中的步骤a和b(参考实例1)并且得到化合物C4＝B4。
步骤c：
Figure BDA0004005722200000292
随后向在氮气氛下的500mL圆底烧瓶中添加4-(羟基亚氨基)-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯C4(27.9g，93.5mol)、甲苯(150mL)、乙酸酐(29.1g，280.6mmol)、乙酸(16.8g，280.6mmol)和铁(10.4g，187.0mmol)。将混合物在70℃油浴中剧烈搅拌4小时，并冷却至室温。将悬浮液通过微晶纤维素过滤以除去固体残余物，然后将其用EtOAc(150mL×2)洗涤。将合并的滤液在冰水浴中冷却，并用5wt％NaHCO3(300mL)和20wt％盐水(300mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干燥。将残余物通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/正庚烷＝1/1至3/1，v/v)纯化，并通过从EtOAc/正庚烷中重结晶进一步纯化，得到呈白色针状晶体的C5(16.7g，55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.43(s,1H),4.10-3.78(m,2H),3.55-3.38(m,2H),2.10(s,3H),1.94(s,3H),1.76-1.58(m,4H),1.45(s,9H)。
步骤d：
Figure BDA0004005722200000301
向在氮气氛下的小瓶中添加[Rh(NBD)2]BF4(2.0mg，0.005mmol)、配体L*(来自约翰逊·马捷公司(Johnson Matthey&Brandenberger AG)，苏黎世，瑞士)(3.3mg，0.005mmol)和DCM(1mL)。将所得溶液搅拌30分钟，然后除去溶剂，得到黄色固体。向在氮气氛下的小瓶中添加4-乙酰氨基-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸叔丁酯C5(86mg，0.27mmol)和2,2,2-三氟乙醇(TFE)(2.7mL)。将小瓶放入氢化反应器中。用氮气吹扫反应器三次并且然后用氢气吹扫三次。将混合物在30巴的氢气压力下在IT＝50℃下搅拌16小时。将反应冷却至20℃-25℃，通过短的硅胶垫过滤并浓缩至干，得到呈白色固体的C6(86mg，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.33(br d,J＝10.3Hz,1H),4.94-4.84(m,1H),4.71-4.56(m,1H),3.78-3.65(m,2H),3.22-3.02(m,1H),2.87-2.69(m,1H),1.89(s,3H),1.64-1.50(m,4H),1.40(s,9H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。
步骤e：
Figure BDA0004005722200000302
向在氮气氛下的10mL史兰克烧瓶中添加(3S,4S)-4-乙酰氨基-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯C6(300mg，0.919mmol)和THF(3.0mL)。将烧瓶在冰水浴中冷却。逐滴添加在THF中的2.0M LiBH4(0.7mL)，并将反应在20℃-25℃下搅拌4小时。将反应在冰水浴中冷却，并通过逐滴添加5wt％NaHCO3(1.0mL)来淬灭。分离混合物，并将水层用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的萃取物用20wt％盐水(20mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干燥。将残余物通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/正庚烷＝1/1至1/3，v/v)纯化，得到为无色粘稠油状物的C7(258mg，85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.48(br d,J＝10.1Hz,1H),5.23(br s,1H),5.15(br s,1H),4.09-4.04(m,1H),3.92-3.82(m,1H),3.75(d,J＝10.1Hz,1H),3.56(d,J＝5.1Hz,1H),3.54-3.44(m,4H),1.98(s,3H),1.68-1.57(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.44(s,9H),1.00(d,J＝6.2Hz,3H)。
步骤f：
Figure BDA0004005722200000311
向在氮气氛下的25mL史兰克管中添加NaOH(94mg，2.35mmol)和水(5.0mL)。将管在冰水浴中冷却，并逐滴添加4-((1S,2S)-1-乙酰氨基-2-羟丙基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯C7(650mg，1.97mmol)和TsCl(450mg，2.36mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液。然后将混合物在20℃-25℃下搅拌16小时。添加n-Bu4NBr(65mg，0.202mmol)，然后添加NaOH(94mg，2.35mmol)的水(2.0mL)溶液。然后将混合物在20℃-25℃下搅拌16小时。将有机层分离，用20wt％盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干，得到为白色固体的C9(500mg，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.82(br d,J＝10.0Hz,1H),4.18-4.06(m,2H),3.65-3.56(m,1H),3.55(ABq,J＝8.7Hz,2H),3.32-3.11(m,3H),1.89(s,3H),1.57-1.40(m,4H),1.38(s,9H),1.01(d,J＝6.1Hz,3H)。
步骤g：
Figure BDA0004005722200000321
向10mL密封管中添加(3S,4S)-4-乙酰氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯C9(25mg，0.077mmol)和6N aq.HCl(1.0mL)。将反应在110℃油浴中搅拌16小时。然后将反应冷却至20℃-25℃并浓缩至干以给出呈白色固体的C10(17.0mg，90％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.37(br s,1H),9.25(br s,1H),8.42(br s,3H),4.26-4.17(m,1H),3.72(ABq,J＝9.1Hz,2H),3.50-3.41(m,1H),3.28-3.18(m,1H),3.18-3.09(m,1H),2.99-2.74(m,2H),2.07-1.63(m,4H),1.22(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤h：
Figure BDA0004005722200000322
向10mL的史兰克(Schlenk)管中添加3-((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-6-氯吡嗪-2-胺Y10a(0.1g，0.347mmol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺二盐酸盐C10(0.1g，0.416mmol，1.2当量)、DMAc(0.6mL)和36wt％的aq.K2CO3(0.66g，1.735mmol，5.0当量)。将混合物在100℃油浴中搅拌16小时并冷却至20℃-25℃。添加20wt％的盐水(10mL)，并将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的萃取物用20wt％盐水(10mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干，得到为黄色固体的C11(121mg，83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.64(d,J＝6.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.26(s,2H),6.13(s,2H),5.74(d,J＝5.3Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.67(d,J＝8.4Hz,1H),3.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.33(s,2H),2.91(d,J＝5.1Hz,1H),1.78-1.68(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.56-1.41(m,2H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例3
路线γ
Figure BDA0004005722200000331
步骤a和步骤b：
这两个步骤对应于路线α中的步骤a和b(参考实例1)并且得到化合物D4＝B4。
步骤c：
Figure BDA0004005722200000332
向在氮气氛下的具有叶轮搅拌器的1L反应器中添加兰尼-Ni(5g)和MeOH(250mL)，然后添加(S)-4-(羟基亚氨基)-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯D4(25.0g，83.80mmol)。用氮气吹扫反应器三次并且然后用氢气吹扫三次。将混合物在20巴的氢气压力下在IT＝80℃下搅拌16小时。将反应混合物通过微晶纤维素过滤，并将滤饼用MeOH(10ml)洗涤。将滤液浓缩至干，得到白色固体(23.0g)。将EtOAc(220mL)添加到固体中，将得到的悬浮液加热至回流(IT＝100℃)，并分批添加正庚烷(550mL)。将所得的澄清溶液在2小时内冷却至室温，静置过夜，得到为无色晶体的D5(16.7g，顺式/反式>99/1，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.75-4.64(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.48-3.33(m,3H),1.92-1.61(m,4H),1.46(s,9H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤d：
Figure BDA0004005722200000341
向10mL史兰克管中添加(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯D5(100mg，0.352mmol)和DCM(5.0mL)。将管在冰水浴中冷却。逐滴添加二异丙胺(182mg，1.41mmol)，然后添加Boc2O(230mg，1.05mmol)。然后将反应在20℃-25℃下搅拌44小时。将有机层分离，用20wt％盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干，得到为无色油状物的D6(95mg，70％)，其在静置时逐渐固化。对于C19H33N2O6[M+H]+计算的HRMS m/z是385.2333，发现的是385.2334。
步骤e：
Figure BDA0004005722200000342
向在氮气氛下的10mL史兰克烧瓶中添加(3S,4S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯D6(126mg，0.335mmol)和THF(3.0mL)。将烧瓶在冰水浴中冷却。逐滴添加在THF(0.25mL)中的2.0M LiBH4，并将反应在20℃-25℃下搅拌16小时。将反应在冰水浴中冷却，并通过逐滴添加5wt％NaHCO3(1.0mL)来淬灭。分离混合物，并将水层用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的萃取物用20wt％盐水(20mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干，得到为无色粘稠油状物的D7(91mg，70％)。对于C19H37N2O6[M+H]+计算的HRMS m/z是389.2646，发现的是389.2628。
步骤f：
Figure BDA0004005722200000351
向在氮气氛下的25mL史兰克管中添加NaOH(14mg，0.34mmol)和水(2.0mL)。将管在冰水浴中冷却并逐滴添加4-((1S,2S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟丙基)-4-(羟甲基)哌啶-1甲酸叔丁酯D7(110mg，0.283mmol)和TsCl(65mg，0.34mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液。然后将混合物在20℃-25℃下搅拌16小时。添加n-Bu4NBr(9.1mg，0.028mmol)，然后添加在水(1.0mL)中的NaOH(14mg，0.34mmol)。然后将混合物在20℃-25℃下搅拌16小时。将有机层分离，用20wt％盐水(2mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干，得到呈无色油状物的D9(45mg，43％)。对于C19H35N2O5[M+H]+计算的HRMS m/z是371.2540，发现的是371.2533。
步骤g：
Figure BDA0004005722200000352
向10mL史兰克管中添加(3S,4S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯D9(100mg，0.27mmol)、在异丙醇中6N HCl(1.0mL)和甲醇(3.0mL)。将反应在20℃-25℃下搅拌16小时，浓缩至干，得到呈白色固体的D10(59mg，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.37(br s,1H),9.25(br s,1H),8.42(br s,3H),4.26-4.17(m,1H),3.72(ABq,J＝9.1Hz,2H),3.50-3.41(m,1H),3.28-3.18(m,1H),3.18-3.09(m,1H),2.99-2.74(m,2H),2.07-1.63(m,4H),1.22(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤h：
Figure BDA0004005722200000361
向10mL的史兰克(Schlenk)管中添加3-((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-6-氯吡嗪-2-胺Y10a(0.1g，0.347mmol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺二盐酸盐D10(0.1g，0.416mmol，1.2当量)、DMAc(0.6mL)和36wt％的aq.K2CO3(0.66g，1.735mmol，5.0当量)。将混合物在100℃油浴中搅拌16小时并冷却至20℃-25℃。添加20wt％的盐水(10mL)，并将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的萃取物用20wt％盐水(10mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干，得到呈黄色固体的D11(121mg，83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.64(d,J＝6.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.26(s,2H),6.13(s,2H),5.74(d,J＝5.3Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.67(d,J＝8.4Hz,1H),3.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.33(s,2H),2.91(d,J＝5.1Hz,1H),1.78-1.68(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.56-1.41(m,2H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例4：
用于制造D11＝C11＝B8的替代路线δ：
根据以下程序来制造D11＝C11＝B8：
Figure BDA0004005722200000371
步骤a和步骤b如实例1，路线α中所述进行。
步骤c：
Figure BDA0004005722200000372
在室温下向氢化反应器中添加MeOH(1643kg，11V)和D4(187.8kg，1.0当量)。用氮气置换反应器5次。然后将兰尼Ni(37.6kg)添加到反应器中，并且将反应器用氢气置换5次。将反应器加热至45℃-55℃并搅拌1h。然后将氢气压力调节至11-13巴，并且将温度缓慢调节至75℃-85℃。将反应在75℃-85℃下在11-13巴下搅拌20h。将混合物经硅藻土过滤，并且将滤饼用MeOH洗涤。浓缩滤液直至留下2.5w残余物，并且然后添加IPA(3V)。将混合物加热至65℃-75℃并且获得澄清溶液。将溶液冷却至50℃-60℃并搅拌1.5h。将正庚烷(3V)逐滴添加到溶液中。将混合物搅拌1h，冷却至25℃-35℃，并再搅拌1h。然后将正庚烷(3.5V)逐滴添加到混合物中。将混合物冷却至15℃-25℃、搅拌6h并过滤。将滤饼用IPA(0.13w)和正庚烷(0.57w)的混合物洗涤，然后用正庚烷(2V)洗涤，并且在60℃下干燥以得到D5(107kg，60％产率，ee＝100％，de＝99.2％，纯度＝99.5％)。
步骤d：
Figure BDA0004005722200000381
向1L Radley反应器中在水(400mL)中添加D5(100g，352mmol)、(Boc)2O(100g，457mmol)、IPAc(600mL)和KHCO3(105.6g，1055mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。分离有机层，用水(194g)洗涤并浓缩以给出残余物(400g)。将残余物加热至45℃，并且在1h内添加正庚烷(473g)。将混合物冷却至5℃、搅拌1h并过滤。滤饼用正庚烷(50mL)洗涤，并真空干燥以给出呈白色固体的D6(122g，90％产率)。
步骤e：
Figure BDA0004005722200000382
向在N2气氛下的250mL柔性立方体反应器中添加D6(20g，52mmol)、NaBH4(3.0g，78mmol，1.5当量)和2-MeTHF(200mL)。将混合物在50℃下搅拌18h，并且然后冷却至5℃。添加MeOH(8.8g，0.5V)并且搅拌10min。添加20wt％水性柠檬酸(81.8g)并分离混合物。将有机层用0.5wt％aq.NaOH(81g×2)并且然后用20wt％aq.NaCl(83g)洗涤。将有机层通过MCC过滤，浓缩并与THF交换以给出在THF中的D7(61.8g，31.7wt％，96％产率)，将其直接用于下一步骤。
步骤f：
Figure BDA0004005722200000391
向250mL Radley反应器中添加5wt％aq.NaOH(61.1g)。将溶液冷却至-2±5℃。添加在THF中的D7(61.1g，32.7wt％)。然后在1h内添加TPSCl(16.37kg)在THF(50mL)中的溶液。将反应在-2±5℃下搅拌30min以给出完全转化为D8。然后缓慢添加32wt％aq.NaOH(19.3g)并将反应混合物加热至25±5℃并搅拌4h。分离有机相并浓缩以给出残余物(74g)。将残余物在50℃下搅拌30min。然后在50℃在2h内添加水(160mL)。将混合物在2h内冷却至20℃、在20℃下搅拌1h并过滤。将滤饼用水(40mL×2)洗涤并且转移至250mL Radley反应器中。添加MTBE(140mL)和5wt％NaCl(40mL)。将混合物搅拌0.5h并分离。蒸馏有机相以给出残余物(37g)。将残余物在50℃下搅拌0.5h。在2h内逐滴添加正庚烷(160mL)。将混合物在2h内冷却至0℃、在0℃下搅拌1h并过滤。滤饼用正庚烷(40mL)洗涤，并干燥以给出呈白色固体的D9(15g，79％产率)。
步骤g：
Figure BDA0004005722200000392
向250mL柔性立方体反应器中添加D9(20g，54mmol)和IPAc(120mL)。在1h内添加在IPA中的HCl(28wt％，54g)。然后将反应混合物搅拌3h并过滤。将滤饼用IPAc洗涤并干燥以给出呈白色固体的D10(14g，98％产率)。
步骤h：
Figure BDA0004005722200000401
向250mL柔性立方体反应器中添加Y10a(10g，34.7mmol)、IPA(40mL)、水(30mL)、环丁砜(10mL)、D10(10.5g，41.6mmol)，并且然后添加K2CO3(24g，173.5mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌15h。装入水(30g)并将混合物在90℃下搅拌30min，然后冷却至50℃。添加THF(20mL)并将混合物在50℃下搅拌30min。在50℃下分离有机相并且然后在75℃下真空浓缩以给出残余物(40g)。在75℃下装入水(10g)并将溶液搅拌30min。添加种子(100mg)并在75℃下搅拌2h。在75℃下在2h内装入水(70g)。将混合物在3h内冷却至20℃，并且在20℃下搅拌3h，然后过滤。将滤饼用水(20mL×3)洗涤并干燥以给出呈米色固体的D11(13.7g，92％产率，99.9％纯度)。
实例4
化合物Y7a＝Z17a的合成
Figure BDA0004005722200000411
反应步骤如下进行：
步骤a(对于变体A和B)：将2,3,5-三氯吡嗪(70.50g，384.36mmol，1当量)和氨溶液(25％wt，364.00g，400mL，2.68mol，6.14当量)添加1L密封的反应器中。将混合物加热至80℃并搅拌24h，反应完成。将反应混合物冷却至30℃并过滤，得到棕色滤饼。将棕色滤饼溶解在丙酮(50mL)中，并过滤。向滤液中添加石油醚(300mL)。将悬浮液搅拌4h，并过滤以得到粗产物。将粗产物在石油醚和丙酮的混合溶剂(10/1，200mL)中浆化并过滤，得到呈浅黄色固体的产物Y7d(51.00g，307.91mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.63(s,1H)。这种(也是通用的)方法的优点是不需要柱色谱法获得Y7d。
步骤b(对于变体A和B)(其本身也是优选的发明实施例)：
Figure BDA0004005722200000412
转化在kilo-lab中证明，详细的实验程序通过以下描述：
向在氮气氛下的具有叶轮搅拌器的100L反应器中添加Y7d(3.2kg，19.5mol)、EtOH(20L)、水(13L)和柠檬酸一水合物(4.1kg，19.5mol)。将棕色悬浮液加热至IT＝75±5℃以给出澄清的黑色溶液。在IT＝75±5℃下在1h内添加35wt％aq.Na2S2O3·5H2O(20.8kg，29.3mol)并且将所得黄色悬浮液在此温度下搅拌2h。缓慢添加柠檬酸一水合物(4.1kg，19.5mol)在水(7.4L)中的溶液，并且然后在IT＝75±5℃下，在1h内添加35wt％aq.Na2S2O3·5H2O(20.8kg，29.3mol)。将黄色悬浮液在IT＝75±5℃下搅拌15h，冷却至IT＝25±5℃并过滤。将滤饼用水(16L)洗涤并在氮气氛下转移到另一个反应器中。然后缓慢添加10.5wt％aq.NaOH(8.3kg，21.8mol)，将所得黄色悬浮液在IT＝25±5℃下搅拌1h并过滤。将滤饼用水(6.4kg)洗涤。获得呈Y7c’的棕色水溶液(25.4kg，11.6wt％，99.5％HPLC纯度，82％产率)的滤液，将其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,D2O)δ＝7.37(s,1H)。
步骤c(对于变体A和B)：
Figure BDA0004005722200000421
在氮气氛下，在-78℃下将n-BuLi(2.5M，7.6L)逐滴添加到3-氯-2-氟吡啶(2kg)在THF(15L)中的溶液中。然后将所得混合物搅拌1h。然后逐滴添加I2(4.82kg)在THF(6L)中的溶液。添加后，将反应混合物搅拌30min，并且然后用饱和Na2SO3(10L)淬灭，并升温至20℃-25℃。分离各相。将水相将用EA(2×10L)萃取。将合并的有机相用饱和Na2SO3(2×8L)、盐水(8L)洗涤，并经Na2SO4干燥。将有机相真空浓缩。将残余物在MeOH(4L)中浆化，过滤并干燥，得到3-氯-2-氟-4-碘吡啶1c(2.2kg，产率68％)。
步骤d(对于变体A和B)：
Figure BDA0004005722200000431
在80℃下，向化合物1c(8kg)在DMSO(48L)中的溶液中通入NH3(气体)过夜。TLC显示反应完成。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物添加到水(140L)中。将固体收集并用水(25L)洗涤，干燥以提供Z17b(＝Y7b)(6.91kg，产率87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.61(d,J＝6.8Hz,1H),7.14(s,J＝6.8Hz,1H),5.09(bs,2H)。
步骤e(仅对于变体A)：
Figure BDA0004005722200000432
向在氮气氛下的500mL radley反应器中添加Y7c’水溶液(82.3g，12.2wt％，54.5mmol)、水(80mL)和IPA(150mL)。将棕色溶液用氮气脱气5min。在搅拌下添加柠檬酸一水合物(2.29g，10.9mmol)以得到黄色悬浮液。随后添加Y7b(16.6g，65.4mmol)、CuI(207mg，1.1mmol)和1,10-菲咯啉(393mg，2.2mmol)。将混合物加热至50℃并搅拌5h，然后在3h内将温度升至75℃。将混合物在75℃下搅拌18h。然后将反应冷却至室温并过滤。将滤饼用THF/水(25mL/25mL)的混合溶剂洗涤并转移到另一个反应器中。添加THF(200mL)和水(10mL)，然后添加活性炭(1g)并将混合物在50℃下搅拌1h。然后将混合物冷却至40℃并通过MCC过滤。将MCC用THF/水(50mL/5mL)的混合溶剂冲洗并且浓缩滤液以给出140g残余物。将残余物在50℃下搅拌0.5h，在1h内逐滴添加水(150g)，在2h内将所得悬浮液冷却至25℃并在此温度下搅拌1h。过滤混合物，并且将滤饼用THF/水(25mL/25mL)的混合溶剂洗涤以给出黄色固体(13.6g，85％产率)。
步骤f(仅对于变体B)：
Figure BDA0004005722200000441
向Z17c(6.95kg，测定72％，27.23mol)在1,4-二噁烷(72L)中的混合物中添加Xantphos(233g，411mmol，0.015eq)、Pd2(dba)3(186g，206mmol，0.0075eq)、Z17b(7.13kg，28.02mol)和DIPEA(7.02kg，54.46mol)。将系统抽真空并用氮气吹扫三次。将混合物在N2下在65℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温，并添加水(50L)，过滤。将滤饼用EA(25L)洗涤。将滤液用EA(4×20L)萃取。将有机相真空浓缩，得到粗产物，将其与滤饼合并。然后将DCM(60L)添加粗产物中，并在25℃-30℃下搅拌18h，并且然后过滤。将滤饼用CH2Cl2(30L)浆化4小时并过滤。将滤饼在CH2Cl2(30L)中浆化16小时并过滤。然后将滤饼真空干燥，得到呈浅黄色固体的Z17a(9.1kg，84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.89(s,1H),7.7(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(bs,2H),6.40(bs,2H),5.97(d,J＝7.6Hz,1H)
用于制造化合物Z17a＝Y7a＝Y10a的替代路线：
此(本身也是本发明的)路线如下进行：
Figure BDA0004005722200000442
此反应在50kg规模的中试装置中成功放大，并且详细的实验程序如下：
向在氮气氛下的1L radley反应器中添加在水溶液中的Y7c’(258.6g，11.6wt％，163.4mmol)、水(240mL)和异丙醇(450mL)。将棕色溶液用氮气脱气10min。在搅拌下添加Y7b(49.8g，196.1mmol)和柠檬酸一水合物(10.3g，49.0mmol)，产生黄色悬浮液。将混合物加热至60℃并搅拌5h，然后在3h内将温度升至80℃。将混合物在80℃下搅拌18h。然后将反应冷却至室温并过滤。将滤饼用THF/水(75mL/75mL)的混合溶剂洗涤并转移到另一个反应器中。添加THF(750mL)和水(75mL)并将混合物在65℃下搅拌1h。然后将混合物冷却至25℃并通过MCC过滤。将MCC用THF/水(60mL/6mL)的混合溶剂冲洗并且浓缩滤液以给出420g残余物。将残余物在65℃下搅拌0.5h，在2h内逐滴添加水(450g)，在2h内将所得悬浮液冷却至10℃并在此温度下搅拌1h。过滤混合物，并且将滤饼用THF/水(75mL/75mL)的混合溶剂洗涤以给出呈黄色固体的化合物Y7a＝Y10a＝Z17a(42.2g，89％产率)。

Claims (14)

1.一种用于制造具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物的方法，所述方法包括根据以下反应方案，使具有式II的化合物与具有式III的化合物反应：
Figure FDA0004005722190000011
其中LG为离去基团，A为质子酸的阴离子，并且n、m和p独立地为1、2或3，使得所述具有式II的盐为电中性的，其中所述具有式II的化合物在包括以下的方法中制造：使具有式V的化合物：
Figure FDA0004005722190000012
其中R1为仲氨基保护基团，并且R4为羧基保护基团，在强碱存在下与具有下式的L丙交酯反应：
Figure FDA0004005722190000013
以得到具有式VI的化合物：
Figure FDA0004005722190000014
其中R1为仲氨基保护基团并且R5为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基，以及
用羟胺或其盐分别环化所述具有式VI的化合物以得到具有式VII的羟胺化合物：
Figure FDA0004005722190000021
其中R1为仲氨基保护基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括氢化所述具有式VII的化合物以得到具有式VIII的氨基化合物：
Figure FDA0004005722190000022
其中R1为仲氨基保护基团，所述具有式VIII的化合物然后：
(b-i)还原以得到具有式IX的化合物：
Figure FDA0004005722190000023
其中R1为仲氨基保护基团，所述化合物为具有式IV的化合物：
Figure FDA0004005722190000024
其中R1为仲氨基保护基团，R2为氨基并且R3为羟基，然后将其使用三烷基硅烷在另一个步骤中还原以在随后添加具有式HnA的酸——其中A为酸阴离子并且n为1、2或3——之后得到如权利要求1所定义的具有式II的化合物；或者
(c-i)使所述具有式VIII的化合物与氨基保护基团插入化合物反应以得到具有式X的化合物：
Figure FDA0004005722190000031
其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基，然后将所述具有式X的化合物还原为具有式XI的化合物：
Figure FDA0004005722190000032
其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基，使所述具有式XI的化合物在另一个步骤中在羟甲基的羟基处与具有式LG*-X的离去基团形成剂——其中LG*是能够与其键合的羟基形成离去基团LG2的亲电子基团且X为卤素——反应，以得到具有式XII的化合物：
Figure FDA0004005722190000033
其中R1为仲氨基保护基团，R2为受保护的氨基，并且LG2为离去基团，然后将所述具有式XII的化合物在碱性条件下环化以得到具有式XIII的化合物：
Figure FDA0004005722190000041
其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基，其是具有以上示出的式IV的化合物——其中R1为仲氨基保护基团，R2为受保护的氨基并且R3为氢，接着是使用酸HnA——其中A为质子酸的阴离子，并且n为1、2或3——进行的所述具有式XIII的化合物的脱保护步骤以得到权利要求1所定义的具有式II的化合物；
其中在(b-i)和(c-i)两种情况中，如以下反应方案中指示的使所述具有式II的化合物与具有式III的化合物反应以得到具有式I的化合物，
Figure FDA0004005722190000042
其中LG为离去基团，A为质子酸的阴离子，并且n、m和p独立地为1、2或3，使得所述具有式II的盐为电中性的，以得到具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物。
3.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括在还原条件下酰化所述具有式VII的化合物以得到具有式VIII*的化合物：
Figure FDA0004005722190000043
其中R1为仲氨基保护基团并且*R2为酰化的氨基；接着在手性氢化催化剂的存在下氢化所述具有式VIII*的化合物以得到具有式X*的化合物：
Figure FDA0004005722190000051
其中R1是如对具有式VIII*的化合物所定义的并且*R2为酰化的氨基，接着将所述具有式X*的化合物还原为具有式XI*的化合物：
Figure FDA0004005722190000052
其中R1是如对具有式VIII*的化合物所定义的，且*R2为酰化的氨基；在另一个步骤中，使所述具有式XI*的化合物在羟甲基的羟基处与具有式LG*-X的离去基团形成剂——其中LG*是能够与其键合的羟基形成离去基团LG2的亲电子基团——反应，以得到具有式XII*的化合物：
Figure FDA0004005722190000053
其中R1是如对具有式VIII*的化合物所定义的，R2为受保护的氨基，并且LG2为离去基团，并且然后将所述具有式XII*的化合物在碱性条件下环化以得到具有式XIII*的化合物：
Figure FDA0004005722190000054
其中R1为仲氨基保护基团并且*R2为酰化的氨基，其对应于具有式IV的化合物：
Figure FDA0004005722190000061
其中R1为仲氨基保护基团，R2为酰化的氨基并且R3为氢，接着是使用酸HnA——其中A为质子酸的阴离子，并且n为1、2或3，如对具有式II的化合物所定义的——使所述具有式XIII*的化合物脱保护以得到权利要求1所定义的具有式II的化合物；
其中然后如以下反应方案中指示的使所述具有式II的化合物与具有式III的化合物反应以得到具有式I的化合物：
Figure FDA0004005722190000062
其中LG为离去基团，A为质子酸的阴离子，并且n、m和p独立地为1、2或3，使得所述具有式II的盐为电中性的，以得到具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物。
4.一种制造具有式VI的化合物的方法：
Figure FDA0004005722190000063
其中R1为仲氨基保护基团并且R5为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基，所述方法包括使具有式V的化合物：
Figure FDA0004005722190000071
其中R1为仲氨基保护基团，并且R4为羧基保护基团，在强碱存在下与具有下式的L丙交酯反应：
Figure FDA0004005722190000072
以得到所述具有式VI的化合物。
5.一种制造具有式VII的羟胺化合物的方法：
Figure FDA0004005722190000073
其中R1为仲氨基保护基团，所述方法包括分别用羟胺或其盐环化具有式VI的化合物：
Figure FDA0004005722190000074
其中R1为仲氨基保护基团并且R5为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基，以得到所述具有式VII的化合物。
6.一种具有式VI的化合物：
Figure FDA0004005722190000081
其中R1为仲氨基保护基团并且R5为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基。
7.根据权利要求5所述的具有式VI的化合物，其中，R1为叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或芴-9-基氧杂羰基并且R5是C1-C8-烷基。
8.根据权利要求5所述的具有式VI的化合物，其中，R1为叔丁氧基羰基并且R5为乙基。
9.一种制造具有式XV的化合物的方法：
Figure FDA0004005722190000082
其中Mt，在关于每硫相对充电半个金属原子时，是碱土金属，或者，在呈一个Mt与一个S的比率时，是碱金属原子，并且LG为离去基团，所述方法包括使具有式XIV的化合物：
Figure FDA0004005722190000083
其中LG为离去基团，在酸的存在下在合适的溶剂中与金属硫代硫酸盐反应，其中所述金属是碱金属或碱土金属硫代硫酸盐，接着用水性碱处理。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，式XV中的Mt是钠并且LG是氯，并且所述硫代硫酸盐是硫代硫酸钠。
11.根据权利要求8或9中任一项所述的方法，其中，所述具有式XIV的化合物通过使2,3,5-三氯吡嗪与氨反应制成。
12.一种制造具有式III的化合物的方法：
Figure FDA0004005722190000091
其中LG为离去基团，所述方法包括使如权利要求8至10中任一项所定义的具有式XV的化合物与具有式XVI的化合物反应：
Figure FDA0004005722190000092
以得到所述具有式III的化合物。
13.一种制造具有式(III)的化合物的方法
Figure FDA0004005722190000093
其中LG为离去基团，所述方法包括使具有式(XV)的化合物，
Figure FDA0004005722190000094
其中LG为离去基团并且Mt是碱土金属或碱金属原子，与具有式(XVI)的化合物反应，
Figure FDA0004005722190000095
以得到所述具有式(III)的化合物，其中所述反应在无过渡金属的反应条件下进行。
14.一种制造如权利要求1所述的具有式I的化合物的方法，所述方法包括根据以下反应方案，使具有式II的化合物与具有式III的化合物反应：
Figure FDA0004005722190000101
其中LG为离去基团，A为质子酸的阴离子，并且n、m和p独立地为1、2或3，使得所述具有式II的盐为电中性的，其中所述具有式II的化合物根据如权利要求2或3所定义的方法——各自基于制造权利要求1中的所述具有式VII的化合物——制造并且所述具有式III的化合物由具有式XV的化合物——本身根据权利要求8至10中任一项制造——和如权利要求11所定义的具有式XVI的化合物根据权利要求11中所述的方法制造。
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