KR20230038197A - Shp2의 활성 억제를 위한 화합물 및 조성물의 제조 - Google Patents

Shp2의 활성 억제를 위한 화합물 및 조성물의 제조 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 산 공결정, 수화물 또는 기타 용매화물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기 반응식(식에서, LG, A, n, m, 및 p는 본 발명의 내용에 정의된 바와 같음)에 따라 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고, 상기 제조는 화학식 VI의 화합물(식에서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R5는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환 아릴임)의 제조 및 사용을 포함한다.
Figure pct00112

Description

SHP2의 활성 억제를 위한 화합물 및 조성물의 제조
본 발명은 SHP2의 활성을 억제할 수 있는 화합물 및 이에 유용한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
Src 상동성-2 포스파타제(SHP2)는 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 이동을 포함한 다수의 세포 기능에 기여하는 PTPN11 유전자에 의해 암호화되는 비수용체 단백질 티로신 포스파타제이다. SHP2는 Ras-미토겐-활성화 단백질 키나제, JAK-STAT, 또는 포스포이노시톨 3-키나제-AKT 경로를 통한 신호전달에 관여한다.
하기 화학식 I을 갖는 화학명 (3S,4S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00001
;
및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 WO2015/107495 A1에 SHP2의 억제제로서 기술되어 있다. 다양한 치료적 방법 및 치료 방법이 또한 기술되어 있다.
Src 상동성-2 포스파타제(SHP2)는 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 이동을 포함한 다수의 세포 기능에 기여하는 PTPN11 유전자에 의해 암호화되는 비수용체 단백질 티로신 포스파타제이다. SHP2는 Ras-미토겐-활성화 단백질 키나제, JAK-STAT, 또는 포스포이노시톨 3-키나제-AKT 경로를 통한 신호전달에 관여한다.
SHP2는 2개의 N-말단 Src 상동성 2 도메인(N-SH2 및 C-SH2), 촉매 도메인(PTP), 및 C-말단 테일(tail)을 갖는다. 상기 2개의 SH2 도메인은 SHP2의 세포내 위치 및 기능 조절을 제어한다. 이 분자는 N-SH2 및 PTP 도메인 둘 다로부터의 잔기를 포함하는 결합 네트워크에 의해 안정화된 비활성 자가 억제 형태로 존재한다. 예를 들어 사이토카인 또는 성장 인자에 의한 자극은 촉매 부위의 노출로 이어져 SHP2의 효소 활성화를 초래한다.
PTPN11 유전자의 돌연변이 및 이후 SHP2의 돌연변이가 몇몇 인간 질환, 예컨대 누난 증후군(Noonan Syndrome), 레오파드 증후군(Leopard Syndrome), 연소형 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 및 유방암, 폐암 및 결장암에서 확인되었다. 따라서 SHP2는 다양한 질환의 치료를 위한 신규 치료법의 개발을 위한 매우 매력적인 표적을 나타낸다. 본 발명에 따라 제조될 수 있는 화합물은 SHP2의 활성을 억제하는 소분자에 대한 요구를 충족시킨다.
WO 2020/065452 A1에는 하기 반응식을 특징으로 할 수 있는, 화학식 I의 화합물 제조를 위한 세 가지 방법이 기술되어 있다(자세한 내용은 WO 2020/065452 A1 참조). 이러한 합성 방법은 본질적으로 실현 가능하지만 개선될 수 있다(예를 들어, 더 적은 재료를 사용하고 더 적은 폐기물을 발생시키면서 반응 안전성을 개선). 이들 방법은 실질적으로 다음과 같이 요약될 수 있다:
반응식 1: 이는 WO 2020/065452에 개시된 3개의 경로 B 내지 D를 나타낸다.
경로 B:
Figure pct00002
경로 C:
Figure pct00003
경로 D:
Figure pct00004
HCl 염 화합물 A17(B7, C10, 및 D10에 상응)은 이후 다음과 같이 화학식 I의 화합물로 전환된다:
Figure pct00005
WO2020/065452 A1에 상세히 기술된 Y10a(Z17a 및 Y7a에 상응)의 제조는 다음과 같이 달성된다:
변형예 (i):
Figure pct00006
또는 대안적으로 하기 경로, 변형예 (ii)에 의해:
Figure pct00007
또 다른 대안으로, 화합물 Z17a는 하기 경로(변형예 (iii))에 따라 제조된다:
Figure pct00008
상기 각각의 경로는 화학식 I의 화합물의 상업적 합성에 적합하다. 그러나, (상기) 합성 경로 B는 B3를 얻기 위해 동등한(등몰) 양의 락톤 B2(C2 및 D2에 상응)를 사용해야 한다. 이는 특히 전체 합성의 첫 번째 단계에서의 사용으로 인해 상업적 제조를 위한 비교적 많은 양의 B를 나타낸다.
또한, B3에서 B4로의 우수한 화합물 전환을 달성하기 위해서는, 적어도 5배 몰 과량(5 당량)의 하이드록실아민 염산염이 필요하다. 이는 열 안전 위험으로 인해 대규모 합성에 적합하지 않다.
놀랍게도, 본 발명은 B3 및 C3와 특별히 구별되는 화학 구조를 갖는 새로운 중간체 B3'를 사용하여 B4를 제조함으로써 많은 양의 재료 요구 사항 및 열 안전 위험 둘 다를 극복한다.
이 개선된 합성에서 B4를 합성하는 데에는 더 적은 양의 재료가 필요하다. 우선, B3'에서 B4로의 반응을 수행하는 데 훨씬 더 적은(5 당량보다 훨씬 적은) 양의 하이드록실아민 염산염이 필요하다. 또한, B1(A5에 상응)과의 반응에는 B2의 상대적(등가) 양의 약 절반인 더 적은 양의 L-락티드 B2가 필요하다.
본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지 않는 특정 형태의 이러한 새로운 중간체 B4 제조 방법은 하기 반응식(반응식 A)으로 설명될 수 있다:
Figure pct00009
이와 같이 신규 중간체 B3'(1-(tert-부틸) 4-에틸 (S)-4-(2-하이드록시프로파노일)피페리딘-1,4-디카복실레이트)를 통한 반응은 궁극적으로 화학식 I의 화합물의 합성으로 귀결되는 제조를 위한 반응의 강력한 개선을 가능하게 한다.
WO 2020/065452 A1에 개시된 화학식 I의 화합물의 합성의 추가 개선은 (상기) 화합물 Y7c의 제조를 위한 변형예 (i)에 관한 것이다. 이 반응에 사용되는 무수 Na2S는 발화성이며, 대규모의 상업적 이용 가능성이 없다. 또한, 후처리에 필요한 테트라부틸암모늄 염의 사용은 생분해성이 낮다.
화합물 Z17c도 상기 변형예 (ii) 또는 (iii)를 통해 제조될 수 있지만, 이들도 티올 화합물 및 매우 강한 반응 조건과 강한 시약(예를 들어, 나트륨 에톡실레이트의 사용)을 필요로 한다는 단점이 있다.
그러나, 이러한 문제는 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지 않는 특정 형태의 하기 반응식(반응식 B)으로 설명될 수 있는 놀랍고 편리한 방법으로 해결될 수 있다:
Figure pct00010
(참고: Y7c'는 상기 변형예 (ii) 및 (iii)에서 Z17c에 해당함). 대신 황화나트륨은 티오황산나트륨으로 대체된다. 티오황산나트륨은 발화성이 없으며 대규모로 이용 가능하다. 또한, 사용되는 재료는 더 저렴하고, 보다 환경 친화적인 용매를 사용한다. 후처리가 단순화되고 반응 혼합물은 테트라부틸암모늄 염이 없고 무취이다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 산 공결정, 수화물 또는 기타 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 산 공결정, 수화물 또는 기타 용매화물의 제조 방법을 제공하며(이러한 변형예는 이후에 화학식 I의 화합물만 언급되는 경우에도 포함됨), 상기 방법은 하기 반응식:
Figure pct00011
(식에서, LG는 이탈기, 특히 클로로이고, A는 양성자산의 음이온, 특히 Cl 음이온이고, n, m, 및 p는 화학식 II의 염이 전기적으로 중성이 되도록 하는 정수, 바람직하게는 1, 2, 또는 3이고, 바람직하게는 m은 1이고, n은 1이고, p는 2임)에 따라 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고, 화학식 II의 화합물은 바람직하게는 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Figure pct00012
을 (i) 탈보호함으로써 또는 (ii) 환원시킴으로써((i)의 경우, R1은 2차 아미노 보호기(2차 아미노를 보호하는 보호기를 의미), 특히 tert-부톡시카보닐이고, R2는 보호된 아미노기, 특히 아세틸아미노 또는 tert-부톡시카보닐아미노이고, R3은 수소이거나, (ii)의 경우, R1은 2차 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카보닐이고, R2는 아미노이고, R3은 하이드록실임), 그리고 필요한 경우(즉, 예를 들어 탈보호로 인해 산이 이미 존재하지 않는 경우), 화학식 II*의 생성 화합물:
[화학식 II*]
Figure pct00013
을 (본원에 기재된 바와 같은) 화학식 HnA의 산과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성함으로써 수득된다.
바로 전에 언급한 (i) 및 (ii) 두 경우 모두, 본 발명의 바람직한 독립적인 제2 양태(화학식 V의 화합물부터 화학식 VI의 화합물까지의 반응이 자체의 발명 구현예임을 의미함)에서, 또는 화학식 I의 화합물의 제조의 일부로서, 화학식 II의 화합물의 제조는 바람직하게는 하기 정의된 추가의 발명 구현예에 정의된 추가 단계가 후속되는 제1 단계에서 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
Figure pct00014
(식에서, R1은 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부톡시카보닐이고, R4는 카복실(-COOH) 보호기, 특히 알킬, 예컨대 에틸임)을 강염기의 존재하에 하기 화학식의 L 락티드:
Figure pct00015
와 반응시켜 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
Figure pct00016
(식에서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R5는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환 아릴, 특히 에틸임)을 생성하는 단계를 포함한다.
이러한 본 발명의 제2 구현예의 이 반응은 또한 본 발명의 구현예이다.
본 발명의 추가 독립적인 구현예로서 또는 바람직하게는 추가 단계에서, 바로 전에 설명한 바와 같은 화학식 VI의 화합물은 하이드록실아민 또는 이의 염과 고리화되어 각각 화학식 VII의 하이드록실아민 화합물:
[화학식 VII]
Figure pct00017
(식에서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)을 생성한다.
화학식 V의 화합물을 L-락티드와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 생성하고 하이드록실아민과의 후속 고리화로 화학식 VII의 화합물을 생성하는 2개의 반응 단계도 독립적이고 중요한 발명 구현예를 형성한다.
추가의 독립적 구현예로서, 추가 단계에서, 화학식 VII의 화합물은 (a-i) 수소화되어 화학식 VIII의 아미노 화합물:
[화학식 VIII]
Figure pct00018
(식에서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)을 생성하거나, 또는 (a-ii) 환원 조건하에서 (아미노 보호기 삽입제, 예를 들어 아세트산 무수물 또는 디-tert부틸 디카보네이트를 사용하여) 아실화되어 화학식 VIII*의 화합물:
[화학식 VIII*]
Figure pct00019
i;
(식에서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, *R2는 아실화된 아미노(= 아실 보호된 아미노; 바람직하게는 아세틸아미노)임)을 생성한다.
다른 바람직한 구현예에서, 바로 전에 설명한 반응 (a-i) 후의 추가 단계에서, 화학식 VIII의 화합물은 (b-i) 환원되어 화학식 IX의 화합물:
[화학식 IX]
Figure pct00020
(식에서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 tert-부톡시카보닐임)을 생성하고[이 화합물은 R1이 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부티옥시카보닐이고, R2가 아미노이고, R3이 하이드록실인 화학식 IV의 화합물임]; 화학식 IX의 화합물의 정의에 부합하는 상기 상응하는 화학식 IV의 화합물에 대해 언급된 환원 단계 (ii)는 바람직하게는 추가 단계에서, 트리알킬실란을 사용하여 수행되어, 상기 정의된 바와 같은 화학식 HnA의 산, 특히 HCl의 후속 첨가 후, 전술한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 생성하거나;
또는 (c-i) 화학식 VIII의 화합물은 추가의 발명 구현예로서, 추가 단계에서 아미노 보호기 삽입 화합물, 특히 (Boc)2O와 반응하여 화학식 X의 화합물:
[화학식 X]
Figure pct00021
(식에서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R2는 보호된 아미노기, 특히 tert-부톡시카보닐아미노임)을 생성하고, 화학식 X의 화합물은 바람직하게는 추가 단계에서 화학식 XI의 화합물:
[화학식 XI]
Figure pct00022
(식에서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R2는 보호된 아미노기, 특히 tert-부톡시카보닐아미노임)로 환원되고; 화학식 XI의 화합물은 바람직하게는 추가 단계에서, (고리에 직접 결합된) 하이드록시메틸기의 하이드록시에서 화학식 LG*-X(식에서, LG*는 결합되는 하이드록시와 함께 이탈기 LG2, 특히 토실옥시 또는 바람직하게는 (2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐)옥시를 형성할 수 있는 친전자성 라디칼이고, X는 할로겐, 특히 클로로임)의 이탈기 형성제와 반응하여 화학식 XII의 화합물:
[화학식 XII]
Figure pct00023
(식에서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R2는 보호된 아미노기, 특히 tert-부톡시카보닐아미노이고, LG2는 이탈기, 특히 토실옥시 또는 바람직하게는 (2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐)옥시임)을 생성하고;
화학식 XII의 화합물은 이후, 추가의 발명 구현예에서, 추가 단계에서 염기성 조건하에 고리화되어 화학식 XIII의 화합물:
[화학식 XIII]
Figure pct00024
(식에서, R1은 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부톡시카보닐이고, R2는 보호된 아미노기, 특히 tert-부톡시카보닐아미노임)을 생성하고[이는 R1이 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부티옥시카보닐이고, R2가 보호된 아미노기, 특히 tert-부톡시카보닐아미노이고, R3이 수소인 화학식 IV의 화합물임], 화학식 XIII의 화합물의 상기 상응하는 화학식 IV의 화합물에 대해 언급된 탈보호 단계 (i)는 바람직하게는 추가의 발명 구현예에서, 추가 단계에서, 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 산 HnA를 사용하여 수행되어 전술한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 생성한다.
다른 바람직한 구현예에서, 전술한 반응 (a-ii) 후의 추가 단계에서, 화학식 VIII*의 화합물은 추가 반응 (b-ii)에서 키랄 수소화 촉매의 존재하에 수소화되어 화학식 X*의 화합물:
[화학식 X*]
Figure pct00025
(식에서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, *R2는 아실화된 아미노기, 특히 아세틸아미노임)을 생성하고, 화학식 X*의 화합물은 추가의 발명 구현예에서, 추가 단계에서 화학식 XI*의 화합물:
[화학식 XI*]
Figure pct00026
(식에서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, *R2는 아실화된 아미노기, 특히 아세틸아미노임)로 환원되고;
화학식 XI*의 화합물은 추가의 발명 구현예에서, 추가 단계에서, 하이드록시메틸기(화학식 XI*에서의 고리에 직접 결합된 것)의 하이드록시에서 화학식 LG*-X(식에서, LG*는 결합되는 하이드록시와 함께 이탈기 LG2, 특히 토실옥시를 형성할 수 있는 친전자성 라디칼이고, X는 할로겐, 특히 클로로임)의 이탈기 형성제와 반응하여 화학식 XII*의 화합물:
[화학식 XII*]
Figure pct00027
(식에서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R2는 보호된 아미노기, 특히 아세틸아미노이고, LG2는 이탈기, 특히 토실옥시임)을 생성하고;
화학식 XII*의 화합물은 이후, 추가의 발명 구현예에서, 추가 단계에서 염기성 조건하에 고리화되어 화학식 XIII*의 화합물:
[화학식 XIII*]
Figure pct00028
(식에서, R1은 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부톡시카보닐이고, *R2는 아실화된 아미노기, 특히 아세틸아미노임)을 생성하고[이는 R1이 2차 아미노 보호기, 특히 tert-부톡시카보닐이고, R2가 아실화된(= 아실 보호된) 아미노기, 특히 아세틸아미노이고, R3이 수소인 화학식 IV의 화합물에 해당함], 화학식 XIII*의 화합물의 상기 상응하는 화학식 IV의 화합물에 대해 언급된 탈보호 단계 (i)는(여기서 탈보호는 탈아실화를 의미함) 바람직하게는 추가의 발명 구현예에서, 추가 단계에서, 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 산 HnA를 사용하여 수행되어 전술한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 생성한다.
하기 신규 주요 중간체도 자체의 발명 구현예를 나타낸다.
화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
Figure pct00029
(식에서, R1은 화학식 IV의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 특히 tert-부톡시카보닐이고, R5는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환 아릴, 특히 에틸임); 또는 이의 염.
화학식 III의 화합물의 합성 및/또는 화학식 I의 화합물의 합성 전체의 일부로서 또는 개별적인 발명 구현예로서, 본 발명의 추가 구현예는 화학식 III의 중간체의 새로운 제조(합성) 방법으로서,
[화학식 III]
Figure pct00030
(식에서, LG는 이탈기임), 화학식 XV의 화합물:
[화학식 XV]
Figure pct00031
(식에서, LG는 이탈기이고, Mt는 (이후 특히 황 개수당 절반의 금속 원자에 대해 전하의 관점에서) 알칼리 토금속이거나, (바람직하게는)(이후 특히 1개의 S에 대한 1개의 Mt의 비에서) 알칼리 금속 원자임)을 화학식 XVI의 화합물:
[화학식 XVI]
Figure pct00032
과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고, 반응은 전이 금속이 없는 반응 조건하에 일어나는, 방법에 관한 것이다.
하기 정의는 보다 일반적인 특징을 바람직한 보다 구체적인 방식으로 정의하며, 본 발명의 변형예(= 구현예)의 보다 일반적인 특징 중 하나, 하나 초과 또는 모두를, 보다 구체적인 발명 구현예를 정의하는 보다 구체적인 정의로 대체하는 것이 가능하다.
전술한 반응에 대한 조건은 특히 다음과 같이 선택되다:
화합물 II와 화학식 III의 화합물(식에서, LG는 이탈기, 바람직하게는 할로, 특히 브로모 또는 보다 특별히 클로로임)의 반응은 바람직하게는, 알칼리 금속 탄산염 또는 금속-탄산수소염과 같은 약염기의 존재하에, 알칸산의 N,N-디알킬아미드, 예를 들어 디메탈 아세트아미드 또는 디메틸 포름아미드와 같은 비양성자성 용매와 물로 구성된 혼합 용매에서, 또는 설포란과 같은 비양성자성 용매, 및 이소프로판올과 같은 알코올성 용매, 및 물로 구성된 혼합 용매에서, 바람직하게는 상승된 온도, 예를 들어 30℃ 내지 반응 혼합물의 비등점, 예를 들어 50 내지 100℃의 범위에서 일어난다.
화학식 II의 화합물을 생성하기 위한 화학식 IV의 화합물(식에서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노기이고, R3은 수소임)의 탈보호 단계 (i)는 바람직하게는, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄 설폰산 또는 바람직하게는 무기산, 예를 들어 황산, 인산, 또는 특히 할로겐화수소, 가장 특별하게는 염화수소와 같은 강산 HnA의 존재하에, 용매, 예를 들어 에탄올 또는 특히 메탄올과 같은 알코올, 또는 알코올 혼합물에서(특히 R2가 벤질옥시카보닐 또는 특히 알콕시카보닐, 예컨대 tert-부톡시카보닐인 경우), 또는 이소프로필 아세테이트(IPAc)와 같은 에스테르 용매에서 또는 물의 존재하에(특히 R2가 아실, 특히 저급 알카노일, 예를 들어 아세틸인 경우), 10℃ 내지 용매의 비등 온도, 예를 들어 20℃ 내지 (특히 R2가 아실인 경우) 115℃ 범위의 바람직한 온도에서 일어난다.
화학식 IV의 화합물(식에서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 아미노이고, R3은 하이드록실임)의 대안적인 환원 단계 (ii)는 바람직하게는, 무기 강산 또는 바람직하게는 유기 (강)산, 특히 트리플루오로메탄 설폰산의 존재하에, 에테르 또는 특히 아세토니트릴과 같은 적절한 비양성자성 용매에서, 트리알킬실란, 특히 트리에틸실란을 사용하여 일어나고, 산 HnA의 후속 첨가로 화학식 II의 (염 또는 공결정) 화합물이 생성된다.
화학식 V의 화합물과 L-락티드의 반응에 의한 화학식 VI의 화합물의 생성은 바람직하게는, 강염기, 특히 알킬-알칼리 금속, 예컨대 n-부틸리튬, 및 질소 염기, 특히 디-이소프로필아민 또는 디에틸아민의 존재하에, 비환형 또는 특히 환형 에테르, 특히 테트라하이드로푸란 또는 바람직하게는 2-메틸테트라하이드로푸란과 같은 용매에서, 바람직하게는 저온, 예를 들어 -80 내지 -5℃의 범위에서 일어난다. 반응이 -80 내지 -40℃에 더 가깝게, 특히 -60 내지 -50℃의 범위에서 수행되는 경우, 및 바람직하게는 L-락티드 화합물(L 형태의 락티드)의 양이 화학식 V의 화합물의 몰량에 대해 30 내지 70 mol%, 바람직하게는 45 내지 65 mol%, 더 바람직하게는 50 내지 60 mol%, 즉 화학식 V의 화합물의 몰량의 거의 약 절반에 해당하는 경우, 결과는 화학식 VI의 화합물이다. mol%는 몰 백분율을 의미한다.
화학식 VI의 화합물과 하이드록실아민 또는 이의 염의 고리화에 의한 화학식 VII의 화합물의 생성은 바람직하게는, 하이드록실아민의 산 부가염, 예를 들어 이의 하이드로클로라이드 염과 같은 이의 할로겐화수소 염을 사용하여, 약염기, 예를 들어 아세트산나트륨과 같은 알칼리 금속 알카노에이트의 존재하에, 용매, 예를 들어 비환형 또는 특히 환형 에테르, 특히 테트라하이드로푸란 또는 바람직하게는 2-메틸테트라하이드로푸란에서, 0 내지 80℃, 예를 들어 10 내지 50℃ 범위의 바람직한 온도에서 일어난다.
화학식 VII의 하이드록실아민 화합물에서 화학식 VIII의 상응하는 아민으로의 수소화 (a-i)는 바람직하게는, 수소화 촉매, 예를 들어 백금, 팔라듐, 로듐, 또는 루테늄 또는 기타 고활성 촉매(더 낮은 온도(예를 들어, 0 내지 40℃) 및 더 낮은 H2 압력(예를 들어, 1 bar)에서 작동함), 또는 비귀금속 촉매, 특히 니켈계 촉매(예컨대 Raney 니켈 및 Urushibara 니켈)의 존재하에, 상승된 온도 및 예를 들어 5 내지 50 bar, 예컨대 10 내지 20 bar 범위의 더 높은 H2 압력에서 불균일 수소화로서 일어난다. 상기 반응은 극성 용매, 특히 알코올, 예를 들어 에탄올 또는 특히 메탄올과 같은 알칸올에서 수행된다.
환원 조건하의 화학식 VII의 하이드록실 화합물에서 화학식 VIII*의 화합물로의 아실화 (a-ii)는 바람직하게는, 아실화제, 특히 카복실산의 무수물, 예컨대 알칸산 무수물, 특히 아세트산 무수물의 존재하에, 환원제로서 아연(예를 들어 아연 아말감) 또는 특히 철과 같은 비귀금속, 및 산(할로겐화수소, 예를 들어 염화수소, 황산과 같은 무기산, 또는 무수물에 상응하는 카복실산, 특히 알칸산, 특히 아세트산과 같은 유기산)의 존재하에, 탄화수소 또는 방향족 화합물, 예를 들어 톨루엔 또는 자일릴렌과 같은 불활성 유기 용매에서, 바람직하게는 25℃ 내지 반응 혼합물의 비등점의 범위, 예를 들어 40 내지 80℃ 범위의 상승된 온도에서 일어난다.
본 발명의 맥락에서 아실은 아실 잔부(rest) 자체에서 카복실(-COOH) 기가 (예를 들어 tert-부톡시카보닐에서와 같이) 산소에 결합된 것이 아니라 (예를 들어 아세틸 = H3CCOO-에서와 같이) 탄소에 결합된 유기산의 모이어티를 지칭한다.
화학식 VIII의 화합물에서 화학식 IX의 화합물로의 환원 (b-i)은 바람직하게는, 화학식 VIII에서의 옥소를 화학식 IX에서의 하이드록시로 환원시키는 수소화 착물, 예컨대 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여, 비양성자성 용매, 예컨대 에테르 또는 특히 환형 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란에서, 바람직하게는 -100 내지 -20℃, 예를 들어 -80 내지 -70℃ 범위의 저온에서 일어난다.
이후 화학식 IV의 각각의 화합물에 상응하는 화합물로서의 화학식 IX의 화합물이 화학식 II의 화합물로 환원되는 경우, 환원은 바람직하게는, 트리알킬실란, 특히 트리에틸실란을 사용하여, 산, 특히 트리플루오로메탄 설폰산과 같은 강한 유기 설폰산에서, 비양성자성 용매, 예컨대 탄화수소, 에스테르 또는 특히 니트릴, 예컨대 아세토니트릴에서, 바람직하게는 30℃ 내지 반응 혼합물의 비등점, 예를 들어 50 내지 95℃ 범위의 상승된 온도에서 일어난다. 산 HnA와의 후속 반응은 바람직하게는 양성자성, 잠재적 수성 용매, 예컨대 이소프로필 알코올에서 일어난다.
화학식 VIII의 화합물과 아미노기 삽입제, 특히 디알카노일디카보네이트, 특히 디-tert-부틸디카보네이트(= Boc 무수물)의 반응 (c-i)은 바람직하게는, 3차 아민, 예컨대 트리-알킬-아민, 특히 디이소프로필에틸아민의 존재하에, 또는 알칼리 금속 탄산염 또는 금속-탄산수소염과 같은 무기 약염기의 존재하에, 비양성자성 용매, 특히 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄에서, 또는 에테르 또는 특히 환형 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란에서, 0 내지 50℃, 예를 들어 20 내지 30℃ 범위의 바람직한 온도에서 수행되어, 화학식 X의 화합물을 생성한다.
화학식 X의 화합물에서 화학식 XI의 화합물로의 환원은 바람직하게는, 화학식 X에서의 락톤기를 2개의 하이드록시기를 갖는 화학식 XI에서의 개방 고리로 환원시킬 수 있는 수소화 착물, 예컨대 리튬 보로하이드라이드 및/또는 나트륨 보로하이드라이드의 존재하에, 비양성자성 용매, 예컨대 선형 또는 바람직하게는 환형 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 2-메틸 테트라하이드로푸란에서, 바람직하게는 0 내지 50℃ 범위의 온도, 예를 들어 20 내지 40℃에서 일어난다.
화학식 LG2의 이탈기의 도입으로 이어지는, 화학식 XI의 화합물과 이탈기 형성제 LG*-X(식에서, X는 할로겐, 특히 클로로이고, LG*는 결합되는 하이드록시와 함께 이탈기 LG2를 형성할 수 있는 친전자성 라디칼임), 특히 설포닐할로겐화물, 바람직하게는 톨루올설포닐클로라이드 또는 더 바람직하게는 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드의 반응에 의한 화학식 XII의 화합물의 생성은 바람직하게는, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에, 수성 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 수성 유기 용매에서, 또는 에테르 또는 특히 환형 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란에서, -10 내지 50℃, 예를 들어 -5 내지 30℃ 범위의 바람직한 온도에서 일어난다.
화학식 XII의 화합물에서 화학식 XIII의 화합물로의 고리화는, 염기성 조건하에, 상전이 촉매, 예를 들어 테트라알킬암모늄 할로겐화물, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄브로마이드의 존재 또는 부재하에, 염기, 특히 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물의 존재하에, 수성 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 수성 유기 용매에서, 또는 에테르 또는 특히 환형 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란에서, 0 내지 50℃, 예를 들어 20 내지 30℃ 범위의 바람직한 온도에서 일어난다.
화학식 XIII의 화합물의 탈보호는 바람직하게는, 생성된 화학식 II의 염의 일부인 산 HnA를 사용하여, 알코올과 같은 극성 용매, 예를 들어 에탄올 또는 특히 메탄올과 같은 알칸올에서, 또는 이소프로필 아세테이트(IPAc)와 같은 에스테르 용매에서, 0 내지 50℃ 범위의 바람직한 온도, 예를 들어 20 내지 30℃에서 일어난다.
예를 들어 하기에 정의된 바와 같은, 키랄 수소화 촉매(일반적으로, 예를 들어 비스(노보나디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트와 같은 루테늄(I) 기반의 전촉매 및 키랄 리간드로부터 형성됨)의 존재하의 화학식 VIII*의 화합물에서 화학식 X*의 화합물로의 수소화는 바람직하게는, 예를 들어 3 내지 50 bar, 예컨대 20 내지 40 bar 범위의 상승된 압력하의 수소를 사용하여, 극성 용매, 특히 2,2,2-트리플루오로에탄올에서, 바람직하게는 30 내지 80℃, 예를 들어 40 내지 60℃ 범위의 온도에서 일어난다. 이러한 수소화는 보다 일반적으로, 전이 금속 촉매의 존재하에, 바람직하게는 유기금속 착물 및 키랄 리간드를 포함하는 전이 금속 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 일어난다. 환원은 불균일 또는 균일 수소화 조건하에서, 바람직하게는 균일 수소화 조건하에서 일어날 수 있다. 전이 금속은 주기율표의 9족 또는 10족으로부터 선택된다. 따라서, 전이 금속 촉매는 예를 들어 코발트(Co), 로듐(Rh), 이리듐(Ir), 니켈(Ni), 팔라듐(Pd) 및/또는 백금(Pt)을 포함한다.
키랄 촉매 중, 화학식 VIII*의 화합물에서의 이중 결합의 수소화를 허용하여 화학식 X*에 표시된 전자의 이중 결합에서의 배열을 생성하는 모든 것이 적절하다. 키랄 리간드가 키랄 페로센을 포함하는 것이 또한 바람직하다.
바람직한 키랄 페로센은 하기 화학식을 갖지만,
Figure pct00033
예를 들어 하기 화학식 중 임의의 하나를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 다른 것도 가능하다.
Figure pct00034
2가지 이상의 이러한 리간드, 특히 상기 화학식에 의해 정의된 것들의 혼합물도 가능하다.
일반적으로, 활성 촉매는 0.9 내지 1.2몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.1몰, 더 바람직하게는 1.0 내지 1.05몰의 키랄 리간드를 전이 금속 촉매에 포함된 1.0몰의 전이 금속 원자와 혼합함으로써 형성된다. 예를 들어, 이량체 전이 금속 촉매가 사용되는 경우, "활성 촉매"를 형성하기 위해 바람직하게는 2몰의 키랄 리간드가 1몰의 전이 금속 촉매와 반응한다.
일반적으로 키랄 리간드는 반응에 사용되는 동일한 용매로 제조된 용액으로 반응 혼합물에 첨가된다.
개환 하에 화학식 X*의 화합물을 화학식 XI*의 화합물로 환원시키는 것은 바람직하게는, 화학식 X에서의 락톤기를 2개의 하이드록시기를 갖는 화학식 XI에서의 개방 고리로 환원시킬 수 있는 수소화 착물, 예컨대 리튬 보로하이드라이드의 존재하에, 비양성자성 용매, 예컨대 선형 또는 바람직하게는 환형 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란에서, 바람직하게는 0 내지 50℃ 범위의 온도, 예를 들어 20 내지 30℃에서 일어난다.
바람직하게는 아미노 보호기는 바람직하게는, 너무 가혹하지 않은 산성 조건에 의해, 예를 들어 HCl과 같은 할로겐화수소의 존재하에, 또는 화학식 II의 화합물이 직접적 반응 생성물인 경우, 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같은, 특히 n이 1이고 A가 할로겐화물 음이온, 특히 클로라이드 음이온인 화학식 HnA의 산의 존재하에 절단될 수 있는 기이다. 예를 들어, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 또는 특히 tert-부톡시카보닐 각각이 언급되어야 하지만, 아실기, 특히 예를 들어 2~10개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기, 예컨대 아세틸도 적절한 아미노 보호기이다.
화학식 LG2의 이탈기의 도입으로 이어지는, 화학식 XI*의 화합물과 이탈기 형성제 LG*-X(식에서, X는 할로겐, 특히 클로로이고, LG*는 결합된(결합될) 하이드록시와 함께 이탈기 LG2를 형성할 수 있는 친전자성 라디칼임), 특히 설포닐할로겐화물, 바람직하게는 톨루올설포닐클로라이드의 반응에 의한 화학식 XII*의 화합물의 생성은 바람직하게는, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에, 수성 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 수성 유기 용매에서, 0 내지 50℃, 예를 들어 20 내지 30℃ 범위의 바람직한 온도에서 일어난다.
화학식 XII*의 화합물에서 화학식 XIII*의 화합물로의 고리화는 바람직하게는, 염기성 조건하에, 상전이 촉매, 예를 들어 테트라알킬암모늄 할로겐화물, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄브로마이드의 존재하에, 염기, 특히 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물의 존재하에, 수성 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 수성 유기 용매에서, 0 내지 50℃, 예를 들어 20 내지 30℃ 범위의 바람직한 온도에서 일어난다.
화학식 XIII*의 화합물의 탈보호는 바람직하게는, 생성된 화학식 II의 염의 일부인 산 HnA를 사용하여, 알코올과 같은 극성 용매, 예를 들어 에탄올 또는 특히 메탄올과 같은 알칸올에서, 바람직하게는 50 내지 120℃ 범위의 상승된 온도, 예를 들어 100 내지 115℃에서 일어난다.
화학식 III의 화합물은 WO 2020/065452 A1에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 다음과 같이 제조될 수 있다.
추가의 단일 발명 구현예에서 또는 상기 및 하기에 언급된 단계를 갖는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 전체 합성의 일부로서, 화학식 III의 화합물은 일 구현예에 따라 바람직하게는 화학식 XIV의 화합물:
[화학식 XIV]
Figure pct00035
(이는 WO 2020/065452 A1에 기술된 바와 같이 암모니아와 함께, 상응하는 트리클로로 화합물, 2,3-5-트리클로로피라진(NH2 및 LG 대신, 클로로가 각각 화합물 XIV의 전구체에 존재)으로부터 수득될 수 있음)(식에서, LG는 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 이탈기, 특히 할로, 더 바람직하게는 요오도, 브로모, 또는 특히 클로로임)을 적절한 용매에서 산의 존재하에, 금속 티오설페이트 염(수화물일 수도 있고 아닐 수도 있음), 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 티오설페이트 염, 더 바람직하게는 알칼리 금속 티오설페이트, 가장 바람직하게는 티오황산나트륨과 반응시킨 후, 수성 염기로 처리하여 화학식 XV의 화합물:
[화학식 XV]
Figure pct00036
(식에서, Mt는 (이후 황 개수당 절반의 금속 원자에 대해 전하의 관점에서) 알칼리 토금속이거나, 바람직하게는 (이후 1개의 S에 대한 1개의 Mt의 비에서) 알칼리 금속 원자, 특히 나트륨 원자이고, LG는 바로 전에 정의된 바와 같은 이탈기임)을 생성함으로써 수득된다.
이 반응은 바람직하게는, 수성 알코올과 같은 적절한 용매, 예를 들어 물과 혼합된 메탄올 또는 에탄올에서, 산, 예컨대 무기산, 예를 들어 인산 및/또는 인산이수소나트륨, 또는 바람직하게는 유기산, 예컨대 설폰산 또는 더 바람직하게는 강한 카복실산, 예를 들어 트리할로아세트산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 또는 특히 1개 초과의 카복실(-COOH) 기, 예를 들어 2~3개의 이러한 기를 갖는 카복실산, 가장 특별하게는 시트르산(인산염 완충액 85% H3PO4/NaH2PO4보다 폐기물 발생이 적음)의 존재하에, 20℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도 범위의 온도, 바람직하게는 20 내지 100℃ 범위, 가장 바람직하게는 50 내지 90℃ 범위의 온도, 예를 들어 약 85℃에서 일어난다.
화학식 XV의 화합물은 이후 추가의 바람직한 발명 구현예에서, 바로 전에 설명한 바와 같은 화학식 XV의 화합물의 제조 후, 화학식 I의 화합물의 전체 합성의 일부로서 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 XVI의 화합물:
[화학식 XVI]
Figure pct00037
과 반응하여 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00038
(식에서, LG는 이탈기, 특히 화학식 III의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같은 이탈기, 가장 특별하게는 클로로임)을 생성한다.
이 반응은 바람직하게는, 귀금속 착물, 특히 Pd2(dbba)2로부터 형성된 귀금속 착물의 존재하에, Xantphos와 같은 리간드, 및 디이소프로필아민과 같은 3차 질소 염기의 존재하에, 비양성자성 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어 환형 에테르, 특히 디옥산에서, 바람직하게는 상승된 온도, 예를 들어 30℃ 내지 반응 혼합물의 비등점 범위의 온도에서 일어난다. 대안적으로, 반응은 예를 들어 착물 형성제로서 요오드화구리(I)와 같은 구리염 및 페난트롤린 리간드와 같은 디아민 리간드와 함께, Ullmann 유형 반응 조건하에, 적절한 용매 또는 용매 혼합물에서, 예를 들어 수성 알코올, 예컨대 수성 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 특히 이소프로판올에서, 25 내지 100℃ 범위의 바람직한 온도, 예를 들어 50 내지 75℃에서 수행될 수 있다.
전이 금속이 없는 반응 조건하에, 즉 특히 유기금속 촉매를 포함하는 촉매 또는 유기금속인 촉매의 부재하에, 특히 촉매 구리염 또는 촉매 귀금속 착물의 부재하에 화학식 XV의 화합물로부터 화학식 III의 화합물을 제조하는 새로운 발명 구현예의 경우, 반응은 바람직하게, 적절한 용매 또는 용매 혼합물에서, 예를 들어 수성 알코올, 예컨대 수성 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 특히 이소프로판올에서, 산, 예컨대 무기산, 예를 들어 인산 및/또는 인산이수소나트륨, 또는 바람직하게는 유기산, 예컨대 아세트산 또는 더 바람직하게는 강한 카복실산, 예를 들어 트리할로아세트산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 또는 특히 1개 초과의 카복실(-COOH) 기, 예를 들어 2~3개의 이러한 기를 갖는 카복실산, 가장 특별하게는 시트르산(인산염 완충액 85% H3PO4/NaH2PO4보다 폐기물 발생이 적다는 추가적인 장점이 있음)의 존재하에, 20℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도 범위의 온도, 바람직하게는 20 내지 100℃의 범위, 가장 바람직하게는 60 내지 80℃ 범위의 온도에서 일어난다.
전술한 바와 같은 변형예 (i), (ii), 또는 (iii)에 의한 화합물 III의 제조에 대한 추가 변형예에 해당하고, 따라서 본원의 화합물 III, 특히 중간체 Y7a=Y10a=Z17a의 형태의 제조에 대한 변형예 (iv)라고도 하는 이 합성 변형예의 장점을 들면, 상기 언급된 변형예 (i)과 달리, 구리 촉매 제거(예를 들어, 숯의 사용), 특히 산소 버블링을 통한 구리의 산화에 의한 제거(안전 문제를 일으킬 수 있음)가 필요하지 않고, 잠재적 돌연변이원성 페난트롤린 리간드를 사용할 필요가 없으며; 한편 변형예 (ii) 및 (iii)과 비교하여, 고가의 Pd 촉매가 필요하지 않으므로, 본 변형예는 특히 대규모 합성, 예를 들어 1 kg 초과의 규모에서 특히 유리하다.
바람직하게는, 이 변형예 (iv)는 하기 반응식을 특징으로 한다:
Figure pct00039
식에서, Y7c' = Z17c는 화학식 XV의 화합물에 해당하고, Y7b = Z17b는 화학식 XVI의 화합물에 해당한다. 이 구현예의 특정 변형예는 실시예에서 언급된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 새로운 반응은 본원에 기재된 바와 같은 이전 반응 단계를 갖는 화학식 III의 화합물의 전체 제조의 일부, 특히 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물의 제조의 이 특정 변형예를 포함하는 화학식 I의 화합물의 전체 제조의 일부이다.
화학식 XVI의 화합물은 바람직하게는 화학식 XVII의 화합물:
[화학식 XVII]
Figure pct00040
을 강염기의 존재하에 요오드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
이 반응은 강염기, 특히 알킬-알칼리 금속, 예컨대 n-부틸리튬, 및 질소 염기, 특히 디-이소프로필아민 또는 디에틸아민의 존재하에, 비환형 또는 특히 환형 에테르, 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 용매에서, 바람직하게는 예를 들어 -80 내지 -5℃ 범위의 저온에서 일어난다.
이는 화학식 XVIII의 화합물:
[화학식 XVIII]
Figure pct00041
을 생성하며, 이는 이후 암모니아로 처리되어 화학식 XVI의 화합물을 생성한다.
이 반응은 이후 바람직하게는, 자유 암모니아 및 불활성 극성 용매, 예컨대 DMSO의 존재하에, 특히, 상승된 온도, 바람직하게는 30℃ 내지 반응 혼합물의 비등점의 범위, 예를 들어 85 내지 95℃에서 일어난다.
본 발명의 다른 구현예는 전술한 바와 같은 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 제조, 즉 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 산 공결정, 수화물 또는 기타 용매화물의 제조 방법을 포함하며, 상기 방법은 하기 반응식:
Figure pct00042
(식에서, LG는 이탈기이고, A는 양성자산의 음이온이고, n, m, 및 p는 독립적으로, 화학식 II의 염이 전기적으로 중성이 되도록 하는 1, 2, 또는 3임)에 따라 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다.
화합물이 공정 설명 중 또는 그 자체로 위에서 언급되는 경우, 화합물의 언급에는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물도 포함되며, 이러한 형태는 예를 들어 염을 형성할 수 있는 기가 없음으로 인해 배제되지 않는다.
언급되는 경우 비치환(바람직함) 또는 치환 알킬은 특히 C1-C20-알킬, 바람직하게는 C1-C8-알킬이며, 선형 또는 분지형일 수 있고; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이 바람직하다.
비치환(바람직함) 또는 치환 시클로알킬은 특히 3~20개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화 고리, 특히 C3-C8-시클로알킬, 예컨대 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸을 지칭한다.
비치환 또는 치환 아릴은 특히 C6-C22-아릴, 특히 페닐, 나프틸, 또는 플루오레닐을 지칭한다.
치환이 언급되는 경우, 이는 바람직하게는 설명된 반응을 방해하지 않는 것으로 당업자가 알고 있는 하나 이상의 치환기, 특히 C1-C8-알콕시, C1-C8-알카노일옥시, 하이드록실, 카복시, C1-C8-알콕시카보닐, 또는 (특히, 치환 알킬의 경우) 페닐, 나프틸, 또는 플루오레닐옥시메틸로부터 선택되는 모이어티에 의한 치환을 나타낸다.
실시예
하기 실시예는 본원에서 달리 정의된 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시하는 역할을 하지만, 바람직한 발명 구현예이기도 하다. 사용된 약어: Ac(아세테이트); AcOH(아세트산); Ac2O(아세트산 무수물); aq(수성); Boc(tert-부톡시카보닐); Boc2O(디-tert-부틸 디카보네이트); 염수(실온에서 포화된 염화나트륨 용액); n-Bu4NBr(테트라-(n-부틸)암모늄 브로마이드); n-BuLi(n-부틸리튬); calcd(계산치); DCM(디클로로메탄); DIBAL-H(디이소부틸알루미늄하이드라이드); DIPEA(디(이소프로필)에틸아민); DMAc(디메틸 아세트아미드); DMSO(디메틸 설폭사이드); DMSO-d6(과중수소화 디메틸 설폭사이드); eq 또는 equiv.(당량); Et(에틸); EtOAc(에틸 아세테이트); EtOH(에탄올); HRMS(고해상도 질량 분석법); hrs.(시간); IPA(이소프로필 알코올); IPAc(이소프로필 아세테이트); IT((반응 혼합물의) 내부 온도); L(리터); LDA(리튬 디이소프로필 아미드); LOQ(정량 한계); MCC(미정질 셀룰로스); Me(메틸); MeOH(메탄올); 2-MeTHF(2-메틸 테트라하이드로푸란; MTBE(메틸 3차-부틸 에테르); NMR(핵 자기 공명); PA(폴리아미드); iPrOH(이소프로판올); iPr2NH(디이소프로필 아민); qNMR(정량적 NMR); rt, Rt 또는 RT(실온(약 20 내지 25℃)); TBAB(테트라-(n-부틸)암모늄브로마이드); Tf-OH(트리플산); THF(테트라하이드로푸란); TsCl(토실클로라이드); TPSCl(2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드); 트리플산(트리플루오로메탄 설폰산); wt%(중량 백분율) 및 Xantphos(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐).
실시예 1
경로 알파
Figure pct00043
구체적으로 합성 단계는 다음과 같다:
단계 a(또한 그 자체로 바람직한 발명 구현예):
Figure pct00044
임펠러 교반기를 구비한 630 L 반응기에 질소 분위기하에서 디이소프로필아민(17.0 kg, 168 mol, 1.2 당량) 및 2-메틸테트라하이드로푸란(185 kg)을 채웠다. 혼합물을 교반하고(중속 내지 고속), IT = 0±5℃까지 냉각하였다. n-BuLi의 용액(헥산 중 2.5 M 용액, 41.6 kg, 154 mol, 1.1 당량)을 IT = 0±5℃에서 첨가하였다. 새로 제조한 2-메틸테트라하이드로푸란 중의 LDA를 이어서 IT = -60±10℃까지 냉각하였다. 2-메틸테트라하이드로푸란(31 kg) 중 B1(36.0 kg, 140 mol, 1.0 당량)의 용액을 IT = -60±10℃에서 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 IT = -60±10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 2-메틸테트라하이드로푸란(91.8 kg) 중 B2(11.1 kg, 77 mol, 0.55 당량)의 용액을 IT = -60±10℃에서 적가하였다. 혼합물을 IT = -60±10℃에서 추가로 1.0시간 동안 교반하였다. 2-메틸테트라하이드로푸란(10 kg) 중 아세트산(21.9 kg, 365 mol, 2.6 당량)의 용액을 IT = -60±10℃에서 첨가하였다(주의: 고발열성). 생성된 현탁액을 IT = 0±5℃까지 가온시킨 후, 0.5% 염산 용액(145 kg)을 반응기에 첨가하였다. 2상 혼합물을 IT = 25±5℃까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 추출 용기로 옮기고, 하부 수성층을 제거하였다. 10 wt% 수성 NaCl(72 kg)을 첨가하고, 2상 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 하부 수성층을 제거하였다. 유기상을 모으고 2-메틸테트라하이드로푸란 중 B3'의 용액(416 kg)으로서 25±5℃에서 질소하에 보관하였다. C16H28NO6 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치: 330.1911, 실측치: 330.2708.
단계 b(또한 그 자체로 바람직한 발명 구현예):
Figure pct00045
임펠러 교반기를 구비한 1000 L 반응기에 2-메틸테트라하이드로푸란 중의 B3'(407 kg)을 채웠다. 2-메틸테트라하이드로푸란(246 kg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 324 kg의 증류액이 모일 때까지 IT ≤ 50℃에서 진공 증류하였다. 추가의 2-메틸테트라하이드로푸란(154 kg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 154 kg의 증류액이 모일 때까지 IT ≤ 50℃에서 진공 증류하였다. 잔류물 중의 수분 함량은 3000 ppm 미만인 것으로 테스트되었다. 이어서 하이드록실아민 염산염(11.7 kg, 168 mol, 1.2 당량) 및 아세트산나트륨(13.8 kg, 168 mol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 IT = 35±5℃에서 18시간 동안 교반하였다(고속). 현탁액을 IT = 25±5℃까지 냉각하였다. 이어서 물(144 kg)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 하부 수성상을 제거하였다. 7 wt% 수성 NaCl(108 kg)을 첨가하고, 2상 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 하부 수성상을 제거하였다. 상부 유기상을 모으고, 216 kg의 증류액이 모일 때까지 IT ≤ 60℃에서 진공 증류하였다. 톨루엔(316 kg)을 첨가하고, 현탁액을 307 kg의 증류액이 모일 때까지 IT ≤ 60℃에서 진공 증류하였다. 생성된 현탁액을 교반하면서(교반 속도 = 56 rpm) IT = 80±5℃까지 가열하였다. n-헵탄(297 kg)을 2시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다(교반 속도 = 90 rpm). 생성된 현탁액을 4시간에 걸쳐 25±5℃까지 냉각하고 Nutsche 필터(20 μM, PA)로 여과하였다. 필터 케이크를 n-헵탄(62 kg)으로 헹구고, 모아 진공 건조시켰다. B4를 22.68 kg의 백색 고체로서 수득하였다(ee = 93.74%, qNMR에 의한 함량 = 101.74%, 수율 = 두 단계에 걸쳐 52.6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.45 (s, 1H), 5.33 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H).
단계 a 및 단계 b는 또한 순차적 배열에서 함께 바람직한 발명 구현예를 나타낸다.
단계 c:
Figure pct00046
질소 분위기하의 임펠러 교반기를 구비한 1 L 반응기에 Raney-Ni(5 g) 및 MeOH(250 mL)에 이어, tert-부틸 (S)-4-(하이드록시이미노)-3-메틸-1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 B4(25.0 g, 83.80 mmol)를 첨가하였다. 반응기를 질소로 3회 퍼지한 후 수소로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 IT=80℃에서 20 bar의 수소 압력하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 미정질 셀룰로스를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(10 ml)로 세척하였다. 여과액을 농축 건조시켜 백색 고체(23.0 g)를 얻었다. EtOAc(220 mL)를 고체에 첨가하고, 생성된 현탁액을 환류 가열하고(JT = 100℃), n-헵탄(550 mL)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 2시간 동안 실온까지 냉각하고, 밤새 정치시켜 B5를 무색 결정질 생성물로서 수득하였다(16.7 g, 시스/트랜스>99/1, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.75 - 4.64 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 3H), 1.92 - 1.61 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 d:
Figure pct00047
질소 분위기하의 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (3S,4S)-4-아미노-3-메틸-1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 B5(6.0 g, 21.1 mmol) 및 THF(200 mL)를 채웠다. 용액을 IT = -78℃까지 냉각하고, 1.0 M DIBAL(42.2 mL, 42.2 mmol, 2.0 당량)을 30분 동안 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 Na,K-타타르산염 용액(150 mL)을 조심스럽게 첨가하여 IT = -78℃ 내지 -60℃를 유지하면서 반응물을 ??칭하였다. 2개의 투명한 상이 얻어질 때까지(약 1.5시간) 20~25℃에서 혼합물을 격렬하게 교반하고, EtOAc(200 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 20 wt% 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 B6를 점성 오일로서 수득하고(6.1 g, 64 wt%, 65% 함량 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.06 (s, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 3.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.54 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 e:
Figure pct00048
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 6.0 g의 상기 점성 오일 및 아세토니트릴(150 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 빙수조에서 냉각하고, 이어서 트리에틸실란(7.4 g, 63.3 mmol), 트리플산(9.5 g, 63.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응물을 90℃ 오일조에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 20~25℃까지 냉각하고, 분리 깔대기에 붓고 n-헵탄(100 mL×2)으로 세척하였다. 아세토니트릴 층을 분리하고 농축 건조시켜 무색 오일을 수득하고, 이를 EtOAc(150 mL)에 희석하였다. 이소프로판올 중의 6N HCl(30 mL)을 교반하에 적가하였고, 백색 고체가 침전되었다. MTBE(150 mL)를 첨가하고 백색 현탁액을 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(50 mL×2)로 세척하여 백색 고체를 수득하고, 이를 MeOH(6.0 mL)에 용해시키고, EtOAc(18 mL)를 교반하에 적가하였다. 생성된 백색 현탁액을 여과하고 EtOAc(10 mL×2)로 세척하여 B7을 백색 고체로서 수득하였다(2.5 g, 81 wt%, 두 단계에 걸쳐 39%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.37 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.42 (br s, 3H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.72 (ABq, J = 9.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.99 - 2.74 (m, 2H), 2.07 - 1.63 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 f:
Figure pct00049
10 mL 쉬링크 튜브에 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민 Y7a(0.1 g, 0.347 mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드 B7(0.1 g, 0.416 mmol, 1.2 당량), DMAc(0.6 mL), 및 36 wt% 수성 K2CO3(0.66 g, 1.735 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 오일조에서 16시간 동안 교반하고 20~25℃까지 냉각하였다. 20 wt% 염수(10 mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 합한 추출물을 20 wt% 염수(10 mL×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜 B8을 황색 고체로서 수득하였다(121 mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.13 (s, 2H), 5.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 2
경로 베타
Figure pct00050
단계 a 및 단계 b:
이 두 단계는 경로 알파(실시예 1 참고)의 단계 a 및 b에 해당하며 화합물 C4 = B4를 생성한다.
단계 c:
Figure pct00051
이어서 질소 분위기하의 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸-4-(하이드록시이미노)-3-메틸-1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 C4(27.9 g, 93.5 mol), 톨루엔(150 mL), 아세트산 무수물(29.1 g, 280.6 mmol), 아세트산(16.8 g, 280.6 mmol), 및 철(10.4 g, 187.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 오일조에서 4시간 동안 격렬하게 교반하고 실온까지 냉각하였다. 현탁액을 미정질 셀룰로스를 통해 여과하여 고체 잔류물을 제거하고, 이어서 EtOAc(150 mL×2)로 세척하였다. 합한 여과액을 빙수조에서 냉각하고, 5 wt% NaHCO3(300 mL) 및 20 wt% 염수(300 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/n-헵탄 = 1/1 내지 3/1, v/v)로 정제하고, EtOAc/n-헵탄으로부터의 재결정화에 의해 추가로 정제하여 C5를 백색 침상 결정으로서 수득하였다(16.7 g, 55%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.43 (s, 1H), 4.10 - 3.78 (m, 2H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계 d:
Figure pct00052
질소 분위기하의 바이알에 [Rh(NBD)2]BF4(2.0 mg, 0.005 mmol), 리간드 L*(Johnson Matthey & Brandenberger AG, Zuerich, Schweiz)(3.3 mg, 0.005 mmol), 및 DCM(1 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반한 후 용매를 제거하여 황색 고체를 얻었다. 질소 분위기하의 바이알에 tert-부틸 4-아세트아미도-3-메틸-1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데크-3-엔-8-카복실레이트 C5(86 mg, 0.27 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올(TFE)(2.7 mL)을 첨가하였다. 바이알을 수소화 반응기에 넣었다. 반응기를 질소로 3회 퍼지한 후 수소로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 IT=50℃에서 30 bar의 수소 압력하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 20~25℃까지 냉각하고, 짧은 실리카 패드를 통해 여과하고, 농축 건조시켜 C6를 백색 고체로서 수득하였다(86 mg, 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.33 (br d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.22 - 3.02 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.64 - 1.50 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 e:
Figure pct00053
질소 분위기하의 10 mL 쉬링크 플라스크에 tert-부틸 (3S,4S)-4-아세트아미도-3-메틸-1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 C6(300 mg, 0.919 mmol) 및 THF(3.0 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 빙수조에서 냉각하였다. THF 중의 2.0M LiBH4(0.7 mL)를 적가하고 반응물을 20~25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수조에서 냉각하고, 5 wt% NaHCO3(1.0 mL)를 적가하여 ??칭하였다. 혼합물을 분리하고 수층을 EtOAc(10 mL×3)로 추출하였다. 합한 추출물을 20 wt% 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/n-헵탄 = 1/1 내지 1/3, v/v)로 정제하여 C7을 무색의 점성 오일로서 수득하였다(258 mg, 85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.48 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.23 (br s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.75 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
단계 f:
Figure pct00054
질소 분위기하의 25 mL 쉬링크 튜브에 NaOH(94 mg, 2.35 mmol) 및 물(5.0 mL)을 첨가하였다. 튜브를 빙수조에서 냉각하고 DCM(5.0 mL) 중 tert-부틸 4-((1S,2S)-1-아세트아미도-2-하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 C7(650 mg, 1.97 mmol) 및 TsCl(450 mg, 2.36 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서 혼합물을 20~25℃에서 16시간 동안 교반하였다. n-Bu4NBr(65 mg, 0.202 mmol)을 첨가한 후, 물(2.0 mL) 중의 NaOH(94 mg, 2.35 mmol)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 20~25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 20 wt% 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발 건조시켜 C9을 백색 고체로서 수득하였다(500 mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.82 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.55 (ABq, J = 8.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.11 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.57 - 1.40 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
단계 g:
Figure pct00055
10 mL 밀폐 튜브에 tert-부틸 (3S,4S)-4-아세트아미도-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 C9(25 mg, 0.077 mmol) 및 6N 수성 HCl(1.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 110℃ 오일조에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 20~25℃까지 냉각하고, 농축 건조시켜 C10을 백색 고체로서 수득하였다(17.0 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.37 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.42 (br s, 3H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.72 (ABq, J = 9.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.99 - 2.74 (m, 2H), 2.07 - 1.63 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 h:
Figure pct00056
10 mL 쉬링크 튜브에 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민 Y10a(0.1 g, 0.347 mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드 C10(0.1 g, 0.416 mmol, 1.2 당량), DMAc(0.6 mL), 및 36 wt% 수성 K2CO3(0.66 g, 1.735 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 오일조에서 16시간 동안 교반하고 20~25℃까지 냉각하였다. 20 wt% 염수(10 mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 합한 추출물을 20 wt% 염수(10 mL×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜 C11을 황색 고체로서 수득하였다(121 mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.13 (s, 2H), 5.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 3
경로 감마
Figure pct00057
단계 a 및 단계 b:
이 두 단계는 경로 알파(실시예 1 참고)의 단계 a 및 b에 해당하며 화합물 D4 = B4를 생성한다.
단계 c:
Figure pct00058
질소 분위기하의 임펠러 교반기를 구비한 1 L 반응기에 Raney-Ni(5 g) 및 MeOH(250 mL)에 이어, tert-부틸 (S)-4-(하이드록시이미노)-3-메틸-1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 D4(25.0 g, 83.80 mmol)를 첨가하였다. 반응기를 질소로 3회 퍼지한 후 수소로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 IT=80℃에서 20 bar의 수소 압력하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 미정질 셀룰로스를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(10 ml)로 세척하였다. 여과액을 농축 건조시켜 백색 고체(23.0 g)를 얻었다. EtOAc(220 mL)를 고체에 첨가하고, 생성된 현탁액을 환류 가열하고(IT = 100℃), n-헵탄(550 mL)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 2시간 동안 실온까지 냉각하고, 밤새 정치시켜 D5를 무색 결정으로서 수득하였다(16.7 g, 시스/트랜스>99/1, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.75 - 4.64 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 3H), 1.92 - 1.61 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 d:
Figure pct00059
10 mL 쉬링크 튜브에 tert-부틸 (3S,4S)-4-아미노-3-메틸-1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 D5(100 mg, 0.352 mmol) 및 DCM(5.0 mL)을 첨가하였다. 튜브를 빙수조에서 냉각하였다. 디이소프로필아민(182 mg, 1.41 mmol)을 적가한 후, Boc2O(230 mg, 1.05 mmol)를 적가하였다. 이어서 반응물을 20~25℃에서 44시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 20 wt% 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발 건조시켜 D6를 무색 오일로서 수득하고(95 mg, 70%), 이는 정치시 점진적으로 고형화되었다. C19H33N2O6 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치: 385.2333, 실측치: 385.2334.
단계 e:
Figure pct00060
질소 분위기하의 10 mL 쉬링크 플라스크에 tert-부틸 (3S,4S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸-1-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 D6(126 mg, 0.335 mmol) 및 THF(3.0 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 빙수조에서 냉각하였다. THF 중의 2.0M LiBH4(0.25 mL)를 적가하고 반응물을 20~25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수조에서 냉각하고, 5 wt% NaHCO3(1.0 mL)를 적가하여 ??칭하였다. 혼합물을 분리하고 수층을 EtOAc(10 mL×3)로 추출하였다. 합한 추출물을 20 wt% 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발 건조시켜 D7을 무색의 점성 오일로서 수득하였다(91 mg, 70%). C19H37N2O6 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치: 389.2646, 실측치: 389.2628.
단계 f:
Figure pct00061
질소 분위기하의 25 mL 쉬링크 튜브에 NaOH(14 mg, 0.34 mmol) 및 물(2.0 mL)을 첨가하였다. 튜브를 빙수조에서 냉각하고 DCM(2.0 mL) 중 tert-부틸 4-((1S,2S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-하이드록시프로필)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 D7(110 mg, 0.283 mmol) 및 TsCl(65 mg, 0.34 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서 혼합물을 20~25℃에서 16시간 동안 교반하였다. n-Bu4NBr(9.1 mg, 0.028 mmol)을 첨가한 후, 물(1.0 mL) 중의 NaOH(14 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 20~25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 20 wt% 염수(2 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발 건조시켜 D9을 무색 오일로서 수득하였다(45 mg, 43%). C19H35N2O5 [M+H]+에 대한 HRMS m/z 계산치: 371.2540, 실측치: 371.2533.
단계 g:
Figure pct00062
10 mL 쉬링크 튜브에 tert-부틸 (3S,4S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트 D9(100 mg, 0.27 mmol), 이소프로판올 중의 6N HCl(1.0 mL), 및 메탄올(3.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 20~25℃에서 16시간 동안 교반하고 농축 건조시켜 D10을 백색 고체로서 수득하였다(59 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.37 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.42 (br s, 3H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.72 (ABq, J = 9.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.99 - 2.74 (m, 2H), 2.07 - 1.63 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 h:
Figure pct00063
10 mL 쉬링크 튜브에 3-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-6-클로로피라진-2-아민 Y10a(0.1 g, 0.347 mmol), (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드 D10(0.1 g, 0.416 mmol, 1.2 당량), DMAc(0.6 mL), 및 36 wt% 수성 K2CO3(0.66 g, 1.735 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 오일조에서 16시간 동안 교반하고 20~25℃까지 냉각하였다. 20 wt% 염수(10 mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 합한 추출물을 20 wt% 염수(10 mL×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜 D11을 황색 고체로서 수득하였다(121 mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.13 (s, 2H), 5.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 4:
D11=C11=B8의 제조를 위한 대안적인 루트 델타:
D11=C11=B8을 하기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00064
단계 a 및 단계 b는 실시예 1, 루트 알파에 기재된 바와 같이 수행된다.
단계 c:
Figure pct00065
실온에서 수소화 반응기에 MeOH(1643 kg, 11 V) 및 D4(187.8 kg, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응기를 질소로 5회 교체하였다. 이어서 Raney Ni(37.6 kg)을 반응기에 첨가하고, 반응기를 수소로 5회 교체하였다. 반응기를 45~55℃까지 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서 수소 압력을 11~13 bar로 조절하고 온도를 75~85℃로 천천히 조절하였다. 반응물을 11~13 bar하에 75~85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 2.5 w 잔류물이 남을 때까지 여과액을 농축한 후, IPA(3 V)를 첨가하였다. 혼합물을 65~75℃까지 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 용액을 50~60℃까지 냉각하고, 1.5시간 동안 교반하였다. n-헵탄(3 V)을 용액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 25~35℃까지 냉각하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서 n-헵탄(3.5 V)을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 15~25℃까지 냉각하고, 6시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 IPA(0.13 w)와 n-헵탄(0.57 w)의 혼합물로 세척한 후, n-헵탄(2 V)으로 세척하고, 60℃에서 건조시켜 D5를 수득하였다(107 kg, 60% 수율, ee=100%, de=99.2%, 순도 = 99.5%).
단계 d:
Figure pct00066
1 L Radley 반응기에 물(400 mL) 중의 D5(100 g, 352 mmol), (Boc)2O(100 g, 457 mmol), IPAc(600 mL) 및 KHCO3(105.6 g, 1055 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물(194 g)로 세척하고, 농축하여 잔류물(400 g)을 얻었다. 잔류물을 45℃까지 가열하고 n-헵탄(473 g)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 5℃까지 냉각하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 n-헵탄(50 mL)으로 세척하고, 진공 건조시켜 D6를 백색 고체로서 수득하였다(122 g, 90% 수율).
단계 e:
Figure pct00067
N2 분위기하의 250 mL 플렉시 큐브 반응기에 D6(20 g, 52 mmol), NaBH4(3.0 g, 78 mmol, 1.5 당량), 및 2-MeTHF(200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한 후 5℃까지 냉각하였다. MeOH(8.8 g, 0.5 V)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 20 wt% 수성 시트르산(81.8 g)을 첨가하고 혼합물을 분리하였다. 유기층을 0.5 wt% 수성 NaOH(81 g × 2)로 세척한 후, 20 wt% 수성 NaCl(83 g)로 세척하였다. 유기층을 MCC를 통해 여과하고, 농축하고 THF로 교체시켜 THF 중의 D7을 수득하고(61.8 g, 31.7 wt%, 96% 수율), 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 f:
Figure pct00068
250 mL Radley 반응기에 5 wt% 수성 NaOH(61.1 g)를 첨가하였다. 용액을 -2±5℃까지 냉각하였다. THF 중의 D7(61.1 g, 32.7 wt%)을 첨가하였다. 이어서 THF(50 mL) 중 TPSCl(16.37 g)의 용액을 1시간 내에 첨가하였다. 반응물을 -2±5℃에서 30분 동안 교반하여 D8으로 완전히 전환시켰다. 이어서 32 wt% 수성 NaOH(19.3 g)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 25±5℃까지 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고 농축하여 잔류물(74 g)을 얻었다. 잔류물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 50℃에서 2시간에 걸쳐 물(160 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 20℃까지 냉각하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물(40 mL× 2)로 세척하고 250 mL Radley 반응기로 옮겼다. MTBE(140 mL) 및 5 wt% NaCl(40 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 분리하였다. 유기상을 증류하여 잔류물(37 g)을 얻었다. 잔류물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. n-헵탄(160 mL)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 0℃까지 냉각하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 n-헵탄(40 mL)으로 세척하고, 건조시켜 D9을 백색 고체로서 수득하였다(15 g, 79% 수율).
단계 g:
Figure pct00069
250 mL 플렉시 큐브 반응기에 D9(20 g, 54 mmol) 및 IPAc(120 mL)를 첨가하였다. IPA 중의 HCl(28 wt%, 54 g)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 IPAc로 세척하고, 건조시켜 D10을 백색 고체로서 수득하였다(14 g, 98% 수율).
단계 h:
Figure pct00070
250 mL 플렉시 큐브 반응기에 Y10a(10 g, 34.7 mmol), IPA(40 mL), 물(30 mL), 설포란(10 mL), D10(10.5 g, 41.6 mmol)에 이어 K2CO3(24 g, 173.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃까지 가열하고 15시간 동안 교반하였다. 물(30 g)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반한 후, 50℃까지 냉각하였다. THF(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 유기상을 50℃에서 분리한 후 75℃에서 진공 농축하여 잔류물(40 g)을 얻었다. 75℃에서 물(10 g)을 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 시드(100 mg)를 첨가하고 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 75℃에서 2시간에 걸쳐 물(70 g)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 20℃까지 냉각하고 20℃에서 3시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 물(20 mL × 3)로 세척하고, 건조시켜 D11을 베이지색 고체로서 수득하였다(13.7 g, 92% 수율, 99.9% 순도).
실시예 4
화합물 Y7a = Z17a의 합성
Figure pct00071
반응 단계는 다음과 같이 수행된다:
단계 a(변형예 A 및 B): 2,3,5-트리클로로피라진(70.50 g, 384.36 mmol, 1 당량) 및 암모니아 용액(25% wt, 364.00 g, 400 mL, 2.68 mol, 6.14 당량)을 1-L 밀폐 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고 24시간 동안 교반하고 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 30℃까지 냉각하고 여과하여 갈색 필터 케이크를 얻었다. 갈색 필터 케이크를 아세톤(50 mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여과액에 석유 에테르(300 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 4시간 동안 교반하고, 여과하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 석유 에테르와 아세톤의 혼합 용매(10/1, 200 mL)에 슬러리화하고, 여과하여 생성물 Y7d(51.00 g, 307.91 mmol, 80% 수율)를 연황색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.63 (s, 1H). 이 방법(또한 일반화된 방법)의 장점은 Y7d를 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피가 필요하지 않다는 것이다.
단계 b(변형예 A 및 B)(또한 그 자체로 바람직한 발명 구현예):
Figure pct00072
변환은 킬로-랩(kilo-lab)으로 입증되었으며, 자세한 실험 절차는 다음과 같이 설명된다:
질소 분위기하의 임펠러 교반기를 구비한 100 L 반응기에 Y7d(3.2 kg, 19.5 mol), EtOH(20 L), 물(13 L), 및 시트르산 일수화물(4.1 kg, 19.5 mol)을 첨가하였다. 갈색 현탁액을 IT = 75±5℃까지 가열하여 투명한 짙은 용액을 얻었다. 35 wt% 수성 Na2S2O3·5H2O(20.8 kg, 29.3 mol)를 IT = 75±5℃에서 1시간 내에 첨가하고, 생성된 황색 현탁액을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물(7.4 L) 중 시트르산 일수화물(4.1 kg, 19.5 mol)의 용액을 천천히 첨가한 후, 35 wt% 수성 Na2S2O3·5H2O(20.8 kg, 29.3 mol)를 IT = 75±5℃에서 1시간 내에 첨가하였다. 황색 현탁액을 IT = 75±5℃에서 15시간 동안 교반하고, IT = 25±5℃까지 냉각하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물(16 L)로 세척하고, 질소 분위기하에 다른 반응기로 옮겼다. 이어서 10.5 wt% 수성 NaOH(8.3 kg, 21.8 mol)를 천천히 첨가하고, 생성된 황색 현탁액을 IT = 25±5℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물(6.4 kg)로 세척하였다. 여과액을 Y7c'의 갈색 수용액으로서 수득하고(25.4 kg, 11.6 wt%, 99.5% HPLC 순도, 82% 수율), 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ = 7.37 (s, 1H).
단계 c(변형예 A 및 B):
Figure pct00073
질소 분위기하에, n-BuLi(2.5M, 7.6 L)을 -78℃에서 THF(15 L) 중 3-클로로-2-플루오로피리딘(2 kg)의 용액에 적가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 THF(6 L) 중 I2(4.82 kg)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 포화 Na2SO3(10 L)로 ??칭하고, 20~25℃까지 가온시켰다. 상을 분리하였다. 수성상을 EA(2 x 10 L)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 Na2SO3(2 x 8 L), 염수(8 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기상을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH(4 L)로 슬러리화하고, 여과하고, 건조시켜 3-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘 1c를 수득하였다(2.2 kg, 수율 68%).
단계 d(변형예 A 및 B):
Figure pct00074
DMSO(48 L) 중 화합물 1c(8 kg)의 용액에 NH3(기체)를 80℃에서 밤새 통과시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 물(140 L)에 첨가하였다. 고체를 모아 물(25 L)로 세척하고, 건조시켜 Z17b(= Y7b)를 수득하였다(6.91 kg, 수율 87%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 (s, J = 6.8 Hz, 1H), 5.09 (bs, 2H).
단계 e(변형예 A만 해당):
Figure pct00075
질소 분위기하의 500 mL Radley 반응기에 Y7c' 수용액(82.3 g, 12.2 wt%, 54.5 mmol), 물(80 mL), 및 IPA(150 mL)를 첨가하였다. 갈색 용액을 질소로 5분 동안 탈기시켰다. 시트르산 일수화물(2.29 g, 10.9 mmol)을 교반하에 첨가하여 황색 현탁액을 얻었다. 이어서 Y7b(16.6 g, 65.4 mmol), CuI(207 mg, 1.1 mmol), 및 1,10-페난트롤린(393 mg, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하고 5시간 동안 교반한 후, 온도를 3시간에 걸쳐 75℃까지 올렸다. 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 실온까지 냉각하고 여과하였다. 필터 케이크를 THF/물(25 mL/25 mL)의 혼합 용매로 세척하고 다른 반응기로 옮겼다. THF(200 mL) 및 물(10 mL)을 첨가한 후, 활성 탄소(1 g)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 40℃까지 냉각하고 MCC를 통해 여과하였다. MCC를 THF/물(50 mL/5 mL)의 혼합 용매로 헹구고, 여과액을 농축하여 140 g의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 물(150 g)을 1시간에 걸쳐 적가하고, 생성된 현탁액을 2시간에 걸쳐 25℃까지 냉각하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 THF/물(25 mL/25 mL)의 혼합 용매로 세척하여 황색 고체를 수득하였다(13.6 g, 85% 수율).
단계 f(변형예 B만 해당):
Figure pct00076
1,4-디옥산(72 L) 중 Z17c(6.95 kg, 함량 72%, 27.23 mol)의 혼합물에 Xantphos(233 g, 411 mmol, 0.015 당량), Pd2(dba)3(186 g, 206 mmol, 0.0075 당량), Z17b(7.13 kg, 28.02 mol), 및 DIPEA(7.02 kg, 54.46 mol)를 첨가하였다. 시스템을 비우고 질소 기체로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 N2하에 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(50 L)을 첨가하고, 여과하였다. 케이크를 EA(25 L)로 세척하였다. 여과액을 EA(4 x 20 L)로 추출하였다. 유기상을 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻고 이를 케이크와 합하였다. 이어서 DCM(60 L)을 미정제 생성물에 첨가하고 25~30℃에서 18시간 동안 교반한 후 여과하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2(30 L)로 4시간 동안 슬러리화하고, 여과하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2(30 L)로 16시간 동안 슬러리화하고, 여과하였다. 이어서 필터 케이크를 진공 건조시켜 Z17a(9.1 kg, 84%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ = 7.89 (s, 1H), 7.7 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (bs, 2H), 6.40 (bs, 2H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H)
화합물 Z17a = Y7a = Y10a의 제조를 위한 대안적인 루트:
이 루트(또한 본 발명의 루트)는 다음과 같이 수행된다:
Figure pct00077
이 반응은 파일럿 플랜트에서 50 kg 규모로 성공적으로 확장되었으며, 자세한 실험 절차는 다음과 같다:
질소 분위기하의 1 L Radley 반응기에 Y7c' 수용액(258.6 g, 11.6 wt%, 163.4 mmol), 물(240 mL), 및 이소프로판올(450 mL)을 첨가하였다. 갈색 용액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. Y7b(49.8 g, 196.1 mmol) 및 시트르산 일수화물(10.3 g, 49.0 mmol)을 교반하에 첨가하여 황색 현탁액을 얻었다. 혼합물을 60℃까지 가열하고 5시간 동안 교반한 후, 온도를 3시간에 걸쳐 80℃까지 올렸다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 실온까지 냉각하고 여과하였다. 필터 케이크를 THF/물(75 mL/75 mL)의 혼합 용매로 세척하고 다른 반응기로 옮겼다. THF(750 mL) 및 물(75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 25℃까지 냉각하고 MCC를 통해 여과하였다. MCC를 THF/물(60 mL/6 mL)의 혼합 용매로 헹구고, 여과액을 농축하여 420 g의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 65℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 물(450 g)을 2시간에 걸쳐 적가하고, 생성된 현탁액을 2시간에 걸쳐 10℃까지 냉각하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 THF/물(75 mL/75 mL)의 혼합 용매로 세척하여 화합물 Y7a=Y10a=Z17a를 황색 고체로서 수득하였다(42.2 g, 89% 수율).

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 산 공결정, 수화물 또는 기타 용매화물의 제조 방법으로서, 하기 반응식:
    Figure pct00078

    (식에서, LG는 이탈기이고, A는 양성자산의 음이온이고, n, m, 및 p는 독립적으로, 화학식 II의 염이 전기적으로 중성이 되도록 하는 1, 2, 또는 3임)에 따라 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고, 화학식 II의 화합물은 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00079

    (식에서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R4는 카복실 보호기임)을 강염기의 존재하에 하기 화학식의 L 락티드:
    Figure pct00080

    와 반응시켜 화학식 VI의 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00081

    (식에서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R5는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환 아릴임)을 생성하는 단계, 및
    화학식 VI의 화합물을 하이드록실아민 또는 이의 염과 각각 고리화시켜 화학식 VII의 하이드록실아민 화합물:
    [화학식 VII]
    Figure pct00082

    (식에서, R1은 2차 아미노 보호기임)을 생성하는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물을 수소화하여 화학식 VIII의 아미노 화합물:
    [화학식 VIII]
    Figure pct00083

    (식에서, R1은 2차 아미노 보호기임)을 생성하고, 화학식 VIII의 화합물은 이후:
    (b-i) 환원되어 화학식 IX의 화합물:
    [화학식 IX]
    Figure pct00084

    (식에서, R1은 2차 아미노 보호기임)을 생성하고[이 화합물은 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00085

    로서, R1이 2차 아미노 보호기이고, R2가 아미노이고, R3이 하이드록실인 화합물임], 이는 이후 추가 단계에서 트리알킬실란을 사용하여 환원되어, 화학식 HnA(식에서, A는 산 음이온이고, n은 1, 2, 또는 3임)의 산의 후속 첨가 후, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 생성하거나; 또는
    (c-i) 화학식 VIII의 화합물은 아미노 보호기 삽입 화합물과 반응하여 화학식 X의 화합물:
    [화학식 X]
    Figure pct00086

    (식에서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노기임)을 생성하고, 이는 이후 화학식 XI의 화합물:
    [화학식 XI]
    Figure pct00087

    (식에서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노기임)로 환원되고, 화학식 XI의 화합물은 추가 단계에서, 하이드록시메틸기의 하이드록시에서 화학식 LG*-X(식에서, LG*는 결합되는 하이드록시와 함께 이탈기 LG2를 형성할 수 있는 친전자성 라디칼이고, X는 할로겐임)의 이탈기 형성제와 반응하여 화학식 XII의 화합물:
    [화학식 XII]
    Figure pct00088

    (식에서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노기이고, LG2는 이탈기임)을 생성하고, 화학식 XII의 화합물은 이후 염기성 조건하에 고리화되어 화학식 XIII의 화합물:
    [화학식 XIII]
    Figure pct00089

    (식에서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R2는 보호된 아미노기임)을 생성하고[이는 R1이 2차 아미노 보호기이고, R2가 보호된 아미노기이고, R3이 수소인 상기 나타낸 화학식 IV의 화합물임], 이후 산 HnA(식에서, A는 양성자산의 음이온이고, n은 1, 2, 또는 3임)를 사용하여 수행되는 화학식 XIII의 화합물의 탈보호 단계를 통해 제1항에 정의된 화학식 II의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하고,
    (b-i) 및 (c-i) 두 경우 모두, 화학식 II의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 III의 화합물과 반응하여 화학식 I의 화합물을 생성함으로써,
    Figure pct00090

    (식에서, LG는 이탈기이고, A는 양성자산의 음이온이고, n, m, 및 p는 독립적으로, 화학식 II의 염이 전기적으로 중성이 되도록 하는 1, 2, 또는 3임), 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 산 공결정, 수화물 또는 기타 용매화물을 생성하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물을 환원 조건하에 아실화하여 화학식 VIII*의 화합물:
    [화학식 VIII*]
    Figure pct00091
    i;
    (식에서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노임)을 생성하고; 이후 화학식 VIII*의 화합물을 키랄 수소화 촉매의 존재하에 수소화하여 화학식 X*의 화합물:
    [화학식 X*]
    Figure pct00092

    (식에서, R1은 화학식 VIII*의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, *R2는 아실화된 아미노기임)을 생성한 후, 화학식 X*의 화합물을 화학식 XI*의 화합물:
    [화학식 XI*]
    Figure pct00093

    (식에서, R1은 화학식 VIII*의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, *R2는 아실화된 아미노기임)로 환원시키고; 추가 단계에서 화학식 XI*의 화합물을 하이드록시메틸기의 하이드록시에서 화학식 LG*-X(식에서, LG*는 결합되는 하이드록시와 함께 이탈기 LG2를 형성할 수 있는 친전자성 라디칼임)의 이탈기 형성제와 반응시켜 화학식 XII*의 화합물:
    [화학식 XII*]
    Figure pct00094

    (식에서, R1은 화학식 VIII*의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R2는 보호된 아미노기이고, LG2는 이탈기임)을 생성하고, 이후 화학식 XII*의 화합물을 염기성 조건하에 고리화시켜 화학식 XIII*의 화합물:
    [화학식 XIII*]
    Figure pct00095

    (식에서, R1은 2차 아미노 보호기이고, *R2는 아실화된 아미노기임)을 생성하고[이는 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00096

    로서, R1이 2차 아미노 보호기이고, R2가 아실화된 아미노기이고, R3이 수소인 화합물에 해당함], 이후 산 HnA(식에서, A는 양성자산의 음이온이고, n은 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같이 1, 2, 또는 3임)를 사용하여 화학식 XIII*의 화합물을 탈보호하여 제1항에 정의된 화학식 II의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하고,
    이후 화학식 II의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 III의 화합물과 반응하여 화학식 I의 화합물을 생성함으로써,
    Figure pct00097

    (식에서, LG는 이탈기이고, A는 양성자산의 음이온이고, n, m, 및 p는 독립적으로, 화학식 II의 염이 전기적으로 중성이 되도록 하는 1, 2, 또는 3임), 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 산 공결정, 수화물 또는 기타 용매화물을 생성하는, 방법.
  4. 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 VI]
    Figure pct00098

    (식에서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R5는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환 아릴임), 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00099

    (식에서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R4는 카복실 보호기임)을 강염기의 존재하에 하기 화학식의 L 락티드:
    Figure pct00100

    와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 화학식 VII의 하이드록실아민 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 VII]
    Figure pct00101

    (식에서, R1은 2차 아미노 보호기임), 화학식 VI의 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00102

    (식에서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R5는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환 아릴임)을 하이드록실아민 또는 이의 염과 각각 고리화시켜 화학식 VII의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  6. 화학식 VI의 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00103

    (식에서, R1은 2차 아미노 보호기이고, R5는 비치환 또는 치환 알킬, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환 아릴임).
  7. 제5항에 있어서, R1은 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 또는 플루오렌-9-일옥사카보닐이고, R5는 C1-C8-알킬인, 화학식 VI의 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R1은 tert-부톡시카보닐이고, R5는 에틸인, 화학식 VI의 화합물.
  9. 화학식 XV의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 XV]
    Figure pct00104

    (식에서, Mt는 이후 황 개수당 절반의 금속 원자에 대해 전하의 관점에서 알칼리 토금속이거나, 이후 1개의 S에 대한 1개의 Mt의 비에서 알칼리 금속 원자이고, LG는 이탈기임), 화학식 XIV의 화합물:
    [화학식 XIV]
    Figure pct00105

    (식에서, LG는 이탈기임)을 적절한 용매에서 산의 존재하에 금속 티오설페이트 염(상기 금속은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 티오설페이트 염임)과 반응시킨 후, 수성 염기로 처리하는 단계를 포함하는, 방법.
  10. 제8항에 있어서, 화학식 XV에서의 Mt는 나트륨이고, LG는 클로로이고, 티오설페이트 염은 티오황산나트륨인, 방법.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, 화학식 XIV의 화합물은 2,3-5-트리클로로피라진을 암모니아와 반응시켜 제조되는, 방법.
  12. 화학식 III의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 III]
    Figure pct00106

    (식에서, LG는 이탈기임), 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 XV의 화합물을 화학식 XVI의 화합물:
    [화학식 XVI]
    Figure pct00107

    과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 화학식 III의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 III]
    Figure pct00108

    (식에서, LG는 이탈기임), 화학식 XV의 화합물:
    [화학식 XV]
    Figure pct00109

    (식에서, LG는 이탈기이고, Mt는 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속 원자임)을 화학식 XVI의 화합물:
    [화학식 XVI]
    Figure pct00110

    과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고, 반응은 전이 금속이 없는 반응 조건하에 일어나는, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 하기 반응식:
    Figure pct00111

    (식에서, LG는 이탈기이고, A는 양성자산의 음이온이고, n, m, 및 p는 독립적으로, 화학식 II의 염이 전기적으로 중성이 되도록 하는 1, 2, 또는 3임)에 따라 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고, 화학식 II의 화합물은 제1항의 화학식 VII의 화합물의 제조에 각각 기초하는 제2항 또는 제3항에 정의된 바와 같은 방법에 따라 제조되고, 화학식 III의 화합물은 화학식 XV의 화합물(그 자체는 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따라 제조됨) 및 제11항에 정의된 바와 같은 화학식 XVI의 화합물로부터 제11항에 기재된 방법에 따라 제조되는, 방법.
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