MXPA05004793A - Nuevos derivados de 2,3-dihidro-4(1h)-piridinonas, su metodo de preparacion y las composiciones farmaceuticas que lo contienen. - Google Patents
Nuevos derivados de 2,3-dihidro-4(1h)-piridinonas, su metodo de preparacion y las composiciones farmaceuticas que lo contienen.Info
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Abstract
La invencion se refiere a compuestos de la formula (I), en donde: R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo arilalquilo de 1 a 6 atomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquilo de 1 a 6 atomos de carbono de cadena lineal o ramificada, acilo de 1 a 6 atomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alcoxicarbonilo de 1 a 6 atomos de carbono de cadena lineal o ramificada, arilalcoxicarbonilo de 1 a 6 atomos de carbono de cadena lineal o ramificada, o trifluoroacetilo, R2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono de cadena lineal o ramificada; X representa un atomo de oxigeno, o NOR3, R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido por uno o varios grupos similares o identicos, seleccionados entre hidroxilo, amino (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 atomos de carbono de cadena lineal o ramificada), y alcoxi de 1 a 6 atomos de carbono de cadena lineal o ramificada y Ar representa arilo o heteroarilo, tambien los isomeros y sales de los mismos con un acido farmaceuticamente aceptable y su uso como facilitadores de la memoria y la cognicion y analgesicos.
Description
NUEVOS DERIVADOS DE 2 ,3-DIHIDRO- (1H) -PIRIDINONAS , SU MÉTODO DE PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE
LOS CONTIENEN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de 2, 3-dihidro- ( 1H) -piridinona, a su procedimiento de preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen asi como a su uso como facilitadores de memoria y cognición y como agentes analgésicos. El envejecimiento de la población por el aumento de la esperanza de vida ha involucrado paralelamente un mayor incremento en los trastornos cognitivos asociados con el envejecimiento cerebral normal y con el envejecimiento cerebral patológico que ocurre en el · curso de enfermedades neurodegenerativas tales como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer. La mayoría de las sustancias utilizadas actualmente para el tratamiento de trastornos cognitivos asociados con el envejecimiento actúan facilitando los sistemas colinérgicos centrales, ya sea directamente, como en el caso de inhibidores de acetilcolinesterasa (tacrina, donepezil) y agonistas colinérgicos (nefiracetam) , o indirectamente, como en el caso de agentes nootrópicos (piracetam, pramiracetam) y vasodilatadores cerebrales
(vinpocetina) . Además de sus propiedades cognitivas, las sustancias que actúan directamente sobre los sistemas colinérgicos centrales frecuentemente tienen propiedades analgésicas, pero también tienen propiedades hipodérmicas, que pueden ser indeseables . Por lo tanto ha sido especialmente valioso sintetizar nuevos compuestos que son capaces de oponerse a los trastornos cognitivos asociados con el enve ecimiento y/o de mejorar los procesos cognitivos y que puedan poseer propiedades analgésicas, sin tener actividad hipotérmica. Los l-aza-2-alquil-6-aril-cicloalcanos y l-aza-2-alquil-6-aril-cicloalquenos 4-hidroxi ó 4-oxosustituidos ya se han descrito en la literatura (J. Org. Chem. 1988, 53,
2426; Liebigs Ann. Chem. 1986, 11, 1823; Synlett 1993, 9,
657; Tet. Lett. 1998, 39(3/4), 217), pero no se ha descrito actividad farmacológica para estos compuestos. La solicitud de patente EP 0119087 describe compuestos de l-aza-2-alquil-6-aril-cicloalcanos para utilizarse como agentes analgésicos . Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) : en donde : Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo aril (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alcoxi puede ser lineal o ramificada, o un grupo trifluoroacetilo, R2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, X representa un átomo de oxigeno o NOR3 en donde: * R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o varios grupos idénticos o diferentes seleccionados entre hidroxilo, amino (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, Ar representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo, a sus enantiómeros, diastereoisómeros y también a sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, se debe entender que arilo significa un grupo fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihalometilo, nitro y amino (opcionalmente sustituido por uno o varios grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) , y por grupo heteroarilo se entiende un grupo aromático mono- o biciclico de 5 a 12 miembros que contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre oxigeno, nitrógeno y azufre, se comprende que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihalometilo, nitro y amino (opcionalmente sustituido por uno o varios grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) . Entre los grupos heteroarilo, se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación los grupos tienilo, piridilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metansulfónico, bencensulfónico, canfórico, etc.. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquéllos en donde el grupo X representa un átomo de oxígeno . El grupo ¾. preferido de acuerdo con la invención es un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado. El término arilo utilizado con respecto al grupo Ar como se define para la fórmula (I) es preferentemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido. El término arilo utilizado con respecto al grupo Ar como se define para la fórmula (I) es más preferentemente un grupo fenilo sustituido. El término heteroarilo utilizado con respecto al grupo Ar como se define para la fórmula (I) es preferentemente un grupo tienilo opcionalmente sustituido o un grupo piridilo opcionalmente sustituido.
Más particularmente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) que son: 2-metil-4-oxo-6- (2-tienil) -3, 4-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de ter-butilo 2-metil-6- (2-tienil) -2, 3-dihidro-4- (1H) -piridinona 2-metil-4-oxo-6-fenil-3, 4-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de ter-butilo 2-metil-6-fenil-2, 3-dihidro-4- (1H) -piridinona 6- (3-clorofenil) -2-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de ter-butilo 6- (3-clorofenil) -2-metil-2f 3-dihidro-4- (1H) -piridinona 6- ( 6-cloro-3-piridil ) -2-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-1 (2H) piridin-carboxilato de ter-butilo .6- ( 6-cloro-3-piridil ) -2-metil-2 , 3-dihidro-4- ( 1H) -piridinona. Los enantiómeros, diastereoisómeros y también las sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos forman una parte integral de la invención. La invención se refiere también a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (1), caracterizado porque la 4-metoxipiridina se hace reaccionar sucesivamente con cloroformiato de fenilo, con un compuesto de organomagnesio de la fórmula (II) :
R2MgBr (II)
en donde ? es como se define para la fórmula [ I ) f y con ter-butóxido de potasio para producir un compuesto de la fórmula (III) :
en donde R2 es como se define anteriormente, el compuesto de la fórmula (III) se hace reaccionar con butil-litio y con yodo, para conducir al compuesto yodado de la fórmula (IV) :
en donde R2 es como se define anteriormente, el compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar en presencia de tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) con un ácido borónico de la fórmula (V) : ArB(0H)2 (V) en donde Ar es como se define para la fórmula (I) , para producir el compuesto de la fórmula (I/a) , que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde Ar y R2 son como se definen anteriormente, en el compuesto de la fórmula (I/a) el grupo funcional amina se desprotege opcionalmente de acuerdo a técnicas convencionales de la síntesis orgánica para producir un compuesto de la fórmula (1/b) , que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I):
en donde R2 y Ar son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (1/b) se hace reaccionar opcionalme te con un compuesto de la fórmula R'aY en donde R'i representa un grupo aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo aril (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alcoxi puede ser lineal o ramificada, o un grupo trifluoroacetilo, e Y representa un grupo saliente, para producir un compuesto de la fórmula (I/c), que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde Ar, R' ? y R2 son como se definen anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/b) y (I/c) forman compuestos de la fórmula (I/d) :
en donde Ar, ¾ y R2 son como se definen anteriormente, los compuestos de la fórmula (I/d) opcionalmente se hacen reaccionar con un compuesto de la fórmula H2N-OR3 en donde R3 es como se define para la fórmula (I), para producir un compuesto de la fórmula (I/e) , que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) :
en donde Ar, Rl R2 y R3 son como se definen anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/a) a (I/e) constituyen la totalidad de los compuestos de la fórmula (I), que se purifican, si es necesario, de acuerdo a técnicas convencionales de purificación, se separan, si se desea, en sus isómeros de acuerdo a técnicas convencionales de separación, y se convierten, si se desea, en sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención, además de que son nuevos, presentan propiedades que facilitan los procesos cognitivos y analgésicos, que los hacen útiles en el tratamiento de deficiencias cognitivas asociadas con el envejecimiento cerebral y con patologías neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, el mal de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff y las demencias frontales y subcorticales y en el tratamiento del dolor. La invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto de la fórmula (I) junto con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, se pueden mencionar más particularmente las que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea) y nasal, los comprimidos simples o como grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas de gelatina, tabletas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles, etc . La dosificación utilizada es adaptable de acuerdo a la naturaleza y la severidad de la afección, la ruta de administración asi como de la edad y peso del paciente. La dosificación varía de 1 a 500 mg por dia en una o más administraciones . Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no la limitan de ningún modo. Los materiales iniciales utilizados son productos conocidos o preparados de acuerdo a procedimientos conocidos . Las estructuras de los compuestos descritos en los Ejemplos se determinaron de acuerdo a técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masa) .
PREPARACIÓN 1: 4-metoxi-2-metil-l (2H) -piridincarboxilato de ter-butilo
37.81 miciol de cloroformiato de etilo se agregan a una solución enfriada a -25°C, de 37.43 mmol de 4-metoxipiridina en 100 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera de argón. Después de una hora de agitación a -25°C, se agregan gota a gota 39.30 mmol de bromuro de metilmagnesio 3 M\ La mezcla de reacción se mantiene en agitación durante 30 minutos a -25°C y luego por una hora a temperatura ambiente. Entonces se agregan 100 mi de agua, y la fase acuosa se extrae dos veces con éter dietílico, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra a presión reducida. El aceite obtenido se recoge en 100 mi de tetrahidrofurano anhidro, la solución se enfría a -40°C, y luego se agregan 0.15 mmol de ter-butóxido de potasio. La mezcla de reacción se agita 2 horas a -40°C y por una hora a temperatura ambiente, y luego se agregan 100 mi de agua. La fase acuosa se extrae dos veces con éter dietílico/ después la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, filtra y se concentra a presión reducida para dar el producto esperado.
PREPARACIÓN 2 : 6-yodo-2-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de ter-butilo
40.48 irimol de n-butil-litio se agregan a una solución a -60°C de 33.73 mmol del compuesto de la Preparación 1 en 100 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera de argón. La agitación se mantiene durante 30 minutos a -6Q°C, y luego se agregan 37.11 mmol de yodo. Después de 2 horas de agitación a -60°C y luego por una hora a temperatura ambiente, se agregan a la mezcla de reacción 100 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se extrae dos veces con éter dietílico, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (éter dietílico/éter de petróleo: 4/6) permite obtener el producto esperado. IRJKBr) : c=o = 1668, 1722 cnf1.
EJEMPLO 1 : 2-metil-4-oxo-6- ( 2-tienil) -3, 4-dihidro-l ( 2H) piridincarboxilato de ter-butilo En un matraz de 100 mi se introducen 4.45 mmol del compuesto de la Preparación 2, 0.22 mmol de tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) y 20 mi de dimetoxietano, después 5.34 mmol de ácido tiofen-2-borónico y 11.12 mmol de carbonato ácido de sodio disuelto en 20 mi de agua. La mezcla de reacción se calienta a reflujo y con agitación vigorosa por aproximadamente 5 horas . Después de enfriamiento, la fase acuosa se extrae dos veces con cloroformo y la fase orgánica se seca sobre cloruro de calcio, se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (éter dietílico/éter de petróleo: 4/6) permite obtener el producto esperado. Punto de fusión: 90°C. IR (KBr) : vc=0 = 1659, 1718 cm"1. Macroanálisis elemental: % C % H % N calculado 61.41 6.53 4.77 encontrado 61.34 6» 71 4.86
EJEMPLO 2: 2-Metil-6- ( 2-tienil) -2, 3-dihidro-4 ( 1H) piridinona
2.73 mmol del compuesto del Ejemplo 1, 10 mi d diclorometano y 27.27 mmol de ácido trifluoroacético s mezclan. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 4 horas y luego se alcaliniza mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato de potasio. La fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano y las fases orgánicas se combinan y después se secan sobre cloruro de calcio, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) permite obtener el producto esperado. Punto de fusión: 155°C. IR (KBr) : vc=0 = 1605 cnf1; vNH = 3288 cnf1. Microanálisis elemental: % C % H % N calculado 62.15 5.74 7.24 encontrado 62.34 5.62 7.02
EJEMPLO 3 : 2-Metil-4-oxo-6-fenil-3, -dihidro-l ( 2H) -piridincarboxilato de ter-butilo
El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 1, utilizando ácido fenilborónico . Punto de fusión: 99°C. IR (KBr) : vc=0 = 1655, 1709 crrf1. Microanálisis elemental: calculado 71.06 7.37 4.87 encontrado 70.92 7.51 4.71
EJEMPLO 4: 2-Metil-6-fenil-2 , 3-dihidro-4- (1H) -piridinona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 2, a partir del compuesto del Ej emplo 3. Punto de fusión: 161°C. IR (KBr) : vc=o = 1605 cnf1; NH = 3268 cnf1. Microanálisis elemental: % C % H % N calculado 76.98 7.00 7.48 encontrado 77.21 7.06 7.22
EJEMPLO 5 : 6- (3-clorofenil) -2-metil-4-oxo-3, 4-di idro-1 (2H) -piridincarboxilato de ter-butilo
El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 1, utilizando ácido 3-clorobencenborónico. Punto de fusión: 101°C. IR (KBr) ; vc=o = 1674, 1714 cm"1. Microanálisis elemental: calculado 63.45 6.26 4.35 encontrado 63.39 6.36 4.21
EJEMPLO 6: 6- ( 3-clorofenil) -2-metil-2, 3-dihidro-4 ( 1H) -piridinona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 2, a partir del compuesto del Ejemplo 5. Punto de fusión: 133°C. IR (KBr) : vc=0 = 1605 cm"1; NH = 3255 cnf1. Microanálisis elemental: % C % H % N calculado 65.02 5.46 6.32 encontrado ' 65.15 5.59 6.13
EJEMPLO 7: 2-Metil-4-oxo-6- ( 6-cloro-3-piridil) -3, 4-dihidro-1 (2H) -piridincarboxilato de ter-butilo
El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 1, utilizando ácido 6-cloropiridin-3-borónico . Punto de fusión: 115°C. IR (KBR) : vc=0 = 1660, 1711 cm-1.
Microanálisis elemental
calculado encontrado
EJEMPLO 8 : 6- (6-cloro-3-piridil) -2-metil-2, 3~dihidro-4- (1H) -piridinona
El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 2, a partir del compuesto del Ej emplo 7. Punto de fusión: 216°C. IR (KBR) : vc=0 = 1613 cm"1; vm = 3256 cm"1. Microanálisis elemental: % C % H % N calculado 59.33 4.98 12.58 encontrado 59.19 5.08 12.39
ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
EJEMPLO 9 : Temperatura corporal en el ratón NMRI
Se evaluaron los efectos de los compuestos de la presente invención sobre la temperatura corporal en ratones NMRI adultos machos. La temperatura rectal de los ratones (18-20 g) se midió justo antes del tratamiento farmacológico (ruta intraperitoneal) con los compuestos en estudio o sus portadores (20 mg/kg) . En seguida los ratones se colocaron en cajas individuales (10 X 10 X 10 cm) y se midió su temperatura rectal cada 30 minutos durante 2 horas después del tratamiento. Los valores fueron las medias (°C) más o menos los errores estándares sobre las medias, y se efectuaron comparaciones inter-grupos mediante una prueba de análisis de varianza con un factor simple seguido por, donde fuera apropiado por una prueba de Dunnett. Los resultados muestran que los compuestos de la invención no tienen actividad hipotérmica para las dosis hasta de 20 mg/kg.
EJEMPLO 10: Contracciones abdominales inducidas por la fenil-p-benzoquinona (PBQ) en ratones NMRI
La administración intraperitoneal de una solución alcohólica de PBQ provoca calambres abdominales en los ratones (SIEGMU D et al., Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731) . Los calambres están caracterizados por contracciones repetidas de la musculatura abdominal, acompañadas de una extensión de las patas traseras. La mayoría de los analgésicos antagonizan estos calambres abdominales (COLLIER et al., Brit. J. Pharmacol . Chem. , 1968, 32, 295-310) . A t = 0 minutos, los animales se pesan y el compuesto estudiado se administra por la ruta IP. Un grupo de animales control reciben el solvente utilizado para el compuesto. A t = 30 minutos, una solución alcohólica de PBQ (0,2 %) se administra por la ruta IP en un volumen de 0.25 ml/ratón. Inmediatamente después de la administración de la PBQ, los animales se colocan en cilindros en plexiglass (L = 19.5 cm; I.D. = 5 cm) . Desde t = 35 minutos a T = 45 minutos, se observa la reacción de los animales y el experimentador anota el número total de calambres abdominales por animal. La tabla siguiente muestra el porcentaje de inhibición del número de calambres abdominales medidos en los animales control, a la dosis activa del compuesto estudiado. Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invención poseen propiedades analgésicas.
Ejemplo Dosis (mg/kg) Inhibición (%) 2 20 48%
EJEMPLO 11: Reconocimiento social en rata Wistar
Inicialmente se describió en 1982 por THOR y HOLLOWAY, (J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006), la prueba de reconocimiento social y posteriormente se propuso por diferentes autores (DA TZER et al., Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; PERIO et al., Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) para el estudio de los efectos mnemocognitivos de nuevos compuestos. La prueba se basa en la expresión natural de la memoria olfativa de la rata y en su tendencia natural a olvidar, esta prueba permite evaluar la memorización, por el reconocimiento de un animal congénere joven, por una rata adulta. Una rata joven (21 días), tomada aleatoriamente, se coloca por 5 minutos en la caja de alojamiento de una rata adulta. Con la ayuda de un dispositivo de vídeo, el experimentador observa el comportamiento de reconocimiento social de la rata adulta y mide su duración global. Después la rata joven se retira de la caja de la rata adulta y se coloca en su propia caja, hasta la segunda presentación. La rata adulta recibe entonces el compuesto a probar (ruta intraperitoneal) y, 2 horas más tarde, se vuelve a poner (5 minutos) en presencia de la rata joven. El comportamiento de reconocimiento social se observa nuevamente y se mide su duración. La tabla siguiente muestra la diferencia (T2-Ti), expresada en segundos, entre los tiempos de "reconocimiento" de los 2 encuentros . Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invención aumentan la memorización de manera muy importante, incluso a una dosis baja.
EJEMPLO 12: Composición farmacéutica
Formulación para la preparación de 1000 tabletas, que cada una contiene 10 mg de ingrediente activo: Compuesto del Ejemplo Hidroxipropilcelulosa Almidón de trigo Lactosa Estearato de magnesio Talco
Claims (11)
- REIVINDICACIONES Compuestos de la fórmula en donde: Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo aril (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alcoxi puede ser lineal o ramificada, o un grupo trifluoroacetilo, R2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, X representa un átomo de oxigeno o NOR3 en donde: * R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o varios grupos idénticos o diferentes seleccionados entre hidroxilo, amino (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, Ar representa un grupo arilo o u grupo heteroarilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, se debe entender que arilo significa un grupo fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihalometilo, nitro y amino (opcionalmente sustituido por uno o varios grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado), y por grupo heteroarilo se entiende un grupo aromático mono- o biciclico de 5 a 12 miembros que contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre oxigeno, nitrógeno y azufre, se comprende que el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihalometilo, nitro y amino (opcionalmente sustituido por uno o varios grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) .
- 2. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque X representa un átomo de oxigeno,, sus enantiómerosr diastereoisómeros y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable .
- 3. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizados porque ¾ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, sus enantiómeros, diastereoisómeros y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.
- 4. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque Ár representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, sus enantiómeros, diastereoisómeros y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable .
- 5. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque Ar representa un grupo fenilo sustituido, sus enantiómeros, diastereoisómeros y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable
- 6. Compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque Ar representa un grupo tienilo opcionalmente sustituido o un grupo piridilo opcionalmente sustituido, sus enantiómeros, diastereoisómeros y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.
- 7. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que son: 2-metil-4-oxo-6- (2-tienil) -3, 4-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de ter-butilo 2-metil-6- (2-tienil ) -2, 3-dihidro-4- (1H) -piridinona 2-metil-4-oxo-6-fenil-3, 4-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de ter-butilo 2-metil-6-fenil-2, 3-dihidro-4- (1H) -piridinona 6- (3-clorofenil) -2-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de ter-butilo 6- (3-clorofenil) -2-metil-2, 3-dihidro-4- (1H) -piridinona 6- ( 6-cloro-3-piridil ) -2-metil-4-oxo-3, 4-dihidro- 1 (2H) piridin-carbozilato de ter-butilo 6- (6-cloro-3-piridil) -2-metil-2, 3-dihidro-4 (1H) - piridinona sus enantiomeros , diastereoisómeros y también sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.
- 8. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I), caracterizado porque la 4- metoxipiridina se hace reaccionar sucesivamente con cloroformiato de fenilo, con un compuesto de organomagnesio de la fórmula (II) : R2MgBr (II) en donde R2 es como se define para la fórmula (I), y con ter-butóxido de potasio para producir un compuesto de la fórmula (III) : en donde R2 es como se define anteriormente, el compuesto de la fórmula (III) se hace reaccionar con butil-litio y con yodo, para conducir al compuesto yodado de la fórmula (IV) : en donde R2 es como se define anteriormente, el compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar en presencia de tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) con un ácido borónico de la fórmula (V) : ArB(0H)2 (V) en donde Ar es como se define para la fórmula (I) , para producir el compuesto de la fórmula (I/a) , que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ar y R2 son como se definen anteriormente, en el compuesto de la fórmula (I/a) el grupo funcional amina se desprotege opcionalmente de acuerdo a técnicas convencionales de la síntesis orgánica para producir un compuesto de la fórmula (I/b), que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde R2 y Ar son como se definen anteriormente, el compuesto de la fórmula (1/b) se hace reaccionar opcionalmente con un compuesto de la fórmula R'iY en donde R' ! representa un grupo aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alquilo puede ser lineal o ramificada, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo aril (alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción alcoxi puede ser lineal o ramificada, o un grupo trifluoroacetilo, e Y representa un grupo saliente, para producir un compuesto de 1a fórmula (I/c), que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ar, R'i y R2 son como se definen anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/b) y (I/c) forman los coBipuestos de la fórmula (I/d) : en donde Ar, Ri y R2 son como se definen anteriormente, los compuestos de la fórmula (I/d) opcionalmente se hacen reaccionar con un compuesto de la fórmula H2N-OR3 en donde 3 es como se define para la fórmula (I), para producir un compuesto de la fórmula (I/e), que es un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ar, Ri, R2 y R3 son como se definen anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I/a) a (I/e) constituyen la totalidad de los compuestos de la fórmula (I) , que se purifican, si es necesario, de acuerdo a técnicas convencionales de purificación, se separan, si se desea, en sus isómeros de acuerdo a técnicas convencionales de separación, y se convierten, si se desea, en sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable,
- 9. Composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, solo o en combinación con uno o varios portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
- 10. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 9, que contienen como ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (?) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para utilizarse como un facilitador de la memoria y la cognición.
- 11. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 9, que contienen como ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para utilizarse como un agente analgésico.
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