CA2503993A1 - Nouveaux derives de 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
Composés de formule (I) : dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou trifluoroacétyle, R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, X représente un atome d'oxygène, ou NOR3, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuelleme nt substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié) et alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, A r représente un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et leur utilisation en tant que facilitateurs mnémocognitifs et antalgiques.</S DOAB>
Description
2 PCT/FR2003/003276 NOUVEAUX DÉRIVES DE 2,3-DIHYDRO-4(11-PYRIDINONES, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne des nouveaux dérivés de 2,3-dihydro-4(lI~-pyridinone, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant que facilitateurs mnémocognitifs et antalgiques.
Le vieillissement de la population par augmentation de l'espérance de vie a entraîné
parallèlement un large accroissement des troubles cognitifs liés au vieillissement cérébral normal ou au vieillissement cérébral pathologique survenant au décours de maladies 1o neurodégénératives telles que, par exemple, la maladie d'Alzheimer.
La plupart des substances utilisées aujourd'hui pour le traitement des troubles cognitifs liés au vieillissement agissent en facilitant les systèmes cholinergiques centraux, soit directement comme c'est le cas des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (tacrine, donepezil) ou des agonistes cholinergiques (nefiracétam), soit indirectement comme dans le cas des nootropes (piracétam, pramiracétam) ou des vasodilatateurs cérébraux (vinpocétine).
Outre leurs propriétés cognitives, les substances agissant directement sur les systëmes cholinergiques centraux ont souvent des propriétés antalgiques, mais également des propriétés hypothermisantes qui peuvent être gênantes.
Il était donc particulièrement intéressant de synthétiser de nouveaux composés capables de 2o s'opposer aux troubles cognitifs liés au vieillissement et/ou d'améliorer les processus cognitifs et pouvant posséder des propriétés antalgiques, mais dépourvus d'activité
hypothermisante.
Des 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcanes et 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcènes 4-hydroxy ou 4-oxo- substitués ont déjà été décrits dans la littérature (J. Org. Chem.
1988, 53, 2426 ;
Liebigs Ann. Chem. 1986, 11, 1823 ; Synlett 1993, 9, 657 ; Tet. Lett. 1998, 39(3/4), 217), sans qu'aucune activité pharmacologique n'ait été décrite pour ces molécules.
La demande de brevet EP 0119087 décrit des dérivés de 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcanes utiles en tant qu'antalgiques.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (>]
dans laquelle D R~ représente un atome d'hydrogène ou un groupement arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C~-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C~-C~) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (Cl-C6) linéaire ou lo ramifié ou trifluoroacétyle, D R2 représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, D X représente un atome d'oxygène, ou NOR3 dans lequel * R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou 15 différents, choisis parmi hydroxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C~-C6) linéaire ou ramifié) et alkoxy (C~-C6) linéaire ou ramifié, D Ar représente un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide 2o pharmaceutiquement acceptable,
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne des nouveaux dérivés de 2,3-dihydro-4(lI~-pyridinone, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant que facilitateurs mnémocognitifs et antalgiques.
Le vieillissement de la population par augmentation de l'espérance de vie a entraîné
parallèlement un large accroissement des troubles cognitifs liés au vieillissement cérébral normal ou au vieillissement cérébral pathologique survenant au décours de maladies 1o neurodégénératives telles que, par exemple, la maladie d'Alzheimer.
La plupart des substances utilisées aujourd'hui pour le traitement des troubles cognitifs liés au vieillissement agissent en facilitant les systèmes cholinergiques centraux, soit directement comme c'est le cas des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (tacrine, donepezil) ou des agonistes cholinergiques (nefiracétam), soit indirectement comme dans le cas des nootropes (piracétam, pramiracétam) ou des vasodilatateurs cérébraux (vinpocétine).
Outre leurs propriétés cognitives, les substances agissant directement sur les systëmes cholinergiques centraux ont souvent des propriétés antalgiques, mais également des propriétés hypothermisantes qui peuvent être gênantes.
Il était donc particulièrement intéressant de synthétiser de nouveaux composés capables de 2o s'opposer aux troubles cognitifs liés au vieillissement et/ou d'améliorer les processus cognitifs et pouvant posséder des propriétés antalgiques, mais dépourvus d'activité
hypothermisante.
Des 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcanes et 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcènes 4-hydroxy ou 4-oxo- substitués ont déjà été décrits dans la littérature (J. Org. Chem.
1988, 53, 2426 ;
Liebigs Ann. Chem. 1986, 11, 1823 ; Synlett 1993, 9, 657 ; Tet. Lett. 1998, 39(3/4), 217), sans qu'aucune activité pharmacologique n'ait été décrite pour ces molécules.
La demande de brevet EP 0119087 décrit des dérivés de 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcanes utiles en tant qu'antalgiques.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (>]
dans laquelle D R~ représente un atome d'hydrogène ou un groupement arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C~-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C~-C~) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (Cl-C6) linéaire ou lo ramifié ou trifluoroacétyle, D R2 représente un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, D X représente un atome d'oxygène, ou NOR3 dans lequel * R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou 15 différents, choisis parmi hydroxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C~-C6) linéaire ou ramifié) et alkoxy (C~-C6) linéaire ou ramifié, D Ar représente un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide 2o pharmaceutiquement acceptable,
3 étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, biphénylyle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogéne, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, nitro ou amino {substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C~-C6) linéaire ou ramifié), et par groupement hétéroaryle, on comprend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre ëtant entendu que fhétéroaryle peut être éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C~-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, nitro ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique, etc...
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels le groupement X
représente un atome d'oxygène.
Le groupement Rl préféré de l'invention est l'atome d'hydrogène ou un groupement alkoxycarbonyle (C~-C6) linéaire ou ramifié.
Le terme aryle affecté au groupement Ar tel que défini dans la formule (I) est préférentiellement le groupement phényle éventuellement substitué.
par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogéne, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, nitro ou amino {substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C~-C6) linéaire ou ramifié), et par groupement hétéroaryle, on comprend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre ëtant entendu que fhétéroaryle peut être éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C~-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, nitro ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié). Parmi les groupements hétéroaryle, on peut citer à titre non limitatif les groupements thiényle, pyridyle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique, etc...
Les composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels le groupement X
représente un atome d'oxygène.
Le groupement Rl préféré de l'invention est l'atome d'hydrogène ou un groupement alkoxycarbonyle (C~-C6) linéaire ou ramifié.
Le terme aryle affecté au groupement Ar tel que défini dans la formule (I) est préférentiellement le groupement phényle éventuellement substitué.
4 Le terme aryle affecté au groupement Ar tel que défini dans la formule (I) est encore plus préférentiellement le groupement phényle substitué.
Le terme hétéroaryle affecté au groupement Ar tel que défini dans la formule (I) est préférentiellement le groupement thiényle éventuellement substitué ou Ie groupement pyridyle éventuellement substitué.
Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont ~ 2-méthyl-4-oxo-6-(2-thiényl)-3,4-dihydro-1(21-pyridinecarboxylate de tert-butyle ~ 2-méthyl-6-(2-thiényl)-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone ~ 2-méthyl-4-oxo-6-phényl-3,4-dihydro-1(2~-pyridinecarboxylate de tert-butyle ~ 2-méthyl-6-phényl-2,3-dihydro-4(lI~-pyridinone ~ 6-(3-chlorophényl}-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-1(2F~pyridinecarboxylate de tert-butyle ~ 6-(3-chlorophényl)-2-méthyl-2,3-dihydro-4(11-pyridinone ~ 6-(6-chloro-3-pyridyl)-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-I(2l~pyridinecarboxylate de tert-butyle ~ 6-(6-chloro-3-pyridyl)-2-méthyl-2,3-dihydro-4(11-pyridinone.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention.
2o L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-méthoxy pyridine successivement avec le chloroformiate de phényle, un dérivé organomagnésien de formule (lI) R2MgBr (II) dans laquelle RZ est tel que défini dans la formule (I), et le tert-butylate de potassium pour obtenir un composé de formule (III) (~) N Rz O O'Bu dans laquelle Rz est tel que déf ni précédemment, composé de formule (III que l'on fait réagir avec du butyllithium et de l'iode, pour conduire au composé iodé de formule (IV) (IV) V V nu dans laquelle Rz est tel que défini précédemment, composé de formule (N) que l'on fait réagir en présence de tetrakis (triphénylphosphine)palladium (0) avec un acide boronique de formule (V) ArB(OH)z (V) 1o dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) (I/a) V V tiü
dans laquelle Ar et RZ sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) dont on déprotège éventuellement la fonction amine selon des techniques classiques de la synthèse organique pour conduire aux composés de formules (Ilb), cas particuliers des composés de formules (I) ( dans laquelle RZ et Ar sont tels que définis précédemment, composé de formule (Ilb) que l'on fait éventuellement réagir avec un composé
de formule R'lY dans laquelle R'1 représente un groupement arylalkyle (Cl-C~) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, .acyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, 1o alkoxycarbonyle (C1-Cb) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou trifluoroacétyle et Y représente un groupe partant, pour conduire au composé
de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) (I/c) RZ
R' i dans laquelle Ar, R'~ et Rz sont tels que définis précédemment, les composés de formules (I/b) et (I/c) forment les composés de formule (Iid) (I/d) RZ
R~
dans laquelle Ar, R, et RZ sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/d) que I'on fait éventuellement réagir avec un composé
de formule HZN-OR3 dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) (I/e) R
dans laquelle Ar, R~, R2 et R3, sont tels que définis précédemment, les composés de formules (I/a) à (I/e), constituent (ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon des techniques classiques de séparation, et que 1o fon transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés facilitatrices des processus cognitifs et antalgiques qui les rendent utiles dans le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux pathologies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences frontales et sous-corticales et dans le traitement de la douleur.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et 2o appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéfiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent (invention et ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse).
PRÉPARATION 1 : 4-méthoxy-2-méthyt-1(21-pyridine carboxylate de tert butyle 37,81 mmoles de chloroformiate d'éthyle sont ajoutés à une solution refroidie à -25°C de 37,43 mmoles de 4-méthoxy pyridine dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère d'argon. Après 1 heure d'agitation à -25°C on ajoute goutte à goutte 39,30 mmoles de bromure de méthylmagnésium 3M. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 30 minutes à -25°C puis 1 heure à température ambiante. On ajoute alors 100 ml d'eau, puis la phase aqueuse est extraite 2 fois avec de (éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue est 2o reprise dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre, la solution est alors refroidie à -40°C
puis 0,15 mmoles de tert-butylate de potassium sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à -40°C, 1 heure à température ambiante puis 100 ml d'eau sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'éther éthylique puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner le produit attendu.
PREFARATI4N 2 : 6-iodo-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-1(21-pyridine carboxylate de tert butyle 40,48 mmoles de n-butyllithium sont ajoutés à une solution à -60°C de 33,73 mmoles du composé de la préparation 1 dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère d'argon. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes à -60°C puis 37,11 mmoles d'iode sont additionnés. Après 2 heures d'agitation à -60°C puis 1 heure à
température ambiante, 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N sont ajoutés au milieu l0 réactionnel. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de (éther éthylique et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite.
Une purification par chromatographie sur gel de silice (éther éthylique/éther de pétrole 4/6) permet d'obtenir le produit attendu.
IR KBr : v~=o = 1668, 1722 cm 1.
is E~ElYIP~,E 1 : 2-mét&yl-4-oxo-6-(2-tbiényl)-3,4-dihydra-1(2F;~-Fyridi~ne carboxylate de tert butyle Dans un ballon de 100 ml sont introduits 4,45 mmoles du composé de la préparation 2, 0,22 mmoles de tetrakis (triphénylphosphine) palladium (0) et 20 ml de diméthoxyéthane, puis 5,34 mmoles d'acide thiophène-2-boronique et 11,12 mmoles d'hydrogénocarbonate 20 de sodium dissous dans 20 ml d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé sous reflux et sous agitation vigoureuse pendant environ 5 heures. Après refroidissement la phase aqueuse est extraite 2 fois au chloroforme et la phase organique séchée sur chlorure de calcium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une purification par chromatographie sur gel de silice (éther éthylique/éther de pétrole : 4/6) permet d'obtenir le produit attendu.
Point de usian : 90 °C.
IR KBr : v~=a = 1 b59, 1718 cm-~.
Microanalyse élémentaire %C %H %N
calcul 61, 41 6, 53 4, trouv 61,34 6,71 4,86
Le terme hétéroaryle affecté au groupement Ar tel que défini dans la formule (I) est préférentiellement le groupement thiényle éventuellement substitué ou Ie groupement pyridyle éventuellement substitué.
Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont ~ 2-méthyl-4-oxo-6-(2-thiényl)-3,4-dihydro-1(21-pyridinecarboxylate de tert-butyle ~ 2-méthyl-6-(2-thiényl)-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone ~ 2-méthyl-4-oxo-6-phényl-3,4-dihydro-1(2~-pyridinecarboxylate de tert-butyle ~ 2-méthyl-6-phényl-2,3-dihydro-4(lI~-pyridinone ~ 6-(3-chlorophényl}-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-1(2F~pyridinecarboxylate de tert-butyle ~ 6-(3-chlorophényl)-2-méthyl-2,3-dihydro-4(11-pyridinone ~ 6-(6-chloro-3-pyridyl)-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-I(2l~pyridinecarboxylate de tert-butyle ~ 6-(6-chloro-3-pyridyl)-2-méthyl-2,3-dihydro-4(11-pyridinone.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention.
2o L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-méthoxy pyridine successivement avec le chloroformiate de phényle, un dérivé organomagnésien de formule (lI) R2MgBr (II) dans laquelle RZ est tel que défini dans la formule (I), et le tert-butylate de potassium pour obtenir un composé de formule (III) (~) N Rz O O'Bu dans laquelle Rz est tel que déf ni précédemment, composé de formule (III que l'on fait réagir avec du butyllithium et de l'iode, pour conduire au composé iodé de formule (IV) (IV) V V nu dans laquelle Rz est tel que défini précédemment, composé de formule (N) que l'on fait réagir en présence de tetrakis (triphénylphosphine)palladium (0) avec un acide boronique de formule (V) ArB(OH)z (V) 1o dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) (I/a) V V tiü
dans laquelle Ar et RZ sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) dont on déprotège éventuellement la fonction amine selon des techniques classiques de la synthèse organique pour conduire aux composés de formules (Ilb), cas particuliers des composés de formules (I) ( dans laquelle RZ et Ar sont tels que définis précédemment, composé de formule (Ilb) que l'on fait éventuellement réagir avec un composé
de formule R'lY dans laquelle R'1 représente un groupement arylalkyle (Cl-C~) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, .acyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, 1o alkoxycarbonyle (C1-Cb) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou trifluoroacétyle et Y représente un groupe partant, pour conduire au composé
de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) (I/c) RZ
R' i dans laquelle Ar, R'~ et Rz sont tels que définis précédemment, les composés de formules (I/b) et (I/c) forment les composés de formule (Iid) (I/d) RZ
R~
dans laquelle Ar, R, et RZ sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/d) que I'on fait éventuellement réagir avec un composé
de formule HZN-OR3 dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) (I/e) R
dans laquelle Ar, R~, R2 et R3, sont tels que définis précédemment, les composés de formules (I/a) à (I/e), constituent (ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon des techniques classiques de séparation, et que 1o fon transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés facilitatrices des processus cognitifs et antalgiques qui les rendent utiles dans le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux pathologies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, les démences frontales et sous-corticales et dans le traitement de la douleur.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et 2o appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéfiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent (invention et ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse).
PRÉPARATION 1 : 4-méthoxy-2-méthyt-1(21-pyridine carboxylate de tert butyle 37,81 mmoles de chloroformiate d'éthyle sont ajoutés à une solution refroidie à -25°C de 37,43 mmoles de 4-méthoxy pyridine dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère d'argon. Après 1 heure d'agitation à -25°C on ajoute goutte à goutte 39,30 mmoles de bromure de méthylmagnésium 3M. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 30 minutes à -25°C puis 1 heure à température ambiante. On ajoute alors 100 ml d'eau, puis la phase aqueuse est extraite 2 fois avec de (éther éthylique, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue est 2o reprise dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre, la solution est alors refroidie à -40°C
puis 0,15 mmoles de tert-butylate de potassium sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à -40°C, 1 heure à température ambiante puis 100 ml d'eau sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'éther éthylique puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner le produit attendu.
PREFARATI4N 2 : 6-iodo-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-1(21-pyridine carboxylate de tert butyle 40,48 mmoles de n-butyllithium sont ajoutés à une solution à -60°C de 33,73 mmoles du composé de la préparation 1 dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère d'argon. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes à -60°C puis 37,11 mmoles d'iode sont additionnés. Après 2 heures d'agitation à -60°C puis 1 heure à
température ambiante, 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N sont ajoutés au milieu l0 réactionnel. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de (éther éthylique et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite.
Une purification par chromatographie sur gel de silice (éther éthylique/éther de pétrole 4/6) permet d'obtenir le produit attendu.
IR KBr : v~=o = 1668, 1722 cm 1.
is E~ElYIP~,E 1 : 2-mét&yl-4-oxo-6-(2-tbiényl)-3,4-dihydra-1(2F;~-Fyridi~ne carboxylate de tert butyle Dans un ballon de 100 ml sont introduits 4,45 mmoles du composé de la préparation 2, 0,22 mmoles de tetrakis (triphénylphosphine) palladium (0) et 20 ml de diméthoxyéthane, puis 5,34 mmoles d'acide thiophène-2-boronique et 11,12 mmoles d'hydrogénocarbonate 20 de sodium dissous dans 20 ml d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé sous reflux et sous agitation vigoureuse pendant environ 5 heures. Après refroidissement la phase aqueuse est extraite 2 fois au chloroforme et la phase organique séchée sur chlorure de calcium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une purification par chromatographie sur gel de silice (éther éthylique/éther de pétrole : 4/6) permet d'obtenir le produit attendu.
Point de usian : 90 °C.
IR KBr : v~=a = 1 b59, 1718 cm-~.
Microanalyse élémentaire %C %H %N
calcul 61, 41 6, 53 4, trouv 61,34 6,71 4,86
5 EXEMPLE 2 : 2-Méthyl-6-(2-thiényl)-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone 2,73 mmoles du composé de l'exemple l, 10 ml de dichlorométhane et 27,27 mmoles, d'acide trifluoroacétique sont mélangés. Le mélange réactionnel est laissé
sous agitation à
température ambiante pendant 4 heures, puis alcalinisé par addition d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium. La phase aqueuse est extraite 2 fois au lo dichlorométhane, les phases organiques sont réunies puis séchées sur chlorure de calcium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle) permet d'obtenir le produit attendu.
Point de fusion : 1 SS°C.
IR KBr : vc-o = 1605 crn-' ; v,~H = 3288 cm-1.
Microanalyse élémentaire %C %H %N
calcul 62,15 5, 74 7, trouv 62, 34 S, 62 7, EXEMPLE 3 : 2-méthyl-4-oxo-6-phényl-3,4-dihydro-1(~~-pyridine carboxylate de tert butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 avec de l'acide 2o phényle boronique.
Point d~usion : 99°C.
IR KBr : vo~o = 1855, 1709 cm-'.
Microanalyse élémentaire %C %H %N
calcul 71,06 7,37 4,87 trouv 70, 92 7, 51 ~, EXEMPLE 4 : 2-méthyl-6-phényl-2,3-dihydro-4(1H~-pyridinone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 â
partir du composé
de l'exemple 3.
Point de usion : 161 °C.
IR KBr : vC=o = 1605 cm-' ; vNH = 3268 cm-'.
Microanalyse élémentaire %C %H %N
calcul 76, 98 7, 00 7, trouv 77,21 7,06 7,22 EXEMPLE 5 : 6-(3-chlorophényt}-Z-méthyt-4-oxo-3,4-dihydro-1 (2H)-pyridine carboxylate de tert butyle.
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 avec de l'acide 3-chlorobenzène boronique.
-.--ls Point de~usion : 101 °C.
IR KBr : v~=o -1674, 1714 cm-'.
Microanalyse élémentaire %C %H %N
calcul 63, 45 6, 26 4, trouv 63,39 6,36 4,21 EXEMPLE 6 : 6-(3-chlorophénylr2-méthyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone.
Le produit attendu est obtenu selon Ie procédé décrit dans l'exemple 2 à
partir du composé
de l'exemple 5.
Point de fusion : 133°C.
IR KBr : v~~p =1605 cm ~ ; vNH = 3255 cm ~.
Microanalyse élémentaire %C %H %N
calcul 65, 02 5, 46 6, 32 trouv 65,15 5, 59 6,13 EXEMPLE 7 : 2-méthyl-4-oxo-6-(6-chloro-3-pyridyl)-3,4-dihydro-1(2I~- pyridine carbaxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 avec de (acide 6-lo chloropyridine-3-boronique.
Point de~'usion : 115°C.
IR KBr : vC-o -1660, 1711 cm-~.
Microanalyse élémentaire ~' %H %N
calcul 59, 54 5, 93 8, 68 trou v 59, 75 5, 88 8, 42 EXEMPLE 8 : 6-(6-chloro-3-pyridyl)-Z-méthyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone.
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans (exemple 2 à partir du composé
de l'exemple 7.
Point de, usion : 216°G
IR KBr : v~=o = 1613 cm I ; vN,y = 3256 cm I.
Microanalyse élémentaire %C %H %N
calculé 59, 33 4, 9$ 12, SS
trouvé 59,19 5, OS 12, 39 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVE~ DE L'INVENTION
EXEMPLE 9 : Température corporelle chez la souris NMRI
Les effets sur la température corporelle des composés de la présente intervention ont été
évalués chez la souris NMRi adulte mâle. La température rectale des souris (18-20 g) a été
mesurée juste avant traitement pharmacologique (voie intrapéritonéale) par les produits sous étude ou leurs véhicules (20 mg/kg). Lés souris étaient ensuite placées dans des cages 1 o individuelles ( 1 Ox 10x 10 cm) et leur température rectale a été mesurée toutes les 30 minutes pendant les 2 heures qui ont suivi le traitement. Les valeurs étaient les moyennes (°C) plus ou moins les erreurs standards sur les moyennes, et les comparaisons inter-lots ont été
réalisées par un test d'analyse de variance à un facteur suivi le cas échéant par un test de Dunnett.
Les résultats montrent que les composés de l'invention sont dépourvus d'activité
hypothermisante pour des doses allant jusqu'à 20 mg/kg.
EXEMPLE 10 : Torsions abdominales induites à ta phényt-p-benzoquinone (PBQ) chez la souris NMRI
L'administration intrapéritonéale d'une solution alcoolique de PBQ provoque des crampes abdominales chez la Souris (SIEGMUND et colt, Proc. Soc. Exp. BioL, 1957, 9S, 729-731). Ces crampes sont caractérisées par des contractions répétées de la musculature abdominale, accompagnées d'une extension des membres postérieurs. La plupart des analgésiques antagonisent ces crampes abdominales (COLLIER et coll., Brit. J.
Pharmacol.
Chem., 1968, 32, 295-310). A t=0 min., les animaux sont pesés et le produit étudié est administré par voie IP. Un groupe d'animaux témoins reçoit le solvant du produit. A t=30 min., une solution alcoolique de PBQ (0,2 %) est administrée par voie IP sous un volume de 0,25 ml/souris. Immédiatement après l'administration de la PBQ, les animaux sont placés dans des cylindres en plexiglass (L=19,5 cm ; D.L=5 cm). De t=35 min. à
t=45 min., la réaction des animaux est observée et l'expérimentateur note le nombre total de crampes abdominales par animal. Le tableau ci-dessous donne le pourcentage d'inhibition du lo nombre de crampes abdominales mesuré chez les animaux témoins, à la dose active du composé étudié.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention sont pourvus de propriétés antalgiques.
Exemple Dose (mg/kg) Inhibition (%) 2 20 48%
3 20 59%
sous agitation à
température ambiante pendant 4 heures, puis alcalinisé par addition d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium. La phase aqueuse est extraite 2 fois au lo dichlorométhane, les phases organiques sont réunies puis séchées sur chlorure de calcium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle) permet d'obtenir le produit attendu.
Point de fusion : 1 SS°C.
IR KBr : vc-o = 1605 crn-' ; v,~H = 3288 cm-1.
Microanalyse élémentaire %C %H %N
calcul 62,15 5, 74 7, trouv 62, 34 S, 62 7, EXEMPLE 3 : 2-méthyl-4-oxo-6-phényl-3,4-dihydro-1(~~-pyridine carboxylate de tert butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 avec de l'acide 2o phényle boronique.
Point d~usion : 99°C.
IR KBr : vo~o = 1855, 1709 cm-'.
Microanalyse élémentaire %C %H %N
calcul 71,06 7,37 4,87 trouv 70, 92 7, 51 ~, EXEMPLE 4 : 2-méthyl-6-phényl-2,3-dihydro-4(1H~-pyridinone Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 2 â
partir du composé
de l'exemple 3.
Point de usion : 161 °C.
IR KBr : vC=o = 1605 cm-' ; vNH = 3268 cm-'.
Microanalyse élémentaire %C %H %N
calcul 76, 98 7, 00 7, trouv 77,21 7,06 7,22 EXEMPLE 5 : 6-(3-chlorophényt}-Z-méthyt-4-oxo-3,4-dihydro-1 (2H)-pyridine carboxylate de tert butyle.
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 avec de l'acide 3-chlorobenzène boronique.
-.--ls Point de~usion : 101 °C.
IR KBr : v~=o -1674, 1714 cm-'.
Microanalyse élémentaire %C %H %N
calcul 63, 45 6, 26 4, trouv 63,39 6,36 4,21 EXEMPLE 6 : 6-(3-chlorophénylr2-méthyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone.
Le produit attendu est obtenu selon Ie procédé décrit dans l'exemple 2 à
partir du composé
de l'exemple 5.
Point de fusion : 133°C.
IR KBr : v~~p =1605 cm ~ ; vNH = 3255 cm ~.
Microanalyse élémentaire %C %H %N
calcul 65, 02 5, 46 6, 32 trouv 65,15 5, 59 6,13 EXEMPLE 7 : 2-méthyl-4-oxo-6-(6-chloro-3-pyridyl)-3,4-dihydro-1(2I~- pyridine carbaxylate de tert-butyle Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 avec de (acide 6-lo chloropyridine-3-boronique.
Point de~'usion : 115°C.
IR KBr : vC-o -1660, 1711 cm-~.
Microanalyse élémentaire ~' %H %N
calcul 59, 54 5, 93 8, 68 trou v 59, 75 5, 88 8, 42 EXEMPLE 8 : 6-(6-chloro-3-pyridyl)-Z-méthyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone.
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans (exemple 2 à partir du composé
de l'exemple 7.
Point de, usion : 216°G
IR KBr : v~=o = 1613 cm I ; vN,y = 3256 cm I.
Microanalyse élémentaire %C %H %N
calculé 59, 33 4, 9$ 12, SS
trouvé 59,19 5, OS 12, 39 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVE~ DE L'INVENTION
EXEMPLE 9 : Température corporelle chez la souris NMRI
Les effets sur la température corporelle des composés de la présente intervention ont été
évalués chez la souris NMRi adulte mâle. La température rectale des souris (18-20 g) a été
mesurée juste avant traitement pharmacologique (voie intrapéritonéale) par les produits sous étude ou leurs véhicules (20 mg/kg). Lés souris étaient ensuite placées dans des cages 1 o individuelles ( 1 Ox 10x 10 cm) et leur température rectale a été mesurée toutes les 30 minutes pendant les 2 heures qui ont suivi le traitement. Les valeurs étaient les moyennes (°C) plus ou moins les erreurs standards sur les moyennes, et les comparaisons inter-lots ont été
réalisées par un test d'analyse de variance à un facteur suivi le cas échéant par un test de Dunnett.
Les résultats montrent que les composés de l'invention sont dépourvus d'activité
hypothermisante pour des doses allant jusqu'à 20 mg/kg.
EXEMPLE 10 : Torsions abdominales induites à ta phényt-p-benzoquinone (PBQ) chez la souris NMRI
L'administration intrapéritonéale d'une solution alcoolique de PBQ provoque des crampes abdominales chez la Souris (SIEGMUND et colt, Proc. Soc. Exp. BioL, 1957, 9S, 729-731). Ces crampes sont caractérisées par des contractions répétées de la musculature abdominale, accompagnées d'une extension des membres postérieurs. La plupart des analgésiques antagonisent ces crampes abdominales (COLLIER et coll., Brit. J.
Pharmacol.
Chem., 1968, 32, 295-310). A t=0 min., les animaux sont pesés et le produit étudié est administré par voie IP. Un groupe d'animaux témoins reçoit le solvant du produit. A t=30 min., une solution alcoolique de PBQ (0,2 %) est administrée par voie IP sous un volume de 0,25 ml/souris. Immédiatement après l'administration de la PBQ, les animaux sont placés dans des cylindres en plexiglass (L=19,5 cm ; D.L=5 cm). De t=35 min. à
t=45 min., la réaction des animaux est observée et l'expérimentateur note le nombre total de crampes abdominales par animal. Le tableau ci-dessous donne le pourcentage d'inhibition du lo nombre de crampes abdominales mesuré chez les animaux témoins, à la dose active du composé étudié.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention sont pourvus de propriétés antalgiques.
Exemple Dose (mg/kg) Inhibition (%) 2 20 48%
3 20 59%
6 20 48%
ts EXEMPLE 11 : Reconnaissance sociale chez le rat Wistar Initialement décrit en 1982 par THOR et HOLLOWAY, (J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006), le test de la reconnaissance sociale a été ensuite proposé par différents auteurs (DANTZER et coll., Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368 ; PERIO et coll., Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) pour l'étude des effets mnémocognitifs de 20 nouveaux composés. Fondé sur l'expression naturelle de la mémoire olfactive du rat et sur son oubli naturel, ce test permet d'apprécier la mémorisation, par la reconnaissance d'un jeune congénère, par un rat adulte. Un jeune rat (21 jours), pris au hasard, est placé dans la cage de stabulation d'un rat adulte pendant 5 minutes. Par l'intermédiaire d'un dispositif vidéo, l'expérimentateur observe le comportement de reconnaissance sociale du rat adulte et en mesure Ia durëe globale. Puis le jeune rat est ôté de la cage du rat adulte et est placé
dans une cage individuelle, jusqu'à la seconde présentation. Le rat adulte reçoit alors le produit à tester (voie intrapéritonéale) et, 2 heures plus tard, est remis en présence (5 minutes) du jeune rat. Le comportement de reconnaissance sociale est alors à
nouveau 5 observé et la durée en est mesurée. Le tableau ci-après donne la différence (TZ-T~), exprimée en secondes, du temps de "reconnaissance" des deux rencontres.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention augmentent la mémorisation de façon très importante, et à faible dose.
Exemple Dose (mgJkg) TZ - Tl (s) sem 6 3 -21,4 5,1 3 3 -25,3 7,1 1 3 -17,4 2,5 8 3 -17,2 4,6 1o EXEMPLE 12 : Compesitiou pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à IO mg Composé de l'exemple 1..............................................................................
................. I O g Hydroxypropylcellulose.........................................................
.........................................2 g Amidon de blé
...............................................................................
...............................10 g Lactose........................................................................
................................................100 g Stéarate de magnésium ...............................................................................
....................3 g Talc ...............................................................................
.................................. . . .. .
. ... ... .. ..3 g
ts EXEMPLE 11 : Reconnaissance sociale chez le rat Wistar Initialement décrit en 1982 par THOR et HOLLOWAY, (J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006), le test de la reconnaissance sociale a été ensuite proposé par différents auteurs (DANTZER et coll., Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368 ; PERIO et coll., Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) pour l'étude des effets mnémocognitifs de 20 nouveaux composés. Fondé sur l'expression naturelle de la mémoire olfactive du rat et sur son oubli naturel, ce test permet d'apprécier la mémorisation, par la reconnaissance d'un jeune congénère, par un rat adulte. Un jeune rat (21 jours), pris au hasard, est placé dans la cage de stabulation d'un rat adulte pendant 5 minutes. Par l'intermédiaire d'un dispositif vidéo, l'expérimentateur observe le comportement de reconnaissance sociale du rat adulte et en mesure Ia durëe globale. Puis le jeune rat est ôté de la cage du rat adulte et est placé
dans une cage individuelle, jusqu'à la seconde présentation. Le rat adulte reçoit alors le produit à tester (voie intrapéritonéale) et, 2 heures plus tard, est remis en présence (5 minutes) du jeune rat. Le comportement de reconnaissance sociale est alors à
nouveau 5 observé et la durée en est mesurée. Le tableau ci-après donne la différence (TZ-T~), exprimée en secondes, du temps de "reconnaissance" des deux rencontres.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention augmentent la mémorisation de façon très importante, et à faible dose.
Exemple Dose (mgJkg) TZ - Tl (s) sem 6 3 -21,4 5,1 3 3 -25,3 7,1 1 3 -17,4 2,5 8 3 -17,2 4,6 1o EXEMPLE 12 : Compesitiou pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à IO mg Composé de l'exemple 1..............................................................................
................. I O g Hydroxypropylcellulose.........................................................
.........................................2 g Amidon de blé
...............................................................................
...............................10 g Lactose........................................................................
................................................100 g Stéarate de magnésium ...............................................................................
....................3 g Talc ...............................................................................
.................................. . . .. .
. ... ... .. ..3 g
Claims (11)
1. Composés de formule (I):
dans laquelle:
~~ R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou trifluoroacétyle, ~ R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ X représente un atome d'oxygène, ou NOR3 dans lequel:
* R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié) et alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ Ar représente un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, biphénylyle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, nitro ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), et par groupement hétéroaryle, on comprend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, nitro ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié).
dans laquelle:
~~ R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou trifluoroacétyle, ~ R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ X représente un atome d'oxygène, ou NOR3 dans lequel:
* R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié) et alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ~ Ar représente un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par aryle, on comprend un groupement phényle, biphénylyle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, nitro ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), et par groupement hétéroaryle, on comprend un groupement aromatique mono- ou bicyclique de 5 à 12 chaînons contenant un, deux ou trois hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote ou soufre étant entendu que l'hétéroaryle peut être éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénométhyle, nitro ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié).
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que X
représente un atome d'oxygène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
représente un atome d'oxygène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
4. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que Ar représente un groupement phényle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que Ar représente un groupement phényle substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
6. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que Ar représente un groupement thiényle éventuellement substitué ou un groupement pyridyle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui sont la:
.cndot. 2-méthyl-4-oxo-6-(2-thiényl)-3,4-dihydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle .cndot. 2-méthyl-6-(2-thiényl)-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone .cndot. 2-méthyl-4-oxo-6-phényl-3,4-dihydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle .cndot. 2-méthyl-6-phényl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone .cndot. 6-(3-chlorophényl)-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-1(2H)pyridinecarboxylate de tert-butyle .cndot. 6-(3-chlorophényl)-2-méthyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone 6-(6-chloro-3-pyridyl)-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-1(2H)pyridinecarboxylate de tert-butyle .cndot. 6-(6-chloro-3-pyridyl)-2-méthyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
.cndot. 2-méthyl-4-oxo-6-(2-thiényl)-3,4-dihydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle .cndot. 2-méthyl-6-(2-thiényl)-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone .cndot. 2-méthyl-4-oxo-6-phényl-3,4-dihydro-1(2H)-pyridinecarboxylate de tert-butyle .cndot. 2-méthyl-6-phényl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone .cndot. 6-(3-chlorophényl)-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-1(2H)pyridinecarboxylate de tert-butyle .cndot. 6-(3-chlorophényl)-2-méthyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone 6-(6-chloro-3-pyridyl)-2-méthyl-4-oxo-3,4-dihydro-1(2H)pyridinecarboxylate de tert-butyle .cndot. 6-(6-chloro-3-pyridyl)-2-méthyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinone leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
8. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-méthoxy pyridine successivement avec le chloroformiate de phényle, un dérivé organomagnésien de formule (II):
R2MgBr (II) dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), et le tert-butylate de potassium pour obtenir un composé de formule (III):
dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, composé de formule (III) que l'on fait réagir avec du butyllithium et de l'iode, pour conduire au composé iodé de formule (IV):
dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, composé de formule (IV) que l'on fait réagir en présence de tetrakis (triphénylphosphine)palladium (0) avec un acide boronique de formule (V):
ArB(OH)2 (V) dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle Ar et R2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) dont on déprotège éventuellement la fonction amine selon des techniques classiques de la synthèse organique pour conduire aux composés de formules (I/b), cas particuliers des composés de formules (I) :
dans laquelle R2 et Ar sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/b) que l'on fait éventuellement réagir avec un composé
de formule R'1Y dans laquelle R'1 représente un groupement arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou trifluoroacétyle et Y représente un groupe partant, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle Ar, R'1 et R2 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/b) et (I/c) forment les composés de formule (I/d) :
dans laquelle Ar, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/d) que l'on fait éventuellement réagir avec un composé
de formule H2N-OR3 dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle Ar, R1, R2 et R3, sont tels que définis précédemment, les composés de formules (I/a) à (I/e), constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon des techniques classiques de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
R2MgBr (II) dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), et le tert-butylate de potassium pour obtenir un composé de formule (III):
dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, composé de formule (III) que l'on fait réagir avec du butyllithium et de l'iode, pour conduire au composé iodé de formule (IV):
dans laquelle R2 est tel que défini précédemment, composé de formule (IV) que l'on fait réagir en présence de tetrakis (triphénylphosphine)palladium (0) avec un acide boronique de formule (V):
ArB(OH)2 (V) dans laquelle Ar est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle Ar et R2 sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/a) dont on déprotège éventuellement la fonction amine selon des techniques classiques de la synthèse organique pour conduire aux composés de formules (I/b), cas particuliers des composés de formules (I) :
dans laquelle R2 et Ar sont tels que définis précédemment, composé de formule (I/b) que l'on fait éventuellement réagir avec un composé
de formule R'1Y dans laquelle R'1 représente un groupement arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou trifluoroacétyle et Y représente un groupe partant, pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle Ar, R'1 et R2 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (I/b) et (I/c) forment les composés de formule (I/d) :
dans laquelle Ar, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/d) que l'on fait éventuellement réagir avec un composé
de formule H2N-OR3 dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle Ar, R1, R2 et R3, sont tels que définis précédemment, les composés de formules (I/a) à (I/e), constituent l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les isomères selon des techniques classiques de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
9. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé
de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, utiles en tant que facilitateur mnémocognitif.
11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, utiles en tant qu'antalgique.
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