BR122024002810A2 - Usos de composto antagonista de c5ar - Google Patents

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Abstract

usos de composto antagonista de c5ar. a presente invenção refere-se a métodos de tratamento de um ser humano que sofre de ou está suscetível à glomerulopatia c3 compreendendo administrar ao ser humano uma quantidade eficaz de um antagonista de c5ar.

Description

REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido é um pedido que reivindica o benefício da prio ridade sob 35 U.S.C. § 119(e) do Pedido de Patente Provisório Norte- americano No. 62/278,788 depositado em 14 de janeiro de 2016; Pe dido de Patente Provisório Norte-americano No. 62/280,346 deposita do em 19 de janeiro de 2016; Pedido de Patente Provisório Norte- americano No. 62/347,450 depositado em 08 de junho de 2016; e Pe dido de Patente Provisório Norte-americano No. 62/397,527 deposita do em 21 de setembro de 2016, cada um dos quais é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade para to das as finalidades.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Glomerulopatia C3 (C3G) é uma doença rara dos rins (a prevalência de C3G é estimada em 2-3 por 1,000,000 pessoas). C3G é caracterizada pela deposição da proteína conhecida como C3 (um componente do sistema complementar do corpo humano) nas unida des de filtração (os glomérulos) dos rins, indicando envolvimento com-plementar na causa de dano renal. A glomerulopatia é caracterizada pela evidência de ativação complementar alternativa baseada na de posição de C3 nos glomérulos. Existem duas formas da doença: doen ça de depósito denso (DDD, anteriormente chamada glomerulonefrite membranoproliferativa [MPGN] Tipo II) e glomerulonefrite C3 (C3GN, anteriormente chamada MPGN idiopática). As lesões genéticas que levam à regulação complementar defeituosa, incluindo as mutações no fator complementar H (CFH) foram descritas nesses pacientes. Paci-entes com glomerulopatia C3 têm frequentemente alta proteinuria e deterioração progressiva na função renal. Não existe tratamento apro- vado para pacientes com glomerulopatia C3, incluindo C3GN. Sem tratamento, C3G invariavelmente leva a insuficiência renal e o trans plante renal é frequentemente a única opção. Mesmo depois do trans plante, o novo rim irá frequentemente falhar devido à recorrência da doença.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0003] A presente descrição é direcionada a um método de trata mento de um ser humano que sofre ou está suscetível à glomerulopa- tia C3 compreendendo administrar ao ser humano uma quantidade eficaz de um antagonista de C5aR.
[0004] Em uma modalidade, o antagonista de C5aR é um compos to que tem a fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[0005] C1 é fenila opcionalmente substituída com a partir de 1 a 3 substituintes de R1;
[0006] C2 é fenila opcionalmente substituída com a partir de 1 a 3 substituintes de R2;
[0007] C3 é selecionado a partir do grupo consistindo em C3-8 ci- cloalquila e fenila, e cada C3 é opcionalmente substituído com a partir de 1-3 substituintes de R3;
[0008] cada R1 é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa e -S(O)2NRaRb; em que cada Ra e Rb é independentemente sele cionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel sele-cionados a partir de N, O ou S; cada Rcé independentemente selecio nado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Ra, Rb e Rcsão opcionalmente ainda substituí dos com a partir de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino; e opcionalmente quando dois substituintes de R1estão em átomos adjacentes, são combinados para formar um anel carbocíclico fundido de cinco ou seis membros;
[0009] cada R2é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O) NRdRe, -NRdRe, -ORd e -S(O)2NRdRe; em que cada Rd e Reé indepen-dentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 halo- alquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como mem bros de anel selecionados a partir de N, O ou S; cada Rfé indepen dentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rd, Re e Rfsão opcional mente ainda substituídas com a partir de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino;
[00010] cada R3é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj e -NHCH2Rj, em que X4é um C1-4 alquileno; cada Rg e Rhé in-dependentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroáto- mos adicionais como membros de anel selecionados a partir de N, O ou S e é opcionalmente substituído com um ou dois oxo; cada Rié in-dependentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete- roarila; e cada Rjé selecionado a partir do grupo consistindo em C3-6 cicloalquila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila e te- tra-hidropiranila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rg, Rh, Ri e Rjsão opcionalmente ainda substituídas com a partir de um a três grupos halogênio, metila, CF3, hidróxi, amino, alquilamino e dialquila- mino; e
[00011] X é hidrogênio ou CH3.
[00012] Em algumas modalidades, o antagonista de C5aR é um composto que tem a fórmula:
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00013] A Figura 1 representa a taxa de filtração glomerular estimada do paciente (eGFR) antes e depois do tratamento com o composto 1.
[00014] A Figura 2 representa a melhora histopatológica em segui da ao tratamento com o composto 1.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Abreviação e Definições
[00015] O termo "alquila", por si só ou como parte de um outro substituinte, significa, a menos que declarado de outra forma, um radi- cal hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, que tem o número de átomos de carbono designados (isto é,C1-8 significa um a oito carbo nos). Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, n-pentila, n-hexila, n- heptila, n-octila e similar. O termo "alquenila" se refere a um grupo al quila insaturado que tem uma ou mais ligações duplas. De forma simi lar, o termo "alquinila" se refere a um grupo alquila insaturado que tem uma ou mais ligações triplas. Exemplos dos referidos grupos alquila insaturados incluem vinila, 2-propenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(buta- dienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila, e os homólogos e isômeros maiores. O termo "cicloalquila" se refere a anéis de hidrocarboneto que tem o número indicado de átomos de anel (por exemplo, C3-6cicloalquila) e são totalmente satu rados ou não tem mais do que uma ligação dupla entre os vértices do anel. "Cicloalquila"também significa se referir a anéis de hidrocarbone- to bicíclico e policíclico tais como, por exemplo, biciclo [2.2.1]heptano, biciclo [2.2.2]octano, etc. O termo "heterocicloalquila" se refere a um grupo cicloalquila que contém de um a cinco heteroátomos seleciona dos a partir de N, O e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio são opcio nalmente quaternizados. A heterocicloalquila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico. Exemplos não limitativos de grupos heterocicloalquila incluem pirrolidina, imidazolidina, pirazolidi- na, butirolactam, valerolactam, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina- S-óxido, tiomorfolina-S,S-óxido, piperazina, piran, piridona, 3-pirrolina, tiopiran, pirona, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, quinuclidina e si milar. Um grupo heterocicloalquila pode ser ligado ao restante da mo lécula através de um carbono de anel ou um heteroátomo.
[00016] O termo "alquileno" por si só ou como parte de um outro substituinte significa que um radical divalente derivado de um alcano, conforme exemplificado por -CH2CH2CH2CH2-. Tipicamente, um grupo alquila (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, com aqueles grupos tendo 10 ou menos átomos de carbono sendo preferidos na presente descrição. Uma "alquila inferior" ou "alquileno inferior"é um grupo alquila ou alquileno de cadeia mais curta, geralmente tendo qua tro ou menos átomos de carbono. De forma similar, "alquenileno" e "alquinileno" se referem às formas insaturadas de "alquileno" tendo ligações duplas ou triplas, respectivamente.
[00017] O termo "heteroalquila", por si só ou em combinação com um outro termo, a menos que declarado de outra forma, uma cadeia reta ou ramificada estável, ou radical hidrocarboneto cíclico, ou combi nações dos mesmos, consistindo do número declarado de átomos de carbono a partir de um a três heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heterátomo de nitro gênio pode ser opcionalmente quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N e S podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo hete- roalquila. O heteroátomo Si pode ser colocado em qualquer posição do grupo heteroalquila, incluindo a posição na qual o grupo alquila está ligado ao restante da molécula. Exemplos incluem -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, - S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH= N-OCH3 e -CH=CH-N(CH3)-CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tais como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O- Si(CH3)3. De forma similar, os termos "heteroalquenila" e "heteroal- quinila" por si só ou em combinação com um outro termo, significa, a menos que declarado de outra forma, um grupo alquenila ou grupo al- quinila, respectivamente, que contém o número declarado de carbonos e que tem de um a três heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxo fre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N e S podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroal- quila.
[00018] O termo "heteroalquileno" por si só ou como parte de um outro substituinte significa um radical divalent, saturado ou insaturado ou poliinsaturado, derivado a partir de heteroalquila, conforme exemplificado por -CH2-CH2-S-CH2CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2- e -S-CH2-C=C-. Para grupos heteroalquile- no, os heteroátomos também podem ocupar qualquer um ou ambos os terminais da cadeia (por exemplo, alquilenóxi, alquilenodióxi, alquile- noamino, alquilenodiamino e similar).
[00019] Os termos "alcóxi,""alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcóxi) são usados em seu sentido convencional, e se referem àqueles grupos alquila ligados ao restante da molécula através de um átomo de oxigê nio, um grupo amino ou um átomo de enxofre, respectivamente. De forma adicional, para grupos dialquilamino, as porções alquila podem ser as mesmas e podem também ser combinadas para formar um anel com 3-7 membros com o átomo de nitrogênio ao qual cada um está ligado. Consequentemente, um grupo representado como -NRaRbpre tende incluir piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, azetidinila e similar.
[00020] Os termos "halo" ou "halogênio,"sozinhos ou como parte de um outro substituinte, significam, a menos que declarado de outra forma, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. De forma adicional, termos tais como "haloalquila" pretendem incluir mono-haloalquila e poli-haloalquila. Por exemplo, o termo "C1-4 haloalquila" pretende inclu ir trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila e si milar.
[00021] O termo "arila" significa, a menos que declarado de outra forma, um grupo hidrocarboneto poliinsaturado, tipicamente aromático que pode ser um único anel ou múltiplos anéis (até três anéis) que são fundidos juntos ou ligados de forma covalente. O termo "heteroarila" se refere a grupos (ou anéis) arila que contêm de um a cinco heteroáto- mos selecionados a partir de N, O e S, em que os átomos de nitrogê nio e enxofre são opcionalmente oxidados e o(s) átomo(s) de nitrogê niosão opcionalmente quaternizados. Um grupo heteroarila pode ser ligado ao restante da molécula através de um heteroátomo. Exemplos não limitantes de grupos arila incluem fenila, naftila e bifenila, enquan to que os exemplos não limitantes de grupos heteroarila incluem piridi- la, piridazinila, pirazinila, pirimindinila, triazinila, quinolinila, quinoxalini- la, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, benzotriazinila, purinila, benzimi- dazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, isobenzofuri- la, isoindolila, indolizinila, benzotriazinila, tienopiridinila, tienopirimidini- la, pirazolopirimidinila, imidazopiridinas, benzotiaxolila, benzofuranila, benzotienila, indolila, quinolila, isoquinolila, isotiazolila, pirazolila, in- dazolila, pteridinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxa- zolila, tiadiazolila, pirrolila, tiazolila, furila, tienila e similar. Substituintes para cada um dos sistemas de anel arila e heteroarila notados acima são selecionados a partir do grupo de substituintes aceitáveis descritos abaixo.
[00022] Por questões de brevidade, o termo "arila" quando usado em combinação com outros termos (por exemplo, arilóxi, ariltióxi, ari- lalquila) inclui ambos anéis arila e heteroarila conforme definidos aci ma. Sendo assim, o termo "arilalquila" significa incluir aqueles radicais nas quais um grupo arila está ligado a um grupo alquila (por exemplo, benzila, fenetila, piridilmetila e similar).
[00023] Os termos acima (por exemplo, "alquila,""arila" e "hetero- arila"), em algumas modalidades, incluirão ambas as formas substituí das e não substituídas do radical indicado. Os substituintes preferidos para cada tipo de radical são providos abaixo. Por questões de brevi-dade, os termos arila e heteroarila se referirão a versões substituídas ou não substituídas conforme provido abaixo, enquanto que o termo "alquila" e radicais alifáticos relacionados pretendem se referir à ver são não substituída, a menos que indicado para ser substituído.
[00024] Os substituintes para os radicais alquila (incluindo aqueles grupos frequentemente referidos como alquileno, alquenila, alquinila e cicloalquila) podem ser uma variedade de grupos selecionados a partir de: -halogênio, -OR’, -NR’R", -SR’, -SiR’R"R"’, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2 R’, -CONR’R", -OC(O)NR’R", -NR"C(O)R’, -NR’-C(O)NR"R"’, -NR"C (O)2R’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R", -NR’S(O)2R", -CN e -NO2 em um número que varia de zero a (2 m’+1), onde m’ é o número total de átomos de car bono no referido radical. R’, R" e R"’ cada independentemente se refe rem a hidrogênio, C1-8 alquila não substituída, heteroalquila não substi tuída, arila não substituída, arila substituída com 1-3 halogênios, C1-8 alquila não substituída, grupos C1-8 alcóxi ou C1-8 tioalcóxi ou grupos aril-C1-4 alquila não substituídos. Quando R’ e R"são ligados ao mes moátomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros. Por exem plo, -NR’R" pretende incluir 1-pirrolidinila e 4-morfolinila. O termo "aci- la" conforme usado por si só ou como parte de um outro grupo se refe re a um radical alquila em que dois substituintes no carbono que é mais próximo ao ponto de ligação para o radical são substituídos com o substituinte =O (por exemplo, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH2OR’ e similar).
[00025] De forma similar, substituintes para os grupos arila e hete- roarila são variados e são geralmente selecionados a partir de: - halogênio, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R", -SR’, -R’, -CN, -NO2, -CO2R’, -CONR’R", -C(O)R’, -OC(O)NR’R", -NR"C(O)R’, -NR"C(O)2R’, ,-NR’-C (O)NR"R"’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O) R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R", -NR’S(O)2R", -N3, perfluoro(C1-C4)alcóxi e perfluoro(C1-C4)alquila, em um número que varia de zero ao número total de valências abertas no sistema de anel aromático; e onde R’, R" e R"’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila e heteroarila não substituída, (aril)-C1-4 alquila não substituída e ariloxi-C1-4 alquila não substituída. Outros substituintes adequados incluem cada dos substituintes arila acima ligados a um átomo de anel por uma ligação alquileno de 1-4 átomos de carbono.
[00026] Dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com um substi- tuinte da fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, em que T e U são independente mente -NH-, -O-, -CH2- ou uma ligação única, e q é um número inteiro de 0 a 2.
[00027] Alternadamente, dois dos substituintes nos átomos adja centes do anel arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituí dos com um substituinte da fórmula -A-(CH2)r-B-, em que A e B são independentemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’- ou uma ligação única, e r é um número inteiro de 1 a 3. Uma das liga ções únicas do novo anel assim formado pode ser opcionalmente substituída com uma ligação dupla. Alternadamente, dois dos substi- tuintes nos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte da fórmula -(CH2)s-X- (CH2)t-, onde s e t são independentemente inteiros de 0 a 3, e X é -O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ou -S(O)2NR’-. O substituinte R’ em -NR’- e - S(O)2NR’- é selecionado a partir de hidrogênio ou C1-6 alquila não substituída.
[00028] Conforme usado no presente documento, o termo "heteroá- tomo" pretende incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e silício (Si).
[00029] O termo "líquido iônico"se refere a qualquer líquido que contém principalmente íons. Preferivelmente, na presente descrição, "líquido iônico"se refere aos sais cujo ponto de fusão é relativamente baixo (por exemplo, abaixo de 250°C). Exemplos de líquidos iônicos incluem porém não se limitam a tetrafluoroborato de 1-butil-3-metilimi- dazólio, tetrafluoroborato de 1-hexil-3-metilimidazólio, tetrafluoroborato de 1-octil-3-metilimidazólio, tetrafluoroborato de 1-nonil-3-metilimida- zólio, tetrafluoroborato de 1-decil-3-metilimidazólio, hexafluorofosfato de 1-hexil-3-metilimidazólio e brometo de 1-hexil-3-metilimidazólio e similar.
[00030] Conforme usado no presente documento, o termo "tratar" ou "tratamento" abrange ambos o tratamento modificador da doença e tratamento sintomático, qualquer um deles pode ser profilático (isto é, antes do início dos sintomas, de modo a prevenir, retardar ou reduzir a gravidade dos sintomas) ou terapêutico (isto é, depois do início dos sintomas, de modo a reduzir a gravidade e/ou duração dos sintomas). Os métodos de tratamento providos no presente documento incluem, em geral, a administração a um paciente uma quantidade eficaz de um ou mais compostos providos no presente documento. Os pacientes adequados incluem aqueles pacientes que sofrem de ou são suscetí veis a (isto é, tratamento profilático) um distúrbio ou doença identifica dos no presente documento. Os típicos pacientes para o tratamento conforme descrito no presente documento incluem mamíferos, particu larmente primatas, especialmente humanos. Outros pacientes ade quados incluem animais domesticados de companhia tais como um cachorro, gato, cavalo e similar, ou animal de pecuária tal como gado, porco, ovelha e similar.
[00031] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"pretendem in cluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou ba ses relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes específi- cos encontrados nos compostos descritos no presente documento. Quando os compostos da presente descrição contêm funcionalidades relativamente acídicas, os sais de adição de base podem ser obtidos ao se colocar a forma neutra dos referidos compostos em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, seja um solvente puro ou um solvente inerte adequado. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e similar. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, se-cundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas que ocorrem naturalmente e similares, tais como arginina, be- taína, cafeína, colina, N,N’-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-die- tilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidra- bamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trieti- lamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares. Quando compostos da presente descrição contêm funcionalidades básicas, sais de adição ácidos podem ser obtidos ao se contactar a forma neu tral dos referidos compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, seja solvente puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como ácidos clorídri co,bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogenocarbônico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, diidrogenofosfórico, sulfúrico, mono-hidroge- nossulfúrico, iodídrico ou ácidos fosforosos e similares, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, propiônico, isobutírico, malônico, benzoico, succínico, subéri- co, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e similares. Também estão incluí dos sais de aminoácidos tais como arginato e similar, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glucurônicos ou galactunóricos e similares (vi de, por exemplo, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos específi cos da presente descrição contêm ambas funcionalidades básicas e acídicas que permitem que os compostos sejam convertidos tanto em sais de adição de base ou sais de adição de ácido.
[00032] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas ao se colocar o sal em contato com uma base ou ácido e isolar o com posto parental da maneira convencional. A forma parental do compos to difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares, mas por outro lado os sais são equivalentes à forma parental do composto para as finalidades da presente descrição.
[00033] Os compostos descritos nas Modalidades abaixo podem ser obtidos de acordo com os métodos descritos nas Publicações In-ternacionais WO 2010/075257, WO 2011/163640 e WO 2016/053890.
Modalidades
[00034] A presente descrição se refere a um método de tratamento de um ser humano que sofre ou está suscetível à glomerulopatia do complemento 3 compreendendo administrar ao ser humano uma quan-tidade eficaz de um composto que tem a fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo,em que
[00035] C1 é fenila opcionalmente substituída com a partir de 1 a 3 substituintes de R1;
[00036] C2é fenila opcionalmente substituída com a partir de 1 a 3 substituintes de R2;
[00037] C3é selecionado a partir do grupo consistindo em C3-8 ci- cloalquila e fenila, e cada C3é opcionalmente substituída com a partir de 1-3 substituintes de R3;
[00038] cada R1é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, e -S(O)2NRaRb; em que cada Ra e Rbé independentemente se lecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel selecionados a partir de N, O ou S; cada Rcé independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloal- quila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Ra, Rb e Rcsão opcionalmente ainda substituídos com a partir de um a três grupos halogênio, hidróxi, meti- la, amino, alquilamino e dialquilamino; e opcionalmente quando dois substituintes de R1estão em átomos adjacentes, são combinados para formar um anel carbocíclico fundido de cinco ou seis membros;
[00039] cada R2é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O) NRdRe, -NRdRe, -ORd e -S(O)2NRdRe; em que cada Rd e Reé indepen-dentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 halo- alquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como mem bros de anel selecionados a partir de N, O ou S; cada Rfé indepen-dentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rd, Re e Rfsão opcional mente ainda substituídas com a partir de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino;
[00040] cada R3é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj e -NHCH2Rj, em que X4é um C1-4 alquileno; cada Rg e Rhé in-dependentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroáto- mos adicionais como membros de anel selecionados a partir de N, O ou S e é opcionalmente substituído com um ou dois oxo; cada Rié in-dependentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete- roarila; e cada Rjé selecionado a partir do grupo consistindo em C3-6 cicloalquila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila e te- tra-hidropiranila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rg, Rh, Ri e Rjsão opcionalmente ainda substituídas com a partir de um a três grupos halogênio, metila, CF3, hidróxi, amino, alquilamino e dialquila- mino; e
[00041] X é hidrogênio ou CH3.
[00042] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula (Ia):
[00043] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula (Ib):em que
[00044] X1 é selecionado a partir do grupo consistindo em CH e CR1;
[00045] o subscrito n é um número inteiro de 0 a 2;
[00046] X2 é selecionado a partir do grupo consistindo em CH e CR2; e
[00047] o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.
[00048] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula (Ic):em que
[00049] X1 é selecionado a partir do grupo consistindo em CH e CR1;
[00050] o subscrito n é um número inteiro de 0 a 2;
[00051] X2 é selecionado a partir do grupo consistindo em CH e CR2; e
[00052] o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.
[00053] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula (Id):em que
[00054] o subscrito p é um número inteiro de 0 a 3;
[00055] X1 é selecionado a partir do grupo consistindo em CH e CR1;
[00056] o subscrito n é um número inteiro de 0 a 2;
[00057] X2 é selecionado a partir do grupo consistindo em CH e CR2; e
[00058] o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.
[00059] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula (Ie): em que p é 0, 1 ou 2.
[00060] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em mesmo.
[00061] Em algumas modalidades, o composto éou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00062] Um método para diminuir a taxa de declínio na taxa de fil-traçãoglomerular estimada (eGFR) em um ser humano que sofre ou está suscetível à glomerulopatia C3 é provido compreendendo admi- nistrar ao ser humano uma quantidade eficaz de um composto que tem a fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[00063] C1é fenila opcionalmente substituída com a partir de 1 a 3 substituintes de R1;
[00064] C2é fenila opcionalmente substituída com a partir de 1 a 3 substituintes de R2;
[00065] C3é selecionado a partir do grupo consistindo em C3-8 ci- cloalquila e fenila, e cada C3é opcionalmente substituído com a partir de 1-3 substituintes de R3;
[00066] cada R1é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa e -S(O)2NRaRb; em que cada Ra e Rbé independentemente sele cionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel sele-cionados a partir de N, O ou S; cada Rcé independentemente selecio nado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Ra, Rb e Rcsão opcionalmente ainda substituí das com a partir de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino; e opcionalmente quando dois substituintes de de R1estão em átomos adjacentes, são combinados para formar um anel carbocíclico fundido de cinco ou seis membros;
[00067] cada R2é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O) NRdRe, -NRdRe, -ORd e -S(O)2NRdRe; em que cada Rd e Reé indepen-dentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 halo- alquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como mem bros de anel selecionados a partir de N, O ou S; cada Rfé indepen dentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rd, Re e Rfsão opcional mente ainda substituídos com a partir de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino;
[00068] cada R3é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj e -NHCH2Rj, em que X4é um C1-4 alquileno; cada Rg e Rhé in-dependentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroáto- mos adicionais como membros de anel selecionados a partir de N, O ou S e é opcionalmente substituído com um ou dois oxo; cada Rié in-dependentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete- roarila; e cada Rjé selecionado a partir do grupo consistindo em C3-6 cicloalquila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila e te- tra-hidropiranila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rg, Rh, Ri e Rjsão opcionalmente ainda substituídos com a partir de um a três grupos halogênio, metila, CF3, hidróxi, amino, alquilamino e dialquila- mino; e
[00069] X é hidrogênio ou CH3.
[00070] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula (Ie): em que p é 0, 1 ou 2.
[00071] Em algumas modalidades, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00072] Um método para reduzir a inflamação glomerular em um humano que sofre ou está suscetível à glomerulopatia C3 é provido compreendendo administrar ao humano uma quantidade eficaz de um composto que tem a fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, em que
[00073] C1é fenila opcionalmente substituída com a partir de 1 a 3 substituintes de R1;
[00074] C2é fenila opcionalmente substituída com a partir de 1 a 3 substituintes de R2;
[00075] C3é selecionado a partir do grupo consistindo em C3-8 ci- cloalquila e fenila, e cada C3é opcionalmente substituído com a partir de 1-3 substituintes de R3;
[00076] cada R1é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa e -S(O)2NRaRb; em que cada Ra e Rbé independentemente sele- cionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel sele- cionados a partir de N, O ou S; cada Rcé independentemente selecio nado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Ra, Rb e Rcsão opcionalmente ainda substituí dos com a partir de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino; e opcionalmente quando dois substituintes de R1estão em átomos adjacentes, são combinados para formar um anel carbocíclico fundido de cinco ou seis membros;
[00077] cada R2é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O) NRdRe, -NRdRe, -ORd e -S(O)2NRdRe; em que cada Rd e Reé indepen-dentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 halo- alquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como mem bros de anel selecionados a partir de N, O ou S; cada Rfé indepen dentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rd, Re e Rfsão opcional mente ainda substituídas com a partir de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino;
[00078] cada R3é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj e -NHCH2Rj, em que X4é um C1-4 alquileno; cada Rg e Rhé in-dependentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroáto- mos adicionais como membros de anel selecionados a partir de N, O ou S e é opcionalmente substituído com um ou dois oxo; cada Rié in-dependentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete- roarila; e cada Rjé selecionado a partir do grupo consistindo em C3-6 cicloalquila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila e te- tra-hidropiranila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rg, Rh, Ri e Rjsão opcionalmente ainda substituídos com a partir de um a três grupos halogênio, metila, CF3, hidróxi, amino, alquilamino e dialquila- mino; e
[00079] X é hidrogênio ou CH3.
[00080] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula (Ie):
[00081] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00082] Um método para reduzir depósitos de C3 e/ou depósitos de C5b-9 em um humano que sofre ou está suscetível à glomerulopatia C3 é provido compreendendo administrar ao humano uma quantidade eficazde um composto que te a fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que
[00083] C1 é fenila opcionalmente substituída com a partir de 1 a 3 substituintes de R1;
[00084] C2 é fenila opcionalmente substituída com a partir de 1 a 3 substituintes de R2;
[00085] C3é selecionado a partir do grupo consistindo em C3-8 ci- cloalquila e fenila, e cada C3é opcionalmente substituído com a partir de 1-3 substituintes de R3;
[00086] cada R1é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa e -S(O)2NRaRb; em que cada Ra e Rbé independentemente sele cionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel sele cionados a partir de N, O ou S; cada Rcé independentemente selecio nado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Ra, Rb e Rcsão opcionalmente ainda substituí das com a partir de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino; e opcionalmente quando dois substituintes de R1estão em átomos adjacentes, são combinados para formar um anel carbocíclico fundido de cinco ou seis membros;
[00087] cada R2é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O) NRdRe, -NRdRe, -ORd e -S(O)2NRdRe; em que cada Rd e Reé indepen-dentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 halo- alquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como mem bros de anel selecionados a partir de N, O ou S; cada Rfé indepen dentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rd, Re e Rfsão opcional-mente ainda substituídas com a partir de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino;
[00088] cada R3é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj e -NHCH2Rj, em que X4é um C1-4 alquileno; cada Rg e Rhé in-dependentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroáto- mos adicionais como membros de anel selecionados a partir de N, O ou S e é opcionalmente substituído com um ou dois oxo; cada Rié inde-pendentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila; e cada Rjé selecionado a partir do grupo consistindo em C3-6 cicloalquila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropi- ranila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rg, Rh, Ri e Rjsão opcionalmente ainda substituídas com a partir de um a três grupos ha- logênio, metila, CF3, hidróxi, amino, alquilamino e dialquilamino; e
[00089] X é hidrogênio ou CH3.
[00090] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula (Ie):
[00091] Em algumas modalidades, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00092] Em algumas modalidades, o ser humano sofre de glomeru- lonefrite do complemento 3. Em algumas modalidades, o ser humano sofre de glomerulonefrite do complemento 3 progressiva. Em algumas modalidades, o ser humano sofre de glomerulonefrite do complemento 3 recorrente depois de um transplante renal. Em algumas modalida des, o ser humano sofre de doença de depósito denso.
[00093] Um método para eliminar a proliferação endocapilar glome rular em um humano que sofre ou está suscetível à glomerulopatia C3 é provido compreendendo administrar ao humano uma quantidade efi caz de um composto que tem a fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que
[00094] C1é fenila opcionalmente substituído com a partir de 1 a 3 substituintes de R1;
[00095] C2é fenila opcionalmente substituída com a partir de 1 a 3 substituintes de R2;
[00096] C3é selecionado a partir do grupo consistindo em C3-8 ci- cloalquila e fenila, e cada C3é opcionalmente substituído com a partir de 1-3 substituintes de R3;
[00097] cada R1é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa e -S(O)2NRaRb; em que cada Ra e Rbé independentemente sele cionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel sele cionados a partir de N, O ou S; cada Rcé independentemente selecio nado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Ra, Rb e Rcsão opcionalmente ainda substituí das com a partir de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino; e opcionalmente quando dois substituintes de R1estão em átomos adjacentes, são combinados para formar um anel carbocíclico fundido de cinco ou seis membros;
[00098] cada R2é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O) NRdRe, -NRdRe, -ORd e -S(O)2NRdRe; em que cada Rd e Reé indepen-dentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 halo- alquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como mem bros de anel selecionados a partir de N, O ou S; cada Rfé indepen dentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rd, Re e Rfsão opcional mente ainda substituídas com a partir de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino;
[00099] cada R3é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC (O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj e -NHCH2Rj, em que X4é um C1-4 alquileno; cada Rg e Rhé in-dependentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroáto- mos adicionais como membros de anel selecionados a partir de N, O ou S e é opcionalmente substituído com um ou dois oxo; cada Rié in-dependentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete- roarila; e cada Rjé selecionado a partir do grupo consistindo em C3-6 cicloalquila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila e te- tra-hidropiranila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rg, Rh, Ri and Rjsão opcionalmente ainda substituídas com a partir de um a três grupos halogênio, metila, CF3, hidróxi, amino, alquilamino e dialquila- mino; e
[000100] X é hidrogênio ou CH3.
[000101] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula (Ie): em que p é 0, 1 ou 2.
[000102] Em algumas modalidades, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000103] Um método para reduzir macrófagos inflamatórios glomeru- lares em um humano que sofre ou está suscetível à glomerulopatia C3 é provido compreendendo administrar ao humano uma quantidade efi- cazde um composto que tem a fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que
[000104] C1é fenila opcionalmente substituída com a partir de 1 a 3 substituintes de R1;
[000105] C2é fenila opcionalmente substituída com a partir de 1 a 3 substituintes de R2;
[000106] C3é selecionado a partir do grupo consistindo em C3-8 ci- cloalquila e fenila, e cada C3é opcionalmente substituído com a partir de 1-3 substituintes de R3;
[000107] cada R1é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa e -S(O)2NRaRb; em que cada Ra e Rbé independentemente sele cionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel sele-cionados a partir de N, O ou S; cada Rcé independentemente selecio nado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Ra, Rb e Rcsão opcionalmente ainda substituí das com a partir de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino; e opcionalmente quando dois substituintes de R1estão em átomos adjacentes, são combinados para formar um anel carbocíclico fundido de cinco ou seis membros;
[000108] cada R2é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O) NRdRe, -NRdRe, -ORd e -S(O)2NRdRe; em que cada Rd e Reé indepen-dentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 halo- alquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como mem bros de anel selecionados a partir de N, O ou S; cada Rfé indepen dentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rd, Re e Rfsão opcional mente ainda substituídas com a partir de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino;
[000109] cada R3é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj e -NHCH2Rj, em que X4é um C1-4 alquileno; cada Rg e Rhé in-dependentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroáto- mos adicionais como membros de anel selecionados a partir de N, O ou S e é opcionalmente substituído com um ou dois oxo; cada Rié in-dependentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete- roarila; e cada Rjé selecionado a partir do grupo consistindo em C3-6 cicloalquila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila e te- tra-hidropiranila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rg, Rh, Ri e Rjsão opcionalmente ainda substituídas com a partir de um a três grupos halogênio, metila, CF3, hidróxi, amino, alquilamino e dialquila- mino; e
[000110] X é hidrogênio ou CH3.
[000111] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula (Ie): em que p é 0, 1 ou 2.
[000112] Em algumas modalidades, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000113] Um método para reduzir proteinuria em um humano que so fre ou está suscetível à glomerulopatia C3 é provido compreendendo administrar ao humano uma quantidade eficaz de um composto que tem a fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[000114] C1é fenila opcionalmente substituída com a partir de 1 a 3 substituintes de R1;
[000115] C2é fenila opcionalmente substituída com a partir de 1 a 3 substituintes de R2;
[000116] C3é selecionado a partir do grupo consistindo em C3-8 ci- cloalquila e fenila, e cada C3é opcionalmente substituído com a partir de 1-3 substituintes de R3;
[000117] cada R1é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa e -S(O)2NRaRb; em que cada Ra e Rbé independentemente sele cionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel sele- cionados a partir de N, O ou S; cada Rcé independentemente selecio nado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Ra, Rb e Rcsão opcionalmente ainda substituí das com a partir de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino; e opcionalmente quando dois substituintes de R1estão em átomos adjacentes, são combinados para formar um anel carbocíclico fundido de cinco ou seis membros;
[000118] cada R2é independentemente selecionado a partir do gru- po consistindo em halogênio, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O) NRdRe, -NRdRe, -ORd e -S(O)2NRdRe; em que cada Rd e Reé indepen-dentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 halo- alquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como mem bros de anel selecionados a partir de N, O ou S; cada Rfé indepen dentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rd, Re e Rfsão opcional mente ainda substituídas com a partir de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino;
[000119] cada R3é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj e -NHCH2Rj, em que X4é um C1-4 alquileno; cada Rg e Rhé in-dependentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroáto- mos adicionais como membros de anel selecionados a partir de N, O ou S e é opcionalmente substituído com um ou dois oxo; cada Rié in-dependentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete- roarila; e cada Rjé selecionado a partir do grupo consistindo em C3-6 cicloalquila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila e te- tra-hidropiranila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rg, Rh, Ri e Rjsão opcionalmente ainda substituídas com a partir de um a três grupos halogênio, metila, CF3, hidróxi, amino, alquilamino e dialquila- mino; e
[000120] X é hidrogênio ou CH3.
[000121] Em algumas modalidades, o composto tem a fórmula (Ie):
[000122] Em algumas modalidades, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000123] Em algumas modalidades, o ser humano sofre de glomeru- lonefrite do complemento 3. Em algumas modalidades, o ser humano sofre de glomerulonefrite do complemento 3 progressiva. Em algumas modalidades, o ser humano sofre de glomerulonefrite do complemento 3 recorrente depois de um transplante renal. Em algumas modalida des, o ser humano sofre de doença de depósito denso. Em algumas modalidades, o ser humano tinha doença refratária aos fármacos imu- nossupressores.
[000124] Um método de tratamento de um ser humano que sofre de ou está suscetível à glomerulopatia do complemento 3 é provido com-preendendo administrar ao humano uma quantidade eficaz de um composto que tem a fórmula (Ie), ou um sal farmaceuticamente aceitá vel do mesmo, em que
[000125] cada R1é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRaC(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa e -S(O)2NRaRb; em que cada Ra e Rbé independentemente sele cionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel sele cionados a partir de N, O ou S; cada Rcé independentemente selecio nado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Ra, Rb e Rcsão opcionalmente ainda substituí das com a partir de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino; e opcionalmente quando dois substituintes de R1estão em átomos adjacentes, são combinados para formar um anel carbocíclico fundido de cinco ou seis membros;
[000126] cada R2é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Rf, -CO2Rd, -CONRdRe, -C(O)Rd, -OC(O)NRdRe, -NReC(O)Rd, -NReC(O)2Rf, -NRdC(O)NRdRe, -NRdC(O) NRdRe, -NRdRe, -ORd e -S(O)2NRdRe; em que cada Rd e Resão inde-pendentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros de anel selecionados a partir de N, O ou S; cada Rfé inde-pendentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 al quila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete- roarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rd, Re e Rfsão op cionalmente ainda substituídas com a partir de um até três grupos ha- logênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino;
[000127] cada R3é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -C(O)Rg, -OC(O)NRgRh, -NRhC(O)Rg, -NRhC(O)2Ri, -NRgC(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -S(O)2NRgRh, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC(O)Rg, -NHRj e -NHCH2Rj, em que X4é um C1-4 alquileno; cada Rg e Rhé in-dependentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroáto- mos adicionais como membros de anel selecionados a partir de N, O ou S e são opcionalmente substituídos com um ou dois oxo; cada Rié independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete- roarila; e cada Rjé selecionado a partir do grupo consistindo em C3-6 cicloalquila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila e te- tra-hidropiranila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rg, Rh, Ri e Rjsão opcionalmente ainda substituídas com a partir de um a três grupos halogênio, metila, CF3, hidróxi, amino, alquilamino e dialquila- mino; e
[000128] p é 0, 1 ou 2.
[000129] Em algumas modalidades,
[000130] cada R1é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -CN, -Rc, -NRaRb e -ORa; em que cada Ra e Rbé independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de ni-trogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para for mar um anel pirrolidina; cada Rcé independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloal- quila e em que as porções alifáticas e cíclicas de Ra, Rb e Rcsão opci onalmente ainda substituídas com a partir de um a três grupos hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino; e opcionalmente quando dois substituintes de R1estão em átomos adjacentes, são combinados para formar um anel carbocíclico fundido de cinco ou seis membros;
[000131] cada R2é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -Rf e -ORd ; em que cada Rdé indepen dentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 halo- alquila, cada Rfé independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heteroci- cloalquila e heteroarila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rd e Rfsão opcionalmente ainda substituídas com a partir de um a três grupos halogênio, hidróxi, metila, amino, alquilamino e dialquilamino;
[000132] cada R3é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio, -Ri, -CO2Rg, -CONRgRh, -NRhC(O)Rg, - NRhC(O)2Ri, -NRgRh, -ORg, -X4-Rj, -X4-NRgRh, -X4-CONRgRh, -X4-NRhC (O)Rg, -NHRj e -NHCH2Rj, em que X4é um C1-4 alquileno; cada Rg e Rh é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroáto- mos adicionais como membros de anel selecionados a partir de N, O ou S e são opcionalmente substituídos com um ou dois oxo; cada Rié independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hete- roarila; e cada Rjé selecionado a partir do grupo consistindo em C3-6 cicloalquila, pirrolinila, piperidinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila e te- tra-hidropiranila, e em que as porções alifáticas e cíclicas de Rg, Rh, Ri e Rjsão opcionalmente ainda substituídas com a partir de um a três grupos halogênio, metila, CF3, hidróxi, amino, alquilamino e dialquila- mino; e
[000133] p é 1.
[000134] Em algumas modalidades,
[000135] cada R1é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em C1-8 alquila e C1-8 haloalquila;
[000136] cada R2é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio e C1-8 alquila;
[000137] cada R3é -NRgRh em que cada Rg e Rhé independente mente selecionado a partir de hidrogênio e C3-6 cicloalquila; e
[000138] p é 1.
[000139] Em algumas modalidades,
[000140] cada R1é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em C1-3 alquila e C1-3 haloalquila;
[000141] cada R2é independentemente selecionado a partir do gru po consistindo em halogênio e C1-3 alquila;
[000142] cada R3é -NRgRh em que cada Rg e Rhé independente mente selecionado a partir de hidrogênio e C4-6 cicloalquila; e
[000143] p é 1.
[000144] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a par tir do grupo consistindo em ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000145] Em algumas modalidades, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000146] Em algumas modalidades, o comosto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000147] Em algumas modalidades, o método compreende um ou mais de: diminuir a taxa de declínio na taxa de filtração glomerular es timada (eGFR) no ser humano, reduzindo a inflamação glomerular no ser humano, eliminando a proliferação endocapilar glomerular no ser humano, reduzindo os macrófagos inflamatórios glomerulares no ser humano, reduzindo a proteinuria no ser humano, ritardando a progres são da doença renal no ser humano, parando a progressão da doença renal no ser humano, retardando a doença renal de estágio terminal no ser humano, melhorando a histologia renal no ser humano, diminuindo a proteinuria no ser humano, retardando o aumento na proteinuria no ser humano. Em algumas modalidades, as melhorias podem ser am paradas pela biopsia renal.
[000148] Um método para diminuir a taxa de declínio na Taxa de fil-traçãoglomerular estimada (eGFR) em um ser humano que sofre ou está suscetível à glomerulopatia C3 é provido compreendendo admi nistrar ao ser humano uma quantidade eficaz de um composto que tem a fórmula que segue: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000149] Um método para diminuir a taxa de declínio na Taxa de fil-traçãoglomerular estimada (eGFR) em um ser humano que sofre ou está suscetível à glomerulopatia C3 é provido compreendendo admi nistrar ao ser humano uma quantidade eficaz de um composto que tem a fórmula que segue: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000150] Um método para reduzir a inflamação glomerular em um ser humano que sofre ou está suscetível à glomerulopatia C3 é provi do compreendendo administrar ao humano uma quantidade eficaz de um composto que tem a fórmula que segue: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000151] Um método para reduzir a inflamação glomerular em um ser humano que sofre ou está suscetível à glomerulopatia C3 é provi do compreendendo administrar ao humano uma quantidade eficaz de um composto que tem a fórmula que segue: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000152] Um método para reduzir depósitos de C3 e/ou depósitos de C5b-9 em um ser humano que sofre ou está suscetível à glomerulopa- tia C3 é provido compreendendo administrar ao humano uma quanti dade eficaz de um composto que tem a fórmula que segue: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000153] Um método para reduzir depósitos de C3 e/ou depósitos de C5b-9 em um ser humano que sofre ou está suscetível à glomerulopa- tia C3 é provido compreendendo administrar ao ser humano uma quantidade eficaz de um composto que tem a fórmula que segue: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000154] Um método para reduzir a proliferação endocapilar glome rular em um ser humano que sofre ou está suscetível à glomerulopatia C3 é provido compreendendo administrar ao ser humano uma quanti dade eficaz de um que segue: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000155] Um método para reduzir macrófagos inflamatórios glomeru- lares em um ser humano que sofre ou está suscetível à glomerulopatia C3 é provido compreendendo administrar ao ser humano uma quanti dade eficaz de um composto que tem a fórmula que segue: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000156] Um método para reduzir macrófagos inflamatórios glomeru- lares em um ser humano que sofre ou está suscetível à glomerulopatia C3 é provido compreendendo administrar ao ser humano uma quanti dade eficaz de um composto que tem a fórmula que segue: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000157] Um método para reduzir proteinuria em um ser humano que sofre ou está suscetível à glomerulopatia C3 é provido compreenden do administrar ao ser humano uma quantidade eficaz de um composto que tem a fórmula que segue: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000158] Um método para reduzir proteinuria em um ser humano que sofre ou está suscetível à glomerulopatia C3 é provido compreenden do administrar ao ser humano uma quantidade eficaz de um composto que tem a fórmula que segue: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000159] Em algumas modalidades, o ser humano sofre de glomeru- lonefrite do complemento 3. Em algumas modalidades, o ser humano sofre de glomerulonefrite do complemento 3 progressiva. Em algumas modalidades, o ser humano sofre de glomerulonefrite do complemento 3 recorrente depois de um transplante renal. Em algumas modalida des, o ser humano sofre de doença de depósito denso.
[000160] Em algumas modalidades, a glomerulopatia do complemen to 3 é refratária ao tratamento. Em algumas modalidades, a glomeru- lonefrite do complemento 3 é refratária a outro tratamento. Em algu mas modalidades, o ser humano tem doença refratária aos fármacos imunossupressores. Em algumas modalidades, o ser humano tem do ença refratária a um ou mais de rituximab, ciclofosfamida, micofenolato de mofetila, tacrolimus e esteroides. Em algumas modalidades, o ser humano tem doença refratária a um ou mais de rituximab, ciclofosfa- mida, micofenolato de mofetila, tacrolimus e glicocorticoesteroides. Em algumas modalidades, o ser humano mostra mudanças na qualidade de vida relacionada à saúde melhoradas. Em algumas modalidades, a qualidade de vida baseada em saúde é baseada na avaliação "Short Form-36 version 2" (SF-36 v2) ou "EuroQOL-5D-5L" (EQ-5D-5L). Em algumas modalidades, a qualidade de vida baseada em saúde é base ada na avaliação "Short Form-36 version 2" (SF-36 v2). Em algumas modalidades, a qualidade de vida baseada em saúde é baseada na avaliação "EuroQOL-5D-5L" (EQ-5D-5L).
[000161] Em algumas modalidades, o composto é administrado duas vezes ao dia. Em algumas modalidades, o composto é administrado uma vez ao dia. Em algumas modalidades, o composto é administrado em dias alternados. Em algumas modalidades, o composto é adminis trado a cada 3 dias. Em algumas modalidades, o composto é adminis trado 3 vezes ao dia. Em algumas modalidades, o composto é admi nistrado 4 vezes ao dia.
[000162] Em algumas modalidades, o ser humano recebe 30 mg do composto por dia. Em algumas modalidades, o ser humano recebe 20 mg do composto por dia. Em algumas modalidades, o ser humano re cebe 10 mg do composto por dia. Em algumas modalidades, o ser humano recebe 40 mg do composto por dia. Em algumas modalida des, o ser humano recebe 60 mg do composto por dia. Em algumas modalidades, o ser humano recebe 50 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg ou 200 mg do composto por dia.
[000163] Em algumas modalidades, o ser humano recebe 30 mg do composto duas vezes por dia. Em algumas modalidades, o ser huma- no recebe 20 mg do composto duas vezes por dia. Em algumas moda-lidades, o ser humano recebe 10 mg do composto duas vezes por dia.
[000164] Em algumas modalidades, o composto é administrado de forma oral.
[000165] Em algumas modalidades, o ser humano tem uma mutação na proteína 5 relacionada ao fator do complemento H (CFHR5).
[000166] Em algumas modalidades, o ser humano recebe tratamento por 12 semanas. Em algumas modalidades, o ser humano recebe tra tamento por 26 semanas. Em algumas modalidades, o ser humano recebe tratamento por 52 semanas. Em algumas modalidades, o ser humano recebe tratamento crônico. Em algumas modalidades, o ser humano recebe tratamento contínuo.
[000167] Em algumas modalidades, o método ainda compreende administrar ao ser humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modali dades, um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados de forma sequencial ou concomitante na mesma composição ou não.
[000168] Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuti cos adicionais são selecionados de fármacos imunossupressores, ini bidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE), bloqueadores do receptor do tipo 1 da angiotensina II (ARBs) e corticoesteroides.
[000169] Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuti cos adicionais são selecionados a partir do grupo consistindo em ciclo- fosfamida, micofenolato de mofetila, rituximab, eculizumab, tacrolimus, belimumab, OMS721, ACH-4471, AMY-101, Acthar Gel, SAND-5, cor- ticotropina, CDX-1135, ramipril, perindopril, lisinopril, perindopril argini- na, captopril, spirapril, quinapril, enalapril, imidapril, fosinopril, zofeno- pril, benazepril, trandolapril, verapamil, benazepril, amlodipina, trando- lapril, P-003, cilazapril, delapril, moexipril, quinapril, fosinopril, temoca- pril, losartan, candesartana, irbesartana, telmisartana, olmesartana, valsartana, azilsartana, telmisartana, fimasartana, EMA-401, azilsarta- na medoxomila potássica, sparsentana, candesartana cilexetila, olme- sartana medoxomila, TRV-027, losartana potássica, YH-22189, azilsar- tana trimetiletanolamina, alisartana isoproxila e eprosartana. Em algu mas modalidades, um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo consistindo em ciclofosfamida, micofe- nolato de mofetila, rituximab, eculizumab e tacrolimus.
[000170] Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuti cos adicionais são selecionados a partir do grupo consistindo em corti- coesteroides, esteroids, imunossupressores, agonistas da imunoglobu- lina G, inibidores da dipeptidil peptidase IV, antagonistas do receptor de antígeno 3 de função linfócita, ligantes da interleucina-2, inibidores do ligante da interleucina-1 beta, inibidores da subunidade do receptor de IL-2 alfa, estimulantes do gene HGF, antagonistas de IL-6, antago nistas de IL-5, estimulantes de alfa 1 antitripsina, antagonistas do re ceptor de canabinoide, inibidores da histona desacetilase, inibidores da proteína quinase AKT, inibidores de CD20, inibidores da tirosina quinase Abl, inibidores da tirosina quinase JAK, inibidores do ligante TNF alfa, moduladores de hemoglobina, antagonistas de TNF, inibido res de proteassoma, moduladores de CD3, inibidores da família Hsp 70, agonistas da imunoglobulina, antagonistas de CD30, antagonistas de tubulina, agonistas do receptor 1 de esfingosina-1-fosfato, inibido res do ligante do fator de crescimento do tecido connectivo, inibidores de caspase, ligantes do hormônio adrenocorticotrófico, inibidores da tirosina quinase Btk, inibidores do subcomponente C1 complementar, agonistas do receptor de eritropoietina, inibidores do ligante estimulan te do linfócito B, inibidores da quinase 2 dependente de ciclina, estimu lantes do ligante 1 da glicoproteína P-selectina, inibidores de mTOR, inibidores do fator 2 de alongamento, inibidores da molécula de ade são celular, agonistas do fator XIII, inibidores de calcineurina, agonis- tas da imunoglobulina G1, inibidores de inosina monofosfato desidro- genase, inibidores do subcomponente C1 complementar, moduladores da timidina quinase, moduladores da proteína 4 do linfócito T citotóxi- co, antagonistas do receptor II de angiotensina, moduladores do re ceptor II de angiotensina, antagonistas 12A do receptor da superfamí- lia TNF, antagonistas de CD52, inibidores de adenosina desaminase, inibidores de CD6 do antígeno da diferenciação da célula T, ligantes de FGF-7, inibidores de diidroorotato desidrogenase, antagonistas da quimiocina CCR5, antagonistas da quimiocina CCR2, inibidores da ti- rosina quinase Syk, antagonistas do receptor I do tipo interferon, inibi dores do ligante alfa interferon, inibidores do fator inibidor de migração dos macrófagos, antagonistas alfa-V/beta-6 de integrina, estimulantes da protease da cisteína, inibidores da p38 MAP quinase, inibidores do gene TP53, inibidores I da toxina do tipo Shiga, estimulantes de fuco- siltransferase 6, ligantes da interleucina 22, antagonistas da quimioci- na CXCR1, antagonistas da quimiocina CXCR4, inibidores do gene IRS1, estimulantes da proteína quinase C, alfa inibidores da proteína quinase C, antagonistas de CD74, antagonistas do receptor IIB Fc gama imunoglobulina, inibidores de CD7 do antígeno de célula T, an tagonistas de CD95, estimulantes de N acetilmannosamina quinase, ligantes de cardiotrofina-1, inibidores da elastase leucocitária, antago nistas do receptor do ligante CD40, moduladores do ligante CD40, an tagonistas de IL-17, antagonistas de TLR-2, inibidores do fator D com plementar, inibidores do fator B complementar, inibidores de C5 com plementar, inibidores de MASP-2, inibidores de MASP-3, inibidores de C3, APL-1 peguilada, inibidores de C1s, inibidores de C6 e antagonis tas do receptor de célula T.
[000171] Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuti cos adicionais são selecionados a partir do grupo consistindo em obi- nutuzumab, rituximab, ocrelizumab, ciclofosfamida, prednisona, hidro- cortisona, acetato de hidrocortisona, acetato de cortisona, pivalato de tixocortol, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona acetonida, álcool de triamcinolona, mometasona, amcinonida, budesonida, de sonida, fluocinonida, fluocinolona acetonida, halcinonida, betametaso- na, fosfato sódico de betametasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, fluocortolona, hidrocortisona-17-valerato, halometaso- na, dipropionato de alclometasona, beclometasona, valerato de beta- metasona, dipropionato de betametasona, prednicarbato, clobetasona- 17-butirato, clobetasol-17-propionato, caproato de fluocortolona, piva- lato de fluocortolona, acetato de fluprednideno, hidrocortisona-17- butirato, hidrocortisona-17-aceponato, hidrocortisona-17-buteprato, ciclesonida e prednicarbato, GB-0998, immuglo, begelomab, alefacept, aldesleukin, gevokizumab, daclizumab, basiliximab, inolimomab, beperminogene perplasmid, sirukumab, tocilizumab, clazakizumab, mepolizumab, fingolimod, panobinostat, triciribina, nilotinib, imatinib, tofacitinib, momelotinib, peficitinib, itacitinib, infliximab, PEG-bHb-CO, etanercept, ixazomib, bortezomib, muromonab, otelixizumab, gusperi- mus, brentuximab vedotin, Ponesimod, KRP-203, FG-3019, emricasan, corticotropina, ibrutinib, cinryze, conestat, metoxi polietileno glicol- epoetin beta, belimumab, blisibimod, atacicept, seliciclib, neihulizumab, everolimus, sirolimus, denileukin diftitox, LMB-2, natalizumab, catride- cacog, ciclosporin, tacrolimus, voclosporin, voclosporin, canakinumab, mycophenolate, mizoribine, CE-1145, TK-DLI, abatacept, belatacept, olmesartan medoxomil, sparsentan, TXA-127, BIIB-023, alemtuzumab, pentostatin, itolizumab, palifermin, leflunomida, PRO-140, cenicriviroc, fostamatinib, anifrolumab, sifalimumab, BAX-069, BG-00011, losmapi- mod, QPI-1002, ShigamAbs, TZ-101, F-652, reparixin, ladarixin, PTX- 9908, aganirsen, APH-703, sotrastaurin, sotrastaurin, milatuzumab, SM-101, T-Guard, APG-101, DEX-M74, cardiotrofina-1, tiprelestat, ASKP-1240, BMS-986004, HPH-116, KD-025, OPN-305, TOL-101, defibrotida, pomalidomida, Timoglobulina, laquinimod, remestemcel-L, imunoglobulina de antimitócito de equino, Stempeucel, LIV-Gamma, Octagam 10%, t2c-001, 99mTc-sestamibi, Clairyg, Prosorba, pomali- domida, laquinimod, teplizumab, FCRx, solnatide, foralumab, ATIR- 101, BPX-501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, irbesartan + propagermânio, ApoCell, canabidiol, RGI-2001, saratin, conjugado de toxina da difteria de anticorpo anti-CD3 bivalente, OMS-721, eculizumab, coversin, ACH-4471, ALN-CC5, AMY-101, IFX-1, IFX-2, IFX-3, LFG316, beri- nert, CB 2782, ANX005, APL-2, APL-1, PEG-Cp40, ALXN1007, bikaci- omab, NOX-D20, NOX-D19, OMS906, mubodina, ALXN1210, ruco- nest, TNT009, SOBI005, SHP623, cinryze, lampalizumab, regenemab, RA101495, RA101295, zimura, NOX-100, LT-1951 e células T regula doras CD4+CD25+.
[000172] Certos compostos da presente descrição podem existir em formas não solvatadas assim como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes a formas não solvatadas e pretendem estar abrangidos dentro do escopo da pre-sente descrição. Certos compostos da presente descrição podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente des-crição e pretendem estar dentro da presente descrição.
[000173] Certos compostos da presente descrição possuem átomos de carbono assimétricos (centros óticos) ou ligações duplas; os race matos, diastereômeros, isômeros geométricos, regioisômeros e isôme- ros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) pretendem to dos estarem incluídos dentro da presente descrição. Os compostos da presente descrição também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem os refe-ridos compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarca- dos com isótopos radioativos, tais como por exemplo trítio (3H), iodo- 125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente descrição, sendo radioativas ou não, preten dem estar incluídas dentro do escopo da presente descrição.
[000174] Os compostos revelados no presente documento também pretenderam abranger todos os compostos farmaceuticamente aceitá veis de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) e composto 1 sendo isoto- picamente marcado por um ou mais átomos substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente. Exem plos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos revela dos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fós-foro,flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I, respectivamente. Esses compostos radiomarcados poderiam ser úteis para ajudar a determinar ou medir a eficácia dos compostos, ao se caracterizar, por exemplo, o sítio ou modo de ação ou a afinidade de ligação ao sítio de ação far- macologicamente importante. Certos compostos isotopicamente mar cados de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) e composto 1, por exem plo, aqueles incorporando um isótopo radioativo, são úteis nos estudos de distribuição no tecido do fármaco e/ou substrato. Os isótopos radio ativostrítio, isto é,3H e carbono-14, isto é,14C, são particularmente úteis para esta finalidade em vista da sua facilidade de incorporação e pronto meio de detecção.
[000175] A substituição com isótopos mais pesados tais como deuté- rio, isto é, 2H, podem render certas vantagens terapêuticas resultando da maior estabilidade metabólica. Por exemplo, a meia-vida in vivopo de aumentar ou os requisitos de dosagem podem ser reduzidos. Sen do assim, os isótopos mais pesados podem ser preferidos em algumas circunstâncias.
[000176] A substituição com isótopos que emitem pósitrons, tais co mo 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil nos estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos isotopicamente marcados de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) e composto 1 podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas daqueles versados na técnica ou através de processos análogos àqueles descritos nos Exemplos conforme apresentado abaixo usando um reagente isotopicamente marcado adequado no lugar do reagente não marcado anteriormente empregado.
[000177] Os métodos, composições, kits e artigos de fabricação pro vidos no presente documento usam ou incluem compostos (por exem plo, (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) e composto 1) ou sais farmaceuticamen- te aceitáveis, profármacos ou solvatos dos mesmos, nos quais de 1 a n átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono podem ser substituídos por um átomo de deutério ou D, nos quais n é o número de átomos de hidrogênio na molécula. Conforme conhecido na técnica, o átomo de deutério é um isótopo não radioativo do átomo de hidrogê nio. Os referidos compostos podem aumentar a resistência ao metabo lismo, e podem ser assim úteis para aumentar a meia-vida dos com postos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos ou solvatos dos mesmos, quando administrados a um mamífero. Vide, por exem plo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Os referidos compostos são sintetizados através de meios bem conhecidos na técnica, por exemplo, ao se empregar materiais de partida nos quais um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por deutério.
[000178] Os métodos de tratamento providos no presente documento incluem, em geral, administração a um paciente de uma quantidade eficaz dos compostos providos no presente documento. Os pacientes adequados incluem aqueles pacientes que sofrem ou são suscetíveis à glomerulonefrite C3 (isto é,tratamento profilático).
[000179] Em geral, os métodos de tratamento providos no presente documento compreendem administrar a um paciente uma quantidade eficaz de um composto provido no presente documento. Em uma mo-dalidade preferida, o(s) composto(s) da descrição são preferivelmente administrados a um paciente (por exemplo, um ser humano) de forma oral ou tópica. Em uma outra modalidade, o(s) composto(s) da descri ção são administrados a um paciente (por exemplo, um ser humano) de forma sistêmica (intravenosa ou subcutânea). A quantidade eficaz pode ser uma quantidade suficiente para modular a atividade do re ceptor C5a e/ou uma quantidade suficiente para reduzir ou aliviar os sintomas apresentados pelo paciente. Preferivelmente, a quantidade administrada é suficiente para render uma concentração plasmática do composto (ou seu metabólito ativo, se o composto for um profármaco) alta o suficiente para inibir de forma detectável a quimiotaxia dos gló bulos brancos (por exemplo, neutrófilos) in vitro. Os regimes de trata mento podem variar dependendo do composto usado e a condição es pecífica a ser tratada; para o tratamento da maioria dos distúrbios, uma frequência de administração de 4 vezes ao dia ou menos seja preferida. Em geral, um regime de dosagem de 2 vezes ao dia é mais preferido, com dosagem uma vez ao dia sendo particularmente prefe rida.Será compreendido, no entanto, que o nível de dose específico e regime de tratamento para qualquer paciente específico dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, forma de administração, taxa de excreção, combi nação de fármacos (isto é, outros fármacos sendo administrados ao paciente) e a gravidade da doença específica passando por terapia, assim como o julgamento do médico atuante. Em geral, o uso da dose mínima suficiente para prover a terapia eficaz é preferido. Pacientes podem ser geralmente monitorados quanto à eficácia terapêutica usando critérios médicos ou veterinários adequados para a condição sendo tratada ou prevenida.
[000180] Os níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,1 mg a cer ca de 140 mg por kilograma de peso corporal por dia são úteis no tra tamento ou prevenção de condições que envolvem atividade patogêni ca de C5a (cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente humano por dia). A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais veículo para produzir uma forma de dosagem única irão variar dependendo do hospedeiro tratado e o modo específico de ad ministração. As formas unitárias de dosagem conterão geralmente en tre cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Para compostos administrados por via oral, transdérmica, intravenosa ou subcutânea, prefere-se que quantidade suficiente do composto a ser administrada para alcançar uma concentração de soro de 5 ng (nano- gramas)/mL-10 μg (microgramas)/mL de soro, mais preferivelmente composto suficiente para alcançar uma concentração de soro de 20 ng-1 μg/ml de soro deve ser administrado, ainda mais preferivelmente composto suficiente para alcançar uma concentração de soro de 50 ng/ml-200 ng/ml de soro deve ser administrado. Para injeção direta no sinóvio (para o tratamento de artrite), compostos suficientes devem ser administrados para alcançar uma concentração local de aproximada mente 1 micromolar.
[000181] A frequência da dosagem também pode variar dependendo do composto usado e da doença específica tratada. No entanto, para tratamento da maioria dos distúrbios, um regime de dosagem de 4 ve zes ao dia, três vezes ao dia, ou menos é preferido, com um regime de dosagem de uma vez ao dia ou 2 vezes ao dia sendo particularmente preferido. Deverá ser compreendido, no entanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente específico dependerá de uma varie-dade de fatores incluindo a atividade do composto específico empre- gado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de admi-nistração, via de administração e taxa de excreção, combinação de fármacos (isto é,outros fármacos sendo administrados ao paciente), a gravidade da doença específica passando pela terapia e outros fato res, incluindo o julgamento do médico atuante.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[000182] Os compostos providos no presente documento podem ser administrados como composições que conterão tipicamente um veícu lo ou diluente farmacêutico.
[000183] O termo "composição" conforme usado no presente docu mento pretende abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, a partir da combi nação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[000184] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ain da compreende um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[000185] As composições farmacêuticas para a administração dos compostos desta descrição podem ser apresentadas de forma conve-niente em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia e liberação de fármacos. Todos os métodos incluem a etapa de colocar o ingrediente ativo em associação com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições farmacêuti cas são preparadas de forma uniforme e íntima colocando o ingredien te ativo em associação com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido ou ambos, e então, caso necessário, moldando o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto objetivo ativo é incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado mediante o processo ou condição das do enças.
[000186] As composições farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exem plo, como comprimidos, trocisco, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões e auto-emulsificantes conforme descritos no Pedido de Patente Norte-americano 2002 0012680, cápsulas duras ou macias, xaropes, elixires, soluções, ade sivo bucal, gel oral, goma de mascar, comprimidos mastigáveis, pó efervescente e comprimidos efervescentes. Composições pretendidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e as referidas composições podem conter um ou mais agentes seleci onados a partir do grupo consistindo em agentes edulcorantes, agen tes flavorizantes, agentes coramtes, agentes antioxidantes e conser vantes, de modo a prover preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a fabricação de comprimidos. Esses excipientes po dem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como celulose, dióxido de silício, óxido de alumínio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, gli cose, manitol, sorbitol, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e agentes desintegrantes, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo PVP, celu lose, PEG, amido, gelatina ou acácia e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os compri midos podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos, enteri- camente ou de outra forma, por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e com isso prover uma ação sustentada por um período mais longo. Por exemplo, um material para atraso do tempo tal como gliceril monoestearato ou glice- ril diestearato pode ser empregado. Eles também podem ser revesti- dos pelas técnicas descritas nas Patentes Norte-americanas Nos. 4,256,108; 4,166,452 e 4,265,874 para formar comprimidos terapêuti-cososmóticos para controlar a liberação.
[000187] Formulações para uso oral também podem ser apresenta das como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é mis turado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cál cio, fosfato de cálcio ou caulim, polietileno glicol (PEG) de vários ta manhosmédios (por exemplo, PEG400, PEG4000) e certos tensoati- vos tais como cremophor ou solutol, ou como cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva. De forma adicional, emulsões podem ser preparadas com um ingrediente miscível sem água tais como óleos e estabilizadas com tensoativos tais como mono- ou diglicerídeos, ésteres de PEG e simi lares.
[000188] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Os referidos excipientes são agentes de suspensão, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidróxi-propilme- tilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanta e goma acácia; agentes dispersantes e agentes umectantes podem ser um fosfatídeo que ocorre naturalmente, por exemplo lecitina, ou produ tos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de conden sação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo etil, ou n-propil, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes edulcorantes, tais como sacarose ou sacarina.
[000189] As suspensões oleosas podem ser formuladas ao suspen der o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas po dem conter um agente espessante, por exemplo cera de abelha, para fina dura ou álcool cetílico. Os agentes edulcorantes tais como aqueles apresentados acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para prover uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascór- bico.
[000190] Pós e grânulos dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa através da adição de água proveem o in grediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersan- tes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplifi cados por aqueles já mencionados acima. Os excipientes adicionais, por exemplo agentes edulcorantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.
[000191] As composições farmacêuticas da descrição também po dem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo azeite de oliva ou óleo de amen doim, ou um óleo mineral, por exemplo parafina líquida ou misturas destes. Os agentes emulsificantes adequados podem ser gomas que ocorrem naturalmente, por exemplo goma acácia ou goma tragacanta, fosfatídeos que ocorrem naturalmente, por exemplo, soja, lecictina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de sorbitano e produtos de conden sação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes e flavorizantes.
[000192] Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edul- corantes, por exemplo glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. As referidas formulações também podem conter um demulcente, um conservante e agentes flavorizantes e corantes. Soluções orais podem ser preparadas em combinação com, por exemplo, ciclodextrina, PEG e tensoativos.
[000193] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injetável. Esta suspen são pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável es téril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados, estão a água, solu ção de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixados, estéreis são conventionamente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esta finalidade, qualquer óleo fixado suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oleico encontram uso na preparação de injetáveis.
[000194] Os compostos da presente descrição também podem ser administrados na forma de supositórios para a administração retal do fármaco. Essas composições podem ser preparadas através da mistu ra do fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas comuns, porém líquido na temperatura retal e irá, portanto, derreter no reto para liberar o fármaco. Os referidos materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicóis. De forma adicional, os compostos podem ser administrados através da liberação ocular por meio de soluções ou pomadas. Ainda mais, a liberação transdérmica dos presentes compostos pode ser atingida por meio de adesivos ion- toforéticos e similares. Para uso tópico, cremes, pomadas, geleias, so-luções ou suspensões, etc., contendo os compostos da presente des-crição são empregados. Conforme usado no presente documento, a aplicação tópica também pretende incluir o uso de enxaguatórios bu cais e gargarejos.
[000195] Os compostos desta descrição também podem ser acopla dos a um veículo que é um polímero adequado como veículo farma cêutico desejado. Os referidos polímeros podem incluir polivinilpirroli- dona, copolímero de piran, poliidroxi-propil-metacrilamida-fenol, polii- droxietil-aspartamida-fenol ou polietilenoxido-polilisina substituída com resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostos da descrição podem ser acoplados a um veículo que é uma classe de polímeros biodegra dáveis úteis em alcançar a liberação controlada de um fármaco, por exemplo ácido polilático, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poli- lático e poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido poliidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidropirans, policianoacrilatos e copo- límeros em bloco de hidrogeis reticulados ou anfifáticos. Polímeros e matrizes de polímeros semipermeáveis podem ser formados em arti gos moldados, tais como válvulas, stents, tubulação, próteses e simila res. Em uma modalidade da descrição, o composto da descrição é acoplado a um polímero ou matriz de polímero semipermeável que é formado como um stent ou dispositivo de enxerto do tipo stent. KITS E EMBALAGENS
[000196] O termos "kit" e "kit farmacêutico" se referem a um kit co mercial ou embalagem compreendendo, em um ou mais recipientes adequados, uma ou mais composições farmacêuticas e instruções pa ra o seu uso. Em uma modalidade, kits compreendendo um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (Ie), ou composto 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, e instruções para a sua adminis-tração são providos. Em uma modalidade, kits compreendendo um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (Ie), ou composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais e instruções para a sua administração são providos.
[000197] Em uma modalidade, os compostos desta descrição são formulados em unidades de administração que são acondicionadas em uma embalagem única. A embalagem única abrange, porém não se limita a uma garrafa, uma garrafa segura para crianças, uma ampola e um tubo. Em uma modalidade, os compostos desta descrição e opcio-nalmente agentes terapêuticos adicionais, são formulados em unida des de administração e cada administração única é individualmente acondicionada em uma embalagem única. As referidas unidades indi-vidualmente acondicionadas podem conter a composição farmacêutica em qualquer forma incluindo, porém sem se limitar à forma líquida, forma sólida, forma em pó, forma granulada, um pó ou comprimido efervescente, cápsulas duras ou macias, emulsões, suspensões, xa-rope,supositórios, comprimidos, trociscos, pastilhas, soluções, adesi vo bucal, película fina, gel oral, comprimido mastigável, goma de mas car e seringas de uso único. As referidas unidades individualmente acondicionadas podem ser combinadas em uma embalagem feita de um ou mais de papel, papelão, cartolina, papel alumínio e película plástica, por exemplo, um blister. Uma ou mais unidades de adminis tração podem ser administradas uma ou várias vezes ao dia. Uma ou mais unidades de administração podem ser administradas três vezes ao dia. Uma ou mais unidades de administração podem ser adminis tradas duas vezes ao dia. Uma ou mais unidades de administração podem ser administradas em um primeiro dia e uma ou mais unidades de administração podem ser administradas nos dias que seguem.
[000198] Composto 1 tem a fórmula:
EXEMPLOS
[000199] Exemplo 1: Estudo do composto 1 em um paciente com glomerulonefrite do complemento 3 progressiva
[000200] Sob o programa de necessidades especiais no Reino Unido (que é similar a um protocolo de uso compassivo nos EUA), um paci ente com glomerulonefrite C3 recebeu tratamento com o composto 1 do inibidor complementar oralmente administrado, seguindo o protoco lo detalhado abaixo. O paciente teve doença refratária apesar de um transplante renal e antes do tratamento com os fármacos essencial mente imunossupressores rituximab, ciclofosfamida, micofenolato de mofetila, tacrolimus e esteroides. Biopsias de aloenxerto renal foram tomadas pré-dose, 2 e 7 meses durante a terapia.
[000201] Resultados:
[000202] A condição do paciente melhorou em resposta ao tratamen to com composto 1. A melhora vista com o tratamento com composto 1 neste paciente foi baseada nos achados histológicos na biopsia renal em tratamento que mostraram depuração da proliferação endocapilar glomerular e uma diminuição marcada nos macrófagos inflamatórios glomerulares comparados com a biopsia de pré-tratamento. A protei nuria caiu aproximadamente 80% com o tratamento com composto 1.
[000203] Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) era de 83mL/min/1.73m2 14 meses antes do tratamento com composto 1 e deteriorou para 46mL/min/1.73m2 quando o tratamento com composto 1 iniciou. O tratamento com composto 1 atenuou ou interrompeu o de clínio da eGFR. [0001] Depois de 1 mês de tratamento, o declínio da eGFR já foi atenuado (Figura 1 mostra a eGFR antes e depois do tratamento com composto 1). As biópsias de repetição mostraram re-solução da hipercelularidade endocapilar glomerular e a redução em macrófagos glomerulares. Composto 1 estabilizou eGFR e reduziu a inflamação glomerular. Tabela 1. Hipercelularidade endocapilar, microscopia com imunofluores- cência e células/glomérulos CD68-positivos em diferentes momentos.
[000204] A Figura 2 representa a melhora histopatológica em segui da ao tratamento com composto 1.
[000205] (A) coloração com hemotoxilina e eosina (H&E) antes do tratamento com composto 1 demonstra necrose fibrinoide e múltiplas células inflamatórias.
[000206] (C) coloração ácido periódico-Schiff (PAS) depois do trata mento com composto 1 mostra uma redução na hipercelularidade en- docapilar e inflamação glomerular.
[000207] (B) coloração com CD68 antes do tratamento com com posto 1.
[000208] (D) coloração com CD68 depois do tratamento com com posto 1 demonstra uma redução nos macrófagos glomerulares.
[000209] Protocolo do estudo: Meta
[000210] A meta deste estudo é para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do composto 1 em um paciente com glomerulonefrite do complemento 3 (C3) progressiva. Objetivos
[000211] O objetivo da segurança primária deste estudo é para ava liar a segurança e tolerabilidade do composto 1.
[000212] O objetivo primário de eficácia é para avaliar a eficácia do composto 1 com base na mudança a partir da linha de base em eGFR (MDRD, taxa de filtração glomerular estimada) e proteinuria.
[000213] Os objetivos secundários deste estudo incluem a avaliação de:
[000214] 1. Mudança a partir da linha de base em marcadores far- macodinâmicas em plasma e urina, por exemplo, MCP-1, C3a, C5a, properdina e sC5b-9;
[000215] 2. Mudança a partir da linha de base em patologia glomeru lar com base na biópsia renal;
[000216] 3. Avaliação das concentrações plasmáticas do composto 1 na glomerulonefrite C3.
Metodologia
[000217] Este é um estudo clínico para testar a segurança, tolerabili- dade e eficácia do composto 1 em um paciente com C3GN recorrente em um transplante renal.
[000218] O paciente terá a C3GN recorrente comprovada com bióp sia antes do início da dosagem e ser considerado elegível com base nos critérios de inclusão e exclusão. Os procedimentos de rastreamen- to incluirão registro demográfico, histórico médico, histórico de medi cação, exame físico e sinais vitais, química do soro, hematologia, uri- nálise (incluindo medição de UPCR), rastreamento viral (caso não rea lizado dentro de antes de 12 semanas) e avaliação da taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) com base na creatinina no soro. A eGFR da linha de base precisa ser de pelo menos 25 mL/min/1.73 m2 para eligibilidade do estudo.
[000219] No dia 1, o paciente iniciará o tratamento com composto 1. Pacientes tomarão 30 mg do composto por via oral duas vezes ao dia por um período inicial de 84 dias. O paciente visitará o centro de estu do nos dias 1, 8, 15, 29, 57 e 85. A dose do composto 1 será tomada de manhã idealmente dentro de uma hora depois do café da manhã e na parte da noite idealmente dentro de uma hora depois do jantar. Se a condição clínica do paciente estabiliza ou melhora, e não existem eventos adversos que impeçam tratamento adicional, o paciente pode ser tratado por um outro ciclo de tratamento de 84 dias. Os ciclos de 84 dias podem ser repetidos por um total de até 4 ciclos sob este pro tocolo. Para os ciclos de 84 dias depois do primeiro ciclo, o paciente visitará o centro de estudo a cada 4 semanas. Haverá um período de acompanhamento de 4 semanas depois que o paciente interrompe o tratamento com composto 1.
[000220] No dia 1 e visitas de estudo depois do dia 1, amostras de sangue e urina serão coletadas para medições de segurança, eficácia e farmacocinética. Os exames físicos e avaliações dos sinais vitais se rão realizados ao longo do estudo. As avaliações concomitantes da medicação e de eventos adversos serão feitas em cada visita de estudo. Se for possível, uma biópsia renal será realizada depois de um período de acompanhamento para avaliar as mudanças na histologia renal.
[000221] Nenhum tratamento novo para C3GN pode ser adicionado durante o período de estudo (período de tratamento ativo ou acompa-nhamento), a menos que a condição do indivíduo deteriore a ponto de que o pesquisador considere no melhor interesse do indivíduo de fazê-lo.
[000222] Duração do tratamento com composto 1: 84 dias com até 3 repetições do ciclo de 84 duas por um período total de até 336 dias.
[000223] Duração do acompanhamento depois do início do tratamen to com o fármaco do estudo: 4 semanas.
[000224] A condição do paciente será avaliada pelo pesquisador no final do estudo e padrão adequado de tratamento médico será provido conforme necessário.
Critérios Principais para Inclusão
[000225] 1. GN C3 comprovada com biópsia baseada em uma bióp sia renal dentro de 8 semanas antes do rastreio;
[000226] 2. eGFR >25 mL/min/1.73 m2 (através da equação MDRD);
[000227] 3. Caso a paciente possa engravidar, deve usar contracep ção adequada ao longo do estudo e por pelo menos 3 meses depois do término da dosagem; Contracepção adequada é definida como re sultante em um taxa de falha de menos de 1% por ano (estrogênio e progestogênio combinados [oral, intravaginal ou transdérmica], ou con-tracepção hormonal apenas com progestogênio (oral, injetável ou im- plantável), dispositivo intrauterino, sistema de liberação hormonal in- trauterino, oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado ou absti-nência sexual);
[000228] 4. Disposto e capaz de dar Consentimento informado Gra vado e concordar com as exigências do protocolo de estudo; e
[000229] 5. Julgado ser de outra forma saudável pelo Investigador, com base em histórico médico, exame físico e avaliações clínicas de laboratório. Os valores laboratoriais clínicos que estão fora dos limites normais (diferente daqueles especificados nos critérios de exclusão) e/ou com achados clínicos anormais que são julgados pelo pesquisa dor como não tendo significação clínica, podem ser permitidos. Critérios
Principais para Exclusão
[000230] 1. Proteinuria > 8 g/dia (ou >8 g/g de creatinina);
[000231] 2. Uso de eculizumab dentro de 26 semanas antes da do sagem;
[000232] 3. Histórico ou presença de qualquer forma de câncer den tro dos 5 anos antes do rastreamento, com a exceção de carcinoma de pele de célula basal ou célula escamosa excisado ou carcinoma in situ tal como carcinoma cervical ou de mama in situ que foi excisado ou ressectado completamente e está sem evidência de recorrência local ou metástase;
[000233] 4. Teste de rastreamento viral de HBV, HCV ou HIV posi tivo;
[000234] 5. Qualquer infecção que necessite de tratamento antibióti co que não foi curada antes do início do tratamento com composto 1 no dia 1;
[000235] 6. Contagem de WBC menor do que 4000/μL, ou contagem de neutrófilos menor do que 2000/μL, ou contagem de linfócitos menor do que 1000/μL;
[000236] 7. Hemoglobina menor que 9 g/dL (ou 5.56 mmol/L) no ras- treio;
[000237] 8. Evidência de doença hepática; AST, ALT, fosfatase alca lina ou bilirrubina > 3 x o limite superior do normal;
[000238] 9. Participaram em qualquer estudo clínico de um produto de pesquisa dentro de 30 dias antes do rastreio ou dentro de 5 meias- vidas depois de tomar a última dose; e
[000239] 10. Histórico ou presença de qualquer condição médica ou doença que, na opinião do pesquisador, pode colocar o indivíduo em um risco inaceitável para a participação no estudo.
Duração do tratamento e Observação
[000240] O paciente será rastreado dentro de um período que não exceda 21 dias antes do dia 1. O período do tratamento com composto 1 é de pelo menos 84 dias e até 336 dias, e o paciente será acompa nhado por 4 semanas (28 dias) depois da dosagem ser interrompida.
[000241] Até o ponto possível, quaisquer eventos adversos que são considerados relacionados ao fármaco do estudo e estão em anda mento como secreção serão acompanhados até a resolução ou até que uma determinação indique o evento não resolvido é estável. A condição do paciente será avaliada pelo pesquisador no final do estu do e padrão adequado de tratamento médico será provido conforme necessário.
Avaliações de segurança
[000242] Avaliações de segurança incluem eventos adversos, anor-malidades no exame físico, sinais vitais e testes clínicos laboratoriais (incluindo química do sangue, hematologia e urinálise).
Avaliações de eficácia
[000243] Avaliações de eficácia incluem:
[000244] 1. PCR da primeira urina da manhã;
[000245] 2. eGFR através da fórmula da modificação da dieta na do ença renal (MDRD) baseada na creatinina do soro;
[000246] 3. Marcadores farmacodinâmicos do plasma e urina, por exemplo, MCP-1, C3a, C5a, properdina e sC5b-9;
[000247] 4. Inflamação glomerular (por exemplo, crescentes, infiltra do celular inflamatório, proliferação endocapilar) e deposição de C3 em uma amostra de biópsia renal de acompanhamento;
Avaliações Farmacocinéticas
[000248] Concentrações do composto 1 e possíveis metabólitos se rão determinados no plasma a partir de 2 mL de amostras de sangue em tubos de EDTA nos dias 8, 15, 29, 57 e 85. A data e o período da última dose do composto 1 antes da coleta da amostra para a medição do composto 1 serão registrados. As amostras serão mantidas conge ladas em -70°C ou inferiores e enviadas em gelo seco para o ensaio.
[000249] As amostras de plasma continuarão a ser coletadas a cada 4 semanas durante qualquer ciclo subsequente de 84 dias.
Marcadores Farmacodinâmicas
[000250] As amostras de plasma serão coletadas no dia 1 (pré- dose), e dias 8, 15, 29, 57 e 85 para medições de marcador farmaco- dinâmico, incluindo, por exemplo, fragmentos complementares e níveis de citoquina e quimiocina inflamatórios. As amostras de urina também serão coletadas no dia 1 (pré-dose) e dias 8, 15, 29, 57 e 85 para ava liações de biomarcador incluindo, por exemplo, MCP-1, fragmentos complementares e níveis de quimiocina e citoquina inflamatórios.
[000251] Amostras de plasma e urina continuarão a ser coletadas a cada 4 semanas durante qualquer ciclo subsequente de 84 dias.
Histologia Renal
[000252] As biópsias renais serão analisadas por coloração de ácido periódico-Schiff (PAS), marcação de imunofluorescência para C3, C5b-9, e potencialmente outros marcadores. Microscopia eletrônica também pode ser realizada.
Métodos estatísticos Características demográficas e linha de base
[000253] Todas as características de linha de base e dados demo gráficos do paciente (idade, sexo, raça, etnicidade, peso, altura, índice de massa corporal, condição de fumante, resultados do teste viral, du ração da doença C3 GN (a partir do momento do primeiro diagnóstico com base na biópsia renal), histórico do transplante renal, eGFR, pro teinuria (PCR), razão de MCP-1:creatinina urinária, anormalidades no exame físico, histórico médico, medicações anteriores (dentro de 6 meses do rastreio) e medicações concomitantes (incluindo outros tra tamentos para C3 GN) nos dados do estudo serão listados.
Análise de Segurança
[000254] O parâmetro de segurança primário é a evidência no paci ente de eventos adverso.
[000255] Outros parâmetros de segurança incluem:
[000256] Mudança a partir da linha de base em todos os parâmetros laboratoriais de segurança;
[000257] Mudança a partir da linha de base nos sinais vitais.
[000258] Todos os dados de segurança e tolerabilidade de seguran ça serão listados. Os eventos adversos que emergem do tratamento serão listados pela classe do sistema de órgãos, através de relação e gravidade máxima. Eventos adversos graves e eventos adversos que levam à retirada serão listados. Os sinais vitais e a mudança a partir da linha de base nos sinais vitais serão listados pela visita de estudo. Dados de laboratório (valores reais e mudança a partir da linha de ba se) serão listados pela visita de estudo. Valores laboratoriais anormais serão marcados.
Análise da Eficácia
[000259] Os parâmetros de eficácia primários são a mudança a partir da linha de base sobre o período de tratamento em eGFR e PCR da primeira urina da manhã.
[000260] Outros parâmetros de eficácia incluem:
[000261] 1. A mudança percentual a partir da linha de base nos bio- marcadores de plasma e biomarcadores urinários, por exemplo, MCP- 1, C3a, C5a, properdina e sC5b-9;
[000262] 2. Mudança a partir da linha de base para acompanhar a biópsia na inflamação glomerular (crescentes, infiltrado da célula in-flamatória e proliferação endocapilar), depósitos de C3 e depósitos de C5b-9.
[000263] A mudança e a mudança percentual nos parâmetros de efi cácia durante o período de acompanhamento de 4 semanas também serão avaliadas para determinar o efeito sem tratamento. Análise farmacocinética
[000264] As amostras de plasma serão coletadas nos dias 8, 15, 29, 57 e 85 para determinar as concentrações plasmáticas do composto 1 (e metabólitos). As concentrações plasmáticas do composto 1 serão listadas e organizadas pela visita de estudo.
[000265] Exemplo 2. Um Estudo de Fase 2 De Fase Controlada, Du plo-Cego, Randomizado para avaliar a segurança e eficácia do com posto 1 nos pacientes com glomerulopatia C3 Protocolo do estudo planejado Meta
[000266] A meta deste estudo é para avaliar o efeito do tratamento com composto 1 na atividade da doença renal em pacientes com glo- merulopatia do complemento 3 (C3G). A intenção é retardar ou melhorar a doença renal com o tratamento com composto 1 nesses pacientes. Objetivos
[000267] O objetivo primário é para avaliar a eficácia do composto 1 comparado ao placebo com base nas mudanças histológicas na patolo gia da C3G em biópsias renais retiradas antes e durante o tratamento.
[000268] Os objetivos secundários deste estudo incluem avaliação de:
[000269] 1. A segurança do composto 1 comparada com o placebo com base na incidência de efeitos adversos, mudanças nas avaliações laboratoriais clínicas e sinais vitais;
[000270] 2. Mudanças nos parâmetros laboratoriais da doença renal incluindo a taxa de filtração glomerular estimada (eGFR), proteinuria, e excreção urinária da proteína 1 quimioatrativa de monócitos (MCP-1) com composto 1 comparado com o placebo;
[000271] 3. Mudanças de qualidade de vida relacionadas à saúde basedas em "Short Form-36 version 2" (SF-36 v2) e "EuroQOL-5D-5L" (EQ-5D-5L) com o composto 1 comparado com o placebo;
[000272] 4. Avalliação do perfil farmacocinético do composto 1 em pacientes com glomerulopatia C3.
[000273] De forma adicional, as mudanças a partir da linha de base em marcadores do envolvimento da via complementar alternativa, por exemplo, C3, C3d, C3c, C3adesArg, C5, C5a, C5b-9, C5adesArg e outros marcadores de inflamação, podem ser avaliadas no plas- ma/soro ou urina durante o curso do período de tratamento.
Metodologia
[000274] Este é um estudo de fase 2 para testar a eficácia, seguran ça e tolerabilidade do composto 1 em pacientes com C3G, incluindo ambos C3GN e DDD. Os pacientes eligíveis serão estratificados com base em dois fatores:
[000275] C3GN ou DDD, e
[000276] Se receberam um transplante renal ou não, antes da ran- domização.
[000277] Pacientes serão então randomizados, 1:1, para receber 30 mg do composto 1 duas vezes ao dia ou placebo correspondente por 26 semanas de uma maneira controlada por placebo, duplo-cego. O período duplo-cego de 26 semanas será seguido por um período de 26 semanas durante o qual todos os pacientes receberão tratamento com composto 1.
[000278] Pacientes serão rastreados por inscrição baseado em glo- merulopatia C3 comprovada por biópsia (isto é, >níveis 2 de magnitu de de coloração maior de C3 do que qualquer combinação de IgG, IgM, IgA e C1q) e evidência de inflamação baseada na infiltração leu- cocitária e/ou proliferação endocapilar.
[000279] O período de rastreio será de até 28 dias. Os procedimen tos de rastreio incluirão consentimento escrito, demografia, histórico médico, histórico de medicação, exame físico e sinais vitais, eletrocar diograma de 12 derivações, teste de gravidez em soro para mulheres que possam engravidar, química do soro (incluindo creatinina no soro), hematologia, urinálise, razão da proteína:creatinina urinária (PCR), rastreio viral e rastreio de TB. Se um paciente não teve uma biópsia renal nas últimas 12 semanas, uma biópsia renal precisa ser feita an tes da dosagem. Antes de iniciar o tratamento com o fármaco de estu- do, amostras de sangue serão coletadas para as medições que se guem para criar um perfil de linha de base para todos os pacientes:
[000280] 1. C3, C3d, C3c, C3adesArg e C4;
[000281] 2. Fator nefrítico C3;
[000282] 3. C5, C5a, C5b-9, C5adesArg;
[000283] 4. Fator H complementar do soro e fator B;
[000284] 5. Detecção da paraproteína no soro;
[000285] 6. Mutação na proteína 5 do fator H complementar (CFHR5).
[000286] Pacientes que satisfazem os critérios de inclusão iniciarão o tratamento com o fármaco de estudo no dia 1. Pacientes tomarão 30 mg do composto 1 ou placebo correspondente por via oral duas vezes ao dia. O período de tratamento é de 52 semanas (364 dias). O fárma- co de estudo será tomado na manhã preferivelmente com a alimenta ção e na parte da noite preferivelmente com a alimentação, aproxima damente 12 horas depois da dose matinal. Pacientes que recebem placebo durante as primeiras 26 semanas, receberão o composto 1 em um cruzamento cego. Depois do período de tratamento de 364 di as, todos os pacientes serão acompanhados por 8 semanas (56 dias) sem o tratamento com o fármaco de estudo.
[000287] Nas visitas de estudo após o dia 1, amostras de sangue e urina serão coletadas para medições de segurança, eficácia e medi ções farmacocinética e de biomarcadores. Um teste de gravidez no soro para mulheres que podem engravidar será feito regularmente du rante o período de tratamento de 52 semanas e no final do período de acompanhamento de 8 semanas. Os exames físicos e avaliações dos sinais vitais serão realizados ao longo do estudo. A qualidade de vida relacionada à saúde usando os testes EQ-5D-5L e SF-36 v2 será ava-liada periodicamente durante o curso do estudo. O fármaco de estudo será dispensado e a contabilização do fármaco será feita. As avalia ções concomitantes de medicação e eventos adversos serão feitas em cada visita de estudo. Uma biópsia renal de acompanhamento será realizada nos momentos que seguem:
[000288] 1. Depois do período de tratamento controlado com placebo de 26 semanas;
[000289] 2. Se um paciente é retirado cedo do estudo, e
[000290] 3. Depois do período de tratamento de 52 semanas.
[000291] Se um paciente está em outro tratamento imunossupressor no início da dosagem, a(s) dose(s) do tratamento imunossupressor concomitante pode não ser aumentado durante o estudo. Tratamento com esses outros fármacos pode ser reduzido ou interrompido durante o estudo, caso a condição do paciente o justifique. Nenhum tratamento novo pode ser adicionado durante o período de estudo (período de tra-tamento ativo ou acompanhamento), a menos que a condição do paci ente deteriorate a ponto de que o pesquisador considere no melhor interesse do indivíduo de fazê-lo. Isto será considerado uma falha de tratamento.
[000292] Pacientes que sofrem de deterioração na função renal com base em um aumento na creatinina no soro de pelo menos 50% (con firmado por uma medição de repetição depois de 2 semanas) que não é de outra forma explicado (por exemplo, desidratação, nova medica ção), ou um aumento em proteinuria de > 3 g/g de creatinina a partir da linha de base ou até um nível > 8 g/g (confirmado por uma medição de repetição depois de 2 semanas) durante o período de tratamento de 52 semanas, sairão da fase de tratamento do estudo e serão trata dos a critério de seu médico. Eles permanecerão no estudo para acompanhamento e registro dos resultados. Estes serão considerados falhas no tratamento.
[000293] Para centros de estudo onde a inscrição de adolescentes (12 a 17 anos) é aprovada, a dosagem do composto 1 ou placebo será dada inicialmente com base no peso corporal no rastreio e a dose será ajustada com base nos níveis plasmáticos do composto 1 conforme mostrados na tabela abaixo.
[000294] Apenas em pacientes de 12 a 17 anos, amostras de sangue serão retiradas antes da dosagem e em 0,5; 1; 2; 3; 4 e 6 horas depois da primeira dose do composto 1 no dia 1 e amostras de plasma serão enviadas ao laboratório central para medição eficiente do composto 1 e seu metabólito nestes pacientes. Os ajustes da dose serão feitos com base em AUC0-6 conforme mostrados na tabela abaixo. Esses li mites de AUC0-6 são baseados na exposição de plasma do composto 1 média (525 ngΦr/mL) e um desvio padrão (174 ngΦr/mL) acima ou abaixo da média em pacientes adultos a partir do estudo de fase 2 CL002_168 em AAV.
[000295] Pacientes visitarão o centro de estudo durante o rastreio e no dia 1 (linha de base) e semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20, 26, 32, 38, 44, 52 e 60.
[000296] Duração do tratamento duplo-cego com composto 1 ou pla cebo: 26 semanas.
[000297] Duração do tratamento com composto 1 depois do período de tratamento duplo-cego: 26 semanas.
[000298] Duração do acompanhamento depois do final do tratamento com o fármaco de estudo: 8 semanas.
[000299] Pacientes serão descartados do estudo quando todos os procedimentos de visita da semana 60 serão completados. A condição do paciente será avaliada pelo pesquisador no final do teste clínico (Semana 60) e padrão adequado do tratamento médico serão providos a todos os pacientes conforme necessário.
Número de pacientes
[000300] Aproximadamente 44 pacientes homens ou mulheres com glomerulopatia C3 serão inscritos neste estudo. Pacientes que saíram antes da visita da semana 26 serão substituídos.
Critérios Principais para Inclusão
[000301] 1. Glomerulopatia C3 comprovada por biópsia, seja DDD ou C3GN, com níveis 2 de coloração de maior magnitude de C3 do que qualquer combinação de IgG, IgM, IgA, e C1q, e com a evidência da inflamação, com base na infiltração leucocitária ou proliferação endo- capilar, observada em uma biópsia renal retirada dentro de 12 sema nas antes do rastreio ou durante o rastreio; pacientes com um trans plante renal são eligíveis para o estudo;
[000302] 2. C5b-9 plasmático acima do limite superior da faixa de re ferência do laboratório central;
[000303] 3. Pacientes homens ou mulheres, com idade de pelo me nos 18 anos; onde aprovados, adolescentes (12-17 anos) podem ser inscritos; pacientes mulheres que podem engravidar podem participar caso a contracepção adequada seja usada durante, e por pelo menos três meses depois do término do estudo; Pacientes homens com par ceiras que podem engravidar podem participar no estudo caso eles tenham feito vasectomia pelo menos 6 meses antes da randomização ou caso contracepção adequada seja usada durante, e por pelo menos três meses depois do término do estudo; Contracepção adequada é definida como resultando em uma taxa de falha de menos de 1% por ano (estrogênio e progestogênio combinados [oral, intravaginal ou transdérmico], ou contracepção hormonal com progestogênio apenas (oral, injetável ou implantável), dispositivo intrauterino, sistema de libe-ração hormonal intrauterino, oclusão tubária bilateral, parceiro vasec- tomizado ou abstinência sexual);
[000304] 4. Disposto e capaz de dar Consentimento informado Gra vado e concordar com as exigências do protocolo de estudo; consen-timento escrito deve ser obtido a partir do representante legal de acor do com as leis regionais ou regulações para pacientes com 12 a 17 anos; e
[000305] 5. Julgado ser de outra forma saudável pelo Investigador, com base em histórico médico, exame físico e avaliações clínicas de laboratório. Pacientes com valores laboratoriais clínicos que estão fora dos limites normais (diferente daqueles especificados nos critérios de exclusão) e/ou com achados clínicos anormais que são julgados pelo pesquisador como não tendo significação clínica, podem ser incluídos no estudo e avaliações laboratoriais clínicas.
Critérios Principais para Exclusão
[000306] 1. Grávida ou Amamentando;
[000307] 2. Proteinuria > 8 g/dia (ou >8 g/g de creatinina);
[000308] 3. Mais de 50% de fibrose intersticial na histologia renal;
[000309] 4. Uso de eculizumab dentro de 26 semanas antes da do sagem;
[000310] 5. Doença C3 secundária, por exemplo, doença associada à infecção ou associada com uma outra doença sistêmica ou autoimune;
[000311] 6. Atualmente em diálise ou provável de necessitar de diáli- se dentro de 7 dias;
[000312] 7. Histórico ou presença de qualquer forma de câncer den tro dos 5 anos antes do rastreio, com a exceção do carcinoma de pele da célula basal ou célula escamosa excisado ou carcinoma in situ tal como carcinoma cervical ou carcinoma de mama in situ que foi excisa- do ou ressectado completamente e sem evidência de recorrência local ou metástase;
[000313] 8. Teste de rastreio viral de HBV, HCV ou HIV positivo;
[000314] 9. Evidência de tuberculose com base em ensaio de libera ção de interferon Y (IGRA), teste dermatológico do derivado da proteí na purificada tuberculina (PPD) ou radiografia torácica no rastreio ou dentro de 6 semanas antes do rastreio;
[000315] 10. Contagem de WBC menor do que 3500/uL, ou conta gem de neutrófilos menor do que 1500/uL, ou contagem de linfócitos menor do que 800/uL antes do início da dosagem;
[000316] 11. Evidência de doença hepática; AST, ALT, fosfatase al calina ou bilirrubina > 3 x o limite superior do normal antes do início da dosagem;
[000317] 12. Hipersensibilidade conhecida ao composto 1 ou ingre dientes inativos;
[000318] 13. Participou em qualquer estudo clínico de um produto de pesquisa dentro de 30 dias antes do rastreio ou dentro de 5 meias- vidas depois de tomar a última dose; e
[000319] 14. Histórico ou presença de qualquer condição médica ou doença que, na opinião do pesquisador, pode colocar o paciente em risco inaceitável por participar do estudo.
Duração do tratamento e Observação
[000320] Pacientes serão rastreados dentro de um período que ex ceda 28 dias antes do dia 1. O período de tratamento é de 52 sema nas (364 dias) e todos os pacientes serão acompanhados por 8 sema nas (56 dias) depois do período de dosagem.
[000321] Até o ponto possível, quaisquer eventos adversos que são considerados relacionados ao fármaco do estudo e estão em anda mento como secreção serão acompanhados até a resolução ou até que uma determinação indique o evento não resolvido é estável. A condição do paciente será avaliada pelo pesquisador no final do estu do e padrão adequado de tratamento médico será provido conforme necessário.
Avaliações de segurança
[000322] Avaliações de segurança incluem eventos adversos, anor-malidades no exame físico, sinais vitais e testes laboratoriais clínicos (incluindo química do sangue, hematologia e urinálise).
Avaliações de eficácia
[000323] Avaliações de eficácia incluem:
[000324] 1. Histologia renal para determinar o índice histológico de C3G (CHI) quanto à atividade e cronicidade da doença;
[000325] 2. eGFR calculada pela equação da modificação da dieta na doença renal (MDRD) a partir da creatinina no soro;
[000326] 3. PCR da primeira urina da manhã;
[000327] 4. Razão de MCP-1 da primeira urina da manhã:creatinina;
[000328] 5. EQ-5D-5L e SF-36 v2.
[000329] Avaliações Farmacocinéticas
[000330] Concentrações do composto 1 e metabólitos serão deter-minadas no plasma de acordo com a Tabela do tempo e eventos.
Marcadores Farmacodinâmicos
[000331] As amostras de plasma/soro serão coletadas de acordo com a Tabela de tempo e eventos para medições do marcador farmaco- dinâmico, incluindo, por exemplo, fragmentos complementares e níveis de citoquina e quimiocina inflamatórios. As amostras de urina também serão coletadas de acordo com a tabela de tempo e eventos para avalia-ções do biomarcador incluindo, por exemplo, fragmentos complementa- res, sCD163 e níveis de citoquina e quimiocina inflamatórios.
Histologia Renal
[000332] Para a avaliação de eligibilidade, as amostras da biópsia renal serão avaliadas por coloração com imunofluorescência para C3 e imunoglobulinas. Os pacientes devem ter glomerulopatia C3 compro vada por biópsia, seja DDD ou C3GN, com níveis > 2 de coloração de maior magnitude de C3 do que qualquer combinação de IgG, IgM, IgA e C1q, e com evidência de inflamação, com base na infiltração leucoci- tária ou proliferação endocapilar, observada em uma biópsia renal reti rada dentro de 12 semanas antes do rastreio ou durante o rastreio.
[000333] Todas as biópsias renais também serão analisadas com base na coloração com hematoxilina-eosina (H&E), coloração com ácido periódico-Schiff (PAS), tricromo e coloração com metenamina de prata Jones. Essas biópsias renais serão avaliadas por um pesqui sador central, cego para a atribuição de tratamento tanto de lâminas quanto de imagens eletrônicas de alta resolução.
[000334] O pesquisador central determinará o grau da atividade e cronicidade da doença.
Métodos Estatísticos Características demográficas e de linha de base
[000335] Todas as características de linha de base e dados demo gráficos (idade, sexo, raça, etnicidade, peso, altura, mass corporal, resultados do teste viral, duração da doença glomerulopatia C3 (a par tir do momento do primeiro diagnóstico com base na biópsia renal), eGFR, proteinuria (PCR), níveis do marcador complementar, razão de MCP-1 urinária:creatinina, anormalidades no exame físico, histórico médico, medicações anteriores (dentro de 6 meses de rastreamento) e medicações concomitantes (incluindo outros tratamentos para glome- rulopatia C3) nos dados do estudo serão listadas pelo centro de estu do e número do paciente e também serão sumarizadas.
Análise da eficácia
[000336] O parâmetro de eficácia primário é a mudança percentual a partir da linha de base até a semana 26 no índice histológico C3G (CHI) para a atividade da doença. Os grupos do composto 1 e place bo serão comparados através de ANCOVA com o grupo de tratamen to e camadas de randomização (C3GN ou DDD, e transplante renal ou não) como fatores e linha de base como covariável. Estimativas pontuais e intervalos de confiança de 95% correspondentes serão estimados quanto à diferença entre o grupo de controle do composto 1 e placebo.
[000337] Já que o grupo placebo receberá o composto 1 durante as segundas 26 semanas do estudo, a mudança a partir da semana 26 até a semana 52 no CHI no grupo de controle placebo será compara da com a mudança a partir da linha de base até a semana 26 neste grupo. Esta análise será feita pelo teste t pareado. As estimativas pontuais e intervalos de confiança de 95% correspondentes serão estimados quanto à diferença entre as segundas 26 semanas (trata mento com composto 1) e as primeiras 26 semanas (tratamento com placebo).
[000338] A mudança a partir da linha de base até a semana 52 no CHI será comparada com a mudança a partir da linha de base com a semana 26 no grupo de controle placebo usando metodologia similar conforme descrito para o parâmetro de eficácia primário.
[000339] Outros parâmetros de eficácia incluem:
[000340] 1. A mudança percentual a partir da linha de base no CHI quanto à cronicidade da doença durante o período de tratamento de 26 semanas controlado por placebo;
[000341] 2. A mudança e a mudança percentual a partir da linha de base na eGFR durante o período de tratamento de 26 semanas con trolado por placebo;
[000342] 3. A mudança percentual a partir da linha de base em PCR urinário durante o período de tratamento de 26 semanas controlado por placebo;
[000343] 4. A mudança percentual a partir da linha de base na razão de MCP-1 urinário:creatinina durante o período de tratamento de 26 semanas controlado por placebo;
[000344] 5. Mudança a partir da linha de base em EQ-5D-5L e SF-36 v2 (domínios e contagens de componente) durante o período de tra-tamento de 26 semanas controlado por placebo.
[000345] Variáveis contínuas, incluindo eGFR, PCR urinário, razão de MCP-1 urinário:creatinina, EQ-5D-5L e SF-36 v2 serão analisadas usan do um modelo de efeitos mistos para medições repetidas (MMRM) com o grupo de tratamento, visita, interação tratamento-por-visita e camadas de randomização (C3GN ou DDD, e transplante renal ou não) como fatores, e linha de base como covariável. Os pacientes serão considerados como unidades de medida repetida durante as visitas. As estimativas pontuais e intervalos de confiança de 95% correspondentes serão estimados quanto à diferença entre o grupo do composto 1 e o grupo de controle ao longo de 26 semanas usando contraste simples a partir do modelo. Simi-lar ao parâmetro primário, as segundas 26 semanas serão comparadas com as primeiras 26 semanas quanto ao grupo placebo.
[000346] A mudança e a mudança percentual nos parâmetros de efi cácia durante o período de acompanhamento de 8 semanas também serão avaliadas para determinar o efeito sem tratamento.
[000347] Mudança a partir da linha de base em marcadores de ativa ção da via complementar alternativa será reportada.
[000348] A estatística sumarizada será calculada para cada um dos parâmetros de eficácia. Para as variáveis contínuas, números, médias, faixas, desvios padrão, erros padrão e intervalos de confiança de 95% serão calculados. A média geométrica será calculada para PCR uriná- rio e MCP-1:creatinina, e outras medições que não são normalmente distribuídas.
Análise de segurança
[000349] Parâmetros de segurança incluem:
[000350] 1. Incidência de pacientes dos eventos adversos graves emergentes do tratamento, eventos adversos e retiradas devido aos eventos adversos;
[000351] 2. Mudança a partir da linha de base e deslocamentos a partir da linha de base em todos os parâmetros laboratoriais de segurança;
[000352] 3. Mudança a partir da linha de base nos sinais vitais.
[000353] Todos os pacientes que são randomizados e que recebe ram pelo menos uma dose do fármaco do estudo serão incluídos na população de segurança.
[000354] Todos os dados clínicos de segurança e tolerabilidade se rão listados pelo grupo de tratamento e pelo paciente e serão sumari- zados pelo grupo de tratamento.
[000355] Todos os eventos adversos reportados serão codificados usando MedDRA e listados pela classe do sistema de órgãos, termo preferido e termo literal.
[000356] Os eventos adversos emergentes do tratamento serão lis tados e sumarizados pelo grupo de tratamento pela classe do sistema de órgãos, através de relação e gravidade máxima.
[000357] Os eventos adversos graves emergentes do tratamento e eventos adversos que levam à retirada serão sumarizados pelo grupo de tratamento.
[000358] Os sinais vitais individuais e a mudança a partir da linha de base nos sinais vitais serão listados pelo grupo de tratamento, pacien te, e visita do estudo e sumarizados pelo grupo de tratamento.
[000359] Dados laboratoriais (valores reais e mudança a partir da li nha de base) serão listados pelo grupo de tratamento, paciente e visita do estudo. Valores laboratoriais anormais serão marcados. Os dados laboratoriais também serão sumarizados pelo grupo de tratamento e visita do estudo. As tabelas de deslocamento serão geradas para des-locamentos em parâmetros laboratoriais por visita de estudo.
[000360] Análise do marcador farmacocinético e farmacodinâmico
[000361] As amostras de plasma serão coletadas durante o curso do estudo para determinar o perfil PK do composto 1 (e metabólitos). As concentrações de plasma individuais do composto 1 (e metabólitos) serão listadas, organizadas em gráficos e sumarizadas de forma des- crita e gráfica. Os parâmetros PK serão calculados com base nas con-centrações do composto 1 no plasma no momento da coleta da amos- tra em relação ao tempo de administração da dose mais recente do fármaco de estudo. Os parâmetros PK de metabólitos significativos também podem ser calculados.
[000362] Marcadores de plasma e PD urinário serão sumarizados e podem ser analisados usando métodos análogos aos parâmetros de eficácia. Os parâmetros que seguem serão determinados, sempre que possível, nos pacientes com 12-17 anos:
[000363] Cmax concentração máxima do plasma
[000364] Tmax Tempo de concentração máxima do plasma
[000365] AUC0-6 área sob a curva do tempo de concentração do plasma a partir do tempo 0 até a Hora 6 no dia 1
[000366] Cmin concentrações do plasma de nível mínimo nas vi sitasapós o dia 1
[000367] A relação entre os parâmetros PK e função renal com base em eGFR será avaliada. Os dados também podem ser usados para avaliar a relação de PK/PD do tratamento com composto 1. Para isso, a mudança e/ou mudança percentual a partir da linha de base em PCR urinário, eGFR, razão de MCP-1 urinário:creatinina e outros biomarca- dores podem ser usados como marcadores de PD.

Claims (16)

1. Uso de um composto que apresenta a fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica para tratamento de um ser humano que so fre de glomerulopatia do complemento 3.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ser humano sofre de glomerulonefrite do complemento 3.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ser humano sofre de glomerulonefrite do complemento 3 progressiva.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ser humano sofre de glomerulonefrite do complemento 3 recorrente depois de um transplante renal.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ser humano sofre de doença de depósito denso.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a glomerulopatia do complemento 3 é refratária a outro tra-tamento.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ser humano tem doença refratária aos fármacos imunos- supressores.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ser humano tem doença refratária a um ou mais de rituxi-mab, ciclofosfamida, micofenolato de mofetila, tacrolimus e esteroides.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado duas ve zes ao dia.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado uma vez ao dia.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado por via oral.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o ser humano recebe 30 mg do composto duas vezes ao dia.
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o ser humano tem uma mutação na proteína 5 do fator complementar H (CFHR5).
14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que: (i) o ser humano recebe o tratamento por 12 semanas; ou (ii) o ser humano recebe o tratamento por 26 semanas; ou (iii) o ser humano recebe o tratamento por 52 semanas; ou (iv) o ser humano recebe tratamento crônico.
15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que ainda compreende administrar ao ser humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais; opcionalmente, em que um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir de fármacos imunossupresso- res, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE), blo- queadores do receptor 1 da angiotensina do tipo II (ARBs) e corti- coesteroides.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a fórmula
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