BR112018070214B1 - ANTAGONISTAS C5Ar SOLÚVEIS, COMPOSIÇÕES FARMACEUTICAS E SEUS USOS - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a compostos para modular o receptor de C5a. Os compostos têm a seguinte fórmula (I): incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R1, R2 e R3 são como aqui definidos. Os métodos associados à preparação e utilização de tais compostos, bem como composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, são também divulgados.

Description

[001] Este pedido é um pedido que reivindica benefícios sob 35 U.S.C. § 119 (e) do Pedido Provisório U.S. No. 62/317.721 depositado em 4 de abril de 2016, cujo pedido é incorporado aqui para referência em sua totalidade.

DECLARAÇÃO SOBRE DIREITOS A INVENÇÕES FEITAS SOB IN-VESTIGAÇÃO E DESENVOLVIMENTO DE PATROCÍNIO FEDERAL

[002] NÃO APLICÁVEL

REFERÊNCIA A UMA "LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS", UMA TABELA, OU UM APÊNDICE DE LISTAGEM DE PROGRAMA DE COMPUTADOR APRESENTADO EM UM DISCO COMPACTO

[003] NÃO APLICÁVEL

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[004] Antagonistas do receptor de C5a não peptídicos têm sido descritos na literatura (por exemplo, Sumichika, H., et al., J. Biol. Chem. (2002), 277, 49403-49407), e foram relatados como sendo eficazes para o tratamento do choque endotóxico em ratos (Sumichika, H., et al., J. Biol. Chem. (2002), 277, 49403-49407); e para o tratamento de IBD num modelo de rato (Stracham, A.J., et al., J. of Immunol. (2000), 164(12): 6560-6565). Os moduladores do receptor de C5a não peptídicos também foram descritos na literatura de patentes pela Neurogen Corporation (por exemplo, WO 2004/043925, WO 2004/018460, WO 2005/007087, WO 03/082826, WO 03/08828, WO 02/49993, WO 03/084524); Dompe S.P.A. (WO 02/029187); The University of Queenland (WO 2004/100975); e ChemoCentryx, Inc. (WO 2010/075257 e WO 2011/163640).

[005] Existem consideráveis evidências experimentais na literatu ra que implicam níveis aumentados de C5a com um número de doen- ças e distúrbios, em particular em doenças e distúrbios autoimunes e inflamatórias. Existe uma necessidade na técnica de novos modulado- res de moléculas orgânicas pequenas, por exemplo, agonistas, agonis- tas parciais e preferivelmente antagonistas, do receptor de C5a (C5aR) que são úteis para inibir eventos patogênicos, por exemplo, quimiotaxia, associados a níveis aumentados de atividade de anafilo- toxina.

[006] Apesar da disponibilidade de compostos antagonistas de C5aR como descrito em WO 2010/075257 e WO 2011/163640, permanece a necessidade de compostos relacionados possuindo perfis de solubilidade melhorados que possam ser formulados de uma maneira adequada para administração intravenosa e também, proporcionar um benefício terapêutico similar aos compostos nos WO 2010/075257 e WO 2011/163640.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] Em um aspecto, proporcionados aqui são compostos com fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, -O- CH2-OP(O)ORaORb, -OC(O)-C1-6 alquileno-L2-X1, OP(O)ORaORb e -OC(O)-A1-(C1-3 alquileno)n-C4-7 heterociclila em que a heterociclila C47 é opcionalmente substituído por 1 a 6 grupos Rc; A1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C6-10 ari- la, C3-10 cicloalquila, C5-10 heteroarila e C5-10 heterociclila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rx, os quais podem ser iguais ou diferentes; n é 0 ou 1; L2 é selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação, -O-C(O)-C1-6 alquileno- e -NRd-C(O)-C1-6 alquileno-; X1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -NReRf, -P(O)ORaORb, O-P(O)ORaORb e CO2H; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, -L3-C1- 6 alquileno-L4-X2, -L3-(C1-6 alquileno)m-A2-X2, -P(O)ORaOC(O)-C1-6 alquila, -P(O)ORaNRgRh e -P(O)ORaORb; L3 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -C(O)-O- e -C(O)-; L4 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação, -OC(O)-C2-6 alquenileno-, -OC(O)-C1-6 alqui- leno- e -NRd-C(O)-C1-6 alquileno- em que o C1-6 alquileno em -NRd- C(O)-C1-6 alquileno e -OC(O)-C1-6 alquileno- é opcionalmente substituído por NReRf; X2 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -NRkRl, -P(O)ORaORb, O-P(O)ORaORb e CO2H; m é 0 ou 1; A2 é selecionado a partir do grupo consistindo em C6-10 ari- la, C3-10 cicloalquila, C5-10 heteroarila e C5-10 heterociclila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rx, os quais podem ser iguais ou diferentes; R3 é H ou -L5-P(O)ORaORb em que L5 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação e -CH2-O-, cada Rx é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 heteroal- quila CN,NRyRz, SRy e ORy, cada Rc é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 heteroal- quila, CN,NRyRz, SRy e ORy; cada Ra, Rb, Rd, Re, Rf, Rg, Rk, R1, Ry e Rz são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H e C1-6 alquila; cada Rh é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H e C1-6 alquila onde o C1-6 alquila é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de CO2H, NRiRj, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, C5-10 heteroarila e C5-10 heterociclila, em que cada Ri e Rj é independentemente H ou C1-6 alquila; e em que dois de R1, R2 e R3 são H, e um de R1, R2 e R3 é outro que não H.

[008] Além dos compostos aqui proporcionados, a presente in venção proporciona ainda composições farmacêuticas contendo um ou mais destes compostos, bem como métodos para o uso destes compostos em métodos terapêuticos, principalmente para tratar doenças associadas com a atividade de sinalização de C5a.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[009] A Figura 1 é um gráfico que mostra a liberação de um com posto ativo 1.543 (do WO 2011/163640) do composto do Exemplo 22.

[0010] A Figura 2 é um gráfico que mostra a liberação de um com posto ativo 1.172 (do WO 2010/075257) do composto do Exemplo 11.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Abreviatura e Definições

[0011] Os termos "um/uma" ou "o/a" como usados aqui não inclu em apenas aspectos com um membro, mas também incluem aspectos com mais de um membro. Por exemplo, as formas singulares "um/uma", e "o/a" incluem os referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "uma célula" inclui uma pluralidade de tais células e a referência a "o agente" inclui referência a um ou mais agentes conhecidos dos versados na técnica, e assim por diante.

[0012] Os termos "cerca de" e "aproximadamente" devem geral mente significar um grau de erro aceitável para a quantidade medida dada a natureza ou precisão das medições. Graus típicos de erro exemplares estão dentro de 20 por cento (%), preferivelmente dentro de 10%, e mais preferivelmente dentro de 5% de um dado valor ou faixa de valores. Alternativamente, e particularmente em sistemas biológicos, os termos "cerca de" e "aproximadamente" podem significar valores que estão dentro de uma ordem de grandeza, de preferência dentro de 5 vezes e mais preferivelmente dentro de duas vezes de um dado valor. Quantidades numéricas dadas aqui são aproximadas, a menos que indicado de outra forma, significando que o termo "cerca de" ou "aproximadamente" podem ser inferidos quando não expressamente declarados.

[0013] O termo "alquila", por si próprio ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um radical hidro- carboneto de cadeia linear ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-8 significa um a oito carbonos). Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, noctila e semelhantes. O termo "alquila" no seu sentido mais amplo pre-tende também incluir os grupos insaturados tais como grupos alquenila e alquinila. O termo "alquenila" refere-se a um grupo alquila insaturado com uma ou mais ligações duplas. Similarmente, o termo "alquinila" refere-se a um grupo alquila insaturado com uma ou mais ligações triplas. Exemplos de tais grupos alquila insaturados incluem vinila, 2- propenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienila, 3- (1,4-pentadienilo), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila e os homólogos e isômeros superiores. O termo "cicloalquila" refere-se a anéis de hidro- carboneto com o número indicado de átomos no anel (por exemplo, C36 cicloalquila) e estando totalmente saturado ou não tendo mais do que uma ligação dupla entre os vértices do anel. "Cicloalquila" também pretende referir-se a anéis de hidrocarboneto bicíclicos e policíclicos tais como, por exemplo, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano, etc. O termo "heterocicloalquila" ou "heterociclila" refere-se a um grupo ci- cloalquila que contêm de um a cinco heteroátomos como vértices do anel selecionados a partir de N, O e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados e o (s) átomo (s) de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. A heterocicloalquila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico. Exemplos não li- mitantes de grupos heterocicloalquila incluem pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-óxido, piperazina, pirano, pirido- na, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetra-hidrofurano, tetridrotiofeno, qui- nuclidina e semelhantes. Um grupo heterocicloalquila pode ser ligado ao restante da molécula através de um anel de carbono ou um hetero- átomo.

[0014] O termo "alquileno" por si só ou como parte de outro substi- tuinte significa um radical divalente derivado de um alcano, como exemplificado por -CH2CH2CH2CH2-. Tipicamente, um grupo alquila (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, sendo preferidos os grupos com 10 ou menos átomos de carbono na presente divulgação. Uma "alquila inferior" ou "alquileno inferior" é um grupo alquila ou al- quileno de cadeia mais curta, geralmente com quatro ou menos átomos de carbono. Similarmente, "alquenileno" e "alquinileno" referem- se às formas insaturadas de "alquileno" tendo ligações duplas ou triplas, respectivamente.

[0015] O termo "heteroalquila", por si só ou em combinação com outro termo, significa, salvo indicação em contrário, uma cadeia linear ou ramificada estável, ou radical hidrocarboneto cíclico, ou combinações dos mesmos, consistindo no número declarado de átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Os heteroátomo (s) O, N e S podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroal- quila. O heteroátomo Si pode ser colocado em qualquer posição do grupo heteroalquila, incluindo a posição à qual o grupo alquila está ligado ao restante da molécula. Exemplos incluem -CH2-CH2-O-CH3, - CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2- CH=N-OCH3 e -CH=CH-N(CH3)-CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tais como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O- Si(CH3)3. Do mesmo modo, os termos "heteroalquenila" e "heteroal- quinila" por si só ou em combinação com outro termo, significam, salvo indicação em contrário, um grupo alquenila ou grupo alquinila, respectivamente, que contém o número declarado de carbonos e tendo de um a três heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opci-onalmente quaternizado. O (s) heteroátomo (s) O, N e S podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquila.

[0016] O termo "heteroalquileno" por si próprio ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente, saturado ou insaturado ou poli-insaturado, derivado de heteroalquila, como exemplificado por - CH2-CH2-S-CH2CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, OCH2CH=CH, CH2CH=C(H)CH2OCH2- e SCH2C=C. Para grupos heteroalquileno, os heteroátomos podem também ocupar um ou ambos os terminais da cadeia (por exemplo, alquilenóxi, alquilenodióxi, alquilenoamino, alqui- lenediamino e semelhantes).

[0017] Os termos "alcóxi", "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcóxi) são utilizados no seu sentido convencional e referem-se aos grupos alquila ligados ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio, um grupo amino ou um átomo de enxofre, respectivamente. Adicionalmente, para grupos dialquilamino, as porções alquila podem ser iguais ou diferentes e podem também ser combinadas para formar um anel de 3-7 membros com o átomo de nitrogênio ao qual cada um está ligado. Consequentemente, um grupo representado como NRaRb pretende incluir piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, azetidinila e semelhantes.

[0018] Os termos "halo" ou "halogênio", por si próprios ou como par te de outro substituinte, significam, salvo indicação em contrário, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Adicionalmente, termos tais como "haloalquila" pretendem incluir mono-haloalquila e poli-haloalquila. Por exemplo, o termo "C1-4 haloalquila" significa incluir trifluorometila, 2,2,2- trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila e semelhantes.

[0019] O termo "arila" significa, salvo indicação em contrário, um grupo hidrocarboneto poli-insaturado, tipicamente aromático, que pode ser um anel simples ou múltiplos anéis (até três anéis) que são fundidos em conjunto ou ligados covalentemente. O termo "heteroarila" refere-se a grupos arila (ou anéis) que contêm de um a cinco heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados e o átomo (s) de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. Um grupo heteroarila pode ser ligado ao restante da molécula através de um heteroátomo. Exemplos não limitativos de grupos ari- la incluem fenila, naftila e bifenila, enquanto exemplos não limitativos de grupos heteroarila incluem piridila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, tria- zinila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, benzo- triazinila, purinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzi- soxazolila, isobenzofurila, isoindolila, indolizinila, benzotriazinila, tienopiri- dinila, tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinas, benzothiaxo- lila, benzofuranila, benzotienila, indolila, quinolila, isoquinolila, isotiazolila, pirazolila, indazolila, pteridinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila tiadiazolila, pirrolila, tiazolila, furila, tienila e semelhantes. Os substituintes para cada um dos sistemas de anéis arila e heteroarila acima indicados são selecionados a partir do grupo de substituintes aceitáveis descritos abaixo.

[0020] Por brevidade, o termo "arila" quando usado em combinação com outros termos (por exemplo, arilóxi, ariltióxi, arilalquila) inclui anéis arila e heteroarila como definidos acima. Assim, o termo "arilalquila" pretende incluir aqueles radicais nos quais um grupo arila está ligado a um grupo alquila (por exemplo, benzila, fenetila, piridilmetila e semelhantes).

[0021] Os termos anteriores (por exemplo, "alquila", "arila" e "hete- roarila"), em algumas modalidades, incluirão as formas substituídas e não substituídas do radical indicado. Substituintes preferidos para cada tipo de radical são proporcionados abaixo. Por brevidade, os termos arila e heteroarila referem-se a versões substituídas ou não substituídas como proporcionado abaixo, enquanto que o termo "alquila" e radicais alifáticos relacionados pretende referir-se versão não substituída, a menos que indicado como substituído.

[0022] Substituintes para os radicais alquila (incluindo aqueles grupos frequentemente referidos como alquileno, alquenila, alquinila e cicloalquila) podem ser uma variedade de grupos selecionados a partir de: -halogênio, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R' - CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', - NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', - S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", NR'S(O)2R", -CN e -NO2 em um número que varia de zero a (2 m' + 1), onde m' é o número total de átomos de carbono em tal radical. R', R" e R"' referem-se independentemente a hidrogênio, C1-8 alquila não substituído, heteroalquila não substituído, arila não substituído, arila substituído por 1-3 halogênios, C1-8 alquila não substituído, grupos C1-8 alcóxi ou C1-8 tioalcóxila, ou grupos aril-C1- 4 alquila não substituídos. Quando R' e R" estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros. Por exemplo, -NR'R" pretende incluir 1-pirrolidinil e 4-morfolinil. O termo "acila" como usado por si mesmo ou como parte de outro grupo refere-se a um ra-dical alquila em que dois substituintes no carbono que está mais próximo do ponto de ligação para o radical é substituído pelo substituinte =O (por exemplo, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH2OR' e similares). Similarmente, os substituintes para os grupos arila e heteroarila são variados e são geralmente selecionados a partir de: -halogênio, -OR', - OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', CONR'R", C(O)R', - OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR" C(O)2R', -NR'-C(O)NR'R", NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', S(O)2NR'R", NR'S(O)2R", N3, perfluoro (C1-C4) alcóxi e perfluoro (C1C4) alquila, em um número que varia de zero a o número total de valências abertas no sistema de anéis aromáticos; e em que R', R' e R" são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila não substituído e heteroarila, (arila não substituído)-C1-4 alquila e arilóxi-C1-4-alquila não substituído. Outros substituintes adequados incluem cada um dos substituintes arila acima ligados a um átomo do anel por uma cadeia de alquileno de 1-4 átomos de carbono.

[0023] Dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem opcionalmente ser substituídos por um substi- tuinte da fórmula -TC(O)-(CH2)q-U-, em que T e U são independentemente -NH-, -O-, -CH2- ou uma ligação simples, e q é um número inteiro de 0 a 2. Alternativamente, dois dos substituintes nos átomos adja- centes do anel arila ou heteroarila podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte da fórmula -A-(CH2)rB-, em que A e B são independentemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- ou uma única ligação e r é um número inteiro de 1 a 3. Uma das ligações simples do novo anel assim formado pode opcionalmente ser substituída por uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substi- tuintes nos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem op-cionalmente ser substituídos por um substituinte da fórmula -(CH2) sX-(CH2)t-, em que s e t são independentemente inteiros de 0 a 3, e X é -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ou -S(O)2NR'-. O substitute R' em - NR'- e -S(O)2NR'- é selecionado a partir de hidrogênio ou C1-6 alquila não substituída.

[0024] Como aqui utilizado, o termo "heteroátomo" pretende incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e silício (Si).

[0025] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" pretende incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presente descrição contêm funcionalidades relativamente ácidas, os sais de adição de base podem ser obtidos por contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, seja pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e semelhantes. Os sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas que ocorrem naturalmente e semelhantes, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dieti- lamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etileno- diamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histi- dina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, pi- perazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromi- na, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes. Quando os compostos da presente descrição contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos por contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, seja puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os derivados de ácidos inorgânicos como os ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, monohidrogenocarbônico, fosfórico, monohidrofosfórico, di-hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono- hidrogenodessulfúrico, iodídrico ou fosforoso e semelhantes, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como o ácido acético, propiônico, isobutírico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolil- sulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e semelhantes. Também estão incluídos os sais de aminoácidos tais como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos como os ácidos glicurônico ou galactunórico e similares (vide, por exemplo, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos específicos da presente divulgação contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de base ou ácidos. Certos compostos específicos da presente divulgação contêm mais de uma funcionalidade ácida ou mais do que uma funcionalidade básica. Nesses casos, o termo "ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo" pretende englobar compostos multi- sal, por exemplo, um sal de di Na, um sal de di HCl.

[0026] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas por contato do sal com uma base ou ácido e isolando o composto original da maneira convencional. A forma parental do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como a solubilidade em solventes polares, mas de outro modo os sais são equivalentes à forma parental do composto para os fins da presente divulgação.

[0027] Certos compostos da presente divulgação podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes a formas não solvatadas e destinam-se a ser abrangidas no âmbito da presente divulgação. Certos compostos da presente divulgação podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente divulgação e destinam-se a estar dentro do âmbito da presente invenção.

[0028] Certos compostos da presente divulgação possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereômeros, isômeros geométricos, regioisômeros e isômeros individuais (por exemplo, enanciômeros separados) pretendem estar englobatos dentro do escopo da presente invenção. Quando uma representação estereoquímica é mostrada (por exemplo, ligações tracejadas ou fatiadas), pretende-se referir o composto em que um dos isômeros está presente e substancialmente livre do outro isômero. "Substancialmente livre" de outro isômero indica pelo menos uma razão de 80/20 dos dois isômeros, mais preferivelmente 90/10, ou 95/5 ou mais. Em algumas modalidades, um dos isômeros estará presente em uma quantidade de pelo menos 99%.

[0029] Os compostos da presente descrição também podem con ter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente divulgação, sejam radioa- tivas ou não, pretendem estar abrangidas no escopo da presente invenção. Por exemplo, os compostos podem ser preparados de tal modo que qualquer número de átomos de hidrogênio seja substituído por um isótopo de deutério (2H). Os compostos da presente divulgação também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Proporções não naturais de um isótopo podem ser definidas como variando da quantidade encontrada na natureza até uma quantidade consistindo em 100% do átomo em questão. Por exemplo, os compostos podem incorporar isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C), ou isótopos não radioativos, tais como deutério (2H) ou carbono-13 (13C). Essas variações isotópicas podem proporcionar utilidades adicionais àquelas descritas em outra parte deste pedido. Por exemplo, variantes isotópicas dos compostos da divulgação podem encontrar utilidade adicional, incluindo mas não limitando como reagentes de diagnóstico e/ou de imagem, ou como agentes terapêuticos citotóxi- cos/radiçãotóxicos. Adicionalmente, variantes isotópicas dos compostos da divulgação podem ter características farmacocinéticas e farmacodi- nâmicas alteradas que podem contribuir para aumentar a segurança, tolerabilidade ou eficácia durante o tratamento. Todas as variações iso- tópicas dos compostos da presente divulgação, sejam radioativas ou não, pretendem estar englobadas no escopo da presente invenção.

II. COMPOSTOS

[0030] Em um aspecto, a presente invenção proporciona compos tos tendo a fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, -O- CH2-OP(O)ORaORb, -OC(O)-C1-6 alquileno-L2-X1, OP(O)ORaORb e -OC(O)-A1-(C1-3 alquileno)n-C4-7 heterociclila em que o C4-7 heterociclila é opcionalmente substituído por 1 a 6 grupos Rc: A1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C6-10 ari- la, C3-10 cicloalquila, C5-10 heteroarila e C5-10 heterociclila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rx que pode ser o mesmo ou diferente, n é 0 ou 1, L2 é selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação, -OC(O)-C1-6 alquileno-, e -NRd-C(O)-C1-6 alquileno-; X1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -NReRf, -P(O)ORaORb, OP(O)ORaORb e CO2H, R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, -L3-C1- 6 alquileno-L4-X2; -L3-(C1-6 alquileno)m-A2-X2, -P(O)ORaOC(O)-C1-6 alquila, -P(O)ORaNRgRh e -P(O)ORaORb; L é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -C(O)-O- e -C(O)-; L4 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação, -OC(O)-C2-6 alquenileno-, -O-C(O)-alquil-C1-6 alquileno-, e -NRd-C(O)-C1-6 alquileno- em que o C1-6 alquileno em -NRd-C(O)-C1-6 alquileno- e -OC(O)-C1-6 alquileno- pode ser opcionalmente substituído por NReRf; X2 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -NRkR1, -P(O)ORaORb, OP(O)ORaORb e CO2H, m é 0 ou 1, A2 é selecionado a partir de o grupo consistindo em C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, C5-10 heteroarila e C5-10 heterociclila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rx, o qual pode ser o mesmo ou diferente; R3 é H ou -L5-P(O)ORaORb em que L5 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação e -CH2-O-, cada Rx é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 heteroal- quila, CN,NRyRz, SRy e ORy; cada Rc é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 hetero- alquila alquila, CN,NRyRz, SRy e ORy; cada Ra, Rb, Rd, Re, Rf, Rg, Rk, R, Ry e Rz são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H e C1-6 alquila; cada Rh é selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em H e C1-6 alquila, em que o C1-6 alquila é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de CO2H, NRiRj, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, C5-10 hete- roarilae C5-10 heterociclila, em que cada Ri e Rj é independentemente H ou alquila C1-6; e em que dois de R1, R2 e R3 são H, e um de R1, R2 e R3 é diferente de H.

[0031] Em um grupo de modalidades, os compostos são proporci onados de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em O-(CO)- C1-6 alquileno-NReRf, O-(CO)-C1-6 alquileno-NRd(CO)-C1-6 alquileno- NReRf, OP(O)ORaORb, O-CH2-OP(O)ORaORb e O-(CO)-C6-10 arileno- C1-3 alquileno-C4-7 heterociclila, em que o C4-7 heterociclila é selecionado a partir do grupo consistindo em piperidinila, piperazinila, pirroli- dinila, morfolinila e azetidinila e em que o piperidinila, piperazinila, pir- rolidinila, morfolinila e azetidinila são opcionalmente substituídos por 1 a 6 grupos Rc.

[0032] Em outro grupo de modalidades, os compostos são propor- cionados de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em:

[0033] Ainda em outro grupo de modalidades, os compostos são proporcionados de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em:

[0034] Ainda em outro grupo de modalidades, os compostos são proporcionados pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é

[0035] Em outro grupo de modalidades, os compostos são propor cionados pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é

[0036] Em ainda outras modalidades, os compostos são proporci onados da fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em - CH2-OP(O)ORaORb e -P(O)ORaORb.

[0037] Ainda em um outro grupo de modalidades, os compostos são proporcionados pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em:

[0038] Em ainda outro grupo de modalidades, os compostos são proporcionados de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é.

[0039] Em outro grupo de modalidades, os compostos são propor cionados de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é

[0040] Em outras modalidades, os compostos são proporcionados com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em -(CO)-C1-6 alquileno-NRkRl, -(CO)-O-C1-6 alquileno-OP(O)ORaORb, -P(O)ORaO(CO)-C1-6 alquila, -P(O)ORaNRgRh, -(CO)-O-C1-6 alquileno-O-(CO)-C2-6 alqueni- leno-CO2H, -(CO)-C1-6 alquileno-NRd(CO)-C1-6 alquileno-NRkR1 em que o C1-6 alquileno-NRkR1 pode ser opcionalmente substituído por NReRf, -(CO)-O-C1-6 alquileno-O-(CO)-C1-6 alquileno-NRkR1 e -(CO)-O- C1-6 alquileno-C6-10 aril-O-P(O)ORaORb em que o C6-10 arila é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rx que podem ser iguais ou diferentes.

[0041] Em certas modalidades selecionadas, R2 selecionado a partir do grupo consistindo em:

[0042] Em modalidades selecionadas, os compostos são proporci onados selecionados a partir do grupo consistindo em: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0043] Além dos compostos proporcionados acima, são também proporcionados sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos. Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis são selecionados a partir de amônio, cálcio, magnésio, potássio, sódio, zinco, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosami- na, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, mor- folina, piperazina, piperadina, procaína, purinas, teobromina, trietilami- na, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, ácidos clorídrico, carbônico, mono-hidrogencarbônico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di- hidrogenofosfórico, acético, propiônico, isobutírico, malônico, benzói- co, succínico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolil- sulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico, arginato, glucurônico e galactônico. Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis são selecionados a partir de amônio, cálcio, magnésio, potássio, sódio, clorídrico, ácidos carbônico, mono-hidrogenocarbônico, fosfórico, mono-hidrofosfórico, di-hidrogenofosfórico, acético, propiôni- co, isobutírico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolil-sulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico, arginato, glucurônico e galactônico. Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis são sódio ou clorídrico.

III. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0044] Além dos compostos proporcionados acima, as composi ções para modular a atividade de C5aR em seres humanos e animais conterão tipicamente um veículo ou diluente farmacêutico.

[0045] O termo "composição", como aqui utilizado, pretende en globar um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[0046] Por "farmaceuticamente aceitável" entende-se que o veícu lo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o seu receptor.

[0047] As composições farmacêuticas para a administração dos compostos desta divulgação podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da distribuição de medicamentos e drogas. Todos os métodos incluem a etapa de associar o ingrediente ativo ao veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas associando uniforme e intimamente o ingrediente ativo com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido ou ambos, e depois, se necessário, moldando o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto ativo está incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processo ou condição de doenças.

[0048] As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões e autoemulsões como descrito no Pedido de Patente U.S. 2002-0012680, cápsulas duras ou moles, xaropes, elixires, soluções, adesivo bucal, gel oral, goma de mascar, comprimidos mastigáveis, pó efervescente e comprimidos efervescentes. As composições destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer modo conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e essas composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo consistindo em agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, antioxidantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamen- te elegantes e saborosas. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipien- tes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como celulose, dióxido de silício, óxido de alumínio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, glucose, manitol, sorbitol, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, PVP, celulose, PEG, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos, entericamen- te ou de outro modo, por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, proporcionar uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, pode ser utilizado um material retardador do tempo, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila. Eles também podem ser revestidos pelas técnicas descritas nas Pat. N°. 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874 para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada.

[0049] As formulações para uso oral podem também ser apresen tadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é mis-turado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, polietilenoglicol (PEG) de vários tamanhos médios (por exemplo, PEG400, PEG4000) e certos surfactantes, tais como cremofor ou solutol, ou como cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite. Adicionalmente, as emulsões podem ser preparadas com um ingrediente não miscível com a água, tal como óleos, e estabilizadas com surfactantes, tais como mono- ou diglicerídeos, ésteres de PEG e semelhantes.

[0050] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma adragante e goma arábica; agentes dispersantes ou umectantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polióxi-etileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno- oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como mono- oleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila, ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes edulcorantes, tais como sacarose ou sacarina.

[0051] As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes edulcorantes tais como os apresentados acima e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como o ácido ascórbico.

[0052] Os pós e grânulos dispersíveis adequados para a prepara ção de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectan- te, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes disper- santes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados pelos já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes, podem também estar presentes.

[0053] As composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Agentes emulsionantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma de tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de óxidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes edulcorantes e aromatizantes.

[0054] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante e agentes aromatizantes e corantes. As soluções orais podem ser preparadas em combinação com, por exemplo, ciclodextrina, PEG e surfactantes.

[0055] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando os agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de sus- pensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável esterilizada em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão a água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente utilizados como solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, tal como o ácido oleico, são utilizados na preparação de injetáveis.

[0056] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de supositórios para administração retal da droga. Estas composições podem ser preparadas misturando a droga com um excipiente não irritante adequado que seja sólido a temperaturas normais mas líquido à temperatura retal e que, portanto, derreta no reto para liberar a droga. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietilenoglicóis. Adicionalmente, os compostos podem ser administrados via entrega ocular por meio de soluções ou pomadas. Ainda mais, a administração transdérmica dos compostos em questão pode ser realizada por meio de emplastros iontoforéticos e semelhantes. Para uso tópico, são utilizados cremes, unguentos, geleias, soluções ou suspensões, etc., contendo os compostos da presente divulgação. Como aqui utilizado, a aplicação tópica também pretende incluir o uso de enxaguatórios bucais e gargarejos.

[0057] Os compostos desta divulgação também podem ser aco plados a um veículo que é um polímero adequado como veículo de droga alvo. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolíme- ro de pirano, poli-hidróxi-propil-metacrilamida-fenol, poli-hidroxietil- aspartamida-fenol ou polietileno-óxido-polilisina substituída com resí- duos de palmitoíla. Além disso, os compostos da divulgação podem ser acoplados a um veículo que é uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para alcançar liberação controlada de uma droga, por exemplo, óxido poliláctico, óxido poliglicólico, copolímeros de óxido poliláctico e poliglicólico, poliépsilon caprolactona, óxido poli-hidróxi- butóxico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacri- latos e copolímeros de blocos reticulados ou anfipáticos de hidrogéis. Polímeros e matrizes poliméricas semipermeáveis podem ser formados em artigos moldados, tais como válvulas, stents, tubagens, próteses e semelhantes. Em uma modalidade da invenção, o composto da invenção é acoplado a um polímero ou matriz polimérica semipermeá- vel que é formado como um dispositivo de stent ou enxerto de stent.

[0058] Uma composição farmacêutica compreendendo um com posto da divulgação ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável é proporcionada. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração intravenosa.

[0059] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[0060] Em algumas modalidades, os um ou mais agente terapêuti co adicional são selecionados a partir do grupo consistindo em corti- costeróides, esteróides, imunossupressores, agonistas de imunoglobu- lina G, inibidores de dipeptidil peptidase IV, antagonistas do receptor de antígeno-3 de função de linfócitos, ligantes de interleucina-2, inibidores do ligante beta de interleucina-1, inibidores de subunidade alfa do receptor IL-2, estimuladores do gene HGF, antagonistas de IL-6, antagonistas de IL-5, estimuladores de alfa-1 antitripsina, antagonistas do receptor canabinóide, inibidores de histona desacetilase, inibidores de proteína quinase AKT, inibidores de CD20, inibidores de tirosina quinase Ab1, inibidores de tirosina quinase JAK, inibidores de ligante TNF alfa, moduladores de hemoglobina, antagonistas de TNF, inibidores de proteassoma, moduladores de CD3, inibidores da família Hsp 70, agonistas de imunoglobulina, antagonistas de CD30, antagonistas de tubulina, agonistas do receptor-1 de Sphingosina-1-fosfato, inibidores do ligante do fator de crescimento do tecido conjuntivo, inibidores de caspases, ligantes do hormônio adrenocorticotrófico, inibidores de tirosina quinase Btk, inibidores do subcomponente C1s do Complemento, agonistas do receptor da eritropoietina, inibidores do ligante estimulador do linfócito B, inibidores de quinase-2 dependentes de ci- clina, estimuladores de ligante-1 da glicoproteína selectina-P, inibidores de mTOR, inibidores do fator 2 de alongamento, inibidores de molécula de adesão celular, agonistas do fator XIII, inibidores de calcineu- rina, agonistas da imunoglobulina G1, inibidores de monofosfato de inosina desidrogenase, inibidores de subcomponentes do complemento C1s, moduladores da timidina quinase, moduladores da proteína-4 de linfócito T citotóxicos, antagonistas do receptor da angiotensina II, moduladores do receptor da angiotensina II, antagonistas do receptor 12A da superfamília TNF, antagonistas de CD52, inibidores de adeno- sina desaminase, inibidores de antígeno CD6 de diferenciação de células T, ligantes FGF-7, inibidores de di-hidro-orotato deidrogenase, antagonistas de quimiocina CCR5, antagonistas de quimiocina CCR2, inibidores de tirosina quinase Syk, antagonistas do receptor de interferon tipo I, inibidores de ligantes de interferon alfa, inibidores do fator inibitório da migração de macrófagos, antagonistas de integrina alfa- V/beta-6, estimuladores da cisteína protease, inibidores de p38 MAP quinase, inibidores do gene TP53, inibidores de toxina I da Shiga, estimuladores da fucosiltransferase 6, ligantes de interleucina 22, antagonistas de quimiocina CXCR1, antagonistas de quimiocina CXCR4, inibidores de genes IRS1, estimuladores de proteína quinase C, inibidores alfa da proteína quinase C, antagonistas de CD74, antagonistas do receptor IIB da imunoglobulina Fc gama, inibidores de antígeno CD7 de células T, antagonistas de CD95, estimuladores de N acetil- manosamina quinase, ligantes de cardiotrofina-1, inibidores de elastase de leucócitos, antagonistas de receptores de ligantes CD40, mo- duladores de ligantes CD40, antagonistas de IL-17, antagonistas de TLR-2, inibidores de lectina serina protease-2 ligados a Manana (MASP-2), inibidores do fator B, inibidores do fator D e antagonistas do receptor de células T e suas combinações.

[0061] Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo consistindo em inibidores de CTLA-4 (CD152), PD-1 (CD279), PDL-1 (CD274), TIM-3, LAG-3 (CD223), VISTA, KIR, NKG2A, BTLA, PD-1H, TIGIT, CD96, 4-1BB (CD137), 4-1BBL (CD137L), GARP, CSF-1R, A2AR, CD73, CD47, trip- tofano 2,3-dioxigenase (TDO) ou indolamina 2,3 dioxigenase (IDO) e agonistas de OX40, GITR, 4-1BB, ICOS, STING ou CD40.

[0062] Em algumas modalidades, os um ou mais agentes terapêu ticos adicionais são selecionados a partir do grupo consistindo em mo- duladores de CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, CX3CR1 e ChemR23.

[0063] Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo consistindo em corticosterói- des, esteróides, inibidores de CD20 e imunossupressores. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é um imunossupressor. Em algumas modalidades, o um ou mais agente te-rapêutico adicional é um corticosteróide ou esteróide. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é um inibidor de CD20. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é um corticosteróide ou esteróide e um imunossupressor ou um inibidor de CD20. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é um corticosteroide ou esteróide e um imunos- supressor. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é um corticosteróide ou esteróide e um inibidor de CD20.

[0064] Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo consistindo em obinutuzu- mab, rituximab, ocrelizumab, ciclofosfamida, prednisona, hidrocortiso- na, acetato de hidrocortisona, acetato de cortisona, pivalato de tixocor- tol, prednisolona, metilprednisolona, acetonido de triamcinolona, álcool de triamcinolona, mometasona, amcinonida, budesonida, desonida, fluocinonida, acetonido de fluocinolona, halcinonida, betametasona, fosfato de betametasona sódica, dexametasona, fosfato sódico de de- xametasona, fluocortolona, hidrocortisona-17-valerato, halometasona, dipropionato de alclometasona, beclometasona, valerato de betameta- sona, dipropionato de betametasona, prednicarbato, clobetasona-17- butirato, clobetasol-17-propionato, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, acetato de fluprednideno, hidrocortisona-17-butirato, hidrocortisona-17-aceponato, hidrocortisona-17-buteprato, ciclesonida, prednicarbato, GB-0998, immuglo, begelomab, alefacept, aldesleucina, gevokizumab, clizumab, basiliximab, inolimomab, beperminogene perplasmid, sirukumab, tocilizumab, clazakizumab, mepolizumab, fingoli- mod, panobinostat, triciribina, nilotinib, imatinib, tofacitinib, momeloti- nib, peficitinib, itacitinib, infliximab, PEG-bHb-CO, etanercept, ixa- zomib, bortezomib, muromonab, otelixizumab, gusperimus, brentuxi- mabe vedotin, Ponesimod, KRP-203, FG-3019, emricasan, corticotro- pina, ibrutinib, cinrize, conestat, metóxi polietilenoglicol-epoetina beta, belimumab, blisibimod, atacicept, seliciclib, neihulizumab, everolimus, sirolimus, denileucina diftitox, LMB-2, natalizumab, catridecacog, ci- closporina, tacrolimus, voclosporin, voclosporin, canakinumab, mofetil, mizoribina, CE-1145, TK-DLI, abatacept, belatacept, olmesartan me- doxomil, sparsentan, TXA-127, BIIB-023, alemtuzumab, pentostatina, itolizumab, palifermina, leflunomida, PRO-140, cenicriviroc, fostamati- nib, anifrolumab, sifalimumab, BAX-069, BG-00011, losmapimod, QPI- 1002, ShigamAbs, TZ-101, F-652, reparixin, ladarixin, PTX-9908, aga- nirsen, APH-703, sotrastaurina, sotrastaurina, milatuzumab, SM-101, T-Guard, APG-101, DEX-M74, cardiotrofina-1, tiprelestat, ASKP-1240, BMS-986004, HPH- 116, KD-025, a OPN-305, TOL-101, defibrotida, pomalidomide, timoglobulina, laquinimod, remestemcel-G, Imunoglobu- lina antitimócitos de equino, Stempeucel, LIV-gama, Octagam 10%, T2C-001, 99mTc-sestamibi, Clairyg, Prosorba, pomalidomide, laquini- mod, teplizumab, FCRx, solnatide, foralumab, ATIR-101, BPX-501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, irbesartan + propagerânio, ApoCell, canabi- diol, RGI-2001, saratina, um conjugado anticorpo bivalente anti-CD3 com toxina da difteria, NOX-100 e LT-1951.

[0065] Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo consistindo em OMS721, ALN-CC5, ACH-4471, AMY-101, gel Acthar, CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, pembrolizumab, nivolumab, IBI-308, mDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS- 936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, KY-1003, CA -327 e células T reguladoras CD4+ CD25+ e suas combinações.

[0066] Em algumas modalidades, os um ou mais agentes terapêu ticos adicionais são selecionados a partir do grupo consistindo em obi- nutuzumab, rituximab, ocrelizumab, ciclofosfamida, prednisona, hidro- cortisona, acetato de hidrocortisona, acetato de cortisona, pivalato de tixocortol, prednisolona, metilprednisolona, acetonido de triancinolona, álcool detriancinolona, mometasona., amcinonida, budesonida, desonida, fluocinonida, acetonido de fluocinolona, halcinonida, betameta- sona, fosfato de betametasona sódica, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, fluocortolona, hidrocortisona-17-valerato, halometa- sona, dipropionato de alclometasona, beclometasona, valerato de be- tametasona, dipropionato de betametasona, prednicarbato, clobetaso- na-17-butirato, clobetasol-17-propionato, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, acetato de fluprednideno, hidrocortisona-17- butirato, hidrocortisona-17-aceponato, hidrocortisona-17-butilprato, ci- clesonida e prednicarbato.

[0067] Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é rituximab ou ciclofosfamida. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é o rituximab. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é ciclofosfa- mida. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é prednisona. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é rituximab ou ciclofosfamida e prednisona.

IV. MÉTODOS DE TRATAMENTO DE DOENÇAS E DISTÚRBIOS MODULADOS POR C5A

[0068] Os compostos da divulgação podem ser utilizados para ge rar metabolitos ativos in vivo que são agonistas, (de preferência) anta-gonistas, agonistas parciais, agonistas inversos, de receptores de C5a. Em uma modalidade, os compostos da divulgação podem ser utilizados para gerar metabolitos ativos, que são antagonistas de C5aR, para inibir a ligação do ligante do receptor de C5a (por exemplo, C5a) ao receptor de C5a in vivo.

[0069] Preferivelmente, a quantidade de modulador do receptor de C5a gerado a partir dos compostos desta descrição em contato com o receptor deve ser suficiente para inibir a ligação de C5a ao receptor de C5a.

[0070] Em outra modalidade, os compostos da presente divulga ção podem ainda ser utilizados para o tratamento de pacientes que sofrem de condições que respondem à modulação do receptor de C5a. Tal como aqui utilizado, o termo "tratar" ou "tratamento" abrange tanto o tratamento modificador da doença quanto o tratamento sintomático, podendo ambos ser profiláticos (isto é, antes do início dos sintomas, para prevenir, retardar ou reduzir a gravidade dos sintomas) ou terapêuticos (ou seja, após o início dos sintomas, a fim de reduzir a gravidade e/ou a duração dos sintomas). Como aqui utilizado, uma condição considerada "responsiva à modulação do receptor de C5a" se a modulação da atividade do receptor de C5a resultar na redução da atividade inapropriada de um receptor de C5a. Como aqui utilizado, o termo "pacientes" inclui primatas (especialmente seres humanos), animais de companhia domesticados (tais como cães, gatos, cavalos e semelhantes) e gado (tais como gado bovino, porcos, ovelhas e semelhantes), com dosagens tal como aqui descritas.

Condições que podem ser tratadas por modulação de C5a:

[0071] Doenças autoimunes - por exemplo, artrite reumatóide, lú pus eritematoso sistêmico, síndrome de Guillain-Barre, pancreatite, nefrite lúpica, glomerulonefrite lúpica, psoríase, doença de Crohn, vas- culite, síndrome do intestino irritável, dermatomiosite, esclerose múltipla, asma brônquica, pênfigo, penfigoide, esclerodermia, miastenia gravis, estados hemolíticos e trombocitopênicos autoimunes, SHUa (síndrome urêmica hemolítica atípica), síndrome de Goodpasture (e glomerulonefrite associada e hemorragia pulmonar), imunovasculite, rejeição de enxerto de tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados; e similar.

[0072] Distúrbios inflamatórios e afecções relacionadas - por exemplo, neutropenia, sepse, choque séptico, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, doença inflamatória intestinal (DII), degeneração macular relacionada à idade (DMRI, ambas as formas úmida e seca), inflamação associada a queimaduras graves, lesão pulmonar e lesão de isquemia-reperfusão, osteoartrite, assim como síndrome do desconforto respiratório agudo (adulto) (SDRA), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), dermatite atópica, psoríase, urticária crônica e síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (MODS). Também estão incluídas sequelas patológicas associadas a diabetes melli- tus dependente de insulina (incluindo retinopatia diabética), nefropatia lúpica, nefrite de Heyman, nefrite membranosa e outras formas de glomerulonefrite, nefropatia por IGA, respostas de sensibilidade de contato e inflamação resultantes do contato do sangue com superfícies artificiais que causam ativação do complemento, como ocorre, por exemplo, durante a circulação extracorpórea do sangue (por exemplo, durante a hemodiálise ou por meio de uma máquina cardiopulmonar, por exemplo, associada à cirurgia vascular, como cirurgia de revascu- larização do miocárdio ou substituídição da válvula cardíaca) ou em associação com o contato com outras superfícies artificiais de vasos ou recipientes (por exemplo, dispositivos de assistência ventricular, máquinas cardíacas artificiais, tubos de transfusão, bolsas de armazenamento de sangue, plasmaférese, plaquetaférese e similares). Estão também incluídas doenças relacionadas com lesão de isque- mia/reperfusão, tais como as resultantes de transplantes, incluindo transplante de órgão sólido, e síndromes tais como lesão de isquemia - reperfusão, colite isquêmica e isquemia cardíaca. Os compostos da presente invenção também podem ser úteis no tratamento da degeneração macular relacionada com a idade (Hageman et al, P.N.A.S.102: 7227-7232, 2005).

[0073] Distúrbios Cardiovasculares e Cerebrovasculares - por exemplo, enfarte do miocárdio, trombose coronária, oclusão vascular, reoclusão vascular pós-cirúrgica, aterosclerose, lesão do sistema nervoso central traumático e doença cardíaca isquêmica. Em uma moda- lidade, uma quantidade eficaz de um composto da divulgação pode ser administrada a um paciente com risco de enfarte do miocárdio ou trombose (isto é, um paciente que tenha um ou mais fatores de risco reconhecidos para enfarte do miocárdio ou trombose, tal como, mas não limitado a, obesidade, tabagismo, hipertensão arterial, hipercoles- terolemia, histórico prévio ou genético de infarto do miocárdio ou trombose) para reduzir o risco de infarto do miocárdio ou trombose.

[0074] Doenças de Vasculite - As doenças vasculíticas caracteri zam-se pela inflamação dos vasos. A infiltração de leucócitos leva à destruição das paredes dos vasos, e acredita-se que a via do complemento desempenha um papel importante no início da migração de leucócitos, bem como o dano resultante manifestado no local da inflamação (Vasculitis, Second Edition, Edited by Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53, 2008). Os compostos proporcionados na presente divulgação podem ser utilizados para tratar a vasculite ANCA (vasculite de autoanticorpos citoplasmáticos dos antineutrófilos). Os compostos proporcionados na presente divulgação podem ser utilizados para tratar vasculite leucocelular, vasculite urticariforme, granulo- matose de Wegener, poliangiite microscópica, síndrome de Churg- Strauss, púrpura Henoch-Schonlein, politerite nodosa, glomerulonefrite progressiva rápida (RPGN), crioglobulinemia, arterite de células gigantes (ACG), doença de Behçet e arterite de Takayasu (TAK).

[0075] Infecção por HIV e AIDS - moduladores do receptor de C5a proporcionados aqui podem ser usados para inibir a infecção pelo HIV, retardar a progressão da AIDS ou diminuir a gravidade dos sintomas ou a infecção por HIV e AIDS.

[0076] Distúrbios neurodegenerativas e doenças relacionadas - Em outros aspectos, os antagonistas de C5a aqui proporcionados podem ser utilizados para tratar doença de Alzheimer, esclerose múltipla e declínio da função cognitiva associados a cirurgia de bypass cardio- pulmonar e procedimentos relacionados.

[0077] Cânceres - Os antagonistas de C5a aqui proporcionados são também úteis para o tratamento de cânceres e condições pré- cancerosas em um objeto. Os cânceres específicos que podem ser tratados incluem, mas não estão limitados a, melanomas, câncer do pulmão, linfomas, sarcomas, carcinomas e tumores mistos. Exemplos de condições que podem ser tratadas de acordo com a presente divulgação incluem fibrossarcomas, lipossarcomas, condrossarcomas, sarcomas osteogênicos, angiossarcomas, linfangiossarcomas, sinoviomas, mesoteliomas, meningiomas, leucemias, linfomas, leiomiossarcomas, rabdomiossarcomas, carcinomas de células escamosas, carcinomas basocelulares, adenocarcinomas papilares carcinomas, cistoadenocar- cinomas, carcinomas broncogênicos, melanomas, carcinomas de células renais, carcinomas hepatocelulares, carcinomas de células transici- onais, coriocarcinomas, seminomas, carcinomas embrionários, tumores de wilm, adenomas pleomórficos, papilomas de células hepáticas, adenomas tubulares renais, cistadenomas, papilomas, adenomas, leiomio- mas, rabdomiomas, hemangiomas, linfangiomas, osteomas, condro- mas, lipomas e fibromas. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em glioblastoma, tumor esofágico, carcinoma nasofaríngeo, melanoma uveal, linfoma, lin- foma linfocítico, linfoma primário do SNC, linfoma de células T, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células B grandes do mediasti- no primário, câncer de próstata, câncer de próstata resistente à castração, leucemia mielocítica crônica, fibrossarcoma, sarcoma de Kaposi, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, angiossarcoma, linfangiossarcoma, sinovioma, meningioma, leiomiossarcoma, rabdomi- ossarcoma, sarcoma de tecido mole, sarcoma, sepse, tumor biliar, carcinoma basocelular, neoplasia do timo, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireóide, câncer uterino, câncer da glândula adrenal, infecção hepática, carcinoma de células de Merkel, nervo tumor, linfoma de centro de folículo, câncer de cólon, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, leucemia, leucemias crônicas ou agudas, incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfo- blástica aguda, leucemia linfocítica crônica, mieloma múltiplo, tumor de ovário, síndrome mielodisplásica, cutânea ou melanoma maligno intraocular, carcinoma de células renais, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão, mesotelioma, câncer de mama, câncer de pulmão de células não pequenas escamosas (CPPC), CPNPC não escamoso, câncer colorretal, câncer de ovário, câncer gástrico, carcinoma hepatocelular, carcinoma pancreático, câncer de pâncreas, adenocarcinoma ductal pancreático, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de cabeça ou pescoço, trato gastrointestinal, câncer de estômago, câncer ósseo, câncer de pele, câncer retal, câncer da região anal, câncer testicular, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, câncer de esôfago, câncer de intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer de uretra, câncer de pênis, câncer de bexiga, câncer de rim, câncer de ureter, carcinoma de pelve renal, neoplasia do sistema nervoso central (SNC), angiogese tumoral, tumor do eixo espi-nhal, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, câncer epidermóide, abestose e carcinoma.

[0078] Em outra modalidade, os compostos da presente divulga ção são úteis no tratamento de nefrotoxicidade induzida por cisplatina. Nesta modalidade, o tratamento com composto pode aliviar a nefroto- xicidade induzida pela quimioterapia com cisplatina de malignidades (Hao Pan et al, Am J Physiol Renal Physiol, 296, F496-504, 2009).

[0079] Em uma modalidade da invenção, os compostos da divul gação podem ser utilizados para o tratamento de doenças selecionadas a partir do grupo consistindo em sépsis (e distúrbios associados), COPD, artrite reumatóide, nefrite lúpica e esclerose múltipla.

[0080] Aqui proporcionado é um método de tratamento de um hu mano que sofra ou seja suscetível a uma doença ou distúrbio envolvendo a ativação patológica de receptores de C5a, compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação ou uma sua composição farmacêutica.

[0081] Áqui proporcionado é um método para inibir a quimiotaxia ce lular mediada pelo receptor de C5a compreendendo o contato de glóbulos brancos de mamífero com uma quantidade moduladora do receptor de C5a de um metabolito ativo de um composto da divulgação.

[0082] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é uma do ença ou distúrbio inflamatório, uma doença cardiovascular ou cerebro-vascular, uma doença autoimune ou uma doença ou distúrbio oncológico.

[0083] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é selecio nado a partir do grupo consistindo em neutropenia, neutrofilia, C3- glomerulopatia, C3-glomerulonefrite, doença de depósito denso, glo- merulonefrite membranoproliferativa, doença de Kawasaki, sépsis, choque séptico, síndrome urêmica hemolítica, síndrome urêmica he- molítica atípica (aHUS), doença de Alzheimer, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, doença inflamatória intestinal, doença pulmonar obstrutiva crônica, inflamação associada a queimaduras, lesão pulmonar, osteoartrite, dermatite atópica, urticária crônica, lesão de isquemia-reperfusão, síndrome do desconforto respiratório agudo, sín- drome da resposta inflamatória sistêmica, síndrome de disfunção de múltiplos órgãos, uveíte, rejeição de enxerto de tecido, rejeição hipe- raguda de órgãos transplantados, infarto do miocárdio, trombose coro- nariana, oclusão vascular, reoclusão vascular pós-cirúrgica, ateroscle- rose, vasculopatia coróide polipoidal, lesão do sistema nervoso central traumática, cardiopatia isquêmica, reumatóide artrite, lúpus eritemato- so sistêmico, síndrome de Guillain-Barré, pancreatite, nefrite lúpica, glomerulonefrite lúpica, psoríase, doença de Crohn, vasculite, vasculite ANCA, síndrome do intestino irritável, dermatomiosite, esclerose múltipla, asma brônquica, pênfigo, penfigóide, esclerodermia, miastenia gravis, estados hemolíticos e trombocitopênicos autoimunes, síndrome de Goodpasture, imuno-vasculite, doença do enxerto versus hospedeiro, hemoglobinúria paroxística noturna, síndrome de Sjogren, diabetes mellitus dependente de insulina, nefropatia lúpica, nefrite de Heyman, nefrite membranosa, glomerulonefrite, nefropatia por IGA, glomerulo- nefrite membranoproliferativa, síndrome antifosfolipídio, degeneração macular relacionada à idade; degenerescência macular relacionada com a idade seca, degeneração macular relacionada com a idade úmida, doença do neurônio motor, respostas de sensibilidade ao contato, e inflamação resultante do contato do sangue com superfícies artificiais.

[0084] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é selecio nado a partir do grupo consistindo neutropenia, neutrofilia, C3- glomerulopatia, C3-glomerulonefrite, doença de depósito denso, glo- merulonefrite membranoproliferativa, doença de Kawasaki, síndrome urêmica hemolítica, síndrome urêmica hemolítica atípica (SHUa), rejeição de enxertos de tecidos, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, artrite reumatoide, lúpus eritematoso, nefrite lúpica, glomerulo- nefrite lúpica, vasculite, vasculite ANCA, estados hemolíticos e trom- bocitopênicos autoimunes, imunoscopia, doença do enxerto versus hospedeiro, nefropatia do lúpus, nefrite de Heyman, nefrite membra- nosa, glomerulonefrite, nefropatia por IGA, membranoproliferativa e glomerulonefrite.

[0085] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é selecio nado a partir do grupo consistindo em melanoma, câncer de pulmão, linfoma, sarcoma, carcinoma, fibrossarcoma, lipossarcoma, condros- sarcoma, sarcoma osteogênico, angiossarcoma, linfangiossarcoma, sinovioma, mesotelioma, meningioma, leucemia, linfoma, leiomiossar- coma rabdomiossarcoma, carcinoma espinocelular, carcinoma basoce- lular, adenocarcinoma, carcinoma papilífero, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, carcinoma hepato- celular, carcinoma de células transicionais, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de wilm, adenoma pleomórfico, papilo- ma de células hepáticas, renal, adenoma tubular, cistadenoma, papi- loma, adenoma, leiomioma, rabdomioma, hemangioma, linfangioma, osteoma, condroma, lipoma e fibroma. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em glioblastoma, tumor esofágico, carcinoma nasofaríngeo, melanoma uveal, linfoma, linfoma linfocítico, linfoma primário do SNC, linfoma de células T, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células B grandes do mediastino primário, câncer de próstata, câncer de próstata resistente à castração, leucemia mielocítica crônica, fibrossarcoma, sarcoma de Kaposi, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteo- gênico, angiossarcoma, linfangiossarcoma, sinovioma, meningioma, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, sarcoma de tecido mole, sarcoma, sepse, tumor biliar, carcinoma basocelular, neoplasia do timo, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula paratireóide, câncer uterino, câncer da glândula adrenal, infecção hepática, carcinoma de células Merkel, tumor nervoso, linfoma do centro folicular, câncer de cólon, Hodgkin doença, linfoma não Hodgkin, leucemia, leucemias crônicas ou agudas, incluindo leucemia mielóide aguda, leucemia mie- lóide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, mieloma múltiplo, tumor de ovário, síndrome mielodisplásica, melanoma maligno cutâneo ou intraocular, carcinoma de células renais, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão, mesotelioma, câncer de mama, câncer de pulmão de células não pequenas esca- mosas (CPPC), NSCLC não escamoso, câncer colorretal, câncer de ovário, câncer gástrico, carcinoma hepatocelular, carcinoma pancreáti- co, câncer de pâncreas, adenocarcinoma ductal pancreático, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de cabeça ou pescoço, trato gastrointestinal, câncer de estômago, câncer ósseo, câncer de pele, câncer retal, câncer da região anal, câncer testicular, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da bexiga, câncer do rim, câncer do ureter, carcinoma da pelve renal, neoplasia do sistema nervoso central (SNC), angiogese tumoral, tumor do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma da hipófise, câncer epidermóideo, abes- tose e carcinoma.

[0086] Em algumas modalidades, o método de tratamento com preende ainda a administração ao humano de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, os um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo consistindo em corticosterói- des, esteróides, imunossupressores, agonistas da imunoglobulina G, inibidores de dipeptidil peptidase IV, antagonistas do receptor do antí- geno-3 da função linfocítica, ligantes da interleucina-2, inibidores de ligantes de beta interleucina-1, inibidores de subunidade alfa do receptor de IL-2, estimuladores do gene HGF, antagonistas de IL-6, antagonistas de IL-5, estimuladores da alfa-1-antitripsina, antagonistas dos receptores canabinóides, inibidores de histona desacetilase, inibidores de proteína quinase AKT, inibidores de CD20, inibidores de tirosina quinase do Abl, inibidores de tirosina quinase JAK, inibidores do ligan- te TNF alfa, moduladores de hemoglobina, antagonistas do TNF, inibidores do proteassoma, moduladores CD3, inibidores da família Hsp 70, agonistas da imunoglobulina, antagonistas de CD30, antagonistas de tubulina, agonistas do receptor-1 de Sphingosine-1-fosfato, inibidores de ligantes de fator do crescimento do tecido conjuntivo, inibidores de caspases, ligantes de hormônios adrenocorticotróficos, inibidores de tirosina quinase Btk, inibidores do subcomponente do complemento C1s, agonistas do receptor de eritropoietina, inibidores do ligante do estimulador do linfócito B, inibidores de quinase-2 dependente de cicli- na, estimuladores do ligante-1 da glicoproteína seletina-P, inibidores de mTOR, inibidores do fator de alongamento 2, inibidores de molécula de adesão celular, agonistas do fator XIII, inibidores de calcineurina, agonistas da imunoglobulina G1, inibidores de monofosfato de inosina desidrogenase, inibidores do subcomponente do complemento C1s, moduladores da timidina quinase, moduladores da proteína-4 de linfó- cito-T citotóxico, antagonistas do receptor da angiotensina II, modula- dores do receptor da angiotensina II, antagonistas do receptor da su- perfamília TNF 12A, antagonistas de CD52, inibidores de adenosina desaminase, inibidores de antígeno CD6 de diferenciação de células T, ligantes FGF-7, inibidores de di-hidro-orotato desidrogenase, anta-gonistas de quimiocina CCR5, antagonistas de quimiocina CCR2, inibidores de tirosina quinase Syk, antagonistas do receptor do interferon tipo I, inibidores do ligante alfa interferon, inibidores do fator de inibição da migração de macrófago, antagonistas de integrina alfa-V/beta-6, estimuladores da cisteína protease, inibidores de quinase p38 MAP, inibidores do gene TP53, inibidores de toxina I de Shiga, F estimuladores da ucosiltransferase 6, ligantes da interleucina 22, antagonistas de quimiocina CXCR1, antagonistas de quimiocina CXCR4, inibidores do gene IRS1, estimuladores da proteína quinase C, inibidores de proteína quinase C alfa, antagonistas de CD74, antagonistas do receptor IIb da imunoglobulina gama Fc, antígeno CD7, estimuladores de N aceti- lmanosamina quinase, ligantes de cardiotrofina-1, inibidores da elas tase de leucócitos, antagonistas do receptor de ligante CD40, modula- dores de ligante CD40, antagonistas de IL-17, antagonistas de TLR-2 e antagonistas do receptor de células T e suas combinações. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo consistindo em inibidores de lectina serina protease-2 de ligação à Manana (MASP-2), inibidores do Fator B, inibidores do Fator D.

[0087] Em algumas modalidades, os um ou mais agentes terapêu ticos adicionais são selecionados a partir do grupo consistindo em inibidores de CTLA-4 (CD152), PD-1 (CD279), PDL-1 (CD274), TIM-3, LAG-3 (CD223), VISTA, KIR, NKG2A, BTLA, PD-1H, TIGIT, CD96, 4- 1BB (CD137), 4-1BBL (CD137L), GARP, CSF-1R, A2AR, CD73, CD47, triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) ou indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) e agonistas de OX40, GITR, 4-1BB, ICOS, STING ou CD40.

[0088] Em algumas modalidades, os um ou mais agentes terapêu ticos adicionais são selecionados a partir do grupo consistindo em mo- duladores de CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, CX3CR1 e ChemR23.

[0089] Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo consistindo em corticosterói- des, esteróides, inibidores de CD20 e imunossupressores. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é um imunossupressor. Em algumas modalidades, o um ou mais agente te-rapêutico adicional é um corticosteróide ou esteróide. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é um inibidor de CD20. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é um corticosteróide ou esteróide e um imunossupressor ou um inibidor de CD20. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é um corticosteroide ou esteróide e um imunos- supressor. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é um corticosteróide ou esteróide e um inibidor de CD20.

[0090] Em algumas modalidades, os um ou mais agentes terapêu ticos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em obinu- tuzumab, rituximab, ocrelizumab, ciclofosfamida, prednisona, hidrocor- tisona, acetato de hidrocortisona, acetato de cortisona, pivalato de ti- xocortol, prednisolona, metilprednisolona, acetonido de triancinolona, álcool de triancinolona, mometasona, amcinonida, budesonida, desonida, fluocinonida, acetonido de fluocinolona, halcinonida, betameta- sona, fosfato de betametasona sódica, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, fluocortolona, hidrocortisona-17-valerato, halometa- sona, dipropionato de alclometasona, beclometasona, valerato de be- tametasona, dipropionato de betametasona, prednicarbato, clobetaso- na-17-butirato, clobetasol-17-propionato, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, acetato de fluprednideno, hidrocortisona-17- butirato, hidrocortisona-17-aceponato, hidrocortisona-17-butilprato, ci- clesonida e prednicarbato, GB-0998, imuglo, begelomab, alefacept, aldesleucina, gevokizumab daclizumab, basiliximab, inolimomab, beperminogene perplasmid, sirukumab, tocilizumab, clazakizumab, mepolizumab, fingolimod, panobinostat, triciribina, nilotinib, imatinib, tofacitinib, momelotinib, peficitinib, itacitinib, infliximab, PEG-bHb-CO, etanercept, ixazomib, bortezomib, muromonab, otelixizumab, gusperi- mus, brentuximab vedotin, ponesimod, KRP-203, FG-3019, emricasan, corticotropina, ibrutinib, cinrize, conestat, metoxi polietilenoglicol- epoetina beta, belimumab, blisibimod, atacicept, seliciclib, neihulizu- mab, everolimus, sirolimus, diftila da denileucina, LMB-2, natalizumab, catridecacog, ciclosporina, tacrolimus, voclosporin, voclosporin, cana- kinumab, micofelonato, mizoribina, CE-1145, TK-DLI, abatacept, bela- tacept, olmesartana medoxomila, esparsentana, TXA-127, BIIB-023, alemtuzumab, pentostatina, itolizumab, palifermina, leflunomida, PRO- 140, cenicriviroc, fostamatinib, anifrolumab, sifalimumab, BAX-069, BG-00011, losmapimod, QPI-1002, ShigamAbs, TZ-101, F-652, repari- xina, ladarixina, PTX-9908, aganirsen, APH-703, sotrastaurina, sotras- taurina, milatuzumab, SM-101, T-Guard, APG-101, DEX-M74, cardio- trofina-1, tiprelestato, ASKP-1240, BMS-986004, HPH-116, KD-025, OPN-305, TOL-101, defibrotida, pomalidomida, timoglobulina, laquini- mod, remestemcel-L, imunoglobulina antitimócito de equino, Stempeu- cel, Gamma-LIV, Octagam 10%, t2c-001, sestamibi-99mTc, Clairyg, Prosorba, pomalidomida, laquinimod, teplizumab, FCRx, solnatide, fo- ralumab, ATIR-101, BPX-501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, irbesartan + propagerânio, ApoCell, canabidiol, RGI-2001, saratina, conjugado de anticorpo bivalente anti-CD3 com toxina da difteria, NOX-100 e LT- 1951. Em algumas modalidades, os um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionado a partir do grupo consistindo em OMS721, ALN-CC5, ACH-4471, AMY-101, gel Acthar, CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553. CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, pembrolizumab, nivolumab, IBI-308, MDX-400, BGB-108, MEDI-0680, SHR-1210, PF-06801591, PDR-001, GB-226, STI-1110, durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS- 936559, ALN-PDL, TSR-042, KD-033, CA-170, STI-1014, KY-1003, CA-327 e células T reguladoras de CD4+ CD25+ e suas combinações.

[0091] Em algumas modalidades, os um ou mais agentes terapêu ticos adicionais são selecionados a partir do grupo consistindo em obi- nutuzumab, rituximab, ocrelizumab, ciclofosfamida, prednisona, hidro- cortisona, acetato de hidrocortisona, acetato de cortisona, pivalato de tixocortol, prednisolona, metilprednisolona, acetonido de triancinolona, álcool de triancinolona, mometasona, amcinonida, budesonida, desonida, fluocinonida, acetonido de fluocinolona, halcinonida, betameta- sona, fosfato de betametasona sódica, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, fluocortolona, hidrocortisona-17-valerato, halometa- sona, dipropionato de alclometasona, beclometasona, valerato de be- tametasona, dipropionato de betametasona, prednicarbato, clobetaso- na-17-butirato, clobetasol-17-propionato, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, acetato de fluprednideno, hidrocortisona-17- butirato, hidrocortisona-17-aceponato, hidrocortisona-17-butilprato, ci- clesonida e prednicarbato.

[0092] Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é rituximab ou ciclofosfamida. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é o rituximab. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é ciclofosfa- mida. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é prednisona. Em algumas modalidades, o um ou mais agente terapêutico adicional é rituximab ou ciclofosfamida e prednisona.

[0093] Os métodos de tratamento aqui proporcionados incluem, em geral, administração a um paciente de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos aqui proporcionados. Os pacientes adequados incluem aqueles pacientes que sofrem ou são suscetíveis a (isto é, tratamento profilático) um distúrbio ou doença aqui identificados. Os pacientes típicos para tratamento como aqui descritos incluem mamíferos, particularmente primatas, especialmente humanos. Outros pacientes adequados incluem animais de companhia domesticados, tais como um cão, gato, cavalo e semelhantes, ou um animal de criação tal como gado, porco, ovelha e semelhantes.

[0094] Em geral, os métodos de tratamento aqui proporcionados compreendem administrar a um paciente uma quantidade eficaz de um composto, um ou mais compostos aqui proporcionados. Em algumas modalidades, o (s) composto (s) da divulgação são administrados a um paciente (por exemplo, um humano) por via intravenosa, oral ou tópica. Em uma modalidade preferida, o (s) composto (s) da divulgação é prefe- rivelmente administrado a um paciente (por exemplo, um humano) por via intravenosa. A quantidade eficaz pode ser uma quantidade suficiente para modular a atividade do receptor de C5a e/ou uma quantidade suficiente para reduzir ou aliviar os sintomas apresentados pelo paciente. De um modo preferido, a quantidade administrada é suficiente para produzir uma concentração plasmática do seu metabolito ativo suficientemente elevada para inibir, de forma detectável, a quimiotaxia de células brancas do sangue (por exemplo, neutrófilos) in vitro. Os regimes de tratamento podem variar dependendo do composto utilizado e da condição específica a ser tratada; para o tratamento da maioria dos distúrbios, é preferida uma frequência de administração de 4 vezes por dia ou menos. Em geral, um regime de dosagem de 2 vezes por dia é mais preferido, sendo uma vez por dia a dosagem particularmente preferida. Será entendido, no entanto, que o nível de dose específico e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de drogas (isto é, outras drogas sendo administradas ao paciente) e a gravidade da doença em particular que está sendo tratada, assim como o julgamento do médico prescritor. Em geral, é preferida a utilização da dose mínima suficiente para proporcionar uma terapia eficaz. Os pacientes podem geralmente ser monitorizados quanto à eficácia terapêutica, utilizando critérios médicos ou veterinários adequados para a condição a ser tratada ou prevenida.

[0095] Os níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,1 mg a cer ca de 140 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento ou prevenção de condições envolvendo atividade de C5a patogênica (cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente humano por dia). A quantidade dos compostos desta divulgação que podem ser combinados com os materiais veiculares para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. As formas unitárias de dosagem contêm geralmente entre cerca de 1 mg e cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Para compostos administrados oralmente, transdermica- mente, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente, prefere-se administrar uma quantidade suficiente do composto para atingir uma concentração no soro de 5 ng (nanogramas)/mL-10 μg (microgramas)/mL de soro, mais preferivelmente deve ser administrado composto suficiente para conseguir uma concentração no soro de 20 ng-1 μg/ml de soro, mais preferivelmente composto suficiente para atingir uma concentração no soro de 50 ng/ml-200 ng/ml de soro deve ser administrado. Para injeção direta na sinóvia (para o tratamento da artrite), devem ser administrados compostos suficientes para atingir uma concentração local de aproximadamente 1 micromolar.

[0096] A frequência da dosagem também pode variar dependendo do composto usado e da doença particular tratada. Contudo, para o tratamento da maioria dos distúrbios, é preferido um regime de dosagem de 4 vezes por dia, três vezes ao dia, ou menos, com um regime de dosagem de uma vez por dia ou 2 vezes por dia sendo particularmente preferido. Será entendido, no entanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado, a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração e taxa de excreção, combinação de drogas (isto é, outras drogas a serem administradas ao paciente), a gravidade da doença particular a ser tratada e outros fatores, incluindo o julgamento do médico prescritor.

Kits e Pacotes

[0097] Os termos "kit" e "kit farmacêutico" referem-se a um kit ou embalagem comercial compreendendo, em um ou mais recipientes adequados, uma ou mais composições farmacêuticas e instruções para o seu uso. Em uma modalidade, são proporcionados kits compreendendo um composto da presente divulgação, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e instruções para a sua administração. Em uma modalidade, kits compreendendo um composto da presente divulgação, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois ou um a três) agentes terapêuticos adicionais e instruções para sua administração são proporcionados.

[0098] Em uma modalidade, os compostos desta divulgação são formulados em unidades de administração que são embaladas em uma única embalagem. A embalagem individual engloba, mas não se limita a uma garrafa, uma garrafa resistente a crianças, uma ampola e um tubo. Em uma modalidade, os compostos desta divulgação e, opcionalmente, agentes terapêuticos adicionais, são formulados em unidades de administração e cada unidade de administração é individualmente embalada em uma única embalagem. Tais unidades embaladas individualmente podem conter a composição farmacêutica em qualquer forma incluindo, mas não se limitando a forma líquida, forma sólida, forma de pó, forma granulada, um pó efervescente ou comprimido, cápsulas duras ou moles, emulsões, suspensões, xarope, supositórios, comprimidos, trociscos, pastilhas, solução, adesivo bucal, filme fino, gel oral, comprimido mastigável, goma de mascar e seringas de uso único. Essas unidades embaladas individualmente podem ser combinadas em uma embalagem feita de um ou mais de papel, pape- plão, papel-cartão, folha de metal e folha de plástico, por exemplo, uma embalagem blister. Uma ou mais unidades de administração podem ser administradas uma ou várias vezes por dia. Uma ou mais unidades de administração podem ser administradas três vezes ao dia. Uma ou mais unidades de administração podem ser administradas du- as vezes por dia. Uma ou mais unidades de administração podem ser administradas no primeiro dia e uma ou mais unidades de administração podem ser administradas nos dias seguintes.

V. EXEMPLOS

[0099] Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar, mas não para limitar a invenção reivindicada.

[00100] Reagentes e solventes usados abaixo podem ser obtidos a partir de fontes comerciais como a Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA). Os espectros de 1H-RMN foram registrados em um espectrômetro de RMN Varian Mercury 400 MHz. Picos significativos são proporcionados em relação ao TMS e são tabulados na ordem: multiplicidade (s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multi- pleto) e número de prótons. Os resultados da espectrometria de massa são relatados como a razão da massa sobre carga, seguida pela abundância relativa de cada íon (entre parênteses). Nos exemplos, um único valor m/e é relatado para o íon M + H (ou, como observado, MH) contendo os isótopos atômicos mais comuns. Padrões isotópicos correspondem à fórmula esperada em todos os casos. A análise por espectrometria de massa de ionização por eletropulverização (ESI) foi conduzida em um espectrômetro de massa por eletropulverização da Hewlett-Packard MSD utilizando HPLC HP1100 para entrega de amos-tras. Normalmente, o analito foi dissolvido em metanol a 0,1 mg/mL e foi infundido 1 microlitro com o solvente de entrega no espectretro de massa, que foi varrido de 100 a 1500 dáltons. Todos os compostos puderam ser analisados no modo ESI positivo, utilizando acetonitri- la/água com 1% de ácido fórmico como solvente de entrega. Os compostos proporcionados abaixo também poderiam ser analisados no modo ESI negativo, utilizando 2 mM de NH4OAc em acetonitrila/água como sistema de entrega.

[00101] As seguintes abreviaturas são utilizadas nos Exemplos e ao longo da descrição da divulgação: EtOH: Etanol EtONa: Etóxido de sódio THF: Tetra-hidrofurano TLC: Cromatografia em camada fina MeOH: Metanol

[00102] Os compostos dentro do âmbito desta invenção podem ser sintetizados como descrito abaixo, utilizando uma variedade de reac- ções conhecidas do versado na técnica. Um versado na técnica também reconhecerá que métodos alternativos podem ser empregados para sintetizar os compostos alvo desta invenção, e que as abordagens descritas dentro do corpo deste documento não são exaustivas, mas fornecem rotas amplamente aplicáveis e práticas para compostos de interesse.

[00103] Certas moléculas reivindicadas nesta patente podem existir em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas e todas essas variantes destes compostos são reivindicadas.

[00104] A descrição detalhada dos procedimentos experimentais usados para sintetizar compostos-chave neste texto leva a moléculas que são descritas pelos dados físicos que as identificam, bem como pelas representações estruturais associadas a elas.

[00105] Os especialistas na técnica também reconhecerão que, durante procedimentos de processamento padrão em química orgânica, ácidos e bases são frequentemente usados. Sais dos compostos originais são às vezes produzidos, se eles possuem a acidez ou basicidade intrínseca necessária, durante os procedimentos experimentais descritos nesta patente. Exemplo 1: Síntese de (2R,3S)-2-[4-[ciclopentil-[2-(dimetilamino) acetil]amino]fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida

[00106] Etapa a: uma solução agitada de (2R,3S)-2-[4- (ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida (100 mg, 0,17 mmol) em di- clorometano anidro (5 mL) foram adicionados piridina (0,2 mL, 0,26 mmol) e cloreto de 2-cloroacetila (100, 0,34 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com CH2CL2, lavada com HCl a 1N e depois com solução aquosa saturada de NaHCO3, seca sobre NA2SO4 e concentrada in vacuo. O bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.

[00107] Etapa b: O produto em bruto da reação acima foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e H2O (1 mL), seguido de adição de K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol) e dimetilamina 1M em THF (0,6 mL, 0,6 mmol). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois a 60°C durante duas horas. Após a conclusão da reação, ela foi diluída com EtOAc, lavada com água e seca sobre NA2SO4 e concentrada in vacuo. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (10-100% de acetato de etila/hexano primeiro e depois 015% de MeOH/EtOAc) para dar (2R,3S)-2-[4-[ciclopentil-[2- (dimetilamino)) acetil]amino]fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4- metil-3-(trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida. EM: (ES) m/z calculado para C37H42F4N4O3 [M + H]+ 667,3, encontrado 667.8. Exemplo 2: Síntese de (2R,3S)-2-[4-[(2-aminoacetil)-ciclopentil- amino]fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida

[00108] O mesmo procedimento que no exemplo 1, exceto NH4OH foi utilizado, em vez de dimetilamina na etapa b. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (10-100% de acetato de etila/hexano primeiro e depois 0-15% de MeOH/EtOAc) para dar (2R,3S)-2-[4-[(2-aminoacetil)-ciclopentilo]-amino]fenil]-1-(2-fluoro-6- metil-benzoil)-N-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]piperidina-3- carboxamida. EM: (ES) m/z calculado para C35H38F4N4O3 [M + H]+ 638,3, encontrado 638,8. Exemplo 3: Síntese de ácido 2-[[[N-ciclopentil-4-[(2R,3S)-1-(2- fluoro-6-metil-benzoil)-3-[[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil]- 2-piperidil] anilino]-hidróxi-fosforil]amino]-3-(1H-imidazol-4-il) propanóico

[00109] Etapa a: A uma solução agitada de (2R,3S)-2-[4- (ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoílo)-N-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida (1,0 g, 1,78 mmol) em trie- tilamina (3,0 mL) foi adicionado POCL3 (2,61 g, 17,8 mmols) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante duas horas e depois deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 36 h. Após a conclusão da reação, a mistura foi neutralizada com gelo a 0°C, agitada durante uma hora e filtrada. O composto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (5-60% de acetato de etila/hexano) para dar (2R,3S)-2-[4-[ciclopentil (diclorofosforil)-amino]fenil]-1-(2-fluoro-6- metil-benzoil)-N-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-piperidina-3-carboxamida como o produto desejado. EM: (ES) m/z calculado para C33H34CL2F4N3O3P [M + H]+ 698,1, encontrado 698,6.

[00110] Etapa b: A uma solução agitada de (2R,3S)-2-[4-[ciclopentil (diclorofosforil)amino]fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida (250 mg, 0,36 mmol) em THF anidro (4 mL) foi adicionado (2S)-2-amino-3-(1H- imidazol-4-il) propanoato de metila (216 mg, 0,89 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (231 mg, 1,79 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após conclusão da reação, foi adicionada água (2 mL) e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi então extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre NA2SO4 e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (0-100% de EtOAc/hexano) para dar o ácido livre que foi então tratado com 1N NaOH (1 equiv.) e liofilizado para obter 2-[[N-ciclopentil- 4-[ (2R,3S)-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-3-[[4-metil-3-(trifluorometil)fenil] carbamoil]-2-piperidil] anilino]-hidróxi-fosforil]amino]-3-(lH-imidazol-4-il) ácido propanóico. EM: (ES) m/z calculado para C39H43F4N6O6P [M + H]+ 799,3, encontrado 799,7. Exemplo 4: Síntese de ácido N-ciclopentil-N-[4-[(2R,3S)-1-(2- fluoro-6-metil-benzoil)-3-[[4-metil-3 (trifluorometil)fenil]carbamoil]- 2-piperidil]fenil]-(2-metilpropanoilóxi) fosfonamídico

[00111] A uma solução agitada de (2R,3S)-2-[4-[ciclopentil (dicloro- fosforil)amino]fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil] piperidina-3-carboxamida (200 mg, 0,28 mmol, vide Exemplo 3) em acetato de etila (4 mL) foi adicionado sal de sódio de ácido isobutírico (85 mg, 0,72 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a conclusão da reação, foi adicionado solução aquosa saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromato- grafia em sílica gel (0-20% de MeOH/CH2CL2) para dar ácido N- ciclopentil-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-3-[[4-metil-3 (triflu- orometil)fenil]carbamoil]-2-piperidil]fenil]-(2-metilpropanoilóxi) fosfona- mídico. EM: (ES) m/z calculado para C37H42F4N3O6P [M + H]+ 732,3, encontrado 732,3. Exemplo 5: Síntese de (2R,3S)-2-[4-[[2-[(2-aminoacetil)amino]ace til]-ciclopentil-amino]fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida

[00112] [2R,3S)-2-[4-[(2-aminoacetil)-ciclopentil-amino]fenil]-1-(2- fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]piperidina-3- carboxamida (200 mg, 0,31 mmol), ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino) acético (82 mg, 0,46 mmol), EDCI (118 mg, 0,62 mmol), HOBT (71 mg, 0,46 mmol) e DIPEA (99 mg, 0,77 mmol) foram adicionados a um frasco com DMF (2 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e água, seca sobre NA2SO4 e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (EtOAc 10- 100%/hexano). O material desejado foi então dissolvido em CH2CL2 (3 mL) e tratado com HCl a 2N em dioxano (2 mL) à ta durante duas horas. Após a conclusão da reação, o solvente foi removido e o resíduo foi diluído com CH2CL2 e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e água, seco sobre NA2SO4 e concentrado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (0-20% de MeOH/CH2CL2) para dar o (2R,3S)-2-[4-[[2-[(2-aminoacetil)amino]ace til]-ciclopentil-amino]fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida. EM: (ES) m/z calculado para C37H41F4N5O4 [M + H]+ 696,3, encontrado 696,7. Exemplo 6: Síntese de dicloridrato de (2R,3S)-2-[4-[ciclopentil-[2- [[(2S)-2,5-diaminopentanoil]amino]acetil]amino]fenil]-1-(2-fluoro-6- metil-benzoil)-N-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]piperidina-3- carboxamida (2R,3S)-2-[4-[(2-aminoacetil)-ciclopentil-amino]fenil]-1-(2-fluoro-6-metil- benzoil)-N-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida (250 mg, 0,39 mmol), ácido (2S)-2,5-bis(terc-butoxicarbonilamino) pentanói- co (309 mg, 0,59 mmol), EDCI (150 mg, 0,78 mmol) HOBT (90 mg, 0,59 mmol) e DIPEA (151 mg, 1,17 mmol) foram adicionados a um frasco com DMF (3,0 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Após a conclusão da reação, diluído com EtOAc, lavado com água, seco sobre NA2SO4 e concentrado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (10-100% EtOAc/hexano primeiro, depois 0-20% MeOH/CH2CL2). O produto foi então dissolvido em CH2CL2 (3 mL) e tratado com HCl a 2N em dioxano (2 mL) à ta durante 2 h. Após conclusão da reação, o solvente foi removido e o resíduo foi triturado com CH3CN para dar o dicloridrato de (2R,3S)-2-[4-[ciclopentil-[2-[[(2S)-2,5-diaminopentanoil]amino] ace- til]amino]fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida. EM: (ES) m/z calculado para C40H48F4N6O4 [M + H]+ 752,4, encontrado 752,4. Exemplo 7: Síntese de [ciclopentil-[4-[(2R,3S)-1-(2-fluoro-6-metil- benzoil)-3-[[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil]-2- piperidil]fenil]carbamoil] oximetil (2S)-2-amino-3-metil-butanoato

[00113] Etapa a: A uma solução agitada de (2R,3S)-2-[4- (ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3- (trifluorometil) fenil]piperidina-3-carboxamida (3,0 g, 5,15 mmols) em diclorometano anidro (25 mL) foram adicionados DIPEA (997 mg, 7072 mmols) e clorometilato de clorometila (791 mg, 6,02 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada durante duas horas. Após a conclusão da reação, a reação foi arrefecida com água, extraída com CH2CL2 e obteve-se o produto bruto N-ciclopentil-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)]-3- [[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil]-2-piperidil]fenil]carbamato de clorometila (3,5 g, rendimento: 100%). EM: (ES) m/z calculado para C35H36ClF4N3O4 [M + H]+ 674,2, encontrado 674,5.

[00114] Etapa b: A uma solução agitada de N-ciclopentil-N-[4- [(2R,3S)-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-3-[[4-metil-3-(trifluorometil)fenil] carbamoil]-2-piperidil]fenil]carbamato de clorometila (450 mg, 0,67 mmol) em THF anidro (5,0 mL) à temperatura ambiente foi adicionado o aduto obtido a partir de ácido (2S)-2-(benziloxicarbonilamino)-3- metil-butanóico (251 mg, 1 mmol) e hidróxido de tetrabutilamônio (260 mg, 1 mmol), mistura e liofilização. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. Após a conclusão da reação, a mistura foi arrefecida com água, extraída com EtOAc e purificada por cromatogra- fia em sílica gel (10-50% acetato de etila/hexano) para dar o intermediário desejado. Ele foi então hidrogenado em metanol usando paládio em carbono como catalisador para dar o produto desejado, [ciclopentil- [4-[(2R,3S)-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-3-[[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]carbamoil]-2-piperidil]fenil]carbamoil]oximetil (2S)-2- amino-3-metil-butanoato. EM: (ES) m/z calculado para C40H46F4N4O6 [M + H]+ 755,3, encontrado 755,5. Exemplo 8: Síntese de (4-fosfono-oxifenil)metil N-ciclopentil-N-[4- [(2R,3S)-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-3-[[4-metil-3-(trifluorometil) fenil]carbamoil]-2-piperidil]fenil]carbamato de (4-fosfono-oxifenil) metila

[00115] Etapa a: A uma solução agitada de [4-(hidroximetil)fenil] fosfato de dietila (0,3 g, 1,14 mmol) em diclorometano anidro (4 mL) foi adicionado trisfogênio (0,67 g, 2,29 mmols) à ta e agitado durante 4 h. Em seguida, o solvente foi removido e seco sob vácuo durante 30 min. O resíduo obtido foi usado diretamente na próxima etapa.

[00116] Etapa b: O resíduo acima foi adicionado à solução de (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4- metil-3-(trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida (0,66 g, 1,13 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (598 mg, 4,63 mmols) em diclorome- tano (5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a conclusão da reação, ela foi processada por lavagem com água e extraída com CH2CL2. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (20-100% de acetato de eti- la/hexano) para dar o intermediário desejado. Este intermediário (80 mg) foi então dissolvido em CH2CL2 (1 mL) e tratado com bromotrime- tilsilano (84 mg, 0,55 mmol) à temperatura ambiente durante a noite. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada à secura e purificada por HPLC preparativa (acetonitrila-água com 0,1% de TFA) para dar (4-fosfono-oxifenil) metil N-ciclopentil-N-[4-[(2R,3S)]-1- (2-Fluoro-6-metil-benzoil)-3-[[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil]-2- piperidil]fenil]carbamato. EM: (ES) m/z calculado para C41H42F4N3O8P [M + H]+ 812,3, encontrado 812,4. Exemplo 9: Síntese do sal dissódico de N-ciclopentil-N-[4- [(2R,3S)-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-3-[[4-metil-3-(trifluorometil) fenil]carbamoil]-2-piperidil]fenil] carbamato de fosfono-oximetila

[00117] Etapa a: A uma solução agitada de carbocloridato de di- benziloxifosforiloximetila (526 mg (~ 60% puro, 1,05 g, preparado como descrito em WO 2014/193696), 1,42 mmol) em diclorometano anidro (10 mL) foi adicionado DIPEA (1,3 mL, 7,1 mmols) a 0°C. Em seguida, uma solução de (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro- 6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]piperidina-3- carboxamida (826 mg, 1,42 mmol) em diclorometano anidro (5 mL) foi adicionada a 0°C. A mistura foi agitada durante duas horas. Após a conclusão da reação, a reação foi arrefecida com água, extraída com CH2CL2, seca sobre Mg2SO4 e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (20-100% EtO- Ac/hexano) para dar o produto desejado, N-ciclopentil-N-[4-[(2R,3S)-1- (2-fluoro-6-metil-benzoil)-3-[[4-metil-3-(trifluorometil)fenil] carbamoil]-2- piperidil]fenil]carbamato de dibenziloxifosforiloximetila. EM: (ES) m/z calculado para C49H50F4N3O8P [M + H]+ 916,6, encontrado 916,6.

[00118] Etapa b: A uma solução de N-ciclopentil-N-[4-[(2R,3S)-1-(2- fluoro-6-metil-benzoil)-3-[[4-metil-3-(trifluorometil))fenil]carbamoil]-2- piperidil]fenil] carbamato de dibenziloxifosforiloximetila (690 mg, 0,75 mmol) em acetato de etila (15 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (2 g, 10% em peso), hidrogenado sob 60 psi durante 20 min, filtrada através de Celite, enxaguado com EtOAc/MeOH 1:1 (15 mL), concentrado à secura. O resíduo foi dissolvido em MeOH e tratado com Na- OMe a 1 M (1,57 mL, 1,57 mmol). A mistura foi concentrada in vacuo até à secura e foi adicionado éter solvente, depois filtrada e enxaguada com éter solvente para dar o sal dissódico de N-ciclopentil-N-[4- [(2R,3S)-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-3-[[4-metil-3-(trifluorometil) fe- nil]carbamoil]-2-piperidil]fenil] carbamato de fosfono-oximetil, EM: (ES) m/z calculado para C35H38F4N3O8P [M + H]+ 736,6, encontrado 736.6. Exemplo 10: Síntese do sal de sódio de ácido (E)-4-[[ciclopentil- [4-[(2R,3S)-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-3-[[4-metil-3-(trifluorometil) fenil]carbamoil]-2-piperidil]fenil]carbamoil]oximetóxi]-4-oxo-but-2- enóico

[00119] Etapa a: A uma solução agitada de (2R,3S)-2-[4- (ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida (1 g, 1,72 mmol) em THF anidro (10 mL) foram adicionados carbonocloridrato de clorometila (155 μl, 1,72 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (392 μl, 2,58 mmols) a 0°C durante uma hora. Após conclusão da reação, o solvente foi removido e foi obtido N-ciclopentil-N-[4-[(2R,3S)-1-(2-fluoro-6-metil- benzoil)-3-[[4-metila-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil]-2-piperidil]fenil] carbamato de clorometila.

[00120] Etapa b: À solução de N-ciclopentil-N-[4-[(2R,3S)-1-(2- fluoro-6-metil-benzoil)-3-[[4-metil-3-(trifluorometil))fenil]carbamoil]-2- piperidil]fenil] carbamato de clorometila (200 mg, 0,297 mmol) e sal de tetrabutilamônio de ácido fumárico (106 mg, 0,297 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado iodeto de tetrabutilamônio (22 mg, 0,06 mmol) em DMF em ta. A mistura foi agitada durante a noite, depois diluída com EtOAc, lavada com HCl a 0,1 M, seca sobre NA2SO4 e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel 5-10% de MeOH/CH2CL2. O produto recolhido foi convertido em sal de sódio diluindo com CH3CN (0,6 mL)/H2O (0,4 mL) e adicionando NaOH a 0,1 M (213 μL, 1 equiv.). Sal de sódio liofilizado e obtido de ácido (E)-4-[[ciclopentil-[4-[(2R,3S)-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-3-[[4- metil-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil]-2- piperidil]fenil]carbamoil]oximetóxi]-4-oxo-but-2-enóico. EM: (ES) m/z calculado para C39H38F4N3O8 [M + H]+ 754,2, encontrado 754,7. Exemplo 11: Síntese do sal dissódico de Di-hidrogeno fosfato de [N-[(2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil) piperidina-3-carbonil]-4-metil-3-(trifluorometil)anilino]metila

[00121] A uma suspensão de (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1- (2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]piperidina-3- carboxamida (1,99 g, 3,42 mmols) e paraformaldeído (308 mg, 10,26 mmols) em dioxano (10 mL) foi adicionado clorotrimetilsilano (20 mL, 157,58 mmols) e aquecido a 70°C. A reação foi agitada durante 9 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em THF (10 mL) e foi adicionado di-hidrogeno fosfato de tetrabutilamônio (3,7 g, 10,9 mmols). A mistura foi agitada a 40°C durante uma hora, depois tratada com hidróxido de amônio (5 mL), água (20 mL) e CH2CL2 (30 mL). A camada orgânica foi concentrada in vacuo e purificada por cromato- grafia em sílica gel (3-60% (MeOH: NH4OH 4:1/vol)/CH2CL2 primeiro. Depois foi purificada por HPLC preparativa (acetonitrila-água com 0,1% de NH4HCO3/ACN) As frações desejadas foram coletadas e concentradas a vácuo, o resíduo foi então tratado com 2 mL de H2O, 1 mL de CH3CN e NaOH a 1N (137 μL, 2 equiv.), sal dissódico liofilizado e obtido de Di-hidrogeno fosfato de [N-[(2R,3S)-2-[4- (ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)piperidina-3- carbonil]-4-metil-3-(trifluorometil)anilino]metila, EM: (ES) m/z calculado para C34H38F4N3O6P [M + H]+ 692,2, encontrado 692,6. Exemplo 12: Síntese de ácido [N-[(2R,3S)-2-[4- (ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)piperidina-3- carbonil]-4-metil-3-(trifluorometil)anilino]fosfônico

[00122] A uma solução agitada de (2R,3S)-2-[4- (ciclopentilamino))fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida (291 mg, 0,50 mmol) em THF (3 mL) a -78°C foi adicionado LHMDS (72 μl, 0,55 mmol). A mistura foi agitada durante 5 min. 1-[cloro (etóxi)fosforil]oxetano (72, 0,50 mmol) foi adicionado e aquecido lentamente até à ta. No final da reação, ela foi diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (0-100% de EtOAc/hexano) para dar 60 mg do intermediário desejado. Este intermediário foi dissolvido em CH2CL2 (1 mL) e TMSBr (0,2 mL) foi adicionado a 0°C. A mistura foi aquecida à ta e agitada durante duas horas. Ela foi então concentrada in vacuo e purificada por HPLC preparativa (acetonitrila-água com 0,1% de TFA) para dar ácido [N-[(2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2- fluoro-6-metil-benzoil)piperidina-3-carbonil]-4-metil-3- (trifluorometil)anilino]fosfórico. EM: (ES) m/z calculado para C33H36F4N3O5P [M + H]+ 662,3, encontrado 662,3. Exemplo 13: Síntese de 2-[(2-aminoacetil)amino]acetato de ([4- [[(2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil- benzoil)piperidina-3-carbonil]amino]-2-(trifluorometil)fenil]metila

[00123] (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil- benzoil)-N-[4-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida (220 mg, 0,37 mmol), ácido 2-[[2-(terc- butoxicarbonilamino)acetil]amino]acético (213 mg, 0,92 mmol), HATU (210 mg, 0,55 mmol) e DIPEA (95 mg, 0,74 mmol) foram adicionados a frasco com DMF (2 mL). A mistura de reação foi agitada à 55°C por 24 horas. Após conclusão da reação, ela foi diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e água, seca sobre NA2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi então dissolvido em CH2CL2 (3 mL) e tratado com HCl a 2N em dioxano (2 mL) à ta durante duas horas. Após a conclusão da reação, o solvente foi removido e o resíduo foi diluído com CH2CL2 e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e água, seco sobre NA2SO4 e concentrado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (0-20% de MeOH/CH2CL2) para dar 2-[(2-aminoacetil)amino]acetato de ([4-[[(2R,3S)-2-[4-(ciclopentilami no)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)piperidina-3-carbonil]amino]-2-(trifluo rometil)fenil]metila EM: (ES) m/z calculado para C37H41F4N5O5 [M + H] + 712,3, encontrado 712,7. Exemplo 14: Síntese de 2-[[(2S)-2-amino-3-metil-butanoil]amino] acetato de [4-[[(2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6- metil-benzoil)piperidina-3-carbonil]amino]-2- (trifluorometil)fenil]metila

[00124] (2R,3S)-2-[4-(Ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil- benzoil)-N-[4-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida (200 mg, 0,33 mmol), ácido 2-[[(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metil- butanoil]amino] acético (138 mg, 0,50 mmol), HATU (190 mg, 0,50 mmol) e DIPEA (108 mg, 0,84 mmol) foram adicionados a um frasco com DMF (2,0 mL). Seguiu-se o mesmo procedimento que no Exemplo 1 para dar o produto 2-[[(2S)-2-amino-3-metil-butanoil]amino]acetato de [4-[[(2R,3S)- 2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)piperidina-3- carbonil]amino]-2-(trifluorometil)fenil]metila. EM: (ES) m/z calculado para C40H47F4N5O5 [M + H]+ 754,3, encontrado 754,8. Exemplo 15: Síntese de (2S)-2-[(2-aminoacetil)amino]-3-metil- butanoato de [4-[[(2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro- 6-metil-benzoil)piperidina-3-carbonil]amino]-2- (trifluorometil)fenil]metila

[00125] (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil- benzoil)-N-[4-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida (250 mg, 0,42 mmol), ácido (2S)-2-[[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetil] amino]-3-metil-butanóico (172 mg, 0,62 mmol), EDCI (160 mg, 0,83 mmol), HOBT (96 mg, 0,62 mmol) e DIPEA (108 mg, 0,83 mmol) foram adicionados a um frasco com DMF (2,5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Após a conclusão da reação, ela foi diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre NA2SO4 e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (10-100% EtOAc/hexano primeiro, depois 0-20% MeOH/CH2CL2). O produto foi então dissolvido em CH2CL2 (3 mL) e tratado com HCl a 2N em dioxano (2 mL) à ta durante duas horas. Após conclusão da reação, a reação foi diluída com CH2CL2 e lavada com NaHCO3 saturado e água, seca sobre NA2SO4 e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (0-20% de MeOH/CH2CL2) para dar o produto (2S)-2-[(2-aminoacetil)amino]-3-metil-butanoato de [4- [[(2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil- benzoil)piperidina-3-carbonil]amino]-2-(trifluorometil)fenil]metila. EM: (ES) m/z calculado para C40H47F4N5O5 [M + H]+ 754,3, encontrado 754,8. Exemplo 16: Síntese de (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-metil-butanoíl]ami no]-3-metil-butanoato de [4-[[(2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]- 1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)piperidina-3-carbonil]amino]-2- (trifluorometil)fenil]metila

[00126] (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil- benzoil)-N-[4-(hidroximetil))-3-(trifluorometil)fenil]piperidina-3- carboxamida (250 mg, 0,42 mmol), ácido (2S)-2-[[(2S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3-metil-butanoil]amino]-3-metil-butanóico (196 mg, 0,62 mmol), EDCI (160 mg, 0,83 mmol), HOBT (96 mg, 0,62 mmol) e DIPEA (108 mg, 0,83 mmol) foram adicionados a um frasco com DMF (2,0 mL). Seguiu-se o mesmo procedimento que no Exemplo 3 para dar o produto (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-metil-butanoil]amino]- 3-metil-butanoato de [4-[[(2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2- fluoro-6-metil-benzoil)piperidina-3-carbonil]amino]-2- (trifluorometil)fenil]metila. EM: (ES) m/z calculado para C43H53F4N5O5 [M + H]+ 796,4, encontrado 796,8. Exemplo 17: Síntese de (2R)-2-amino-3-metil-butanoato de [4- [[(2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil- benzoil)piperidina-3-carbonil]amino]-2-(trifluorometil)fenil]metila

[00127] (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil- benzoil)-N-[4-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida (250 mg, 0,42 mmol), ácido (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metil- butanóico (180 mg, 0,83 mmol), EDCI (160 mg, 0,83 mmol), HOBT (96 mg, 0,62 mmol) e DIPEA (108 mg, 0,83 mmol) foram adicionados a um frasco com DMF (4 mL). Seguiu-se o mesmo procedimento que no Exemplo 3 para dar o produto (2S)-2-amino-3-metil-butanoato de [4- [[(2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil- benzoil)piperidina-3-Carbonil]amino]-2-(trifluorometil) fenil]metila. EM: (ES) m/z calculado para C38H44F4N4O4 [M + H]+ 697,4, encontrado 697,7. Exemplo 18: Síntese de (2S)-2-aminopropanoato de [4-[[(2R,3S)-2- [4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)piperidina-3- carbonil]amino]-2-(trifluorometil)fenil]metila

[00128] (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-ben zoil)-N-[4-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida (250 mg, 0.42 mmol), ácido (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanóico (118 mg, 0,62 mmol), EDCI (119 mg, 0,83 mmol), HOBT (96 mg, 0,62 mmol) e DIPEA (134 mg, 1,04 mmol) foram adicionados a um frasco com DMF (4,0 mL). Seguiu-se o mesmo procedimento que no Exemplo 3 para dar o produto (2S)-2-aminopropanoato de [4-[[(2R,3S)-2-[4-(ciclopentila mino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)piperidina-3-carbonil]amino]-2-(triflu orometil)fenil]metila. EM: (ES) m/z calculado para C36H40F4N4O4 [M + H]+ 669,3, encontrado 669,7. Exemplo 19: Síntese de 2-(dimetilamino)acetato de [4-[[(2R,3S)-2- [4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)piperidina-3- carbonil]amino]-2-(trifluorometil)fenil]metila

[00129] A uma solução agitada de (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino) fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-(hidroximetil)-3- (trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida (70 mg, 0,12 (mmol) e clo- ridrato de ácido 2-(dimetilamino)acético (49 mg, 0,35 mmol) em DMF (2,5 mL) foram adicionados HATU (135 mg, 0,36 mmol) e trietilamina (82, 0,59 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C e agitada durante duas horas. Ela foi depois arrefecida até à ta, diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e água e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (0-100% EtOAc/hexano) para dar 2-(dimetilamino)acetato de [4- [[(2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)piperi dina-3-carbonil]amino]-2-(trifluorometil)fenil]metil, EM: (ES) m/z calcu- lado para C37H42F4N4O4 [M + H]+ 683,3, encontrado 683,3. Exemplo 20: Síntese de 2-aminoacetato de [4-[[(2R,3S)-2-[4- (ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)piperidina-3- carbonil]amino]-2-(trifluorometil)fenil]metila

[00130] A uma solução agitada de (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino) fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-(hidroximetil)-3- (trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida (100 mg, 0,17 mmol) e ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino) acético (88 mg, 0,50 mmol) em DMF (2,5 mL) foram adicionados HATU (190 mg, 0,50 mmol) e trieti- lamina (129, 0,92 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C e agitada durante uma hora. Ela foi depois arrefecida até à ta, diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e água e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (0-90% EtOAc/hexano) para obter 110 mg do intermediário desejado. Este intermediário foi dissolvido em CH2CL2 (2 mL) e tratado com HCl a 4 M em dioxano (2 mL) à ta durante 45 min. Ele foi então arrefecido até à ta, diluído com EtOAc, lavado com solução saturada de NaHCO3 e água e extraído com EtOAc. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (0-20% de MeOH/EtOAc) para obter 2-aminoacetato de [4-[[(2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2- fluoro-6-metil-benzoil)piperidina-3-carbonil]amino]-2- (trifluorometil)fenil]metila, EM: (ES) m/z calculado para C35H38F4N4O4 [M + H]+ 655,3, encontrado 655,3. Exemplo 21: Síntese de di-hidrogeno fosfato de [4-[[(2R,3S)-2-[4- (ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)piperidina-3- carbonil]amino]-2-(trifluorometil)fenil]metila

[00131] A uma mistura agitada de (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fe nil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-(hidroximetil)-3- (trifluorometil)fenil]piperidina-3-carboxamida (100 mg, 0,17 mmol) e ácido fosfórico (100 mg, 1 mmol) foram adicionados 2,2,2-tricloroacetonitrila (720 mg, 5 mmols) e trietilamina (280, 2 mmols). A mistura foi agitada à ta durante duas horas. Ela foi então arrefecida com 1% de TFA/H2O e extraída com iPrOH/CHCL3 (1:3). O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel com um gradiente de 0-60% (10% de HO- Ac/MeOH)/CH2CL2 para produzir di-hidrogeno fosfato de [4-[[(2R,3S)-2- [4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)piperidina-3- carbonil]amino]-2-(trifluorometil)fenil]metila, EM: (ES) m/z calculado para C33H36F4N3O6P [M + H]+ 678,3, encontrado 678,3. Exemplo 22: Síntese de Sal dissódico de [4-[[(2R,3S)-2-[4- (ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)piperidina-3- carbonil]amino]-2-(trifluorometil)fenil]metoximetil di-hidrogeno fosfato

[00132] A uma suspensão agitada de (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilami no)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-(hidroximetil)-3-(trifluorometil) fenil]piperidina-3-carboxamida (598 mg, 1,0 mmol) e paraformaldeído (120 mg, 4,0 mmols) em dioxano (8 mL) foram adicionados clorotrime- tilsilano (8 mL) e ácido fosfórico (1,0 g, 10,0 mmols). A reação foi agitada durante 9 horas e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em CH3CN (5 mL) e adicionado a uma solução de H3PO4 a 85% em água (1,2 mL), DIPEA (5,2 mL) em CH3CN (15 mL) à ta. Após agitação à ta durante 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. A este resíduo em bruto foi adicionada água (30 mL) e agita- do durante 30 min a ta. O sólido obtido foi filtrado, lavado com água (10 mL) e seco sob alto vácuo. O sólido foi então lavado com EtOAc- Et2O 1:1 (20 mL) para eliminar as impurezas não polares. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC preparativa (acetonitrila-água com 0,1% de Et3N) para obter o produto como sal de ditrimetilamina, que foi tratado com NaOH a 0,1 M (11,7 mL) e CH3CN (12 mL) e liofilizado para obter sal dissódico de di-hidrogeno fosfato de [4-[[(2R,3S)-2-[4- (ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)piperidina-3- carbonil]amino]-2-(trifluorometil)fenil]metoximetila, EM: (ES) m/z calculado para C34H38F4N3O7P [M + H]+ 708,2, encontrado 708,2. Exemplo 23: Síntese de 3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoato de [4-[[(2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fenil]-1-(2-fluoro-6-metil- benzoil)piperidina-3-carbonil]amino]-2-(trifluorometil)fenil]metila

[00133] A uma solução agitada de (2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino) fenil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)-N-[4-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)] fenil]piperidina-3-carboxamida (511 mg, 0,85 mmol) e ácido 3-[(4- metilpiperazin-1-il)metil] benzóico (200 mg, 0,85 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (485 mg, 1,27 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (443, 2,55 mmols). A mistura foi aquecida a 70°C e agitada durante duas horas. Depois arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCO3 e água e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por croma- tografia em sílica gel (0-20% de MeOH/CH2CL2) para obter 3-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]benzoato [4-[[(2R,3S)-2-[4-(ciclopentilamino)fe nil]-1-(2-fluoro-6-metil-benzoil)piperidina-3-carbonil]amino]-2- (trifluorometil)fenil]metila. EM: (ES) m/z calculado para C46H51F4N5O4 [M + H]+ 814,3, encontrado 814,8. Exemplo 24: Solubilidade dos compostos:

[00134] A solubilidade dos compostos abaixo foi obtida distribuindo a quantidade arbitrária indicada do composto em 1 mL de água Milli-Q à temperatura ambiente e examinando-os a olho nu após agitação completa do frasco. Experimentos sem partículas visíveis a olho nu foram considerados soluções claras. É importante notar que a informação de solubilidade relatada não é a solubilidade máxima dos com-postos em água.

[00135] A solubilidade do primeiro composto na tabela abaixo foi determinada utilizando o seguinte protocolo. Soluções saturadas de composto em tampões de pH 7 foram deixadas durante a noite à temperatura ambiente (25°C) antes de serem centrifugadas. Os sobrena- dantes foram retirados e quantificados. Solubilidade: 0,053 μg/mL.

[00136] A solubilidade do segundo composto na tabela abaixo foi determinada utilizando o seguinte protocolo. Soluções saturadas de composto foram recém-preparadas adicionando 1 mL de água D.I. em 0,8 mg de pó composto. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, as amostras foram centrifugadas sob 14000 rpm durante 15 minutos duas vezes. Os sobrenadantes foram cuidadosamente retirados e quantificados por LC-EM. Solubilidade: 1,2 ± 0,2 μg/mL (média de quatro réplicas). Exemplo 25: Injeções intravenosas em ratos

[00137] Ratos machos, pesando entre 0,22 a 0,25 kg, foram adquiridos de Charles River Laboratories (Hollister, CA) e foram aclimatados antes do uso. Todos os compostos foram preparados em formulações em solução e administrados a animais através de dosagem intraveno-sa. O composto do exemplo 11 foi preparado em água esterilizada e cada animal recebeu 1 mL/kg. O composto do exemplo 22 foi preparado em solução salina normal a 0,9% e cada animal recebeu 1 mL/kg. Sangue (0,2 mL) foi amostrado através da veia jugular ou punção car- díaca (apenas ponto final) na pré-dose, 2, 5, 10, 15 e 30 min, 1, 2, 4, 6 e 8 horas pós-dose para administração i.v.. Amostras de sangue foram coletadas em tubos de polipropileno refrigerados contendo EDTA de sódio como anticoagulante e o plasma foi coletado através de centrifugação (Eppendorf Centrifuge 5417R) a 10.000 rpm e 4°C por 6 minutos e armazenado a -20°C até análise.

[00138] Amostras de plasma (50 μL) foram extraídas com 150 μL de acetonitrila contendo um padrão interno em um agitador linear durante 10 minutos e depois centrifugadas a 3700 g durante 10 minutos a 4°C (centrífuga Allegra X-15R, Beckman Coulter, Inc. Fullerton, CA). Cem μL do sobrenadante resultante foram transferidos para uma nova placa e misturados com 100 μl de ácido fórmico a 0,1% em água para análise por LC-EM/EM. Boas quantidades de drogas ativas foram libe-radas após injeção intravenosa para ambos os compostos em ratos machos, como ilustrado pelas Figuras 1 e 2.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em amônio, cálcio, magnésio, potássio, sódio, zinco, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietila- mina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodia- mina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tri- propilamina, trometamina, ácidos clorídrico, carbônico, monohidrogen- carbono, fosfórico, mono-hidrofosfórico, di-hidrogenofosfórico, acético, propiônico, isobutírico, malônico, benzóico, succínico, fumárico, mandéli- co, ftálico, benzenossulfônico, p-tolil-sulfônico, cítrico, tartárico, metanos- sulfônico, arginato, glucurônico e galactônico.

8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que é formulada para administração intravenosa, transdérmica ou subcutânea.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente terapêutico adicional, em que o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo consistindo em obinutuzumab, rituximab, ocrelizumab, ciclofosfamida, prednisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, acetato de cortisona, pivalato de tixocortol, prednisolo- na, metilprednisolona, acetonido de triamcinolona, álcool de triamcino- lona, mometasona, amcinonida, budesonida, desonida, fluocinonida, acetonido de fluocinolona, halcinonida, betametasona, fosfato de be- tametasona sódica, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, fluocortolona, hidrocortisona-17-valerato, halometasona, dipropionato de alclometasona, beclometasona, valerato de betametasona, dipropi- onato de betametasona, prednicarbato, clobetasona-17-butirato, clobe- tasol-17-propionato, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolo- na, acetato de fluprednideno, hidrocortisona-17-butirato, hidrocortiso- na-17-aceponato, hidrocortisona-17-buteprato, ciclesonida, prednicar- bato, GB-0998, immuglo, begelomab, alefacept, aldesleucina, gevoki- zumab, clizumab, basiliximab, inolimomab, beperminogene perplasmid, sirukumab, tocilizumab, clazakizumab, mepolizumab, fingolimod, panobinostat, triciribina, nilotinib, imatinib, tofacitinib, momelotinib, pe- ficitinib, itacitinib, infliximab, PEG-bHb-CO, etanercept, ixazomib, bor- tezomib, muromonab, otelixizumab, gusperimus, brentuximabe vedo- tin, Ponesimod, KRP-203, FG-3019, emricasan, corticotropina, ibruti- nib, cinrize, conestat, metóxi polietilenoglicol-epoetina beta, belimu- mab, blisibimod, atacicept, seliciclib, neihulizumab, everolimus, siroli- mus, denileucina diftitox, LMB-2, natalizumab, catridecacog, ciclospo- rina, tacrolimus, voclosporin, voclosporin, canakinumab, mofetil, mizo- ribina, CE-1145, TK-DLI, abatacept, belatacept, olmesartan medo- xomil, sparsentan, TXA-127, BIIB-023, alemtuzumab, pentostatina, ito- lizumab, palifermina, leflunomida, PRO-140, cenicriviroc, fostamatinib, anifrolumab, sifalimumab, BAX-069, BG-00011, losmapimod, QPI- 1002, ShigamAbs, TZ-101, F-652, reparixin, ladarixin, PTX-9908, aga- nirsen, APH-703, sotrastaurina, sotrastaurina, milatuzumab, SM-101, T-Guard, APG-101, DEX-M74, cardiotrofina-1, tiprelestat, ASKP-1240, BMS-986004, HPH- 116, KD-025, a OPN-305, TOL-101, defibrotida, pomalidomide, timoglobulina, laquinimod, remestemcel-G, Imunoglobu- lina antitimócitos de equino, Stempeucel, LIV-gama, Octagam 10%, t2C-001, 99mTc-sestamibi, Clairyg, Prosorba, pomalidomide, laquini- mod, teplizumab, FCRx, solnatide, foralumab, ATIR-101, BPX-501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, irbesartan + propagerânio, ApoCell, canabi- diol, RGI-2001, saratina, um conjugado anticorpo bivalente anti-CD3 com toxina da difteria, NOX-100 e LT-1951, OMS721, ALN-CC5, ACH- 4471, AMY-101, gel Acthar, e células T reguladoras CD4+ CD25+ e combinações dos mesmos.

11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para fabricar um medicamento e/ou uma composição farmacêutica para o tratamento de um humano que sofre de ou suscetível a uma doença ou distúrbio, em que a doença ou distúrbio é uma doença ou distúrbio inflamatório, uma doença autoimune ou uma doença ou distúrbio oncológico.

12. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para fabricar um medicamento e/ou uma composição farmacêutica para o tratamento de um humano que sofre de ou suscetível a uma doença ou distúrbio, em que a doença ou distúrbio é um distúrbio cardiovascular ou cerebrovascular.

13. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para fabricar um medicamento e/ou uma composição farmacêutica para o tratamento de um humano que sofre de ou suscetível a uma doença ou distúrbio, em que a doença ou distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em neutropenia, neutrofilia, granulomatose de Wegener, poli- angiite microscópica, C3-glomerulopatia, C3-glomerulonefrite, doença de depósito denso, glomerulonefrite membranoproliferativa, doença de Kawasaki, sepse, choque séptico, síndrome urêmica hemolítica, sín- drome urêmica hemolítica atípica (aHUS), doença de Alzheimer, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, doença inflamatória intestinal, doença pulmonar obstrutiva crônica, inflamação associada a queimaduras, lesão pulmonar, osteoartrite, dermatite atópica, urticária crônica, lesão isquemia-reperfusão, síndrome do desconforto respiratório aguda, síndrome da resposta inflamatória sistêmica, síndrome de disfunção de múltiplos órgãos, uveíte, rejeição de enxertos de tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, infarto do miocárdio, trombose coronariana, oclusão vascular, reoclusão vascular pós- cirúrgica, aterosclerose, vasculopatia coróide polipoidal, lesão traumática do sistema nervoso central, cardiopatia isquêmica, artrite reuma- toide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Guillain-Barré, pancreatite, nefrite lúpica, glomerulonefrite lúpica, psoríase, doença de Crohn, vasculite, vasculite ANCA, síndrome do cólon irritável, derma- tomiosite, esclerose múltipla, asma brônquica, pênfigo, penfigóide, es- clerodermia, miastenia grave, estados hemolíticos e trombocitopênicos autoimunes, síndrome de Goodpasture, imunovasculite, doença do enxerto versus hospedeiro, hemoglobinúria paroxística noturna, sín- drome de Sjogren, diabetes mellitus dependente de insulina, nefropatia lúpica, nefrite de Heyman, nefrite membranosa, glomerulonefrite, ne- fropatia por IGA, glomerulonefrite membranoproliferativa, síndrome antifosfolipídio, degeneração macular relacionada à idade; degeneração macular relacionada à idade seca, degeneração macular relacionada à idade úmida, doença neuronal motora, respostas de sensibilidade ao contato e inflamação resultante do contato do sangue com superfícies artificiais.

14. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para fabricar um medicamento e/ou uma composição farmacêutica para o tratamento de um humano que sofre de ou suscetível a uma doença ou distúrbio, em que a doença ou distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em neutropenia, neutrofilia, granulomatose de Wegener, poli- angiite microscópica, C3-glomerulopatia, C3-glomerulonefrite, doença de depósito denso, glomerulonefrite membranoproliferativa, doença de Kawasaki, síndrome urêmica hemolítica, síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS), rejeição de enxerto de tecido, rejeição hiperaguda de órgãos transplantados, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, glomerulonefrite lúpica, vasculite, vasculite ANCA, estados hemolíticos e trombocitopênicos autoimunes, imunovasculite, doença enxerto versus hospedeiro, nefropatia lúpica, nefrite de Heyman, nefrite membranosa, glomerulonefrite, nefropatia por IGA, membrano- proliferativa e glomerulonefrite.

15. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para fabricar um medicamento e/ou uma composição farmacêutica para o tratamento de um humano que sofre de ou suscetível a uma doença ou distúrbio, em que a doença ou distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em melanoma, câncer do pulmão, linfoma, sarcoma, carcinoma, fibrossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogê- nico, angiossarcoma, linfangiossarcoma, sinovioma, mesotelioma, me-ningioma, leucemia, linfoma, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinoma papilífero, cistadenocarcinoma, carcinoma bronco- gênico, carcinoma de células renais, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células transicionais, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de wilm, adenoma pleomórfico papiloma, adenoma tubular renal, cistadenoma, papiloma, adenoma, leiomioma, rabdomi- oma, hemangioma, linfangioma, osteoma, condroma, lipoma e fibroma.

16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, caracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar ao humano um agente terapêutico adicional, em que o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo consistindo em obinutuzu- mab, rituximab, ocrelizumab, ciclofosfamida, prednisona, hidrocortiso- na, acetato de hidrocortisona, acetato de cortisona, pivalato de tixocor- tol, prednisolona, metilprednisolona, acetonido de triamcinolona, álcool de triamcinolona, mometasona, amcinonida, budesonida, desonida, fluocinonida, acetonido de fluocinolona, halcinonida, betametasona, fosfato de betametasona sódica, dexametasona, fosfato sódico de de- xametasona, fluocortolona, hidrocortisona-17-valerato, halometasona, dipropionato de alclometasona, beclometasona, valerato de betameta- sona, dipropionato de betametasona, prednicarbato, clobetasona-17- butirato, clobetasol-17-propionato, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, acetato de fluprednideno, hidrocortisona-17-butirato, hidrocortisona-17-aceponato, hidrocortisona-17-buteprato, ciclesonida, prednicarbato, GB-0998, immuglo, begelomab, alefacept, aldesleucina, gevokizumab, clizumab, basiliximab, inolimomab, beperminogene per-plasmid, sirukumab, tocilizumab, clazakizumab, mepolizumab, fingoli- mod, panobinostat, triciribina, nilotinib, imatinib, tofacitinib, momeloti- nib, peficitinib, itacitinib, infliximab, PEG-bHb-CO, etanercept, ixa- zomib, bortezomib, muromonab, otelixizumab, gusperimus, brentuxi- mabe vedotin, Ponesimod, KRP-203, FG-3019, emricasan, corticotro- pina, ibrutinib, cinrize, conestat, metóxi polietilenoglicol-epoetina beta, belimumab, blisibimod, atacicept, seliciclib, neihulizumab, everolimus, sirolimus, denileucina diftitox, LMB-2, natalizumab, catridecacog, ci- closporina, tacrolimus, voclosporin, voclosporin, canakinumab, mofetil, mizoribina, CE-1145, TK-DLI, abatacept, belatacept, olmesartan me- doxomil, sparsentan, TXA-127, BIIB-023, alemtuzumab, pentostatina, itolizumab, palifermina, leflunomida, PRO-140, cenicriviroc, fostamati- nib, anifrolumab, sifalimumab, BAX-069, BG-00011, losmapimod, QPI- 1002, ShigamAbs, TZ-101, F-652, reparixin, ladarixin, PTX-9908, aga- nirsen, APH-703, sotrastaurina, sotrastaurina, milatuzumab, SM-101, T-Guard, APG-101, DEX-M74, cardiotrofina-1, tiprelestat, ASKP-1240, BMS-986004, HPH- 116, KD-025, a OPN-305, TOL-101, defibrotida, pomalidomide, timoglobulina, laquinimod, remestemcel-G, Imunoglobu- lina antitimócitos de equino, Stempeucel, LIV-gama, Octagam 10%, t2C-001, 99mTc-sestamibi, Clairyg, Prosorba, pomalidomide, laquini- mod, teplizumab, FCRx, solnatide, foralumab, ATIR-101, BPX-501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, irbesartan + propagerânio, ApoCell, canabi- diol, RGI-2001, saratina, um conjugado anticorpo bivalente anti-CD3 com toxina da difteria, NOX-100 e LT-1951, OMS721, ALN-CC5, ACH- 4471, AMY-101, gel Acthar, e células T reguladoras CD4+ CD25+ e combinações dos mesmos.