JP2023501789A - 補体成分Ｃ５ａ受容体の非晶質形態 - Google Patents

Abstract

化合物１の式を有する、補体成分５ａ受容体の非晶質形態が、本明細書で提供される。また本明細書に記載の化合物１の非晶質形態を使用する医薬組成物及び治療方法も、本明細書で提供される。JPEG2023501789000014.jpg51148

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月８日に出願された米国特許仮出願第６２／９３２，６４４号に対する、米国特許法１１９条（ｅ）項の下での優先権の利益を主張するものであり、この仮出願の開示はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。

連邦政府支援の研究開発下で行われた発明に対する権利に関する陳述
該当なし。

コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータプログラムを列挙する付属物に関する言及
該当なし。

発明の背景
補体系は、免疫複合体のクリアランスにおいて、及び感染体、異物抗原、ウイルス感染細胞及び腫瘍細胞に対する免疫反応において、中心的役割を果たす。補体系の不適切な又は過剰な活性化は、有害性に繋がり、並びに重度の炎症及び結果としての組織破壊のために、潜在的に致命的な結果にさえ繋がり得る。これらの結果は、敗血性ショック；心筋、並びに小腸の虚血/再灌流障害；移植片拒絶；臓器不全；腎炎；病的炎症；及び、自己免疫疾患を含む、様々な障害として臨床的に顕在化される。

補体系は、通常不活性状態で血清中に存在するタンパク質のグループで構成される。補体系の活性化は、主に３つの異なる経路、すなわち古典的経路、副経路、及びレクチン経路を包含している(V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391)：１）古典的経路は、カルシウム／マグネシウム－依存型カスケードであり、これは通常、抗原－抗体複合体の形成により活性化される。これはまた、リガンドと複合体化された、Ｃ－反応性タンパク質の結合により、及びグラム陰性菌を含む多くの病原体により、抗体－非依存的様式でも活性化され得る。２）副経路は、特定の易感受性表面（例えば、酵母及び細菌の細胞膜多糖、並びに特定の生体高分子物質）上のＣ３の沈着及び活性化により活性化される、マグネシウム－依存型カスケードである。３）レクチン経路は、マンノース結合レクチンの最初の結合、並びに後続のＣ２及びＣ４の活性化が関与し、このことは、古典経路と共通である(Matsushita, M.ら, J. Exp. Med. 176: 1497-1502 (1992); Suankratay, C.ら, J. Immunol. 160: 3006-3013 (1998))。

補体経路の活性化は、補体タンパク質の生物学的に活性のある断片、例えばＣ３ａ、Ｃ４ａ及びＣ５ａアナフィラトキシン並びにＣ５ｂ－９膜侵襲複合体（ＭＡＣ）を生じ、これらは全て、白血球走化性に影響を及ぼし；マクロファージ、好中球、血小板、マスト細胞及び内皮細胞を活性化し；並びに、血管透過性、細胞溶解及び組織損傷を増強することにより、炎症反応を媒介する。

補体Ｃ５ａは、補体系の最も強力な炎症誘発性メディエーターの一つである。（アナフィラトキシンＣ５ａペプチドは、炎症反応を誘発する点で、Ｃ３ａよりも、モルベースで１００倍より強力である）。Ｃ５ａは、Ｃ５（分子量１９０ｋＤ）の活性化型である。Ｃ５ａは、おおよそ８０μｇ／ｍｌでヒト血清中に存在する(Kohler, P. F.ら, J. Immunol. 99: 1211-1216 (1967))。これは、α及びβの２種のポリペプチド鎖により構成され、それぞれ、おおよその分子量は１１５ｋＤ及び７５ｋＤである(Tack, B. F.ら, Biochemistry 18: 1490-1497 (1979))。一本鎖プロ分子として生合成されたＣ５は、プロセッシング及び分泌時に、２本鎖構造へ酵素により切断される。切断後、これらの２種の鎖は、少なくとも１個のジスルフィド結合、並びに非共有的相互作用により、一緒に保持される(Ooi, Y. M.ら, J. Immunol. 124: 2494-2498(1980))。

最近の研究は、（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－３－カルボキサミド、化合物１を、Ｃ５ａ媒介性疾患の治療に有用なものとして確定した：

この確定にもかかわらず、生物学的に関連のある量の化合物１の効率的送達には、依然として課題がある。例えば、水性環境中での化合物１の低い溶解度は、生体利用可能な製剤の調製を、特に困難なものとしている。

従って、安定性及び効能を犠牲にすることなく、溶解度、溶解速度、及び生物学的利用能などの重要な生物学的特徴を改善することができる、化合物１の固体形態を確定する必要性が存在する。本開示は、これらの必要性に対処し、且つ更に関連した利点を提供する。

発明の簡単な概要
化合物１の非晶質形態、これを製造する方法、並びに化合物１の非晶質形態を使用し調製された医薬組成物が、本明細書で提供される。

いくつの態様において、（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－３－カルボキサミドである、化合物１の非晶質形態が、本明細書で提供される：

化合物１の非晶質形態は、粉末Ｘ線回折法（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）、及び顕微鏡を含むが、これらに限定されるものではない、様々な技術を用いて特徴づけることができる。列挙された技術からの関連する特徴のある性質は、更に本明細書に説明される。

追加の態様において、化合物１の非晶質形態を製造する方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態を調製する方法は：
ａ）化合物１を、極性非プロトン性溶媒に溶解し、溶液を形成すること；並びに
ｂ）この溶液を噴霧乾燥し、化合物１の非晶質形態を形成すること：を含む。

追加の態様において、化合物１の非晶質形態を調製する方法が、本明細書に提供され、この方法は：
ａ）化合物１を、極性非プロトン性溶媒に溶解し、溶液を形成し、ここで溶液中の化合物１の濃度は、０．３ｇ／ｍＬ以下であること；
ｂ）任意にこの溶液を濾過し、濾液を形成すること；並びに
ｃ）この溶液又は濾液から溶媒を除去し、化合物１の非晶質形態を形成すること：を含む。

図面の簡単な説明
図１は、実施例１に説明された遊離塩基結晶形態の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

図２は、実施例２、方法１において説明された化合物１の非晶質形態の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

図３は、実施例２、方法２において説明された結晶性の出発材料（Ａ）及び 非晶質の生成物（Ｂ）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

図４は、化合物１の非晶質形態、並びに化合物１の結晶形態（実施例１において調製）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

図５は、化合物１の非晶質形態の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、並びにＤＳＣサーモグラムを示す。

図６は、化合物１の非晶質形態の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを示す。吸着データポイントは、白丸であり；脱着データポイントは、白三角である。

図７は、ＤＶＳの前（上側）及び後（下側）の化合物１の非晶質形態のＸＲＰＤパターンを示す。

図８Ａ－８Ｄは、化合物１の非晶質形態の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。示された倍率は、１，０００×（Ａ）、２，５００×（Ｂ）、 ５，０００×（Ｃ）、及び１０，０００×（Ｄ）を含む。

図９Ａ－９Ｃは、化合物１の非晶質形態の偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像を示す。示された倍率は、４０×である。パネルＡ、Ｂ、及びＣは、異なる試料調製品からの画像である。 図９Ａ－９Ｃは、化合物１の非晶質形態の偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像を示す。示された倍率は、４０×である。パネルＡ、Ｂ、及びＣは、異なる試料調製品からの画像である。 図９Ａ－９Ｃは、化合物１の非晶質形態の偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像を示す。示された倍率は、４０×である。パネルＡ、Ｂ、及びＣは、異なる試料調製品からの画像である。

図１０は、最初（ゼロ時）調製（下側）及び周囲条件下１１ヶ月貯蔵後（上側）の化合物１の非晶質形態のＸＲＰＤパターンを示す。

図１１は、化合物１の非晶質形態（黒丸）及び化合物１の結晶形態（黒四角）により調製した場合の、ＩＶ製剤中の化合物１の溶解度プロットを描いている。

図１２は、化合物１の結晶形態を含有する液体懸濁液製剤（下側）及び同量の化合物１の非晶質形態を含有する液体懸濁液製剤（上側）を投与されたラットの経時的血漿濃度のプロットを示す。更なる製剤の詳細は、実施例１０に提供される。

発明の詳細な説明
Ｉ．概要
本開示は、化合物１の非晶質形態を提供する。この形態は、本化合物の水性溶解度を有利に増大し、例えば過剰量の液体を投与する必要を伴わずに生物学的に関連のある量の化合物１を送達することができる医薬組成物を調製する機会を提供する。驚くべきことに、本明細書に開示された化合物１の非晶質形態は、低い吸湿性を示し、且つ高湿度条件下で物理的に安定している。比較してみると、長距離の規則格子を欠いているほとんどの非晶質物質は、高度に吸湿性であり、且つ高湿度条件下では不安定である。

ＩＩ．定義
数値を修飾するために本明細書において使用される用語「約」及び「大体」は、その明示された値の周りの近い範囲を指定している。「Ｘ」がある値である場合、「約Ｘ」又は「大体Ｘ」は、０．９Ｘから１．１Ｘまでの値を指定し、より好ましくは０．９５Ｘから１．０５Ｘまでの値を指定している。「約Ｘ」又は「大体Ｘ」の言及は、具体的には、少なくとも値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、及び１．０５Ｘを指定している。従って、「約Ｘ」及び「大体Ｘ」は、例えば「０．９８Ｘ」の、クレームにおける記載要件のサポートを教示し且つ提供することが意図される。

「化合物１」は、ＩＵＰＡＣ名（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－３－カルボキサミド、及び以下に示した構造を有する化合物である：

「非晶質形態」は、明確な結晶構造を有さない、すなわち構成分子の規則的に並べられた、反復するパターンを欠いている、化合物の固体形態を指す。

「実質的に含まない」は、別の形態が１０％又はそれ未満の量、好ましくは別の形態が８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又はそれ未満の量を指す。

用語「治療する」又は「治療」は、疾患修飾療法及び対症療法の両方を包含しており、そのいずれも、予防的（すなわち、症状を防止、遅延又は重症度を軽減するために、症状の開始前に）又は治療的（すなわち、症状の重症度及び／又は持続期間を減少するために、症状の開始後）であってよい。

本明細書において使用される場合、状態はＣ５ａ受容体活性の調節が、Ｃ５ａ受容体の不適切な活性の減少を生じる場合、「Ｃ５ａ受容体調節に反応する」と考えられる。

用語「個体」は、本明細書に説明された用量を伴う、霊長類（特にヒト）、家庭内飼育動物（domesticated companion animals）（イヌ、ネコ、ウマなど）、及び家畜（畜牛、ブタ、ヒツジなど）を含む、哺乳動物を指す。いくつかの実施形態において、用語「個体」は、ヒトを指す。

ＩＩＩ．実施形態の詳細な説明
Ａ．化合物１の非晶質形態
いくつかの態様において、化合物１の非晶質形態が、本明細書に提供される：

いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、化合物１の他の形態を実質的に含まない、明瞭なピークを有さない粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、実質的に図２に従う、粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）もまた、本明細書記載の化合物１の非晶質形態を特徴決定するために、使用することができる。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、示差走査熱量測定により決定されたガラス転移温度約１０８℃により特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、実質的に図４に従う、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴づけられる。

熱重量分析（ＴＧＡ）は、本明細書記載の化合物１の非晶質形態を特徴づけるために使用することができる別の技術である。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、熱重量分析（ＴＧＡ）により測定された、およそ２３５℃まで加熱し、約０．０１５％の重量減少により特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、実質的に図５に従う、熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。

動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）は、本明細書記載の化合物１の非晶質形態を特徴決定するために使用することができる追加の方法である。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、２５℃での約０％の相対湿度（ＲＨ）から約９５％ＲＨまでの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）サイクルを受けた後の、約０．４４％の重量増加により特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、２５℃での約０％相対湿度（ＲＨ）から約６５％ＲＨまで動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）サイクルを受けた後の、約０．３１％の重量増加により特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、吸着と脱着の間にいかなるヒステリシスも示さない動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットにより特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、実質的に図６に従う、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットにより特徴づけられる。

顕微鏡はまた、本明細書記載の化合物１の非晶質形態を特徴決定するために使用することもできる。いくつかの実施形態において、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）が使用される。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、主に球状粒子を有する走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像により特徴づけられる。いくつかの実施形態において、ＳＥＭにより決定された球状粒子は、約２μｍ～５０μｍである。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、実質的に図８Ａ、図８Ｂ、図８Ｃ、又は図８Ｄに従う走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像により特徴づけられる。

偏光顕微鏡（ＰＬＭ）は、本明細書記載の化合物１の非晶質形態を特徴づけるために使用することができる別の技術である。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、複屈折を欠く偏光顕微鏡（ＰＬＭ）プロファイルにより特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、実質的に図９Ａ、図９Ｂ、又は図９Ｃに示されたような、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）プロファイルにより特徴づけられる。

Ｂ．化合物１の非晶質形態の製造方法
いくつかの態様において、化合物１の非晶質形態を調製する方法が、本明細書に提供され、この方法は：
ａ）化合物１を、極性非プロトン性溶媒に溶解し、溶液を形成すること；並びに
ｂ）この溶液を噴霧乾燥し、化合物１の非晶質形態を形成すること：を含む。

いくつかの実施形態において、適切な極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジオキサン、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、及びジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）など、並びにそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はそれらの混合物である。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、アセトンである。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はその混合物である。

いくつかの実施形態において、この溶液は、室温で形成される。いくつかの実施形態において、この溶液の形成は、溶液を加熱することを含む。当業者は、この加熱温度は、特定の溶媒及び溶媒の量を含む、一つ又は複数の要因に、一部左右されることを理解するであろう。そのような要因はまた、化合物１を溶解するために必要とされる時間の長さも、ある程度決定するであろう。この溶液は、例えば、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃又はそれ以上に加熱され得る。

２、３分から数時間までの範囲に及ぶ、この溶液を形成するための任意の好適な時間の長さを、使用することができる。例えば、化合物１及び一つ又は複数の極性非プロトン性溶媒を含有する混合物は、加熱を伴い又は伴わずに、約１０分間、又は約２０分間、又は３０分間、又は約４０分間、又は約１時間又はそれ以上、混合することができる。

当業者は、試料の噴霧乾燥のために商業的に利用可能な数多くの装置が存在し、Ｂｕｃｈｉ Ｂ２９０噴霧乾燥機を含む、これらの各々は本出願により包含されることを、容易に認めるであろう。

いくつかの実施形態において、この噴霧乾燥機は、約５０℃～約１５０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥機は、約７０℃～約９０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥機は、約８０℃の温度に加熱される。

いくつかの実施形態において、この噴霧乾燥機は、加圧されたガスにより、溶液をノズルを通って推し進める。様々な圧力を使用し、所望の固体形態を達成することができる。いくつかの実施形態において、この加圧されたガスは、窒素分子を含む。

いくつかの実施形態において、特定量の化合物１は、極性非プロトン性溶媒中に溶解される。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中に溶解された化合物１の濃度は、約０．０５ｇ／ｍＬ～２ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中に溶解された化合物１の濃度は、約０．１ｇ／ｍＬ～１．５ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中に溶解された化合物１の濃度は、約０．２ｇ／ｍＬ～１ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中に溶解された化合物１の濃度は、約０．２ｇ／ｍＬ～０．５ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中に溶解された化合物１の濃度は、約０．３ｇ／ｍＬ～０．５ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中に溶解された化合物１の濃度は、０．５ｇ／ｍＬ以下である。いくつかの実施形態いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中に溶解された化合物１の濃度は、約０．２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中に溶解された化合物１の濃度は、約０．３７５ｍｇ／ｍＬである。

追加の態様において、化合物１の非晶質形態を調製する方法が、本明細書に提供され、この工程は：
ｄ）化合物１を、極性非プロトン性溶媒に溶解し、溶液を形成し、ここで溶液中の化合物１の濃度は、０．３ｇ／ｍＬ以下であること；
ｅ）任意にこの溶液を濾過し、濾液を形成すること；および
ｆ）この溶液又は濾液から溶媒を除去し、化合物１の非晶質形態を形成すること：を含む。

好適な極性非プロトン性溶媒は、先の方法において議論された溶媒を含む。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はそれらの混合物である。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、アセトンである。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はそれらの混合物である。

一般に、極性非プロトン性溶媒中の化合物１の量は、０．３ｇ／ｍＬを超えない。この化合物１の濃度は、望ましくない核形成及び化合物１の非晶質形態以外への粉砕(crush out)を回避する。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中の化合物１の濃度は、０．２８、０．２６、０．２４、０．２２、０．２、０．１８、０．１６、０．１４、又は０．１２ｇ／ｍＬを超えない。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中の化合物１の濃度は、約０．１１ｇ／ｍＬである。

任意の濾過工程は、ポリエチレンフィルターを含む、数多くの市販のフィルターを使用し、実行することができる。～２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０μｍ、又はそれよりも大きい細孔サイズを含む、様々なサイズのフィルターも、使用することができる。いくつかの実施形態において、フィルターの細孔サイズは、１０μｍである。この濾過は、重力、吸引、及び圧力などの標準技術を用いて行うことができる。

溶媒は、様々な技術を使用し、溶液又は濾液から除去され得る。例えば、溶媒は、圧力を下げるか或いは溶液又は濾液の温度を上昇することにより、除去され得る。いくつかの実施形態において、ロータリーエバポレーターが、溶媒の除去に使用される。いくつかの実施形態において、炉乾燥も使用される。好適な温度は、約３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃又はそれよりも温かい温度を含む。

Ｃ．医薬組成物
本明細書で実証したように、化合物１の非晶質形態は、有利なことに、増大した水溶液溶解度、並びに増加した薬物動態的曝露を提供する。従って、化合物１の非晶質形態を含有する医薬組成物、又は化合物１の非晶質形態を用いて調製される液体医薬組成物が、本明細書に提供される。医薬組成物は、一つ又は複数の医薬として許容し得る添加剤を含むであろう。

化合物１の非晶質形態を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形状、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤(lozenges)、液体製剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、及び米国特許出願第２００２－００１２６８０号に記載されたような自己乳化剤、硬又は軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、口腔内貼付剤、経口ゲル剤、チューインガム、チュアブル錠、発泡散剤及び発泡錠剤であってよい。経口使用が意図された組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野において公知の任意の方法に従い調製されてよく、並びにそのような組成物は、医薬として洗練された口当たりのよい調製品を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤及び保存剤からなる群から選択される一つ又は複数の物質を含有してよい。錠剤は、化合物１の非晶質形態を、錠剤の製造に適している無毒の医薬として許容し得る賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例として、不活性希釈剤、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなど；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えば、ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン又はアカシアゴム；並びに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コーティングされないか、或いはこれらは、経腸的又はそれ以外で、消化管における崩壊及び吸収を遅延し、これにより長期間にわたる持続作用を提供するための公知の技術により、コーティングされてよい。例えばグリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラートなどの遅延物質が使用されてよい。これらはまた、制御放出のための浸透圧治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；及び第４，２６５，８７４号に記載された技術によって、コーティングされてもよい。

経口使用のための製剤はまた、化合物１の非晶質形態が、不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される、または硬ゼラチンカプセル剤として、又は化合物１の非晶質形態が、水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などと混合される、軟ゼラチンカプセル剤としても提示されてよい。加えて、乳剤が、油などの非水混和性成分により調製され、並びにモノ－、ジグリセリド、ＰＥＧエステルなどの界面活性剤により安定化され得る。

経口使用のための水性懸濁剤は、化合物１の非晶質形態を、水性懸濁液の製造に適した添加剤と混合して含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、ヒドロキシ－プロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムなどであり；分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド、例えばレシチンなど、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシ－エチレンなど、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなど、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなど、並びに他のポロキサマー（例えば、ポロキサマーＦ－６８）であってよい。水性懸濁液はまた、一つ又は複数の保存剤、例えば、安息香酸エチル、又は安息香酸ｎ－プロピル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステルなど、一つ又は複数の着色剤、一つ又は複数の香味剤、及び一つ又は複数の甘味剤、例えばショ糖又はサッカリンであってよい。

従って、化合物１の非晶質形態及び少なくとも１種の添加剤を含有する水性懸濁剤が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、この少なくとも１種の添加剤は、前述のような少なくとも１種の懸濁化剤及び／又は少なくとも１種の湿潤剤である。

経口使用のための油性懸濁剤は、化合物１の非晶質形態を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油などの植物油、又は例えば流動パラフィンなどの鉱油の中に、懸濁化することにより製剤化されてよい。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでよい。先に列挙したもののような甘味剤、及び香味剤を添加し、口当たりのよい経口調製品を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化物質の添加により保存されてよい。

本医薬組成物は、無菌の注射用又は点滴用の水性又は油性の溶液又は懸濁液の形状であることができる。この溶液又は懸濁液は、先に言及したようなそれらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用し、公知の技術に従い製剤化されてよい。無菌の注射用調製品はまた、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。許容し得るビヒクル及び溶媒中でも、利用されるものは、水、リンゲル液、等張の塩化ナトリウム溶液、等張の水性緩衝溶液、並びに食塩水、ＰＥＧなどの崩壊剤（例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ８００など）、及びＴｗｅｅｎ(登録商標)８０などの非イオン性界面活性剤の混合物である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁化媒体として通常利用される。この目的のために、合成モノ－又はジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油が使用される。加えて、オレイン酸などの脂肪酸の注射用及び点滴用の調製品中の使用が認められる。注射用又は点滴用の投与のための組成物は、注射部位の疼痛を緩和するために、リグノカインなどの局所麻酔薬を任意に含む。成分は、予め混合して供給されるか、又は個別に供給され、使用直前に成分の混合が行われ得る。いくつかの実施形態において、使用直前の混合は、特定の液体製剤混合物中の化合物１の非晶質形態の高い初期溶解度を活用することが望ましい。

注射用又は点滴用組成物は、静脈内投与、筋肉内投与、並びに皮下もしくは胸骨内注射を含むが、これらに限定されるものではない。従っていくつかの実施形態において、化合物１及び少なくとも１種の湿潤剤又は溶媒を含有する注射用又は点滴用溶液が、本明細書に提供され、ここでこの静脈内医薬組成物は、本明細書記載の化合物１の非晶質形態を使用し調製される。いくつかの実施形態において、注射用又は点滴用溶液は、静脈内投与のために調製される。いくつかの実施形態において、注射用又は点滴用溶液は、筋肉内投与のために調製される。いくつかの実施形態において、注射用又は点滴用溶液は、皮下注射のために調製される。いくつかの実施形態において、注射用又は点滴用溶液は、胸骨内注射のために調製される。いくつかの実施形態において、注射用又は点滴用医薬組成物中の少なくとも１種の湿潤剤又は溶媒は、食塩水、崩壊剤、及び非イオン性界面活性剤を含む。

注射用又は点滴用組成物は、医療実践者又は使用者にとって都合の良い任意の時点で調製されることができ；これは、使用直前か又は使用の十分前もってを含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、使用直前に調製される。使用直前は、使用前０～２４時間、使用前０～１０時間、使用前０～５時間、又は使用前０～１時間を含む。いくつかの実施形態において、注射用又は点滴用組成物は、使用前０～５時間に調製される。十分に前もっては、典型的には使用の１日以上前を指す。従って、注射用又は点滴用溶液を調製する方法もまた、本明細書に提供される。この方法は、化合物１の非晶質形態を、少なくとも１種の湿潤剤又は溶媒で溶解し、注射用又は点滴用溶液を調製すること；並びに、この注射用又は点滴用溶液を、それを必要とする対象へ投与することを含む。

水の添加による水性の経口製剤又は経口懸濁液の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１もしくは複数の保存剤と混合した、化合物１の非晶質形態を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、先に既に言及したものにより例示される。追加の添加剤、例えば甘味料、香味剤及び着色剤も、存在してよい。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形状であってもよい。その油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、又は鉱油、例えば流動パラフィン又はそれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴムなど、天然のホスファチド、例えば大豆、レシチンなど、並びに脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されたエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエートなど、及び該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであってよい。乳剤はまた、甘味料及び香味剤も含んでよい。

シロップ剤及びエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖などの甘味剤と共に製剤化されてよい。そのような製剤はまた、粘滑剤(demulcent)、保存剤及び香味剤及び着色剤も含んでよい。経口液剤は、例えば、シクロデキストリン、ＰＥＧ及び界面活性剤と組合せて調製することができる。

本発明の化合物はまた、本薬物の直腸投与のための坐剤の形状で投与されてよい。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で融解し薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と、化合物１の非晶質形態を混合することにより、調製されることができる。そのような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールを含む。加えてこれらの化合物は、溶液又は軟膏を用い、眼内送達により投与されることができる。より更に、対象化合物の経皮送達を、イオントフォレシス貼付剤などを用い、達成することができる。局所使用に関して、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁剤などが利用される。本明細書において使用される局所適用はまた、洗口液及び含嗽剤の使用も含むことを意味している。

本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物担体として適したポリマーである担体と組み合わされてよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ－プロピル－メタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチル－アスパルタミド－フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド－ポリリジンを含むことができる。更に本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの種類である担体、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋したもしくは両親媒性のブロックコポリマーなどと組合せられてよい。ポリマー及び半透性のポリマーマトリクスは、バブル、ステント、チューブ、プロテーゼなどの成形された製品へと形成されてよい。本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、ステント又はステント－グラフト器具として形成される、ポリマー又は半透性ポリマーマトリクスと組合せられる。

Ｄ．治療方法
Ｃ５ａ受容体調節に反応する状態に罹患している個体を治療する方法も、本明細書に提供される。

いくつかの態様において、本明細書記載の化合物１の非晶質形態又は化合物１を含む医薬製剤の有効量を個体へ投与することを含む、Ｃ５ａ受容体の病的活性化に関与する疾患又は障害に罹患している又は易罹患性である個体を治療する方法が、本明細書に提供される。

いくつかの実施形態において、本明細書記載の化合物１の非晶質形態は、Ｃ５ａ受容体調節に反応する状態に罹患している患者を治療するために使用される。

Ｃ５ａ調節により治療され得る状態：
自己免疫疾患－－例えば、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ギラン・バレー症候群、膵炎、Ｃ３糸球体症（Ｃ３Ｇ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）腎症、乾癬、クローン病、血管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群（並びに随伴する糸球体腎炎及び肺出血）、免疫関連血管炎、組織移植片拒絶、移植した臓器の超急性拒絶；及び同類のもの。

炎症障害及び関連状態－－例えば、好中球減少症、敗血症、敗血性ショック、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ、湿潤型及び乾性型の両方）、重度の熱傷に関連した炎症、肺損傷、及び虚血－再灌流障害、変形性関節症、並びに急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、アトピー性皮膚炎、乾癬、慢性じんま疹及び多臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）。同じく、インスリン－依存性真性糖尿病（糖尿病性網膜症を含む）、ループス腎症、ハイマン腎炎、膜性腎炎、及び他の糸球体腎炎の型、接触過敏反応、並びに例えば血液の体外循環時に（例えば、血液透析時、又は、例えば冠動脈バイパス移植又は心臓弁の交換などの血管手術に関連した心－肺装置を介して）、或いは他の人工血管もしくは容器の表面（例えば、心室補助装置、人工心臓装置、輸血チューブ、血液貯蔵バッグ、血漿交換、血小板交換、及び同類のもの）との接触に関連して起こるような補体活性化を引き起こし得る血液の人工表面との接触から生じる炎症に関連した病的後遺症も含まれる。同じく、固形臓器移植を含む移植から生じるものなど、虚血／再灌流障害に関連した疾患、並びに虚血性再灌流障害、虚血性大腸炎及び心臓虚血などの症候群も含まれる。本明細書記載の化合物１の非晶質形態はまた、加齢黄斑変性症の治療においても有用であり得る(Hagemanら、P.N.A.S.102: 7227-7232、2005)。

心臓血管及び脳血管の障害－－例えば、心筋梗塞、冠血管血栓症、血管閉塞、術後の血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系損傷、及び虚血性心疾患。一実施形態において、本明細書記載の化合物１の非晶質形態の有効量は、心筋梗塞又は血栓症のリスクを軽減するために、心筋梗塞又は血栓症のリスクのある患者（すなわち、非限定的に、肥満症、喫煙、高血圧、高コレステロール血症、心筋梗塞もしくは血栓症の既往歴もしくは遺伝歴などの、心筋梗塞又は血栓症の一つ又は複数の認識されたリスク要因を有する患者）へ投与されてよい。

血管炎の疾患－－血管炎疾患は、血管の炎症により特徴づけられる。白血球の浸潤は、血管壁の破壊へ繋がり、及び補体経路は、白血球遊走の開始並びに炎症部位での顕在化された結果としての損傷において大きな役割を果たすと考えられる(Vasculitis, Second Edition, Edited by Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53, 2008)。本明細書記載の化合物１の非晶質形態は、抗－好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（又は、ＡＮＣＡ－関連血管炎、これは、顕微鏡的多発血管炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、及びウェゲナー疾患としても公知である多発血管炎性肉芽腫症を含む）、チャーグ・ストラウス症候群、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、結節性多発動脈炎、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、ベーチェット病及び高安動脈炎（ＴＡＫ）を含む、血管炎を治療するために使用することができる。

ＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳ－－本明細書記載の化合物１の非晶質形態は、ＨＩＶ感染症を阻害するか、ＡＩＤＳ進行を遅延するか、又はＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳの症状の重症度を軽減するために使用されてよい。

神経変性障害及び関連疾患－－更なる実施形態において、本明細書記載の化合物１の非晶質形態は、アルツハイマー病、多発性硬化症、並びに心肺バイパス手術及び関連手技に関連した認知機能の減退を治療するために使用されてよい。

癌－本明細書記載の化合物１の非晶質形態はまた、対象における癌及び前癌状態の治療に有用である。治療することができる具体的な癌は、肉腫、癌腫、及び混合型腫瘍を含むが、これらに限定されるものではない。本発明に従い治療され得る状態の例は、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫、中皮腫、髄膜腫、白血病、リンパ腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、乳頭状癌、嚢胞腺癌、気管支癌、メラノーマ、腎細胞癌、肝細胞癌、移行上皮癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞乳頭腫、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫及び線維腫を含む。

いくつかの実施形態において、本明細書記載の化合物１の非晶質形態は、敗血症（及び関連障害）、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、ループス腎炎及び多発性硬化症からなる群から選択される疾患の治療のために使用することができる。

いくつかの実施形態において、本明細書記載の化合物１の非晶質形態は、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、Ｃ３糸球体症、化膿性汗腺炎、及びループス腎炎からなる群から選択される疾患の治療のために使用することができる。

本明細書に提供される治療方法は、概して、化合物１の非晶質形態の有効量の患者への投与を含む。好適な患者は、本明細書において確定された障害又は疾患に罹患しているか又は易罹患性である（すなわち予防的治療）それらの患者を含む。本明細書記載の治療のための典型的患者は、哺乳動物、特に霊長類、特定するとヒトを含む。他の好適な患者は、イヌ、ネコ、ウマなどの家庭内飼育動物(domesticated companion animals)、又は、畜牛、ブタ、ヒツジなどの家畜動物を含む。

概して、本明細書に提供される治療方法は、本明細書記載の化合物１の非晶質形態の有効量を患者へ投与することを含む。本発明の医薬組成物に関する正確な製剤、投与経路及び用量は、患者の状態を考慮し、個々の医師により選択され得る（例えば、その全体が引用により本明細書中に組み込まれた、Finglら. 1975, “The Pharmacological Basis of Therapeutics”を参照し、特に第一章1頁を参照)。いくつかの実施形態において、本明細書記載の化合物１の非晶質形態は、患者（例えばヒト）へ経口投与される。いくつかの実施形態において、本明細書記載の化合物１の非晶質形態は、患者（例えばヒト）へ、静脈内、筋肉内、又は皮下もしくは胸骨内注射を介して投与される。この有効量は、Ｃ５ａ受容体活性を調節するのに十分な量、及び／又は患者により提示された症状を軽減もしくは緩和するのに十分な量であってよい。好ましくは、投与される量は、インビトロにおいて白血球細胞（例えば好中球）の走化性を検出できるように阻害するのに十分に高い化合物（又はこの化合物がプロドラッグである場合は、その活性代謝産物）の血漿濃度を生じるのに十分である。

経口投与によるほとんどの障害の治療に関して、当業者は、適切な投与頻度を決定してよい。いくつかの実施形態において、１日４回以下の投与頻度が好ましい。いくつかの実施形態において、１日２回の投薬レジメンが使用される。いくつかの実施形態において、１日１回の投与が使用される。この患者は、摂食状態又は絶食状態で化合物１の非晶質形態が投与されてよい。いくつかの実施形態において、患者は、化合物１の非晶質形態を食品と一緒に摂取する。いくつかの実施形態において、患者は、化合物１の非晶質形態を食品を伴わずに摂取する。

静脈内、筋肉内投与又は皮下もしくは胸骨内注射を介したほとんどの障害の治療に関して、当業者は、適切な投与頻度を決定してよい。いくつかの実施形態において、投与頻度は、２週間毎に約１回である。いくつかの実施形態において、投与頻度は、毎週約１回である。いくつかの実施形態において、投与頻度は、１週間に約３回である。いくつかの実施形態において、投与頻度は、１週間に約２～５回である。いくつかの実施形態において、投与頻度は、約隔日１回である。いくつかの実施形態において、投与頻度は、約１日１回である。

しかしながら、いずれか特定の患者に関する具体的投与量レベル及び治療レジメンは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、併用薬（すなわち、その患者へ投与される他の薬物）、及び治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因、並びに処方する医学的実践者の判断によって左右されることは理解されるであろう。概して、効果的治療を提供するのに十分な最小投与量の使用が、好ましい。患者は一般に、治療又は予防される状態に適している医学的又は獣医学的判定基準を用いて治療効果についてモニタリングされる。

約０．１ｍｇ～約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の桁の用量レベルは、病原性Ｃ５ａ活性に関与する状態の治療又は予防において有用である（約０．５ｍｇ～約７ｇ／ヒト患者／日）。単独の剤形を提供するために担体物質と組合せられてよい化合物１の非晶質形態の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて大きく変動するであろう。単位剤形は、一般に、化合物１の非晶質形態約１ｍｇ～約５００ｍｇを含有する。経口、経皮、経静脈、又は皮下に投与される場合、血清濃度５ｎｇ（ナノグラム）／ｍＬ～１０μｇ（マイクログラム）／ｍＬ血清を達成するように化合物１の非晶質形態の十分な量が投与されることが好ましく、より好ましくは、血清濃度２０ｎｇ～１μｇ／ｍｌ血清を達成するのに十分な化合物が投与されるべきであり、最も好ましくは、血清濃度５０ｎｇ／ｍｌ～２００ｎｇ／ｍｌ血清を達成するのに十分な化合物が投与されるべきである。滑膜への直接注射に関して（関節炎の治療に関して）、およそ１マイクロモルの局所濃度を達成する化合物１の非晶質形態の十分量が、投与されるべきである。

Ｅ．併用療法
ここで開示された方法は、Ｃ５ａ受容体の病的活性化が関与する疾患又は状態の治療、予防、抑制又は改善に使用される一つ又は複数の追加の治療薬との併用療法を含んでよい。そのような一つ又は複数の追加の治療薬は、化合物１の非晶質形態と同時に又は連続して、それらに関して通常使用される経路及び量により投与されてよい。化合物１の非晶質形態が追加の治療薬と同時に使用される場合、化合物１の非晶質形態に加えそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本開示の医薬組成物は、化合物１の非晶質形態に加え、一つ又は複数の他の活性成分又は治療薬も含有するものを含む。

この一つ又は複数の追加の治療薬の例は、コルチコステロイド、ステロイド、免疫抑制薬、免疫グロブリンＧアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター、リンパ球機能抗原－３ 受容体アンタゴニスト、インターロイキン－２リガンド、インターロイキン－１βリガンドインヒビター、ＩＬ－２受容体αサブユニットインヒビター、ＨＧＦ遺伝子刺激因子、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－５アンタゴニスト、α１アンチトリプシン刺激因子、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、ＡＫＴプロテインキナーゼインヒビター、ＣＤ２０インヒビター、Ａｂｌチロシンキナーゼインヒビター、ＪＡＫチロシンキナーゼインヒビター、ＴＮＦαリガンドインヒビター、ヘモグロビンモジュレーター、ＴＮＦアンタゴニスト、プロテアソームインヒビター、ＣＤ３モジュレーター、Ｈｓｐ７０ファミリーインヒビター、免疫グロブリンアゴニスト、ＣＤ３０アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アゴニスト、結合組織増殖因子リガンドインヒビター、カスパーゼインヒビター、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Ｂｔｋチロシンキナーゼインヒビター、補体Ｃ１小成分インヒビター、エリスロポエチン受容体アゴニスト、Ｂリンパ球刺激因子リガンドインヒビター、サイクリン依存性キナーゼ－２インヒビター、Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド－１刺激因子、ｍＴＯＲインヒビター、伸長因子２インヒビター、細胞接着分子インヒビター、第ＸＩＩＩ因子アゴニスト、カルシニューリンインヒビター、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、補体Ｃ１小成分インヒビター、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質－４モジュレーター、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ受容体モジュレーター、ＴＮＦスーパーファミリー受容体１２Ａアンタゴニスト、ＣＤ５２アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼインヒビター、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６インヒビター、ＦＧＦ－７リガンド、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、Ｓｙｋチロシンキナーゼインヒビター、Ｉ型インターフェロン受容体アンタゴニスト、インターフェロンαリガンドインヒビター、マクロファージ遊走抑制因子インヒビター、インテグリンα－Ｖ／β－６アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激因子、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼインヒビター、ＴＰ５３遺伝子インヒビター、志賀様毒素Ｉインヒビター、フコシルトランスフェラーゼ６刺激因子、インターロイキン２２リガンド、ＩＲＳ１遺伝子インヒビター、プロテインキナーゼＣ刺激因子、プロテインキナーゼＣαインヒビター、ＣＤ７４アンタゴニスト、免疫グロブリンγＦｃ受容体ＩＩＢアンタゴニスト、Ｔ細胞抗原ＣＤ７インヒビター、ＣＤ９５アンタゴニスト、Ｎ－アセチルマンノサミンキナーゼ刺激因子、カルジオトロフィン－１リガンド、白血球エラスターゼインヒビター、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドモジュレーター、ＩＬ－１７アンタゴニスト、ＴＬＲ－２アンタゴニスト、マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ－２（ＭＡＳＰ－２）インヒビター、Ｂ因子インヒビター、Ｄ因子インヒビター、Ｃ３ａＲモジュレーター、Ｃ５ａＲ２モジュレーター、Ｔ細胞受容体アンタゴニスト、ＰＤ－１インヒビター、ＰＤ－Ｌ１インヒビター、ＴＩＧＩＴインヒビター、ＴＩＭ－３インヒビター、ＬＡＧ－３インヒビター、ＶＩＳＴＡインヒビター、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＩＤＯインヒビター、アデノシン受容体モジュレーター、ＣＤ３９インヒビター、ＣＤ７３インヒビター、ケモカイン受容体、特にＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＣＲ７、ＣＣＲ９、ＣＸ３ＣＲ１及びＣＸＣＲ６のアンタゴニスト、並びにそれらの組合せである。

いくつかの実施形態において、本明細書の治療的方法において使用される追加の治療薬は、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、トシツモマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブ、シクロホスファミド、プレドニソン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニソロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、吉草酸ヒドロコルチゾン－１７、ハロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７－酪酸エステル、クロベタゾール－１７－プロピオン酸エステル、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン－１７－酪酸エステル、ヒドロコルチゾン－１７－コハク酸エステル、ヒドロコルチゾン－１７－ブテン酸エステル(buteprate)、シクレソニド及びプレドニカルベート、ＧＢ－０９９８、イムグロ、ベゲロマブ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、ダクリツマブ、バシリキシマブ、イノリモバブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチニブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、ＰＥＧ－ｂＨｂ－ＣＯ、エタネルセプト、イクサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、ＫＲＰ－２０３、ＦＧ－３０１９、エムリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンリゼ、コネスタット、メトキシポリエチレングリコール－エポエチンβ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンディフチトクス、ＬＭＢ－２、ナタリズマブ、カトリデカゴグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノラート、ミゾリビン、ＣＥ－１１４５、ＴＫ－ＤＬＩ、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン、ＴＸＡ－１２７、ＢＩＩＢ－０２３、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、ＰＲＯ－１４０、セニクリビロック、ホスタマチニブ、アニフロルマブ、シファリムマブ、ＢＡＸ－０６９、ＢＧ－０００１１、ロスマピモド、ＱＰＩ－１００２、ＳｈｉｇａｍＡｂｓ、ＴＺ－１０１、Ｆ－６５２、レパリキシン、ラダリキシン(ladarixin)、ＰＴＸ－９９０８、アガニルセン、ＡＰＨ－７０３、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、ＳＭ－１０１、Ｔ－Ｇｕａｒｄ、ＡＰＧ－１０１、ＤＥＸ－Ｍ７４、カルディオトロフィン－１、チプレレスタット、ＡＳＫＰ－１２４０、ＢＭＳ－９８６００４、ＨＰＨ－１１６、ＫＤ－０２５、ＯＰＮ－３０５、ＴＯＬ－１０１、デフィブロチド、ポマリドマイド、サイモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル－Ｌ、ウマ抗胸腺細胞免疫グロブリン、Ｓｔｅｍｐｅｕｃｅｌ、ＬＩＶ－γ、オクタガム１０％、ｔ２ｃ－００１、９９ｍＴｃ－セスタミビ、Ｃｌａｉｒｙｇ、プロソルバ、ポマリドマイド、ラキニモド、テプリズマブ、ＦＣＲｘ、ソルナチド、フォラルマブ、ＡＴＩＲ－１０１、ＢＰＸ－５０１、ＡＣＰ－０１、ＡＬＬＯ－ＡＳＣ－ＤＦＵ、イルベサルタン＋プロパゲルマニウム、アポセル、カンナビジオール、ＲＧＩ－２００１、サラチン、抗－ＣＤ３二価抗体－ジフテリア毒素複合体、ＮＯＸ－１００、ＬＴ－１９５１、ＯＭＳ７２１、ＡＬＮ－ＣＣ５、ＡＣＨ－４４７１、ＡＭＹ－１０１、Ａｃｔｈａｒゲル、及びＣＤ４⁺ＣＤ２５⁺制御性Ｔ細胞、ＭＥＤＩ７８１４、Ｐ３２、Ｐ５９、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ７２１、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ５８７、ＣＣＸ６２４、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ７５８、ＣＣＸ７７１、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、並びにそれらの組合せからなる群から選択される。

ＩＶ．実施例
下記実施例は、説明された発明の例証を助けるために提供され、且つ本発明者らが、自身の発明とみなすものを限定することを意図するものではない。

実施例１：化合物１の遊離塩基結晶形態の調製
粗化合物１は、本質的にＷＯ２０１６／０５３８９０に記載されたように調製した。

化合物１の遊離塩基結晶形態は、粗化合物１の１８ｇを、４０℃に加熱したアセトン５０ｍＬ中に溶解することにより調製した（濃度約～０．３６ｇ／ｍＬ）。この温かい溶液を、１０μｍポリエチレンフィルターを通過させた。次に溶液を、浴温度３０℃及び回転速度１８０ｒｐｍのロータリーエバポレーターに充填した。回収した固形物を、４５℃の炉内で１時間、更に乾燥させた。この結晶形態のＸＲＰＤデータを、図１に示し、並びに測定したピークの表を、下記表１に列挙した。

実施例２：化合物１の非晶質形態の調製
方法１
粗化合物１は、本質的にＷＯ２０１６／０５３８９０に記載されたように調製した。

粗化合物１（１５ｇ）を、温度４０℃でアセトン４０ｍＬに溶解した。この溶液を、蠕動ポンプを装着したＢｕｃｈｉ Ｂ２９０噴霧乾燥機を使用し、噴霧乾燥させた。この噴霧乾燥工程は、目標入口温度８０℃、目標噴霧速度５ｍＬ／分、及び処理ガス流量２０．６０ＣＦＭを使用することにより完了した。試料回収チャンバー内に回収された噴霧乾燥された粉末は、図２に示したように、ＸＲＰＤにより評価し、化合物１の非晶質形態であった。
方法２
化合物１の非晶質形態を、化合物１の遊離塩基結晶形態１ｇを、アセトン９ｍＬ中に、加熱せずに溶解することにより調製した（濃度約～０．１１ｇ／ｍＬ）。この溶液を、１０μｍポリエチレンフィルターを、重力により通過させた。次にこの溶液を、浴温度４５℃及び回転速度２２０ｒｐｍのロータリーエバポレーターに充填した。回収した固形物を、４５℃の炉で３０時間更に乾燥させた。出発材料（結晶形態）及び方法２から生成された非晶質形態のＸＲＰＤデータを、図３Ａ及び図３Ｂに示している。出発材料（結晶形態）及び方法２から生成された非晶質形態のＤＳＣデータを、図４に示す。ＤＳＣデータ収集に関する実験の詳細は、実施例３に説明している。

実施例３：化合物１の非晶質形態の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）
化合物１の非晶質形態の物理的特徴を評価するために、示差走査熱量測定データを収集した。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ～ Ｗａｔｅｒｓ ＬＬＣの示差走査熱量計モデルＤＳＣ２５を使用した。試料を、標準アルミニウムパンに秤量し、ピンホールの付いた標準アルミニウム蓋により密封した。測定は、窒素置換下、１０℃／分の走査速度を使用することにより、完了した。ＤＳＣ分析は、この非晶質形態は、ガラス転移温度およそ１０８℃を示すことを決定した。ＤＳＣサーモグラムのプロットを、図４に示している。

化合物１の非晶質形態はまた、熱重量分析（ＴＧＡ）を用いても評価した。ＴＧＡデータは、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＱ５００ ＴＧＡにおいて収集した。各試料を、予め風袋測定した白金るつぼに充填し；この天秤及び炉を、窒素で置換し、その後各々、４０±５及び６０±５ｍＬ／分に設定した流量で分析した。加熱工程は、外界温度で始まり、１０℃／分の傾斜であるようにプログラムした。ＴＧＡ分析は、化合物１の非晶質形態は、大体１３９℃までの加熱時に、約０．０１５％の重量減少を示したことを決定した。ＴＧＡサーモグラムのプロットは、図５に示している。

実施例４：化合物１の非晶質形態の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
異なる湿度下での化合物１の非晶質形態の吸湿性及び物理的安定性を評価するために、試料を、０％ＲＨで予備平衡化し、非結合の水を除去した後に、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）データを、２５℃で収集した。ＤＶＳは、ＶＴＩ ＳＧＡ－１００水蒸気吸着分析装置を用いて測定した。吸着及び脱着データは、窒素置換下、５％から９５％ＲＨまでの範囲にわたり、増分１０％ＲＨで収集した。分析に使用した平衡の判定基準は、最大平衡時間３時間で、５分間で０．０１００％未満の重量変化であった。ＤＶＳ試験のパラメータは、表２に列挙している。

化合物１の非晶質形態のＤＶＳは、２５℃で約０％相対湿度（ＲＨ）から約９５％ＲＨまでの動的水蒸気吸着サイクルを受けた後に０．４％の重量増加を示し（図６）、これは化合物１の非晶質形態は低い吸湿性を有することを示している。このＤＶＳプロットはまた、吸着と脱着の間でヒステリシスを示さなかった。加えて、ＸＲＰＤの結果（図７）は、ＤＶＳ試験の前後で変化を示さなかった。

実施例５：化合物１の非晶質形態の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像
走査電子顕微鏡画像は、Ｅｖｅｒｈａｒｔ Ｔｈｏｒｎｌｅｙ（ＥＴ）検出装置を装着した、ＦＥＩ Ｑｕａｎｔａ ２００走査電子顕微鏡を用いて、入手した。これらの画像は、各々、ｘＴｍソフトウェア（ｖ．２．０１）及びＸＴ Ｄｏｃｕソフトウェア(ｖ．３．２)を使用し、収集し且つ分析した。倍率は、米国立標準技術研究所（ＮＩＳＴ）－トレーサブル標準を用いて検証した。試料を、アルミニウム架台上に支持されたカーボン粘着タブ上に少量を配置することにより、分析のために調製した。次に試料を、およそ２０ｍＡ及び０．１３ｍｂａｒ（Ａｒ）で、７５秒間、Ｃｒｅｓｓｉｎｇｔｏｎ １０８自動スパッターコーターを使用し、Ａｕ／Ｐｄにより２回スパッターコーティングした（異なる方向で）。この非晶質形態の代表的画像を、図８Ａ－８Ｄに示している。拡大下で観察した場合、これらの結晶は主に、サイズが～２から５０μｍの範囲の球形であった。

実施例６：化合物１の非晶質形態の偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像
偏光顕微鏡は、Ｓｐｏｔ Ｉｎｓｉｇｈｔカラーカメラを装着したＬｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡を使用し、実施した。異なる対象物を、直交された偏光(crossed polarized)及び一次(first order)赤色補正器と共に使用し、試料を目視した。試料を、ガラススライド上に配置し、＃１．５カバーガラスを、その試料の上に配置し、鉱油液滴を加えた。画像を、Ｓｐｏｔ Ａｄｖａｎｃｅｄソフトウェア（ｖ．４．５．９）を使用し、周囲温度で取得した。サイズ参照として、マイクロメーターのバーを、画像上に挿入している。非晶質形態の代表的画像を、図９Ａ－９Ｃに示している。注目すべきは、化合物１の非晶質形態を目視する場合に、複屈折は観察されず、このことは、本明細書において調製された固体形態は、非晶質であるという結論を裏付けている。拡大下で観察した場合、これらの結晶は、サイズが～６から２０μｍの範囲であった。

実施例７：化合物１の非晶質形態の安定性
化合物１の非晶質形態の試料を、新たに調製した時点で、ＸＲＰＤ（図１０）により試験した（上側ＸＲＰＤパターン、「ゼロ時（最初）」と表記）。この試料を、通常の周囲実験室環境下で、密閉したガラス容器内に貯蔵した。１１ヶ月後、これを再度ＸＲＰＤにより試験した（下側ＸＲＰＤパターン、「周囲条件下１１ヶ月」と表記）。

化合物１の非晶質形態の試料を、異なる分析方法により試験し、且つデータを「ゼロ時」カラムに報告した（表３）。これらの分析方法は以下を含む：ＨＰＬＣ及びカールフィッシャー（ＫＦ）。試料を、二個の低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）バッグ内に配置し、ケーブル結束により密封し、その後フォイルの付いた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル内に配置し、且つ熱誘導密封し、ＬＤＰＥバッグ間には乾燥剤０．５ｇを入れた。ＨＤＰＥボトルを、２５℃及び相対湿度（ＲＨ）６０％の環境チャンバー内に貯蔵した。この環境チャンバー内で１２ヶ月後、試料を、同じ分析方法により再度試験した。結果を表３に示している。

実施例８：化合物１の非晶質形態は、改善されたインビトロ溶解度を提供する
化合物１の結晶形態及び化合物１の非晶質形態のインビトロ溶解度を、試験した。

この非晶質形態は、実施例１、方法１に説明したように調製し、及び化合物１の結晶形態は、実施例２に説明したように調製した。

化合物１の結晶形態及び非晶質形態を、３種の異なる媒体中に飽和させた：０．１Ｎ ＨＣｌ溶液、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）、及び摂食状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）。これらの試料を、３７℃の水浴中、４０ｒｐｍで振盪させた。これらの試料中に溶解した化合物１の濃度を、４つの異なる時点で、ＨＰＬＣにより測定した（０．５、１、２及び４時間）。

実施例９：化合物１の非晶質形態を使用するＩＶ製剤は、増大した溶解度を提供する
化合物１の結晶形態及び化合物１の非晶質形態の静脈内（ＩＶ）製剤を、化合物１の非晶質形態又は結晶形態(the amorphous of crystalline Compound 1)を、食塩水／ＰＥＧ４００／Ｔｗｅｅｎ(登録商標)８０（８８：１０：１）と接触させることにより調製した。化合物１の結晶形態は、実施例８に説明したように調製し、化合物の非晶質形態は、実施例１：化合物１の遊離塩基結晶形態の調製に説明したように調製した。

粗化合物１を、本質的にＷＯ２０１６／０５３８９０に記載されたように調製した。

化合物１の遊離塩基結晶形態は、粗化合物１の１８ｇを４０℃に加熱したアセトン５０ｍＬ中に溶解することにより調製した（濃度約～０．３６ｇ／ｍＬ）。この温かい溶液を、１０μｍポリエチレンフィルターを通過させた。次にこの溶液を、浴温度３０℃及び回転速度１８０ｒｐｍのロータリーエバポレーターに充填した。回収した固形物を、４５℃の炉内で１時間更に乾燥させた。この結晶形態のＸＲＰＤデータを、図１に示し、並びに測定されたピークの表を、下記表１に列挙している。

実施例２、方法１
下記表５で実証されたように、化合物１の非晶質形態は、結晶形態と比べ、特に早期時点で、ＩＶ製剤中の水性溶解度を改善した。経時的溶解度のプロットは、図１１に示している。

実施例１０：化合物１の非晶質形態を使用する水性懸濁製剤は、増大した生物学的利用能を提供する
インビボにおけるラットＰＫ試験を実施し、０．５％ｗ／ｖヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＧＦ等級）及び０．５％ｗ／ｖポロキサマーＦ－６８（ＢＡＳＦ Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８）を含有する、水溶液の懸濁製剤中の化合物１の非晶質形態に対する結晶形態のＰＫプロファイル及び生物学的利用能を比較した。各動物には、投与容積５ｍＬ／ｋｇで、化合物１の１０ｍｇ／ｋｇを、経口投与した（投薬濃度２ｍｇ／ｍＬ）。化合物１の非晶質形態を含有する懸濁製剤は、化合物１の結晶形態を含有する製剤と比べ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの有意な増加を生じた（表６）。これら２種の製剤のＰＫプロファイルは、図１２に示している。

前述の発明は、理解の明確化を目的として例証及び実施例により一部詳細に説明されているが、当業者は、特定の変化及び修飾は、添付された請求項の範囲内で実践され得ることを理解するであろう。加えて、本明細書に提供される各参考文献は、各参考文献が個別に引用により組み込まれているのと同じ程度に、その全体が引用により組み込まれている。本出願と本明細書に提供される参考文献の間で矛盾が存在する場合は、本出願が支配するものとする。

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月８日に出願された米国特許仮出願第６２／９３２，６４４号に対する、米国特許法１１９条（ｅ）項の下での優先権の利益を主張するものであり、この仮出願の開示はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。

連邦政府支援の研究開発下で行われた発明に対する権利に関する陳述
該当なし。

コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータプログラムを列挙する付属物に関する言及
該当なし。

発明の背景
補体系は、免疫複合体のクリアランスにおいて、及び感染体、異物抗原、ウイルス感染細胞及び腫瘍細胞に対する免疫反応において、中心的役割を果たす。補体系の不適切な又は過剰な活性化は、有害性に繋がり、並びに重度の炎症及び結果としての組織破壊のために、潜在的に致命的な結果にさえ繋がり得る。これらの結果は、敗血性ショック；心筋、並びに小腸の虚血/再灌流障害；移植片拒絶；臓器不全；腎炎；病的炎症；及び、自己免疫疾患を含む、様々な障害として臨床的に顕在化される。

補体系は、通常不活性状態で血清中に存在するタンパク質のグループで構成される。補体系の活性化は、主に３つの異なる経路、すなわち古典的経路、副経路、及びレクチン経路を包含している(V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391)：１）古典的経路は、カルシウム／マグネシウム－依存型カスケードであり、これは通常、抗原－抗体複合体の形成により活性化される。これはまた、リガンドと複合体化された、Ｃ－反応性タンパク質の結合により、及びグラム陰性菌を含む多くの病原体により、抗体－非依存的様式でも活性化され得る。２）副経路は、特定の易感受性表面（例えば、酵母及び細菌の細胞膜多糖、並びに特定の生体高分子物質）上のＣ３の沈着及び活性化により活性化される、マグネシウム－依存型カスケードである。３）レクチン経路は、マンノース結合レクチンの最初の結合、並びに後続のＣ２及びＣ４の活性化が関与し、このことは、古典経路と共通である(Matsushita, M.ら, J. Exp. Med. 176: 1497-1502 (1992); Suankratay, C.ら, J. Immunol. 160: 3006-3013 (1998))。

補体経路の活性化は、補体タンパク質の生物学的に活性のある断片、例えばＣ３ａ、Ｃ４ａ及びＣ５ａアナフィラトキシン並びにＣ５ｂ－９膜侵襲複合体（ＭＡＣ）を生じ、これらは全て、白血球走化性に影響を及ぼし；マクロファージ、好中球、血小板、マスト細胞及び内皮細胞を活性化し；並びに、血管透過性、細胞溶解及び組織損傷を増強することにより、炎症反応を媒介する。

補体Ｃ５ａは、補体系の最も強力な炎症誘発性メディエーターの一つである。（アナフィラトキシンＣ５ａペプチドは、炎症反応を誘発する点で、Ｃ３ａよりも、モルベースで１００倍より強力である）。Ｃ５ａは、Ｃ５（分子量１９０ｋＤ）の活性化型である。Ｃ５ａは、おおよそ８０μｇ／ｍｌでヒト血清中に存在する(Kohler, P. F.ら, J. Immunol. 99: 1211-1216 (1967))。これは、α及びβの２種のポリペプチド鎖により構成され、それぞれ、おおよその分子量は１１５ｋＤ及び７５ｋＤである(Tack, B. F.ら, Biochemistry 18: 1490-1497 (1979))。一本鎖プロ分子として生合成されたＣ５は、プロセッシング及び分泌時に、２本鎖構造へ酵素により切断される。切断後、これらの２種の鎖は、少なくとも１個のジスルフィド結合、並びに非共有的相互作用により、一緒に保持される(Ooi, Y. M.ら, J. Immunol. 124: 2494-2498(1980))。

最近の研究は、（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－３－カルボキサミド、化合物１を、Ｃ５ａ媒介性疾患の治療に有用なものとして確定した：

この確定にもかかわらず、生物学的に関連のある量の化合物１の効率的送達には、依然として課題がある。例えば、水性環境中での化合物１の低い溶解度は、生体利用可能な製剤の調製を、特に困難なものとしている。

従って、安定性及び効能を犠牲にすることなく、溶解度、溶解速度、及び生物学的利用能などの重要な生物学的特徴を改善することができる、化合物１の固体形態を確定する必要性が存在する。本開示は、これらの必要性に対処し、且つ更に関連した利点を提供する。

発明の簡単な概要
化合物１の非晶質形態、これを製造する方法、並びに化合物１の非晶質形態を使用し調製された医薬組成物が、本明細書で提供される。

いくつの態様において、（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－３－カルボキサミドである、化合物１の非晶質形態が、本明細書で提供される：

化合物１の非晶質形態は、粉末Ｘ線回折法（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）、及び顕微鏡を含むが、これらに限定されるものではない、様々な技術を用いて特徴づけることができる。列挙された技術からの関連する特徴のある性質は、更に本明細書に説明される。

追加の態様において、化合物１の非晶質形態を製造する方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態を調製する方法は：
ａ）化合物１を、極性非プロトン性溶媒に溶解し、溶液を形成すること；並びに
ｂ）この溶液を噴霧乾燥し、化合物１の非晶質形態を形成すること：を含む。

追加の態様において、化合物１の非晶質形態を調製する方法が、本明細書に提供され、この方法は：
ａ）化合物１を、極性非プロトン性溶媒に溶解し、溶液を形成し、ここで溶液中の化合物１の濃度は、０．３ｇ／ｍＬ以下であること；
ｂ）任意にこの溶液を濾過し、濾液を形成すること；並びに
ｃ）この溶液又は濾液から溶媒を除去し、化合物１の非晶質形態を形成すること：を含む。

図面の簡単な説明
図１は、実施例１に説明された遊離塩基結晶形態の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

図２は、実施例２、方法１において説明された化合物１の非晶質形態の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

図３Ａ－３Ｂは、実施例２、方法２において説明された結晶性の出発材料（Ａ）及び 非晶質の生成物（Ｂ）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

図４は、化合物１の非晶質形態、並びに化合物１の結晶形態（実施例１において調製）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

図５は、化合物１の非晶質形態の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、並びにＤＳＣサーモグラムを示す。

図６は、化合物１の非晶質形態の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットを示す。吸着データポイントは、白丸であり；脱着データポイントは、白三角である。

図７は、ＤＶＳの前（上側）及び後（下側）の化合物１の非晶質形態のＸＲＰＤパターンを示す。

図８Ａ－８Ｄは、化合物１の非晶質形態の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。示された倍率は、１，０００×（Ａ）、２，５００×（Ｂ）、 ５，０００×（Ｃ）、及び１０，０００×（Ｄ）を含む。

図９Ａ－９Ｃは、化合物１の非晶質形態の偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像を示す。示された倍率は、４０×である。パネルＡ、Ｂ、及びＣは、異なる試料調製品からの画像である。 図９Ａ－９Ｃは、化合物１の非晶質形態の偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像を示す。示された倍率は、４０×である。パネルＡ、Ｂ、及びＣは、異なる試料調製品からの画像である。 図９Ａ－９Ｃは、化合物１の非晶質形態の偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像を示す。示された倍率は、４０×である。パネルＡ、Ｂ、及びＣは、異なる試料調製品からの画像である。

図１０は、最初（ゼロ時）調製（下側）及び周囲条件下１１ヶ月貯蔵後（上側）の化合物１の非晶質形態のＸＲＰＤパターンを示す。

図１１は、化合物１の非晶質形態（黒丸）及び化合物１の結晶形態（黒四角）により調製した場合の、ＩＶ製剤中の化合物１の溶解度プロットを描いている。

図１２は、化合物１の結晶形態を含有する液体懸濁液製剤（下側）及び同量の化合物１の非晶質形態を含有する液体懸濁液製剤（上側）を投与されたラットの経時的血漿濃度のプロットを示す。更なる製剤の詳細は、実施例１０に提供される。

発明の詳細な説明
Ｉ．概要
本開示は、化合物１の非晶質形態を提供する。この形態は、本化合物の水性溶解度を有利に増大し、例えば過剰量の液体を投与する必要を伴わずに生物学的に関連のある量の化合物１を送達することができる医薬組成物を調製する機会を提供する。驚くべきことに、本明細書に開示された化合物１の非晶質形態は、低い吸湿性を示し、且つ高湿度条件下で物理的に安定している。比較してみると、長距離の規則格子を欠いているほとんどの非晶質物質は、高度に吸湿性であり、且つ高湿度条件下では不安定である。

ＩＩ．定義
数値を修飾するために本明細書において使用される用語「約」及び「大体」は、その明示された値の周りの近い範囲を指定している。「Ｘ」がある値である場合、「約Ｘ」又は「大体Ｘ」は、０．９Ｘから１．１Ｘまでの値を指定し、より好ましくは０．９５Ｘから１．０５Ｘまでの値を指定している。「約Ｘ」又は「大体Ｘ」の言及は、具体的には、少なくとも値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、及び１．０５Ｘを指定している。従って、「約Ｘ」及び「大体Ｘ」は、例えば「０．９８Ｘ」の、クレームにおける記載要件のサポートを教示し且つ提供することが意図される。

「化合物１」は、ＩＵＰＡＣ名（２Ｒ，３Ｓ）－２－（４－（シクロペンチルアミノ）フェニル）－１－（２－フルオロ－６－メチルベンゾイル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－３－カルボキサミド、及び以下に示した構造を有する化合物である：

「非晶質形態」は、明確な結晶構造を有さない、すなわち構成分子の規則的に並べられた、反復するパターンを欠いている、化合物の固体形態を指す。

「実質的に含まない」は、別の形態が１０％又はそれ未満の量、好ましくは別の形態が８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又はそれ未満の量を指す。

用語「治療する」又は「治療」は、疾患修飾療法及び対症療法の両方を包含しており、そのいずれも、予防的（すなわち、症状を防止、遅延又は重症度を軽減するために、症状の開始前に）又は治療的（すなわち、症状の重症度及び／又は持続期間を減少するために、症状の開始後）であってよい。

本明細書において使用される場合、状態はＣ５ａ受容体活性の調節が、Ｃ５ａ受容体の不適切な活性の減少を生じる場合、「Ｃ５ａ受容体調節に反応する」と考えられる。

用語「個体」は、本明細書に説明された用量を伴う、霊長類（特にヒト）、家庭内飼育動物（domesticated companion animals）（イヌ、ネコ、ウマなど）、及び家畜（畜牛、ブタ、ヒツジなど）を含む、哺乳動物を指す。いくつかの実施形態において、用語「個体」は、ヒトを指す。

ＩＩＩ．実施形態の詳細な説明
Ａ．化合物１の非晶質形態
いくつかの態様において、化合物１の非晶質形態が、本明細書に提供される：

いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、化合物１の他の形態を実質的に含まない、明瞭なピークを有さない粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、実質的に図２に従う、粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）もまた、本明細書記載の化合物１の非晶質形態を特徴決定するために、使用することができる。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、示差走査熱量測定により決定されたガラス転移温度約１０８℃により特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、実質的に図４に従う、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴づけられる。

熱重量分析（ＴＧＡ）は、本明細書記載の化合物１の非晶質形態を特徴づけるために使用することができる別の技術である。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、熱重量分析（ＴＧＡ）により測定された、およそ２３５℃まで加熱し、約０．０１５％の重量減少により特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、実質的に図５に従う、熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムにより特徴づけられる。

動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）は、本明細書記載の化合物１の非晶質形態を特徴決定するために使用することができる追加の方法である。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、２５℃での約０％の相対湿度（ＲＨ）から約９５％ＲＨまでの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）サイクルを受けた後の、約０．４４％の重量増加により特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、２５℃での約０％相対湿度（ＲＨ）から約６５％ＲＨまで動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）サイクルを受けた後の、約０．３１％の重量増加により特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、吸着と脱着の間にいかなるヒステリシスも示さない動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットにより特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、実質的に図６に従う、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットにより特徴づけられる。

顕微鏡はまた、本明細書記載の化合物１の非晶質形態を特徴決定するために使用することもできる。いくつかの実施形態において、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）が使用される。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、主に球状粒子を有する走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像により特徴づけられる。いくつかの実施形態において、ＳＥＭにより決定された球状粒子は、約２μｍ～５０μｍである。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、実質的に図８Ａ、図８Ｂ、図８Ｃ、又は図８Ｄに従う走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像により特徴づけられる。

偏光顕微鏡（ＰＬＭ）は、本明細書記載の化合物１の非晶質形態を特徴づけるために使用することができる別の技術である。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、複屈折を欠く偏光顕微鏡（ＰＬＭ）プロファイルにより特徴づけられる。いくつかの実施形態において、化合物１の非晶質形態は、実質的に図９Ａ、図９Ｂ、又は図９Ｃに示されたような、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）プロファイルにより特徴づけられる。

Ｂ．化合物１の非晶質形態の製造方法
いくつかの態様において、化合物１の非晶質形態を調製する方法が、本明細書に提供され、この方法は：
ａ）化合物１を、極性非プロトン性溶媒に溶解し、溶液を形成すること；並びに
ｂ）この溶液を噴霧乾燥し、化合物１の非晶質形態を形成すること：を含む。

いくつかの実施形態において、適切な極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジオキサン、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、及びジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）など、並びにそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はそれらの混合物である。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、アセトンである。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はその混合物である。

いくつかの実施形態において、この溶液は、室温で形成される。いくつかの実施形態において、この溶液の形成は、溶液を加熱することを含む。当業者は、この加熱温度は、特定の溶媒及び溶媒の量を含む、一つ又は複数の要因に、一部左右されることを理解するであろう。そのような要因はまた、化合物１を溶解するために必要とされる時間の長さも、ある程度決定するであろう。この溶液は、例えば、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃又はそれ以上に加熱され得る。

２、３分から数時間までの範囲に及ぶ、この溶液を形成するための任意の好適な時間の長さを、使用することができる。例えば、化合物１及び一つ又は複数の極性非プロトン性溶媒を含有する混合物は、加熱を伴い又は伴わずに、約１０分間、又は約２０分間、又は３０分間、又は約４０分間、又は約１時間又はそれ以上、混合することができる。

当業者は、試料の噴霧乾燥のために商業的に利用可能な数多くの装置が存在し、Ｂｕｃｈｉ Ｂ２９０噴霧乾燥機を含む、これらの各々は本出願により包含されることを、容易に認めるであろう。

いくつかの実施形態において、この噴霧乾燥機は、約５０℃～約１５０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥機は、約７０℃～約９０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥機は、約８０℃の温度に加熱される。

いくつかの実施形態において、この噴霧乾燥機は、加圧されたガスにより、溶液をノズルを通って推し進める。様々な圧力を使用し、所望の固体形態を達成することができる。いくつかの実施形態において、この加圧されたガスは、窒素分子を含む。

いくつかの実施形態において、特定量の化合物１は、極性非プロトン性溶媒中に溶解される。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中に溶解された化合物１の濃度は、約０．０５ｇ／ｍＬ～２ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中に溶解された化合物１の濃度は、約０．１ｇ／ｍＬ～１．５ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中に溶解された化合物１の濃度は、約０．２ｇ／ｍＬ～１ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中に溶解された化合物１の濃度は、約０．２ｇ／ｍＬ～０．５ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中に溶解された化合物１の濃度は、約０．３ｇ／ｍＬ～０．５ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中に溶解された化合物１の濃度は、０．５ｇ／ｍＬ以下である。いくつかの実施形態いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中に溶解された化合物１の濃度は、約０．２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中に溶解された化合物１の濃度は、約０．３７５ｍｇ／ｍＬである。

追加の態様において、化合物１の非晶質形態を調製する方法が、本明細書に提供され、この工程は：
ｄ）化合物１を、極性非プロトン性溶媒に溶解し、溶液を形成し、ここで溶液中の化合物１の濃度は、０．３ｇ／ｍＬ以下であること；
ｅ）任意にこの溶液を濾過し、濾液を形成すること；および
ｆ）この溶液又は濾液から溶媒を除去し、化合物１の非晶質形態を形成すること：を含む。

好適な極性非プロトン性溶媒は、先の方法において議論された溶媒を含む。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はそれらの混合物である。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、アセトンである。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はそれらの混合物である。

一般に、極性非プロトン性溶媒中の化合物１の量は、０．３ｇ／ｍＬを超えない。この化合物１の濃度は、望ましくない核形成及び化合物１の非晶質形態以外への粉砕(crush out)を回避する。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中の化合物１の濃度は、０．２８、０．２６、０．２４、０．２２、０．２、０．１８、０．１６、０．１４、又は０．１２ｇ／ｍＬを超えない。いくつかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒中の化合物１の濃度は、約０．１１ｇ／ｍＬである。

任意の濾過工程は、ポリエチレンフィルターを含む、数多くの市販のフィルターを使用し、実行することができる。～２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０μｍ、又はそれよりも大きい細孔サイズを含む、様々なサイズのフィルターも、使用することができる。いくつかの実施形態において、フィルターの細孔サイズは、１０μｍである。この濾過は、重力、吸引、及び圧力などの標準技術を用いて行うことができる。

溶媒は、様々な技術を使用し、溶液又は濾液から除去され得る。例えば、溶媒は、圧力を下げるか或いは溶液又は濾液の温度を上昇することにより、除去され得る。いくつかの実施形態において、ロータリーエバポレーターが、溶媒の除去に使用される。いくつかの実施形態において、炉乾燥も使用される。好適な温度は、約３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃又はそれよりも温かい温度を含む。

Ｃ．医薬組成物
本明細書で実証したように、化合物１の非晶質形態は、有利なことに、増大した水溶液溶解度、並びに増加した薬物動態的曝露を提供する。従って、化合物１の非晶質形態を含有する医薬組成物、又は化合物１の非晶質形態を用いて調製される液体医薬組成物が、本明細書に提供される。医薬組成物は、一つ又は複数の医薬として許容し得る添加剤を含むであろう。

化合物１の非晶質形態を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形状、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤(lozenges)、液体製剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、及び米国特許出願第２００２－００１２６８０号に記載されたような自己乳化剤、硬又は軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、口腔内貼付剤、経口ゲル剤、チューインガム、チュアブル錠、発泡散剤及び発泡錠剤であってよい。経口使用が意図された組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野において公知の任意の方法に従い調製されてよく、並びにそのような組成物は、医薬として洗練された口当たりのよい調製品を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤及び保存剤からなる群から選択される一つ又は複数の物質を含有してよい。錠剤は、化合物１の非晶質形態を、錠剤の製造に適している無毒の医薬として許容し得る賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例として、不活性希釈剤、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなど；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えば、ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン又はアカシアゴム；並びに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コーティングされないか、或いはこれらは、経腸的又はそれ以外で、消化管における崩壊及び吸収を遅延し、これにより長期間にわたる持続作用を提供するための公知の技術により、コーティングされてよい。例えばグリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラートなどの遅延物質が使用されてよい。これらはまた、制御放出のための浸透圧治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；及び第４，２６５，８７４号に記載された技術によって、コーティングされてもよい。

経口使用のための製剤はまた、化合物１の非晶質形態が、不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される、または硬ゼラチンカプセル剤として、又は化合物１の非晶質形態が、水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などと混合される、軟ゼラチンカプセル剤としても提示されてよい。加えて、乳剤が、油などの非水混和性成分により調製され、並びにモノ－、ジグリセリド、ＰＥＧエステルなどの界面活性剤により安定化され得る。

経口使用のための水性懸濁剤は、化合物１の非晶質形態を、水性懸濁液の製造に適した添加剤と混合して含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、ヒドロキシ－プロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムなどであり；分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド、例えばレシチンなど、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシ－エチレンなど、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなど、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなど、並びに他のポロキサマー（例えば、ポロキサマーＦ－６８）であってよい。水性懸濁液はまた、一つ又は複数の保存剤、例えば、安息香酸エチル、又は安息香酸ｎ－プロピル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステルなど、一つ又は複数の着色剤、一つ又は複数の香味剤、及び一つ又は複数の甘味剤、例えばショ糖又はサッカリンであってよい。

従って、化合物１の非晶質形態及び少なくとも１種の添加剤を含有する水性懸濁剤が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、この少なくとも１種の添加剤は、前述のような少なくとも１種の懸濁化剤及び／又は少なくとも１種の湿潤剤である。

経口使用のための油性懸濁剤は、化合物１の非晶質形態を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油などの植物油、又は例えば流動パラフィンなどの鉱油の中に、懸濁化することにより製剤化されてよい。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでよい。先に列挙したもののような甘味剤、及び香味剤を添加し、口当たりのよい経口調製品を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化物質の添加により保存されてよい。

本医薬組成物は、無菌の注射用又は点滴用の水性又は油性の溶液又は懸濁液の形状であることができる。この溶液又は懸濁液は、先に言及したようなそれらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用し、公知の技術に従い製剤化されてよい。無菌の注射用調製品はまた、無毒の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。許容し得るビヒクル及び溶媒中でも、利用されるものは、水、リンゲル液、等張の塩化ナトリウム溶液、等張の水性緩衝溶液、並びに食塩水、ＰＥＧなどの崩壊剤（例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ８００など）、及びＴｗｅｅｎ（登録商標）８０などの非イオン性界面活性剤の混合物である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁化媒体として通常利用される。この目的のために、合成モノ－又はジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油が使用される。加えて、オレイン酸などの脂肪酸の注射用及び点滴用の調製品中の使用が認められる。注射用又は点滴用の投与のための組成物は、注射部位の疼痛を緩和するために、リグノカインなどの局所麻酔薬を任意に含む。成分は、予め混合して供給されるか、又は個別に供給され、使用直前に成分の混合が行われ得る。いくつかの実施形態において、使用直前の混合は、特定の液体製剤混合物中の化合物１の非晶質形態の高い初期溶解度を活用することが望ましい。

注射用又は点滴用組成物は、静脈内投与、筋肉内投与、並びに皮下もしくは胸骨内注射を含むが、これらに限定されるものではない。従っていくつかの実施形態において、化合物１及び少なくとも１種の湿潤剤又は溶媒を含有する注射用又は点滴用溶液が、本明細書に提供され、ここでこの静脈内医薬組成物は、本明細書記載の化合物１の非晶質形態を使用し調製される。いくつかの実施形態において、注射用又は点滴用溶液は、静脈内投与のために調製される。いくつかの実施形態において、注射用又は点滴用溶液は、筋肉内投与のために調製される。いくつかの実施形態において、注射用又は点滴用溶液は、皮下注射のために調製される。いくつかの実施形態において、注射用又は点滴用溶液は、胸骨内注射のために調製される。いくつかの実施形態において、注射用又は点滴用医薬組成物中の少なくとも１種の湿潤剤又は溶媒は、食塩水、崩壊剤、及び非イオン性界面活性剤を含む。

注射用又は点滴用組成物は、医療実践者又は使用者にとって都合の良い任意の時点で調製されることができ；これは、使用直前か又は使用の十分前もってを含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、使用直前に調製される。使用直前は、使用前０～２４時間、使用前０～１０時間、使用前０～５時間、又は使用前０～１時間を含む。いくつかの実施形態において、注射用又は点滴用組成物は、使用前０～５時間に調製される。十分に前もっては、典型的には使用の１日以上前を指す。従って、注射用又は点滴用溶液を調製する方法もまた、本明細書に提供される。この方法は、化合物１の非晶質形態を、少なくとも１種の湿潤剤又は溶媒で溶解し、注射用又は点滴用溶液を調製すること；並びに、この注射用又は点滴用溶液を、それを必要とする対象へ投与することを含む。

水の添加による水性の経口製剤又は経口懸濁液の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１もしくは複数の保存剤と混合した、化合物１の非晶質形態を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、先に既に言及したものにより例示される。追加の添加剤、例えば甘味料、香味剤及び着色剤も、存在してよい。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形状であってもよい。その油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、又は鉱油、例えば流動パラフィン又はそれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴムなど、天然のホスファチド、例えば大豆、レシチンなど、並びに脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されたエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエートなど、及び該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであってよい。乳剤はまた、甘味料及び香味剤も含んでよい。

シロップ剤及びエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖などの甘味剤と共に製剤化されてよい。そのような製剤はまた、粘滑剤(demulcent)、保存剤及び香味剤及び着色剤も含んでよい。経口液剤は、例えば、シクロデキストリン、ＰＥＧ及び界面活性剤と組合せて調製することができる。

本発明の化合物はまた、本薬物の直腸投与のための坐剤の形状で投与されてよい。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で融解し薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と、化合物１の非晶質形態を混合することにより、調製されることができる。そのような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールを含む。加えてこれらの化合物は、溶液又は軟膏を用い、眼内送達により投与されることができる。より更に、対象化合物の経皮送達を、イオントフォレシス貼付剤などを用い、達成することができる。局所使用に関して、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁剤などが利用される。本明細書において使用される局所適用はまた、洗口液及び含嗽剤の使用も含むことを意味している。

本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物担体として適したポリマーである担体と組み合わされてよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ－プロピル－メタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチル－アスパルタミド－フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド－ポリリジンを含むことができる。更に本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの種類である担体、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋したもしくは両親媒性のブロックコポリマーなどと組合せられてよい。ポリマー及び半透性のポリマーマトリクスは、バブル、ステント、チューブ、プロテーゼなどの成形された製品へと形成されてよい。本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、ステント又はステント－グラフト器具として形成される、ポリマー又は半透性ポリマーマトリクスと組合せられる。

Ｄ．治療方法
Ｃ５ａ受容体調節に反応する状態に罹患している個体を治療する方法も、本明細書に提供される。

いくつかの態様において、本明細書記載の化合物１の非晶質形態又は化合物１を含む医薬製剤の有効量を個体へ投与することを含む、Ｃ５ａ受容体の病的活性化に関与する疾患又は障害に罹患している又は易罹患性である個体を治療する方法が、本明細書に提供される。

いくつかの実施形態において、本明細書記載の化合物１の非晶質形態は、Ｃ５ａ受容体調節に反応する状態に罹患している患者を治療するために使用される。

Ｃ５ａ調節により治療され得る状態：
自己免疫疾患－－例えば、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ギラン・バレー症候群、膵炎、Ｃ３糸球体症（Ｃ３Ｇ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）腎症、乾癬、クローン病、血管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群（並びに随伴する糸球体腎炎及び肺出血）、免疫関連血管炎、組織移植片拒絶、移植した臓器の超急性拒絶；及び同類のもの。

炎症障害及び関連状態－－例えば、好中球減少症、敗血症、敗血性ショック、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ、湿潤型及び乾性型の両方）、重度の熱傷に関連した炎症、肺損傷、及び虚血－再灌流障害、変形性関節症、並びに急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、アトピー性皮膚炎、乾癬、慢性じんま疹及び多臓器機能障害症候群（ＭＯＤＳ）。同じく、インスリン－依存性真性糖尿病（糖尿病性網膜症を含む）、ループス腎症、ハイマン腎炎、膜性腎炎、及び他の糸球体腎炎の型、接触過敏反応、並びに例えば血液の体外循環時に（例えば、血液透析時、又は、例えば冠動脈バイパス移植又は心臓弁の交換などの血管手術に関連した心－肺装置を介して）、或いは他の人工血管もしくは容器の表面（例えば、心室補助装置、人工心臓装置、輸血チューブ、血液貯蔵バッグ、血漿交換、血小板交換、及び同類のもの）との接触に関連して起こるような補体活性化を引き起こし得る血液の人工表面との接触から生じる炎症に関連した病的後遺症も含まれる。同じく、固形臓器移植を含む移植から生じるものなど、虚血／再灌流障害に関連した疾患、並びに虚血性再灌流障害、虚血性大腸炎及び心臓虚血などの症候群も含まれる。本明細書記載の化合物１の非晶質形態はまた、加齢黄斑変性症の治療においても有用であり得る(Hagemanら、P.N.A.S.102: 7227-7232、2005)。

心臓血管及び脳血管の障害－－例えば、心筋梗塞、冠血管血栓症、血管閉塞、術後の血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経系損傷、及び虚血性心疾患。一実施形態において、本明細書記載の化合物１の非晶質形態の有効量は、心筋梗塞又は血栓症のリスクを軽減するために、心筋梗塞又は血栓症のリスクのある患者（すなわち、非限定的に、肥満症、喫煙、高血圧、高コレステロール血症、心筋梗塞もしくは血栓症の既往歴もしくは遺伝歴などの、心筋梗塞又は血栓症の一つ又は複数の認識されたリスク要因を有する患者）へ投与されてよい。

血管炎の疾患－－血管炎疾患は、血管の炎症により特徴づけられる。白血球の浸潤は、血管壁の破壊へ繋がり、及び補体経路は、白血球遊走の開始並びに炎症部位での顕在化された結果としての損傷において大きな役割を果たすと考えられる(Vasculitis, Second Edition, Edited by Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53, 2008)。本明細書記載の化合物１の非晶質形態は、抗－好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（又は、ＡＮＣＡ－関連血管炎、これは、顕微鏡的多発血管炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、及びウェゲナー疾患としても公知である多発血管炎性肉芽腫症を含む）、チャーグ・ストラウス症候群、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、結節性多発動脈炎、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）、ベーチェット病及び高安動脈炎（ＴＡＫ）を含む、血管炎を治療するために使用することができる。

ＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳ－－本明細書記載の化合物１の非晶質形態は、ＨＩＶ感染症を阻害するか、ＡＩＤＳ進行を遅延するか、又はＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳの症状の重症度を軽減するために使用されてよい。

神経変性障害及び関連疾患－－更なる実施形態において、本明細書記載の化合物１の非晶質形態は、アルツハイマー病、多発性硬化症、並びに心肺バイパス手術及び関連手技に関連した認知機能の減退を治療するために使用されてよい。

癌－本明細書記載の化合物１の非晶質形態はまた、対象における癌及び前癌状態の治療に有用である。治療することができる具体的な癌は、肉腫、癌腫、及び混合型腫瘍を含むが、これらに限定されるものではない。本発明に従い治療され得る状態の例は、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫、中皮腫、髄膜腫、白血病、リンパ腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、乳頭状癌、嚢胞腺癌、気管支癌、メラノーマ、腎細胞癌、肝細胞癌、移行上皮癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞乳頭腫、腎尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫及び線維腫を含む。

いくつかの実施形態において、本明細書記載の化合物１の非晶質形態は、敗血症（及び関連障害）、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、ループス腎炎及び多発性硬化症からなる群から選択される疾患の治療のために使用することができる。

いくつかの実施形態において、本明細書記載の化合物１の非晶質形態は、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、Ｃ３糸球体症、化膿性汗腺炎、及びループス腎炎からなる群から選択される疾患の治療のために使用することができる。

本明細書に提供される治療方法は、概して、化合物１の非晶質形態の有効量の患者への投与を含む。好適な患者は、本明細書において確定された障害又は疾患に罹患しているか又は易罹患性である（すなわち予防的治療）それらの患者を含む。本明細書記載の治療のための典型的患者は、哺乳動物、特に霊長類、特定するとヒトを含む。他の好適な患者は、イヌ、ネコ、ウマなどの家庭内飼育動物(domesticated companion animals)、又は、畜牛、ブタ、ヒツジなどの家畜動物を含む。

概して、本明細書に提供される治療方法は、本明細書記載の化合物１の非晶質形態の有効量を患者へ投与することを含む。本発明の医薬組成物に関する正確な製剤、投与経路及び用量は、患者の状態を考慮し、個々の医師により選択され得る（例えば、その全体が引用により本明細書中に組み込まれた、Finglら. 1975, “The Pharmacological Basis of Therapeutics”を参照し、特に第一章1頁を参照)。いくつかの実施形態において、本明細書記載の化合物１の非晶質形態は、患者（例えばヒト）へ経口投与される。いくつかの実施形態において、本明細書記載の化合物１の非晶質形態は、患者（例えばヒト）へ、静脈内、筋肉内、又は皮下もしくは胸骨内注射を介して投与される。この有効量は、Ｃ５ａ受容体活性を調節するのに十分な量、及び／又は患者により提示された症状を軽減もしくは緩和するのに十分な量であってよい。好ましくは、投与される量は、インビトロにおいて白血球細胞（例えば好中球）の走化性を検出できるように阻害するのに十分に高い化合物（又はこの化合物がプロドラッグである場合は、その活性代謝産物）の血漿濃度を生じるのに十分である。

経口投与によるほとんどの障害の治療に関して、当業者は、適切な投与頻度を決定してよい。いくつかの実施形態において、１日４回以下の投与頻度が好ましい。いくつかの実施形態において、１日２回の投薬レジメンが使用される。いくつかの実施形態において、１日１回の投与が使用される。この患者は、摂食状態又は絶食状態で化合物１の非晶質形態が投与されてよい。いくつかの実施形態において、患者は、化合物１の非晶質形態を食品と一緒に摂取する。いくつかの実施形態において、患者は、化合物１の非晶質形態を食品を伴わずに摂取する。

静脈内、筋肉内投与又は皮下もしくは胸骨内注射を介したほとんどの障害の治療に関して、当業者は、適切な投与頻度を決定してよい。いくつかの実施形態において、投与頻度は、２週間毎に約１回である。いくつかの実施形態において、投与頻度は、毎週約１回である。いくつかの実施形態において、投与頻度は、１週間に約３回である。いくつかの実施形態において、投与頻度は、１週間に約２～５回である。いくつかの実施形態において、投与頻度は、約隔日１回である。いくつかの実施形態において、投与頻度は、約１日１回である。

しかしながら、いずれか特定の患者に関する具体的投与量レベル及び治療レジメンは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、併用薬（すなわち、その患者へ投与される他の薬物）、及び治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因、並びに処方する医学的実践者の判断によって左右されることは理解されるであろう。概して、効果的治療を提供するのに十分な最小投与量の使用が、好ましい。患者は一般に、治療又は予防される状態に適している医学的又は獣医学的判定基準を用いて治療効果についてモニタリングされる。

約０．１ｍｇ～約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の桁の用量レベルは、病原性Ｃ５ａ活性に関与する状態の治療又は予防において有用である（約０．５ｍｇ～約７ｇ／ヒト患者／日）。単独の剤形を提供するために担体物質と組合せられてよい化合物１の非晶質形態の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて大きく変動するであろう。単位剤形は、一般に、化合物１の非晶質形態約１ｍｇ～約５００ｍｇを含有する。経口、経皮、経静脈、又は皮下に投与される場合、血清濃度５ｎｇ（ナノグラム）／ｍＬ～１０μｇ（マイクログラム）／ｍＬ血清を達成するように化合物１の非晶質形態の十分な量が投与されることが好ましく、より好ましくは、血清濃度２０ｎｇ～１μｇ／ｍｌ血清を達成するのに十分な化合物が投与されるべきであり、最も好ましくは、血清濃度５０ｎｇ／ｍｌ～２００ｎｇ／ｍｌ血清を達成するのに十分な化合物が投与されるべきである。滑膜への直接注射に関して（関節炎の治療に関して）、およそ１マイクロモルの局所濃度を達成する化合物１の非晶質形態の十分量が、投与されるべきである。

Ｅ．併用療法
ここで開示された方法は、Ｃ５ａ受容体の病的活性化が関与する疾患又は状態の治療、予防、抑制又は改善に使用される一つ又は複数の追加の治療薬との併用療法を含んでよい。そのような一つ又は複数の追加の治療薬は、化合物１の非晶質形態と同時に又は連続して、それらに関して通常使用される経路及び量により投与されてよい。化合物１の非晶質形態が追加の治療薬と同時に使用される場合、化合物１の非晶質形態に加えそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本開示の医薬組成物は、化合物１の非晶質形態に加え、一つ又は複数の他の活性成分又は治療薬も含有するものを含む。

この一つ又は複数の追加の治療薬の例は、コルチコステロイド、ステロイド、免疫抑制薬、免疫グロブリンＧアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター、リンパ球機能抗原－３ 受容体アンタゴニスト、インターロイキン－２リガンド、インターロイキン－１βリガンドインヒビター、ＩＬ－２受容体αサブユニットインヒビター、ＨＧＦ遺伝子刺激因子、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－５アンタゴニスト、α１アンチトリプシン刺激因子、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、ＡＫＴプロテインキナーゼインヒビター、ＣＤ２０インヒビター、Ａｂｌチロシンキナーゼインヒビター、ＪＡＫチロシンキナーゼインヒビター、ＴＮＦαリガンドインヒビター、ヘモグロビンモジュレーター、ＴＮＦアンタゴニスト、プロテアソームインヒビター、ＣＤ３モジュレーター、Ｈｓｐ７０ファミリーインヒビター、免疫グロブリンアゴニスト、ＣＤ３０アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アゴニスト、結合組織増殖因子リガンドインヒビター、カスパーゼインヒビター、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Ｂｔｋチロシンキナーゼインヒビター、補体Ｃ１小成分インヒビター、エリスロポエチン受容体アゴニスト、Ｂリンパ球刺激因子リガンドインヒビター、サイクリン依存性キナーゼ－２インヒビター、Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド－１刺激因子、ｍＴＯＲインヒビター、伸長因子２インヒビター、細胞接着分子インヒビター、第ＸＩＩＩ因子アゴニスト、カルシニューリンインヒビター、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、補体Ｃ１小成分インヒビター、チミジンキナーゼモジュレーター、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質－４モジュレーター、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ受容体モジュレーター、ＴＮＦスーパーファミリー受容体１２Ａアンタゴニスト、ＣＤ５２アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼインヒビター、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６インヒビター、ＦＧＦ－７リガンド、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、Ｓｙｋチロシンキナーゼインヒビター、Ｉ型インターフェロン受容体アンタゴニスト、インターフェロンαリガンドインヒビター、マクロファージ遊走抑制因子インヒビター、インテグリンα－Ｖ／β－６アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激因子、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼインヒビター、ＴＰ５３遺伝子インヒビター、志賀様毒素Ｉインヒビター、フコシルトランスフェラーゼ６刺激因子、インターロイキン２２リガンド、ＩＲＳ１遺伝子インヒビター、プロテインキナーゼＣ刺激因子、プロテインキナーゼＣαインヒビター、ＣＤ７４アンタゴニスト、免疫グロブリンγＦｃ受容体ＩＩＢアンタゴニスト、Ｔ細胞抗原ＣＤ７インヒビター、ＣＤ９５アンタゴニスト、Ｎ－アセチルマンノサミンキナーゼ刺激因子、カルジオトロフィン－１リガンド、白血球エラスターゼインヒビター、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドモジュレーター、ＩＬ－１７アンタゴニスト、ＴＬＲ－２アンタゴニスト、マンナン結合レクチンセリンプロテアーゼ－２（ＭＡＳＰ－２）インヒビター、Ｂ因子インヒビター、Ｄ因子インヒビター、Ｃ３ａＲモジュレーター、Ｃ５ａＲ２モジュレーター、Ｔ細胞受容体アンタゴニスト、ＰＤ－１インヒビター、ＰＤ－Ｌ１インヒビター、ＴＩＧＩＴインヒビター、ＴＩＭ－３インヒビター、ＬＡＧ－３インヒビター、ＶＩＳＴＡインヒビター、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＩＤＯインヒビター、アデノシン受容体モジュレーター、ＣＤ３９インヒビター、ＣＤ７３インヒビター、ケモカイン受容体、特にＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ７、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＣＲ７、ＣＣＲ９、ＣＸ３ＣＲ１及びＣＸＣＲ６のアンタゴニスト、並びにそれらの組合せである。

いくつかの実施形態において、本明細書の治療的方法において使用される追加の治療薬は、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、トシツモマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブ、シクロホスファミド、プレドニソン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニソロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、吉草酸ヒドロコルチゾン－１７、ハロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７－酪酸エステル、クロベタゾール－１７－プロピオン酸エステル、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン－１７－酪酸エステル、ヒドロコルチゾン－１７－コハク酸エステル、ヒドロコルチゾン－１７－ブテン酸エステル(buteprate)、シクレソニド及びプレドニカルベート、ＧＢ－０９９８、イムグロ、ベゲロマブ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、ダクリツマブ、バシリキシマブ、イノリモバブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチニブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、ＰＥＧ－ｂＨｂ－ＣＯ、エタネルセプト、イクサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、ＫＲＰ－２０３、ＦＧ－３０１９、エムリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンリゼ、コネスタット、メトキシポリエチレングリコール－エポエチンβ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンディフチトクス、ＬＭＢ－２、ナタリズマブ、カトリデカゴグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノラート、ミゾリビン、ＣＥ－１１４５、ＴＫ－ＤＬＩ、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン、ＴＸＡ－１２７、ＢＩＩＢ－０２３、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、ＰＲＯ－１４０、セニクリビロック、ホスタマチニブ、アニフロルマブ、シファリムマブ、ＢＡＸ－０６９、ＢＧ－０００１１、ロスマピモド、ＱＰＩ－１００２、ＳｈｉｇａｍＡｂｓ、ＴＺ－１０１、Ｆ－６５２、レパリキシン、ラダリキシン(ladarixin)、ＰＴＸ－９９０８、アガニルセン、ＡＰＨ－７０３、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、ＳＭ－１０１、Ｔ－Ｇｕａｒｄ、ＡＰＧ－１０１、ＤＥＸ－Ｍ７４、カルディオトロフィン－１、チプレレスタット、ＡＳＫＰ－１２４０、ＢＭＳ－９８６００４、ＨＰＨ－１１６、ＫＤ－０２５、ＯＰＮ－３０５、ＴＯＬ－１０１、デフィブロチド、ポマリドマイド、サイモグロブリン、ラキニモド、レメステムセル－Ｌ、ウマ抗胸腺細胞免疫グロブリン、Ｓｔｅｍｐｅｕｃｅｌ、ＬＩＶ－γ、オクタガム１０％、ｔ２ｃ－００１、９９ｍＴｃ－セスタミビ、Ｃｌａｉｒｙｇ、プロソルバ、ポマリドマイド、ラキニモド、テプリズマブ、ＦＣＲｘ、ソルナチド、フォラルマブ、ＡＴＩＲ－１０１、ＢＰＸ－５０１、ＡＣＰ－０１、ＡＬＬＯ－ＡＳＣ－ＤＦＵ、イルベサルタン＋プロパゲルマニウム、アポセル、カンナビジオール、ＲＧＩ－２００１、サラチン、抗－ＣＤ３二価抗体－ジフテリア毒素複合体、ＮＯＸ－１００、ＬＴ－１９５１、ＯＭＳ７２１、ＡＬＮ－ＣＣ５、ＡＣＨ－４４７１、ＡＭＹ－１０１、Ａｃｔｈａｒゲル、及びＣＤ４⁺ＣＤ２５⁺制御性Ｔ細胞、ＭＥＤＩ７８１４、Ｐ３２、Ｐ５９、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ７２１、ＣＣＸ９５８８、ＣＣＸ１４０、ＣＣＸ８７２、ＣＣＸ５９８、ＣＣＸ６２３９、ＣＣＸ５８７、ＣＣＸ６２４、ＣＣＸ２８２、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ５０７、ＣＣＸ４３０、ＣＣＸ７６５、ＣＣＸ７５８、ＣＣＸ７７１、ＣＣＸ６６２、ＣＣＸ６５０、並びにそれらの組合せからなる群から選択される。

ＩＶ．実施例
下記実施例は、説明された発明の例証を助けるために提供され、且つ本発明者らが、自身の発明とみなすものを限定することを意図するものではない。

実施例１：化合物１の遊離塩基結晶形態の調製
粗化合物１は、本質的にＷＯ２０１６／０５３８９０に記載されたように調製した。

化合物１の遊離塩基結晶形態は、粗化合物１の１８ｇを、４０℃に加熱したアセトン５０ｍＬ中に溶解することにより調製した（濃度約～０．３６ｇ／ｍＬ）。この温かい溶液を、１０μｍポリエチレンフィルターを通過させた。次に溶液を、浴温度３０℃及び回転速度１８０ｒｐｍのロータリーエバポレーターに充填した。回収した固形物を、４５℃の炉内で１時間、更に乾燥させた。この結晶形態のＸＲＰＤデータを、図１に示し、並びに測定したピークの表を、下記表１に列挙した。

実施例２：化合物１の非晶質形態の調製
方法１
粗化合物１は、本質的にＷＯ２０１６／０５３８９０に記載されたように調製した。

粗化合物１（１５ｇ）を、温度４０℃でアセトン４０ｍＬに溶解した。この溶液を、蠕動ポンプを装着したＢｕｃｈｉ Ｂ２９０噴霧乾燥機を使用し、噴霧乾燥させた。この噴霧乾燥工程は、目標入口温度８０℃、目標噴霧速度５ｍＬ／分、及び処理ガス流量２０．６０ＣＦＭを使用することにより完了した。試料回収チャンバー内に回収された噴霧乾燥された粉末は、図２に示したように、ＸＲＰＤにより評価し、化合物１の非晶質形態であった。
方法２
化合物１の非晶質形態を、化合物１の遊離塩基結晶形態１ｇを、アセトン９ｍＬ中に、加熱せずに溶解することにより調製した（濃度約～０．１１ｇ／ｍＬ）。この溶液を、１０μｍポリエチレンフィルターを、重力により通過させた。次にこの溶液を、浴温度４５℃及び回転速度２２０ｒｐｍのロータリーエバポレーターに充填した。回収した固形物を、４５℃の炉で３０時間更に乾燥させた。出発材料（結晶形態）及び方法２から生成された非晶質形態のＸＲＰＤデータを、図３Ａ及び図３Ｂに示している。出発材料（結晶形態）及び方法２から生成された非晶質形態のＤＳＣデータを、図４に示す。ＤＳＣデータ収集に関する実験の詳細は、実施例３に説明している。

実施例３：化合物１の非晶質形態の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）
化合物１の非晶質形態の物理的特徴を評価するために、示差走査熱量測定データを収集した。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ～ Ｗａｔｅｒｓ ＬＬＣの示差走査熱量計モデルＤＳＣ２５を使用した。試料を、標準アルミニウムパンに秤量し、ピンホールの付いた標準アルミニウム蓋により密封した。測定は、窒素置換下、１０℃／分の走査速度を使用することにより、完了した。ＤＳＣ分析は、この非晶質形態は、ガラス転移温度およそ１０８℃を示すことを決定した。ＤＳＣサーモグラムのプロットを、図４に示している。

化合物１の非晶質形態はまた、熱重量分析（ＴＧＡ）を用いても評価した。ＴＧＡデータは、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＱ５００ ＴＧＡにおいて収集した。各試料を、予め風袋測定した白金るつぼに充填し；この天秤及び炉を、窒素で置換し、その後各々、４０±５及び６０±５ｍＬ／分に設定した流量で分析した。加熱工程は、外界温度で始まり、１０℃／分の傾斜であるようにプログラムした。ＴＧＡ分析は、化合物１の非晶質形態は、大体１３９℃までの加熱時に、約０．０１５％の重量減少を示したことを決定した。ＴＧＡサーモグラムのプロットは、図５に示している。

実施例４：化合物１の非晶質形態の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
異なる湿度下での化合物１の非晶質形態の吸湿性及び物理的安定性を評価するために、試料を、０％ＲＨで予備平衡化し、非結合の水を除去した後に、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）データを、２５℃で収集した。ＤＶＳは、ＶＴＩ ＳＧＡ－１００水蒸気吸着分析装置を用いて測定した。吸着及び脱着データは、窒素置換下、５％から９５％ＲＨまでの範囲にわたり、増分１０％ＲＨで収集した。分析に使用した平衡の判定基準は、最大平衡時間３時間で、５分間で０．０１００％未満の重量変化であった。ＤＶＳ試験のパラメータは、表２に列挙している。

化合物１の非晶質形態のＤＶＳは、２５℃で約０％相対湿度（ＲＨ）から約９５％ＲＨまでの動的水蒸気吸着サイクルを受けた後に０．４％の重量増加を示し（図６）、これは化合物１の非晶質形態は低い吸湿性を有することを示している。このＤＶＳプロットはまた、吸着と脱着の間でヒステリシスを示さなかった。加えて、ＸＲＰＤの結果（図７）は、ＤＶＳ試験の前後で変化を示さなかった。

実施例５：化合物１の非晶質形態の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像
走査電子顕微鏡画像は、Ｅｖｅｒｈａｒｔ Ｔｈｏｒｎｌｅｙ（ＥＴ）検出装置を装着した、ＦＥＩ Ｑｕａｎｔａ ２００走査電子顕微鏡を用いて、入手した。これらの画像は、各々、ｘＴｍソフトウェア（ｖ．２．０１）及びＸＴ Ｄｏｃｕソフトウェア(ｖ．３．２)を使用し、収集し且つ分析した。倍率は、米国立標準技術研究所（ＮＩＳＴ）－トレーサブル標準を用いて検証した。試料を、アルミニウム架台上に支持されたカーボン粘着タブ上に少量を配置することにより、分析のために調製した。次に試料を、およそ２０ｍＡ及び０．１３ｍｂａｒ（Ａｒ）で、７５秒間、Ｃｒｅｓｓｉｎｇｔｏｎ １０８自動スパッターコーターを使用し、Ａｕ／Ｐｄにより２回スパッターコーティングした（異なる方向で）。この非晶質形態の代表的画像を、図８Ａ－８Ｄに示している。拡大下で観察した場合、これらの結晶は主に、サイズが～２から５０μｍの範囲の球形であった。

実施例６：化合物１の非晶質形態の偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像
偏光顕微鏡は、Ｓｐｏｔ Ｉｎｓｉｇｈｔカラーカメラを装着したＬｅｉｃａ ＤＭ ＬＰ顕微鏡を使用し、実施した。異なる対象物を、直交された偏光(crossed polarized)及び一次(first order)赤色補正器と共に使用し、試料を目視した。試料を、ガラススライド上に配置し、＃１．５カバーガラスを、その試料の上に配置し、鉱油液滴を加えた。画像を、Ｓｐｏｔ Ａｄｖａｎｃｅｄソフトウェア（ｖ．４．５．９）を使用し、周囲温度で取得した。サイズ参照として、マイクロメーターのバーを、画像上に挿入している。非晶質形態の代表的画像を、図９Ａ－９Ｃに示している。注目すべきは、化合物１の非晶質形態を目視する場合に、複屈折は観察されず、このことは、本明細書において調製された固体形態は、非晶質であるという結論を裏付けている。拡大下で観察した場合、これらの結晶は、サイズが～６から２０μｍの範囲であった。

実施例７：化合物１の非晶質形態の安定性
化合物１の非晶質形態の試料を、新たに調製した時点で、ＸＲＰＤ（図１０）により試験した（上側ＸＲＰＤパターン、「ゼロ時（最初）」と表記）。この試料を、通常の周囲実験室環境下で、密閉したガラス容器内に貯蔵した。１１ヶ月後、これを再度ＸＲＰＤにより試験した（下側ＸＲＰＤパターン、「周囲条件下１１ヶ月」と表記）。

化合物１の非晶質形態の試料を、異なる分析方法により試験し、且つデータを「ゼロ時」カラムに報告した（表３）。これらの分析方法は以下を含む：ＨＰＬＣ及びカールフィッシャー（ＫＦ）。試料を、二個の低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）バッグ内に配置し、ケーブル結束により密封し、その後フォイルの付いた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル内に配置し、且つ熱誘導密封し、ＬＤＰＥバッグ間には乾燥剤０．５ｇを入れた。ＨＤＰＥボトルを、２５℃及び相対湿度（ＲＨ）６０％の環境チャンバー内に貯蔵した。この環境チャンバー内で１２ヶ月後、試料を、同じ分析方法により再度試験した。結果を表３に示している。

実施例８：化合物１の非晶質形態は、改善されたインビトロ溶解度を提供する
化合物１の結晶形態及び化合物１の非晶質形態のインビトロ溶解度を、試験した。

この非晶質形態は、実施例２、方法１に説明したように調製し、及び化合物１の結晶形態は、実施例１に説明したように調製した。

化合物１の結晶形態及び非晶質形態を、３種の異なる媒体中に飽和させた：０．１Ｎ ＨＣｌ溶液、絶食状態模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）、及び摂食状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）。これらの試料を、３７℃の水浴中、４０ｒｐｍで振盪させた。これらの試料中に溶解した化合物１の濃度を、４つの異なる時点で、ＨＰＬＣにより測定した（０．５、１、２及び４時間）。

実施例９：化合物１の非晶質形態を使用するＩＶ製剤は、増大した溶解度を提供する
化合物１の結晶形態及び化合物１の非晶質形態の静脈内（ＩＶ）製剤を、化合物１の非晶質形態又は結晶形態(the amorphous of crystalline Compound 1)を、食塩水／ＰＥＧ４００／Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（８８：１０：１）と接触させることにより調製した。化合物１の結晶形態は、実施例１に説明したように調製し、化合物の非晶質形態は、実施例２、方法１に説明したように調製した。

下記表５で実証されたように、化合物１の非晶質形態は、結晶形態と比べ、特に早期時点で、ＩＶ製剤中の水性溶解度を改善した。経時的溶解度のプロットは、図１１に示している。

実施例１０：化合物１の非晶質形態を使用する水性懸濁製剤は、増大した生物学的利用能を提供する
インビボにおけるラットＰＫ試験を実施し、０．５％ｗ／ｖヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＧＦ等級）及び０．５％ｗ／ｖポロキサマーＦ－６８（ＢＡＳＦ Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８）を含有する、水溶液の懸濁製剤中の化合物１の非晶質形態に対する結晶形態のＰＫプロファイル及び生物学的利用能を比較した。各動物には、投与容積５ｍＬ／ｋｇで、化合物１の１０ｍｇ／ｋｇを、経口投与した（投薬濃度２ｍｇ／ｍＬ）。化合物１の非晶質形態を含有する懸濁製剤は、化合物１の結晶形態を含有する製剤と比べ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの有意な増加を生じた（表６）。これら２種の製剤のＰＫプロファイルは、図１２に示している。

前述の発明は、理解の明確化を目的として例証及び実施例により一部詳細に説明されているが、当業者は、特定の変化及び修飾は、添付された請求項の範囲内で実践され得ることを理解するであろう。加えて、本明細書に提供される各参考文献は、各参考文献が個別に引用により組み込まれているのと同じ程度に、その全体が引用により組み込まれている。本出願と本明細書に提供される参考文献の間で矛盾が存在する場合は、本出願が支配するものとする。

Claims (49)

1. 下記化合物１の非晶質形態
   

   

   であって、化合物１の他の形態を実質的に含まない、明瞭なピークを有さない粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、化合物１の非晶質形態。
2. 実質的に図２に従う粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、請求項１に記載の化合物１の非晶質形態。
3. 示差走査熱量測定により決定された、約１０８℃のガラス転移温度によりさらに特徴づけられる、請求項１又は請求項２に記載の化合物１の非晶質形態。
4. 実質的に図４に従う示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによりさらに特徴づけられる、請求項１又は請求項２に記載の化合物１の非晶質形態。
5. 熱重量分析（ＴＧＡ）により測定された、大体２３５℃まで加熱し、約０．０１５％の重量減少によりさらに特徴づけられる、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物１の非晶質形態。
6. 実質的に図５に従う熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによりさらに特徴づけられる、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物１の非晶質形態。
7. ２５℃での約０％の相対湿度（ＲＨ）から約９５％ＲＨまでの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）サイクルを受けた後の、約０．４４％の重量増加によりさらに特徴づけられる、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物１の非晶質形態。
8. ２５℃での約０％相対湿度（ＲＨ）から約６５％ＲＨまで動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）サイクルを受けた後の、約０．３１％の重量増加によりさらに特徴づけられる、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物１の非晶質形態。
9. 吸着と脱着の間に任意のヒステリシスを示さない動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットによりさらに特徴づけられる、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物１の非晶質形態。
10. 実質的に図６に従う動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロットによりさらに特徴づけられる、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物１の非晶質形態。
11. 主に球状粒子を有する走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像によりさらに特徴づけられる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物１の非晶質形態。
12. ＳＥＭにより決定された球状粒子サイズが、約２μｍ～５０μｍである、請求項１１に記載の化合物１の非晶質形態。
13. 実質的に図８Ａ、図８Ｂ、図８Ｃ、又は図８Ｄに従う、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像により更に特徴づけられる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物１の非晶質形態。
14. 複屈折を欠く偏光顕微鏡（ＰＬＭ）プロファイルによりさらに特徴づけられる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物１の非晶質形態。
15. 実質的に図９Ａ、図９Ｂ、又は図９Ｃに示されたような、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）プロファイルによりさらに特徴づけられる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物１の非晶質形態。
16. 化合物１の非晶質形態を調製する工程であって、この工程が：
    ａ）化合物１を、極性非プロトン性溶媒に溶解し、溶液を形成する工程；
    ｂ）この溶液を噴霧乾燥し、化合物１の非晶質形態を形成する工程：を含む、工程。
17. 前記極性非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の工程。
18. 前記極性非プロトン性溶媒が、ＴＨＦである、請求項１６に記載の工程。
19. 前記極性非プロトン性溶媒が、アセトンである、請求項１６に記載の工程。
20. 前記極性非プロトン性溶媒が、ＤＣＭである、請求項１６に記載の工程。
21. 化合物１の非晶質形態を調製する工程であって、この工程が：
    ａ）化合物１を、極性非プロトン性溶媒に溶解し、溶液を形成し、ここで溶液中の化合物１の濃度が、０．３ｇ／ｍＬ以下である工程；
    ｂ）任意にこの溶液を濾過し、濾液を形成する工程；および
    ｃ）この溶液又は濾液から溶媒を除去し、化合物１の非晶質形態を形成する工程、を含む、工程。
22. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物１の非晶質形態、及び少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
23. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物１の非晶質形態、及び少なくとも１つの添加剤を含む、水性懸濁液。
24. 前述の少なくとも１つの添加剤が、少なくとも１つの懸濁化剤及び／又は少なくとも1つの湿潤剤である、請求項２３に記載の水性懸濁液。
25. 前記水性懸濁液が、甘味剤をさらに含む、請求項２３又は請求項２４に記載の水性懸濁液。
26. 化合物１及び少なくとも１つの湿潤剤又は溶媒を含む注射用又は点滴用溶液であって、ここで前記注射用又は点滴用溶液が、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物１の非晶質形態を使用し調製される、注射用又は点滴用溶液。
27. 静脈内投与のために調製された、請求項２６に記載の注射用又は点滴用溶液。
28. 筋肉内投与のために調製された、請求項２６に記載の注射用又は点滴用溶液。
29. 皮下注射のために調製された、請求項２６に記載の注射用又は点滴用溶液。
30. 前記注射用又は点滴用溶液が、化合物１の非晶質形態を、少なくとも１つの湿潤剤又は溶媒により溶解することにより使用直前に調製される、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の注射用又は点滴用溶液。
31. 請求項２６～２９のいずれか一項に記載の注射用又は点滴用溶液を使用する方法であって、この方法が：
    化合物１の非晶質形態を、少なくとも１つの湿潤剤又は溶媒により溶解し、注射用又は点滴用溶液を調製する方法；および
    注射用又は点滴用溶液を、それを必要とする対象へ投与する方法：を含む、方法。
32. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物１の非晶質形態の有効量を、個体へ投与することを含む、Ｃ５ａ受容体の病的活性化に関与した疾患又は障害に罹患したか又は易罹患性の個体を治療する方法。
33. 前記疾患又は障害が、炎症性疾患又は障害である、請求項３２に記載の方法。
34. 前記疾患又は障害が、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、炎症性腸疾患、加齢黄斑変性症、慢性閉塞性肺疾患、熱傷に関連した炎症、肺損傷、変形性関節症、アトピー性皮膚炎、慢性じんま疹、虚血再灌流障害、急性呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群、多臓器機能障害症候群、組織移植片拒絶、癌及び移植した臓器の超急性拒絶からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
35. 前記疾患又は障害が、心臓血管系又は脳血管系障害である、請求項３２に記載の方法。
36. 前記疾患又は障害が、心筋梗塞、冠血管血栓症、血管閉塞、術後の血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症（artherosclerosis）、外傷性中枢神経系損傷及び虚血性心疾患からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
37. 前記疾患又は障害が、自己免疫疾患である、請求項３２に記載の方法。
38. 前記疾患又は障害が、関節リウマチ、Ｃ３糸球体症（Ｃ３Ｇ）、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、全身性紅斑性狼瘡、ギラン・バレー症候群、膵炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）腎症、クローン病、血管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群、免疫関連血管炎、組織移植片拒絶及び移植した臓器の超急性拒絶からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
39. 前記疾患又は障害が、インスリン依存性糖尿病、真性糖尿病、ループス腎症、ハイマン腎炎、膜性腎炎、糸球体腎炎、接触性過敏反応、及び血液の人工表面との接触から生じる炎症からなる群に関連した病的後遺症である、請求項３２に記載の方法。
40. 前記疾患又は障害が、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、Ｃ３糸球体症、化膿性汗腺炎、及びループス腎炎からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
41. 前記疾患又は障害が、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎である、請求項３２に記載の方法。
42. 前記疾患又は障害が、多発血管炎性肉芽腫症である、請求項３２に記載の方法。
43. 前記疾患又は障害が、顕微鏡的多発血管炎である、請求項３２に記載の方法。
44. 前記疾患又は障害が、Ｃ３糸球体症である、請求項３２に記載の方法。
45. 前記疾患又は障害が、化膿性汗腺炎である、請求項３２に記載の方法。
46. 前記疾患又は障害が、ループス腎炎である、請求項３２に記載の方法。
47. 前記個体へ、一つ又は複数の追加の治療薬の有効量を投与することをさらに含む、請求項３２～４６のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記一つ又は複数の追加治療薬が、リツキシマブである、請求項４７に記載の方法。
49. 前記一つ又は複数の追加の治療薬が、シクロホスファミドである、請求項４７に記載の方法。

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