TW202128622A - 補體成分C5a受體之非晶型 - Google Patents

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Abstract

本文提供一種具有化合物1之化學式之補體成分5a受體的非晶型

Description

補體成分C5a受體之非晶型
補體系統在免疫複合體清除及對感染物、外來抗原、病毒感染細胞及腫瘤細胞之免疫反應中起主要作用。由於嚴重發炎及所造成的組織破壞，不當或過度活化補體系統可導致有害及甚至可能危及生命的後果。此等後果在各種病症中有臨床表現，該等病症包括敗血性休克；心肌以及腸道局部缺血/再灌注損傷；移植排斥反應；器官衰竭；腎炎；病理性發炎；及自體免疫疾病。
補體系統由一群通常以非活性狀態存在於血清中之蛋白質構成。補體系統之活化主要涵蓋三個獨特路徑，亦即，經典路徑、替代路徑及凝集素路徑(V. M. Holers,In Clinical Immunology: Principles and Practice , ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391)：1)經典路徑為鈣/鎂依賴性級聯，其通常藉由形成抗原-抗體複合體來活化。其亦可以抗體非依賴性方式，藉由結合C反應蛋白，與配位體錯合，且藉由許多包括革蘭氏陰性菌(gram-negative bacteria)之病原體來活化。2)替代路徑為鎂依賴性級聯，其藉由在某些敏感表面(例如酵母及細菌之細胞壁多醣及某些生物聚合物材料)上沈積且活化C3而經活化。3)凝集素路徑涉及甘露糖結合凝集素之初始結合及C2及C4之後續活化，其對於經典路徑為常見的(Matsushita, M.等人，J. Exp. Med. 176: 1497-1502 (1992)；Suankratay, C.等人,J. Immunol. 160: 3006-3013 (1998))。
補體路徑之活化產生補體蛋白之生物活性片段，例如C3a、C4a及C5a過敏毒素及C5b-9攻膜複合體(MAC)，其全部均藉由以下介導發炎反應：影響白血球趨化性；活化巨噬細胞、嗜中性白血球、血小板、肥大細胞及內皮細胞；及增加血管滲透性、細胞溶解及組織損傷。
補體C5a為補體系統之最強效促發炎介質中之一者。(在引發發炎反應時，按莫耳計，過敏性C5a肽比C3a強效100倍)。C5a為C5之經活化形式(190 kD，分子量)。C5a以約80 μg/ml存在於人類血清中(Kohler, P. F.等人,J. Immunol. 99: 1211-1216 (1967))。其由分子量分別約為115 kD及75 kD之兩條多肽鏈α及β構成(Tack, B. F.等人,Biochemistry 18: 1490-1497 (1979))。在生物合成為單鏈前分子(promolecule)之情況下，C5在處理及分泌期間經酶裂解為雙鏈結構。在裂解之後，兩條鏈藉由至少一個二硫鍵以及非共價交互作用結合在一起(Ooi, Y. M.等人,J. Immunol. 124: 2494-2498(1980))。
最近的研究已鑑別(2R,3S)-2-(4-(環戊胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺，化合物1
Figure 02_image006
其適用於治療C5a介導之疾病。儘管進行此鑑別，但有效遞送生物相關量之化合物1仍然具有挑戰性。舉例而言，化合物1在水溶液環境中之較差溶解度使得製備生物可利用調配物尤其困難。
因此，需要鑑別化合物1之固體形式，其可改善重要的生物學特徵，諸如溶解度、溶解速率及生物可用性，而不犧牲穩定性及效力。本發明解決此等需求且亦提供相關優勢。
本文提供一種化合物1之非晶型、製備其之方法及使用化合物1之非晶型所製備之醫藥組合物。
在一些態樣中，本文提供(2R,3S)-2-(4-(環戊胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺，化合物1之非晶型
Figure 02_image008
(化合物1)。
化合物1之非晶型可使用各種技術表徵，該等技術包括(但不限於) X射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描熱量測定(differential scanning calorimetry；DSC)、熱重分析(thermal gravimetic analysis；TGA)、動態蒸氣吸附(dynamic vapor sorption；DVS)及顯微術。本文進一步描述所列舉之技術之相關表徵特徵。
在額外態樣中，本文提供製備化合物1之非晶型之方法。在一些實施例中，製備化合物1之非晶型之方法包含： a) 將化合物1溶解於極性非質子性溶劑中以形成溶液；及 b) 噴霧乾燥該溶液以形成化合物1之非晶型。
在額外態樣中，本文提供用於製備化合物1之非晶型之方法，該方法包含： a)將化合物1溶解於極性非質子性溶劑中以形成溶液， 其中該溶液中之化合物1之濃度不超過0.3 g/mL； b)視情況過濾該溶液以形成濾液；及 c)自該溶液或該濾液移除溶劑以形成化合物1之非晶型。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張根據2019年11月8日申請之美國臨時申請案第62/932,644號之35 U.S.C § 119(e)的優先權，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 I.            綜述
本發明提供一種化合物1之非晶型。此形式有利地增加化合物之水溶性，從而提供製備例如醫藥組合物的機會，該醫藥組合物可遞送生物相關量之化合物1，而無需投與過量液體。令人驚奇地係，本文所揭示之化合物1之非晶型展現低吸濕性且在高濕度條件下為物理上穩定的。相比之下，大部分缺乏遠程、定序晶格之非晶形材料為高度吸濕的且在高濕度條件下不穩定。 II.          定義
如本文所使用，修飾數值之術語「約(about/around)」指示明確值附近之接近範圍。若「X」為值，則「約X (about X/around X)」將指示0.9X至1.1X之值，且更佳地0.95X至1.05X之值。對「約X」之任何參考尤其指示至少值X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X及1.05X。因此，「約X」意欲教示且提供例如「0.98X」之主張限值的書面描述支持。
「化合物1」為具有IUPAC名稱(2R,3S)-2-(4-(環戊胺基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲醯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲醯胺的化合物，且結構展示如下：
Figure 02_image010
(化合物1)。
「非晶型」係指不具有明確的晶體結構之化合物之固體形式，亦即，缺乏構成分子之規則有序的重複模式。
「實質上不含」係指10%或更少之另一形式的量，較佳地8%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或更少之另一形式的量。
術語「治療(treating/treatment)」涵蓋疾病改變治療及對症治療兩者，其中之任一者可為預防性的(亦即，在症狀發作之前，以便預防、延緩或降低症狀嚴重程度)或治療性的(亦即，在症狀發作之後，以便降低症狀之嚴重程度及/或持續時間)。
如本文所使用，若調節C5a受體活性導致C5a受體之不當活性降低，則認為病況「對C5a受體調節起反應」。
術語「個體」係指哺乳動物，其包括靈長類動物(尤其人類)、家養伴侶動物(諸如狗、貓、馬及其類似動物)及家畜(諸如牛、豬、羊及其類似動物)，其劑量如本文所描述。在一些實施例中，術語「個體」係指人類。 III.        實施例之詳細描述 A.   化合物1之非晶型
在一些態樣中，本文提供一種化合物1之非晶型
Figure 02_image012
(化合物1)。
在一些實施例中，化合物1之非晶型之特徵在於不具有顯著峰的X射線粉末繞射圖案，其實質上不含化合物1之其他形式。在一些實施例中，化合物1之非晶型之特徵在於實質上與圖 2 一致之X射線粉末繞射圖案。
差示掃描熱量測定(DSC)亦可用於表徵本文所描述之化合物1之非晶型。在一些實施例中，如由差示掃描熱量測定法所測定，化合物1之非晶型的特徵在於約108℃之玻璃轉移溫度。在一些實施例中，化合物1之非晶型的特徵在於實質上與圖 4 一致之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
熱重分析(TGA)為可用於表徵本文所描述之化合物1之非晶型的另一技術。在一些實施例中，如藉由熱重分析(TGA)所量測，化合物1之非晶型的特徵在於加熱至約235℃時約0.015%之重量損失。在一些實施例中，化合物1之非晶型的特徵在於實質上與圖 5 一致之熱重分析(TGA)熱分析圖。
動態蒸氣吸附(DVS)為可用於表徵本文所描述之化合物1之非晶型的額外方法。在一些實施例中，化合物1之非晶型的特徵在於在25℃下經受約0%相對濕度(RH)至約95% RH之動態蒸氣吸附(DVS)循環之後約0.44%之重量增加。在一些實施例中，化合物1之非晶型的特徵在於在25℃下經受約0%相對濕度(RH)至約65% RH之動態蒸氣吸附(DVS)循環之後約0.31%之重量增加。在一些實施例中，化合物1之非晶型的特徵在於在吸附與解吸附之間不展現任何滯後之動態蒸氣吸附(DVS)曲線圖。在一些實施例中，化合物1之非晶型的特徵在於實質上與圖 6 一致之動態蒸氣吸附(DVS)曲線圖。
顯微術亦可用於表徵本文所描述之化合物1之非晶型。在一些實施例中，使用掃描電子顯微術(SEM)。在一些實施例中，化合物1之非晶型的特徵在於具有主要球形粒子之SEM影像。在一些實施例中，如由SEM所測定，球形粒子為約2 µm至50 μm。在一些實施例中，化合物1之非晶型的特徵在於實質上與圖8A、圖8B、圖8C或圖8D一致之掃描電子顯微術(SEM)影像。
偏光顯微術(PLM)為可用於表徵本文所描述之化合物1之非晶型的另一技術。在一些實施例中，化合物1之非晶型之特徵在於缺乏雙折射的偏光顯微鏡(PLM)圖譜。在一些實施例中，化合物1之非晶型的特徵在於實質上如圖9A、圖9B或圖9C中所展示之偏光顯微鏡(PLM)圖譜。 B.   製備化合物1之非晶型之方法
在一些態樣中，本文提供用於製備化合物1之非晶型之方法，該方法包含： a)將化合物1溶解於極性非質子性溶劑中以形成溶液；及 b)噴霧乾燥溶液以形成化合物1之非晶型。
在一些實施例中，適合之極性非質子性溶劑包括(但不限於)二甲亞碸(DMSO)、甲苯、二甲基乙醯胺(DMAc)、二㗁烷、乙酸異丙酯(IPAc)、四氫呋喃(THF)、丙酮及二氯甲烷(DCM)、乙腈(MeCN)及其類似者以及其混合物。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為四氫呋喃(THF)、丙酮、二氯甲烷(DCM)或其混合物。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為四氫呋喃(THF)。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為丙酮。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為二氯甲烷(DCM)或其混合物。
在一些實施例中，在室溫下形成溶液。在一些實施例中，形成溶液包括加熱溶液。熟習此項技術者應瞭解，加熱溫度將部分取決於一或多種因素，包括特定溶劑及溶劑量。此類因素亦將在一定程度上確定溶解化合物1所需之時間長度。可將溶液加熱至例如40℃、50℃、60℃、70℃或更高。
可使用用於形成溶液之任何適合的時間長度，介於幾分鐘至若干小時之範圍內。舉例而言，含有化合物1及一或多種極性非質子性溶劑之混合物可在加熱或不加熱之情況下混合約10分鐘、或約20分鐘、或30分鐘、或約40分鐘、或約1小時或更長時間。
熟習此項技術者將容易地認識到，存在多個可商購的用於噴霧乾燥樣品之設備，此等中之每一者由本申請案涵蓋，包括Buchi B290噴霧乾燥器。
在一些實施例中，將噴霧乾燥器加熱至約50℃至約150℃之溫度。在一些實施例中，將噴霧乾燥器加熱至約70℃至約90℃之溫度。在一些實施例中，將噴霧乾燥器加熱至約80℃之溫度。
在一些實施例中，噴霧乾燥器藉由加壓氣體迫使溶液通過噴嘴。各種壓力可用於實現所需固體形式。在一些實施例中，加壓氣體包含分子氮氣。
在一些實施例中，將一定量之化合物1溶解於極性非質子性溶劑中。在一些實施例中，溶解於極性非質子性溶劑中之化合物1之濃度為約0.05 g/mL至2 g/mL。在一些實施例中，溶解於極性非質子性溶劑中之化合物1之濃度為約0.1 g/mL至1.5 g/mL。在一些實施例中，溶解於極性非質子性溶劑中之化合物1之濃度為約0.2 g/mL至1 g/mL。在一些實施例中，溶解於極性非質子性溶劑中之化合物1之濃度為約0.2 g/mL至0.5 g/mL。在一些實施例中，溶解於極性非質子性溶劑中之化合物1之濃度為約0.3 g/mL至0.5 g/mL。在一些實施例中，溶解於極性非質子性溶劑中之化合物1之濃度不超過0.5 g/mL。在一些實施例中，溶解於極性非質子性溶劑中之化合物1之濃度為約0.25 mg/mL。在一些實施例中，溶解於極性非質子性溶劑中之化合物1之濃度為約0.375 mg/mL。
在額外態樣中，本文提供用於製備化合物1之非晶型之方法，該方法包含： d)將化合物1溶解於極性非質子性溶劑中以形成溶液， 其中溶液中之化合物1之濃度不超過0.3 g/mL； e)視情況過濾溶液以形成濾液；及 f)自溶液或濾液移除溶劑以形成化合物1之非晶型。
適合之極性非質子性溶劑包括上文方法中所論述之溶劑。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為四氫呋喃(THF)、丙酮、二氯甲烷(DCM)或其混合物。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為四氫呋喃(THF)。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為丙酮。在一些實施例中，極性非質子性溶劑為二氯甲烷(DCM)或其混合物。
一般而言，極性非質子性溶劑中之化合物1之量不超過0.3 g/mL。化合物1之此濃度避免不合需要之成核及將化合物1破碎為非-非晶型。在一些實施例中，極性非質子性溶劑中之化合物1之濃度不超過0.28、0.26、0.24、0.22、0.2、0.18、0.16、0.14或0.12 g/mL。在一些實施例中，極性非質子性溶劑中之化合物1之濃度為約0.11 g/mL。
視情況選用之過濾步驟可使用多種可商購的過濾器進行，包括聚乙烯過濾器。亦可使用不同大小之過濾器，包括約2、4、6、8、10、12、14、16、18、20 μm或更大的孔隙大小。在一些實施例中，過濾器之孔隙大小為10 μm。可使用標準技術(諸如重力、抽吸及壓力)進行過濾。
可使用多種技術自溶液或濾液移除溶劑。舉例而言，可藉由降低溶液或濾液之壓力或增加其溫度來移除溶劑。在一些實施例中，旋轉蒸發器用於移除溶劑。在一些實施例中，亦使用烘箱乾燥。適合之溫度包括約30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃或更暖。 C.  醫藥組合物
如本文所證實，化合物1之非晶型有利地提供提高的水溶性以及增加的藥代動力學暴露。因此，本文提供包含化合物1之非晶型的醫藥組合物，或使用化合物1之非晶型所製備之液體醫藥組合物。醫藥組合物將包括一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
含有化合物1之非晶型之醫藥組合物可呈適用於口服使用之形式，例如呈錠劑、糖衣錠、口含錠、液體調配物、水性或油性懸浮液、分散性散劑或顆粒、乳液及自乳化劑(如美國專利申請案2002-0012680中所描述)、硬性或軟性膠囊、糖漿、酏劑、溶液、口腔貼劑、口服凝膠、口嚼錠、咀嚼錠劑、起泡散劑及起泡錠劑形式。意欲用於口服使用之組合物可根據用於製造醫藥組合物之此項技術已知的任何方法製備，且此類組合物可含有一或多種選自由以下組成之群的試劑：甜味劑、調味劑、著色劑、抗氧化劑及防腐劑以便提供醫藥學上精緻且適口的製劑。錠劑含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合的化合物1之非晶型，該等賦形劑適用於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如纖維素、二氧化矽、氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鈉、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如PVP、纖維素、PEG、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可不包覆包衣或其可藉由已知技術包覆包衣(腸溶或以其他方式)以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此經較長時間段提供持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由美國專利第4,256,108號；第4,166,452號；及第4,265,874號中所描述之技術包覆包衣以形成滲透治療錠劑以供控制釋放。
用於口服使用之調配物亦可呈現為硬明膠膠囊，其中將化合物1之非晶型與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或呈現為軟明膠膠囊，其中將化合物1之非晶型與水或油性介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。另外，乳液可用非水溶性成分(諸如油)製備且用界面活性劑(諸如單二酸甘油酯、PEG酯及其類似物)穩定化。
用於口服使用之水性懸浮液含有與適合於製造水性懸浮液之賦形劑混合的化合物1之非晶型。此類賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素、羥基-丙基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯-吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可為天然存在之磷脂，例如卵磷脂，或環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧-乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七乙烯氧基十六醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯以及其他泊洛沙姆(poloxamers) (例如Poloxamer F-68)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
因此，本文提供一種包含化合物1之非晶型及至少一種賦形劑的水性懸浮液。在一些實施例中，至少一種賦形劑為如上文所描述之至少一種懸浮劑及/或至少一種濕潤劑。
用於口服使用之油性懸浮液可藉由使化合物1之非晶型懸浮於植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如上文所闡述之彼等甜味劑)及調味劑，以提供適口的口服製劑。可藉由添加諸如抗壞血酸之抗氧化劑來保存此等組合物。
醫藥組合物可呈無菌可注射或可輸注水性或油性溶液或懸浮液形式。可根據已知技術使用上文已提及之彼等適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配此溶液或懸浮液。無菌可注射製劑亦可為非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張性氯化鈉溶液、等張性水性緩衝溶液，以及鹽水、崩解劑(諸如PEG (例如PEG 200、PEG 400、PEG 800等))及非離子界面活性劑(諸如Tween80)之混合物。此外，無菌非揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和非揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸(諸如油酸)用於製備可注射劑及可輸注劑。用於可注射或可輸注投與之組合物視情況包括局部麻醉劑，諸如利多卡因(lignocaine)，以減輕注射部位之疼痛。在使用前不久進行成分混合之情況下，可預混提供或單獨提供成分。在一些實施例中，在使用前不久混合需要利用化合物1之非晶型於某些液體調配物混合物中之高初始溶解度。
可注射或可輸注組合物包括(但不限於)靜脈內投藥、肌肉內投藥以及皮下或胸骨內注射。因此，在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1及至少一種濕潤劑或溶劑之可注射或可輸注溶液，其中使用本文所描述之化合物1之非晶型製備靜脈內醫藥組合物。在一些實施例中，製備用於靜脈內投藥之可注射或可輸注溶液。在一些實施例中，製備用於肌肉內投藥之可注射或可輸注溶液。在一些實施例中，製備用於皮下注射之可注射或可輸注溶液。在一些實施例中，製備用於胸骨內注射之可注射或可輸注溶液。在一些實施例中，可注射或可輸注醫藥組合物中之至少一種濕潤劑或溶劑包括鹽水、崩解劑及非離子界面活性劑。
可注射或可輸注組合物可在對開業醫師或使用者適宜之任何時間製備；此包括在使用前不久或在使用之前。在一些實施例中，在使用前不久製備組合物。在使用前不久包括在使用之前0-24小時、在使用之前0-10小時、在使用之前0-5小時或在使用之前0-1小時。在一些實施例中，在使用之前0-5小時製備可注射或可輸注組合物。預先提前通常係指在使用之前一或多天。因此，本文亦提供製備可注射或可輸注溶液之方法。方法包括用至少一種濕潤劑或溶劑溶解化合物1之非晶型以製備可注射或可輸注溶液；及向有需要之個體投與可注射或可輸注溶液。
適合於藉由添加水來製備水性口服調配物或口服懸浮液之分散性散劑及顆粒提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合的化合物1之非晶型。適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑由上文所提及之彼等試劑舉例說明。亦可存在額外賦形劑，例如甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液體石蠟；或此等油之混合物。適合之乳化劑可為天然存在之膠狀物，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在之磷脂，例如大豆、卵磷脂；及衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
可用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)來調配糖漿及酏劑。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑及調味劑以及著色劑。口服溶液可與例如環糊精、PEG及界面活性劑組合製備。
本發明之化合物亦可以用於直腸投與藥物之栓劑形式投與。此等組合物可藉由將化合物1之非晶型與適合之無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可脂及聚乙二醇。另外，可藉助於溶液或軟膏經由眼部遞送來投與化合物。又另外，本發明化合物之經皮遞送可藉助於離子導入貼劑及其類似物實現。對於局部使用，採用含有本發明之化合物之乳膏、軟膏、凝膠劑、溶液或懸浮液等。如本文所使用，局部應用亦意謂包括使用漱口水及漱口劑。
本發明之化合物亦可偶合至作為靶向藥物載劑之適合聚合物的載劑。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、多羥基-丙基-甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基-天冬醯胺-苯酚或經軟脂醯基殘基取代之聚氧化乙烯-聚離胺酸。此外，本發明之化合物可偶合至載劑，該載劑為適用於實現藥物控制釋放之一類生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩親媒性嵌段共聚物。聚合物及半透性聚合物基質可形成為成形制品，諸如瓣膜、血管內支架、導管、假體及其類似物。在本發明之一個實施例中，本發明之化合物偶合至形成為血管內支架或血管內支架移植物裝置之聚合物或半透性聚合物基質。 D.  治療方法
本文亦提供治療罹患對C5a受體調節起反應之病況之個體的方法。
在一些態樣中，本文提供治療罹患或易患涉及C5a受體病理性活化之疾病或病症之個體的方法，其包含向個體投與有效量之化合物1之非晶型或包括如本文中所描述之化合物1的醫藥調配物。
在一些實施例中，本文所描述之化合物1之非晶型用於治療罹患對C5a受體調節有反應之病況的患者。可藉由 C5a 調節治療之病況 ：
自體免疫病症 --例如，類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡症、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、胰臟炎、C3腎絲球病變(C3G)、化膿性汗腺炎(HS)、狼瘡性腎炎、狼瘡性絲球體腎炎、免疫球蛋白A (IgA)腎病、牛皮癬、克羅恩氏病(Crohn's disease)、血管炎、大腸急躁症、皮肌炎、多發性硬化症、支氣管哮喘、天疱瘡、類天疱瘡、硬皮病、重症肌無力、自體免疫溶血性及血小板減少性病狀、古巴斯德氏症候群(Goodpasture's syndrome) (及相關絲球體腎炎及肺出血)、免疫性血管炎、組織移植排斥反應、移植器官之超急性排斥反應；及其類似病症。
發炎病症及相關病況 --例如，嗜中性白血球減少症、敗血症、敗血性休克、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、多發性硬化症、中風、發炎性腸病(IBD)、年齡相關性黃斑變性(AMD，濕型及乾型兩者)、與重度燒傷相關之發炎、肺損傷及局部缺血-再灌注損傷、骨關節炎以及急性(成人)呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性肺部阻塞性病症(COPD)、全身性發炎反應症候群(SIRS)、異位性皮炎、牛皮癬、慢性蕁麻疹及多器官功能障礙症候群(MODS)。亦包括與胰島素依賴型糖尿病(包括糖尿病性視網膜病變)相關之病理性後遺症、狼瘡性腎病、海曼腎炎(Heyman nephritis)、膜性腎炎及其他形式之絲球體腎炎、接觸敏感性反應及由血液與可使得補體活化之人造表面接觸(如例如在血液之體外循環期間所進行(例如在血液透析期間或經由心臟-肺臟機器，例如與諸如冠狀動脈旁通移植或心臟瓣膜置換之血管手術結合))引起或與其他人造血管或容器表面(例如心室輔助裝置、人造心臟機器、輸血導管、儲血袋、血漿清除術、血小板清除術及其類似者)接觸相關的發炎。亦包括與局部缺血/再灌注損傷相關的疾病，諸如由移植(包括實體器官移植)引起之彼等疾病；及諸如局部缺血性再灌注損傷、局部缺血性結腸炎及心臟局部缺血的症候群。本文所描述之化合物1之非晶型亦可適用於治療年齡相關性黃斑變性(Hageman等人,P.N.A.S. 102: 7227-7232, 2005)。
心血管及腦血管病症 --例如心肌梗塞、冠狀動脈血栓、血管閉塞、手術後血管再閉塞、動脈粥樣硬化、創傷性中樞神經系統損傷及局部缺血性心臟病。在一個實施例中，可向處於心肌梗塞或血栓形成風險下之患者(亦即，具有一或多個所識別的心肌梗塞或血栓形成之風險因素，諸如(但不限於)肥胖、吸菸、高血壓、高膽固醇血症、心肌梗塞或血栓形成之前述或遺傳病史的患者)投與有效量之本文所描述的化合物1之非晶型以便降低心肌梗塞或血栓形成之風險。
血管炎疾病 -血管炎疾病之特徵在於血管發炎。白血球浸潤導致血管壁受損，且咸信補體路徑在引發白血球遷移以及發炎部位處顯現之所得損傷方面起主要作用(Vasculitis，第二版，由Ball and Bridges編, Oxford University Press, 第47-53頁, 2008)。本文所描述之化合物1之非晶型可用於治療血管炎，包括抗嗜中性白血球細胞質抗體相關血管炎(或ANCA相關血管炎，其包括顯微多血管炎、伴有多血管炎(polyangitis)之嗜酸性肉芽腫病及伴有多血管炎之肉芽腫病，其亦稱為華格納氏病(Wegener's disease))、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、亨諾-絲奇恩賴紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、結節性多動脈炎、快速進展性絲球體腎炎(RPGN)、冷球蛋白血症、巨大細胞動脈炎(GCA)、白塞氏病(Behcet's disease)及高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis；TAK)。
HIV 感染及 AIDS --本文所描述之化合物1之非晶型可用於抑制HIV感染、延遲AIDS進展或減低症狀或HIV感染及AIDS之嚴重程度。
神經退化性病症及相關疾病 --在其他實施例內，本文所描述之化合物1之非晶型可用於治療阿茲海默氏症、多發性硬化症及與心肺旁通手術及相關程序相關之認知功能衰退。
癌症 —本文所描述之化合物1之非晶型亦適用於治療個體中之癌症及癌前期病況。可治療之特定癌症包括(但不限於)肉瘤、癌瘤及混合性腫瘤。可根據本發明治療之例示性病況包括纖維肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、腦膜瘤、白血病、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌瘤、腺癌、乳突瘤、囊腺癌、支氣管癌、黑色素瘤、腎細胞癌、肝細胞癌、移行細胞癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性瘤(embryonal carcinomas)、威姆氏腫瘤(wilm's tumor)、多形性腺瘤、肝細胞乳頭狀瘤、腎小管腺瘤、囊腺瘤、乳頭狀瘤、腺瘤、平滑肌瘤、橫紋肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、軟骨瘤、脂瘤及纖維瘤。
在一些實施例中，本文所描述之化合物1之非晶型可用於治療選自由以下組成之群的疾病：敗血症(及相關病症)、COPD、類風濕性關節炎、狼瘡性腎炎及多發性硬化症。
在一些實施例中，本文所描述之化合物1之非晶型可用於治療選自由以下組成之群的疾病：抗嗜中性白血球細胞質抗體相關(ANCA)血管炎、C3腎絲球病變、化膿性汗腺炎及狼瘡性腎炎。
一般而言，本文所提供之治療方法通常向患者投與有效量之化合物1之非晶型。適合之患者包括罹患或易患(亦即，預防性治療)本文中所鑑別之病症或疾病的彼等患者。對於如本文所描述之治療，典型的患者包括哺乳動物，特定言之，靈長類動物，尤其人類。其他適合之患者包括家養伴侶動物，諸如狗、貓、馬及其類似動物；或家畜動物，諸如牛、豬、羊及其類似動物。
一般而言，本文所提供之治療方法包含向患者投與有效量之本文所描述的化合物1之非晶型。本發明之醫藥組合物之準確調配物、投藥途徑及劑量可由個體醫生考慮到患者之病況來選擇。(參見例如Fingl等人1975，在「The Pharmacological Basis of Therapeutics」中，其特此以全文引用之方式併入本文中，其中特定參考第1章，第1頁)。在一些實施例中，向患者(例如，人類)經口投與本文所描述之化合物1之非晶型。在一些實施例中，向患者(例如，人類)經靜脈內、肌內或經由皮下或胸骨內注射投與本文所描述之化合物1之非晶型。有效量可為足以調節C5a受體活性之量及/或足以降低或減輕患者所呈現之症狀之量。較佳地，投與量足以產生足夠高以可偵測地抑制活體外白血球(例如嗜中性白血球)趨化性之化合物(或其活性代謝物，若化合物為前藥)的血漿濃度。
對於經由口服投藥治療大部分病症，熟習此項技術者可判定適當之投藥頻率。在一些實施例中，每天4次或更少之投藥頻率為較佳的。在一些實施例中，使用每天2次之給藥方案。在一些實施例中，使用每天一次投藥。可在進食或禁食狀態下向患者投與化合物1之非晶型。在一些實施例中，患者將非晶型化合物1與食物一起服用。在一些實施例中，患者在沒有食物之情況下服用化合物1之非晶型。
對於經由靜脈內、肌肉內投藥或經由皮下或胸骨內注射治療大部分病症，熟習此項技術者可判定適當之投藥頻率。在一些實施例中，投藥頻率為約每兩週一次。在一些實施例中，投藥頻率為約每週一次。在一些實施例中，投藥頻率為約一週三次。在一些實施例中，投藥頻率為約一週2至5次。在一些實施例中，投藥頻率為約隔日一次。在一些實施例中，投藥頻率為約一天一次。
然而，應理解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視各種因素而定，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑、分泌速率、藥物組合(亦即，向患者投與之其他藥物)及經歷療法之特定疾病的嚴重程度以及開處方醫師之判斷。一般而言，使用足以提供有效療法之最小劑量為較佳的。通常可針對治療有效性，使用適用於所治療或預防之病況的醫學或獸醫學準則來監測患者。
大約每天約0.1毫克至約140毫克/公斤體重之劑量水準適用於治療或預防涉及病原性C5a活性之病況(每天約0.5毫克至約7公克/人類患者)。可與載劑材料合併以產生單一劑型之化合物1之非晶型的量將視所治療之宿主及特定投藥模式而變化。單位劑型將通常含有約1 mg至約500 mg之化合物1之非晶型。當經口、經皮、靜脈內或皮下投與時，較佳的係投與足夠量之化合物1之非晶型以達到5 ng (奈克)/mL-10 μg (微克)/mL血清之血清濃度，更佳地應投與足夠的化合物以達到20 ng-1 μg/ml血清之血清濃度，最佳地應投與足夠的化合物以達到50 ng/ml-200 ng/ml血清之血清濃度。為了直接注射至滑膜(對於關節炎之治療而言)中，應投與足夠量之化合物1之非晶型以達到約1微莫耳之局部濃度。 E.   組合療法
本發明所揭示之方法可包括與一或多種額外治療劑之組合療法，該等額外治療劑用於治療、預防、抑制或改善涉及C5a受體病理性活化之疾病或病況。此類一或多種額外治療劑可藉由其常用之途徑且以其常用之量來與化合物1之非晶型同時或依次投與。當化合物1之非晶型與額外治療劑同時使用時，含有除化合物1之非晶型以外的此類其他藥物之醫藥組合物為較佳的。因此，除化合物1之非晶型以外，本發明之醫藥組合物包括亦含有一或多種其他活性成分或治療劑之彼等醫藥組合物。
一或多種額外治療劑之實例為皮質類固醇、類固醇、免疫抑制劑、免疫球蛋白G促效劑、二肽基肽酶IV抑制劑、淋巴球功能抗原-3受體拮抗劑、介白素-2配位體、介白素-1 β配位體抑制劑、IL-2受體α次單元抑制劑、HGF基因刺激劑、IL-6拮抗劑、IL-5拮抗劑、α 1抗胰蛋白酶刺激劑、大麻素受體拮抗劑、組蛋白去乙醯基酶抑制劑、AKT蛋白激酶抑制劑、CD20抑制劑、Abl酪胺酸激酶抑制劑、JAK酪胺酸激酶抑制劑、TNF α配位體抑制劑、血紅素調節劑、TNF拮抗劑、蛋白酶體抑制劑、CD3調節劑、Hsp 70家族抑制劑、免疫球蛋白促效劑、CD30拮抗劑、微管蛋白拮抗劑、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1促效劑、結締組織生長因子配位體抑制劑、凋亡蛋白酶抑制劑、促腎上腺皮質激素配位體、Btk酪胺酸激酶抑制劑、補體C1s子組分抑制劑、紅血球生成素受體促效劑、B淋巴球刺激劑配位體抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶-2抑制劑、P-選擇素醣蛋白配位體-1刺激劑、mTOR抑制劑、延伸因子2抑制劑、細胞黏附分子抑制劑、因子XIII促效劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、免疫球蛋白G1促效劑、肌苷單磷酸去氫酶抑制劑、補體C1s子組分抑制劑、胸苷激酶調節劑、細胞毒性T淋巴球蛋白質-4調節劑、血管收縮素II受體拮抗劑、血管收縮素II受體調節劑、TNF超家族受體12A拮抗劑、CD52拮抗劑、腺苷去胺酶抑制劑、T細胞分化抗原CD6抑制劑、FGF-7配位體、二氫乳清酸去氫酶抑制劑、Syk酪胺酸激酶抑制劑、I型干擾素受體拮抗劑、干擾素α配位體抑制劑、巨噬細胞遷移抑制因子抑制劑、整合素α-V/β-6拮抗劑、半胱胺酸蛋白酶刺激劑、p38 MAP激酶抑制劑、TP53基因抑制劑、志賀樣毒素I抑制劑(Shiga like toxin I inhibitors)、岩藻糖基轉移酶6刺激劑、介白素22配位體、IRS1基因抑制劑、蛋白激酶C刺激劑、蛋白激酶C α抑制劑、CD74拮抗劑、免疫球蛋白γ Fc受體IIB拮抗劑、T細胞抗原CD7抑制劑、CD95拮抗劑、N乙醯甘露糖胺激酶刺激劑、心營養素-1配位體、白血球彈性蛋白酶抑制劑、CD40配位體受體拮抗劑、CD40配位體調節劑、IL-17拮抗劑、TLR-2拮抗劑、甘露聚糖-結合凝集素絲胺酸蛋白酶-2 (MASP-2)抑制劑、因子B抑制劑、因子D抑制劑、C3aR調節劑、C5aR2調節劑、T細胞受體拮抗劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、TIGIT抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抑制劑、VISTA抑制劑、STING促效劑、IDO抑制劑、腺苷受體調節劑、CD39抑制劑、CD73抑制劑、趨化介素受體(尤其CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR7、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR7、CCR7、CCR9、CX3CR1及CXCR6)之拮抗劑及其組合。
在一些實施例中，本文中用於治療方法中之額外治療劑係選自由以下組成之群：奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、奧克珠單抗(ocrelizumab)、托西妥莫單抗(tositumomab)、奧濱尤妥珠單抗、替伊莫單抗(ibritumomab)、環磷醯胺、潑尼松(prednisone)、氫化皮質酮(hydrocortisone)、乙酸氫化皮質酮(hydrocortisone acetate)、乙酸可的松(cortisone acetate)、特戊酸替可的松(tixocortol pivalate)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲安西龍醇(triamcinolone alcohol)、莫米松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、氟西奈德(fluocinonide)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、哈西奈德(halcinonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸鈉、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、氟可龍(fluocortolone)、氫化皮質酮-17-戊酸酯、鹵米松(halometasone)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、倍氯米松(beclomethasone)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、可洛貝他松-17-丁酸酯(clobetasone-17-butyrate)、倍氯松-17-丙酸酯(clobetasol-17-propionate)、己酸氟可龍(fluocortolone caproate)、特戊酸氟可龍(fluocortolone pivalate)、乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)、氫化皮質酮-17-丁酸酯、氫化皮質酮-17-醋丙酸酯、氫化皮質酮-17-丙丁酸酯、環索奈德(ciclesonide)及潑尼卡酯(prednicarbate)、GB-0998、依瑪各羅(immuglo)、貝戈羅單抗(begelomab)、阿法西普(alefacept)、阿地白介素(aldesleukin)、吉伏珠單抗(gevokizumab)、達利珠單抗(daclizumab)、巴利昔單抗(basiliximab)、伊諾莫單抗(inolimomab)、培米諾近培拉米德(beperminogene perplasmid)、思魯庫單抗(sirukumab)、托西利單抗(tocilizumab)、克萊贊珠單抗(clazakizumab)、美泊利珠單抗(mepolizumab)、芬戈莫德(fingolimod)、帕比司他(panobinostat)、曲西立濱(triciribine)、尼羅替尼(nilotinib)、伊馬替尼(imatinib)、托法替尼(tofacitinib)、莫羅替尼(momelotinib)、皮非替尼(peficitinib)、伊他替尼(itacitinib)、英利昔單抗(infliximab)、PEG-bHb-CO、依那西普(etanercept)、依薩佐米(ixazomib)、硼替佐米(bortezomib)、莫羅莫那(muromonab)、奧昔珠單抗(otelixizumab)、胍立莫司(gusperimus)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、硼絲莫德(Ponesimod)、KRP-203、FG-3019、恩利卡生(emricasan)、促皮質素、依魯替尼(ibrutinib)、辛銳酯(cinryze)、可奈司他(conestat)、甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(methoxy polyethylene glycol-epoetin beta)、貝利單抗(belimumab)、布里莫德(blisibimod)、阿塞西普(atacicept)、塞利昔布(seliciclib)、內胡利珠單抗(neihulizumab)、依維莫司(everolimus)、西羅莫司(sirolimus)、地尼白介素(denileukin diftitox)、LMB-2、那他珠單抗(natalizumab)、卡曲得考(catridecacog)、環孢菌素、他克莫司(tacrolimus)、伏環孢素(voclosporin)、伏環孢素、康納單抗(canakinumab)、黴酚酸酯(mycophenolate)、咪唑立賓(mizoribine)、CE-1145、TK-DLI、阿巴西普(abatacept)、貝拉西普(belatacept)、奧美沙坦美度米(olmesartan medoxomil)、斯帕森坦(sparsentan)、TXA-127、BIIB-023、阿倫珠單抗(alemtuzumab)、噴司他丁(pentostatin)、依拓珠單抗(itolizumab)、帕利夫明(palifermin)、來氟米特(leflunomide)、PRO-140、森尼維若(cenicriviroc)、福他替尼(fostamatinib)、阿尼富路單抗(anifrolumab)、絲法力單抗(sifalimumab)、BAX-069、BG-00011、洛嗎莫德(losmapimod)、QPI-1002、ShigamAbs、TZ-101、F-652、瑞帕利辛(reparixin)、拉達利辛(ladarixin)、PTX-9908、阿加尼森(aganirsen)、APH-703、索塔妥林(sotrastaurin)、索塔妥林、米拉珠單抗(milatuzumab)、SM-101、T-Guard、APG-101、DEX-M74、心營養素-1、蒂普司他(tiprelestat)、ASKP-1240、BMS-986004、HPH-116、KD-025、OPN-305、TOL-101、去纖苷(defibrotide)、泊利度胺(pomalidomide)、兔抗胸腺細胞免疫球蛋白(Thymoglobulin)、拉喹莫德(laquinimod)、瑞特姆塞-L (remestemcel-L)、馬抗胸腺細胞免疫球蛋白、斯特姆塞(Stempeucel)、LIV-γ、Octagam 10%、t2c-001、99mTc-司他比鍀(99mTc-sestamibi)、Clairyg、普囉索巴(Prosorba)、泊利度胺、拉喹莫德、替利珠單抗(teplizumab)、FCRx、索那替德(solnatide)、弗拉魯單抗(foralumab)、ATIR-101、BPX-501、ACP-01、ALLO-ASC-DFU、依貝沙坦+丙帕鍺(irbesartan + propagermanium)、ApoCell、大麻二酚、RGI-2001、乳清酸、抗CD3二價抗體-白喉毒素結合物、NOX-100、LT-1951、OMS721、ALN-CC5、ACH-4471、AMY-101、阿卡瑟凝膠(Acthar gel)及CD4+CD25+調節性T細胞、MEDI7814、P32、P59、派立珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、CCX354、CCX721、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX587、CCX624、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX758、CCX771、CCX662、CCX650及其組合。IV. 實例
提供以下實例以幫助說明所描述之發明且並不意欲限制本發明人認為其發明之範疇。實例 1 ： 製備化合物 1 之游離鹼結晶型
基本上如WO 2016/053890中所描述來製備粗化合物1。
藉由在40℃下加熱之情況下將18 g粗化合物1溶解於50 mL丙酮(濃度為約0.36 g/mL)中來製備化合物1之游離鹼結晶型。溫熱的溶液通過10 μm聚乙烯過濾器。接著在30℃浴液溫度及180 rpm轉速下將溶液裝入至旋轉蒸發器中。所收集之固體在45℃烘箱中進一步乾燥1小時。結晶型之XRPD資料展示於圖 1 中，且所量測之峰值表列於下表 1 中。表 1 ： 化合物 1 之游離鹼結晶型之顯著峰
顯著峰2-θ (度)
8.06 20.28
8.40 21.32
8.88 22.36
10.20 22.60
10.72 23.14
12.35 23.46
13.44 24.42
14.10 24.66
15.21 25.05
16.05 25.48
16.20 26.20
16.92 26.44
17.28 27.18
17.64 27.60
18.58 28.70
19.00 29.28
19.44 29.60
實例 2 ： 製備化合物 1 之非晶型 方法 1
基本上如WO 2016/053890中所描述來製備粗化合物1。
在40℃溫度下，將粗化合物1 (15公克)溶解於40 mL丙酮中。使用配備有蠕動泵之Buchi B290噴霧乾燥器來噴霧乾燥溶液。藉由使用80℃之目標入口溫度、5 mL/min之目標噴塗速率及20.60 CFM之處理氣體流速來完成噴霧乾燥過程。如由圖 2 中所展示之XRPD所評定，在樣品收集室中所收集之噴霧乾燥粉末為化合物1之非晶型。方法 2 藉由在無任何加熱之情況下將1 g化合物1之游離鹼結晶型溶解於9 mL丙酮(濃度為約0.11 g/mL)中來製備化合物1之非晶型。溶液藉由重力通過10 µm聚乙烯過濾器。接著在45℃浴液溫度及220 rpm轉速下將溶液裝入至旋轉蒸發器中。所收集之固體在45℃烘箱中進一步乾燥30小時。由方法2產生之起始材料(呈結晶型)及非晶型之XRPD資料展示於圖 3A 及圖 3B 中。由方法2產生之起始材料(呈結晶型)及非晶型之DSC資料展示於圖 4 中。與DSC資料收集相關之實驗細節描述於實例3中。實例 3 ： 化合物 1 之非晶型之差示掃描熱量測定 (DSC) 及熱重分析 (TGA)
為了評估化合物1之非晶型的物理特性，收集差示掃描熱量測定資料。使用來自TA Instruments ~ Waters LLC之差示掃描量熱計模型DSC25。將樣品稱取至標準鋁盤中且藉由帶針孔之標準鋁蓋密封。在氮氣吹掃下，藉由使用10℃/min掃描速率來完成量測。DSC分析判定非晶型展現約108℃之玻璃轉移溫度。DSC熱分析圖之曲線圖展示於圖 4 中。
亦使用熱重分析(TGA)評估化合物1之非晶型。在TA instrument Q500 TGA上收集TGA資料。將各樣品裝載於預先配衡之鉑坩堝上；在分析之前，用氮氣分別以設定為40±5及60±5 mL/min之流動速率吹掃天平及鍋爐。加熱過程經程式化以在環境溫度下以10℃/min勻變速率開始。TGA分析測定，化合物1之非晶型在加熱至約139℃時展現約0.015%重量損失。TGA熱分析圖之曲線圖展示於圖 5 中。實例 4 ： 化合物 1 之非晶型之動態蒸氣吸附 (DVS)
為了評估化合物1之非晶型在不同濕度下的吸濕性及物理穩定性，在樣品在0% RH下預平衡以移除未結合的水之後，在25℃下收集動態蒸氣吸附(DVS)資料。使用VTI SGA-100蒸氣吸附分析器來量測DVS。在氮氣吹掃下以10% RH增量，在5%至95% RH之範圍內收集吸附及解吸附資料。用於分析之平衡準則為在5分鐘內重量變化小於0.0100%，最大平衡時間為3小時。DVS測試之參數列於表 2 中。表 2 ： DVS 測試之參數
參數 值
溫度 25℃
dm/dt 0.0100%
最小dm/dt穩定性持續時間 5 min
最大平衡時間 3小時
RH範圍 5%RH-95%RH-5%RH
濕度增量 10% RH
RH步長 19
在25℃下經受約0%相對濕度(RH)至約95% RH的動態蒸氣吸附循環之後，化合物1之非晶型之DVS展示0.4%之重量增加(圖 6 )，表明化合物1之非晶型具有低吸濕性。DVS曲線圖亦顯示在吸附與解吸附之間沒有滯後。另外，XRPD結果(圖 7 ) 展示在DVS測試之前及之後無形式變化。實例 5 ： 化合物 1 之非晶型之掃描電子顯微術 (SEM) 影像
藉由使用配備有Everhart Thornley (ET)偵測器之FEI Quanta 200掃描電子顯微鏡來獲得掃描電子顯微術影像。藉由分別使用xTm (v. 2.01)及XT Docu (v. 3.2)軟體來收集且分析影像。使用國家標準技術研究院(National Institute of Standards and Technology；NIST)-可追溯標準來驗證放大倍數。藉由將少量樣品置放於支撐於鋁底座上之碳黏附突出部上來製備用於分析之樣品。接著使用Cressington 108自動濺鍍塗佈機在約20 mA及0.13 mbar (Ar)下用Au/Pd濺鍍塗佈樣品兩次(在不同定向上)，持續75秒。非晶型之代表性影像展示於圖 8A 至圖 8D 中。當在放大倍數下觀測時，晶體主要為球形的，大小範圍為約2至50 μm。實例 6 ： 化合物 1 之非晶型之偏光顯微術 (PLM) 影像
藉由使用配備有Spot Insight彩色攝影機之Leica DM LP顯微鏡來執行偏光顯微術。不同的物鏡與交叉偏光及一階紅色補償器一起使用以觀察樣品。將樣品置放於玻璃載玻片上，將#1.5蓋玻片置放於樣品上方，且添加一滴礦物油。使用Spot Advanced軟體(v. 4.5.9)在環境溫度下採集影像。將微米尺(micrometer bar)插入至影像上作為大小參考。非晶型之代表性影像展示於圖 9A 至圖 9C 中。值得注意地係，當觀察化合物1之非晶型時，未觀測到雙折射，從而支撐本文中所製備之固體形式為非晶形的結論。當在放大倍數下觀測時，晶體大小之範圍為約6至20 µm。實例 7 ： 化合物 1 之非晶型之穩定性
當新製備化合物1之非晶型之樣品時，藉由XRPD (圖10)測試該樣品(頂部XRPD圖，標記為「時間零(初始)」)。此樣品在正常環境實驗室環境下儲存於密閉玻璃容器內。在11個月之後，藉由XRPD再次測試該樣品(底部XRPD圖，標記為「在環境條件下11個月」)。
藉由不同的分析方法測試化合物1之非晶型之樣品且資料報導於「時間零」欄中(表 3 )。此等分析方法包括：HPLC及卡爾費休(Karl Fisher；KF)。將樣品置放於雙重低密度聚乙烯(LDPE)袋中，用線扣密封，接著置放於用箔片及熱感應密封之高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，在LDPE袋之間放入0.5 g乾燥劑。在25℃及60%相對濕度(RH)下將HDPE瓶儲存於環境室內。在環境室內12個月之後，藉由相同分析方法再次測試樣品。結果顯示於表 3 中。表 3 ： 化合物 1 之非晶型之穩定性儲存測試
測試 時間零 時間12 小時 (25℃/60%RH)
外觀 灰白色粉末 灰白色粉末
效力(HPLC) 99.5%w/w 98.9%w/w
非特定個體相關物質(HPLC) RRT0.45: ＜ 0.05%   
RRT0.50: ＜ 0.05%   
RRT0.90: 0.05% RRT0.90: 0.20%
RRT0.96: ＜ 0.05% RRT0.96: ＜ 0.05%
   RRT1.06: 0.07%
RRT1.14: 0.05% RRT1.14: ＜ 0.05%
RRT1.16: ＜ 0.05%   
RRT1.20: 0.22%   
RRT1.21: 0.06%   
RRT1.22: ＜ 0.05%   
特定個體相關物質(HPLC) RRT1.05: 0.08% RRT1.05: ＜0.05%
總雜質及相關物質(HPLC) 0.38% 0.20%
對掌性純度 0.0% 0.0%
X射線粉末繞射 與非晶型一致 與非晶型一致
含水量(KF) 0.33% 0.31%
實例 8 ： 化合物 1 之非晶型提供提高的活體外溶解度
測試化合物1之結晶型及化合物1之非晶型的活體外溶解度。
如實例1、方法1中所描述來製備非晶型，且如實例2中所描述來製備化合物1之結晶型。
化合物1之結晶型及非晶型在三種不同介質中飽和：0.1 N HCl溶液、禁食狀態模擬胃液(FaSSGF)及進食狀態模擬腸液(FeSSIF)。在37℃水浴內以40 rpm搖晃樣品。在四個不同時間點(0.5、1、2及4小時)藉由HPLC量測溶解於此等樣品中之化合物1之濃度。表 4 ： 比較化合物 1 之結晶型與化合物 1 之非晶型之間的動力學溶解度
時間 在37℃下之CCX168溶解度(μg/mL)
0.1N HCl (pH 1.06) FaSSGF (pH 1.64) FeSSIF (pH 4.90)
結晶 非晶形 結晶 非晶形 結晶 非晶形
0.5小時 ND 47.5 ND 9.3 ND 6.0
1小時 ND 54.0 ND 7.8 ND 9.9
2小時 ND 74.7 ND BQL ND 9.0
4小時 ND 61.7 ND ND ND 7.4
ND = 未偵測
BQL = 小於3.1 μg/mL FaSSGF = 禁食狀態模擬胃液 FeSSIF = 進食狀態模擬腸液
實例 9 ： 使用化合物 1 之非晶型的 IV 調配物提供增加的溶解度
藉由使結晶化合物 1 之非晶形與鹽水 /PEG400/Tween80 (88:10:1) 接觸來製備化合物 1 之結晶型及化合物 1 之非晶型的靜脈內 (IV) 調配物。如實例 8 中所描述來製備化合物 1 之結晶型，如實例 1 ：製備化合物 1 之游離鹼結晶型中所描述來製備化合物之非晶型。
基本上如WO 2016/053890中所描述來製備粗化合物1。
藉由在40℃下加熱之情況下將18 g粗化合物1溶解於50 mL丙酮(濃度為約0.36 g/mL)中來製備化合物1之游離鹼結晶型。溫熱的溶液通過10 μm聚乙烯過濾器。接著在30℃浴液溫度及180 rpm轉速下將溶液裝入至旋轉蒸發器中。所收集之固體在45℃烘箱中進一步乾燥1小時。結晶型之XRPD資料展示於圖 1 中，且所量測之峰值表列於下表 1 中。表 1 ： 化合物 1 之游離鹼結晶型之顯著峰
顯著峰2-θ (度)
8.06 20.28
8.40 21.32
8.88 22.36
10.20 22.60
10.72 23.14
12.35 23.46
13.44 24.42
14.10 24.66
15.21 25.05
16.05 25.48
16.20 26.20
16.92 26.44
17.28 27.18
17.64 27.60
18.58 28.70
19.00 29.28
19.44 29.60
實例2，方法1。
如下表 5 中所證實，當與結晶型相比時，化合物1之非晶型提高IV調配物中之水溶性，尤其在早期時間點。溶解度隨時間推移之曲線圖展示於圖 11 中。表 5 ： IV 調配物中之溶解度 (µg/mL)
時間(小時) 非晶形化合物1 結晶化合物1
0.5 140.0 15.2
1 150.6 17.2
2 96.1 20.5
4 52.8 21.6
8 35.6 22.0
24 28.9 21.9
48 26.9 21.9
96 26.3 21.6
實例 10 ： 使用化合物 1 之非晶型的水性懸浮液調配物提供提高的生物可用性
進行活體內大鼠PK研究以比較水性液體懸浮液調配物中之化合物1之結晶型與非晶型的PK特徵及生物可用性，該調配物含有0.5%w/v羥丙基纖維素(Klucel GF級)及0.5%w/v泊洛沙姆F-68 (BASF Kolliphor P188)。以5 mL/kg給藥體積向各動物經口投與10 mg/kg化合物1 (劑量濃度為2 mg/mL)。與含有化合物1之結晶型的調配物相比，含有化合物1之非晶型的懸浮液調配物導致Cmax及AUC顯著增加(表 6 )。此等兩種調配物之PK特徵展示於圖 12 中。表 6 ： 比較含有化合物 1 之結晶型的調配物及水性液體調配物 (0.5%w/v Klucel GF 及 0.5%w/v 泊洛沙姆 F-68) 中之化合物 1 之非晶型的活體內大鼠 PK 暴露
API 批號 結晶化合物1 非晶形化合物1
Cmax  [ng/mL] 129 388
AUCinf  [ng•hr/mL] 996 2473
AUC0-t  [ng•hr/mL] 983 2412
MRT [hr] 6 5.6
t1/2  [hr] 3.9 4.7
Tmax  [hr] 1.5 2
儘管出於清楚理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述前述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在所附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。另外，本文所提供之各參考文獻係以全文引用之方式併入本文中，其併入程度如同各參考文獻單獨以引用的方式併入之程度一般。當本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。
圖 1 展示實例1中所描述之游離鹼結晶型之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖 2 展示實例2、方法1中所描述之化合物1之非晶型的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖 3 展示實例2、方法2中所描述之結晶起始材料(A)及非晶形產物(B)之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖 4 展示化合物1之非晶型以及化合物1之結晶型(實例1中所製備)之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
圖 5 展示化合物1之非晶型之熱重分析(TGA)熱分析圖以及DSC熱分析圖。
圖 6 展示化合物1之非晶型之動態蒸氣吸附(DVS)曲線圖。吸附資料點為空心圓；解吸附資料點為空心三角形。
圖 7 展示在DVS之前(上部)及之後(下部)的化合物1之非晶型之XRPD圖案。
圖 8A 至圖 8D 展示化合物1之非晶型之掃描電子顯微術(SEM)影像。所展示之放大倍數包括1,000× (A)、2,500× (B)、5,000× (C)及10,000× (D)。
圖 9A 至圖 9C 展示化合物1之非晶型之偏光顯微術(PLM)影像。所展示之放大倍數為40×。A圖、B圖及C圖為不同樣本製劑之影像。
圖 10 展示化合物1之非晶型在初始(時間零)製備之後(下部)及在環境條件下儲存11個月之後(上部)的XRPD圖案。
圖 11 顯示當用化合物1之非晶型(實心圓)及化合物1之結晶型(實心正方形)製備時IV調配物中之化合物1的溶解度曲線圖。
圖 12 顯示給予含有化合物1之結晶型(下部)之液體懸浮液調配物及相同量之含有化合物1之非晶型(上部)的液體懸浮液調配物之大鼠之隨時間推移的血漿濃度曲線圖。在實例10中提供進一步調配物細節。
Figure 109138756-A0101-11-0002-3

Claims (49)

  1. 一種化合物1之非晶型
    Figure 03_image004
    (化合物1) 其特徵在於不具有顯著峰之X射線粉末繞射圖案，其實質上不含化合物1之其他形式。
  2. 如請求項1 之化合物1之非晶型，其中X射線粉末繞射圖案實質上與圖 2 一致。
  3. 如請求項1 或請求項2 之化合物1之非晶型，其中進一步玻璃轉移溫度為約108℃，如由差示掃描熱量測定法所測定。
  4. 如請求項1 或請求項2 之化合物1之非晶型，其中進一步差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖實質上與圖 4 一致。
  5. 如請求項1 至4 中任一項之化合物1之非晶型，其中進一步加熱至約235℃時之重量損失為約0.015%，如由熱重分析(TGA)所量測。
  6. 如請求項1 至4 中任一項之化合物1之非晶型，其中進一步熱重分析(TGA)熱分析圖實質上與圖 5 一致。
  7. 如請求項1 至6 中任一項之化合物1之非晶型，其中進一步在25℃下經受約0%相對濕度(RH)至約95% RH的動態蒸氣吸附(DVS)循環之後之重量增加為約0.44%。
  8. 如請求項1 至6 中任一項之化合物1之非晶型，其中進一步在25℃下經受約0%相對濕度(RH)至約65% RH的動態蒸氣吸附(DVS)循環之後之重量增加為約0.31%。
  9. 如請求項1 至6 中任一項之化合物1之非晶型，其中進一步具有不展現吸附與解吸附之間的任何滯後之動態蒸氣吸附(DVS)曲線圖。
  10. 如請求項1 至6 中任一項之化合物1之非晶型，其中進一步動態蒸氣吸附(DVS)曲線圖實質上與圖 6 一致。
  11. 如請求項1 至10 中任一項之化合物1之非晶型，其中進一步具有具有主要球形粒子之掃描電子顯微術(SEM)影像。
  12. 如請求項11 之化合物1之非晶型，其中球形粒子大小為約2 µm至50 μm，如由SEM所測定。
  13. 如請求項1 至10 中任一項之化合物1之非晶型，其中進一步掃描電子顯微術(SEM)影像實質上與圖8A、圖8B、圖8C或圖8D一致。
  14. 如請求項1 至13 中任一項之化合物1之非晶型，其中進一步偏光顯微鏡(PLM)圖譜缺乏雙折射。
  15. 如請求項1 至13 中任一項之化合物1之非晶型，其中進一步偏光顯微鏡(PLM)圖譜實質上如圖9A、圖9B或圖9C中所示。
  16. 一種用於製備化合物1之非晶型之方法，該方法包含： a) 將化合物1溶解於極性非質子性溶劑中以形成溶液； b) 噴霧乾燥該溶液以形成化合物1之非晶型。
  17. 如請求項16 之方法，其中該極性非質子性溶劑係選自由以下組成之群：四氫呋喃(THF)、丙酮、二氯甲烷(DCM)及其混合物。
  18. 如請求項16 之方法，其中該極性非質子性溶劑為THF。
  19. 如請求項16 之方法，其中該極性非質子性溶劑為丙酮。
  20. 如請求項16 之方法，其中該極性非質子性溶劑為DCM。
  21. 一種用於製備化合物1之非晶型之方法，該方法包含： a) 將化合物1溶解於極性非質子性溶劑中以形成溶液， 其中該溶液中之化合物1之濃度不超過0.3 g/mL； b) 視情況過濾該溶液以形成濾液；及 c) 自該溶液或該濾液移除溶劑以形成化合物1之非晶型。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1 至15 中任一項之化合物1之非晶型及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  23. 一種水性懸浮液，其包含如請求項1 至15 中任一項之化合物1之非晶型及至少一種賦形劑。
  24. 如請求項23 之水性懸浮液，其中該至少一種賦形劑為至少一種懸浮劑及/或至少一種濕潤劑。
  25. 如請求項23 或請求項24 之水性懸浮液，其中該水性懸浮液進一步包含甜味劑。
  26. 一種可注射或可輸注溶液，其包含化合物1及至少一種濕潤劑或溶劑，其中該可注射或可輸注溶液係使用如請求項1 至15 中任一項之化合物1之非晶型來製備。
  27. 如請求項26 之可注射或可輸注溶液，其經製備用於靜脈內投藥。
  28. 如請求項26 之可注射或可輸注溶液，其經製備用於肌肉內投藥。
  29. 如請求項26 之可注射或可輸注溶液，其經製備用於皮下注射。
  30. 如請求項26 至29 中任一項之可注射或可輸注溶液，其中該可注射或可輸注溶液係在使用前不久藉由用該至少一種濕潤劑或溶劑溶解該化合物1之非晶型來製備。
  31. 一種使用如請求項26 至29 中任一項之可注射或可輸注溶液之方法，其包含： 用至少一種濕潤劑或溶劑溶解化合物1之非晶型以製備可注射或可輸注溶液；及 向有需要之個體投與該可注射或可輸注溶液。
  32. 一種用於治療罹患或易患涉及C5a受體病理性活化之疾病或病症的個體之方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1 至15 中任一項之化合物1之非晶型。
  33. 如請求項32 之方法，其中該疾病或病症為發炎疾病或病症。
  34. 如請求項33 之方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：嗜中性白血球減少症、敗血症、敗血性休克、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、多發性硬化症、中風、發炎性腸病、年齡相關性黃斑變性、慢性阻塞性肺病、與燒傷相關之發炎、肺損傷、骨關節炎、異位性皮膚炎、慢性蕁麻疹、局部缺血-再灌注損傷、急性呼吸窘迫症候群、全身性發炎反應症候群、多器官功能障礙症候群、組織移植排斥反應、癌症及移植器官之超急性排斥反應。
  35. 如請求項32 之方法，其中該疾病或病症為心血管或腦血管病症。
  36. 如請求項35 之方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：心肌梗塞、冠狀動脈血栓、血管閉塞、手術後血管再閉塞、動脈粥樣硬化、創傷性中樞神經系統損傷及局部缺血性心臟病。
  37. 如請求項32 之方法，其中該疾病或病症為自體免疫病症。
  38. 如請求項37 之方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、C3腎絲球病變(C3G)、化膿性汗腺炎(HS)、全身性紅斑狼瘡症、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、胰臟炎、狼瘡性腎炎、狼瘡性絲球體腎炎、牛皮癬、免疫球蛋白A (IgA)腎病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、血管炎、大腸急躁症、皮肌炎、多發性硬化症、支氣管哮喘、天疱瘡、類天疱瘡、硬皮病、重症肌無力、自體免疫溶血性及血小板減少性病狀、古巴斯德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、免疫性血管炎、組織移植排斥反應及移植器官之超急性排斥反應。
  39. 如請求項32 之方法，其中該疾病或病症為與由以下組成之群相關的病理性後遺症：胰島素依賴型糖尿病、糖尿病(mellitus)、狼瘡性腎病、海曼腎炎(Heyman nephritis)、膜性腎炎、絲球體腎炎、接觸敏感性反應及由血液與人造表面接觸而引起的發炎。
  40. 如請求項32 之方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：抗嗜中性白血球細胞質抗體相關(ANCA)血管炎、C3腎絲球病變、化膿性汗腺炎及狼瘡性腎炎。
  41. 如請求項32 之方法，其中該疾病或病症為抗嗜中性白血球細胞質抗體相關(ANCA)血管炎。
  42. 如請求項32 之方法，其中該疾病或病症為伴有多血管炎之肉芽腫病。
  43. 如請求項32 之方法，其中該疾病或病症為顯微多血管炎。
  44. 如請求項32 之方法，其中該疾病或病症為C3腎絲球病變。
  45. 如請求項32 之方法，其中該疾病或病症為化膿性汗腺炎。
  46. 如請求項32 之方法，其中該疾病或病症為狼瘡性腎炎。
  47. 如請求項32 至46 中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與有效量之一或多種額外治療劑。
  48. 如請求項47 之方法，其中該一或多種額外治療劑為利妥昔單抗(rituximab)。
  49. 如請求項47 之方法，其中該一或多種額外治療劑為環磷醯胺。
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