KR20220098754A

KR20220098754A - 보체 성분 C5a 수용체의 비정질 형태

Info

Publication number: KR20220098754A
Application number: KR1020227018914A
Authority: KR
Inventors: 곽 야우; 켄켄 루옹; 라진더 싱; 이빈 젱; 펭리에 장; 만모한 레디 렐레티; 레베카 엠. 루이
Original assignee: 케모센트릭스, 인크.
Priority date: 2019-11-08
Filing date: 2020-11-06
Publication date: 2022-07-12
Also published as: IL292383A; CA3155542A1; JP2023501789A; WO2021092286A1; MX2022005406A; AU2020378397A1; EP4054576A1; US11603356B2; ZA202305624B; TW202128622A; CL2022001172A1; US20210139426A1; BR112022007489A2; CN114641288A; EP4054576A4

Abstract

화합물 1의 화학식을 갖는 보체 성분 5a 수용체의 비정질 형태가 본원에 제공된다. 또한, 본원에 기재된 화합물 1의 비정질 형태를 사용하는 약학적 조성물 및 치료 방법이 본원에 제공된다.

(화합물 1)

Description

보체 성분 C5a 수용체의 비정질 형태

관련 출원에 대한 교차 참조

[0001] 본 출원은 35 U.S.C § 119(e) 하에 2019년 11월 8일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 62/932,644에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이의 개시는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

연방 정부 후원 연구 및 개발하에 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술

[0002] 해당 사항 없음

컴팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 언급

[0003] 해당 사항 없음

발명의 배경

[0004] 보체 시스템은 면역 복합체의 청소 및 감염성 제제, 외래 항원, 바이러스 감염된 세포 및 종양 세포에 대한 면역 반응에서 중심적인 역할을 한다. 보체 시스템의 부적절하거나 과도한 활성화는 심각한 염증 및 그에 따른 조직 파괴로 인해 해롭고 심지어 잠재적으로 생명을 위협하는 결과를 초래할 수 있다. 이들 결과는 패혈 쇼크; 심근뿐만 아니라 장 허혈/재관류 손상; 이식 거부; 장기 부전; 신장염; 병리학적 염증; 및 자가면역 질환을 포함하는 다양한 장애에서 임상적으로 나타난다.

[0005] 보체 시스템은 일반적으로 혈청에 비활성 상태로 존재하는 단백질 그룹을 포함한다. 보체 시스템의 활성화는 주로 3개의 별개의 경로, 즉, 고전적, 대안적 및 렉틴 경로를 포함한다(V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391): 1) 고전적 경로는 칼슘/마그네슘-의존적 캐스케이드이며, 이는 일반적으로 항원-항체 복합체의 형성에 의해 활성화된다. 이는 또한 리간드와 복합체화되는 C-반응성 단백질의 결합, 및 그람-음성 박테리아를 포함하는 많은 병원체에 의해 항체-독립적 방식으로 활성화될 수 있다. 2) 대안적 경로는 특정 감수성 표면(예를 들어, 효모 및 박테리아의 세포벽 다당류, 및 특정 생체중합체 물질)에서의 C3의 침착 및 활성화에 의해 활성화되는 마그네슘-의존적 캐스케이드이다. 3) 렉틴 경로는 만노스-결합 렉틴의 초기 결합 및 C2 및 C4의 후속 활성화를 포함하며, 이는 고전적 경로와 공통이다(Matsushita, M. et al., J. Exp. Med. 176: 1497-1502 (1992); Suankratay, C. et al., J. Immunol. 160: 3006-3013 (1998)).

[0006] 보체 경로의 활성화는 보체 단백질의 생물학적 활성 단편, 예를 들어, C3a, C4a 및 C5a 아나필락시스독소 및 C5b-9 막 공격 복합체(MAC)를 생성시키며, 이들 모두는 백혈구 화학주성에 영향을 미치고; 대식세포, 호중구, 혈소판, 비만 세포 및 내피 세포를 활성화시키고; 혈관 투과성, 세포용해 및 조직 손상을 증가시킴으로써 염증 반응을 매개한다.

[0007] 보체 C5a는 보체 시스템의 가장 강력한 염증촉진성 매개체 중 하나이다. (아나필락시스 C5a 펩티드는 C3a보다 염증 반응을 유도하는데 몰 기준으로 100배 더 강력하다.) C5a는 C5의 활성화된 형태이다(190 kD, 분자량). C5a는 인간 혈청에 대략 80 μg/ml로 존재한다(Kohler, P. F. et al., J. Immunol. 99: 1211-1216 (1967)). 이는 각각 대략 115 kD 및 75 kD의 분자량을 갖는 α 및 β의 2개의 폴리펩티드 사슬을 포함한다(Tack, B. F. et al., Biochemistry 18: 1490-1497 (1979)). 단일-사슬 프로분자(promolecule)로 생합성된 C5는 처리 및 분비 동안 2-사슬 구조로 효소적으로 절단된다. 절단 후, 2개의 사슬은 적어도 하나의 디설파이드 결합뿐만 아니라 비공유 상호작용에 의해 함께 유지된다(Ooi, Y. M. et al., J. Immunol. 124: 2494-2498(1980)).

[0008] 최근 연구는 C5a 매개 질환을 치료하는데 유용한 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드, 화합물 1

을 확인하였다. 이러한 확인에도 불구하고, 생물학적으로 적절한 양의 화합물 1의 효율적인 전달은 여전히 어려운 과제이다. 예를 들어, 수성 환경에서 화합물 1의 낮은 용해도는 생체이용 가능한 제형을 제조하는 것을 특히 어렵게 만든다.

[0009] 이와 같이, 안정성 및 효능을 희생하지 않으면서 용해도, 용해 속도 및 생체이용률과 같은 중요한 생물학적 특성을 개선할 수 있는 화합물 1의 고체 형태를 식별할 필요가 있다. 본 개시는 이러한 요구를 해결하고 관련 이점도 제공한다.

발명의 간단한 개요

[0010] 화합물 1의 비정질 형태, 이의 제조 방법 및 화합물 1의 비정질 형태를 사용하여 제조된 약학적 조성물이 본원에 제공된다.

[0011] 일부 양태에서, (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드, 화합물 1의 비정질 형태가 본원에 제공된다

(화합물 1).

[0012] 화합물 1의 비정질 형태는 X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량계(DSC), 열 중량 분석(TGA), 동적 증기 흡착(DVS) 및 현미경을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 기술을 사용하여 특성화될 수 있다. 나열된 기술로부터의 관련 특성화 특징이 본원에서 추가로 설명된다.

[0013] 추가 양태에서, 화합물 1의 비정질 형태를 제조하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 비정질 형태를 제조하는 방법은

a) 화합물 1을 극성 비양성자성 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 및

b) 용액을 분무 건조하여 화합물 1의 비정질 형태를 형성하는 단계를 포함한다.

[0014] 추가 양태에서, 화합물 1의 비정질 형태를 제조하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은

a) 화합물 1을 극성 비양성자성 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계로서,

용액 중 화합물 1의 농도가 0.3 g/mL 이하인, 단계;

b) 선택적으로 용액을 여과하여 여과액을 형성하는 단계; 및

c) 용액 또는 여과액으로부터 용매를 제거하여 화합물 1의 비정질 형태를 형성하는 단계를 포함한다.

[0015] 도 1은 실시예 1에 기재된 유리 염기 결정질 형태의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 보여준다.
[0016] 도 2는 실시예 2, 방법 1에 기재된 화합물 1의 비정질 형태의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 보여준다.
[0017] 도 3은 실시예 2, 방법 2에 기재된 결정질 출발 물질(A) 및 비정질 생성물(B)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 보여준다.
[0018] 도 4는 화합물 1의 비정질 형태 및 화합물 1의 결정질 형태(실시예 1에서 제조됨)의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램을 보여준다.
[0019] 도 5는 화합물 1의 비정질 형태의 열 중량 분석(TGA) 서모그램 및 DSC 서모그램을 보여준다.
[0020] 도 6은 화합물 1의 비정질 형태의 동적 증기 흡착(DVS) 플롯을 보여준다. 흡착 데이터 포인트는 열린 원이다; 탈착 데이터 포인트는 열린 삼각형이다.
[0021] 도 7은 DVS 전(상부) 및 후(하부)의 화합물 1의 비정질 형태의 XRPD 패턴을 보여준다.
[0022] 도 8a-8d는 화합물 1의 비정질 형태의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지를 보여준다. 표시된 배율은 1,000X(A), 2,500X(B), 5,000X(C) 및 10,000X(D)를 포함한다.
[0023] 도 9a-9c는 화합물 1의 비정질 형태의 편광 현미경(PLM) 이미지를 보여준다. 표시된 배율은 40X이다. 패널 A, B 및 C는 상이한 샘플 제조물로부터의 이미지이다.
[0024] 도 10은 초기(0 시간) 제조 후(하부) 및 주변 조건하에 11개월 저장 후(상부) 화합물 1의 비정질 형태의 XRPD 패턴을 보여준다.
[0025] 도 11은 화합물 1의 비정질 형태(닫힌 원) 및 화합물 1의 결정질 형태(닫힌 사각형)로 제조될 때 IV 제형에서 화합물 1의 용해도 플롯을 나타낸다.
[0026] 도 12는 화합물 1의 결정질 형태를 함유하는 액체 현탁액 제형(하부) 및 화합물 1의 비정질 형태를 함유하는 동일한 양의 액체 현탁액 제형(상부)을 투여한 래트의 시간 경과에 따른 혈장 농도의 플롯을 나타낸다. 추가 제형 세부사항은 실시예 10에 제공된다.

발명의 상세한 설명

I. 총론

[0027] 본 개시는 화합물 1의 비정질 형태를 제공한다. 이러한 형태는 유리하게는 화합물의 수용해도를 증가시켜, 예를 들어, 과도한 부피의 액체를 투여할 필요 없이 생물학적으로 적절한 양의 화합물 1을 전달할 수 있는 약학적 조성물을 제조할 기회를 제공한다. 놀랍게도, 본원에 개시된 화합물 1의 비정질 형태는 낮은 흡습성을 나타내고 고습 조건하에 물리적으로 안정하다. 상대적으로, 긴 범위의 규칙적인 격자가 없는 대부분의 비정질 물질은 흡습성이 높고 고습 조건하에 불안정하다.

II. 정의

[0028] 수치 값을 수정하기 위해 본원에서 사용되는 용어 "약" 및 "대략"은 해당 명시적 값 주위의 가까운 범위를 나타낸다. "X"가 값인 경우, "약 X" 또는 "대략 X"는 0.9X 내지 1.1X의 값, 및 보다 바람직하게는 0.95X 내지 1.05X의 값을 나타낼 것이다. "약 X" 또는 "대략 X"에 대한 임의의 언급은 구체적으로 적어도 X, 0.95X, 0.96X, 0.97X, 0.98X, 0.99X, 1.01X, 1.02X, 1.03X, 1.04X 및 1.05X 값을 나타낸다. 따라서, "약 X" 및 "대략 X"는, 예를 들어, "0.98X"의 청구 제한에 대한 서면으로 된 설명 지지를 교시하고 제공하기 위한 것이다.

[0029] "화합물 1"은 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드의 IUPAC 명칭, 및 아래에 나타낸 구조를 갖는 화학적 화합물이다:

(화합물 1).

[0030] "비정질 형태"는 명확한 결정 구조를 갖지 않는, 즉, 구성 분자의 규칙적으로 정렬된 반복 패턴이 없는 화합물의 고체 형태를 지칭한다.

[0031] "실질적으로 없는"은 다른 형태의 양이 10% 이하, 바람직하게는 다른 형태의 양이 8%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 이하인 것을 지칭한다.

[0032] 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질병-변형 치료 및 증상 치료 둘 모두를 포함하며, 이 중 어느 쪽이든 예방적(즉, 증상의 발생 전, 증상을 예방하거나, 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키기 위함)이거나 치료적(즉, 증상의 발생 후, 증상의 중증도 및/또는 기간을 감소시키기 위함)일 수 있다.

[0033] 본원에 사용된 바와 같이, 질환은 C5a 수용체 활성의 조절이 C5a 수용체의 부적절한 활성의 감소를 발생시키는 경우 "C5a 수용체 조절에 반응하는" 것으로 간주된다.

[0034] 용어 "개체"는 본원에 기재된 투여량을 갖는 영장류(특히 인간), 길들여진 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이, 말 등) 및 가축(예를 들어, 소, 돼지, 양 등)을 포함하는 포유동물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 용어 "개체"는 인간을 지칭한다.

III. 구체예의 상세한 설명

A. 화합물 1의 비정질 형태

[0035] 일부 양태에서, 화합물 1의 비정질 형태가 본원에 제공된다:

(화합물 1).

[0036] 일부 구체예에서, 화합물 1의 비정질 형태는 화합물 1의 다른 형태가 실질적으로 없는, 별개의 피크를 갖지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 비정질 형태는 실질적으로 도 2에 따른 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

[0037] 시차 주사 열량계(DSC)는 또한 본원에 기재된 화합물 1의 비정질 형태를 특성화하는데 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 비정질 형태는 시차 주사 열량계에 의해 결정될 때 약 108℃의 유리 전이 온도를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 비정질 형태는 실질적으로 도 4에 따른 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램을 특징으로 한다.

[0038] 열 중량 분석(TGA)은 본원에 기재된 화합물 1의 비정질 형태를 특성화하는데 사용될 수 있는 또 다른 기술이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 비정질 형태는 열 중량 분석(TGA)에 의해 측정될 때, 약 235℃까지 가열시 약 0.015%의 중량 손실을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 비정질 형태는 실질적으로 도 5에 따른 열 중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다.

[0039] 동적 증기 흡착(DVS)은 본원에 기재된 화합물 1의 비정질 형태를 특성화하는데 사용될 수 있는 추가 방법이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 비정질 형태는 25℃에서 약 0% 상대 습도(RH)에서 약 95% RH까지 동적 증기 흡착(DVS) 사이클을 겪은 후 약 0.44%의 중량 증가를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 비정질 형태는 25℃에서 약 0% 상대 습도(RH)에서 약 65% RH까지 동적 증기 흡착(DVS) 사이클을 겪은 후 약 0.31%의 중량 증가를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 비정질 형태는 흡착과 탈착 사이에 어떠한 히스테리시스도 나타내지 않는 동적 증기 흡착(DVS) 플롯을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 비정질 형태는 실질적으로 도 6에 따른 동적 증기 흡착(DVS) 플롯을 특징으로 한다.

[0040] 현미경은 또한 본원에 기재된 화합물 1의 비정질 형태를 특성화하는데 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 주사 전자 현미경(SEM)이 사용된다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 비정질 형태는 주로 구형 입자를 갖는 SEM 이미지를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 구형 입자는 SEM에 의해 결정될 때, 약 2 μm 내지 50 μm이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 비정질 형태는 실질적으로 도 8a, 도 8b, 도 8c 또는 도 8d에 따른 주사 전자 현미경(SEM) 이미지를 특징으로 한다.

[0041] 편광 현미경(PLM)은 본원에 기재된 화합물 1의 비정질 형태를 특성화하는데 사용될 수 있는 또 다른 기술이다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 비정질 형태는 복굴절이 없는 편광 현미경(PLM) 프로파일을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 비정질 형태는 실질적으로 도 9a, 도 9b 또는 도 9c에 도시된 바와 같은 편광 현미경(PLM) 프로파일을 특징으로 한다.

B. 화합물 1의 비정질 형태를 제조하는 방법

[0042] 일부 양태에서, 화합물 1의 비정질 형태를 제조하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은

[0043] 일부 구체예에서, 적합한 극성 비양성자성 용매는 디메틸 설폭사이드(DMSO), 톨루엔, 디메틸아세트아미드(DMAc), 디옥산, 이소프로필 아세테이트(IPAc), 테트라하이드로푸란(THF), 아세톤 및 디클로로메탄(DCM), 아세토니트릴(MeCN) 등뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 아세톤, 디클로로메탄(DCM) 또는 이들의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란(THF)이다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 아세톤이다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 디클로로메탄(DCM) 또는 이의 혼합물이다.

[0044] 일부 구체예에서, 용액은 실온에서 형성된다. 일부 구체예에서, 용액의 형성은 용액을 가열하는 것을 포함한다. 당업자는 가열 온도가 특정 용매 및 용매의 양을 포함하는 하나 이상의 인자에 부분적으로 의존할 것임을 이해할 것이다. 이러한 인자는 또한 화합물 1을 용해시키는데 필요한 시간의 길이를 어느 정도 결정할 것이다. 용액은, 예를 들어, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃ 이상으로 가열될 수 있다.

[0045] 용액을 형성하는데 몇 분에서 몇 시간에 이르는 임의의 적절한 시간 길이가 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1 및 하나 이상의 극성 비양성자성 용매를 함유하는 혼합물은 약 10분, 또는 약 20분, 또는 30분, 또는 약 40분, 또는 약 1시간 이상 동안 가열의 유무와 함께 혼합될 수 있다.

[0046] 당업자는 샘플을 분무 건조하기 위한 다수의 상업적으로 이용 가능한 장치가 있음을 쉽게 인식할 것이며, Buchi B290 분무 건조기를 포함하여, 이들 각각은 본 출원에 포함된다.

[0047] 일부 구체예에서, 분무 건조기는 약 50℃ 내지 약 150℃의 온도로 가열된다. 일부 구체예에서, 분무 건조기는 약 70℃ 내지 약 90℃의 온도로 가열된다. 일부 구체예에서, 분무 건조기는 약 80℃의 온도로 가열된다.

[0048] 일부 구체예에서, 분무 건조기는 가압된 가스에 의해 노즐을 통해 용액을 강제한다. 원하는 고체 형태를 얻기 위해 다양한 압력이 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 가압된 가스는 분자 질소를 포함한다.

[0049] 일부 구체예에서, 특정 양의 화합물 1은 극성 비양성자성 용매에 용해된다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매에 용해된 화합물 1의 농도는 약 0.05 g/mL 내지 2 g/mL이다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매에 용해된 화합물 1의 농도는 약 0.1 g/mL 내지 1.5 g/mL이다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매에 용해된 화합물 1의 농도는 약 0.2 g/mL 내지 1 g/mL이다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매에 용해된 화합물 1의 농도는 약 0.2 g/mL 내지 0.5 g/mL이다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매에 용해된 화합물 1의 농도는 약 0.3 g/mL 내지 0.5 g/mL이다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매에 용해된 화합물 1의 농도는 0.5 g/mL 이하이다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매에 용해된 화합물 1의 농도는 약 0.25 mg/mL이다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매에 용해된 화합물 1의 농도는 약 0.375 mg/mL이다.

[0050] 추가 양태에서, 화합물 1의 비정질 형태를 제조하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은

d) 화합물 1을 극성 비양성자성 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계로서,

용액 중 화합물 1의 농도가 0.3 g/mL 이하인, 단계;

e) 선택적으로 용액을 여과하여 여과액을 형성하는 단계; 및

f) 용액 또는 여과액으로부터 용매를 제거하여 화합물 1의 비정질 형태를 형성하는 단계를 포함한다.

[0051] 적합한 극성 비양성자성 용매는 상기 방법에서 논의된 용매를 포함한다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 아세톤, 디클로로메탄(DCM) 또는 이들의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란(THF)이다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 아세톤이다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 디클로로메탄(DCM) 또는 이의 혼합물이다.

[0052] 일반적으로, 극성 비양성자성 용매 중 화합물 1의 양은 0.3 g/mL를 초과하지 않는다. 이러한 화합물 1의 농도는 원치 않는 핵 형성 및 화합물 1이 비정질이 아닌 형태로 부서지는 것을 방지한다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매 중 화합물 1의 농도는 0.28, 0.26, 0.24, 0.22, 0.2, 0.18, 0.16, 0.14 또는 0.12 g/mL를 초과하지 않는다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매 중 화합물 1의 농도는 약 0.11 g/mL이다.

[0053] 선택적 여과 단계는 폴리에틸렌 필터를 포함하는 상업적으로 이용 가능한 다수의 필터를 사용하여 수행될 수 있다. 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 μm 또는 더 큰 기공 크기를 포함하는 다양한 크기의 필터가 또한 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 필터의 기공 크기는 10 μm이다. 여과는 중력, 흡입 및 가압과 같은 표준 기술을 사용하여 수행될 수 있다.

[0054] 다양한 기술을 사용하여 용액 또는 여과액으로부터 용매를 제거할 수 있다. 예를 들어, 용매는 압력을 낮추거나 용액 또는 여과액의 온도를 증가시킴으로써 제거될 수 있다. 일부 구체예에서, 회전 증발기는 용매를 제거하기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, 오븐 건조가 또한 사용된다. 적합한 온도는 약 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃ 또는 더 높은 온도를 포함한다.

C. 약학적 조성물

[0055] 본원에서 입증된 바와 같이, 화합물 1의 비정질 형태는 유리하게는 증가된 수용해도뿐만 아니라 증가된 약동학적 노출을 제공한다. 따라서, 화합물 1의 비정질 형태를 포함하는 약학적 조성물 또는 화합물 1의 비정질 형태를 사용하여 제조된 액체 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 것이다.

[0056] 화합물 1의 비정질 형태를 함유하는 약학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 액체 제형, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼 및 미국 특허 출원 2002-0012680에 기재된 바와 같은 자가 에멀젼화, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭서, 용액, 협측 패치, 경구용 젤, 씹는 검, 씹을 수 있는 정제, 발포성 분말 및 발포성 정제일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위한 당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약학적으로 세련되고 풍미가 좋은 제조물을 제공하기 위해 감미제, 착향제, 착색제, 항산화제 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 화합물 1의 비정질 형태를 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 비활성 희석제, 예를 들어, 셀룰로스, 실리콘 디옥사이드, 알루미늄 옥사이드, 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, PVP, 셀룰로스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 이들은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 더 긴 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위한 공지된 기술에 의해 장용성으로 또는 달리 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 이용될 수 있다. 이들은 또한 조절 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성시키기 위해 미국 특허 번호 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다.

[0057] 경구 사용을 위한 제형은 또한 화합물 1의 비정질 형태가 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 화합물 1의 비정질 형태가 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다. 추가로, 에멀젼은 오일과 같은 비-수 혼화성 성분으로 제조될 수 있고, 모노-디글리세라이드, PEG 에스테르 등과 같은 계면활성제로 안정화될 수 있다.

[0058] 경구 사용을 위한 수성 현탁액은 화합물 1의 비정질 형태를 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분적 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분적 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트뿐만 아니라 다른 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 F-68)일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어, 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.

[0059] 따라서, 화합물 1의 비정질 형태 및 적어도 하나의 부형제를 포함하는 수성 현탁액이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 부형제는 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 현탁제 및/또는 적어도 하나의 습윤제이다.

[0060] 경구 사용을 위한 유성 현탁액은 화합물 1의 비정질 형태를 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기 제시된 것과 같은 감미제, 및 착향제는 풍미가 좋은 경구 제조물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

[0061] 약학적 조성물은 멸균 주사용 또는 주입용 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 용액 또는 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제조물은 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄 디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, 등장성 소듐 클로라이드 용액, 등장성 수성 완충 용액뿐만 아니라 염수, PEG(예를 들어, PEG 200, PEG 400, PEG 800 등)와 같은 붕해제 및 Tween80과 같은 비이온성 계면활성제의 혼합물이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제 및 주입제의 제조에 사용된다. 주사용 또는 주입용 투여를 위한 조성물은 선택적으로 주사 부위의 통증을 완화시키기 위해 리그노카인과 같은 국소 마취제를 포함한다. 성분은 미리 혼합되거나 별도로 공급될 수 있고, 성분의 혼합은 사용 직전에 발생한다. 일부 구체예에서, 특정 액체 제형 혼합물에서 화합물 1의 비정질 형태의 높은 초기 용해도를 이용하기 위해 사용 직전에 혼합하는 것이 바람직하다.

[0062] 주사용 또는 주입용 조성물은 정맥 내 투여, 근육 내 투여 및 피하 또는 흉골 내 주사를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 따라서, 일부 구체예에서, 화합물 1 및 적어도 하나의 습윤제 또는 용매를 포함하는 주사용 또는 주입용 용액이 본원에 제공되며, 여기서 정맥 내 약학적 조성물은 본원에 기재된 화합물 1의 비정질 형태를 사용하여 제조된다. 일부 구체예에서, 주사용 또는 주입용 용액은 정맥 내 투여를 위해 제조된다. 일부 구체예에서, 주사용 또는 주입용 용액은 근육 내 투여를 위해 제조된다. 일부 구체예에서, 주사용 또는 주입용 용액은 피하 주사를 위해 제조된다. 일부 구체예에서, 주사용 또는 주입용 용액은 흉골 내 주사를 위해 제조된다. 일부 구체예에서, 주사용 또는 주입용 약학적 조성물 중 적어도 하나의 습윤제 또는 용매는 염수, 붕해제 및 비이온성 계면활성제를 포함한다.

[0063] 주사용 또는 주입용 조성물은 의료 종사자 또는 사용자에게 편리한 임의의 시간에 제조될 수 있다; 이는 사용 직전 또는 사용하기 충분히 전을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 사용 직전에 제조된다. 사용 직전은 사용하기 0-24시간 전, 사용하기 0-10시간 전, 사용하기 0-5시간 전 또는 사용하기 0-1시간 전을 포함한다. 일부 구체예에서, 주사용 또는 주입용 조성물은 사용하기 0-5시간 전에 제조된다. 충분히 전이라 함은 일반적으로 사용하기 1일 이상 전을 지칭한다. 따라서, 주사용 또는 주입용 용액을 제조하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 상기 방법은 화합물 1의 비정질 형태를 적어도 하나의 습윤제 또는 용매로 용해시켜 주사용 또는 주입용 용액을 제조하는 단계; 및 주사용 또는 주입용 용액을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.

[0064] 물의 첨가에 의한 수성 경구 제형 또는 경구 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 화합물 1의 비정질 형태를 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 이미 언급된 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.

[0065] 본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 땅콩유, 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 검, 예를 들어, 검 아카시아 또는 검 트래거캔스, 천연 발생 포스파티드, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분적 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 착향제를 함유할 수 있다.

[0066] 시럽 및 엘릭서는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제 및 착향제 및 착색제를 함유할 수 있다. 경구 용액은, 예를 들어, 사이클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 조합하여 제조될 수 있다.

[0067] 본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 화합물 1의 비정질 형태를 상온에서 고체이나 직장 온도에서 액체이고, 이에 따라 직장에서 용해되어 약물을 방출할 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또한, 화합물은 용액 또는 연고에 의한 안구 전달을 통해 투여될 수 있다. 또한 추가로, 본 발명의 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 이용된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 국소 적용은 또한 구강 세척액 및 가글의 사용을 포함하는 것을 의미한다.

[0068] 본 발명의 화합물은 또한 표적화 가능한 약물 담체로서 적합한 중합체인 담체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸-아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하는데 유용한 생물분해성 중합체의 부류인 담체, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. 중합체 및 반투과성 중합체 매트릭스는 밸브, 스텐트, 관류, 보철 등과 같은 성형품으로 형성될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 스텐트-이식 장치로서 형성되는 중합체 또는 반투과성 중합체 매트릭스에 커플링된다.

D. 치료 방법

[0069] C5a 수용체 조절에 반응하는 질환으로 고통받는 개체를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다.

[0070] 일부 양태에서, 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 1의 비정질 형태 또는 화합물 1을 포함하는 약학적 제형을 개체에 투여하는 것을 포함하는, C5a 수용체의 병리학적 활성화를 수반하는 질병 또는 장애로 고통받거나 이에 민감한 개체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

[0071] 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 1의 비정질 형태는 C5a 수용체 조절에 반응하는 질환으로 고통받는 환자를 치료하기 위해 사용된다.

C5a 조절에 의해 치료될 수 있는 질환:

[0072] 자가면역 장애-- 예를 들어, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 길랑-바레 증후군, 췌장염, C3 사구체병증(C3G), 고름땀샘염(HS), 루푸스 신장염, 루푸스 사구체신염, 면역글로불린 A(IgA) 신장병증, 건선, 크론병, 혈관염, 과민성 대장 증후군, 피부근육염, 다발경화증, 기관지천식, 천포창, 유사천포창, 피부경화증, 중증근무력증, 자가면역용혈 및 혈소판감소 상태, 굿파스쳐 증후군(및 관련 사구체신염 및 폐 출혈), 면역혈관염, 조직 이식 거부, 이식 장기의 초급성 거부 등.

[0073] 염증 장애 및 관련 질환-- 예를 들어, 호중구감소증, 패혈증, 패혈 쇼크, 알츠하이머병, 다발경화증, 뇌졸중, 염증성 장 질병(IBD), 연령-관련 황반 변성(AMD, 습식 및 건식 둘 모두), 중증 화상, 폐 손상 및 허혈-재관류 손상과 관련된 염증, 골관절염, 뿐만 아니라 급성(성인) 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성폐쇄폐병(COPD), 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 아토피 피부염, 건선, 만성 두드러기 및 다중 기관 기능이상 증후군(MODS). 인슐린-의존성 당뇨병(당뇨망막병증을 포함함), 루푸스 신장염, 헤이만 신장염(Heyman nephritis), 막성 신장염 및 다른 형태의 사구체신염, 접촉 민감성 반응, 및 예를 들어, 혈액의 체외 순환 동안(예를 들어, 혈액투석 동안 또는, 예를 들어, 관상동맥 우회술 이식 또는 심장 판막 교체와 같은 혈관 수술과 관련된 심폐 기계를 통해), 또는 다른 인공 혈관 또는 용기 표면(예를 들어, 심실 보조 장치, 인공 심장 기계, 수혈 관류, 혈액 저장 백, 혈장분리교환술, 혈소판성분채집술 등)과의 접촉과 관련하여 발생하는 바와 같은 보체 활성화를 야기시킬 수 있는 인공 표면과 혈액의 접촉으로부터 발생하는 염증과 관련된 병리학적 후유증이 또한 포함된다. 허혈/재관류 손상, 예를 들어, 고형 장기 이식을 포함하는 이식으로부터 발생하는 것, 및 허혈 재관류 손상, 허혈결장염 및 심장허혈과 같은 증후군과 관련된 질병이 또한 포함된다. 본원에 기재된 화합물 1의 비정질 형태는 또한 연령-관련 황반 변성의 치료에 유용할 수 있다(Hageman et al, P.N.A.S. 102: 7227-7232, 2005).

[0074] 심혈관 및 뇌혈관 장애-- 예를 들어, 심근 경색, 관상동맥 혈전증, 혈관 폐색, 수술 후 혈관 재협착, 죽상경화증, 외상성 중추신경계 손상 및 허혈성 심장병. 한 구체예에서, 유효량의 본원에 개시된 화합물 1의 비정질 형태는 심근 경색 또는 혈전증의 위험을 감소시키기 위해 심근 경색 또는 혈전증에 대한 위험이 있는 환자(즉, 심근 경색 또는 혈전증에 대한 하나 이상의 인지된 위험 인자, 비제한적인 예로, 비만, 흡연, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 심근 경색 또는 혈전증의 과거 또는 유전력을 갖는 환자)에 투여될 수 있다.

[0075] 혈관염의 질병-- 혈관염 질병은 혈관의 염증을 특징으로 한다. 백혈구의 침윤은 혈관벽의 파괴를 발생시키고, 보체 경로는 백혈구 이동 개시뿐만 아니라 염증 부위에서 나타나는 결과적인 손상에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다(Vasculitis, Second Edition, Edited by Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53, 2008). 본원에 개시된 화합물 1의 비정질 형태는 항-호중구 세포질 항체 관련 혈관염(또는 현미경다발혈관염, 다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증 및 베게너병으로도 알려진 다발혈관염을 동반한 육아종증을 포함하는 ANCA-관련 혈관염)을 포함하는 혈관염, 처르그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 헤노흐-쇤라인 자색반(Henoch-Schonlein purpura), 결절다발동맥염, 급속 진행 사구체신염(RPGN), 한랭글로불린혈증, 거세포동맥염(GCA), 베체트병 및 다카야스 동맥염(TAK)을 치료하는데 사용될 수 있다.

[0076] HIV 감염 및 AIDS-- 본원에 개시된 화합물 1의 비정질 형태는 HIV 감염을 억제하거나, AIDS 진행을 지연시키거나, HIV 감염 및 AIDS의 증상 또는 중증도를 감소시키기 위해 사용될 수 있다.

[0077] 신경변성 장애 및 관련 질병-- 추가의 구체예 내에서, 본원에 개시된 화합물 1의 비정질 형태는 알츠하이머병, 다발경화증, 및 심폐우회술 수술 및 관련 시술과 관련된 인지 기능 저하를 치료하는데 사용될 수 있다.

[0078] 암-- 본원에 개시된 화합물 1의 비정질 형태는 또한 대상체에서 암 및 전암 질환의 치료에 유용하다. 치료될 수 있는 특정 암은 육종, 암종 및 혼합 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 예시적인 질환은 섬유육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 혈관육종, 림프관육종, 윤활막종, 중피종, 수막종, 백혈병, 림프종, 평활근육종, 횡문근육종, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 샘암종, 유두암종, 낭샘암종, 기관지원성 암종, 흑색종, 신장세포 암종, 간세포 암종, 이행세포 암종, 융모막암종, 고환종, 배아암종, 윌름즈 종양, 다형선종, 간세포 유두종, 신세관 샘종, 낭샘종, 유두종, 샘종, 평활근종, 횡문근종, 혈관종, 림프관종, 골종, 연골종, 지방종 및 섬유종을 포함한다.

[0079] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물 1의 비정질 형태는 패혈증(및 관련 장애), COPD, 류마티스 관절염, 루푸스 신장염 및 다발경화증으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병의 치료에 사용될 수 있다.

[0080] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물 1의 비정질 형태는 항-호중구 세포질 항체 관련(ANCA) 혈관염, C3 사구체병증, 고름땀샘염 및 루푸스 신장염으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병의 치료에 사용될 수 있다.

[0081] 본원에 제공된 치료 방법은 일반적으로 유효량의 화합물 1의 비정질 형태를 환자에 투여하는 것을 포함한다. 적합한 환자는 본원에서 확인되는 장애 또는 질병으로 고통받거나 이에 민감한(즉, 예방적 치료) 환자를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 치료를 위한 전형적인 환자는 포유동물, 특히 영장류, 특히 인간을 포함한다. 다른 적합한 환자는 길들여진 반려 동물, 예를 들어, 개, 고양이, 말 등, 또는 가축 동물, 예를 들어, 소, 돼지, 양 등을 포함한다.

[0082] 일반적으로, 본원에 제공된 치료 방법은 유효량의 본원에 개시된 화합물 1의 비정질 형태를 환자에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물에 대한 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개별 의사에 의해 선택될 수 있다. (예를 들어, 문헌[Fingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics"] 참조, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함되며, 특히 Ch. 1, p. 1 참조). 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물 1의 비정질 형태는 환자(예를 들어, 인간)에게 경구 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물 1의 비정질 형태는 환자(예를 들어, 인간)에게 정맥 내, 근육 내, 또는 피하 또는 흉골 내 주사를 통해 투여된다. 유효량은 C5a 수용체 활성을 조절하기에 충분한 양 및/또는 환자가 나타낸 증상을 감소시키거나 완화시키기에 충분한 양일 수 있다. 바람직하게는, 투여되는 양은 시험관 내에서 백혈구(예를 들어, 호중구) 화학주성을 검출 가능하게 억제하기에 충분히 높은 화합물(또는 화합물이 프로드러그인 경우, 이의 활성 대사물)의 혈장 농도를 발생시키기에 충분하다.

[0083] 경구 투여를 통한 대부분의 장애의 치료를 위해, 당업자는 적절한 투여 빈도를 결정할 수 있다. 일부 구체예에서, 1일 4회 이하의 투여 빈도가 바람직하다. 일부 구체예에서, 1일 2회 투여 요법이 사용된다. 일부 구체예에서, 1일 1회 투여가 사용된다. 환자에게 화합물 1의 비정질 형태가 급식 또는 금식 상태에서 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 환자는 음식과 함께 화합물 1의 비정질 형태를 섭취한다. 일부 구체예에서, 환자는 음식 없이 화합물 1의 비정질 형태를 섭취한다.

[0084] 정맥 내, 근육 내 투여 또는 피하 또는 흉골 내 주사를 통한 대부분의 장애의 치료를 위해, 당업자는 적절한 투여 빈도를 결정할 수 있다. 일부 구체예에서, 투여 빈도는 약 2주에 1회이다. 일부 구체예에서, 투여 빈도는 대략 매주 1회이다. 일부 구체예에서, 투여 빈도는 일주일에 약 3회이다. 일부 구체예에서, 투여 빈도는 일주일에 약 2 내지 5회이다. 일부 구체예에서, 투여 빈도는 격일로 약 1회이다. 일부 구체예에서, 투여 빈도는 약 1일 1회이다.

[0085] 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 치료 요법은 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합(즉, 환자에게 투여되는 다른 약물) 및 치료를 받고 있는 특정 질병의 중증도뿐만 아니라 처방 의사의 판단을 포함하는 다양한 요인에 좌우될 것임이 이해될 것이다. 일반적으로, 효과적인 요법을 제공하기에 충분한 최소 용량의 사용이 바람직하다. 환자는 일반적으로 치료되거나 예방되는 질환에 대해 적합한 의학적 또는 수의학적 기준을 이용하여 치료 효과에 대해 모니터링될 수 있다.

[0086] 하루에 체중 킬로그램 당 대략 약 0.1 mg 내지 약 140 mg의 투여량 수준이 병원성 C5a 활성을 수반하는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다(하루에 인간 환자 당 약 0.5 mg 내지 약 7 g). 단일 투여 형태를 생성시키기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 화합물 1의 비정질 형태의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 화합물 1의 비정질 형태를 함유할 것이다. 경구, 경피, 정맥 내 또는 피하 투여되는 경우, 5 ng(나노그램)/mL-10 μg(마이크로그램)/mL 혈청의 혈청 농도를 달성하기에 충분한 양의 화합물 1의 비정질 형태가 투여되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 20 ng-1 μg/ml 혈청의 혈청 농도를 달성하기에 충분한 화합물이 투여되어야 하고, 가장 바람직하게는 50 ng/ml-200 ng/ml 혈청의 혈청 농도를 달성하기에 충분한 화합물이 투여되어야 한다. (관절염 치료를 위해) 윤활막으로의 직접 주사를 위해, 대략 1 마이크로몰의 국소 농도를 달성하기에 충분한 양의 화합물 1의 비정질 형태가 투여되어야 한다.

E. 조합 요법

[0087] 본원에 개시된 방법은 C5a 수용체의 병리학적 활성화를 수반하는 질병 또는 질환의 치료, 예방, 억제 또는 개선에 사용되는 하나 이상의 추가 치료제와의 조합 요법을 포함할 수 있다. 이러한 하나 이상의 추가 치료제는 화합물 1의 비정질 형태와 동시에 또는 순차적으로 이에 대해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 화합물 1의 비정질 형태가 추가 치료제와 동시에 사용되는 경우, 화합물 1의 비정질 형태에 추가하여 이러한 다른 약물을 함유하는 약학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 개시의 약학적 조성물은 화합물 1의 비정질 형태에 추가하여 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 것을 포함한다.

[0088] 하나 이상의 추가 치료제의 예는 코르티코스테로이드, 스테로이드, 면역억제제, 면역글로불린 G 효능제, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 림프구 기능 항원-3 수용체 길항제, 인터루킨-2 리간드, 인터루킨-1 베타 리간드 억제제, IL-2 수용체 알파 서브유닛 억제제, HGF 유전자 자극제, IL-6 길항제, IL-5 길항제, 알파 1 항트립신 자극제, 칸나비노이드 수용체 길항제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, AKT 단백질 키나제 억제제, CD20 억제제, Abl 티로신 키나제 억제제, JAK 티로신 키나제 억제제, TNF 알파 리간드 억제제, 헤모글로빈 조절제, TNF 길항제, 프로테아좀 억제제, CD3 조절제, Hsp 70 패밀리 억제제, 면역글로불린 효능제, CD30 길항제, 튜불린 길항제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 효능제, 결합 조직 성장 인자 리간드 억제제, 카스파제 억제제, 부신피질자극 호르몬 리간드, Btk 티로신 키나제 억제제, 보체 C1s 하위성분 억제제, 에리트로포이에틴 수용체 효능제, B-림프구 자극제 리간드 억제제, 사이클린-의존성 키나제-2 억제제, P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 자극제, mTOR 억제제, 신장 인자 2 억제제, 세포 접착 분자 억제제, 인자 XIII 효능제, 칼시뉴린 억제제, 면역글로불린 G1 효능제, 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 억제제, 보체 C1s 하위성분 억제제, 티미딘 키나제 조절제, 세포독성 T-림프구 단백질-4 조절제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 II 수용체 조절제, TNF 수퍼패밀리 수용체 12A 길항제, CD52 길항제, 아데노신 데아미나제 억제제, T-세포 분화 항원 CD6 억제제, FGF-7 리간드, 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 억제제, Syk 티로신 키나제 억제제, 인터페론 타입 I 수용체 길항제, 인터페론 알파 리간드 억제제, 대식세포 이동 억제 인자 억제제, 인테그린 알파-V/베타-6 길항제, 시스테인 프로테아제 자극제, p38 MAP 키나제 억제제, TP53 유전자 억제제, 시가 유사 독소 I 억제제, 푸코실트랜스퍼라제 6 자극제, 인터루킨 22 리간드, IRS1 유전자 억제제, 단백질 키나제 C 자극제, 단백질 키나제 C 알파 억제제, CD74 길항제, 면역글로불린 감마 Fc 수용체 IIB 길항제, T-세포 항원 CD7 억제제, CD95 길항제, N 아세틸만노스아민 키나제 자극제, 카디오트로핀-1 리간드, 백혈구 엘라스타제 억제제, CD40 리간드 수용체 길항제, CD40 리간드 조절제, IL-17 길항제, TLR-2 길항제, 만난-결합 렉틴 세린 프로테아제-2(MASP-2) 억제제, 인자 B 억제제, 인자 D 억제제, C3aR 조절제, C5aR2 조절제, T 세포 수용체 길항제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, TIGIT 억제제, TIM-3 억제제, LAG-3 억제제, VISTA 억제제, STING 효능제, IDO 억제제, 아데노신 수용체 조절제, CD39 억제제, CD73 억제제, 케모카인 수용체의 길항제, 특히 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR7, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR7, CCR9, CX3CR1 및 CXCR6, 및 이들의 조합이다.

[0089] 일부 구체예에서, 본원의 치료 방법에 사용되는 추가 치료제는 오비누투주맙, 리툭시맙, 오크렐리주맙, 토시투모맙, 오비누투주맙, 이브리투모맙, 사이클로포스파미드, 프레드니손, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알콜, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 할시노니드, 베타메타손, 베타메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-발레레이트, 할로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 베클로메타손, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-아세포네이트, 하이드로코르티손-17-부테프레이트, 시클레소니드 및 프레드니카르베이트, GB-0998, 이뮤글로, 베젤로맙, 알레파셉트, 알데스루킨, 게보키주맙, 다클리주맙, 바실릭시맙, 이놀리모맙, 베페르미노겐 퍼플라스미드, 시루쿠맙, 토실리주맙, 클라자키주맙, 메폴리주맙, 핑골리모드, 파노비노스타트, 트리시리빈, 닐로티닙, 이마티닙, 토파시티닙, 모멜로티닙, 페피시티닙, 이타시티닙, 이플릭시맙, PEG-bHb-CO, 에타너셉트, 익사조밉, 보르테조밉, 무로모납, 오텔릭시주맙, 구스페리무스, 브렌툭시맙 베도틴, 포네시모드, KRP-203, FG-3019, 엠리카산, 코르티코트로핀, 이브루티닙, 신리제, 코네스타트, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타, 벨리무맙, 블리시비모드, 아타시셉트, 셀리시클립, 네이훌리주맙, 에베롤리무스, 시롤리무스, 데닐루킨 디프티톡스, LMB-2, 나탈리주맙, 카트리데카코그, 시클로스포린, 타크롤리무스, 보클로스포린, 보클로스포린, 카나키누맙, 마이코페놀레이트, 미조리빈, CE-1145, TK-DLI, 아바타셉트, 벨라타셉트, 올메사르탄 메독소밀, 스파르센탄, TXA-127, BIIB-023, 알렘투주맙, 펜토스타틴, 이톨리주맙, 팔리페르민, 레플루노미드, PRO-140, 세니크리비록, 포스타마티닙, 아니프로루맙, 시팔리무맙, BAX-069, BG-00011, 로스마피모드, QPI-1002, ShigamAb, TZ-101, F-652, 레파릭신, 라다릭신, PTX-9908, 아가니르센, APH-703, 소트라스타우린, 소트라스타우린, 밀라투주맙, SM-101, T-Guard, APG-101, DEX-M74, 카디오트로핀-1, 티프레레스타트, ASKP-1240, BMS-986004, HPH-116, KD-025, OPN-305, TOL-101, 데피브로티드, 포말리도미드, 티모글로불린, 라퀴니모드, 레메스템셀-L, 말 항흉선세포 면역글로불린, 스템퓨셀, LIV-감마, 옥타감 10%, t2c-001, 99mTc-세스타미비(sestamibi), Clairyg, Prosorba, 포말리도미드, 라퀴니모드, 테플리주맙, FCRx, 솔나티드, 포랄루맙, ATIR-101, BPX-501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, 이르베사르탄 + 프로파게르마늄, ApoCell, 칸나비디올, RGI-2001, 사라틴, 항-CD3 2가 항체-디프테리아 독소 컨쥬게이트, NOX-100, LT-1951, OMS721, ALN-CC5, ACH-4471, AMY-101, Acthar 젤, 및 CD4+ CD25+ 조절 T-세포, MEDI7814, P32, P59, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, CCX354, CCX721, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX587, CCX624, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX758, CCX771, CCX662, CCX650 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

IV. 실시예

[0090] 하기 실시예는 개시된 발명을 예시하기 위해 제공되며, 본 발명자들이 이들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는 의도가 아니다.

실시예 1: 화합물 1의 유리 염기 결정질 형태의 제조

[0091] 미정제 화합물 1은 본질적으로 WO 2016/053890에 기재된 바와 같이 제조되었다.

[0092] 50 mL 아세톤에 18 g의 미정제 화합물 1을 40℃에서 가열하면서 용해시켜(약 0.36 g/mL의 농도) 화합물 1의 유리 염기 결정질 형태를 제조하였다. 따뜻한 용액을 10 μm 폴리에틸렌 필터를 통해 통과시켰다. 이후 용액을 30℃ 수조 온도 및 180 rpm 회전 속도의 회전 증발기에 로딩하였다. 수집된 고체를 45℃ 오븐에서 1시간 동안 추가로 건조시켰다. 결정질 형태의 XRPD 데이터는 도 1에 제시되어 있으며, 측정된 피크 표는 하기 표 1에 나열되어 있다.

표 1: 화합물 1의 유리 염기 결정질 형태의 유의한 피크

실시예 2: 화합물 1의 비정질 형태의 제조

방법 1

[0093] 미정제 화합물 1은 본질적으로 WO 2016/053890에 기재된 바와 같이 제조되었다.

[0094] 미정제 화합물 1(15 g)을 40℃ 온도에서 40 mL의 아세톤에 용해시켰다. 연동 펌프가 장착된 Buchi B290 분무 건조기를 사용하여 용액을 분무 건조시켰다. 분무 건조 공정은 80℃의 목표 유입 온도, 5 mL/분의 목표 분무 속도 및 20.60 CFM의 공정 가스 유량을 사용하여 완료되었다. 샘플 수집 챔버에서 수집된 분무 건조된 분말은 도 2에 도시된 XRPD에 의해 평가된 바와 같은 화합물 1의 비정질 형태였다.

방법 2

화합물 1의 비정질 형태는 임의의 가열 없이(약 0.11 g/mL의 농도) 9 mL의 아세톤에 1 g의 화합물 1의 유리 염기 결정질 형태를 용해시켜 제조되었다. 용액을 중력에 의해 10 μm 폴리에틸렌 필터를 통해 통과시켰다. 이후 용액을 45℃ 수조 온도 및 220 rpm 회전 속도의 회전 증발기에 로딩하였다. 수집된 고체를 45℃ 오븐에서 30시간 동안 추가로 건조시켰다. 출발 물질(결정질 형태) 및 방법 2로부터 생성된 비정질 형태의 XRPD 데이터는 도 3a 및 도 3b에 도시되어 있다. 출발 물질(결정질 형태) 및 방법 2로부터 생성된 비정질 형태의 DSC 데이터는 도 4에 도시되어 있다. DSC 데이터 수집과 관련된 실험 세부사항은 실시예 3에 기술되어 있다.

실시예 3: 화합물 1의 비정질 형태의 시차 주사 열량계(DSC) 및 열 중량 분석(TGA)

[0095] 화합물 1의 비정질 형태의 물리적 특성을 평가하기 위해, 시차 주사 열량계 데이터를 수집하였다. TA 기기 ~ Waters LLC의 시차 주사 열량계 모델 DSC25를 사용하였다. 샘플을 표준 알루미늄 팬으로 칭량하고 핀홀이 있는 표준 알루미늄 뚜껑으로 밀봉하였다. 측정은 질소 퍼지하에 10℃/분 스캐닝 속도를 사용하여 완료되었다. DSC 분석은 비정질 형태가 약 108℃의 유리 전이 온도를 나타냄을 결정하였다. DSC 서모그램의 플롯은 도 4에 도시되어 있다.

[0096] 화합물 1의 비정질 형태는 또한 열 중량 분석(TGA)을 사용하여 평가되었다. TGA 데이터는 TA 기기 Q500 TGA에서 수집되었다. 각각의 샘플을 미리 무게를 잰 백금 도가니에 로딩하였다; 저울 및 노는 각각 40±5 및 60±5 mL/분으로 설정된 유량으로 분석 전에 질소로 퍼지되었다. 가열 공정은 10℃/분 램프로 주변 온도에서 시작하도록 프로그래밍되었다. TGA 분석은 화합물 1의 비정질 형태가 약 139℃로 가열시 약 0.015%의 중량 손실을 나타냄을 결정하였다. TGA 서모그램의 플롯은 도 5에 도시되어 있다.

실시예 4: 화합물 1의 비정질 형태의 동적 증기 흡착(DVS)

[0097] 상이한 습도하에 화합물 1의 비정질 형태의 흡습성 및 물리적 안정성을 평가하기 위해, 동적 증기 흡착(DVS) 데이터는 결합되지 않은 물을 제거하기 위해 샘플을 0% RH에서 사전 평형화한 후 25℃에서 수집되었다. DVS는 VTI SGA-100 증기 흡착 분석기를 사용하여 측정되었다. 흡착 및 탈착 데이터는 질소 퍼지하에 10% RH 증가로 5% 내지 95% RH 범위에 걸쳐 수집되었다. 분석에 사용된 평형 기준은 3시간의 최대 평형 시간으로 5분 동안 0.0100% 미만의 중량 변화였다. DVS 시험을 위한 파라미터는 표 2에 나열되어 있다.

표 2: DVS 시험을 위한 파라미터

[0098] 화합물 1의 비정질 형태의 DVS는 25℃에서 약 0% 상대 습도(RH)에서 약 95% RH로의 동적 증기 흡착 사이클을 거친 후 0.4%의 중량 증가를 나타내었으며(도 6), 이는 화합물 1의 비정질 형태가 낮은 흡습성을 가짐을 나타낸다. DVS 플롯은 또한 흡착과 탈착 사이에 히스테리시스를 나타내지 않았다. 추가로, XRPD 결과(도 7)는 DVS 시험 전후에 형태 변화를 나타내지 않았다.

실시예 5: 화합물 1의 비정질 형태의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지

[0099] 주사 전자 현미경 이미지는 Everhart Thornley(ET) 검출기가 장착된 FEI Quanta 200 주사 전자 현미경을 사용하여 획득되었다. 이미지는 각각 xTm(v. 2.01) 및 XT Docu(v. 3.2) 소프트웨어를 사용하여 수집되고 분석되었다. 배율은 국립 표준 기술원(NIST)-추적 가능한 표준을 사용하여 확인되었다. 알루미늄 마운트에 지지된 탄소 접착 탭에 소량을 위치시켜 분석을 위한 샘플을 제조하였다. 이후 샘플을 Cressington 108 자동 스퍼터 코터를 사용하여 약 20 mA 및 0.13 mbar(Ar)으로 75초 동안 Au/Pd로 2회(다른 방향으로) 스퍼터 코팅하였다. 비정질 형태의 대표적인 이미지는 도 8a-8d에 도시되어 있다. 확대하여 관찰했을 때, 결정은 주로 약 2 내지 50 μm의 크기 범위의 구형이었다.

실시예 6: 화합물 1의 비정질 형태의 편광 현미경(PLM) 이미지

[0100] Spot Insight 컬러 카메라가 장착된 Leica DM LP 현미경을 사용하여 편광 현미경 검사를 수행하였다. 샘플을 보기 위해 교차 편광 및 1차 적색 보상기와 함께 상이한 대물 렌즈를 사용하였다. 샘플을 유리 슬라이드에 놓고, #1.5 커버 유리를 샘플 위에 놓고, 미네랄 오일 한 방울을 첨가하였다. Spot Advanced 소프트웨어(v. 4.5.9)를 사용하여 주변 온도에서 이미지를 획득하였다. 마이크로미터 막대는 크기에 대한 참조로 이미지에 삽입되었다. 비정질 형태의 대표적인 이미지는 도 9a-9c에 도시되어 있다. 특히, 화합물 1의 비정질 형태를 볼 때, 복굴절이 관찰되지 않았으며, 이는 본원에서 제조된 고체 형태가 비정질이라는 결론을 뒷받침한다. 확대하여 관찰했을 때, 결정의 크기는 약 6 내지 20 μm의 범위였다.

실시예 7: 화합물 1의 비정질 형태의 안정성

[0101] 화합물 1의 비정질 형태의 샘플은 새로 제조되었을 때 XRPD에 의해 시험되었다(도 10)("0 시간(초기)"로 표시된 상부 XRPD 패턴). 이 샘플은 보통의 주변 실험실 환경에서 밀폐된 유리 용기 안에 저장되었다. 11개월 후, 이는 XRPD에 다시 시험되었다("주변 조건하에 11개월"로 표시된 하부 XRPD 패턴).

[0102] 화합물 1의 비정질 형태의 샘플을 상이한 분석 방법에 의해 시험하고 데이터를 "0 시간" 컬럼에 보고하였다(표 3). 이러한 분석 방법은 HPLC 및 Karl Fisher(KF)를 포함하였다. 샘플을 이중 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 백에 넣고, 케이블 타이로 밀봉한 다음, LDPE 백 사이에 0.5 g 건조제와 함께, 호일 및 열 유도 밀봉된 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 넣었다. HDPE 병은 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)에서 환경 챔버 안에 저장되었다. 환경 챔버 안에서 12개월 후, 동일한 분석 방법으로 샘플을 다시 시험하였다. 결과는 표 3에 표시된다.

표 3: 화합물 1의 비정질 형태의 안정성 저장 시험

실시예 8: 화합물 1의 비정질 형태는 개선된 시험관 내 용해도를 제공한다

[0103] 화합물 1의 결정질 형태 및 화합물 1의 비정질 형태의 시험관 내 용해도를 시험하였다.

[0104] 실시예 1, 방법 1에 기재된 바와 같이 비정질 형태를 제조하고, 실시예 2에 기재된 바와 같이 화합물 1의 결정질 형태를 제조하였다.

[0105] 화합물 1의 결정질 및 비정질 형태는 0.1 N HCl 용액, 금식 상태 모의 위액(FaSSGF) 및 급식 상태 모의 장액(FeSSIF)의 세 가지 다른 매질에서 포화되었다. 샘플을 37℃ 수조 내에서 40 rpm으로 진탕시켰다. 이들 샘플에 용해된 화합물 1의 농도는 4개의 상이한 시점(0.5, 1, 2 및 4시간)에서 HPLC에 의해 측정되었다.

표 4: 화합물 1의 결정질 형태와 화합물 1의 비정질 형태 사이의 운동학적 용해도의 비교

ND = 검출되지 않음

BQL = 3.1 μg/mL 미만

FaSSGF = 금식 상태 모의 위액

FeSSIF = 급식 상태 모의 장액

실시예 9: 화합물 1의 비정질 형태를 사용한 IV 제형은 증가된 용해도를 제공한다

[0106] 화합물 1의 결정질 형태 및 화합물 1의 비정질 형태의 정맥 내(IV) 제형은 결정질 화합물 1의 비정질을 염수/PEG400/Tween80(88:10:1)과 접촉시킴으로써 제조되었다. 화합물 1의 결정질 형태는 실시예 8에 기재된 바와 같이 제조되었고, 화합물의 비정질 형태는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조되었다: 화합물 1의 유리 염기 결정질 형태의 제조

표 1: 화합물 1의 유리 염기 결정질 형태의 유의한 피크

실시예 2, 방법 1.

[0107] 하기 표 5에서 입증된 바와 같이, 화합물 1의 비정질 형태는, 특히 초기 시점에, 결정질 형태와 비교할 때 IV 제형의 수용해도를 개선시켰다. 시간 경과에 따른 용해도의 플롯은 도 11에 도시되어 있다.

표 5: IV 제형의 용해도 (μg/mL)

실시예 10: 화합물 1의 비정질 형태를 사용한 수성 현탁액 제형은 증가된 생체이용률을 제공한다

[0108] 생체 내 래트 PK 연구를 수행하여 0.5%w/v 하이드록시프로필 셀룰로스(Klucel GF 등급) 및 0.5%w/v 폴록사머 F-68(BASF Kolliphor P188)를 함유하는 수성 액체 현탁액 제형에서 화합물 1의 비정질 형태에 대한 결정질 형태의 생체이용률 및 PK 프로파일을 비교하였다. 각 동물에게 5 mL/kg 투여 부피(2 mg/mL의 투여 농도)로 10 mg/kg의 화합물 1을 경구 투여하였다. 화합물 1의 비정질 형태를 함유하는 현탁액 제형은 화합물 1의 결정질 형태를 함유하는 제형과 비교하여 Cmax 및 AUC를 현저히 증가시켰다(표 6). 이들 두 제형의 PK 프로파일은 도 12에 도시되어 있다.

표 6: 수성 액체 제형(0.5%w/v Klucel GF 및 0.5%w/v 폴록사머 F-68)에서 화합물 1의 결정질 형태 및 화합물 1의 비정질 형태를 함유하는 제형의 생체 내 래트 PK 노출의 비교

[0109] 전술한 본 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 실시예에 의해 일부 상세히 기재되었으나, 당업자는 첨부된 청구 범위 내에서 특정 변경 및 수정이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고문헌은 각각의 참고문헌이 참조로서 개별적으로 포함된 것과 동일한 정도로 그 전체가 참조로 포함된다. 본 출원과 본원에 제공된 참고문헌 사이에 상충되는 부분이 있는 겅우, 본 출원이 우선한다.

Claims

화합물 1의 다른 형태가 실질적으로 없는, 뚜렷한 피크를 갖지 않는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물 1의 비정질 형태:

(화합물 1).
제1항에 있어서, 실질적으로 도 2에 따른 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물 1의 비정질 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 시차 주사 열량계에 의해 측정될 때, 약 108℃의 유리 전이 온도를 추가 특징으로 하는 화합물 1의 비정질 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 실질적으로 도 4에 따른 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램을 추가 특징으로 하는 화합물 1의 비정질 형태.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 열 중량 분석(TGA)에 의해 측정될 때, 약 235℃까지 가열시 약 0.015%의 중량 손실을 추가 특징으로 하는 화합물 1의 비정질 형태.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 5에 따른 열 중량 분석(TGA) 서모그램을 추가 특징으로 하는 화합물 1의 비정질 형태.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃에서 약 0% 상대 습도(RH)에서 약 95% RH까지 동적 증기 흡착(DVS) 사이클을 겪은 후 약 0.44%의 중량 증가를 추가 특징으로 하는 화합물 1의 비정질 형태.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃에서 약 0% 상대 습도(RH)에서 약 65% RH까지 동적 증기 흡착(DVS) 사이클을 겪은 후 약 0.31%의 중량 증가를 추가 특징으로 하는 화합물 1의 비정질 형태.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착과 탈착 사이에 어떠한 히스테리시스도 나타내지 않는 동적 증기 흡착(DVS) 플롯을 추가 특징으로 하는 화합물 1의 비정질 형태.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 6에 따른 동적 증기 흡착(DVS) 플롯을 추가 특징으로 하는 화합물 1의 비정질 형태.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 주로 구형 입자를 갖는 주사 전자 현미경(SEM) 이미지를 추가 특징으로 하는 화합물 1의 비정질 형태.
제11항에 있어서, 구형 입자 크기가 SEM에 의해 측정될 때, 약 2 μm 내지 50 μm인 화합물 1의 비정질 형태.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 8a, 도 8b, 도 8c 또는 도 8d에 따른 주사 전자 현미경(SEM) 이미지를 추가 특징으로 하는 화합물 1의 비정질 형태.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 복굴절이 없는 편광 현미경(PLM) 프로파일을 추가 특징으로 하는 화합물 1의 비정질 형태.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 9a, 도 9b 또는 도 9c에 도시된 바와 같은 편광 현미경(PLM) 프로파일을 추가 특징으로 하는 화합물 1의 비정질 형태.
화합물 1의 비정질 형태를 제조하는 방법으로서, 상기 방법이
a) 화합물 1을 극성 비양성자성 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
b) 용액을 분무 건조하여 화합물 1의 비정질 형태를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
제16항에 있어서, 극성 비양성자성 용매가 테트라하이드로푸란(THF), 아세톤, 디클로로메탄(DCM) 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제16항에 있어서, 극성 비양성자성 용매가 THF인 방법.
제16항에 있어서, 극성 비양성자성 용매가 아세톤인 방법.
제16항에 있어서, 극성 비양성자성 용매가 DCM인 방법.
화합물 1의 비정질 형태를 제조하는 방법으로서, 상기 방법이
a) 화합물 1을 극성 비양성자성 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계로서,
용액 중 화합물 1의 농도가 0.3 g/mL 이하인, 단계;
b) 선택적으로 용액을 여과하여 여과액을 형성하는 단계; 및
c) 용액 또는 여과액으로부터 용매를 제거하여 화합물 1의 비정질 형태를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1의 비정질 형태 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1의 비정질 형태 및 적어도 하나의 부형제를 포함하는 수성 현탁액.
제23항에 있어서, 적어도 하나의 부형제가 적어도 하나의 현탁제 및/또는 적어도 하나의 습윤제인 수성 현탁액.
제23항 또는 제24항에 있어서, 수성 현탁액이 감미제를 추가로 포함하는 수성 현탁액.
화합물 1 및 적어도 하나의 습윤제 또는 용매를 포함하는 주사용 또는 주입용 용액으로서, 상기 주사용 또는 주입용 용액이 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1의 비정질 형태를 사용하여 제조되는, 주사용 또는 주입용 용액.
제26항에 있어서, 정맥 내 투여를 위해 제조된 주사용 또는 주입용 용액.
제26항에 있어서, 근육 내 투여를 위해 제조된 주사용 또는 주입용 용액.
제26항에 있어서, 피하 주사를 위해 제조된 주사용 또는 주입용 용액.
제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 주사용 또는 주입용 용액이 화합물 1의 비정질 형태를 적어도 하나의 습윤제 또는 용매로 용해시킴으로써 사용 직전에 제조되는 주사용 또는 주입용 용액.
제26항 내지 제29항 중 어느 한 항의 주사용 또는 주입용 용액을 사용하는 방법으로서,
화합물 1의 비정질 형태를 적어도 하나의 습윤제 또는 용매로 용해시켜 주사용 또는 주입용 용액을 제조하는 단계; 및
주사용 또는 주입용 용액을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1의 비정질 형태를 개체에 투여하는 것을 포함하는, C5a 수용체의 병리학적 활성화를 수반하는 질병 또는 장애로 고통받거나 이에 민감한 개체를 치료하는 방법.
제32항에 있어서, 질병 또는 장애가 염증성 질환 또는 장애인 방법.
제33항에 있어서, 질병 또는 장애가 호중구감소증, 패혈증, 패혈 쇼크, 알츠하이머병, 다발경화증, 뇌졸중, 염증성 장 질병, 연령-관련 황반 변성, 만성폐쇄폐병, 화상과 관련된 염증, 폐 손상, 골관절염, 아토피 피부염, 만성 두드러기, 허혈-재관류 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 전신 염증 반응 증후군, 다중 기관 기능이상 증후군, 조직 이식 거부, 암 및 이식 장기의 초급성 거부로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제32항에 있어서, 질병 또는 장애가 심혈관 또는 뇌혈관 장애인 방법.
제35항에 있어서, 질병 또는 장애가 심근 경색, 관상동맥 혈전증, 혈관 폐색, 수술 후 혈관 재협착, 죽상경화증, 외상성 중추신경계 손상 및 허혈성 심장병으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제32항에 있어서, 질병 또는 장애가 자가면역 장애인 방법.
제37항에 있어서, 질병 또는 장애가 류마티스 관절염, C3 사구체병증(C3G), 고름땀샘염(HS), 전신홍반루푸스, 길랑-바레 증후군, 췌장염, 루푸스 신장염, 루푸스 사구체신염, 건선, 면역글로불린 A(IgA) 신장병증, 크론병, 혈관염, 과민성 대장 증후군, 피부근육염, 다발경화증, 기관지천식, 천포창, 유사천포창, 피부경화증, 중증근무력증, 자가면역용혈 및 혈소판 감소 상태, 굿파스쳐 증후군, 면역혈관염, 조직 이식 거부 및 이식 장기의 초급성 거부로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제32항에 있어서, 질병 또는 장애가 인슐린-의존성 당뇨병, 진성 당뇨병, 루푸스 신장병증, 헤이만 신장염, 막성 신장염, 사구체신염, 접촉 민감성 반응, 및 인공 표면과의 혈액 접촉으로 인한 염증으로 구성된 군과 관련된 병리학적 후유증인 방법.
제32항에 있어서, 질병 또는 장애가 항-호중구 세포질 항체 관련(ANCA) 혈관염, C3 사구체병증, 고름땀샘염 및 루푸스 신장염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제32항에 있어서, 질병 또는 장애가 항-호중구 세포질 항체 관련(ANCA) 혈관염인 방법.
제32항에 있어서, 질병 또는 장애가 다발혈관염을 동반한 육아종증인 방법.
제32항에 있어서, 질병 또는 장애가 현미경다발혈관염인 방법.
제32항에 있어서, 질병 또는 장애가 C3 사구체병증인 방법.
제32항에 있어서, 질병 또는 장애가 고름땀샘염인 방법.
제32항에 있어서, 질병 또는 장애가 루푸스 신장염인 방법.
제32항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 개체에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제47항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제가 리툭시맙인 방법.
제47항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제가 사이클로포스파미드인 방법.