KR20200109298A - 면역조절제로서의 중수소화된 화합물 - Google Patents

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KR20200109298A
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핑첸 팬
레베카 엠. 루이
벤캇 레디 말리
라진더 싱
이빈 징
펭라이 장
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케모센트릭스, 인크.
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Abstract

C5a 수용체를 조절하기 위한 화합물이 제공된다. 화합물은 하기 화학식 (I)을 가지며, 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Figure pct00032

상기 식에서, R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.
이러한 화합물의 제조 및 사용과 관련된 방법은 물론 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 또한 기재된다.

Description

면역조절제로서의 중수소화된 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
이는 2017년 10월 30일자로 출원된 미국 가출원 제 62/578,586호의 35 U.S.C § 119(e)에 의거하여 우선권 이익을 주장하는 출원이며, 여기에는 모든 목적상 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
연방 정부가 후원하는 연구 및 개발하에 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당사항 없음
"서열 목록", 표 또는 컴팩트 디스크로 제출된 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 참조
해당사항 없음
보체 시스템은 면역 복합체의 제거 및 감염원, 외래 항원, 바이러스 감염 세포 및 종양 세포에 대한 면역 반응에서 중심적인 역할을 한다. 보체 시스템의 부적절한 또는 과도한 활성화는 심한 염증 및 이로 인한 조직 파괴로 인해 해롭고, 심지어 잠재적으로 생명을 위협하는 결과를 초래할 수 있다. 이러한 결과는 패혈성 쇼크; 심근은 물론 장 허혈/재관류 손상; 이식 거부; 장기 장애; 신염; 병리학적 염증; 및 자가면역 질환을 포함하는 다양한 장애에서 임상적으로 나타난다.
보체 시스템은 비활성 상태로 혈청에 일반적으로 존재하는 단백질 그룹으로 구성된다. 보체 시스템의 활성화는 주로 3가지 뚜렷한 경로, 즉 고전적, 대안적 및 렉틴 경로를 포함한다(V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391): 1) 고전적인 경로는 칼슘/마그네슘-의존적 캐스케이드이며, 이는 일반적으로 항원-항체 복합체의 형성에 의해 활성화된다. 또한, 이는 리간드와 복합체를 형성하는 C-반응성 단백질의 결합에 의해 및 그람-음성 박테리아를 포함한 많은 병원체에 의해 항체-독립적인 방식으로 활성화될 수 있다. 2) 대안적인 경로는 특정 감수성 표면(예를 들어, 효모 및 박테리아의 세포벽 폴리사카라이드, 및 특정 바이오폴리머 물질)에서 C3의 침착 및 활성화에 의해 활성화되는 마그네슘-의존적 캐스케이드이다. 3) 렉틴 경로는 고전적 경로와 공통적인 만노스-결합 렉틴의 초기 결합 및 C2 및 C4의 후속 활성화를 포함한다(Matsushita, M. et al., J. Exp. Med. 176:1497-1502)(1992); Suankratay, C. et al., J. Immunol. 160:3006-3013(1998)).
보체 경로의 활성화는 보체 단백질의 생물학적 활성 단편, 예를 들어 C3a, C4a 및 C5a 아나필라톡신 및 C5b-9 막 공격 복합체(MAC)를 생성하며, 이들 모두는 백혈구 화학주성에 영향을 끼치고; 대식세포, 호중구, 혈소판, 비만 세포 및 내피 세포를 활성화시키고; 혈관 투과성, 세포 용해 및 조직 손상을 증가시킴으로써 염증 반응을 매개한다.
보체 C5a는 보체 시스템의 가장 강력한 염증전 매개인자 중 하나이다. (아나필락시스 C5a 펩티드는 C3a보다 염증 반응을 유도하는데 몰 기준으로 100배 더 강력하다.) C5a는 C5(190 kD, 분자량)의 활성화된 형태이다. C5a는 대략 80 μg/ml로 인간 혈청에 존재한다(Kohler, P.F. et al., J. Immunol. 99: 1211-1216(1967)). 이는 2개의 폴리펩티드 사슬 α 및 β로 구성되며, 각각 대략 115 kD 및 75 kD의 분자량을 갖는다(Tack, B.F. et al., Biochemistry 18: 1490-1497(1979)). 단일-사슬 프로분자로서 생합성된 C5는 처리 및 분비 동안 2-사슬 구조로 효소적으로 절단된다. 절단 후, 2개의 사슬은 적어도 하나의 이황화 결합은 물론 비공유 상호 작용에 의해 함께 고정된다(Ooi, Y.M. et al., J. Immunol. 124: 2494-2498(1980)).
보체 경로의 활성화 동안 C5는 C5a 및 C5b 단편으로 절단된다. C5 활성화를 담당하는 전환효소 효소는 고전적 경로에 있어서 C4b, C2a 및 C3b, 및 대체 경로에 있어서 (C3b)2, Bb 및 P의 다중-서브유닛 복합체이다(Goldlust, M. B. et al., J. Immunol. 113: 998-1007 (1974); Schreiber, R. D. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3948-3952 (1978)). C5는 α-사슬에서 74-75(Arg-Leu) 위치에서 절단에 의해 활성화된다. 활성화 후, α-사슬의 아미노-말단 부분으로부터 11.2 kD, 74 아미노산 펩티드 C5a가 방출된다. C5a 및 C3a 둘 모두는 호중구 및 단핵구의 강력한 자극인자이다(Schindler, R. et al., Blood 76:1631-1638(1990); Haeffner-Cavaillon, N. et al., J. Immunol. 138:794-700( 1987); Cavaillon, J.M. et al., Eur. J. Immunol. 20:253-257(1990)).
아나필라톡신 특성 이외에, C5a는 호중구(Ward, P. A. et al., J. Immunol. 102: 93-99 (1969)), 호산구(Kay, A. B. et al., Immunol. 24: 969-976 (1973)), 호염기 (Lett-Brown, M. A. et al., J. Immunol. 117: 246-252 1976)), 및 단핵구(Snyderman, R. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 138: 387-390 1971))의 화학주성 이동을 유도한다. C5a 및 C5b-9 둘 모두는 조직 염증 및 손상을 매개하는 활성화된 백혈구의 격리에 필수적인 접착 분자를 발현하기 위해 내피 세포를 활성화시킨다(Foreman, K. E. et al., J. Clin. Invest. 94: 1147-1155 (1994); Foreman, K. E. et al., Inflammation 20: 1-9 (1996); Rollins, S. A. et al., Transplantation 69: 1959-1967 (2000)). C5a는 또한 평활근 수축을 초래하고, 혈관 투과성을 증가시키고, 호염기 및 비만 세포 탈과립화를 유도하고, 리소좀 프로테아제 및 산화성 자유 라디칼의 방출을 유도함으로써 염증 반응을 매개한다(Gerard, C. et al., Ann. Rev. Immunol. 12:775- 808(1994)). 또한, C5a는 간 급성-기 유전자 발현을 조절하고, TNF-α, IL-1-β, IL-6, IL-8, 프로스타글란딘 및 류코트리엔의 생산을 증가시킴으로써 전반적인 면역 반응을 증대시킨다(Lambris, J. D. et al., In: The Human Complement System in Health and Disease, Volanakis, J. E. ed., Marcel Dekker, New York, pp. 83-118).
C5a의 아나필락시스 및 화학주성 효과는 C5a 수용체와의 상호작용을 통해 매개되는 것으로 여겨진다. 인간 C5a 수용체(C5aR)는 52 kD 막 결합된 G 단백질-커플링된 수용체이고, 호중구, 단핵구, 호염기구, 호산구, 간세포, 폐 평활근 및 내피 세포 및 신장 사구체 조직 상에서 발현된다(Van-Epps, D. E. et al., J. Immunol. 132: 2862-2867 (1984); Haviland, D. L. et al., J. Immunol. 154:1861-1869 (1995); Wetsel, R. A., Immunol. Leff. 44: 183-187 (1995); Buchner, R. R. et al., J. Immunol. 155: 308-315 (1995); Chenoweth, D. E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3943-3947 (1978); Zwirner, J. et al., Mol. Immunol. 36:877-884 (1999)). C5aR의 리간드-결합 부위는 복합체이고, 적어도 2개의 물리적으로 분리 가능한 결합 도메인으로 구성된다. 하나는 C5a 아미노 말단(아미노산 1-20) 및 이황화-결합 코어(아미노산 21-61)에 결합하고, 두 번째는 C5a 카르복시-말단(아미노산 62-74)에 결합한다(Wetsel, R.A., Curr. Opin. Immunol. 7:48-53(1995)).
C5a는 염증 및 조직 손상에서 중요한 역할을 한다. 심폐 바이패스 및 혈액 투석에서, 인간 혈액이 심폐기 또는 신장 투석기의 인공 표면과 접촉할 때 대안적인 보체 경로의 활성화의 결과로서 C5a가 형성된다(Howard, R. J. et al., Arch. Surg. 123: 1496-1501 (1988); Kirklin, J. K. et al., J. Cardiovasc. Surg. 86: 845-857 (1983); Craddock, P. R. et al., N. Engl. J. Med. 296: 769-774 (1977)). C5a는 모세관 투과성 및 부종, 기관지 수축, 폐 혈관 수축, 백혈구 및 혈소판 활성화 및 조직, 특히 폐로의 침윤을 증가시킨다(Czermak, B.J. et al., J. Leukoc. Biol. 64:40-48(1998)). 항-C5a 모노클로날 항체의 투여는 심폐 바이패스 및 심장마비-유발된 관상동맥 내피 기능 장애를 감소시키는 것으로 나타났다(Tofukuji, M. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 116:1060-1068(1998)).
C5a는 또한 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 다장기부전(MOF)에 관련된다(Hack, C. E. et al., Am. J. Med. 1989: 86: 20-26; Hammerschmidt DE et al. Lancet 1980; 1: 947-949; Heideman M. et al. J. Trauma 1984; 4: 1038-1043; Marc, MM, et al., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 2004: 31: 216-219). C5a는 2가지 중요한 염증전 사이토킨, TNF-α 및 IL-1의 단핵구 생성을 증가시킨다. C5a는 또한 패혈성 쇼크의 동물 모델에서 조직 손상, 및 특히 폐 손상의 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다(Smedegard G et al. Am. J. Pathol. 1989; 135: 489-497; Markus, S., et al., FASEB Journal (2001), 15:568-570). 래트, 돼지 및 비-인간 영장류를 사용한 패혈증 모델에서, 내독소 또는 대장균으로 치료하기 전에 동물에게 투여된 항-C5a 항체는 조직 손상을 감소시킬뿐만 아니라, IL-6의 생산을 감소시켰다(Smedegard, G. et. al., Am. J. Pathol. 135:489-497(1989); Hopken, U. et al., Eur. J. Immunol. 26: 1103-1109 (1996); Stevens, J.H. et al., J. Clin.Invest.77: 1812-1816 (1986)). 더욱 중요하게는, 항-C5a 폴리클로날 항체를 사용한 봉쇄 또는 C5a는 패혈증 래트에서 연골 결찰/천자 모델에서 생존율을 현저하게 개선시키는 것으로 나타났다(Czermak, B.J. et al., Nat. Med. 5:788-792 (1999)). 이 모델은 인간에서 패혈증의 임상 증상의 많은 측면을 공유하다.(Parker, S.J. et al., Br. J. Surg. 88: 22-30 (2001)). 동일한 패혈증 모델에서, 항-C5a 항체는 흉선 세포의 아폽토시스를 억제하고(Guo, R.F. et al., J. Clin. Invest. 106:1271-1280 (2000)), MOF를 방지하는 것으로 나타났다(Huber-Lang, M. et al., J. Immunol. 166: 1193-1199 (2001)). 항-C5a 항체는 또한 래트에서의 폐 손상의 코브라 독 인자 모델 및 면역 복합체-유발 폐 손상에서 보호적이었다(Mulligan, M.S. et al. J. Clin. Invest. 98: 503-512 (1996)). 면역 복합체-매개 폐 손상에서 C5a의 중요성은 마우스에서 나중에 확인되었다(Bozic, C.R. et al., Science 26: 1103-1109 (1996)).
C5a는 심근 허혈-재관류 손상의 주요 매개인자인 것으로 밝혀졌다. 보체 고갈은 마우스에서 심근경색 크기를 감소시켰고(Weisman, H.F. et al., Science 249: 146-151 (1990)), 항-C5a 항체로의 처리는 뒷다리 허혈-재관류의 래트 모델에서 손상을 감소시켰다(Bless, N.M. et al. al., Am. J. Physiol. 276: L57-L63 (1999)). 단일클론 항-C5a IgG로 재처리된 돼지에서 심근 경색 동안 재관류 손상이 현저하게 감소되었다(Amsterdam, E.A. et al., Am. J. Physiol. 268: H448-H457 (1995)). 재조합 인간 C5aR 길항제는 외과적 혈관재생의 돼지 모델에서 경색 크기를 감소시킨다(Riley, R.D. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 120: 350-358 (2000)).
C5a 구동 호중구는 또한 많은 수포성 질병(예를 들어, 물집유사천포창, 보통천포창 및 낙엽천포창)에 기여한다. 이들은 피부 및 점막의 표피하 공간에 나타나는 무균 물집이 임상적인 특징인 만성 및 재발성 염증성 장애이다. 피부 기저막에 위치한 각질세포에 대한 자가항체는 아래 기저막으로부터 표피 기저 각질세포의 분리의 기초가 되는 것으로 여겨지지만, 블리스터는 또한 상부 피부층 및 물집 캐비티 내에 둘 모두에서 호중구의 축적을 특징으로 한다. 실험 모델에서, 호중구의 감소 또는 (총 또는 C5-선택적) 보체의 부재는 높은 자가-항체 역가의 존재 하에서도 표피하 물집의 형성을 억제할 수 있다.
보체 수준은 류마티스 관절염(Jose, P.J. et al., Ann. Rheum. Dis. 49: 747-752 (1990); Grant, E.P., et al., J. of Exp. Med., 196(11): 1461-1471, (2002)), 루푸스 신염 (Bao, L., et al., Eur. J. of Immunol., 35(8), 2496-2506, (2005)) 및 전신홍반루푸스 (SLE)(Porcel, J.M. et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 74: 283-288 (1995)) 환자에서 증가된다. C5a 수준은 질병 상태의 중증도와 관련이 있다. 마우스와 래트의 콜라겐-유발 관절염은 인간의 류마티스 관절염 질환과 유사하다. C5a 수용체가 결핍된 마우스는 단일클로날 항-콜라겐 Ab의 주입에 의해 유도된 관절염으로부터 완전한 보호를 입증하였다(Banda, N.K., et al., J. of Immunol., 2003, 171: 2109-2115). 따라서, C5a 및/또는 C5a 수용체(C5aR)의 억제는 이러한 만성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
보체 시스템은 염증성 장 질환(IBD) 환자에서 활성화되는 것으로 여겨지며, 질병 발병 기전에서 역할을 하는 것으로 생각된다. IBD 환자의 근육 점막 및 점막하 혈관뿐만 아니라 표면 상피 세포의 관 강면에서 활성화된 보체 생성물이 발견되었다(Woodruff, T.M. et al., J of Immunol., 2003, 171: 5514-5520).
C5aR 발현은 염증이 있는 인간 중추 신경계에서 반응성 성상 세포, 미세아교세포 및 내피 세포에서 상향 조절된다(Gasque, P. et al., Am. J. Pathol. 150:31-41(1997)). C5a는 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병(Muzerjee, P. et al., J. Neuroimmunol. 105: 124-130 (2000); O'Barr, S. et al., J. Neuroimmunol. (2000), 105:87-94; Farkas, I., et al. J. Immunol. (2003) 170: 5764-5771), 파킨슨병, 픽병 및 전염성 해면상 뇌병증에 관여할 수 있다. 뉴런 C5aR의 활성화는 아폽토시스를 유도할 수 있다(Farkas I et al. J. Physiol. 1998; 507:679-687). 따라서, C5a 및/또는 C5aR의 억제는 또한 신경변성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
C5a 생성이 아토피성 피부염(Neuber, K., et al., Immunology 73:83-87, (1991)) 및 만성 두드러기(Kaplan, A.P., J. Allergy Clin. Immunol. 114; 465-474, (2004)와 관련된 염증을 악화시킨다는 일부 증거가 있다.
현재 건선은 T 세포-매개된 질환인 것으로 알려져 있다(Gottlieb, E. L. et al., Nat. Med. 1: 442-447 (1995)). 그러나, 호중구 및 비만 세포는 또한 질환의 발병에 관여할 수 있다(Terui, T. et al., Exp. Dermatol. 9: 1-10; 2000); Werfel, T. et al., Arch. Dermatol. Res. 289: 83-86 (1997)). 각질층 아래의 호중구 축적은 건선 플라크의 염증이 심한 부위에서 관찰되며, 건선 병변(규모) 추출물은 고도로 증가된 수준의 C5a를 함유하며, C5a 항체의 첨가에 의해 억제될 수 있는 효과인 호중구에 대한 강력한 화학주성 활성을 나타낸다. T 세포 및 호중구는 C5a에 의해 화학-유인된다(Nataf, S. et al., J. Immunol. 162: 4018-4023 (1999); Tsuji, R. F. et al., J. Immunol. 165: 1588-1598 (2000); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)). 추가로 C5aR의 발현은 피부 홍반성 루푸스의 병변으로부터 단리된 플라스마사이토이드 수지상 세포(pDC)에서 입증되었으며, 이들 세포는 C5a를 향한 화학주성 거동을 나타내는 것으로 보였으며, 이는 pDC 상의 C5aR의 차단이 SLE와 건선 둘 모두에서 염증성 피부로의 pDC 침윤을 감소시키는데 효과적일 수 있음을 시사한다. 따라서, C5a는 건선 치료에서 중요한 치료학적 표적일 수 있다.
면역글로불린 G-함유 면역 복합체(IC)는 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염, 쇼그렌병, 굿파스처 증후군, 및 과민성 폐렴과 같은 여러 자가면역 질환에서 병태생리에 기여하다(Madaio, M. P., Semin. Nephrol. 19: 48-56 (1999); Korganow, A. S. et al., Immunity 10: 451-459 (1999); Bolten, W. K., Kidney Int. 50: 1754-1760 (1996); Ando, M. et al., Curr. Opin. Pulm. Med. 3: 391-399 (1997)). 이러한 질병은 매우 이질적이며 일반적으로 하기 기관 중 하나 이상에 영향을 끼친다: 피부, 혈관, 관절, 신장, 심장, 폐, 신경계 및 간(경화 및 간 섬유증 포함). 이들 IC 질환에서 염증 반응에 대한 고전적인 동물 모델은 다형핵 세포의 침윤, 출혈 및 혈장 삼출을 특징으로 하는 아더스 반응이다(Arthus, M., C.R. Soc. Biol. 55:817-824 (1903)). 최근의 연구는 C5aR 결핍 마우스가 IC에 의해 유도된 조직 손상으로부터 보호됨을 보여준다(Kohl, J. et al., Mol. Immunol. 36:893-903(1999); Baumann, U. et al., J. Immunol. 164).:1065-1070 (2000)). 이러한 결과는 작은 펩티드 항-C5aR 길항제가 IC 침착에 의해 야기되는 염증 반응을 억제한다는 관찰과 일치한다(Strachan, A.J. et al., J. Immunol. 164: 6560-6565 (2000)). 수용체와 함께 C5a는 IC 질환의 발병에 중요한 역할을 한다. C5a 및 C5aR의 억제제는 이러한 질병을 치료하는데 유용할 수 있다.
관련 기술의 설명:
비-펩티드 기반 C5a 수용체 길항제는 래트에서 내독소 쇼크를 치료하는데(Stracham, A.J., et al., J. of Immunol. (2000), 164(12):6560-6565); 래트 모델에서 IBD를 치료하는데(Woodruff, T.M., et al., J of Immunol., 2003, 171:5514-5520) 효과적인 것으로 보고되었다. 비-펩티드 기반 C5a 수용체 조절제는 또한 Neurogen Corporation의 특허 문헌(예를 들어, WO2004/043925, WO2004/018460, WO2005/007087, WO03/082826, WO03/08828, WO02/49993, WO03/084524); Dompe S.P.A.(WO02/029187); 퀸랜드 대학교(WO2004/100975); 및 ChemoCentryx(WO2010/075257)에 기술되어 있다.
문헌에는 많은 질병 및 장애, 특히 자가면역 및 염증 질환 및 장애에서 증가된 수준의 C5a를 암시하는 상당한 실험적 증거가 존재한다. 따라서, 당업계에는 증가된 수준의 아나필라톡신 활성과 관련된 병원성 사건, 예를 들어 화학주성을 억제하는데 유용한 C5a 수용체(C5aR)의 새로운 작은 유기 분자 조절제, 예를 들어 작용제, 바람직하게는 길항제, 부분 작용제에 대한 요구가 남아 있다. 본 발명은 이러한 요구 및 다른 요구를 충족시킨다.
발명의 개요
한 양태에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서:
R1은 CH3, CH2D, CHD2 및 CD3, 및 CD2OH로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 CH3, CH2D, CHD2, CD3, CH2OH, CDHOH 및 CD2OH로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 H 또는 D이며;
R4는 H 또는 D이며;
m은 0-6의 정수이며;
n은 0-3의 정수이며;
o는 0-4의 정수이며;
p는 0-9의 정수이며;
q는 0-3의 정수이며;
여기서 상기 화합물은 적어도 80%의 양으로 존재하는 적어도 하나의 중수소 원자를 갖는다.
본원에 제공된 화합물 이외에, 본 발명은 이들 화합물 중 하나 이상을 함유하는 약학적 조성물뿐만 아니라 주로 C5a 신호전달 활성과 관련된 질병을 치료하기 위한 치료 방법에서 이들 화합물을 사용하기 위한 방법을 추가로 제공한다.
도면의 간단한 설명
해당사항 없음
발명의 상세한 설명
I. 약어 및 정의
본원에 사용된 용어("a", "an" 또는 "the")는 하나의 구성원을 갖는 양태를 포함할 뿐만 아니라 하나 초과의 구성원을 갖는 양태를 포함한다. 예를 들어, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 복수의 이러한 세포를 포함하고, "작용제"에 대한 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 작용제에 대한 언급을 포함하며, 기타 등등이 있다.
용어 "약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대해 허용 가능한 오차 정도를 의미한다. 전형적인 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20퍼센트(%), 바람직하게는 10%, 및 더욱 바람직하게는 5% 이내이다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값의 10배 이내, 바람직하게는 5배 이내, 및 더욱 바람직하게는 2배 이내의 값을 의미할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 제공된 수치적 양은 대략적인 것으로, "약" 또는 "대략"이라는 용어는 명시적으로 언급되지 않은 경우 유추될 수 있음을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견된 특정 치환기에 따라 비교적 비독성 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 중성 형태의 이러한 화합물을 순수하거나 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 요망되는 산과 접촉시킴으로써 산 부가 염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화 수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogen carbonic), 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 수산 또는 인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델릭산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 비독성의 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투노산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다(예를 들어, [Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조).
중성 형태의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 단리함으로써 재생될 수 있다. 모 형태의 화합물은 극성 용매에서의 용해성과 같은 특정 물리적 특성에 있어서 다양한 염 형태와 상이하지만, 그렇지 않으면 염은 본 발명의 목적 상 모 형태의 화합물과 동등하다.
본 발명의 특정 화합물은 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도와 동등하며 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치이성질체 및 개별 이성질체(예를 들어, 개별 거울상이성질체)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 고리의 내부에 그려진 선은 고리 상의 임의의 이용가능한 부위에서의 부착을 나타내는 것을 의미한다.
II. 화합물
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서:
R1은 CH3, CH2D, CHD2 및 CD3, 및 CD2OH로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 CH3, CH2D, CHD2, CD3, CH2OH, CDHOH 및 CD2OH로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 H 또는 D이며;
R4는 H 또는 D이며;
m은 0-6의 정수이며;
n은 0-3의 정수이며;
o는 0-4의 정수이며;
p는 0-9의 정수이며;
q는 0-3의 정수이며;
여기서 상기 화합물은 적어도 80%의 양으로 존재하는 적어도 하나의 중수소 원자를 갖는다.
일부 구체예에서, R1이 CH3 및 CD3으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일부 구체예에서, R2가 CH3, CD3, CH2OH 및 CD2OH로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일부 구체예에서, R3이 D인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일부 구체예에서, R3 및 R4가 각각 H인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일부 구체예에서, 아래 첨자 n이 0, 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일부 구체예에서, 아래 첨자 o가 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일부 구체예에서, 아래 첨자 q가 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일부 구체예에서, 아래 첨자 p가 0, 1, 4 또는 9인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일부 구체예에서, 아래 첨자 m이 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일부 구체예에서, 아래 첨자 m이 0이며; 아래 첨자 n은 0, 1 또는 2이고; 아래 첨자 o는 0 또는 1이며; 아래 첨자 p는 0, 1, 4 또는 9이며; 아래 첨자 q는 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 각각의 중수소화 위치에 대해 적어도 80%의 양으로 존재하는 적어도 2개의 중수소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 각각의 중수소화 위치에 대해 적어도 80%의 양으로 존재하는 적어도 3개의 중수소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 각각의 중수소화 위치에 대해 적어도 80%의 양으로 존재하는 적어도 4개의 중수소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 각각의 중수소화 위치에 대해 적어도 80%의 양으로 존재하는 적어도 5개의 중수소 원자를 갖는다.
각각의 중수소화된 위치에서 중수소의 상대적 양은 변할 수 있다. 일부 구체예에서, 중수소 원자는 각각의 중수소화된 위치에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97 또는 99%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 중수소 원자는 각각의 중수소화된 위치에 대해 적어도 85%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 중수소 원자는 각각의 중수소화 위치에 대해 적어도 90%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 중수소 원자는 각각의 중수소화 위치에 대해 적어도 95%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 중수소 원자는 각각의 중수소화 위치에 대해 적어도 97%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 중수소 원자는 각각의 중수소화 위치에 대해 적어도 99%의 양으로 존재한다.
상기 제공된 화합물 이외에도, 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 또한 제공된다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 염산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 아르기네이트, 글루쿠론산 및 갈락투노산으로부터 선택된다.
III. 약학적 조성물
상기 제공된 화합물 이외에, 인간 및 동물에서 C5a 활성을 조절하기 위한 조성물은 전형적으로 약학적 담체 또는 희석제를 함유할 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정 성분을 특정 양으로 조합하여 직접적으로 또는 간접적으로 발생하는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "약학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 양립가능하며, 이의 수용자에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 약학적 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 약학 및 약물 전달 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 회합시키고, 그 후 필요한 경우, 생성물을 요망되는 제형으로 성형함으로써 제조된다. 약학적 조성물에서, 활성 대상 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들어 미국 특허 출원 2002-0012680에 기재된 바와 같은 정제, 트로키제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼 및 자가 유화제, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭시르, 용액, 협측 패치, 경구 겔, 츄잉껌, 츄어블 정제, 발포성 분말 및 발포성 정제로서 존재할 수 있다. 경구용 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약학적으로 우아하고 맛 좋은 제조물을 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제, 산화방지제 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제 예컨대, 셀룰로스, 이산화규소, 산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 PVP, 셀룰로스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 이들은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하는 공지된 기술에 의해 장내용으로 또는 다른 방식으로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 이들은 또한 미국 특허 번호 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 기술된 기술에 의해 코팅되어 제어 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성할 수 있다.
경구용 제형은 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 겔라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매체, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 겔라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 추가로, 에멀젼은 오일과 같은 비-수혼화성 성분으로 제조될 수 있고, 모노-디글리세리드, PEG 에스테르 등과 같은 계면활성제로 안정화될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합되는 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거칸트 검 및 검 아카시아이며; 분산제 또는 습윤제는 자연-발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기 제시된 것과 같은 감미제 및 향미제는 맛 좋은 경구 제조물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항-산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 또는 하나 이상의 보존제와 혼합되는 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 이미 언급된 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연-발생 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트래거칸트 검, 자연-발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 경구 용액은 예를 들어, 사이클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 조합하여 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제조물은 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균의 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 완화성 지방유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온에서 고체이나 직장 온도에서 액체이고, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또한, 화합물은 용액 또는 연고에 의한 안구 전달을 통해 투여될 수 있다. 또한, 본 화합물의 경피 전달은 이온삼투 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 국소 적용은 또한 구강 세척제 및 가글의 사용을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화 가능한 약물 담체로서 적합한 중합체인 담체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸-아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류인 담체, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. 중합체 및 반투과성 중합체 매트릭스는 밸브, 스텐트, 튜빙, 보철 등과 같은 성형품으로 형성될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 스텐트-그라프트 장치로서 형성된 중합체 또는 반투과성 중합체 매트릭스에 커플링된다.
본 기재 내용의 약학적 조성물은 하나 이상의 추가 치료제와 함께 제형화될 수 있다. 하나 이상의 추가 치료제는 코르티코스테로이드, 스테로이드, 면역억제제 또는 CD 20 억제제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 오비누투주맙(obinutuzumab), 리툭시맙(rituximab), 오크렐리주맙(ocrelizumab), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 프레드니손(prednisone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트(tixocortol pivalate), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론 알콜, 모메타손(mometasone), 암시노니드(amcinonide), 부데소니드(budesonide), 데소니드, 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오시놀론 아세토니드, 할시노니드(halcinonide), 베타메타손, 베타메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오코르톨론(fluocortolone), 하이드로코르티손-17-발러레이트, 할로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 베클로메타손, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-아세포네이트, 하이드로코리티손-17-부테프레이트, 시클레소니드(ciclesonide) 및 프레드니카르베이트, GB-0998, 이뮤글로(immuglo), 베겔로맙(begelomab), 알레파셉트(alefacept), 알데스류킨(aldesleukin), 게보키주맙(gevokizumab), 다클리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 이놀리모맙(inolimomab), 베퍼미노겐 퍼플라스미드(beperminogene perplasmid), 시루쿠맙(sirukumab), 토실리주맙(tocilizumab), 클라자키주맙(clazakizumab), 메폴리주맙(mepolizumab), 핀골리모드(fingolimod), 파노비노스타트(panobinostat), 트리시리빈(triciribine), 닐로티닙(nilotinib), 이마티닙(imatinib), 토파시티닙(tofacitinib), 모멜로티닙(momelotinib), 페피시티닙(peficitinib), 이타시티닙(itacitinib), 인플릭시맙(infliximab), PEG-bHb-CO, 에타너셉트(etanercept), 익사조밉(ixazomib), 보르테조밉(bortezomib), 무로모납(muromonab), 오텔릭시주맙(otelixizumab), 구스페리무스(gusperimus), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin), 포네시모드(Ponesimod), KRP-203, FG-3019, 엠리카산(emricasan), 코르티코트로핀(corticotropin), 이브루티닙(ibrutinib), 신리제(cinryze), 코네스타트(conestat), 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타, 벨리무맙(belimumab), 블리시비모드(blisibimod), 아타시셉트(atacicept), 셀리시클립(seliciclib), 네이훌리주맙(neihulizumab), 에베롤리무스(everolimus), 시롤리무스(sirolimus), 데닐류킨 디프티톡스(denileukin diftitox), LMB-2, 나탈리주맙(natalizumab), 카트리데카코그(catridecacog), 시클로스포린(ciclosporin), 타크롤리무스(tacrolimus), 보클로스포린(voclosporin), 보클로스포린, 카나키누맙(canakinumab), 마이코페놀레이트(mycophenolate), 미조리빈(mizoribine), CE-1145, TK-DLI, 아바타셉트(abatacept), 벨라타셉트(belatacept), 올메사르탄 메독소밀(olmesartan medoxomil), 스파르센탄(sparsentan), TXA-127, BIIB-023, 알렘투주맙(alemtuzumab), 펜토스타틴(pentostatin), 이톨리주맙(itolizumab), 팔리페르민(palifermin), 레플루노미드(leflunomide), PRO-140, 세니크리비로크(cenicriviroc), 포스타마티닙(fostamatinib), 아니프롤루맙(anifrolumab), 시팔리무맙(sifalimumab), BAX-069, BG-00011, 로스마피모드(losmapimod), QPI-1002, 쉬그맵스(ShigamAbs), TZ-101, F-652, 레파릭신(reparixin), 라다릭신(ladarixin), PTX-9908, 아가니르센(aganirsen), APH-703, 소트라스타우린(sotrastaurin), 소트라스타우린(sotrastaurin), 밀라투주맙(milatuzumab), SM-101, T-가드(T-Guard), APG-101, DEX-M74, 카르디오트로핀-1(cardiotrophin-1), 티프렐레스타트(tiprelestat), ASKP-1240, BMS-986004, HPH-116, KD-025, OPN-305, TOL-101, 데피브로티드(defibrotide), 포말리도미드(pomalidomide), 티모글로불린(Thymoglobulin), 라퀴니모드(laquinimod), 레메스템셀-L(remestemcel-L), 이퀸 안티티모사이트 이뮤노글로불린(Equine antithymocyte immunoglobulin), 스템퓨셀(Stempeucel), LIV-감마(LIV-Gamma), 옥타감 10%(Octagam 10%), t2c-001, 99mTc-세스타미비(sestamibi), 클레어리그(Clairyg), 프로소르바(Prosorba), 포말리도미드(pomalidomide), 라퀴니모드(laquinimod), 테플리주맙(teplizumab), FCRx, 솔나티드(solnatide), 포라루맙(foralumab), ATIR-101, BPX-501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, 이르베사르탄(irbesartan)+프로파게르마늄(propagermanium), 아포셀(ApoCell), 칸나비디올(cannabidiol), RGI-2001, 사라틴(saratin), 항-CD3 이가 항체-디프테리아 독소 컨쥬게이트, NOX-100, LT-1951, OMS721, ALN-CC5, ACH-4471, AMY-101, 악타르 겔(Acthar gel), 및 CD4+CD25+ 조절 T-세포, MEDI7814, P32, P59, CCX354, CCX721, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX587, CCX624, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX758, CCX771, CCX662, CCX650, 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 특정 선택된 구체예에서, 추가 제제는 오비누투주맙, 리툭시맙, 오크렐리주맙, 사이클로포스파미드, 프레드니손, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알콜, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 할시노니드, 베타메타손, 베타메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-발러레이트, 할로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 베클로메타손, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-아세포네이트, 하이드로코르티손-17-부테프레이트, 시클레소니드 및 프레드니카르베이트로부터 선택된다. 병용 요법에 대한 추가의 설명은 본 출원의 "사용 방법" 섹션에 포함되어 있다. 일부 구체예에서, 추가 제제는 개별적으로 제형화되고/되거나 "키트" 형태로 제공되고 본원에 제공된 중수소화 화합물과 함께 제공된다.
IV. 사용 방법
본 발명의 화합물은 시험관내 및 생체내 모두에서 다양한 맥락에서 C5a 수용체의 작용제, (바람직하게) 길항제, 부분 작용제, 역작용제로서 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 시험관내 또는 생체내에서 C5a 수용체 리간드(예를 들어, C5a)의 C5a 수용체에의 결합을 억제하는데 사용될 수 있는 C5aR 길항제이다. 일반적으로, 이러한 방법은 수용액에서 C5a 수용체 리간드의 존재하에 및 리간드와 C5a의 결합에 적합한 다른 조건하에 C5a 수용체를 본원에 제공된 바와 같은 충분한 양의 하나 이상의 C5a 수용체 조절제와 접촉시키는 단계를 포함한다. C5a 수용체는 현탁액(예를 들어, 단리된 막 또는 세포 제조물), 배양된 또는 단리된 세포, 또는 조직 또는 기관에 존재할 수 있다.
바람직하게는, 수용체와 접촉된 C5a 수용체 조절제의 양은 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 방사성 리간드 결합 검정, 칼슘 동원 검정 또는 화학주성 검정을 이용하여 측정된 바와 같이 시험관내에서 C5a 수용체에 대한 C5a 결합을 억제하기에 충분해야 한다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 C5a 조절제는 예를 들어, 조절제(들)를 수용체에 결합시키는데 적합한 조건하에 (시험관내 또는 생체내에서) 본 발명의 하나 이상의 화합물(들)을 C5a 수용체와 접촉시킴으로써 C5a 수용체의 신호-전달 활성을 조절하는데, 바람직하게는 억제하는데 사용된다. 수용체는 용액 또는 현탁액, 배양된 또는 단리된 세포 제조물 또는 환자 내에 존재할 수 있다. 신호 전달 활성의 임의의 조절은 칼슘 이온 칼슘 동원에 대한 영향을 검출하거나 C5a 수용체-매개 세포 화학주성에 대한 영향을 검출함으로써 평가될 수 있다. 일반적으로, 유효량의 C5a 조절제(들)는 칼슘 동원 검정 내에서 시험관내 C5a 수용체 신호 전달 활성 또는 동원 검정 내에서 C5a 수용체-매개 세포 화학주성을 조절하기에 충분한 양이다.
시험관내 화학 주성 검정에서 C5a 수용체-매개된 세포 화학주성, 바람직하게는 백혈구(예를 들어, 호중구) 화학주성을 억제하는데 본 발명의 화합물이 사용될 경우, 이러한 방법은 백혈구(특히 영장류 백혈구, 특히 인간 백혈구)를 본 발명의 하나 이상의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 농도는 시험관내 화학주성 검정에서 백혈구의 화학주성을 억제하기에 충분하여, 대조군 검정에서 관찰된 화학주성 수준은 본 발명의 화합물이 첨가된 검정에서 관찰된 수준보다 상기 기술된 바와 같이 현저하게 더 높다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 C5a 수용체 조절에 반응적인 병태로 고통받는 환자를 치료하는데 추가로 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 예방적일 수 있는(즉, 증상의 개시 전에 증상의 중증도를 예방, 지연 또는 감소시키기 위해) 또는 치료적일 수 있는(즉, 증상의 발병 후 증상의 중증도 및/또는 지속 기간을 감소시키기 위해) 질병-수정 치료 및 증상 치료 둘 모두를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, C5a 수용체 활성의 조절이 C5a 수용체의 부적절한 활성의 감소를 초래하는 경우, 병태는 "C5a 수용체 조절에 반응적"인 것으로 간주된다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 본 명세서에 기술된 바와 같이 투여되는 영장류(특히 인간), 길들여진 반려 동물(예컨대, 개, 고양이, 말 등) 및 가축(예컨대, 소, 돼지, 양 등)을 포함한다.
C5a 조절에 의해 치료될 수 있는 병태:
자가면역 장애 - 예를 들어, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 길랭-바레 증후군, 췌장염, 루푸스 신염, 루푸스 사구체신염, 건선, 크론병, 혈관염, 과민성 대장 증후군, 피부근육염, 다발경화증, 기관지 천식, 고밀도 침착병, 천포창, 유사천포창, 공피증, 중증근육무력증, 자가면역 용혈 및 혈소판 감소 상태, 구파스처증후군(및 관련 사구체신염 및 폐출혈), C3-사구체병증, C3-사구체신염, 막증식 사구체신염, 가와사키병, IGs 신장병, 면역혈관염(immunovasculitis), 조직 이식편 거부, 이식편대숙주병, 이식된 장기의 초급성 거부반응; 및 기타 등등.
염증성 장애 및 관련 병태 -- 예를 들어, 호중구감소증, 패혈증, 패혈쇼크, 알츠하이머병, 다발경화증, 호중구증가증, 뇌졸중, 염증 장 질환(IBD), 중증 화상과 관련된 염증, 폐 손상 및 허혈 재관류 손상, 골관절염은 물론 급성(성체) 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 아토피 피부염, 건선, 만성 두드러기 및 다발성 장기 부전 증후군(MODS), 용혈 요독 증후군, 화농땀샘염, 및 비정형 용혈 요독 증후군(aHUS). 또한, 인슐린-의존 당뇨병(당뇨망막병 포함), 루푸스 신장병, 헤이만 신염, 막 신염 및 다른 형태의 사구체신염, 접촉 민감성 반응, 및 예를 들어, 혈액의 체외 순환 동안 (예를 들어, 혈액 투석 동안 또는 예를 들어, 관상 동맥 우회술 또는 심장 판막 교체와 같은 혈관 수술과 관련된 심장-폐 기계를 통해) 또는 기타 인공 혈관 또는 용기 표면(예를 들어, 심실 보조 장치, 인공 심장 기계, 수혈 튜빙, 혈액 저장 백, 혈장분리반출술, 혈소판성분채집술, 및 기타 등등)과의 접촉과 관련하여 발생하는 바와 같은 보체 활성화를 초래할 수 있는 인공 표면과 혈액의 접촉으로부터 발생하는 염증이 포함된다. 또한, 고형 장기 이식을 포함하는 이식물로 인한 것과 같은 허혈/재관류 손상과 관련된 질병 및 허혈 재관류 손상, 허혈 대장염 및 심장 허혈과 같은 증후군이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 노화-관련 황반 변성의 치료에 유용할 수 있다(Hageman et al, P.N.A.S. 102: 7227-7232, 2005).
심혈관 및 뇌혈관 장애 -- 예를 들어, 심근 경색, 관상 동맥 혈전증, 혈관 폐색, 수술후 혈관 재폐색, 죽상동맥경화증, 외상성 중추 신경계 손상 및 허혈 심장 질환. 한 구체예에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 심근 경색 또는 혈전증의 위험을 줄이기 위해 심근경색 또는 혈전증의 위험이 있는 환자(즉, 심근 경색 또는 혈전증에 대한 하나 이상의 인지된 위험 인자, 예컨대 비제한적으로, 비만, 흡연, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 심근 경색 또는 혈전증의 병력 또는 유전력을 갖는 환자)에게 투여될 수 있다.
종양성 질환 또는 장애 -- 예를 들어, 흑색종, 폐암, 림프종, 육종, 암종, 섬유육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 혈관육종, 림프관 육종, 윤활막종, 중피종, 수막종, 백혈병, 림프종, 평활근육종, 횡문근육종, 편평세포암종, 기저 세포 암종, 선암종, 유두 암종, 낭샘암종, 기관지원성 암종, 신장 세포 암종, 간세포 암종, 전이성 세포 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, 윌름종양, 다형선종, 간세포 유두종, 신세관 샘종, 낭샘종, 유두종, 샘종, 평활근종, 횡문근종, 혈관종, 림프관종, 골종, 연골종, 지방종 및 섬유종.
혈관염의 질환 -- 혈관성 질환은 혈관 염증을 특징으로 한다. 백혈구의 침윤은 혈관벽 파괴로 이어지며, 보체 경로는 염증 부위에 나타나는 결과적인 손상뿐만 아니라 백혈구 이동 개시에서 주요 역할을 담당하는 것으로 여겨진다(Vaculitis, Second Edition, Edited by Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53, 2008). 본 발명에 제공되는 화합물은 백혈구 파괴성 혈관염, 항-호중구 세포질 항체(ANCA) 관련 혈관염, 면역 혈관염 베게너 육아종증, 현미경 다혈관염, 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 헤노흐-쇤라인 자색반(Henoch-Schonlein purpura), 결절다발동맥염, 급속 진행 사구체신염(RPGN), 한랭글로불린혈증, 거대 세포 동맥염(GCA), 베체트병 및 타카야수 동맥염(TAK)을 치료하는데 사용될 수 있다.
HIV 감염 및 AIDS -- 본원에 제공된 C5a 수용체 조절제는 HIV 감염을 억제하거나, AIDS 진행을 지연시키거나, 증상 또는 HIV 감염 및 AIDS의 중증도를 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
신경퇴행성 장애 및 관련 질환 -- 추가의 양태에서, 본원에 제공된 C5a 길항제는 심폐 우회술 및 관련 절차와 관련된 알츠하이머병, 다발경화증 및 인지 기능 저하를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 패혈증 (및 관련 장애), COPD, 류마티스 관절염, 루푸스 신염 및 다발경화증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본원에 제공된 치료 방법은 일반적으로 본원에 제공된 유효량의 하나 이상의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 적합한 환자는 본원에서 확인된 장애 또는 질환을 앓고 있거나 그에 취약한(즉, 예방적 치료) 환자를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 치료를 위한 전형적인 환자는 포유 동물, 특히 영장류, 특히 인간을 포함한다. 다른 적합한 환자는 개, 고양이, 말 등과 같은 길들여진 반려 동물, 또는 소, 돼지, 양 등과 같은 가축 동물을 포함한다.
일반적으로, 본원에 제공된 치료 방법은 환자에게 유효량의 화합물 즉, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물(들)은 바람직하게는 환자(예를 들어, 인간)에게 경구 또는 국소로 투여된다. 유효량은 C5a 수용체 활성을 조절하기에 충분한 양 및/또는 환자에 의해 제시된 증상을 감소시키거나 완화시키기에 충분한 양일 수 있다. 바람직하게는, 투여되는 양은 시험관내에서 백혈구(예를 들어, 호중구) 화학주성을 검출 가능하게 억제하기에 충분히 높은 화합물(또는 화합물이 전구 약물인 경우 이의 활성 대사산물)의 혈장 농도를 생성하기에 충분하다. 치료 요법은 사용되는 화합물 및 치료될 특정 병태에 따라 달라질 수 있으며; 대부분의 장애의 치료를 위해, 1일 4회 이하의 투여 빈도가 바람직하다. 일반적으로, 1일 2회 투여 요법이 더욱 바람직하며, 1일 1회 투여가 특히 바람직하다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합(즉, 환자에게 투여되는 다른 약물) 및 치료를 받고 있는 특정 질병의 중증도는 물론 처방 의사의 판단을 포함하는 다양한 인자에 의존적일 것임이 이해될 것이다. 일반적으로, 효과적인 요법을 제공하기에 충분한 최소 용량의 사용이 바람직하다. 환자는 일반적으로 치료되거나 예방되는 병태에 적합한 의학적 또는 수의학적 기준을 사용하여 치료 효과에 대해 모니터링될 수 있다.
하루에 체중 킬로그램 당 약 0.1 mg 내지 약 140 mg 정도의 투여량 수준이 병원성 C5a 활성과 관련된 병태의 치료 또는 예방에 유용하다(하루에 인간 환자 당 약 0.5 mg 내지 약 7 g). 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 의존적일 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 경구, 경피, 정맥내 또는 피하 투여되는 화합물에 있어서, 5 ng(나노그램)/mL - 10 μg(마이크로그램)/mL 혈청의 혈청 농도를 달성하기에 충분한 양의 화합물이 투여되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 20 ng - 1 μg/ml 혈청의 혈청 농도가 달성되기에 충분한 화합물이 투여되어야 하며, 가장 바람직하게는 50 ng/ml - 200 ng/ml 혈청의 혈청 농도를 달성하기에 충분한 화합물이 투여되어야 한다. (관절염 치료를 위해) 활막으로의 직접 주사를 위해, 대략 1마이크로몰의 국소 농도를 달성하기에 충분한 화합물이 투여되어야한다.
투여 빈도는 또한 사용된 화합물 및 치료되는 특정 질병에 의존적일 수 있다. 그러나, 대부분의 장애의 치료를 위해, 1일 4회, 1일 3회 이하의 투여 요법이 바람직하고, 1일 1회 또는 1일 2회 투여 요법이 특히 바람직하다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도, 약물 조합(즉, 환자에게 투여되는 다른 약물), 치료를 받고 있는 특정 질병의 중증도, 및 처방 의사의 판단을 포함하는 다른 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것임이 이해될 것이다.
병용 요법
현재 개시된 화합물은 본 발명의 화합물 및 조성물이 유용한 질병 또는 병태의 치료, 예방, 억제 또는 개선에 사용되는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 하나 이상의 추가 치료제는 본 발명의 화합물 또는 조성물과 동시에 또는 순차적으로 경로 및 그에 통상적으로 사용되는 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 조성물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 약학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조성물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 것들을 포함한다.
개별적으로 또는 동일한 약학적 조성물로 투여되는 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합될 수 있는 하나 이상의 추가 치료제의 예는 코르티코스테로이드, 스테로이드, 면역억제제, 면역글로불린 G 작용제, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 림프구 기능 항원-3 수용체 길항제, 인터루킨-2 리간드, 인터루킨-1 베타 리간드 억제제, IL-2 수용체 알파 서브유닛 억제제, HGF 유전자 자극인자, IL-6 길항제, IL-5 길항제, 알파 1 항트립신 자극인자, 칸나비노이드 수용체 길항제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, AKT 단백질 키나제 억제제, CD20 억제제, Abl 티로신 키나제 억제제, JAK 티로신 키나제 억제제, TNF 알파 리간드 억제제, 헤모글로빈 조절제, TNF 길항제, 프로테아좀 억제제, CD3 조절제, Hsp 70 패밀리 억제제, 면역글로불린 작용제, CD30 길항제, 튜불린 길항제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 작용제, 결합 조직 성장 인자 리간드 억제제, 카스파제 억제제, 부신피질자극호르몬 리간드, Btk 티로신 키나제 억제제, 보체 C1s 서브컴포넌트 억제제, 에리트로포이에틴 수용체 작용제, B-림프구 자극인자 리간드 억제제, 사이클린-의존성 키나제-2 억제제, P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 자극인자, mTOR 억제제, 신장 인자 2 억제제, 세포 접착 분자 억제제, 인자 XIII 작용제, 칼시뉴린 억제제, 면역글로불린 G1 작용제, 이노신 모노포스페이트 탈수소효소 억제제, 보체 C1s 서브컴포넌트 억제제, 티미딘 키나제 조절제, 세포독성 T-림프구 단백질-4 조절제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 II 수용체 조절제, TNF 수퍼패밀리 수용체 12A 길항제, CD52 길항제, 아데노신 데아미나제 억제제, T-세포 분화 항원 CD6 억제제, FGF-7 리간드, 디하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제, Syk 티로신 키나제 억제제, 인터페론 타입 I 수용체 길항제, 인터페론 알파 리간드 억제제, 대식세포 이동 억제 인자 억제제, 인테그린 알파-V/베타-6 길항제, 시스테인 프로테아제 자극인자, p38 MAP 키나제 억제제, TP53 유전자 억제제, 시가 유사 독소 I 억제제, 푸코실트랜스퍼라제 6 자극인자, 인터루킨 22 리간드, IRS1 유전자 억제제, 단백질 키나제 C 자극인자, 단백질 키나제 C 알파 억제제, CD74 길항제, 면역글로불린 감마 Fc 수용체 IIB 길항제, T-세포 항원 CD7 억제제, CD95 길항제, N 아세틸만노사민 키나제 자극인자, 카르디오트로핀-1 리간드, 백혈구 엘라스타제 억제제, CD40 리간드 수용체 길항제, CD40 리간드 조절제, IL-17 길항제, TLR-2 길항제, 만난-결합 렉틴 세린 프로테아제-2(MASP-2) 억제제, 인자 B 억제제, 인자 D 억제제, C3aR 조절제, C5aR2 조절제, T 세포 수용체 길항제, 케모카인 수용체의 길항제, 특히 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR7, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR7, CCR9, CX3CR1 및 CXCR6 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 추가 제제는 (a) VLA-4 길항제, (b) 스테로이드 및 코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 베타메타손(베타메타손 소듐 포스페이트, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 디프로피오네이트 포함) 프레드니손, 프레니솔론, 메틸프레드니솔론, 모메타손, 덱사메타손(덱사메타손 소듐 포스페이트 포함), 플루티카손, 코르티손(코르티손 아세테이트 포함) 하이드로코르티손(하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손-17-발러레이트, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-아세포네이트, 하이드로코르티손-17-부테프레이트 포함), 부데소니드, 데소니드, 플루오시노니드(플루오시놀론 아세토니드 포함), 트리암시놀론(트리암시놀론 아세토니드 및 트리암시놀론 알콜 포함), 틱소코르톨(틱소코르톨 피발레이트 포함) 플루오코르톨론(플루오코르톨론 카프로에이트 및 플루오코르톨론 피발레이트 포함), 암시노니드, 할시노니드, 할로메타손, 플루프레드니덴 아세테이트, 살메테롤, 살메테롤, 살부타몰, 시클레소니드, 포르메테롤, 알클로메타손(알클로메타손 디프로피오네이트 포함), 프레드니카르베이트, 클로베타손(클로베타손-17-부티레이트 포함), 클로베타솔(클로베타솔-17-프로피오네이트 포함); (c) 면역억제제 예컨대, 시클로스포린(시클로스포린 A, Sandimmune®, Neoral®), 타크롤리누스(tacrolirnus)(FK-506, Prograf®), 라파마이신(시롤리무스, Rapamune®) 및 기타 FK-506 유형 면역억제제, 및 마이코페놀레이트(rnycophenolate), 예를 들어 마이코페놀레이트 모페틸(CellCept8); (d) 항히스타민(H1-히스타민 길항제), 예컨대 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로이페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌나민, 하이드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카르보에톡실로라타딘, 및 기타 등등; (e) 비 스테로이드성 항 천식제(예를 들어, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 소듐, 아트로핀, 이프라트로피움 브로마이드, 류코트리엔 길항제(예를 들어, 자픔루카스트(zafmlukast), 몬테루카스트(montelukast), 프란루카스트, 이라루카스트, 포비루카스트 및 SKB-106,203), 류코트리엔 생합성 억제제(질레우톤(zileuton), BAY-1005); (f) 비 스테로이드성 항염증제(NSAID), 예컨대 프로피온산 유도체(예를 들어, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클로식산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루바이프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(예를 들어, 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로직산, 펜티아작, 푸로 페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체(예를 들어, 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플루믹산 및 톨페남산), 바이페닐카르복실산 유도체(예를 들어, 디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(예를 들어, 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(예를 들어, 아세틸 살리실산 및 설파살라진) 및 피라졸론(예를 들어, 아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존); (g) 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕십(Celebrex®) 및 로페콕십(Vioxx®); (h) 포스포디에스테라제 타입 IV(PDE IV)의 억제제; (i) 골드 화합물 예컨대, 아우라노핀 및 아우로티오글루코스, (j) 에타너셉트(Enbre10), (k) 사이클로포스파미드, (l) 항체 요법제 예컨대, 오르토클론(OKT3), 다클리주맙(Zenapax®), 바실릭시맙(Simulect®) 및 인플릭시맙(Remicade®), (m) CD20을 표적으로 하는 항체 요법제 예컨대, 오비누투주맙, 리툭시맙 또는 오크렐리주맙; (n) 화학요법제, 예컨대 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루비신(다우노마이신; 루비도마이신), 독소루비신, 에피루비신, 아이다루비신 및 발루비신), 미톡산트론 및 픽산트론; 백금계 제제(예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 및 리포플라틴); 타목시펜 및 이의 대사산물, 예컨대 4-하이드록시타목시펜(아피목시펜) 및 N-데스메틸-4-하이드록시타목시펜(엔독시펜); 탁산 예컨대, 파클리탁셀(탁솔) 및 도세탁셀; 알킬화제(예를 들어, 질소 머스타드, 예컨대 메클로레타민(HN2), 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란(L-사르콜리신 및 클로람부실); 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파, 알킬 설포네이트, 예컨대 부술판, 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNLJ), 세무스틴(메틸-CCN-U) 및 스트렙토조에인(스트렙토조토신), 및 트리아젠, 예컨대 데카르바진(DTIC; 디메틸트리아제노이미다졸-카르복사미드)); 항대사물질(예를 들어, 폴릭산 유사체 예컨대, 메토트렉세이트(아메톱테린), 피리미딘 유사체, 예컨대 플루오로우라실(5-플루오로우라실; 5-FU), 플록수리딘(플루오로데옥시우리딘; FUdR), 및 시타라빈(시토신 아라비노사이드) 및 퓨린 유사체 및 관련 억제제, 예컨대 메르캅토퓨린(6-메르캅토퓨린; 6-MP), 티오구아닌(6-티오구아닌; 6-TG) 및 펜토스타틴(2'-데옥시코폰니신)); (o) 케모카인 수용체의 다른 길항제, 특히 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR7, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR9, CX3CR1및 CXCR6로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 추가의 치료제는 CCX354, CCX721, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX587, CCX624, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX758, CCX771, CCX662 및 CCX650, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
치료되는 질병 또는 장애는 어떤 추가 치료제 또는 치료제들이 본 발명의 화합물과 조합하여 가장 적절하게 투여되는지를 결정할 것이며, - 이러한 결정은 당업자에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 다양할 수 있으며 각 성분의 유효량에 의존적일 것이다. 일반적으로, 각각의 유효량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 NSAID와 조합될 때, 본 발명의 화합물 대 NSAID의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합은 또한 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있지만, 각각의 경우에 유효량의 각 활성 성분을 사용해야 한다.
비-약학적 적용
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 다양한 비-약학적 시험관내 및 생체내 적용에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 C5a 수용체(세포 제조물 또는 조직 섹션 샘플)의 검출 및 국소화를 위한 프로브로서 표지되고 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 C5a 수용체 활성에 대한 검정에서 양성 대조군으로서, 즉 후보 제제가 C5a 수용체에 결합하는 능력을 결정하기 위한 표준으로서, 또는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상화를 위한 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)을 위한 방사선 추적자로서 사용될 수 있다. 이러한 방법은 살아 있는 대상체에서 C5a 수용체를 특징화하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, C5a 수용체 조절제는 다양한 널리 공지된 기술 중 임의의 것을 사용하여 표지되고(예를 들어, 삼중수소와 같은 방사성핵종으로 방사성 표지됨), 적절한 인큐베이션 시간 동안 샘플과 함께 인큐베이션될 수 있다(예를 들어, 먼저 결합의 시간 과정을 검정함으로써 결정됨). 인큐베이션 후, 결합되지 않은 화합물은 (예를 들어, 세척에 의해) 제거되고, 사용된 표지에 적합한 임의의 방법을 사용하여 결합된 화합물을 검출한다(예를 들어, 방사성표지된 화합물에 대한 오토라디오그래피 또는 섬광계수; 분광학적 방법은 발광 그룹 및 형광 그룹을 검출하는데 이용될 수 있다). 대조군으로서, 표지된 화합물 및 더 많은(예를 들어, 10배 더 많은) 양의 표지되지 않은 화합물을 함유하는 매칭된 샘플은 동일한 방식으로 처리될 수 있다. 대조군보다 시험 샘플에 잔류하는 검출가능한 더 많은 양의 표지는 샘플 중의 C5a 수용체의 존재를 나타낸다. 배양된 세포 또는 조직 샘플에서 C5a 수용체의 수용체 오토라디오그래피(수용체 맵핑)을 포함한 검출 분석은 문헌 [Kuhar in sections 8.1.1 to 8.1.9 of Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York]에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 또한 잘 공지된 다양한 세포 분리 방법 내에서 이용될 수 있다. 예를 들어, 조절제는, 시험관내에서 C5a 수용체를 고정화하고 이에 의해 분리하기 위한(예를 들어, 수용체-발현 세포를 분리하기 위한) 친화성 리간드로서 사용하기 위해 조직 배양 플레이트 또는 다른 지지체의 내부 표면에 연결될 수 있다. 하나의 바람직한 응용에서, 형광 마커, 예컨대 플루오레세인에 연결된 조절제는 세포와 접촉한 후, 형광 활성화된 세포 분류(FACS)에 의해 분석(또는 분리)된다.
V. 실시예
하기 실시예는 청구된 발명을 설명하기 위해 제공되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
하기에 사용된 시약 및 용매는 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)와 같은 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다. 1H-NMR 스펙트럼은 Varian Mercury 400 MHz NMR 분광계로 기록하였다. 유의미한 피크는 TMS와 관련하여 제공되며, 다중도(s, 싱글렛; d, 더블렛; t, 트리플렛; q, 쿼텟; m, 멀리플렛) 및 양성자의 수의 순서로 표시된다. 질량 분광분석 결과는 전하에 대한 질량의 비율 이어서, 각 이온의 상대적 존재비(괄호)로 표시된다. 실시예에서, 가장 일반적인 원자 동위원소를 함유하는 M+H(또는 언급된 바와 같이, M-H) 이온에 대해 단일 m/e 값이 보고된다. 동위원소 패턴은 모든 경우에 예상되는 식에 해당한다. 샘플 전달을 위해 HP1100 HPLC를 사용하여 휴렛-팩커드(Hewlett-Packard) MSD 전기분무 질량 분광분석계에서 전자분무 이온화(ESI) 질량 분광 분석을 수행하였다. 일반적으로, 분석물을 0.1 mg/mL로 메탄올에 용해시키고, 1 마이크로리터를 전달 용매와 함께 질량 분광계에 주입하고, 이를 100 내지 1500 달톤에서 스캐닝하였다. 전달 용매로서 1% 포름산과 아세토니트릴/물을 사용하여 모든 화합물을 양성 ESI 모드로 분석될 수 있다. 하기 제공된 화합물은 또한 전달 시스템으로서 아세토니트릴/물 중 2 mM NH4OAc를 사용하여 음성 ESI 모드에서 분석될 수 있다.
하기 약어가 실시예 및 본 기재 내용의 설명 전반에 걸쳐 사용된다: mL, 밀리리터; mmol, 밀리몰; EtOH, 에탄올; EtOAc, 에틸 아세테이트; EtONa, 소듐 에톡시드; THF, 테트라하이드로푸란; TLC, 박층 크로마토그래피; MeOH, 메탄올.
본 발명의 범위 내의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 반응을 사용하여 하기 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 당업자는 또한 대안적인 방법이 본 발명의 표적 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있고, 본 문헌의 본문에 기재된 접근법이 독점적이지는 않지만, 관심 화합물에 광범위하게 적용 가능하고 실용적인 경로를 제공한다는 것을 인식할 것이다.
본 특허에서 청구된 특정 분자는 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 화합물의 모든 이러한 변이체가 청구된다.
이 텍스트에서 주요 화합물을 합성하는데 사용된 실험 절차에 대한 자세한 설명은 이들을 식별하는 물리적 데이터는 물론 이들과 관련된 구조적 묘사로 설명되는 분자로 이어진다.
당업자는 또한 유기 화학에서의 표준 워크 업 절차 동안 산 및 염기가 빈번하게 사용됨을 인식할 것이다. 모 화합물의 염은 때때로 본 특허에 기술된 실험 절차 동안 필요한 고유 산도 또는 염기도를 보유하는 경우에 생성된다.
일부 출발 물질 및 중간체는 WO 2010/075257 및 US 20160090357에 제공된 방법에 따라 제조되며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
중간체:
2-플루오로-6-(메틸- d 3 )-벤조일 클로라이드의 합성
Figure pct00003
단계 a: 질소하에서 CH2Cl2(75 mL) 중의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(10.1 g, 113.3 mmol)의 0℃ 용액에 CH2Cl2(50 mL) 중의 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드(10.0g, 56.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산과의 분쇄에 의해 정제하여 백색 고형물로서 2,6-디플루오로-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-벤즈아미드를 제공하였다.
단계 b: 0℃에서 CH2Cl2(30 mL) 중의 2,6-디플루오로-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)벤즈아미드(6.0 g, 26.2 mmol)의 교반된 용액에 SOCl2(4.9 g, 41.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고 6h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 디에틸 에테르와 분쇄하였다. 필터 케이크를 H2O에 취하고 6N NaOH 수용액으로 염기성화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-4,4-디메틸옥사졸을 백색 고형물로서 제공하였다.
단계 c: 무수 THF(30 mL) 중의 2-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-4,4-디메틸옥사졸(1.5 g, 7.1 mmol)의 빙조 냉각된 용액에 THF 중의 CD3MgI의 1M 용액(20.6 mL, 20.6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 포화된 NH4Cl로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 2-(2-플루오로-6-(메틸-d 3 )-페닐)-4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸을 백색 고형물로서 제공하였다.
단계 d: 아세토니트릴(5 mL) 중의 2-(2-플루오로-6-(메틸-d 3 )-페닐)-4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸(700 mg, 3.31 mmol)의 교반된 용액에 메틸 아이오다이드(1.41 g, 9.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 교반하고 밤새 실온으로 냉각되게 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 디에틸 에테르와 분쇄하고 여과하였다. 고형물을 동일 분량의 20% NaOH 및 메탄올(5 mL)에 용해시키고 6h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유기 용매를 진공에서 제거하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하여 부산물을 제거하였다. 이어서, 수성 층을 2N HCl(pH = 1)로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-플루오로-6-(메틸-d 3 )-벤조산을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.37 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 0.8, 7.4 Hz, 1H), 6.96 - 7.02 (m, 1H). MS: (ES) m/z C8H4FD3O2 [M+H]+에 대한 계산치 158.3, 실측치 158.3.
단계 e: 0℃에서 2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조산(0.45 g, 2.84 mmol) 및 무수 디클로로메탄(15 mL)으로 충전된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 옥살릴 클로라이드(0.72 g, 5.69 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 진공에서 제거하여 2-플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드를 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
2-플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드-4- d 의 합성
Figure pct00004
단계 a: D2O(8 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-6-메틸벤조산(0.5 g, 2.14 mmol) 및 K2CO3(0.35 g, 2.57 mmol)의 혼합물에 10% Pd-C(150 mg, 중수소 가스 하에 CD3OD로 사전 세척됨)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 중수소 가스 분위기(풍선 압력)하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 수성 여과액을 먼저 Et2O로 추출하여 부산물을 제거한 다음 2N HCl로 pH 1로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 2h 동안 건조시켜 2-플루오로-6-(메틸벤조산-4-d) 산을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (br, s, 1H), 6.97 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.4 (s, 3H). MS: (ES) m/z C8H6DFO2[M+H]+에 대한 계산치 156.1, 실측치 156.1
단계 b: 0℃에서 2-플루오로-6-(메틸벤조-4-d)산(0.27 g, 1.73 mmol) 및 무수 디클로로메탄(6 mL)으로 충전된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 옥살릴 클로라이드(0.54 g, 4.32 mmol)를 0℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압 제거하고, 잔류물을 진공하에 20분 동안 건조시켜 2-플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드-4-d를 제공하고, 이를 실시예 3에 직접적으로 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 1: (2 R ,3 S )-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-(메틸- d 3 )벤조일) -N- (4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00005
단계 a: -10℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중의 tert-부틸(4-((2R,3S)-3-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)피페리딘-2-일)페닐)카르바메이트(0.6 g, 1.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민(0.32 g, 2.51 mmol)의 교반된 용액에 2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조일 클로라이드(220 mg, 1.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2h 동안 격렬하게 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 60% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸-(4-((2R,3S)-1-(2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조일)-3-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)피페리딘-2-일)페닐)카르바메이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z C33H32D3F4N3O4 [M+H]+에 대한 계산치 617.3, 실측치 617.3.
단계 b: CH2Cl2(8 mL) 중의 tert-부틸-(4-((2R,3S)-1-(2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조일)-3-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)피페리딘-2-일)페닐)카르바메이트(0.40 g, 0.64 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중의 4N HCl(2.5 mL, 2.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하였다. 유기 층을 포화된 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 (2R,3S)-2-(4-아미노페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸-d 3 )-벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-피페리딘-3-카르복사미드를 제공하였다. MS: (ES) m/z C28H24D3F4N3O2 [M+H]+에 대한 계산치 517.2, 실측치 517.2.
단계 c: CH2Cl2(4 mL) 중의 (2R,3S)-2-(4-아미노페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐)피페리딘-3-카르복사미드(150 mg, 0.29 mmol), 사이클로펜타논(73 mg, 0.87 mmol), NaBH(OAc)3(183 mg, 0.72 mmol) 및 HOAc(17 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 6h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화된 NaHCO3로 염기성화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 60% EtOAc)로 정제하여 (2R,3S)-2-(4-사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-(메틸-d 3 )-벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드를 제공하였다. MS: (ES) m/z C33H32D3F4N3O2 [M+H]+에 대한 계산치 585.3, 실측치 585.2.
실시예 2: (2 R ,3 S )-2-(4-((사이클로펜틸-3,3,4,4- d 4 )아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-(메틸- d 3 )벤조일)- N -(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00006
사이클로펜타논-d 4 및 (2R,3S)-2-(4-아미노페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸-d 3 )-벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-피페리딘-3-카르복사미드를 사용하여 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: (ES) m/z C33H28D7F4N3O2[M+H]+에 대한 계산치 589.3, 실측치 589.2.
실시예 3: (2 R ,3 S )-2-(4-(사이클로펜틸아미노)-페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일-4- d )-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00007
단계 a: -10℃에서 CH2Cl2(8 mL) 중의 tert-부틸-(4-((2R,3S)-3-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-카르바모일)피페리딘-2-일)-페닐)카르바메이트(0.4 g, 0.83 mmo) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민(0.21 g, 1.67 mmol)의 교반된 용액에 2-플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드-4-d(0.17 g, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3h 동안 격렬하게 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 50% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸-(4-((2R,3S)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일-4-d)-3-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)피페리딘-2-일)페닐)카르바메이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z C33H34DF4N3O4 [M+H]+에 대한 계산치 615.3, 실측치 615.3.
단계 b: CH2Cl2(5 mL) 중의 tert-부틸-(4-((2R,3S)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일-4-d)-3-((4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)피페리딘-2-일)페닐)카르바메이트(0.45 g, 0.65 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중의 4N HCl(0.65 mL, 2.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반한 다음 CH2Cl2로 희석하였다. 유기 층을 포화된 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 (2R,3S)-2-(4-아미노페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일-4-d)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-피페리딘-3-카르복사미드를 제공하였다. MS: (ES) m/z C28H26DF4N3O2 [M+H]+에 대한 계산치 515.2, 실측치 515.3.
단계 c: CH2Cl2(5 mL) 중의 (2R,3S)-2-(4-아미노페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일-4-d)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐)피페리딘-3-카르복사미드(150 mg, 0.29 mmol), 사이클로펜타논(73 mg, 0.87 mmol), NaBH(OAc)3(153 mg, 0.725 mmol) 및 HOAc(17 mg, 21.2 mmol)의 혼합물을 5h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화된 NaHCO3로 염기성화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 (2R,3S)-2-(4-사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일-4-d)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐)피페리딘-3-카르복사미드를 제공하였다. MS: (ES) m/z C33H34DF4N3O2 [M+H]+에 대한 계산치 583.3, 실측치 583.2.
실시예 4: (2 R ,3 S )-2-(4-((사이클로펜틸-3,3,4,4- d 4 )아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일-4- d )- N -(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00008
사이클로펜타논-d 4 및 (2R,3S)-2-(4-아미노페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일-4-d)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-피페리딘-3-카르복사미드를 사용하여 실시예 3에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: (ES) m/z C33H30D5F4N3O2 [M+H]+에 대한 계산치 587.3, 실측치 587.3.
실시예 5: (2 R ,3 S )-2-(4-(사이클로펜틸-1- d )-아미노)-페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N -(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00009
CDCl3(120 mL) 중의 (2R,3S)-2-(4-아미노페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드(125 mg, 0.24 mmol), 사이클로펜타논(121 mg, 0.73 mmol)의 혼합물에 NaBD4(60 mg, 0.72 mmol) 및 AcOD(50 mg, 0.243 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화된 NaHCO3로 염기성화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(MeCN/H2O, 0.1% TFA)로 정제하여 (2R,3S)-2-(4-((사이클로펜틸-1-d)아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드를 제공하였다. MS: (ES) m/z C33H34DF4N3O2 [M+H]+에 대한 계산치 583.3, 실측치 583.2.
실시예 6: (2 R ,3 S )-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N -(4-(하이드록시메틸- d 2 )-3-(트리플루오로메틸)페닐)-피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00010
단계 a: 8mL의 CH2Cl2 중의 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실산(250 mg, 0.58 mmol)을 함유하는 플라스크에 N,N-디이소프로필에틸아민(120 mg, 0.93 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.1 mL, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, CH2Cl2(2 mL) 중의 메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(192 mg, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 10 내지 60% EtOAc)로 정제하여 메틸 4-((2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복사미도)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z C34H35F4N3O4 [M+H]+에 대한 계산치 626.3, 실측치: 626.3.
단계 b: LiAlD4(28 mg, 0.67 mmol)를 함유하는 플라스크에 무수 THF(4 mL)를 0℃에서 첨가하고, 내용물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 온도는 0-5℃로 유지하면서 THF(2 mL) 중의 메틸 4-((2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복사미도)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 용액(140 mg, 0.22 mmol)을 플라스크에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하고, NaOH 수용액을 적가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(MeCN/H2O, 0.1% TFA)로 정제하여 (2R,3S)-2-(4-((사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-하이드록시메틸-d 2 )-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드를 제공하였다. MS: (ES) m/z C33H33D2F4N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 600.3, 실측치 600.2.
실시예 7: (2 R ,3 S )-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N -(4-(메틸- d 3 )-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00011
단계 a: 디옥산(3 ml) 중의 3-(트리플루오로메틸)-4-아이오도벤젠아민(180 mg, 0.62 mmol), (메틸-d 3 )보론산(120 mg, 1.88 mmol) 및 CsF(150 mg, 1.56 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄과의 Pd(dppf)Cl2 착물(52 mg, 0.062 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 탈기시키고(N2) 80℃에서 48h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 4-(메틸-d 3 )-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 제공하였다. MS: (ES) m/z C8H5D3F3N [M+H]+에 대한 계산치 179.1, 실측치 179.1.
단계 b: 0℃에서 CH2Cl2(5 mL) 중의 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카복실산(100 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(48 mg, 0.37 mmol) 및 메탄설포닐클로라이드(34 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음 CH2Cl2(2 mL) 중의 4-(메틸-d 3 )-3-(트리플루오로메틸)아닐린(52 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고 실온에서 추가로 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3를 적가하여 켄칭하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 (2R,3S)-2-(4-사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-d 3 )-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드를 제공하였다. MS: (ES) m/z C33H32D3F4N3O2[M+H]+에 대한 계산치 585.3, 실측치 585.3.
실시예 8: (2 R ,3 S )-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-(메틸- d 3 )벤조일)- N -(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐-2,6- d 2 )피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00012
단계 a: MTBE(14.6 mL) 중의 에틸 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)피페리딘-3-카르복실레이트(9.12 g, 8.4 mmol)의 L-DTTA 염 용액을 함유하는 바이알에 H2O(14.6 mL) 중의 탄산칼륨(3.65 g, 26.4 mmol)의 용액 이어서 2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조일 클로라이드(1.46 g, 8.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 완료되면, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 40% EtOAc)로 정제하여 에틸 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조일)피페리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다.
단계 b: DCE(1 mL) 중의 에틸 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조일)피페리딘-3-카르복실레이트(100 mg, 0.22 mmol)를 함유하는 플라스크에 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠-2,6-d 2 -아민(70 mg, 0.39 mmol) 이어서 2M AlMe3의 용액(0.39 mL, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 65℃에서 2h 동안 가열하였다. NaOH 수용액을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하고 고형물을 CH2Cl2로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 40% EtOAc) 이어서 HPLC에 의해 정제하여 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐-2,6-d 2 )피페리딘-3-카르복사미드를 생성하였다. MS: (ES) m/z C33H30D5F4N3O2 [M + H]+에 대한 계산치 587.3, 실측치 587.3.
실시예 9: (2 R ,3 S )-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-(메틸- d 3 )벤조일)- N -(4-메틸- d 3 )-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00013
단계 a: 에틸 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조일)피페리딘-3-카르복실레이트(175 mg, 0.384 mmol)를 70℃에서 5mL의 수성 1M H2SO4를 함유하는 플라스크에 나누어서 첨가하였다. 깔때기로부터 고형물을 세척하기 위해 추가 2 mL의 1M H2SO4를 사용하였다. 현탁액을 85℃로 가열하고, 이 온도에서 16h 동안 교반하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시켰다. 혼합물에 3 mL의 수성 1.7 M NaOH, 이어서 20 mL의 MTBE 및 2 mL의 수성 1.7 M NaOH를 첨가하였다. 모든 고형물이 용해될 때까지 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 MTBE로 추출하였다. 유기 층을 진공에서 농축시켜 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조일)피페리딘-3-카복실산을 제공하였다. MS: (ES) m/z C25H26D3FN2O3 [M+H]+에 대한 계산치 428.2, 실측치 428.3.
단계 b: 표제 화합물을 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조일)피페리딘-3-카르복실산 및 4-(메틸-d 3 )-3-(트리플루오로메틸)-아닐린을 사용하여 실시예 7에 기재된 절차와 유사하게 제조하였다. MS: (ES) m/z C33H29D6F4N3O2 [M+H]+에 대한 계산치 588.3, 실측치 588.3.
실시예 10: (2 R ,3 S )-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-(메틸- d 3 )벤조일)- N -(4-(하이드록시메틸- d 2 )-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00014
표제 화합물을 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조일)피페리딘-3-카르복실산 및 메틸 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 6에 기재된 절차와 유사하게 제조하였다. MS: (ES) m/z C33H30D5F4N3O3[M+H]+에 대한 계산치 603.3, 실측치 603.3.
실시예 11: (2 R ,3 S )-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-(메틸- d 3 )벤조일)- N -(4-(하이드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00015
단계 a: 톨루엔(0.48 mL, 0.98 mmo) 중의 2M AlMe3의 용액을 CH2Cl2(5 mL) 중의 에틸 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조일)피페리딘-3-카르복실레이트(150 mg, 0.32 mmol) 및 (4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(120 mg, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 주변 온도에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 35-45℃에서 30h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 한 후, 온도를 15-35℃로 유지시키면서 1N NaOH 수용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 고형물을 CH2Cl2로 세척하였다. 여과액의 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 진공하에 30분 동안 건조시키고 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 b: 무수 THF(5 mL) 중 상기 미정제 화합물에 THF 중 1M TBAF 용액(1.0 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하고 H2O로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 HPLC(MeCN/H2O, 0.1% TFA)로 정제하여 (2R,3S)-2-(4-((사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조일)-N-(4-(하이드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드를 제공하였다. MS: (ES) m/z C33H32D3F4N3O3[M+H]+에 대한 계산치 601.3, 실측치 601.2.
실시예 12: (2 R ,3 S )-2-(4-(사이클로펜틸아미노)-페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일-4- d )- N -(4-(하이드록시메틸- d 2 )-3-(트리플루오로메틸)-페닐)-피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00016
단계 a: 8 mL의 물 및 탄산칼륨(0.76 g, 1.37 mmol)을 함유하는 100 mL 플라스크에 에틸 (2R,3S)-2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)-피페리딘-3-카르복실레이트 L-DTTA 염(1.5 g, 1.37 mmol), 이어서 40 mL의 MTBE을 서서히 첨가하였다. 내용물을 용액이 형성될 때 까지 15-25℃에서 교반하고, 이어서 2-플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드-4-d(265 mg, 1.51 mmol)을 첨가하고, 내용물을 20℃에서 3h 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 MTBE로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 5 내지 60% EtOAc)로 정제하여 에틸(2R,3S)-2-(4-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)-페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-피페리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z C27H32DFN2O3 [M+H]+에 대한 계산치 453.3, 실측치: 453.3.
단계 b: (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일-4-d)피페리딘-3-카르복실산을 실시예 9에 기술된 절차와 유사하게 제조하였다. MS: (ES) m/z C25H28DFN2O3 [M+H]+에 대한 계산치 426.2, 실측치 426.2
단계 c 및 d: (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일-4-d)-N-(4-(하이드록시메틸-d 2 )-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드는 실시예 10에 기재된 절차와 유사하게 제조되었다. MS: (ES) m/z C33H33D3F4N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 600.3, 실측치 600.2.
실시예 13: (2 R ,3 S )-2-(4-((사이클로펜틸- d 9 )아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N -(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00017
단계 a: (2R,3S)-2-(4-아미노페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드를 사용 전에 CH3OD로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 2.3 mL의 CH2Cl2 중의 전처리된 카르복사미드(200 mg, 0.39 mmol)를 함유하는 바이알에 사이클로펜타논-d 8 (0.10 mL, 1.17 mmol) 및 아세트산-d 4 (0.02 mL, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 별도의 바이알에서, 아세트산-d 4 (0.24 mL, 4.19 mmol)를 1mL의 CH2Cl2 중의 NaBD4(59 mg, 1.41 mmol)를 함유하는 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하여 NaBD(OAc)3을 형성하였다. 새로 형성된 NaBD(OAc)3의 슬러리를 카르복사미드 및 사이클로펜타논을 함유하는 바이알에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응물을 D2O로 켄칭하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(MeCN/H2O, 0.1% TFA)로 정제하여 (2R,3S)-2-(4-((사이클로펜틸-d 9 )아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드(MS 동위 원소에 기초한 상응하는 d 8 화합물의 대략 20% 함유)를 생성하였다. MS: (ES) m/z C33H26D9F4N3O2 [M+H]+에 대한 계산치 591.3, 실측치 591.3.
실시예 14: (2 R ,3 S )-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N -(4-(메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3- d -3-카르복사미드의 합성
Figure pct00018
단계 a: 20 mL의 MeOD 중의 에틸(2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)피페리딘-3-카르복실레이트(250 mg, 0.79 mmol)를 함유하는 바이알에 나트륨 메톡사이드(1.5 g, 27.8 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 4h 동안 교반한 다음 D2O로 켄칭하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 유기물을 제거하고 남은 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 및 에틸 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)피페리딘-3-카르복실레이트-3-d의 혼합물을 오일로서 제공하였다.
단계 b: 1.6 mL의 MTBE 중의 메틸 및 에틸 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)피페리딘-3-카르복실레이트-3-d(244 mg, 0.77 mmol)의 혼합물의 용액을 함유하는 바이알에 1.6 mL의 H2O 중의 고체 탄산칼륨(430 mg, 3.11 mmol)의 용액, 이어서 2-플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드(0.11 mL, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 완료되면, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 및 에틸 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실레이트-3-d의 혼합물을 제공하였다.
단계 c: CH2Cl2(0.6 mL) 중의 메틸 및 에틸 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실레이트-3-d의 혼합물(128 mg, 0.28 mmol)을 함유하는 플라스크에 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(0.05 mL, 0.34 mmol), 이어서 톨루엔 중 2M AlMe3의 용액(0.42 mL, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 40℃에서 20h 동안 가열하였다. 수성 NaOH을 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 CH2Cl2로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(MeCN/H2O, 0.1% TFA), 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 50% EtOAc)로 정제하여 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-d-3-카르복사미드(NMR에 기초한 트랜스 이성질체 약 7% 함유)를 제공하였다. MS: (ES) m/z C33H34DF4N3O2 [M+H]+에 대한 계산치 583.3, 실측치 583.2.
실시예 15: (2 R ,3 S )-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3- d )-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N -(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00019
단계 a: 40 mL의 EtOAc 중의 에틸 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)피페리딘-3-카르복실레이트(17.2 g, 15.9 mmol)의 L-DTTA 염의 용액을 함유하는 플라스크에 H2O(40 mL) 중의 탄산칼륨(10.9 g, 79 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기 층 및 수성 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 80 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 Boc 무수물(3.6 mL, 15.9 mmol)을 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 2h 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(tert-부틸) 3-에틸(2R,3S)-2-(4-사이클로펜틸아미노)-페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 생성하였다.
단계 b: 84 mL의 CHCl3 중의 1-(tert-부틸) 3-에틸(2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트(5.55 g, 13.3 mmol)를 함유하는 플라스크에 N-아이오도석신이미드(2.99 g, 13.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2h 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(tert-부틸) 3-에틸(2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)-3-아이도페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 제공하였다.
단계 c: 5 mL의 디옥산/H2O(4:1) 중의 1-(tert-부틸) 3-에틸(2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)-3-아이오도페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트(500 mg, 0.92 mmol)를 함유하는 바이알에 디옥산 중의 0.92 mL의 4.0 N HCl을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 6h 동안 교반한 후, 포화된 NaHCO3로 서서히 켄칭시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸(2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)-3-아이오도페닐)피페리딘-3-카르복실레이트를 생성하였다.
단계 d: 1 mL의 MTBE 중의 에틸(2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)-3-아이오도페닐)피페리딘-3-카르복실레이트(130 mg, 0.29 mmol)의 용액을 함유하는 바이알에 1 mL의 H2O 중 탄산칼륨(120 mg, 0.87 mmol)의 용액, 이어서 2-플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드(0.05 g, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 에틸(2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)-3-아이오도페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다.
단계 e: 2 mL의 아세트산-d 4 중의 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)-3-아이오도페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실레이트(125 mg, 0.22 mmol)를 함유하는 바이알에 아연 분말(185 mg, 2.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5h 동안 교반하였다. 내용물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 에틸(2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3-d)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실레이트를 생성하였다.
단계 f: 1 mL의 CH2Cl2중의 에틸(2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3-d)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실레이트(80 mg, 0.18mmol)를 함유하는 플라스크에 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(31 mg, 0.21 mmol), 이어서 톨루엔 중의 2M AlMe3의 용액(0.26 mL, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 40℃에서 20h 동안 가열하였다. 수성 NaOH를 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하고 고형물을 CH2Cl2로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(MeCN/H2O, 0.1% TFA), 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3-d)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드를 제공하였다. MS: (ES) m/z C33H34DF4N3O2 [M+H]+에 대한 계산치 583.3, 실측치 583.2.
실시예 16: (2 R ,3 S )-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3- d )-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N -(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00020
단계 a: 아세트산-d 1 (9.2 mL) 중의 1-(tert-부틸) 3-에틸(2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)-3-아이오도페닐)피페리딘-1,3-디카르복실레이트(500 mg, 0.92 mmol)를 함유하는 바이알에 아연 분말(800 mg, 12.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 내용물을 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 40% EtOAc)로 정제하여 1-(tert-부틸) 3-에틸(2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3-d)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 생성하였다.
단계 b: 5 mL의 디옥산/H2O(4:1) 중의 1-(tert-부틸) 3-에틸(2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3-d)피페리딘-1,3-디카르복실레이트(347 mg, 0.83 mmol)를 함유하는 바이알에 디옥산 중의 0.83 mL의 4.0 N HCl을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16h 동안 교반한 다음 60℃에서 2h 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고 미정제 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 c: MTBE(1 mL)에 중의 에틸(2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3-d)피페리딘-3-카르복실레이트(150 mg, 0.39 mmol)의 HCl 염 용액을 함유하는 바이알에 H2O(1 mL) 중의 탄산칼륨(162 mg, 1.17 mmol)의 용액, 이어서 2-플루오로-6-메틸벤조일 클로라이드(67 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반한 다음 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 40% EtOAc)로 정제하여 에틸 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3-d)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다.
단계 d: CH2Cl2(1 mL) 중의 에틸 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3-d)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실레이트(124 mg, 0.27 mmol)를 함유하는 플라스크에 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠-2,6-d 2 -아민(49 mg, 0.33 mmol), 이어서 톨루엔 중 2M AlMe3 용액(0.42 mL, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 40℃에서 20h 동안 가열하였다. 수성 NaOH를 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하고 고형물을 CH2Cl2로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(MeCN/H2O, 0.1% TFA), 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3-d)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드를 제공하였다. MS: (ES) m/z C33H32D3F4N3O2 [M+H]+에 대한 계산치 585.3, 실측치 585.2.
실시예 17: (2 R ,3 S )-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3- d )-1-(2-플루오로-6-(메틸- d 3 )벤조일)- N -(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00021
단계 a: MTBE(1 mL) 중의 에틸 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)-3-아이오도페닐)피페리딘-3-카르복실레이트(130 mg, 0.29 mmol)의 용액을 함유하는 바이알에 H2O(1 mL) 중의 탄산칼륨(120 mg, 0.87 mmol)의 용액, 이어서 2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조일 클로라이드(0.10 g, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 에틸 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)-3-아이오도페닐)-1-(2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조일)피페리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다.
단계 b: 아세트산-d 4 (2 mL) 중의 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)-3-아이오도페닐)-1-(2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조일)피페리딘-3-카르복실레이트(107mg, 0.18 mmol)를 함유하는 바이알에 아연(185 mg, 2.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5h 동안 교반하였다. 내용물을 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 에틸 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3-d)-1-(2-플루오로-6-메틸-d 3 )벤조일)피페리딘-3-카르복실레이트를 생성하였다.
단계 c: CH2Cl2 1 mL중의 에틸 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3-d)-1-(2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조일)피페리딘-3-카르복실레이트(76 mg, 0.17mmol)를 함유하는 플라스크에 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(37 mg, 0.21 mmol), 이어서 톨루엔 중의 2M AlMe3의 용액(0.26 mL, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 40℃에서 16h 동안 가열하였다. 추가 분량의 2 M AlMe3(0.05 mL, 0.1 mmol)을 용액에 첨가하고 내용물을 40℃에서 16h 동안 가열하였다. 또 다른 분량의 2 M AlMe3(0.05 mL, 0.1 mmol)을 용액에 첨가하고 내용물을 60℃에서 24h 동안 가열하였다. 수성 NaOH를 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하고 고형물을 CH2Cl2로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(MeCN/H2O, 0.1% TFA), 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3-d)-1-(2-플루오로-6-(메틸-d 3 )벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드를 제공하였다. MS: (ES) m/z C33H31D4F4N3O2 [M + H]+에 대한 계산치 586.3, 실측치 586.2.
실시예 18: (2R,3S )-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3- d )-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N -(3-하이드록시-4-(하이드록시메틸- d 2 )페닐)피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00022
단계 a: 7 mL의 CHCl3 mL 중의 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실산(400 mg, 0.94 mmol)을 함유하는 플라스크에 N-아이오오도석신이미드(217 mg, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2h 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 60% EtOAc)로 정제하여 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)-3-아이오도페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실레이트를 제공하였다.
단계 b: 2 mL의 CH2Cl2 중의 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)-3-아이오도페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실산(460 mg, 0.84 mmol)을 함유하는 플라스크에 메틸 4-아미노-2-하이드록시벤조 에이트(220 mg, 1 mmol), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.23 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.8 mL, 1 mmol)를 적가하였다. 주변 온도에서 1h 동안 교반한 후, 내용물을 농축하고, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 55% EtOAc)로 정제하여 메틸 4-((2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노))-3-아이오도페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복사미도)-2-하이드록시벤조 에이트를 생성하였다.
단계 c: 0.7 mL의 아세트산-d 4 중의 4-((2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)-3-아이오도페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복사미도)-2-하이드록시벤조에이트(300 mg, 0.40 mmol)를 함유하는 바이알에 아연(342 mg, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 내용물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-((2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3-d)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복사미도)-2-하이드록시벤조에이트를 제공하였다.
단계 d: 0℃에서 1.6mL의 THF 중의 메틸 4-((2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3-d)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복사미도)-2-하이드록시벤조에이트(200 mg, 0.32 mmol)를 함유하는 바이알에 LiAlD4(28 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 포화된 염화암모늄으로 켄칭하였다. 유기 층 및 수성 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및 HPLC(MeCN/H2O, 0.1% TFA)로 정제하여 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐-3-d)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(3-하이드록시-4-(하이드록시메틸-d 2 )페닐)피페리딘-3-카르복사미드를 생성하였다. MS: (ES) m/z C33H32D3F4N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 601.3, 실측치 601.2.
실시예 19: (2 R ,3 S )-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N -(4-(메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐-2,6-d 2 )피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00023
단계 a: 자기 교반 막대가 있는 마이크로파 반응 바이알에 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(500 mg, 2.85 mmol), D2O(4 mL) 및 DCl(0.3 mL, 0.36 mmol)을 채웠다. 바이알을 캡핑하고 밀봉하고 마이크로파 합성 장치에서 1h 동안 180℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 2 N NaOH(5 mL)로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠-2,6-d 2 -아민을 제공하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS: (ES) m/z C8H7D2F3N [M+H]+에 대한 계산치 178.1, 실측치 178.1.
단계 b: 메탄설포닐 클로라이드(55 μL, 0.5 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중의 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실산(160 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA(120 μL, 0.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 추가로 10분 동안 교반한 다음, CH2Cl2(2 mL) 중의 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠-2,6-d 2 -아민(90 mg, 0.5 mmol)의 용액, 이어서 DIPEA(120 μL, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1h에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 5 내지 50% EtOAc), 이어서 HPLC(MeCN/H2O, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐-2,6-d 2 )피페리딘-3-카르복사미드를 제공하였다. MS: (ES) m/z C33H34D2F4N3O2 [M+H]+에 대한 계산치 584.3, 실측치 584.2.
실시예 20: (2 R ,3 S )-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N -(4-(메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐-6- d )피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00024
단계 a: 자성 교반 막대를 갖춘 250 mL 플라스크에 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(1.75 g, 10 mmol), 질산은(1.7 g, 10 mmol), 요오드(2.54 g, 10 mmol) 및 EtOH(40 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 2 내지 30% EtOAc)로 정제하여 2-아이오도-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 제공하였다. MS: (ES) m/z C8H8F3IN [M+H]+에 대한 계산치 301.9, 실측치 301.9.
단계 b: Me3Al(0.4 mL, 0.8 mmol, 톨루엔 중 2M)을 주변 온도에서 무수 디클로로에탄(2 mL) 중의 2-아이오도-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)아닐린(150 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 무수 디클로로에탄(2 mL) 중의 에틸 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-3-카르복실레이트(100 mg, 0.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3h 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 5 내지 50% EtOAc)로 정제하여 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(2-아이오도-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드를 제공하였다. MS: (ES) m/z C33H35F4IN3O2 [M+H]+에 대한 계산치 708.2, 실측치 708.2.
단계 c: CD3OD(5 mL) 중의 10% Pd/C(120 mg)의 현탁액을 D2로 탈기한 후 D2 벌룬으로 충전하였다. 주변 온도에서 1h 동안 교반한 후, CD3OD(5 mL) 중의 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(2-아이오도-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드(100 mg, 0.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온에서 2h 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 HPLC(MeCN/H2O, 0.1% TFA)로 정제하여 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐-6-d)피페리딘-3-카르복사미드를 제공하였다. MS: (ES) m/z C33H35DF4N3O2 [M+H]+에 대한 계산치 583.3, 실측치 583.2.
실시예 21: (2 R ,3 S )-2-(4-((사이클로펜틸-3,3,4,4- d 4 )아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)- N -(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00025
CH2Cl2(50 mL) 중 아닐린(4.36 g, 8.5 mmol), 사이클로펜타논-3,3,4,4-d 4 (2.25 g, 25.5 mmol) 및 HOAc(0.49 mL, 8.5 mmol)를 함유하는 250 mL 플라스크에 NaBH(OAc)3(5.40 g, 25.5 mmol)을 15분 이내에 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 -15℃에서 1h 동안 교반하였다. 이어서 혼합물에 HOAc(0.098 mL, 1.7 mmol), 사이클로펜타논-3,3,4,4-d 4 (0.75 g, 8.5 mmol) 및 NaBH(OAc)3(0.54 g, 2.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 추가 4h 동안 교반하였다. 이를 수성 NaHCO3로 켄칭시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 순서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 90% EtOAc), EtOH 중의 15% H2O로부터의 재결정, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0 내지 50% EtOAc) 및 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 90% EtOAc)에 따라 정제하여 (2R,3S)-2-(4-((사이클로펜틸-3,3,4,4-d 4 )아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드를 수득하였다. MS: (ES) m/z C33H31D4F4N3O2 [M+H]+에 대한 계산치 586.3, 실측치 586.2.
생물학적 실시예 1
이 실시예는 본 발명의 특정 화합물과 관련된 생물학적 활성의 평가를 예시한다.
C5aR 화합물의 연속 희석 또는 동등한 부피의 DMSO를 새로 채취한 인간 혈액(항응고제로서 EDTA)에 첨가하였다. 별도로, 재조합 hC5a를 화학주성 완충액으로 희석한 후, 29 μl의 희석된 케모카인을 ChemoTX 플레이트(Neuro Probe, Gaithersburg, MD)의 하부 웰에 넣었다. 3-μm(기공 크기) 폴리카르보네이트 막(Neuro Probe, MD, Gaithersburg, MD)을 플레이트 상에 놓고, 20 μL의 혈액/화합물 혼합물을 막의 각 웰로 옮겼다. 플레이트를 37℃에서 90-180분 동안 인큐베이션한 후, 폴리카르보네이트 막을 제거하고 5μl의 DNA-삽입제 CyQUANT(Invitrogen, Carlsbad, CA)를 하부 웰에 첨가하였다. 이동된 세포의 수에 상응하는 형광의 양을 Spectrafluor Plus 플레이트 리더(TECAN, San Jose, CA)를 사용하여 측정하였다.
표 1의 화합물을 실시예에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하고 상기 검정에 따라 평가하였다. 화합물의 IC50은 하기와 같이 표 1에 제시되어 있다: +++, IC50 ≤ 100 nM.
표 1
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030

Claims (26)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서, 상기 화합물이 적어도 80%의 양으로 존재하는 적어도 하나의 중수소 원자를 갖는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00031

    상기 식에서:
    R1은 CH3, CH2D, CHD2 및 CD3, 및 CD2OH로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 CH3, CH2D, CHD2, CD3, CH2OH, CDHOH 및 CD2OH로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 H 또는 D이며;
    R4는 H 또는 D이며;
    m은 0-6의 정수이며;
    n은 0-3의 정수이며;
    o는 0-4의 정수이며;
    p는 0-9의 정수이며;
    q는 0-3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 CH3 및 CD3으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R2가 CH3, CD3, CH2OH 및 CD2OH로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R3이 D인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R3 및 R4가 각각 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 아래 첨자 n이 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 아래 첨자 o가 0 또는 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 아래 첨자 q가 0 또는 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 아래 첨자 p가 0, 1, 4 또는 9인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 아래 첨자 m이 0인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 아래 첨자 m이 0이며; 아래 첨자 n은 0, 1 또는 2이며; 아래 첨자 o는 0 또는 1이며; 아래 첨자 p는 0, 1, 4 또는 9이며; 아래 첨자 q는 0 또는 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 경구, 정맥내, 경피 또는 피하 투여용으로 제형화되는 약학적 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제가 코르티코스테로이드, 스테로이드, 면역억제제, 면역글로불린 G 작용제, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 림프구 기능 항원-3 수용체 길항제, 인터루킨-2 리간드, 인터루킨-1 베타 리간드 억제제, IL-2 수용체 알파 서브유닛 억제제, HGF 유전자 자극인자, IL-6 길항제, IL-5 길항제, 알파 1 항트립신 자극인자, 칸나비노이드 수용체 길항제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, AKT 단백질 키나제 억제제, CD20 억제제, Abl 티로신 키나제 억제제, JAK 티로신 키나제 억제제, TNF 알파 리간드 억제제, 헤모글로빈 조절제, TNF 길항제, 프로테아좀 억제제, CD3 조절제, Hsp 70 패밀리 억제제, 면역글로불린 작용제, CD30 길항제, 튜불린 길항제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 작용제, 결합 조직 성장 인자 리간드 억제제, 카스파제 억제제, 부신피질자극호르몬 리간드, Btk 티로신 키나제 억제제, 보체 C1s 서브컴포넌트 억제제(complement C1s subcomponent inhibitor), 에리트로포이에틴 수용체 작용제, B-림프구 자극인자 리간드 억제제, 사이클린-의존성 키나제-2 억제제, P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 자극인자, mTOR 억제제, 신장인자 2 억제제, 세포 접착 분자 억제제, 인자 XIII 작용제, 칼시뉴린 억제제, 면역글로불린 G1 작용제, 이노신 모노포스페이트 탈수소효소 억제제, 보체 C1s 서브컴포넌트 억제제, 티미딘 키나제 조절제, 세포독성 T-림프구 단백질-4 조절제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 II 수용체 조절제, TNF 수퍼패밀리 수용체 12A 길항제, CD52 길항제, 아데노신 데아미나제 억제제, T-세포 분화 항원 CD6 억제제, FGF-7 리간드, 디하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제, Syk 티로신 키나제 억제제, 인터페론 타입 I 수용체 길항제, 인터페론 알파 리간드 억제제, 대식세포 이동 억제 인자 억제제, 인테그린 알파-V/베타-6 길항제, 시스테인 프로테아제 자극인자, p38 MAP 키나제 억제제, TP53 유전자 억제제, 시가 유사 독소 I 억제제, 푸코실트랜스퍼라제 6 자극인자, 인터루킨 22 리간드, IRS1 유전자 억제제, 단백질 키나제 C 자극인자, 단백질 키나제 C 알파 억제제, CD74 길항제, 면역글로불린 감마 Fc 수용체 IIB 길항제, T-세포 항원 CD7 억제제, CD95 길항제, N 아세틸만노사민 키나제 자극인자, 카르디오트로핀-1(cardiotrophin-1) 리간드, 백혈구 엘라스타제 억제제, CD40 리간드 수용체 길항제, CD40 리간드 조절제, IL-17 길항제, TLR-2 길항제, 만난-결합 렉틴 세린 프로테아제-2(MASP-2) 억제제, 인자 B 억제제, 인자 D 억제제, C3aR 조절제, C5aR2 조절제, T 세포 수용체 길항제, 케모카인 수용체의 길항제, 특히 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR7, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR7, CCR9, CX3CR1 및 CXCR6, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제가 오비누투주맙(obinutuzumab), 리툭시맙(rituximab), 오크렐리주맙(ocrelizumab), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 프레드니손(prednisone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트(tixocortol pivalate), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론 알콜, 모메타손(mometasone), 암시노니드(amcinonide), 부데소니드(budesonide), 데소니드, 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오시놀론 아세토니드, 할시노니드(halcinonide), 베타메타손, 베타메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오코르톨론(fluocortolone), 하이드로코르티손-17-발러레이트, 할로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 베클로메타손, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-아세포네이트, 하이드로코리티손-17-부테프레이트, 시클레소니드(ciclesonide) 및 프레드니카르베이트, GB-0998, 이뮤글로(immuglo), 베겔로맙(begelomab), 알레파셉트(alefacept), 알데스류킨(aldesleukin), 게보키주맙(gevokizumab), 다클리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 이놀리모맙(inolimomab), 베퍼미노겐 퍼플라스미드(beperminogene perplasmid), 시루쿠맙(sirukumab), 토실리주맙(tocilizumab), 클라자키주맙(clazakizumab), 메폴리주맙(mepolizumab), 핀골리모드(fingolimod), 파노비노스타트(panobinostat), 트리시리빈(triciribine), 닐로티닙(nilotinib), 이마티닙(imatinib), 토파시티닙(tofacitinib), 모멜로티닙(momelotinib), 페피시티닙(peficitinib), 이타시티닙(itacitinib), 인플릭시맙(infliximab), PEG-bHb-CO, 에타너셉트(etanercept), 익사조밉(ixazomib), 보르테조밉(bortezomib), 무로모납(muromonab), 오텔릭시주맙(otelixizumab), 구스페리무스(gusperimus), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin), 포네시모드(Ponesimod), KRP-203, FG-3019, 엠리카산(emricasan), 코르티코트로핀(corticotropin), 이브루티닙(ibrutinib), 신리제(cinryze), 코네스타트(conestat), 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타, 벨리무맙(belimumab), 블리시비모드(blisibimod), 아타시셉트(atacicept), 셀리시클립(seliciclib), 네이훌리주맙(neihulizumab), 에베롤리무스(everolimus), 시롤리무스(sirolimus), 데닐류킨 디프티톡스(denileukin diftitox), LMB-2, 나탈리주맙(natalizumab), 카트리데카코그(catridecacog), 시클로스포린(ciclosporin), 타크롤리무스(tacrolimus), 보클로스포린(voclosporin), 보클로스포린, 카나키누맙(canakinumab), 마이코페놀레이트(mycophenolate), 미조리빈(mizoribine), CE-1145, TK-DLI, 아바타셉트(abatacept), 벨라타셉트(belatacept), 올메사르탄 메독소밀(olmesartan medoxomil), 스파르센탄(sparsentan), TXA-127, BIIB-023, 알렘투주맙(alemtuzumab), 펜토스타틴(pentostatin), 이톨리주맙(itolizumab), 팔리페르민(palifermin), 레플루노미드(leflunomide), PRO-140, 세니크리비로크(cenicriviroc), 포스타마티닙(fostamatinib), 아니프롤루맙(anifrolumab), 시팔리무맙(sifalimumab), BAX-069, BG-00011, 로스마피모드(losmapimod), QPI-1002, 쉬가맵스(ShigamAbs), TZ-101, F-652, 레파릭신(reparixin), 라다릭신(ladarixin), PTX-9908, 아가니르센(aganirsen), APH-703, 소트라스타우린(sotrastaurin), 소트라스타우린, 밀라투주맙(milatuzumab), SM-101, T-가드(T-Guard), APG-101, DEX-M74, 카르디오트로핀-1, 티프렐레스타트(tiprelestat), ASKP-1240, BMS-986004, HPH-116, KD-025, OPN-305, TOL-101, 데피브로티드(defibrotide), 포말리도미드(pomalidomide), 티모글로불린(Thymoglobulin), 라퀴니모드(laquinimod), 레메스템셀-L(remestemcel-L), 이퀸 안티티모사이트 이뮤노글로불린(Equine antithymocyte immunoglobulin), 스템퓨셀(Stempeucel), LIV-감마(LIV-Gamma), 옥타감 10%(Octagam 10%), t2c-001, 99mTc-세스타미비(sestamibi), 클레어리그(Clairyg), 프로소르바(Prosorba), 포말리도미드(pomalidomide), 라퀴니모드(laquinimod), 테플리주맙(teplizumab), FCRx, 솔나티드(solnatide), 포라루맙(foralumab), ATIR-101, BPX-501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, 이르베사르탄(irbesartan)+프로파게르마늄(propagermanium), 아포셀(ApoCell), 칸나비디올(cannabidiol), RGI-2001, 사라틴(saratin), 항-CD3 이가 항체-디프테리아 독소 컨쥬게이트, NOX-100, LT-1951, OMS721, ALN-CC5, ACH-4471, AMY-101, 악타르 겔(Acthar gel), 및 CD4+CD25+ 조절 T-세포, MEDI7814, P32, P59, CCX354, CCX721, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX587, CCX624, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX758, CCX771, CCX662, CCX650, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  18. 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 제13항 내지 제17항 중의 어느 한 항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, C5a 수용체의 병리학적 활성화를 수반하는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 민감한 인간을 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 질환 또는 장애가 염증 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 종양 질환 또는 장애인, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 질환 또는 장애가 심혈관 또는 뇌혈관 장애인, 방법.
  21. 제18항에 있어서, 질환 또는 장애가 호중구감소증, 호중구증가증, 베게너 육아종, 현미경 다발혈관염, C3-사구체병증, C3-사구체신염, 고밀도 침착병, 막증식 사구체신염, 가와사키병, 패혈증, 패혈 쇼크, 용혈 요독 증후군, 비정형 용혈 요독 증후군(aHUS), 알츠하이머병, 다발경화증, 뇌졸중, 염증 장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 화상 관련 염증, 폐 손상, 골관절염, 아토피 피부염, 만성 두드러기, 허혈-재관류 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 전신 염증 반응 증후군, 다발성 장기 부전 증후군, 포도막염, 조직 이식편 거부, 이식된 장기의 초급성 거부, 심근경색증, 관상동맥 혈전증, 혈관 폐색, 수술후 혈관 재폐색, 죽상동맥경화증, 폴립 모양 맥락막 혈관병, 외상성 중추신경계 손상, 허혈심장병, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 길랭-바레 증후군, 췌장염, 루푸스 신염, 루푸스 사구체신염, 건선, 크론병, 혈관염, ANCA 혈관염, 과민성 대장 증후군, 피부근육염, 다발경화증, 기관지 천식, 천포창, 유사천포창, 공피증, 중증근육무력증, 자가면역 용혈 및 혈소판 감소 상태, 구파스처증후군, 면역 혈관염, 이식편대숙주병, 발작성 야간 헤모글로빈뇨, 쇼그렌 증후군, 인슐린-의존 당뇨병, 당뇨병, 루푸스 신장병, 헤이만 신염(Heyman nephritis), 막 신염(membranous nephritis), 사구체신염, IGA 신장병, 막증식 사구체신염, 항인지질 증후군, 나이 관련 황반 변성; 건성 나이 관련 황반 변성, 습성 나이 관련 황반 변성, 운동신경원병, 접촉 민감성 반응(contact sensitivity response), 화농땀샘염, 및 혈액과 인공 표면의 접촉으로 인한 염증으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  22. 제18항에 있어서, 질환 또는 장애가 호중구감소증, 호중구증가증, 베게너 육아종, 현미경 다발혈관염, C3-사구체병증, C3-사구체신염, 고밀도 침착병, 막증식 사구체신염, 가와사키병, 용혈 요독 증후군, 비정형 용혈 요독 증후군(aHUS), 조직 이식편 거부, 이식된 장기의 초급성 거부, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 루푸스 신염, 루푸스 사구체신염, 혈관염, ANCA 혈관염, 자가면역 용혈 및 혈소판 감소 상태, 면역 혈관염, 이식편대숙주병, 루푸스 신장병, 헤이만 신염, 막 신염, 사구체신염, IGA 신장병, 화농땀샘염, 및 막증식 사구체신염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  23. 제18항에 있어서, 질환 또는 장애가 흑색종, 폐암, 림프종, 육종, 암종, 섬유육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 혈관육종, 림프관 육종, 윤활막종, 중피종, 수막종, 백혈병, 림프종, 평활근육종, 횡문근육종, 편평세포암종, 기저 세포 암종, 선암종, 유두 암종, 낭샘암종, 기관지원성 암종, 신장 세포 암종, 간세포 암종, 전이성 세포 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, 윌름종양, 다형선종, 간세포 유두종, 신세관 샘종, 낭샘종, 유두종, 샘종, 평활근종, 횡문근종, 혈관종, 림프관종, 골종, 연골종, 지방종 및 섬유종으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  24. 제18항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 인간에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제가 코르티코스테로이드, 스테로이드, 면역억제제, 면역글로불린 G 작용제, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 림프구 기능 항원-3 수용체 길항제, 인터루킨-2 리간드, 인터루킨-1 베타 리간드 억제제, IL-2 수용체 알파 서브유닛 억제제, HGF 유전자 자극인자, IL-6 길항제, IL-5 길항제, 알파 1 항트립신 자극인자, 칸나비노이드 수용체 길항제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, AKT 단백질 키나제 억제제, CD20 억제제, Abl 티로신 키나제 억제제, JAK 티로신 키나제 억제제, TNF 알파 리간드 억제제, 헤모글로빈 조절제, TNF 길항제, 프로테아좀 억제제, CD3 조절제, Hsp 70 패밀리 억제제, 면역글로불린 작용제, CD30 길항제, 튜불린 길항제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 작용제, 결합 조직 성장 인자 리간드 억제제, 카스파제 억제제, 부신피질자극호르몬 리간드, Btk 티로신 키나제 억제제, 보체 C1s 서브컴포넌트 억제제, 에리트로포이에틴 수용체 작용제, B-림프구 자극인자 리간드 억제제, 사이클린-의존성 키나제-2 억제제, P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 자극인자, mTOR 억제제, 신장 인자 2 억제제, 세포 접착 분자 억제제, 인자 XIII 작용제, 칼시뉴린 억제제, 면역글로불린 G1 작용제, 이노신 모노포스페이트 탈수소효소 억제제, 보체 C1s 서브컴포넌트 억제제, 티미딘 키나제 조절제, 세포독성 T-림프구 단백질-4 조절제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 II 수용체 조절제, TNF 수퍼패밀리 수용체 12A 길항제, CD52 길항제, 아데노신 데아미나제 억제제, T-세포 분화 항원 CD6 억제제, FGF-7 리간드, 디하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제, Syk 티로신 키나제 억제제, 인터페론 타입 I 수용체 길항제, 인터페론 알파 리간드 억제제, 대식세포 이동 억제 인자 억제제, 인테그린 알파-V/베타-6 길항제, 시스테인 프로테아제 자극인자, p38 MAP 키나제 억제제, TP53 유전자 억제제, 시가 유사 독소 I 억제제, 푸코실트랜스퍼라제 6 자극인자, 인터루킨 22 리간드, IRS1 유전자 억제제, 단백질 키나제 C 자극인자, 단백질 키나제 C 알파 억제제, CD74 길항제, 면역글로불린 감마 Fc 수용체 IIB 길항제, T-세포 항원 CD7 억제제, CD95 길항제, N 아세틸만노사민 키나제 자극인자, 카르디오트로핀-1 리간드, 백혈구 엘라스타제 억제제, CD40 리간드 수용체 길항제, CD40 리간드 조절제, IL-17 길항제, TLR-2 길항제, 만난-결합 렉틴 세린 프로테아제-2(MASP-2) 억제제, 인자 B 억제제, 인자 D 억제제, C3aR 조절제, C5aR2 조절제, T 세포 수용체 길항제, 케모카인 수용체의 길항제, 특히 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR7, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR7, CCR9, CX3CR1 및 CXCR6, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제가 오비누투주맙, 리툭시맙, 오크렐리주맙, 사이클로포스파미드, 프레드니손, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알콜, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 할시노니드, 베타메타손, 베타메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-발러레이트, 할로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 베클로메타손, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-아세포네이트, 하이드로코리티손-17-부테프레이트, 시클레소니드 및 프레드니카르베이트, GB-0998, 이뮤글로, 베겔로맙, 알레파셉트, 알데스류킨, 게보키주맙, 다클리주맙, 바실릭시맙, 이놀리모맙, 베퍼미노겐 퍼플라스미드, 시루쿠맙, 토실리주맙, 클라자키주맙, 메폴리주맙, 핀골리모드, 파노비노스타트, 트리시리빈, 닐로티닙, 이마티닙, 토파시티닙, 모멜로티닙, 페피시티닙, 이타시티닙, 인플릭시맙, PEG-bHb-CO, 에타너셉트, 익사조밉, 보르테조밉, 무로모납, 오텔릭시주맙, 구스페리무스, 브렌툭시맙 베도틴, 포네시모드, KRP-203, FG-3019, 엠리카산, 코르티코트로핀, 이브루티닙, 신리제, 코네스타트, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타, 벨리무맙, 블리시비모드, 아타시셉트, 셀리시클립, 네이훌리주맙, 에베롤리무스, 시롤리무스, 데닐류킨 디프티톡스, LMB-2, 나탈리주맙, 카트리데카코그, 시클로스포린, 타크롤리무스, 보클로스포린, 보클로스포린, 카나키누맙, 마이코페놀레이트, 미조리빈, CE-1145, TK-DLI, 아바타셉트, 벨라타셉트, 올메사르탄 메독소밀, 스파르센탄, TXA-127, BIIB-023, 알렘투주맙, 펜토스타틴, 이톨리주맙, 팔리페르민, 레플루노미드, PRO-140, 세니크리비로크, 포스타마티닙, 아니프롤루맙, 시팔리무맙, BAX-069, BG-00011, 로스마피모드, QPI-1002, 쉬가맵스, TZ-101, F-652, 레파릭신, 라다릭신, PTX-9908, 아가니르센, APH-703, 소트라스타우린, 소트라스타우린, 밀라투주맙, SM-101, T-가드, APG-101, DEX-M74, 카르디오트로핀-1, 티프렐레스타트, ASKP-1240, BMS-986004, HPH-116, KD-025, OPN-305, TOL-101, 데피브로티드, 포말리도미드, 티모글로불린, 라퀴니모드, 레메스템셀-L, 이퀸 안티티모사이트 이뮤노글로불린, 스템퓨셀, LIV-감마, 옥타감 10%, t2c-001, 99mTc-세스타미비, 클레어리그, 프로소르바, 포말리도미드, 라퀴니모드, 테플리주맙, FCRx, 솔나티드, 포라루맙, ATIR-101, BPX-501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, 이르베사르탄 + 프로파게르마늄, 아포셀, 칸나비디올, RGI-2001, 사라틴, 항-CD3 이가 항체-디프테리아 독소 컨쥬게이트, NOX-100, LT-1951, OMS721, ALN-CC5, ACH-4471, AMY-101, 악타르 겔, 및 CD4+CD25+ 조절 T-세포, MEDI7814, P32, P59, CCX354, CCX721, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX587, CCX624, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX758, CCX771, CCX662, CCX650, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11542256B2 (en) 2017-09-03 2023-01-03 Angion Biomedica Corp. Vinylheterocycles as Rho-associated coiled-coil kinase (ROCK) inhibitors
AU2018359214A1 (en) 2017-10-30 2020-04-16 Chemocentryx, Inc. Deuterated compounds as immunomodulators
IL283450B1 (en) 2018-11-30 2024-02-01 Chemocentryx Inc Solid solution capsule formulations containing (3S,2R)-2-(4-(cyclopentylamino)phenyl)-1-(2-fluoro-6-methylbenzoyl)-N-(4-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl) Piperidine-3-carboxamide, methods for their preparation and their medical uses
CN114262291B (zh) * 2022-01-04 2023-05-19 重庆医科大学 一种阿伐可泮的合成方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0017338A (pt) 2000-09-29 2004-04-27 Neurogen Corp Composto, processo para preparar um composto, composição farmacêutica, e métodos para tratar um paciente, para inibir quimiotaxia celular promovida com c5a, para localizar receptores de c5a em um tecido, e para reduzir a gravidade ou frequência de uma ou mais sequelas inflamatórias de transplante de órgão
ITMI20012025A1 (it) 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
EP1487798A4 (en) 2002-03-28 2005-07-13 Neurogen Corp Substituted tetrahydroisoquinolines as C5A receptor modulators
WO2003082826A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as c5a receptor modulators
JP2005530719A (ja) 2002-03-29 2005-10-13 ニューロジェン コーポレーション 病原性炎症要素を有する状態の治療のための組み合わせ療法
US7169775B2 (en) 2002-08-21 2007-01-30 Neurogen Corporation Amino methyl imidazoles as C5a receptor modulators
ATE552253T1 (de) 2002-11-08 2012-04-15 Novartis Int Pharm Ltd 3-substituierte-6-aryl- pyridin derivate als liganden für c5a-rezeptoren
AU2003902354A0 (en) 2003-05-15 2003-05-29 Harkin, Denis W. Treatment of haemorrhagic shock
WO2005007087A2 (en) 2003-07-03 2005-01-27 Neurogen Corporation Substituted (heterocycloalkyl)methyl azole derivatives as c5a receptor modulators
US20110275639A1 (en) * 2008-12-22 2011-11-10 Chemocentryx, Inc. C5aR ANTAGONISTS
EP3078658B1 (en) 2008-12-22 2019-04-10 ChemoCentryx, Inc. C5ar antagonists
DK2585064T3 (en) * 2010-06-24 2017-07-24 Chemocentryx Inc C5aR antagonists
AU2012212254A1 (en) 2011-01-31 2013-09-19 Royal Medical Group, Pllc Pluripotent stem cells and method of stimulating and extracting non-embryonic pluripotent stem cells from mammal blood and using reconstituted pluripotent stem cells to treat diseases including chronic obstructive pulmonary disease
WO2016053890A1 (en) * 2014-09-29 2016-04-07 Chemocentryx, Inc. PROCESSES AND INTERMEDIATES IN THE PREPARATION OF C5aR ANTAGONISTS
MA44629A (fr) * 2016-04-04 2021-03-24 Chemocentryx Inc Antagonistes de c5ar solubles
AU2018359214A1 (en) 2017-10-30 2020-04-16 Chemocentryx, Inc. Deuterated compounds as immunomodulators

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