JP2021183625A - C3腎症を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35 U.S.C.§119(e)のもとで、2016年1月14日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/278,788号;2016年1月19日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/280,346号;2016年6月8日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/347,450号;2016年9月21日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/397,527号の優先権の恩恵を主張する出願であり、その各全体が、あらゆる目的で、参照により本明細書に組み込まれている。
適用なし
適用なし
C1は、任意に1〜3個のR1置換基で置換されたフェニルであり;
C2は、任意に1〜3個のR2置換基で置換されたフェニルであり;
C3は、C3-8シクロアルキルとフェニルからなる群から選択され、C3は、任意に1〜3個のR3置換基で置換され;
各R1は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-S(O)2NRaRbからなる群から選択され;その中の各RaとRbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rcは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Ra、Rb、Rcの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基で置換されており;任意に2つのR1置換基が隣接した原子上に存在するときには、組み合わさって融合した5員または6員の炭素環を形成し;
各R2は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、-S(O)2NRdReからなる群から選択され、その中の各RdとReは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rfは、独立に、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Rd、Re、Rfの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
各R3は、独立に、ハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj、-NHCH2Rjからなる群から選択され、その中のX4はC1-4アルキレンであり;各RgとRhは、独立に、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8 ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、任意に1個または2個のオキソで置換されており;各Riは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;各Rjは、C3-6シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、Rg、Rh、Ri、Rjの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
Xは水素またはCH3である)。
略号と定義
「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に断わらない限り、指定された数の炭素原子(すなわちC1-8は1〜8個の炭素原子を意味する)を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキル基の例に含まれるのは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、s-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどである。「アルケニル」という用語は、1つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。同様に、「アルキニル」という用語は、1つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。そのような不飽和アルキル基に含まれるのは、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-プロピニル、3-プロピニル、3-ブチニルと、より高次の同族体と異性体である。「シクロアルキル」という用語は、環に指定された数の原子を持っていて(例えばC3-6シクロアルキル)、完全に飽和しているか、環の頂点間に二重結合を2つ以上は持たない炭化水素環を意味する。「シクロアルキル」は二環炭素環と多環炭素環も意味し、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどがある。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、N、O、Sから選択された1〜5個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル基を意味する(窒素原子とイオウ原子は任意に酸化されており、窒素原子は任意に四級化されている)。ヘテロシクロアルキルとして、単環系、二環系、多環系が可能である。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例に含まれるのは、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S,S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3-ピロリン、チオピラン、 ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどである。ヘテロシクロアルキル基は、環の炭素またはヘテロ原子を通じて分子の残部に結合させることができる。
本開示は、補体3腎症に罹患しているヒトまたは補体3腎症を患う可能性のあるヒトを処置する方法に関するものであり、この方法は、該ヒトに、式(I):
C1は、任意に1〜3個のR1置換基で置換されたフェニルであり;
C2は、任意に1〜3個のR2置換基で置換されたフェニルであり;
C3は、C3-8シクロアルキルとフェニルからなる群から選択され、C3は、任意に1〜3個のR3置換基で置換され;
各R1は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-S(O)2NRaRbからなる群から選択され;その中の各RaとRbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rcは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Ra、Rb、Rcの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基で置換されており;任意に2つのR1置換基が隣接した原子上に存在するときには、組み合わさって融合した5員または6員の炭素環を形成し;
各R2は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、-S(O)2NRdReからなる群から選択され、その中の各RdとReは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rfは、独立に、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Rd、Re、Rfの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
各R3は、独立に、ハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj、-NHCH2Rjからなる群から選択され、その中のX4はC1-4アルキレンであり;各RgとRhは、独立に、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8 ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、任意に1個または2個のオキソで置換されており;各Riは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;各Rjは、C3-6シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、Rg、Rh、Ri、Rjの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
Xは水素またはCH3である。
X1は、CHとCR1からなる群から選択され;
下添字nは0〜2の整数であり;
X2は、CHとCR2からなる群から選択され;
下添字mは0〜2の整数である。
X1は、CHとCR1からなる群から選択され;
下添字nは0〜2の整数であり;
X2は、CHとCR2からなる群から選択され;
下添字mは0〜2の整数である。
下添字pは0〜3の整数であり;
X1は、CHとCR1からなる群から選択され;
下添字nは0〜2の整数であり;
X2は、CHとCR2からなる群から選択され;
下添字mは0〜2の整数である。
C1は、任意に1〜3個のR1置換基で置換されたフェニルであり;
C2は、任意に1〜3個のR2置換基で置換されたフェニルであり;
C3は、C3-8シクロアルキルとフェニルからなる群から選択され、C3は、任意に1〜3個のR3置換基で置換され;
各R1は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-S(O)2NRaRbからなる群から選択され;その中の各RaとRbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rcは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Ra、Rb、Rcの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基で置換されており;任意に2つのR1置換基が隣接した原子上に存在するときには、組み合わさって融合した5員または6員の炭素環を形成し;
各R2は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、-S(O)2NRdReからなる群から選択され、その中の各RdとReは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rfは、独立に、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Rd、Re、Rfの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
各R3は、独立に、ハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj、-NHCH2Rjからなる群から選択され、その中のX4はC1-4アルキレンであり;各RgとRhは、独立に、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8 ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、任意に1個または2個のオキソで置換されており;各Riは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;各Rjは、C3-6シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、Rg、Rh、Ri、Rjの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
Xは水素またはCH3である。
C1は、任意に1〜3個のR1置換基で置換されたフェニルであり;
C2は、任意に1〜3個のR2置換基で置換されたフェニルであり;
C3は、C3-8シクロアルキルとフェニルからなる群から選択され、C3は、任意に1〜3個のR3置換基で置換され;
各R1は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-S(O)2NRaRbからなる群から選択され;その中の各RaとRbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rcは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Ra、Rb、Rcの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基で置換されており;任意に2つのR1置換基が隣接した原子上に存在するときには、組み合わさって融合した5員または6員の炭素環を形成し;
各R2は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、-S(O)2NRdReからなる群から選択され、その中の各RdとReは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rfは、独立に、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Rd、Re、Rfの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
各R3は、独立に、ハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj、-NHCH2Rjからなる群から選択され、その中のX4はC1-4アルキレンであり;各RgとRhは、独立に、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8 ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、任意に1個または2個のオキソで置換されており;各Riは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;各Rjは、C3-6シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、Rg、Rh、Ri、Rjの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
Xは水素またはCH3である。
C1は、任意に1〜3個のR1置換基で置換されたフェニルであり;
C2は、任意に1〜3個のR2置換基で置換されたフェニルであり;
C3は、C3-8シクロアルキルとフェニルからなる群から選択され、C3は、任意に1〜3個のR2置換基で置換され;
各R1は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-S(O)2NRaRbからなる群から選択され;その中の各RaとRbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rcは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Ra、Rb、Rcの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基で置換されており;任意に2つのR1置換基が隣接した原子上に存在するときには、組み合わさって融合した5員または6員の炭素環を形成し;
各R2は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、-S(O)2NRdReからなる群から選択され、その中の各RdとReは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rfは、独立に、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Rd、Re、Rfの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
各R3は、独立に、ハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj、-NHCH2Rjからなる群から選択され、その中のX4はC1-4アルキレンであり;各RgとRhは、独立に、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8 ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、任意に1個または2個のオキソで置換されており;各Riは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;各Rjは、C3-6シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、Rg、Rh、Ri、Rjの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
Xは水素またはCH3である。
C1は、任意に1〜3個のR1置換基で置換されたフェニルであり;
C2は、任意に1〜3個のR2置換基で置換されたフェニルであり;
C3は、C3-8シクロアルキルとフェニルからなる群から選択され、C3は、任意に1〜3個のR3置換基で置換され;
各R1は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-S(O)2NRaRbからなる群から選択され;その中の各RaとRbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rcは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Ra、Rb、Rcの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基で置換されており;任意に2つのR1置換基が隣接した原子上に存在するときには、組み合わさって融合した5員または6員の炭素環を形成し;
各R2は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、-S(O)2NRdReからなる群から選択され、その中の各RdとReは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rfは、独立に、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Rd、Re、Rfの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
各R3は、独立に、ハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj、-NHCH2Rjからなる群から選択され、その中のX4はC1-4アルキレンであり;各RgとRhは、独立に、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8 ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、任意に1個または2個のオキソで置換されており;各Riは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;各Rjは、C3-6シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、Rg、Rh、Ri、Rjの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
Xは水素またはCH3である。
C1は、任意に1〜3個のR1置換基で置換されたフェニルであり;
C2は、任意に1〜3個のR2置換基で置換されたフェニルであり;
C3は、C3-8シクロアルキルとフェニルからなる群から選択され、C3は、任意に1〜3個のR3置換基で置換され;
各R1は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-S(O)2NRaRbからなる群から選択され;その中の各RaとRbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rcは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Ra、Rb、Rcの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基で置換されており;任意に2つのR1置換基が隣接した原子上に存在するときには、組み合わさって融合した5員または6員の炭素環を形成し;
各R2は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、-S(O)2NRdReからなる群から選択され、その中の各RdとReは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rfは、独立に、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Rd、Re、Rfの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
各R3は、独立に、ハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj、-NHCH2Rjからなる群から選択され、その中のX4はC1-4アルキレンであり;各RgとRhは、独立に、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8 ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、任意に1個または2個のオキソで置換されており;各Riは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;各Rjは、C3-6シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、Rg、Rh、Ri、Rjの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
Xは水素またはCH3である。
C1は、任意に1〜3個のR1置換基で置換されたフェニルであり;
C2は、任意に1〜3個のR2置換基で置換されたフェニルであり;
C3は、C3-8シクロアルキルとフェニルからなる群から選択され、C3は、任意に1〜3個のR3置換基で置換され;
各R1は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-S(O)2NRaRbからなる群から選択され;その中の各RaとRbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rcは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Ra、Rb、Rcの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基で置換されており;任意に2つのR1置換基が隣接した原子上に存在するときには、組み合わさって融合した5員または6員の炭素環を形成し;
各R2は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、-S(O)2NRdReからなる群から選択され、その中の各RdとReは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rfは、独立に、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Rd、Re、Rfの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
各R3は、独立に、ハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj、-NHCH2Rjからなる群から選択され、その中のX4はC1-4アルキレンであり;各RgとRhは、独立に、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8 ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、任意に1個または2個のオキソで置換されており;各Riは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;各Rjは、C3-6シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、Rg、Rh、Ri、Rjの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
Xは水素またはCH3である。
各R1は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-S(O)2NRaRbからなる群から選択され;その中の各RaとRbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rcは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Ra、Rb、Rcの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基で置換されており;任意に2つのR1置換基が隣接した原子上に存在するときには、組み合わさって融合した5員または6員の炭素環を形成し;
各R2は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、-S(O)2NRdReからなる群から選択され、その中の各RdとReは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rfは、独立に、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Rd、Re、Rfの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
各R3は、独立に、ハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj、-NHCH2Rjからなる群から選択され、その中のX4はC1-4アルキレンであり;各RgとRhは、独立に、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8 ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、任意に1個または2個のオキソで置換されており;各Riは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;各Rjは、C3-6シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、Rg、Rh、Ri、Rjの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
pは0、1、2のいずれかである。
各R1は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rc、-NRaRb、-ORaからなる群から選択され;その中の各RaとRbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさってピロリジン環を形成し;各Rcは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、Ra、Rb、Rcの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基で置換されており;任意に2つのR1置換基が隣接した原子上に存在するときには、組み合わさって融合した5員または6員の炭素環を形成し;
各R2は、独立に、ハロゲン、-Rf、-ORdからなる群から選択され、その中の各Rdは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択され、各Rfは、独立に、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールからなる群から選択され、RdとRfの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
各R3は、独立に、ハロゲン、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgRh、-ORg、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj、-NHCH2Rjからなる群から選択され、その中のX4はC1-4アルキレンであり;各RgとRhは、独立に、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8 ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、Sから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、任意に1個または2個のオキソで置換されており;各Riは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;各Rjは、C3-6シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、Rg、Rh、Ri、Rjの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
pは1である。
各R1は、独立に、C1-8アルキルとC1-8 ハロアルキルからなる群から選択され;
各R2は、独立に、ハロゲンとC1-8アルキルからなる群から選択され;
各R3は-NRgRhであり、その中の各RgとRhは、独立に、水素とC3-6シクロアルキルから選択され;
pは1である。
各R1は、独立に、C1-3アルキルとC1-3 ハロアルキルからなる群から選択され;
各R2は、独立に、ハロゲンとC1-3アルキルからなる群から選択され;
各R3は-NRgRhであり、その中の各RgとRhは、独立に、水素とC4-6シクロアルキルから選択され;
pは1である。
本明細書に提示した化合物は、典型的には医薬用の基剤または希釈剤を含有することになる組成物として投与することができる。
「キット」、「医薬キット」という用語は、1つ以上の適切な容器の中に、1種類以上の医薬組成物とそれを使用するための指示を含む、市販のキットまたはパッケージを意味する。一実施態様では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)の化合物、または化合物1、またはその医薬として許容される塩と、それを投与するための指示を含むキットが提供される。一実施態様では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)の化合物、または化合物1、またはその医薬として許容される塩を、1種類以上(例えば1種類、2種類、3種類、1または2種類、1〜3種類)の追加治療薬およびそれを投与するための指示と組み合わせて含むキットが提供される。
連合王国における「特別な必要性のある計画」(アメリカ合衆国におけるコンパッショネート使用プロトコルに類似)のもとで、C3糸球体腎炎の患者は、下に詳述するプロトコルに従って補体阻害化合物1を経口投与する処置を受けた。患者は、腎移植を受けるとともに、さまざまな免疫抑制薬リツキシマブ、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、ステロイドを用いた処置を以前に受けているにもかかわらず、抵抗性疾患を持っていた。治療中には、投薬前と、2ヶ月、7ヶ月の時点で移植腎生検サンプルを採取した。
化合物1を用いた処置に反応して患者の状態は改善した。この患者で化合物1を用いた処置で見られた改善は、処置中の腎生検組織学的知見に基づいており、処置前と比較して、糸球体毛管内増殖の消失と、糸球体腎炎マクロファージの顕著な減少を示した。タンパク尿は、化合物1を用いた処置で約80%低下した。
(A)化合物1を用いて処置する前のヘマトキシリンとエオシン(H&E)染色は、フィブリノイド壊死と多数の炎症性細胞を示している。
(C)化合物1を用いて処置した後の過ヨウ素酸シッフ(PAS)染色は、毛管内細胞増多と糸球体腎炎の減少を示している。
(B)化合物1を用いて処置する前のCD68染色。
(D)化合物1を用いて処置した後のCD68染色は、糸球体マクロファージの減少を示している。
目的
この研究の目的は、進行性補体3(C3)糸球体腎炎の患者における化合物1の効率、安全性、忍容性を評価することである。
この研究の安全性の主目標は、化合物1の安全性と忍容性を評価することである。
1.血漿と尿の中の薬物動態マーカー(例えばMCP-1、C3a、C5a、プロペルジン、sC5b-9)のベースラインからの変化の評価;
2.腎生検に基づく糸球体の病態のベースラインからの変化の評価;
3.C3糸球体腎炎における化合物1の血漿濃度の評価である。
これは、腎移植での再発性C3GNの患者における化合物1の安全性、忍容性、効率を調べる臨床研究である。
1.スクリーニングの時点から過去8週間以内の腎生検に基づいてC3GNであると証明されること;
2.(MDRDの式による)eGFRが25 ml/分/1.73 m2以上であること;
3.妊娠の可能性があるパートナーがいる場合には、研究期間全体と、投薬終了後の少なくとも3ヶ月間は十分な避妊をせねばならない;十分な避妊は、1年に1%未満の失敗率と定義される(エストロゲンとプロゲステロンの組み合わせ[経口、膣内、経皮]、またはプロゲステロンだけのホルモン式避妊(経口、注射、埋め込み)、子宮内装置、子宮内ホルモン放出系、卵管結紮、精管切除したパートナー、禁欲);
4.書面によるインフォームドコンセントを提出する意思があってそれが可能であり、研究プロトコルの条件に合致していること;
5.病歴、身体検査、臨床検査に基づいて他の面では健康であると調査者により判断されること。(除外基準に特定されている以外の)正常値の限界の外側にある臨床検査値、および/または調査者によって臨床上重要ではないと判断された他の異常な臨床的知見がある臨床検査値は許容される可能性がある。
1. 8 g超/日(またクレアチニン1g当たり8 g超)のタンパク尿;
2.投薬の時点から過去26週間以内にエクリズマブを使用したこと;
3.スクリーニングの時点から過去5年以内に何らかの形のがんの既往歴または存在(ただし、切除された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌や、完全に切除されていて局所的再発または転移の証拠がない非浸潤性の癌(例えば非浸潤性の子宮頸癌や乳癌)は除く);
4.HBCウイルス、HCVウイルス、HIVウイルスのスクリーニング試験で陽性であること;
5.1日目に化合物1を用いた処置を開始する前に治癒していなくて抗生剤を用いた処置を必要とする何らかの感染症にかかっていること;
6.WBCのカウント数が4000/μl未満、または好中球のカウント数が2000/μl未満、またはリンパ球のカウント数が1000/μl未満であること;
7.スクリーニング時にヘモグロビンが9 g/dl(または5.56ミリモル/l)未満であること;
8.肝臓疾患の証拠;AST、ALT、アルカリホスファターゼ、ビリルビンが、正常値の上限の3倍超であること;
9.スクリーニングの時点から過去30日以内に、または最後に薬を摂取してから半減期の5倍の期間以内に、研究製品の何らかの臨床試験に参加したこと;
10.研究に参加する上で患者に許容できないリスクをもたらす可能性があると調査者が判断する何らかの医学的症状または疾患の既往歴または存在。
患者は、1日目の時点から遡って21日間を超えない期間以内にスクリーニングされる。化合物1を用いた処置期間は少なくとも84日間かつ336日間までであり、患者は投薬を停止した後に4週間(28日間)にわたってフォローアップを受ける。
安全性評価には、有害事象、身体検査の異常、バイタルサイン、臨床検査(血液化学、血液学、尿分析が含まれる)が含まれる。
効率評価に含まれるのは、
1.初日の朝の尿PCR;
2.血清クレアチニンに基づく腎臓疾患における食事の変更(MDRD)式によるeGFR;
3.血漿と尿の薬物動態マーカー(例えばMCP-1、C3a、C5a、プロペルジン、sC5b-9);
4.フォローアップ腎生検サンプルでの糸球体腎炎(例えば半月体、炎症細胞浸潤、毛管内増殖)とC3沈着である。
8日目、15日目、29日目、57日目、85日目にEDTA管の中に回収した2 mlの血液サンプルに由来する血清で、化合物1の濃度と可能な代謝産物を求める。化合物1を測定するためサンプルを回収する前に最後に化合物1を投薬した日時を記録する。サンプルは-70℃以下で凍結させた状態にし、アッセイのためドライアイスに載せて輸送する。
1日目(投薬前)、8日目、15日目、29日目、57日目、85日目に血漿サンプルを回収し、薬物動態マーカー(例えば補体断片、炎症性のサイトカインとケモカインのレベル)を測定する。1日目(投薬前)、8日目、15日目、29日目、57日目、85日目に尿サンプルも回収し、バイオマーカー(例えばMCP-1、補体断片、炎症性のケモカインとサイトカインのレベル)を評価する。
過ヨウ素酸シッフ(PAS)染色と、C3、C5b-9と可能な他のマーカーに関する免疫蛍光染色により、腎生検サンプルを分析する。電子顕微鏡法も実施することができる。
人口統計学的属性とベースライン特性
研究にエントリーした時点における全患者のベースライン特性と人口統計学的属性データ(年齢、性別、人種、民族、体重、身長、ボディマスインデックス、喫煙状況、ウイルス試験の結果、(腎生検に基づく最初の診断からの)C3GN疾患の期間、腎移植歴、eGFR、タンパク尿(PCR)、尿MCP-1:クレアチニン比、身体検査の異常、病歴、以前(スクリーニングの時点から過去6ヶ月以内)と現在の投薬(C3GNに対する別の処置を含む))をリストにする。
安全性の主なエンドポイントは、患者での有害事象の発生である。
1.あらゆる安全性検査パラメータにおけるベースラインからの変化;
2.バイタルサインにおけるベースラインからの変化である。
効率の主なエンドポイントは、eGFRにおける全処置期間にわたるベースラインからの変化と初日の朝の尿PCRである。
1.血漿バイオマーカーと尿バイオマーカー(例えばMCP-1、C3a、C5a、プロペルジン、sC5b-9)におけるベースラインからの変化率;
2.糸球体腎炎(半月体、炎症細胞浸潤、毛管内増殖)、C3沈着物、C5b-9沈着物におけるベースラインからフォローアップ生検への変化である。
8日目、15日目、29日目、57日目、85日目に血漿サンプルを回収し、化合物1(と代謝産物)の血漿濃度を求める。研究センター訪問時に化合物1の血漿濃度をリストにしてプロットする。
計画した研究のプロトコル
目的
この研究の目的は、補体3腎炎(C3GN)の患者において、化合物1を用いた処置が腎臓疾患活性に及ぼす効果を評価することである。これらの患者での化合物1を用いた処置により腎臓疾患を遅延させるか改善することを意図している。
主目標は、処置前と処置中に採取した腎生検サンプルに由来するC3Gの病態の組織学的変化に基づき、化合物1の効率をプラセボと比較することである。
1.有害事象の発生、臨床検査測定値の変化、バイタルサインに基づいてプラセボと比較した化合物1の安全性の評価;
2.プラセボと比較して化合物1を用いた場合の腎臓疾患の検査パラメータ(推算糸球体濾過量(eGFR)、タンパク尿、単球走化性タンパク質-1(MCP-1)の尿中排泄が含まれる)の変化の評価;
3.プラセボと比較して化合物1を用いた場合のShort Form-36バージョン2(SF-36 v2)評価またはEuroQOL-5D-5L(EQ-5D-5L)に基づく健康関連の生活の質の変化の評価;
4.C3腎症の患者における化合物1の薬物動態プロファイルの評価である。
これは、C3Gの患者(C3GNとDDDが含まれる)における化合物1の効率、安全性、忍容性をテストする第2相試験である。選択される資格がある患者を、2つの因子、すなわち
1.C3GNまたはDDDと、
2.ランダム化前に腎移植を受けたかどうか
に基づいて層化する。
1.C3、C3d、C3c、C3adesArg、C4;
2.C3腎炎因子;
3.C5、C5a、C5b-9、C5adesArg;
4.血清中の補体因子Hと因子B;
5.血清中の異常タンパク質検出;
6.補体因子H関連タンパク質5(CFHR5)変異
を行ない、すべての患者でベースラインのプロファイルを作成する。
1.26週間にわたるプラセボ対照処置期間の後;
2.患者が初期に研究から脱落した場合;
3.52週間にわたる処置期間の後。
C3腎症の男性または女性の患者約44人が本研究に登録される。26週目の訪問よりも前に脱落する患者は置き換えることができる。
1.スクリーニングの時点から過去12週間以内に、またはスクリーニング中に採取した腎生検サンプルにおいて、IgG、IgM、IgA、C1qのどの組み合わせよりもC3の染色が2レベル以上大きいことと、白血球浸潤または毛管内増殖に基づく炎症の証拠が観察されたことに基づきC3腎症(DDDまたはC3GN)であると証明されること; 腎移植を受けた患者は研究に選ばれる資格がある;
2.血漿C5b-9が、中央検査室の参照範囲の上限を超えていること;
3.年齢が少なくとも18歳である男性または女性の患者;認められる場合には青少年(12〜17歳)も登録できる;妊娠の可能性がある女性患者は、研究中と、投薬終了後の少なくとも3ヶ月間は十分な避妊をする場合に参加できる;妊娠の可能性があるパートナーがいる男性患者は、ランダム化の少なくとも6ヶ月前に精管結紮しているか、研究中と、研究終了後少なくとも3ヶ月間は十分な避妊をする場合に研究に参加できる;十分な避妊は、1年に1%未満の失敗率と定義される(エストロゲンとプロゲステロンの組み合わせ[経口、膣内、経皮]、またはプロゲステロンだけのホルモン式避妊(経口、注射、埋め込み)、子宮内装置、子宮内ホルモン放出系、卵管結紮、精管切除したパートナー、禁欲);
4.書面によるインフォームドコンセントを提出する意思があってそれが可能であり、研究プロトコルの条件に合致していること;年齢が12〜17歳の患者については、書面によるインフォームドコンセントを地域の法律または規則に従って法定後見人から入手する必要がある;
5.病歴、身体検査、臨床検査に基づいて他の面では健康であると調査者により判断されること。(除外基準に特定されている以外の)正常値の限界の外側にある臨床検査値、および/または調査者によって臨床上重要ではないと判断された他の異常な臨床的知見がある臨床検査値を持つ患者は、研究に入ることができる。
1.妊娠しているか、授乳中であること;
2.8 g超/日(またクレアチニン1g当たり8 g超)のタンパク尿;
3.腎臓組織学で50%超の間質性線維症;
4.投薬の時点から過去26週間以内にエクリズマブを使用したこと;
5.二次的C3疾患(例えば感染症関連疾患)、または別の全身性疾患または自己免疫疾患と関連した二次的C3疾患;
6.現在透析を受けているか、7日以内に透析を必要とする可能性が大きいこと;
7.スクリーニングの時点から過去5年以内に何らかの形のがんの既往歴または存在(ただし、皮膚の切除された基底細胞癌または扁平上皮癌や、完全に切除されていて局所的再発または転移の証拠がない非浸潤性の癌(例えば非浸潤性の子宮頸癌や乳癌)は除く);
8.HBCウイルス、HCVウイルス、HIVウイルスのスクリーニング試験で陽性であること;
9.スクリーニングのとき、またはスクリーニングの時点から過去6週間以内に実施したインターフェロンγ放出アッセイ(IGRA)、またはツベルクリン精製タンパク質誘導体(PPD)皮膚試験、または胸部X線撮影に基づく結核の証拠;
10.投薬開始前にWBCのカウント数が3500/μl未満、または好中球のカウント数が1500/μl未満、またはリンパ球のカウント数が800/μl未満であること;
11.肝臓疾患の証拠;AST、ALT、アルカリホスファターゼ、ビリルビンが、正常値の上限の3倍超であること;
12.化合物1または不活性な成分に対して過敏であるとわかっていること;
13.スクリーニングの時点から過去30日以内に、または最後に薬を摂取してから半減期の5倍の期間以内に、研究製品の何らかの臨床試験に参加したこと;
14.研究に参加する上で患者に許容できないリスクをもたらす可能性があると調査者が判断する何らかの医学的症状または疾患の既往歴または存在。
患者は、1日目よりも前の28日間を超えない期間内にスクリーニングされる。処置期間は52週間(364日間)であり、すべての患者が投薬期間の後8週間(56日間)にわたって追跡される。
安全性評価には、有害事象、身体検査の異常、バイタルサイン、臨床検査検査(血液化学、血液学、尿分析が含まれる)が含まれる。
効率評価に含まれるのは、
1.疾患の活性と慢性度に関するC3G組織学的指数(CHI)を求めるための腎臓組織学;
2.血清クレアチニンから腎臓疾患における食事の変更(MDRD)式によって計算したeGFR;
3.初日の朝の尿PCR;
4.初日の朝の尿MCP-1:クレアチニン比;
5.EQ-5D-5LとSF-36 v2である。
時間・イベント表に従って血漿中の化合物1と代謝産物の濃度を求める。
時間・イベント表に従って血漿/血清サンプルを回収し、薬物動態マーカー(例えば補体断片、炎症性のサイトカインとケモカインのレベルが含まれる)を測定する。尿サンプルも時刻・イベント表に従って回収し、バイオマーカー(例えば補体断片、sCD163、炎症性のサイトカインとケモカインのレベル)を評価する。
選択される資格の有無を評価するため、腎生検サンプルをC3と免疫グロブリンに関する免疫蛍光染色によって評価する。患者は、スクリーニングの時点から過去12週間以内、またはスクリーニング中に採取した腎生検サンプルにおいてIgG、IgM、IgA、C1qのどの組み合わせよりもC3の染色が2レベル以上大きいことと、白血球浸潤または毛管内増殖に基づく炎症の証拠が観察されたことに基づいてC3腎症(DDDまたはC3GN)であることが証明されなければならない。
人口統計学的属性とベースライン特性
研究にエントリーした時点での全患者のベースライン特性と人口統計学的属性的データ(年齢、性別、人種、民族、体重、身長、ボディマスインデックス、喫煙状況、ウイルス試験の結果、(腎生検に基づく最初の診断からの)C3腎疾患の期間、腎移植歴、eGFR、タンパク尿(PCR)、尿MCP-1:クレアチニン比、身体検査の異常、病歴、以前(スクリーニングの時点から過去6ヶ月以内)の薬と併用薬(C3腎症に関する別の処置を含む))を研究センター訪問と患者数によってリストにし、まとめも行なう。
効率の主なエンドポイントは、疾患活性に関する26週目までのC3G組織学的指数(CHI)のベースラインからの変化率である。処置群とランダム化層(C3GNまたはDDDと、腎移植の有無)を因子とし、ベースラインを共変量として、化合物1群とプラセボ群をANCOVAによって比較する。化合物1群とプラセボ群の間の差について、点推定と、対応する95%信頼区間を推定する。
効率の他のエンドポイントに含まれるのは、
1.26週間にわたるプラセボ対照処置期間の疾患慢性度に関するCHIのベースラインからの変化率;
2.26週間にわたるプラセボ対照処置期間のeGFRのベースラインからの変化と変化率;
3.26週間にわたるプラセボ対照処置期間の尿PCRのベースラインからの変化率;
4.26週間にわたるプラセボ対照処置期間の尿MCP-1:クレアチニン比のベースラインからの変化率;
5.26週間にわたるプラセボ対照処置期間のEQ-5D-5LとSF-36 v2(分野と成分スコア)のベースラインからの変化である。
安全性のエンドポイントに含まれるのは、
1.患者における、処置によって生じた重大な有害事象、有害事象、有害事象に起因する脱落の発生;
2.安全性に関するあらゆる検査パラメータのベースラインからの変化とベースラインからのシフト;
3.バイタルサインのベースラインからの変化である。
研究期間全体を通じて血漿サンプルを回収し、化合物1(と代謝産物)のPKプロファイルを求める。化合物1(と代謝産物)の個々の血漿濃度をリストにし、プロットし、文章とグラフにまとめる。研究薬の直近の用量の投与時期と関連するサンプル回収時の化合物1の濃度に基づいてPKパラメータを計算する。重要な代謝産物のPKパラメータも計算することができる。
Cmax 最大血漿濃度
tmax 最大血漿濃度になる時間
AUC0-6 1日目の時間0〜時間6時間までの血漿濃度-時間曲線よりも下の面積
Cmin 1日目の後の訪問時の血漿トラフ濃度
を、可能であれば12〜17歳の患者で求める。
Claims (36)
- C3腎症に罹患しているヒトまたはC3腎症に感受性であるヒトを処置する方法であって、該ヒトに対して、式(Ie):
各R1は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され;各Ra及びRbは、独立に、水素、C1-8アルキル、及びC1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、又はSから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rcは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、Ra、Rb、Rcの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基で置換されており;任意に2つのR1置換基が隣接した原子上に存在するときには、組み合わさって融合した5員または6員の炭素環を形成し;
各R2は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd、及び-S(O)2NRdReからなる群から選択され、各Rd及びReは、独立に、水素、C1-8アルキル、及びC1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、又はSから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み;各Rfは、独立に、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、Rd、Re、Rfの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
各R3は、独立に、ハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj、及び-NHCH2Rjからなる群から選択され、X4はC1-4アルキレンであり;各Rg及びRhは、独立に、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、及びC1-8 ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、又はSから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、任意に1個または2個のオキソで置換されており;各Riは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;各Rjは、C3-6シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、Rg、Rh、Ri、及びRjの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
pは0、1、又は2のいずれかである)。 - 各R1は、ハロゲン、-CN、-Rc、-NRaRb、及び-ORaからなる群から選択され;各Ra及びRbは、独立に、水素、C1-8アルキル、及びC1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさってピロリジン環を形成し;各Rcは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択され、Ra、Rb、及びRcの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基で置換されており;任意に2つのR1置換基が隣接した原子上に存在するときには、組み合わさって融合した5員または6員の炭素環を形成し;
各R2は、独立に、ハロゲン、-Rf、及び-ORdからなる群から選択され;各Rdは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択され、各Rfは、独立に、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールからなる群から選択され、RdとRfの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
各R3は、独立に、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgRh、-ORg、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj、及び-NHCH2Rjからなる群から選択され、X4はC1-4アルキレンであり;各Rg及びRhは、独立に、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8 ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときには、その窒素原子と組み合わさって5員または6員の環を形成し、その環のメンバーとして、N、O、又はSから選択された0〜2個の追加のヘテロ原子を含み、任意に1個または2個のオキソで置換されており;各Riは、独立に、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;各Rjは、C3-6シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、Rg、Rh、Ri、及びRjの脂肪族部分及び環部分は、任意に1〜3個のハロゲン基、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基でさらに置換されており;
pは1である、請求項1に記載の方法。 - 各R1は、独立に、C1-8アルキル及びC1-8 ハロアルキルからなる群から選択され;各R2は、独立に、ハロゲン及びC1-8アルキルからなる群から選択され;各R3は-NRgRhであり、各Rg及びRhは、独立に、水素及びC3-6シクロアルキルから選択され;
pは1である、請求項1に記載の方法。 - 各R1は、独立に、C1-3アルキル及びC1-3 ハロアルキルからなる群から選択され;各R2は、独立に、ハロゲン及びC1-3アルキルからなる群から選択され;各R3は-NRgRhであり、各RgとRhは、独立に、水素及びC4-6シクロアルキルから選択され;
pは1である、請求項1に記載の方法。 - 前記ヒトが、補体3糸球体腎炎に罹患している、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトが、進行性補体3糸球体腎炎に罹患している、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトが、腎移植後に再発性補体3糸球体腎炎に罹患している、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトが、高密度沈着物疾患に罹患している、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記補体3腎症が他の治療に対して抵抗性である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトが、免疫抑制薬に対する抵抗性疾患を有する、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトが、リツキシマブ、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、ステロイドのうちの1つ以上に対する抵抗性疾患を有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトが、健康に関連した生活の質の改善を示す、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記健康に関連した生活の質が、Short Form-36バージョン2(SF-36 v2)評価またはEuroQOL-5D-5L(EQ-5D-5L)評価に基づく、請求項21に記載の方法。
- 前記化合物を1日に2回投与する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物を1日に1回投与する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物を経口投与する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトが、30 mgの前記化合物を1日に2回摂取する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトが、20 mgの前記化合物を1日に2回摂取する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトが、10 mgの前記化合物を1日に2回摂取する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトが、補体因子H関連タンパク質5(CFHR5)変異を有する、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトが12週間にわたって処置を受ける、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトが26週間にわたって処置を受ける、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトが52週間にわたって処置を受ける、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトが長期処置を受ける、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトに、1種類以上の追加の治療薬の治療的有効量を投与することをさらに含む、請求項1〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加治療薬の選択が、免疫抑制薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシンIIタイプ1受容体ブロッカー(ARB)、コルチコステロイドからなされる、請求項34に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加の治療薬が、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブ、エクリズマブ、タクロリムス、ベリムマブ、OMS721、ACH-4471、AMY-101、Actharゲル、SAND-5、コルチコトロピン、CDX-1135、ラミプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ペリンドプリルアルギニン、カプトプリル、スピラプリル、キナプリル、エナラプリル、イミダプリル、フォシノプリル、ゾフェノプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、ベラパミル、ベナゼプリル、アムロジピン、トランドラプリル、P-003、シラザプリル、デラプリル、モエキシプリル、テモカプリル、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、バルサルタン、アジルサルタン、フィマサルタン、EMA-401、アジルサルタンメドキソミルカリウム、スパルセンタン、カンデサルタンシレキセチル、オルメサルタンメドキソミル、TRV-027、ロサルタンカリウム、YH-22189、アジルサルタントリメチルエタノールアミン、アリサルタンイソプロキシル、及びエプロサルタンからなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
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