JP2003532726A - 新規抗感染症薬 - Google Patents

新規抗感染症薬

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JP2003532726A
JP2003532726A JP2001582321A JP2001582321A JP2003532726A JP 2003532726 A JP2003532726 A JP 2003532726A JP 2001582321 A JP2001582321 A JP 2001582321A JP 2001582321 A JP2001582321 A JP 2001582321A JP 2003532726 A JP2003532726 A JP 2003532726A
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dicarboxylic acid
pyrrolidine
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ダシュヤント・ダナック
トーマス・カー
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SmithKline Beecham Corp
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Abstract

(57)【要約】 新規抗感染症薬およびそれらを使用する方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、新規抗感染症薬に関する。詳しくは、本発明は、新規ＨＣＶ阻害物
質を包含する。
【０００２】 （発明の背景） Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、まず、１９８９年に分子クローニングによっ
て同定され（Choo et al.,1989）、現在では、非Ａ・非Ｂ型輸血後肝炎（ＮＡＮ
ＢＨ）の最も一般的な原因因子として広く認められている（Kuo et al., 1989）
。そのゲノム構造および配列ホモロジーによって、このウイルスを、他の２つの
属であるフラビウイルス（例えば、黄熱病ウイルスおよびデング熱ウイルス１−
４型）およびペスチウイルス（例えば、ウシウイルス性下痢性ウイルス、国境病
ウイルス、および古典的豚コレラウイルス）と一緒に、フラビビリデ（Flavivir
idae）科の新しい属として帰属させた（Choo et al., 1989；Miller and Purcel
l, 1990）。フラビビリデの他のメンバーと同様に、ＨＣＶは、正の方向性の一
本鎖ＲＮＡ分子を含有する、エンベロープを有するウイルスである。ＨＣＶゲノ
ム（図１を参照）は、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）として機能する約３
４０塩基の長くて高度に保存された非キャップ５'非翻訳領域（ＮＴＲ）を含む
約９.６キロ塩基（ｋｂ）である（Wang and Siddiqui, 1995）。このエレメント
の後に、ウイルスの構造タンパク質および非構造タンパク質の両方を含む約３０
００アミノ酸のポリペプチドをコードする単一の長いオープンリーディングフレ
ーム（ＯＲＦ）をコードする領域が続く。細胞の細胞質へ侵入した後、このＲＮ
Ａは、直接、ウイルスの構造タンパク質および非構造タンパク質の両方を含む約
３０００アミノ酸に翻訳される（図２.１を参照）。次いで、この大きなポリペ
プチドは、宿主とウイルス性にコードされたプロテイナーゼとの組み合わせによ
ってプロセシングを受けて個々の構造タンパク質および非構造タンパク質になる
（Rice, 1996に概説されている）。長いＯＲＦの末端の終止コドンの後に、概略
で３つの領域：種々の遺伝子型の間であまり保存されない約４０塩基領域、可変
長ポリ(Ｕ)／ポリピリミジン・トラクト、および「３'Ｘ−テール」とも称され
る高度に保存されている９８塩基エレメントからなる３'ＮＴＲがある（Kolykha
lov et al., 1996；Tanaka et al., 1995；Tanaka et al., 1996；Yamada et al
., 1996）。３'ＮＴＲは、安定な二次元構造を形成すると予想され、それは、チ
ンパンジーにおけるＨＣＶ増殖に必須であり、ウイルスＲＮＡ複製の開始および
調節において機能すると考えられる。
【０００３】 ＨＣＶへの感染は、一般社会で０.３〜２.２％の範囲にある血清罹患率で世界
中に広がっているヒト肝疾患の主原因であり（van der Poel et al., 1994）、
エジプトでは約１０〜２０％と高い（Hibbs et al., 1993）。ＨＣＶは、最も一
般的には血液を介して伝染する（Alter et al., 1993）。これらの初期感染の概
算３０％が症候性である。しかしながら、全感染個体の８５％を超える個体が慢
性的に感染する（米国においては現在３９０万件の慢性感染症、世界中では１億
７０００万件の慢性感染症、米国において１９９４年には推定３３,２００件の
新しいケース）。慢性ＨＣＶ感染症は、米国では、全ての肝硬変、末期肝疾患、
および肝癌の３０％を占める。米国における総慢性ケースのうち１１８,０００
件を超えるケースが進行してＨＣＶ感染の直接的な結果として肝細胞癌（ＨＣＣ
）（全ての肝癌の≧２５％を占める）を発症する（Hoofnagle, 1997；Seeff, 19
97に概説されている）。現在、米国では、ＨＣＶ感染によって年間８,０００〜
１２,０００人が死亡しており、米国における１９９２年の治療費は概算６億で
あった。ＣＤＣは、ＨＣＶによる死者数が２０１０年までに３８,０００人／年
に増加するであろうと推定している。
【０００４】 ウイルス表面抗原における高度な可変性、多数のウイルス遺伝子型の存在、お
よび立証された免疫性の特異性により、近い将来にワクチン開発が成功する見込
みはない。初めの頃の治療は、インターフェロンだけからなっていたが、現在で
は、インターフェロンα−２ｂ（α−ＩＦＮ、３００万単位を毎週３回皮下注射
する）とリバビリン（１〜１.２ｇを毎日２回経口投与する）の併用治療を２４
週間または４８週間行うことが、慢性ＨＣＶ感染の治療のための最も有効な承認
された治療法である。１９９８年に、シェリング−プラウ（Schering-Plough）
は、単独で、詳細にはＨＣＶ治療用のインターフェロンだけで４億３０００万ド
ルの売上を報告した。併用治療に対する応答および持続応答率は、インターフェ
ロン単独よりも良好であった（併用に対する初期応答８０％対ＩＦＮ単独に対す
る初期応答４６％；および併用に対する持続応答３０〜５０％対ＩＦＮ単独に対
する持続応答５〜１３％）。しかしながら、なおも、併用治療に伴う多くの有害
な副作用があった（インターフェロンによるｆｌｕ様症状、白血球減少症、血小
板減少症、鬱病など、およびリバビリンによって誘発される貧血症）（Lindsay, 1997に概説されている）。さらにまた、この治療法は、開発市場における全て
のＨＣＶ感染症の約７５％を構成する、ＨＣＶ遺伝子型１によって引き起こされ
る感染症に対してあまり有効ではなかった（他のＨＣＶ遺伝子型とは対照的）。
ＨＩＶ感染の治療と同様に、併用治療法（すなわち、ＩＦＮ＋抗ウイルス薬また
は抗ウイルスカクテル）は、最も有効な治療法であると考えられる。
【０００５】 米国では、推定３９０万人のアメリカ人がＨＣＶに感染している。急性感染症
の３０％だけが症候性であるが、感染個体の＞８５％が慢性の持続性感染症を発
症する。現在、米国では、ＨＣＶ感染によって年間８,０００〜１０,０００人が
死亡しており、治療費は概算＞６億／年である（１９９２年米国についてのＣＤ
Ｃ概算）。世界中で１億７０００万人を超える人々が慢性的に感染すると推定さ
れている。ＨＣＶ感染は、全ての慢性肝疾患の４０〜６０％、および全て肝移植
の３０％を引き起こす。ワクチンは、超可変表面抗原および立証された免疫性の
特異性により見込みがない。
【０００６】 現在、入手可能なＨＣＶ抗ウイルス薬は全くなく、α−インターフェロン（単
独またはリバビリンと併用）が唯一の承認された治療法である。治療には多くの
有害な副作用を伴い（ｆｌｕ様症状、白血球減少症、血小板減少症、鬱病、貧血
など）；患者の約５０〜８０％だけしか応答せず（血清ＨＣＶ ＲＮＡレベルの
低下、肝臓酵素の正常化）；しかしながら、治療した人のうち５０〜７０％が治
療中止の６ヶ月以内に再発する。
【０００７】 ＨＣＶのＮＳ５Ｂタンパク質（５９１アミノ酸、６５ｋＤａ）（Behrens et a
l., 1996）は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）活性をコードし、
他のＲＮＡウイルスポリメラーゼ中に存在する正準モチーフを含有する。ＮＳ５
Ｂタンパク質は、型内（ある１ｂ型単離体対別の１ｂ型単離体、約９５−９８％
ａａ同一性）および型間（１ａ型対１ｂ型、約８５％ａａ同一性）の両方でかな
りよく保存される。感染性子孫ビリオンの発生に対するＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲ
ｐ活性の必要性は、チンパンジーにおいて明白に立証されており（A. A. Kolykh
alov et al.. abstract, 1999）、したがって、ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性の阻害が
ＨＣＶ感染に対して抗ウイルス性であることが予想され、ＲＮＡ複製の阻害が感
染症を治療することが期待される。
【０００８】 上記に基づいて、合成化合物または生物学的化合物をそれらのＨＣＶ阻害能に
ついて同定することがかなり必要とされている。
【０００９】 （発明の概要） 本発明は、以下に示される化合物、かかる化合物を含む医薬組成物および本発
明の化合物を使用する方法を包含する。
【００１０】 （発明の詳細な記載） 本発明の方法に有用な化合物は、下記式（Ｉ）：
【化２】 ［式中、 Ａは、ＯＲ1、ＮＲ1Ｒ2、またはＲ1を表し、ここで、Ｒ1およびＲ2は、水素、
Ｃ1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、アルキルアリール、アリール
アルキルからなる群から選択され； Ｂは、水素、Ｃ(Ｏ)Ｒ1を表し、ここで、Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリ
ール、アルキルアリール、アリールアルキルからなる群から選択され； Ｃは、水素、Ｃ1-6アルキル、または置換されていてもよいアリールを表し； Ｄは、ＯＲ1、ＮＲ1Ｒ2、またはＲ1を表し、ここで、Ｒ1およびＲ2は、水素、
Ｃ1-6アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルからなる群か
ら選択され； Ｅは、水素、Ｃ1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、アルキルアリ
ール、アリールアルキルを表し； Ｘは、Ｃ1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、アルキルアリール、
アリールアルキルを表し； ｎは、１または２または３である］ で示される化合物から選択される。
【００１１】 好ましくは、Ａは、ＯＨ、ＯＲ1からなる群から選択される； 好ましくは、Ｂは、Ｃ(Ｏ)Ｒ1からなる群から選択される； 好ましくは、Ｃは、置換されていてもよいアリールからなる群から選択される
； 好ましくは、Ｄは、ＯＨ、ＯＲ1からなる群から選択される； 好ましくは、Ｅは、水素である； 好ましくは、Ｘは、Ｃ1-6アルキル、アルキルアリールからなる群から選択さ
れる； 好ましくは、ｎは、１または２である。
【００１２】 本明細書で用いる場合、「アルキル」は、炭素−炭素単結合によって一緒に連
結された置換されていてもよい炭化水素基を表す。該アルキル炭化水素基は、直
鎖であっても、枝分れしていても、または環状であってもよく、飽和または不飽
和であってもよい。好ましくは、該基は直鎖である。好ましくは、該基は非置換
である。好ましくは、該基は飽和している。好ましいアルキル基はＣ1-4アルキ
ルであり、最も好ましくは、メチルである。
【００１３】 本明細書で用いる場合、「アリール」は、２個までの共役結合または縮合した
環系を含有している、共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有する置換さ
れていてもよい芳香族基を表す。「アリール」としては、炭素環式アリール基、
複素環式アリール基およびビアリール基が挙げられ、それらの全ては、置換され
ていてもよい。好ましいアリール基は、非置換、一置換、二置換または三置換さ
れているフェニルである。好ましいヘテロアリール基は、非置換、一置換、二置
換または三置換チエニル、キノリニル、インドリルおよびピリジニルからなる群
から選択される。好ましいアリールおよびヘテロアリール置換基は、Ｃ1-4アル
キル、ＮＣ1-4アルキル、ハロ、ＯＣ1-4アルキル、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＦ3、ピリジ
ン、フェニル、ＮＯ2、ＯＨおよびＭｅＯからなる群から選択される。
【００１４】 より好ましくは、アルキル置換基は、メチルまたはエチルである。より好まし
くは、ハロ置換基は、クロロまたはブロモである。
【００１５】 本発明に有用な好ましい化合物は、 ２−イソブチル−５−チオフェン−２−イル−１−[１−(４−トリフルオロメ
チル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチル
エステル； ５−(３−フルオロ−フェニル)−２−イソブチル−１−[１−(４−トリフルオ
ロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メ
チルエステル； １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−(３−フルオロ−
フェニル)−２−イソブチル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエス
テル； ２−イソブチル−５−(３−メトキシ−フェニル)−１−[１−(４−トリフルオ
ロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メ
チルエステル； １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５
−(３−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエ
ステル； ５−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−２−イソブチル−１
−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,
４−ジカルボン酸４−メチルエステル； ５−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−[１−(３,４−
ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−ピロリジン−２,４−ジ
カルボン酸４−メチルエステル； ２−ベンジル−５−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−
[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４
−ジカルボン酸４−メチルエステル； ２−ベンジル−５−チオフェン−２−イル−１−[１−(４−トリフルオロメチ
ル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエ
ステル； ２−ベンジル−１−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−
チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエステル
； ２−ベンジル−５−(３−フルオロ−フェニル)−１−[１−(４−トリフルオロ
メチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチ
ルエステル； ２−ベンジル−１−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−(
３−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエステ
ル； ２−ベンジル−５−(３−メトキシ−フェニル)−１−[１−(４−トリフルオロ
メチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチ
ルエステル； ５−(３−ブロモ−４,５−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−１−[１−(
４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカ
ルボン酸４−メチルエステル； ２−イソブチル−５−チオフェン−２−イル−１−[１−(４−トリフルオロメ
チル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−(３−フルオロ−
フェニル)−２−イソブチル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５
−(３−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸；
【００１６】 ５−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−[１−(３,４−
ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−ピロリジン−２,４−ジ
カルボン酸； ５−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−２−イソブチル−１
−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,
４−ジカルボン酸； １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５
−(２,３,５−トリクロロ−フェニル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ５−(３−ブロモ−４,５−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−１−[１−(
４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４ ジカル
ボン酸； ２−ベンジル−５−チオフェン−２−イル−１−[１−(４−トリフルオロメチ
ル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ２−ベンジル−１−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−(
３−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ２−ベンジル−５−(３−フルオロ−フェニル)−１−[１−(４−トリフルオロ
メチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ２−ベンジル−５−(３−メトキシ−フェニル)−１−[１−(４−トリフルオロ
メチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ２−ベンジル−５−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−
[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４
−ジカルボン酸； ２−ベンジル−１−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−(
２,３,５−トリクロロ−フェニル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸 からなる群から選択される。
【００１７】 医薬上許容される塩複合体もまた本発明に包含される。エチレンジアミン、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、エタノールアミン、塩酸塩、臭化水素酸塩お
よびトリフルオロ酢酸塩が好ましい。本発明の化合物は、１個またはそれ以上の
不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ形態および光学活性形態で存在して
もよい。これらの化合物およびジアステレオマーの全ては、本発明の範囲内であ
ると考えられる。
【００１８】 Ｗａｎｇ、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、ＢＡＬまたは他の適当な樹脂などの適当な
固相を用いる、当該化合物の合成のためのスキーム１に従った方法もまた本発明
に包含される。
【００１９】
【化３】
【００２０】 式（Ｉ）で示される残りの化合物の合成は、化学的官能基の適当な操作および
保護と共に、上記した方法および実験セクションに記載する方法と類似の方法に
よって行われる。
【００２１】 実施例１ ２−イソブチル−５−チオフェン−２−イル−１−[１−(４−トリフルオロメ
チル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチル
エステルの製造 ａ）Ｗａｎｇ樹脂結合４−メチル−２−[(チオフェン−２−イルメチレン)−
アミノ]−ペンタン酸 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシン（５.０ｇ、０.６ｍｍｏｌ／ｇ負荷）を
２０％ピペリジン／ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に懸濁し、２０分間
振盪した。該溶液を樹脂からデカントし、再度、該樹脂を第２の新しい溶液（１
０ｍＬ）で３０分間処理した。該樹脂を濾過し、連続して、ジメチルホルムアミ
ドで３回、ジクロロメタンで４回、メタノールで４回、およびジクロロメタンで
３回洗浄した。 該樹脂の一部（０.５ｇ、０.３ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍＬ）に懸濁し、チ
オフェン−２−カルボキシアルデヒド（１０当量、０.３ｍＬ）で処理した。該
混合物を、オービタル砂浴にて、８０℃に加熱し、１６時間振盪した。該混合物
を冷却し、濾過した。該樹脂をトルエンで５回洗浄した。
【００２２】 ｂ）Ｗａｎｇ樹脂結合２−イソブチル−５−チオフェン−２−イル−ピロリジ
ン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエステル 実施例１（ａ）の化合物（０.５ｇ、０.３ｍｍｏｌ）をトルエン(７ｍＬ）お
よび酢酸（０.５ｍＬ）に懸濁した。該混合物をアクリル酸メチル（１０当量、
０.１４ｍＬ）で処理した。該混合物を、オービタル砂浴にて、８０℃に加熱し
、１２時間振盪した。樹脂を濾過し、連続して、トルエンで４回、ジクロロメタ
ンで３回、メタノールで３回、およびジクロロメタンで３回洗浄した。
【００２３】 ｃ）Ｗａｎｇ樹脂結合２−イソブチル−５−チオフェン−２−イル−１−[１
−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジ
カルボン酸４−メチルエステル 実施例１（ｂ）の化合物（０.５ｇ、０.３ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ）に
懸濁し、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（１０当量、０.５ｍＬ）
で処理した。該混合物を室温で１４時間振盪した。樹脂を濾過し、連続して、ジ
クロロメタンで３回、メタノールで４回、およびジクロロメタンで３回洗浄した
。
【００２４】 ｄ）２−イソブチル−５−チオフェン−２−イル−１−[１−(４−トリフルオ
ロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メ
チルエステル 実施例１（ｃ）の化合物をニートのトリフルオロ酢酸で１０時間処理した。該
溶液を樹脂から取り出し、該樹脂をジクロロメタンで３回洗浄した。ＴＦＡ溶液
および洗液を合わせ、蒸発させた。残留物をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを用いて
クロマトグラフィーに付して、黄褐色の固体として所望の化合物を得た（２１.
２ｍｇ）。ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+ ４８４.４。
【００２５】 実施例２ ５−(３−フルオロ−フェニル)−２−イソブチル−１−[１−(４−トリフルオ
ロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メ
チルエステルの製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデ
ヒドを用いる以外は実施例１（ａ）−１（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固
体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４９６.４。
【００２６】 実施例３ １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−(３−フルオロ−
フェニル)−２−イソブチル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエス
テルの製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデ
ヒドを用い、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに３,４−ジ
クロロベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例１（ａ)−１（ｄ）の方法に従
って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４９６.４。
【００２７】 実施例４ ２−イソブチル−５−(３−メトキシ−フェニル)−１−[１−(４−トリフルオ
ロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メ
チルエステルの製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにｍ−アニスアルデヒドを用
いた以外は実施例１（ａ)−１（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として
製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５０８.４。
【００２８】 実施例５ １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５
−(３−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエ
ステルの製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにｍ−アニスアルデヒドを用
い、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに３,４−ジクロロベ
ンゾイルクロリドを用いた以外は実施例１（ａ)−１（ｄ）の方法に従って、標
記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５０８.２。
【００２９】 実施例６ ５−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−２−イソブチル−１
−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,
４−ジカルボン酸４−メチルエステルの製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに２−クロロ−５−トリフル
オロメチルベンズアルデヒドを用いた以外は実施例１（ａ)−１（ｄ）の方法に
従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５８０.４。
【００３０】 実施例７ ５−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−[１−(３,４−
ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−ピロリジン−２,４−ジ
カルボン酸４−メチルエステルの製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに２−クロロ−５−トリフル
オロメチルベンズアルデヒドを用い、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリ
ドの代わりに３,４−ジクロロベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例１（ａ)
−１（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５８０.４。
【００３１】 実施例８ ２−ベンジル−５−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−
[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４
−ジカルボン酸４−メチルエステルの製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
フェニルアラニンで開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに
２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いた以外は実施例１
（ａ)−１（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ
＋Ｈ]+ ６１４.４。
【００３２】 実施例９ ２−ベンジル−５−チオフェン−２−イル−１−[１−(４−トリフルオロメチ
ル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエ
ステルの製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
フェニルアラニンで開始した以外は実施例１（ａ)−１（ｄ）の方法に従って、
標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５１８.４。
【００３３】 実施例１０ ２−ベンジル−１−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−
チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエステル
の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
フェニルアラニンで開始し、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わ
りに３,４−ジクロロベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例１（ａ)−１（ｄ
）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５１８.
４。
【００３４】 実施例１１ ２−ベンジル−５−(３−フルオロ−フェニル)−１−[１−(４−トリフルオロ
メチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチ
ルエステルの製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
フェニルアラニンで開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに
３−フルオロベンズアルデヒドを用いた以外は実施例１（ａ)−１（ｄ）の方法
に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５３０.４。
【００３５】 実施例１２ ２−ベンジル−１−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−(
３−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエステ
ルの製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
フェニルアラニンで開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに
３−フルオロベンズアルデヒドを用い、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロ
リドの代わりに３,４−ジクロロベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例１（
ａ)−１（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋
Ｈ]+ ５３０.２。
【００３６】 実施例１３ ２−ベンジル−５−(３−メトキシ−フェニル)−１−[１−(４−トリフルオロ
メチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチ
ルエステルの製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
フェニルアラニンで開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに
ｍ−アニスアルデヒドを用いた以外は実施例１（ａ)−１（ｄ）の方法に従って
、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５４２.４。
【００３７】 実施例１４ ５−(３−ブロモ−４,５−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−１−[１−(
４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカ
ルボン酸４−メチルエステルの製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
アラニンで開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに３−ブロ
モベラトルアルデヒドを用いた以外は実施例１（ａ)−１（ｄ）の方法に従って
、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５７４.４。
【００３８】 実施例１５ ２−イソブチル−５−チオフェン−２−イル−１−[１−(４−トリフルオロメ
チル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 アクリル酸メチルの代わりにアクリル酸tert−ブチル（０.５ｍＬ）を用いた
以外は実施例１（ａ）−１（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造
した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４７０.０。
【００３９】 実施例１６ １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−(３−フルオロ−
フェニル)−２−イソブチル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 アクリル酸メチルの代わりにアクリル酸tert−ブチル（０.５ｍＬ）を用いた
以外は実施例３の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋
Ｈ]+ ４８１.８。
【００４０】 実施例１７ １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５
−(３−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 アクリル酸メチルの代わりにアクリル酸tert−ブチル（０.５ｍＬ）を用いた
以外は実施例５の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋
Ｈ]+ ４９４.０。
【００４１】 実施例１８ ５−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−[１−(３,４−
ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−ピロリジン−２,４−ジ
カルボン酸の製造 アクリル酸メチルの代わりにアクリル酸tert−ブチル（０.５ｍＬ）を用いた
以外は実施例７の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋
Ｈ]+ ５６６.０。
【００４２】 実施例１９ ５−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−２−イソブチル−１
−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,
４−ジカルボン酸の製造 アクリル酸メチルの代わりにアクリル酸tert−ブチル（０.５ｍＬ）を用いた
以外は実施例６の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋
Ｈ]+ ５６６.０。
【００４３】 実施例２０ １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５
−(２,３,５−トリクロロ−フェニル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製
造 アクリル酸メチルの代わりにアクリル酸tert−ブチル（０.５ｍＬ）を用い、
チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに２,３,５−トリクロロベンズ
アルデヒドを用いた以外は実施例１（ａ）−１（ｄ）の方法に従って、標記化合
物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５６８.０。
【００４４】 実施例２１ ５−(３−ブロモ−４,５−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−１−[１−(
４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカ
ルボン酸の製造 アクリル酸メチルの代わりにアクリル酸tert−ブチル（０.５ｍＬ）を用いた
以外は実施例１４の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ
＋Ｈ]+ ５６２.０。
【００４５】 実施例２２ ２−ベンジル−５−チオフェン−２−イル−１−[１−(４−トリフルオロメチ
ル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 アクリル酸メチルの代わりにアクリル酸tert−ブチル（０.５ｍＬ）を用いた
以外は実施例９の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋
Ｈ]+ ５０４.０。
【００４６】 実施例２３ ２−ベンジル−１−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−(
３−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 アクリル酸メチルの代わりにアクリル酸tert−ブチル（０.５ｍＬ）を用いた
以外は実施例１２の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ
＋Ｈ]+ ５１６.０。
【００４７】 実施例２４ ２−ベンジル−５−(３−フルオロ−フェニル)−１−[１−(４−トリフルオロ
メチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 アクリル酸メチルの代わりにアクリル酸tert−ブチル（０.５ｍＬ）を用いた
以外は実施例１１の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ
＋Ｈ]+ ５１６.０。
【００４８】 実施例２５ ２−ベンジル−５−(３−メトキシ−フェニル)−１−[１−(４−トリフルオロ
メチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 アクリル酸メチルの代わりにアクリル酸tert−ブチル（０.５ｍＬ）を用いた
以外は実施例１３の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ
＋Ｈ]+ ５２８.０。
【００４９】 実施例２６ ２−ベンジル−５−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−
[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４
−ジカルボン酸の製造 アクリル酸メチルの代わりにアクリル酸tert−ブチル（０.５ｍＬ）を用いた
以外は実施例８の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋
Ｈ]+ ６００.０。
【００５０】 実施例２７ ２−ベンジル−１−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−(
２,３,５−トリクロロ−フェニル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 アクリル酸メチルの代わりにアクリル酸tert−ブチル（０.５ｍＬ）を用い、
チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに２,３,５−トリクロロベンズ
アルデヒドを用いた以外は実施例９の方法に従って、標記化合物を固体として製
造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ６０１.８。
【００５１】 Ｗａｎｇ、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、ＢＡＬまたは他の適当な樹脂などの適当な
固相を用いてスキーム２に従った当該化合物の合成方法もまた本発明に包含され
る。
【００５２】
【化４】
【００５３】 式（Ｉ）で示される残りの化合物の合成は、化学的官能基の適当な操作および
保護と共に、上記した方法および下記実験セクションに記載する方法と類似の方
法によって行われる。
【００５４】 実施例２８ １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５
−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ａ）Ｗａｎｇ樹脂結合４−メチル−２−[(チオフェン−２−イルメチレン)−
アミノ]−ペンタン酸 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシン（５.０ｇ、０.８６ｍｍｏｌ／ｇ負荷）
を２０％ピペリジン／ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に懸濁し、２０分
間振盪した。樹脂から溶液をデカントし、再度、樹脂を第２の新しい溶液（１０
ｍＬ）で３０分間処理した。樹脂を濾過し、連続して、ジメチルホルムアミドで
３回、テトラヒドロフランで４回、ジクロロメタンで４回、およびメタノールで
４回洗浄した。 樹脂の一部（０.１ｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル（２ｍＬ
）に懸濁し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１０当量、０.０８ｍＬ
）で処理した。該混合物をリスト振盪器にて室温で１６時間振盪した。該混合物
を濾過し、連続して、テトラヒドロフランで４回、およびジクロロメタンで８回
洗浄した。
【００５５】 ｂ）Ｗａｎｇ樹脂結合２−イソブチル−５−チオフェン−２−イル−ピロリジ
ン−２,４−ジカルボン酸４−tert−ブチルエステル 実施例２８（ａ）の化合物（０.１ｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
（２ｍＬ）に懸濁した。該混合物をアクリル酸tert−ブチル（３当量、０.０３
８ｍＬ）、硝酸銀（３.５当量、５１ｍｇ）、およびトリエチルアミン（３.５当
量、０.０４２ｍｌ）で処理した。該混合物をリスト振盪器にて室温で１６時間
振盪した。該混合物を濾過し、連続して、テトラヒドロフランで４回、およびジ
クロロメタンで８回洗浄した。
【００５６】 ｃ）Ｗａｎｇ樹脂結合１−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]
−２−イソブチル−５−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボ
ン酸４−tert−ブチルエステル 実施例２８（ｂ）の化合物（０.１ｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
（２ｍＬ）に懸濁し、３,４−ジクロロベンゾイルクロリド（５当量、０.０９ｇ
）、およびトリエチルアミン（５当量、０.０６ｍＬ）で処理した。該混合物を
リスト振盪器にて室温で１６時間振盪した。該混合物を濾過し、連続して、テト
ラヒドロフランで４回、およびジクロロメタンで８回洗浄した。
【００５７】 ｄ）１−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル
−５−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸 実施例２８（ｃ）の化合物をニートのトリフルオロ酢酸で５時間処理した。該
溶液を樹脂から取り出し、樹脂をジクロロメタンで３回洗浄した。ＴＦＡ溶液お
よび洗液を合わせ、蒸発させた。樹脂を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを用いてク
ロマトグラフィーに付して固体として所望の化合物を得た（２１.２ｍｇ）。Ｍ
Ｓ [Ｍ＋Ｈ]+ ４７１.４。
【００５８】 実施例２９ ２−(２−カルバモイル−エチル)−５−チオフェン−２−イル−１−[１−(４
−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカル
ボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
グルタミン（Ｔｒｔ）で開始し、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わり
に４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）
−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ
]+ ４８５.４。
【００５９】 実施例３０ １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−(３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イルメチル)−５−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカ
ルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始した以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に
従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４９５.４。
【００６０】 実施例３１ ２−(３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−５−チオフェン−２−イル−１
−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,
４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わり
に４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）
−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ
]+ ４９４.４。
【００６１】 実施例３２ ２−イソブチル−１−(１−フェニル−メタノイル)−５−チオフェン−２−イ
ル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを用いた
以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として
製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４０２.４。
【００６２】 実施例３３ ２−イソブチル−１−(１−フェニル−メタノイル)−５−チオフェン−２−イ
ル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
セリン（ｔＢｕ）で開始し、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりにベ
ンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って
、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ３７６.４。
【００６３】 実施例３４ ２−イソブチル−５−チオフェン−２−イル−１−(１−ｏ−トリル−メタノ
イル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりにｏ−トルオイルクロリドを用
いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体と
して製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４１６.５。
【００６４】 実施例３５ １−[１−(４−クロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５−チオ
フェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−クロロベンゾイルクロリ
ドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を
固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４１６.５。
【００６５】 実施例３６ ５−ベンゾフラン−２−イル−２−イソブチル−１−[１−(４−トリフルオロ
メチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにベンゾフラン−２−カルボ
キシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−ト
リフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（
ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５０
４.４。
【００６６】 実施例３７ ５−ベンゾフラン−２−イル−２−カルバモイルメチル−１−[１−(４−トリ
フルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸
の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
アスパラギン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代
わりにベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベン
ゾイルクロリドの代わりに４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた
以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として
製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５０５.４。
【００６７】 実施例３８ ５−ベンゾフラン−２−イル−２−(２−カルバモイル−エチル)−１−[１−(
４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカ
ルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
グルタミン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りにベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒトを用い、３,４−ジクロロベンゾ
イルクロリドの代わりに４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以
外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製
造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５１８.４。
【００６８】 実施例３９ ５−ベンゾフラン−２−イル−２−(３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−
１−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２
,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りにベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾ
イルクロリドの代わりに４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以
外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製
造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５２８.４。
【００６９】 実施例４０ ５−ベンゾフラン−２−イル−２−ヒドロキシメチル−１−[１−(４−トリフ
ルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の
製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
セリン（ｔＢｕ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに
ベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイル
クロリドの代わりに４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は
実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造し
た。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４７８.４。
【００７０】 実施例４１ ２−イソブチル−１−(１−ナフタレン−１−イル−メタノイル)−５−チオフ
ェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに１−ナフトイルクロリドを用
いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体と
して製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４５２.５。
【００７１】 実施例４２ ５−フラン−２−イル−２−イソブチル−１−[１−(４−トリフルオロメチル
−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにフラン−２−カルボキシア
ルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−トリフル
オロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の
方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４５４.４。
【００７２】 実施例４３ ５−[５−(４−クロロ−フェニル)−フラン−２−イル]−２−イソブチル−１
−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,
４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに５−(４−クロロ−フェニ
ル)−フラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルク
ロリドの代わりに４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実
施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した
。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５６４.９。
【００７３】 実施例４４ ５−[５−(４−クロロ−フェニル)−フラン−２−イル]−２−イソブチル−１
−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,
４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにチアゾール−２−カルボキ
シアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−トリ
フルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ
）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４７１.
４。
【００７４】 実施例４５ ２−(２−カルバモイル−エチル)−５−フラン−２−イル−１−(１−ｏ−ト
リル−メタノイル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
グルタミン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りにフラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルク
ロリドの代わりにｏ−トルオイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２
８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+
４１５.４。
【００７５】 実施例４６ ５−フラン−２−イル−２−ヒドロキシメチル−１−(１−ｏ−トリル−メタ
ノイル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
セリン（ｔＢｕ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに
フラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリ
ドの代わりにｏ−トルオイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（
ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ３７
４.３。
【００７６】 実施例４７ ５−フラン−２−イル−２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−１−(
１−ｏ−トリル−メタノイル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りにフラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルク
ロリドの代わりにｏ−トルオイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２
８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+
４２４.４。
【００７７】 実施例４８ ２−(２−カルバモイル−エチル)−５−チアゾール−２−イル−１−(１−ｏ
−トリル−メタノイル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
グルタミン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りにチアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイ
ルクロリドの代わりにｏ−トルオイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）
−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ
]+ ４３２.４。
【００７８】 実施例４９ ２−ヒドロキシメチル−５−チアゾール−２−イル−１−(１−ｏ−トリル−
メタノイル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
セリン（ｔＢｕ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに
チアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルク
ロリドの代わりにｏ−トルオイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２
８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+
３９１.４。
【００７９】 実施例５０ ２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−５−チアゾール−２−イル−１
−(１−ｏ−トリル−メタノイル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りにチアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイ
ルクロリドの代わりにｏ−トルオイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）
−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ
]+ ４４１.４。
【００８０】 実施例５１ ２−(２−カルバモイル−エチル)−５−[５−(４−クロロ−フェニル)−フラ
ン−２−イル]−１−(１−ｏ−トリル−メタノイル)−ピロリジン−２,４−ジカ
ルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
グルタミン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りに５−(４−クロロ−フェニル)−フラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、
３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりにｏ−トルオイルクロリドを用い
た以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体とし
て製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５２５.９。
【００８１】 実施例５２ ５−[５−(４−クロロ−フェニル)−フラン−２−イル]−２−ヒドロキシメチ
ル−１−(１−ｏ−トリル−メタノイル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の
製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
セリン（ｔＢｕ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに
５−(４−クロロ−フェニル)−フラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,
４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりにｏ−トルオイルクロリドを用いた以
外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製
造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４８４.９。
【００８２】 実施例５３ ５−[５−(４−クロロ−フェニル)−フラン−２−イル]−２−(１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イルメチル)−１−(１−ｏ−トリル−メタノイル)−ピロリジン−
２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りに５−(４−クロロ−フェニル)−フラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、
３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりにｏ−トルオイルクロリドを用い
た以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体とし
て製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５３４.９。
【００８３】 実施例５４ ２−(２−カルバモイル−エチル)−５−チオフェン−２−イル−１−(１−ｏ
−トリル−メタノイル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
グルタミン（Ｔｒｔ）で開始し、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わり
にｏ−トルオイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法
に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４３１.４。
【００８４】 実施例５５ ２−ヒドロキシメチル−５−チオフェン−２−イル−１−(１−ｏ−トリル−
メタノイル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
セリン（ｔＢｕ）で開始し、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりにｏ
−トルオイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従
って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ３９０.４。
【００８５】 実施例５６ ２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−５−チオフェン−２−イル−１
−(１−ｏ−トリル−メタノイル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わり
にｏ−トルオイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法
に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４４０.４。
【００８６】 実施例５７ １−[１−(４−クロロ−フェニル)−メタノイル]−５−フラン−２−イル−２
−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸
の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りにフラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルク
ロリドの代わりに４−クロロベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ
）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋
Ｈ]+ ４４４.８。
【００８７】 実施例５８ ２−(２−カルバモイル−エチル)−１−[１−(４−クロロ−フェニル)−メタ
ノイル]−５−チアゾール−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
グルタミン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りにチアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイ
ルクロリドの代わりに４−クロロベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８
（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [
Ｍ＋Ｈ]+ ４５２.８。
【００８８】 実施例５９ １−[１−(４−クロロ−フェニル)−メタノイル]−２−ヒドロキシメチル−５
−チアゾール−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
セリン（ｔＢｕ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに
チアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルク
ロリドの代わりに４−クロロベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ
）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋
Ｈ]+ ４１１.８。
【００８９】 実施例６０ １−[１−(４−クロロ−フェニル)−メタノイル]−２−(１Ｈ−イミダゾール
−４−イルメチル)−５−チアゾール−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボ
ン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りにチアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイ
ルクロリドの代わりに４−クロロベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８
（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [
Ｍ＋Ｈ]+ ４６１.８。
【００９０】 実施例６１ ５−[５−(４−クロロ−フェニル)−フラン−２−イル]−１−[１−(４−クロ
ロ−フェニル)−メタノイル]−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２,４−ジ
カルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
セリン（ｔＢｕ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに
５−(４−クロロ−フェニル)−フラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,
４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−クロロベンゾイルクロリドを用
いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体と
して製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５０５.３。
【００９１】 実施例６２ ２−(２−カルバモイル−エチル)−１−[１−(４−クロロ−フェニル)−メタ
ノイル]−５−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
グルタミン（Ｔｒｔ）で開始し、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わり
に４−クロロベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）
の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４５１.８
。
【００９２】 実施例６３ ５−フラン−２−イル−２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−１−[
１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−
ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りにフラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルク
ロリドの代わりに４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実
施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した
。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４７８.３。
【００９３】 実施例６４ ２−(２−カルバモイル−エチル)−５−チアゾール−２−イル−１−[１−(４
−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカル
ボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
グルタミン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りにチアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイ
ルクロリドの代わりに４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外
は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造
した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４８６.４。
【００９４】 実施例６５ ２−ヒドロキシメチル−５−チアゾール−２−イル−１−[１−(４−トリフル
オロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製
造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
セリン（ｔＢｕ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに
チアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルク
ロリドの代わりに４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実
施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した
。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４４５.３。
【００９５】 実施例６６ ２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−５−チアゾール−２−イル−１
−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,
４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りにチアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイ
ルクロリドの代わりに４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外
は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造
した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４９５.４。
【００９６】 実施例６７ ５−[５−(４−クロロ−フェニル)−フラン−２−イル]−２−ヒドロキシメチ
ル−１−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン
−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
セリン（ｔＢｕ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに
５−(４−クロロ−フェニル)−フラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,
４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−トリフルオロメチルベンゾイル
クロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化
合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５３８.８。
【００９７】 実施例６８ ５−[５−(４−クロロ−フェニル)−フラン−２−イル]−２−(１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イルメチル)−１−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メ
タノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りに５−(４−クロロ−フェニル)−フラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、
３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−トリフルオロメチルベンゾ
イルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標
記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５８８.９。
【００９８】 実施例６９ ２−(２−カルバモイル−エチル)−１−(１−ナフタレン−１−イル−メタノ
イル)−５−チアゾール−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
グルタミン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りにチアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイ
ルクロリドの代わりに１−ナフトイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）
−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ
]+ ４６８.５。
【００９９】 実施例７０ ２−ヒドロキシメチル−１−(１−ナフタレン−１−イル−メタノイル)−５−
チアゾール−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
セリン（ｔＢｕ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに
チアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルク
ロリドの代わりに１−ナフトイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２
８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+
４２７.４。
【０１００】 実施例７１ ２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−１−(１−ナフタレン−１−イ
ル−メタノイル)−５−チアゾール−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン
酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りにチアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイ
ルクロリドの代わりに１−ナフトイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）
−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ
]+ ４７７.５。
【０１０１】 実施例７２ ２−(２−カルバモイル−エチル)−５−[５−(４−クロロ−フェニル)−フラ
ン−２−イル]−１−(１−ナフタレン−１−イル−メタノイル)−ピロリジン−
２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
グルタミン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りに５−(４−クロロ−フェニル)−フラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、
３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに１−ナフトイルクロリドを用い
た以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体とし
て製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５６１.９。
【０１０２】 実施例７３ ５−[５−(４−クロロ−フェニル)−フラン−２−イル]−２−(１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イルメチル)−１−(１−ナフタレン−１−イル−メタノイル)−ピ
ロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わ
りに５−(４−クロロ−フェニル)−フラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、
３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに１−ナフトイルクロリドを用い
た以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体とし
て製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５７０.９。
【０１０３】 実施例７４ ２−(２−カルバモイル−エチル)−１−(１−ナフタレン−１−イル−メタノ
イル)−５−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
グルタミン（Ｔｒｔ）で開始し、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わり
に１−ナフトイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法
に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４６７.５。
【０１０４】 実施例７５ ２−ヒドロキシメチル−１−(１−ナフタレン−１−イル−メタノイル)−５−
チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
セリン（ｔＢｕ）で開始し、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに１
−ナフトイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従
って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４２６.４。
【０１０５】 実施例７６ ２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−１−(１−ナフタレン−１−イ
ル−メタノイル)−５−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン
酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わり
に１−ナフトイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法
に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４７６.５。
【０１０６】 実施例７７ ２−イソブチル−５−チオフェン−３−イル−１−[１−(４−トリフルオロメ
チル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにチオフェン−３−カルボキ
シアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−トリ
フルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ
）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４７０.
４。
【０１０７】 実施例７８ ５−フラン−３−イル−２−イソブチル−１−[１−(４−トリフルオロメチル
−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにフラン−３−カルボキシア
ルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−トリフル
オロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の
方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４５４.４。
【０１０８】 実施例７９ ２−イソブチル−５−ピリジン−２−イル−１−[１−(４−トリフルオロメチ
ル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにピリジン−２−カルボキシ
アルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−トリフ
ルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）
の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４６５.４
。
【０１０９】 実施例８０ ５−(５−エチル−フラン−２−イル)−２−イソブチル−１−[１−(４−トリ
フルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸
の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりに５−エチル−フラン−２−
カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに
４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−
２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４８２.４。
【０１１０】 実施例８１ ２−イソブチル−５−チアゾール−２−イル−１−(１−ｐ−トリル−メタノ
イル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにチアゾール−２−カルボキ
シアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりにｐ−トル
オイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、
標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４１７.４。
【０１１１】 実施例８２ ５−ベンゾフラン−２−イル−２−イソブチル−１−(１−ｐ−トリル−メタ
ノイル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにベンゾフラン−２−カルボ
キシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりにｐ−ト
ルオイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って
、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４５０.５。
【０１１２】 実施例８３ １−[１−(４−tert−ブチル−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５
−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−ｔ−ブチルベンゾイルク
ロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合
物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４５８.５。
【０１１３】 実施例８４ １−[１−(４−エチル−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５−チオ
フェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−エチルベンゾイルクロリ
ドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を
固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４３０.５。
【０１１４】 実施例８５ １−(１−ビフェニル−４−イル−メタノイル)−２−イソブチル−５−チオフ
ェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−ビフェニルカルボニルク
ロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合
物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４７８.５。
【０１１５】 実施例８６ １−[１−(３−クロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５−チオ
フェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに３−クロロベンゾイルクロリ
ドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を
固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４３６.９。
【０１１６】 実施例８７ １−[１−(３−ブロモ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５−チオ
フェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに３−ブロモベンゾイルクロリ
ドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を
固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４８１.３。
【０１１７】 実施例８８ ２−イソブチル−５−チオフェン−２−イル−１−(１−ｍ−トリル−メタノ
イル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりにｍ−トルオイルクロリドを用
いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体と
して製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４１６.５。
【０１１８】 実施例８９ １−[１−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−
５−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに３,４−ジフルオロベンゾイル
クロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化
合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４３８.４。
【０１１９】 実施例９０ １−[１−(４−フルオロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５−チ
オフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−フルオロベンゾイルクロ
リドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物
を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４２０.４。
【０１２０】 実施例９１ ５−フラン−２−イル−２−イソブチル−１−(１−ｐ−トリル−メタノイル)
−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにフラン−２−カルボキシア
ルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりにｐ−トルオイ
ルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記
化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４００.４。
【０１２１】 実施例９２ １−[１−(４−クロロ−フェニル)−メタノイル]−２−ヒドロキシメチル−５
−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
セリン（ｔＢｕ）で開始し、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４
−クロロベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方
法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４１０.８。
【０１２２】 実施例９３ ２−ヒドロキシメチル−５−チオフェン−２−イル−１−[１−(４−トリフル
オロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製
造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
セリン（ｔＢｕ）で開始し、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４
−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２
８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+
４４４.３。
【０１２３】 実施例９４ ２−カルバモイルメチル−１−(１−ナフタレン−１−イル−メタノイル)−５
−チアゾール−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
アスパラギン（Ｔｒｔ）で開始し、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代
わりにチアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾ
イルクロリドの代わりに１−ナフトイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ
）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋
Ｈ]+ ４５４.４。
【０１２４】 実施例９５ １−[１−(ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−２−イソブ
チル−５−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２,５−ビストリフルオロメチ
ルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従
って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５３８.４。
【０１２５】 実施例９６ １−[１−(ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−２−イソブ
チル−５−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに３,５−ビストリフルオロメチ
ルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従
って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５３８.４。
【０１２６】 実施例９７ ２−イソブチル−５−チアゾール−２−イル−１−[１−(３−トリフルオロメ
チル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにチアゾール−２−カルボキ
シアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに３−トリ
フルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ
）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４７１.
４。
【０１２７】 実施例９８ １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５
−チアゾール−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにチアゾール−２−カルボキ
シアルデヒドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標
記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４７２.４。
【０１２８】 実施例９９ １−[１−(３−ブロモ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５−チア
ゾール−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにチアゾール−２−カルボキ
シアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに３−ブロ
モベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従
って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４８２.３。
【０１２９】 実施例１００ １−[１−(４−エチル−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５−チア
ゾール−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにチアゾール−２−カルボキ
シアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−エチ
ルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従
って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４３１.５。
【０１３０】 実施例１０１ １−[１−(４−tert−ブチル−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５
−チアゾール−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにチアゾール−２−カルボキ
シアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−ｔ−
ブチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法
に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４５９.５。
【０１３１】 実施例１０２ ５−フラン−２−イル−２−イソブチル−１−[１−(３−トリフルオロメチル
−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにフラン−２−カルボキシア
ルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに３−トリフル
オロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の
方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４５４.４。
【０１３２】 実施例１０３ １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−フラン−２−イ
ル−２−イソブチル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにフラン−２−カルボキシア
ルデヒドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化
合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４５５.３。
【０１３３】 実施例１０４ １−[１−(３−ブロモ−フェニル)−メタノイル]−５−フラン−２−イル−２
−イソブチル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにフラン−２−カルボキシア
ルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに３−ブロモベ
ンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って
、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４６５.３。
【０１３４】 実施例１０５ ５−ベンゾフラン−２−イル−２−イソブチル−１−[１−(３−トリフルオロ
メチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにベンゾフラン−２−カルボ
キシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに３−ト
リフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（
ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５０
４.４。
【０１３５】 実施例１０６ ５−ベンゾフラン−２−イル−１−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタ
ノイル]−２−イソブチル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにベンゾフラン−２−カルボ
キシアルデヒドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、
標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５０５.３。
【０１３６】 実施例１０７ ５−ベンゾフラン−２−イル−１−[１−(３−ブロモ−フェニル)−メタノイ
ル]−２−イソブチル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにベンゾフラン−２−カルボ
キシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに３−ブ
ロモベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に
従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５１５.３。
【０１３７】 実施例１０８ ５−ベンゾフラン−２−イル−１−[１−(４−tert−ブチル−フェニル)−メ
タノイル]−２−イソブチル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにベンゾフラン−２−カルボ
キシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−ｔ
−ブチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方
法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４９２.５。
【０１３８】 実施例１０９ ５−ベンゾフラン−２−イル−４−カルバモイル−２−イソブチル−１−[１
−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２−カル
ボン酸の製造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、チオフェン−２−
カルボキシアルデヒドの代わりにベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒドを用
い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−トリフルオロメチルベ
ンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って
、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５０３.４。
【０１３９】 実施例１１０ ４−カルバモイル−５−フラン−２−イル−２−イソブチル−１−[１−(４−
トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２−カルボン酸の
製造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、チオフェン−２−
カルボキシアルデヒドの代わりにフラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、３
,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−トリフルオロメチルベンゾイ
ルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記
化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４５３.４。
【０１４０】 実施例１１１ ４−カルバモイル−２−イソブチル−５−チアゾール−２−イル−１−[１−(
４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２−カルボン
酸の製造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、チオフェン−２−
カルボキシアルデヒドの代わりにチアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い
、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−トリフルオロメチルベン
ゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、
標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４７０.４。
【０１４１】 実施例１１２ ４−カルバモイル−２−イソブチル−５−チアゾール−２−イル−１−[１−(
３−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２−カルボン
酸の製造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、チオフェン−２−
カルボキシアルデヒドの代わりにチアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い
、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに３−トリフルオロメチルベン
ゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、
標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４７０.４。
【０１４２】 実施例１１３ ４−カルバモイル−１−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−
２−イソブチル−５−チアゾール−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸の製
造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、チオフェン−２−
カルボキシアルデヒドの代わりにチアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い
た以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体とし
て製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４７１.３。
【０１４３】 実施例１１４ １−[１−(３−ブロモ−フェニル)−メタノイル]−４−カルバモイル−２−イ
ソブチル−５−チアゾール−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸の製造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、チオフェン−２−
カルボキシアルデヒドの代わりにチアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い
、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに３−ブロモベンゾイルクロリ
ドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を
固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４８１.３。
【０１４４】 実施例１１５ ４−カルバモイル−１−[１−(４−エチル−フェニル)−メタノイル]−２−イ
ソブチル−５−チアゾール−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸の製造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、チオフェン−２−
カルボキシアルデヒドの代わりにチアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い
、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−エチルベンゾイルクロリ
ドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を
固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４３０.５。
【０１４５】 実施例１１６ １−[１−(４−tert−ブチル−フェニル)−メタノイル]−４−カルバモイル−
２−イソブチル−５−チアゾール−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸の製
造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、チオフェン−２−
カルボキシアルデヒドの代わりにチアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い
、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−tert−ブチルベンゾイル
クロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化
合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４５８.５。
【０１４６】 実施例１１７ ４−カルバモイル−２−イソブチル−５−チオフェン−３−イル−１−[１−(
４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２−カルボン
酸の製造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、チオフェン−２−
カルボキシアルデヒドの代わりにチオフェン−３−カルボキシアルデヒドを用い
、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−トリフルオロメチルベン
ゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、
標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４６９.４。
【０１４７】 実施例１１８ ４−カルバモイル−５−フラン−３−イル−２−イソブチル−１−[１−(４−
トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２−カルボン酸の
製造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、チオフェン−２−
カルボキシアルデヒドの代わりにフラン−３−カルボキシアルデヒドを用い、３
,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−トリフルオロメチルベンゾイ
ルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記
化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４５３.４。
【０１４８】 実施例１１９ ４−カルバモイル−２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−５−チオフ
ェン−２−イル−１−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]
−ピロリジン−２−カルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルア
ミドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−トリフルオロ
メチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法
に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４９３.４。
【０１４９】 実施例１２０ ４−カルバモイル−２−イソブチル−５−チオフェン−２−イル−１−[１−(
３−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２−カルボン
酸の製造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、３,４−ジクロロ
ベンゾイルクロリドの代わりに３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用
いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体と
して製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４６９.４。
【０１５０】 実施例１２１ ４−カルバモイル−２−イソブチル−５−チオフェン−２−イル−１−[１−(
３−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２−カルボン
酸の製造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用いた以外は実施例２８
（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [
Ｍ＋Ｈ]+ ４６９.４。
【０１５１】 実施例１２２ １−[１−(３−ブロモ−フェニル)−メタノイル]−４−カルバモイル−２−イ
ソブチル−５−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸の製造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、３,４−ジクロロ
ベンゾイルクロリドの代わりに３−ブロモメチルベンゾイルクロリドを用いた以
外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製
造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４８０.３。
【０１５２】 実施例１２３ ４−カルバモイル−５−フラン−２−イル−２−イソブチル−１−[１−(３−
トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２−カルボン酸の
製造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、チオフェン−２−
カルボキシアルデヒドの代わりにフラン−２−カルボキシアルデヒドを用い、３
,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに３−トリフルオロメチルベンゾイ
ルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って、標記
化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４５３.４。
【０１５３】 実施例１２４ ４−カルバモイル−２−イソブチル−５−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル)−１−(１−ｍ−トリル−メタノイル)−ピロリジン−２−カルボン
酸の製造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、チオフェン−２−
カルボキシアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボ
キシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりにｐ−ト
ルオイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って
、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４１３.４。
【０１５４】 実施例１２６ ４−カルバモイル−１−[１−(４−エチル−フェニル)−メタノイル]−２−イ
ソブチル−５−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピロリジン−２
−カルボン酸の製造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、チオフェン−２−
カルボキシアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボ
キシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−エ
チルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に
従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４２７.５。
【０１５５】 実施例１２７ １−[１−(４−tert−ブチル−フェニル)−メタノイル]−４−カルバモイル−
２−イソブチル−５−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピロリジ
ン−２−カルボン酸の製造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、チオフェン−２−
カルボキシアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボ
キシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−ter
t−ブチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の
方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４５５.５。
【０１５６】 実施例１２８ ４−カルバモイル−１−[１−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−メタノイル]
−２−イソブチル−５−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−ピロリ
ジン−２−カルボン酸の製造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、チオフェン−２−
カルボキシアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボ
キシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに３,４−
ジフルオロベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の
方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４３５.４。
【０１５７】 実施例１２９ １−[１−(ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−４−カルバ
モイル−２−イソブチル−５−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−
ピロリジン−２−カルボン酸の製造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、チオフェン−２−
カルボキシアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボ
キシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに２,５−
ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−
２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ５３５.４。
【０１５８】 実施例１３０ ４−カルバモイル−２−イソブチル−５−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル)−１−(１−ナフタレン−１−イル−メタノイル)−ピロリジン−２
−カルボン酸の製造 アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルアミドを用い、チオフェン−２−
カルボキシアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボ
キシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに１−ナ
フトイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従って
、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４４９.５。
【０１５９】 実施例１３１ ４−カルバモイル−２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−５−チオフ
ェン−２−イル−１−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]
−ピロリジン−２−カルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルア
ミドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに３−トリフルオロ
メチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法
に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４９３.４。
【０１６０】 実施例１３２ １−[１−(４−tert−ブチル−フェニル)−メタノイル]−４−カルバモイル−
２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−５−チオフェン−２−イル−ピロ
リジン−２−カルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルア
ミドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに４−tert−ブチル
ベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）−２８（ｄ）の方法に従っ
て、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４８１.５。
【０１６１】 実施例１３３ ４−カルバモイル−２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−５−チアゾ
ール−２−イル−１−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]
−ピロリジン−２−カルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルア
ミドを用い、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにチアゾール−２
−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わり
に３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）
−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ
]+ ４９４.４。
【０１６２】 実施例１３４ ４−カルバモイル−２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−５−チアゾ
ール−２−イル−１−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]
−ピロリジン−２−カルボン酸の製造 Ｗａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりにＷａｎｇ結合Ｆｍｏｃ−Ｌ−
ヒスチジン（Ｔｒｔ）で開始し、アクリル酸tert−ブチルの代わりにアクリルア
ミドを用い、チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにチアゾール−２
−カルボキシアルデヒドを用い、３,４−ジクロロベンゾイルクロリドの代わり
に４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例２８（ａ）
−２８（ｄ）の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ
]+ ４９４.４。
【０１６３】 スキーム３に従った実施例１５の化合物の別の合成方法および実施例１３５〜
１４７の化合物の合成方法もまた本発明に包含される。
【０１６４】
【化５】
【０１６５】 実施例１５（スキーム３に従った別の製造法） １−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチ
ル−５−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ａ）４−メチル−２−[(チオフェン−２−イルメチレン)−アミノ]−ペンタン
酸ｔ−ブチルエステル ロイシンｔ−ブチルエステル（１０ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）中撹拌溶液
にチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（５.０ｍＬ）を添加し、該混合物を
９０℃に２時間加熱する。該混合物を冷却し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過し、油状物に蒸発させた（１４.５ｇ）。
【０１６６】 ｂ）２−イソブチル−５−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカ
ルボン酸２,４−ジ−tert−ブチルエステル 化合物１３５（ａ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌し
た。アクリル酸tert−ブチル（２当量、１５ｍＬ）を添加し、次いで、酢酸銀（
１.５当量、１２.９２ｇ）およびトリエチルアミン（１.０当量、７.２ｍＬ）を
添加した。該混合物を１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム２５０ｍＬ中に注
いだ。該混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、油状物に蒸発させた。
【０１６７】 ｃ）１−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−２−イソ
ブチル−５−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２,４−
ジ−tert−ブチルエステル 化合物１３５（ｂ）の一部（０.５５ｇ）をテトラヒドロフラン（２.５ｍＬ）
に溶解し、トリエチルアミン（１.１当量、０.２ｍＬ）および４−トリフルオロ
メチルベンゾイルクロリド（１.１当量、０.２ｍＬ）で処理した。該混合物を１
４時間撹拌した。該混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて固体を得た。粗
製固体を分取ＨＰＬＣに付すことよって精製して標記化合物を白色固体として得
た。
【０１６８】 ｄ）１−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−２−イソ
ブチル−５−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸 化合物１３５（ｃ）をニートのトリフルオロ酢酸中にて１時間撹拌し、ジクロ
ロエタンで希釈し、蒸発させて、黄褐色の固体を得、それを、Ｇｉｌｓｏｎ逆相
ＨＰＬＣを用いてクロマトグラフィーに付して所望の化合物を固体として得た。
ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４７０.１。
【０１６９】 実施例１３５ １−[１−(４−シアノ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５−チオ
フェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに４−シアノベンゾイル
クロリドを用いた以外はスキーム３の方法に従って、標記化合物を固体として製
造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４２７.１。
【０１７０】 実施例１３６ １−[１−(４−ニトロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５−チオ
フェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに４−ニトロベンゾイル
クロリドを用いた以外はスキーム３の方法に従って、標記化合物を固体として製
造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４４７.０。
【０１７１】 実施例１３７ ２−イソブチル−５−チオフェン−２−イル−１−(１−チオフェン−２−イ
ル−メタノイル)ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりにチオフェン−２−カル
ボニルクロリドを用いた以外はスキーム３の方法に従って、標記化合物を固体と
して製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４０８.２。
【０１７２】 実施例１３８ ５−sec−ブチル−２−イソブチル−１−[１−(４−トリフルオロメチル−フ
ェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエステル
の製造 アクリル酸t−ブチルの代わりにアクリル酸メチルを用い、チオフェン−２−
カルボキシアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを用いた以外はスキーム
３の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４５９.
１。
【０１７３】 実施例１３９ １−[１−(４−シアノ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５−チオ
フェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエステルの製
造 アクリル酸t−ブチルの代わりにアクリル酸メチルを用い、４−トリフルオロ
メチルベンゾイルクロリドの代わりに４−シアノベンゾイルクロリドを用いた以
外はスキーム３の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋
Ｈ]+ ４４１.２。
【０１７４】 実施例１４０ １−[１−(４−ニトロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５−チオ
フェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエステルの製
造 アクリル酸t−ブチルの代わりにアクリル酸メチルを用い、４−トリフルオロ
メチルベンゾイルクロリドの代わりに４−ニトロベンゾイルクロリドを用いた以
外はスキーム３の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋
Ｈ]+ ４６１.２。
【０１７５】 実施例１４１ １−[１−(４−ピリジル)−メタノイル]−２−イソブチル−５−チオフェン−
２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエステルの製造 アクリル酸t−ブチルの代わりにアクリル酸メチルを用い、４−トリフルオロ
メチルベンゾイルクロリドの代わりに４−アザ−ベンゾイルクロリドを用いた以
外はスキーム３の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋
Ｈ]+ ４１６.１。
【０１７６】 実施例１４２ １−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチ
ル−５−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−メチル
エステルの製造 ロイシン−ｔ−ブチルエステルの代わりにロイシンメチルエステルを用いた以
外はスキーム３の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋
Ｈ]+ ４８４.２。
【０１７７】 実施例１４３ １−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチ
ル−５−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２−ベンジ
ルエステルの製造 ロイシン−ｔ−ブチルエステルの代わりにロイシンベンジルエステルを用いた
以外はスキーム３の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ
＋Ｈ]+ ５６０.２。
【０１７８】 実施例１４４ １−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチ
ル−５−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸２,４−ジメ
チルエステルの製造 ロイシン−ｔ−ブチルエステルの代わりにロイシンメチルエステルを用い、ア
クリル酸t−ブチルの代わりにアクリル酸メチルを用いた以外はスキーム３の方
法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４９８.１。
【０１７９】 実施例１４５ １−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチ
ル−５−チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 ４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの代わりに３−トリフルオロメチ
ルベンゾイルクロリドを用いた以外はスキーム３の方法に従って、標記化合物を
固体として製造した。ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+ ４７０.２。
【０１８０】 実施例１４６ １−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチ
ル−５−メチル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを用いた
以外はスキーム３の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ ４
０２.４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８１】 実施例１４７ １−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチ
ル−５−(２−メチルエチル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸の製造 チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを用
いた以外はスキーム３の方法に従って、標記化合物を固体として製造した。ＭＳ
４３０.４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８２】 ヒトおよび他の哺乳動物の治療のために式（Ｉ）で示される化合物またはその
医薬上許容される塩を使用するには、それは、通常、標準的な製薬業務に従って
医薬組成物として処方される。
【０１８３】 本発明のリカンドは、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口
投与、局所投与、経皮投与、または経粘膜投与を包含する種々の経路によって投
与することができる。全身投与については、経口投与が好ましい。経口投与につ
いては、例えば、当該化合物を、カプセル剤、錠剤、ならびにシロップ剤、エリ
キシル剤および濃縮点滴剤のような液体製剤などの慣用的な経口投与剤形に処方
することができる。
【０１８４】 別法として、注射剤（非経口投与）、例えば、筋肉注射、静脈注射、腹腔内注
射、および皮下注射を用いることができる。注射剤については、本発明の化合物
を、好ましくは、生理食塩水、ハンクス溶液もしくはリンゲル溶液のような生理
学的に適合する緩衝液または溶液中の、液剤に処方する。加えて、当該化合物は
、固体形態で処方され、使用直前に、再溶解または懸濁することができる。凍結
乾燥形態もまた調製することができる。
【０１８５】 全身投与はまた、経粘膜手段または経皮手段によるものであってもよい。経粘
膜投与または経皮投与については、浸透させるべき障壁に適した浸透剤が処方に
おいて用いられる。かかる浸透剤は、当該技術分野において一般的に知られてお
り、例えば、経粘膜投与については、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げら
れる。加えて、界面活性剤を用いて浸透を促進させることができる。経粘膜投与
は、例えば、鼻用スプレー剤、直腸用坐剤、または膣用坐剤を介して行うことが
できる。
【０１８６】 局所投与については、本発明の化合物は、当該技術分野において一般的に知ら
れているように、軟膏剤、ゲル剤、またはクリーム剤に処方することができる。
【０１８７】 種々の化合物の投与量は、化合物（ＩＣ50）効力、（ＥＣ50）効力および生物
学的半減期（化合物の）、患者の年齢、大きさおよび体重、ならびに患者に伴う
疾患または障害のような因子を考慮して標準的な方法によって決定され得る。こ
れらの因子および他の考慮すべき因子の重要さは、当業者に知られている。
【０１８８】 投与量はまた、投与経路および経口生物学的利用能の程度に依存する。例えば
、低い経口生物学的利用能を有する化合物については、比較的高い投与量を投与
しなければならない。経口投与は、本発明の化合物の好ましい投与方法である。
【０１８９】 好ましくは、当該組成物は、単位投与剤形である。経口投与については、例え
ば、錠剤またはカプセル剤を投与することができ。鼻投与については、定量型エ
アゾール剤を投与することができ、経皮投与については、局所処方物またはパッ
チ剤を投与することができ、経粘膜送達については、バッカルパッチ剤を投与す
ることができる。各々の場合、投与は、患者が単一用量を投与することができる
ように行われる。
【０１９０】 経口投与についての各投与単位は、適当には、遊離塩基として計算して、式（
Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩０.０１〜５００ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは、０.１〜５０ｍｇ／ｋｇを含有する。非経口経路、鼻経路、経
口吸入経路、経粘膜経路または経皮経路についての日用量は、適当には、式（Ｉ
）で示される化合物０.０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有する。局所処方物は
、適当には、式（Ｉ）で示される化合物を０.０１〜５.０％含有する。該活性成
分は、当業者に容易に明らかであるように、所望の活性を示すのに十分なように
、１日あたり１〜６回、好ましくは、１回投与することができる。
【０１９１】 本明細書で用いる場合、疾患の「治療」としては、疾患の予防、遅延、予防、
治療および治癒が挙げられるが、それらに限定されるものではない。本明細書で
用いる場合、本発明の化合物を用いて治療可能な「疾患」としては、角膜炎、脳
炎、口唇ヘルペス、新生児疾患、陰部ヘルペス、水痘、帯状ヘルペス、肺炎、大
腸炎、網膜炎、巨細胞性封入体病、バラ疹、熱性発作、骨髄移植抑制（bone mar
row graft suppression）、間質性肺炎、多発性硬化症、単核細胞症、バーキッ
トリンパ腫、鼻咽頭癌、ホジキン病、カポージ肉腫、および多発性骨髄腫が挙げ
られるが、それらに限定されるものではない。
【０１９２】 経口投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許
容される塩の組成物は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として
処方することができる。シロップ処方物は、一般に、当該化合物または塩の、フ
レーバー剤または着色料を含む、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリ
ンまたは水などの液体担体中の懸濁液または溶液からなる。当該組成物が錠剤の
剤形である場合、固体処方物を調製するのに慣用的に用いられる医薬担体を用い
ることができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、
タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュ
ークロースが挙げられる。当該組成物がカプセル剤の剤形である場合、ハードゼ
ラチンカプセルシェル中にて上記担体を用いるような慣用的なカプセル化が適当
である。当該組成物がソフトゼラチンシェルカプセル剤の剤形である場合、水性
ガム、セルロース、シリケートまたは油のような、分散液または懸濁液を調製す
るのに慣用的に用いられる医薬担体が考えられ、ソフトゼラチンカプセルシェル
中に取り込まれる。
【０１９３】 典型的な非経口組成物は、化合物または塩の、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油のような非経口上許容され
る油を含有していてもよい無菌水性もしくは非水性担体中の溶液または懸濁液か
らなる。
【０１９４】 典型的な吸入用組成物は、乾燥散剤として、または、ジクロロジフルオロメタ
ンもしくはトリクロロフルオロメタンのような慣用的な噴射剤を用いるエアゾー
ル剤の剤形で投与することができる、液剤、懸濁剤または乳剤の剤形である。
【０１９５】 典型的な坐剤処方物は、結合剤および／または滑沢剤、例えば、高分子グリコ
ール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物ワックスもしくは脂肪、または
それらの合成アナログと一緒にこの方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【０１９６】 典型的な経皮処方物は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えば、クリー
ム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、または医薬用硬膏剤、パッチ剤
または膜剤の剤形である。
【０１９７】 好ましくは、当該組成物は、患者が単一用量を投与することができるような単
位投与剤形、例えば、錠剤、カプセル剤または定量型エアゾール剤である。
【０１９８】 本発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的作用は
全く考えられない。
【０１９９】 式（Ｉ）で示される化合物のＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性は、当業者によく知ら
れており、例えば、Behrens et al., EMBO J. 15: 12-22 (1996) およびLohmann
et al., Virology 249: 108-118 (1998) に記載されている、標準的な方法を用
いて決定される。
【０２００】 本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない
全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別
的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典
明示により本明細書の一部とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 31/00 31/00 31/14 31/14 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 403/04 403/04 405/04 405/04 405/14 405/14 409/04 409/04 409/14 409/14 417/04 417/04 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 トーマス・カー アメリカ合衆国19426ペンシルベニア州カ レッジビル、サウス・カレッジビル・ロー ド1250番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 CC12 CC25 CC62 CC75 CC76 CC92 DD03 EE01 4C069 AA17 BB08 BB12 BD02 CC03 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC07 BC17 BC38 BC82 GA04 GA08 GA10 GA12 MA01 MA04 MA52 NA14 ZA75 ZB32 ZB33

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ａは、ＯＲ1、ＮＲ1Ｒ2、またはＲ1を表し、ここで、Ｒ1およびＲ2は、水素、
    Ｃ1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、アルキルアリール、アリール
    アルキルからなる群から選択され； Ｂは、水素、Ｃ(Ｏ)Ｒ1を表し、ここで、Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリ
    ール、アルキルアリール、アリールアルキルからなる群から選択され； Ｃは、水素、Ｃ1-6アルキル、または置換されていてもよいアリールを表し； Ｄは、ＯＲ1、ＮＲ1Ｒ2、またはＲ1を表し、ここで、Ｒ1およびＲ2は、水素、
    Ｃ1-6アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルからなる群か
    ら選択され； Ｅは、水素、Ｃ1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、アルキルアリ
    ール、アリールアルキルを表し； Ｘは、Ｃ1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、アルキルアリール、
    アリールアルキルを表し； ｎは、１または２または３である］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】 ２−イソブチル−５−チオフェン−２−イル−１−[１−(４
    −トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカル
    ボン酸４−メチルエステル； ５−(３−フルオロ−フェニル)−２−イソブチル−１−[１−(４−トリフルオ
    ロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メ
    チルエステル； １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−(３−フルオロ−
    フェニル)−２−イソブチル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエス
    テル； ２−イソブチル−５−(３−メトキシ−フェニル)−１−[１−(４−トリフルオ
    ロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メ
    チルエステル； １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５
    −(３−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエ
    ステル； ５−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−２−イソブチル−１
    −[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,
    ４−ジカルボン酸４−メチルエステル； ５−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−[１−(３,４−
    ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−ピロリジン−２,４−ジ
    カルボン酸４−メチルエステル； ２−ベンジル−５−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−
    [１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４
    −ジカルボン酸４−メチルエステル； ２−ベンジル−５−チオフェン−２−イル−１−[１−(４−トリフルオロメチ
    ル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエ
    ステル； ２−ベンジル−１−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−
    チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエステル
    ； ２−ベンジル−５−(３−フルオロ−フェニル)−１−[１−(４−トリフルオロ
    メチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチ
    ルエステル； ２−ベンジル−１−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−(
    ３−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチルエステ
    ル； ２−ベンジル−５−(３−メトキシ−フェニル)−１−[１−(４−トリフルオロ
    メチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸４−メチ
    ルエステル； ５−(３−ブロモ−４,５−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−１−[１−(
    ４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカ
    ルボン酸４−メチルエステル； ２−イソブチル−５−チオフェン−２−イル−１−[１−(４−トリフルオロメ
    チル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５
    −チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ２−イソブチル−１−(１−ナフタレン−１−イル−メタノイル)−５−チオフ
    ェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ５−フラン−２−イル−２−イソブチル−１−[１−(４−トリフルオロメチル
    −フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ２−イソブチル−５−チアゾール−２−イル−１−[１−(４−トリフルオロメ
    チル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ２−イソブチル−５−チオフェン−３−イル−１−[１−(４−トリフルオロメ
    チル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ５−フラン−３−イル−２−イソブチル−１−[１−(４−トリフルオロメチル
    −フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ２−イソブチル−５−ピリジン−２−イル−１−[１−(４−トリフルオロメチ
    ル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； １−[１−(４−tert−ブチル−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５
    −チオフェン−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； １−[１−(４−tert−ブチル−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５
    −チアゾール−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ５−ベンゾフラン−２−イル−１−[１−(４−tert−ブチル−フェニル)−メ
    タノイル]−２−イソブチル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ５−ベンゾフラン−２−イル−２−イソブチル−１−[１−(３−トリフルオロ
    メチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５
    −チアゾール−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； １−[１−(４−エチル−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５−チア
    ゾール−２−イル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−(３−フルオロ−
    フェニル)−２−イソブチル−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５
    −(３−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ５−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−[１−(３,４−
    ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−ピロリジン−２,４−ジ
    カルボン酸； ５−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−２−イソブチル−１
    −[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,
    ４−ジカルボン酸； １−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−２−イソブチル−５
    −(２,３,５−トリクロロ−フェニル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ５−(３−ブロモ−４,５−ジメトキシ−フェニル)−２−メチル−１−[１−(
    ４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカ
    ルボン酸； ２−ベンジル−５−チオフェン−２−イル−１−[１−(４−トリフルオロメチ
    ル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ２−ベンジル−１−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−(
    ３−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ２−ベンジル−５−(３−フルオロ−フェニル)−１−[１−(４−トリフルオロ
    メチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ２−ベンジル−５−(３−メトキシ−フェニル)−１−[１−(４−トリフルオロ
    メチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ２−ベンジル−５−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−１−
    [１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２,４
    −ジカルボン酸； ２−ベンジル−１−[１−(３,４−ジクロロ−フェニル)−メタノイル]−５−(
    ２,３,５−トリクロロ−フェニル)−ピロリジン−２,４−ジカルボン酸； ４−カルバモイル−２−イソブチル−５−チアゾール−２−イル−１−[１−(
    ４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]−ピロリジン−２−カルボン
    酸； １−[１−(４−tert−ブチル−フェニル)−メタノイル]−４−カルバモイル−
    ２−イソブチル−５−チアゾール−２−イル−ピロリジン−２−カルボン酸； ４−カルバモイル−２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−５−チオフ
    ェン−２−イル−１−[１−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノイル]
    −ピロリジン−２−カルボン酸 からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 感染の治療方法または予防方法であって、かかる治療または
    予防を必要とする対象体に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む
    方法。
  4. 【請求項４】 ＨＣＶを阻害することを含む請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 化合物が経口投与剤形で投与される請求項３記載の方法。
  6. 【請求項６】 固相結合試薬を用いる工程を含む請求項１記載の化合物の合
    成方法。
  7. 【請求項７】 試薬がアミノ酸である請求項６記載の方法。
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