BR112012018374B1 - Derivados de ácido carboxílico de pirrolidina ou tiazolidina para distúrbios metabólicos como agonistas de receptor 43 acoplado à proteína g (gpr43), seu processo de preparação e composição farmacêutica - Google Patents

Derivados de ácido carboxílico de pirrolidina ou tiazolidina para distúrbios metabólicos como agonistas de receptor 43 acoplado à proteína g (gpr43), seu processo de preparação e composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BR112012018374B1
BR112012018374B1 BR112012018374-5A BR112012018374A BR112012018374B1 BR 112012018374 B1 BR112012018374 B1 BR 112012018374B1 BR 112012018374 A BR112012018374 A BR 112012018374A BR 112012018374 B1 BR112012018374 B1 BR 112012018374B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pyrrolidine
carboxylic acid
chlorophenyl
biphenyl
carbonyl
Prior art date
Application number
BR112012018374-5A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112012018374A2 (pt
Inventor
Hamid Hoveyda
Didier Schils
Ludivine Zoute
Julien Parcq
Original Assignee
Epics Therapeutics
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Epics Therapeutics filed Critical Epics Therapeutics
Publication of BR112012018374A2 publication Critical patent/BR112012018374A2/pt
Publication of BR112012018374B1 publication Critical patent/BR112012018374B1/pt

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

derivados de ácido carboxílico de pirrolidina ou tiazolidina, composição farmacêutica e métodos para uso no tratamento de distúrbios metabólicos como agonistas de receptor 43 acoplado à proteína g (gpr43). a presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula (i) (i), e a seu uso no tratamento e/ou na prevenção de doenças metabólicas.

Description

[001] A presente invenção refere-se a novos compostos incluindo seus sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis, que são agonistas ou agonistas parciais de receptor 43 acoplado à proteína G (GPR43) e são úteis como compostos terapêuticos, particularmente no tratamento e/ou prevenção de diabetes melito tipo 2 e condições que são frequentemente associadas com esta doença incluindo, distúrbios de lipídeo tais como dislipidemia, hipertensão, obesidade, aterosclerose e suas sequelas.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[002] Sob condições normais, Ácidos Graxos Livres (FFAs) são implicados em numerosos processos fisiológicos servindo como combustível em várias trilhas metabólicas e/ou agindo como moléculas de sinalização em diferentes tecidos, tais como o coração, fígado, músculo esqueletal, adipócitos e o pâncreas (Newsholme e outro, Biochem. J., 80 pp 655-662, 1961; Prentki e outro, Endocrine Reviews, PubMed print ahead, 2008). Entre os FFAs, os ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs, comprimento de carbono C2-C6) são gerados durante a fermentação bacteriana aeróbica de fibra no intestino (Sellin e outro, News. Physiol. Sci., 14, pp 58-64, 1999). Os ácidos graxos de cadeia longa (LCFAs, Comprimento de carbono C14-C24) são produtos de ingestão dietética de tecidos de adipose e fígado (McArthur e outro, J. Lipid. Res., 40, pp 1371-1383, 1999).
[003] A obesidade é um problema de saúde pública crescente, associado com patologias devastadoras, tais como diabetes tipo 2 (T2D) e dislipidemia (Wild e outro, Diabetes Care 27, pp 1047-1053, 2004). A dislipidemia é caracterizada por níveis elevados de triglicerídeos e/ou LDL (colesterol ruim) ou baixos níveis de HDL (bom colesterol). A dislipidemia é um fator de risco independente essencial para doenças cardiovasculares. Há muito tempo foi sugerido que os FFAs estão implicados na regulação e/ou gênese destas doenças (Fraze e outro, J. Clin. Endocrinol. Metab., 61, pp 807-811, 1985). É bem estabelecido que a ingestão regular de fibra dietética tem diversos efeitos metabólicos benéficos, tais como redução dos níveis de colesterol de plasma e triglicerídeo (Anderson e outro, J. Am. Coll. Nutr., 23, pp 5 - 17, 2004). Especificamente, fibra dietética foi mostrada aumentar os níveis endógenos de SCFAs, levando à supressão de síntese de cholesterol e melhora em tolerância à glicose em rato (Berggren e outro, Br. J. Nutr., 76, pp 287-294, 1996), bem como a redução de hiperglicemia em um modelo de camundongo diabético (Sakakibara e outro, Biochem. Biophys. Res. Com., 344, pp 597-604, 2006).
[004] Terapias de fármaco estão disponíveis para tratar tanto T2D quanto dislipidemia. Especificamente, estatinas, fibratos e ácido nicotínico ou combinações dos mesmos são frequentemente considerados como uma terapia de primeira linha em dislipidemia ao passo que metformina, sulfonilureias e tiazolidinadionas são três, classes amplamente usadas de fármacos antidiabéticos orais (Tenenbaum e outro, Cardiovascular Diabetology, 5, pp20-23, 2006). Embora estas terapias tenham seu uso bem difundido, o aparecimento comum de efeitos adversos ou ausência de eficácia após uso a longo prazo causa preocupação. Além disso, a população crescente de paciente sofrendo de T2D, dislipidemia e doenças metabólicas associadas cria uma demanda de novos iniciantes neste mercado terapêutico.
[005] GPR43 (também nomeado FFA2R) pretence a uma subfamília de Receptores Acoplados à Proteína G (GPCRs), incluindo GPR40 e GPR41 que foram identificados como receptor para FFAs (Le Poul e outro, J. Biol Chem. 278, 25481-489, 2003; Covington e outro, Biochemical Society transaction 34, 770-773, 2006). Os 3 membros da família compartilham 30 a 40% de identidade de sequência com especificidade com respeito a diferentes comprimentos de cadeia de carbono de ácidos graxos, com SCFAs (ácidos graxos de cadeia curta: seis moléculas de carbono ou mais curta) ativando GPR41 e GPR43; e ácidos graxos de cadeia média e longa (MCFA, LCFA) ativando GPR40 (Rayasam e outro, Expert Opinion on therapeutic targets, 11 661-671, 2007 ). C2 acetato e C3 propionato são os mais potentes ativadores de GPR43. GPR43 é principalmente acoplado com proteínas Gq, com alguma evidência de seu possível acoplamento com trilhas Gi/o também.
[006] GPR43 é fortemente expresso em adipócitos. Também existe evidência sugerindo que GPR43 é superexpresso em células β pancreáticas em estados pré-diabéticos como mostrado em WO2006/036688A2. Recentes documentos confirmaram a expressão de GPR43 em ilhotas pancreáticas (Ahrén, Nature Reviews, 8 pp396- 385; 2009; Regard e outro, J; Clin. Invst., 117 pp4034-4043, 2007). Em células de adipócito, GPR43 é induzido durante o processo de diferenciação e aumentadas durante a alimentação rica em gordura em roedores, sugerindo que GPR43 pode afetar as funções de adipócito (Hong e outro, Endocrinology, 146 pp5092-5099, 2005). De fato, foi reportado que acetato e propionato podem estimular a adipogênese por meio de GPR43. Além de siRNA os Resultados indicaram que o acetato e propionato podem inibir lipólise em adipócitos por meio ativação de GPR43 (Hong e outro, Endocrinology, 146 pp5092-5099, 2005). É interessante observar que o efeito de acetato na redução dos níveis de ácido graxo livre plasmático foi bem documentado em humanos (Suokas e outro, Alcoholism, clinical and experimental research, 12 pp52-58, 1988; Laurent e outro, European journal of clinical nutrition, 49 pp 484491, 1995). Além disso, foi mostrado que (i) adipócitos tratados com ligantes de SCFA endógenos de GPR43 exibem uma redução em atividade lipolítica e tal inibição de lipólise é o resultado de ativação de GPR43 e (ii) ativação de GPR43 por acetato resulta na redução do nível de ácidos graxos livres plasmáticos in vivo (Ge e outro, Endocrinology, 149 pp4519-26, 2008). Recentemente duas moléculas alostéricas positivas de GPR43 foram mostradas capazes de inibir a lipólise em adipócitos similarmente àquelas de ligantes de SCFA endógenos de GPR43 (Lee e outro, Mol Pharmacol, 74(6) pp1599-1609, 2008). Tais resultados sugerem um papel potencial de GPR43 em regulação de perfis de lipídeo plasmático e aspectos de síndrome metabólica.
[007] Com base nisto, novos agonistas ou agonistas parciais de GPR43 podem ser de valor terapêutico para diabetes melito tipo 2 e condições que são associadas com esta doença incluindo, distúrbios de lipídeo tais como dislipidemia, hipertensão, obesidade, aterosclerose e suas sequelas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] A invenção abrange compostos de fórmula geral I, seus sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis bem como métodos de uso de tais compostos ou composições compreendendo tais compostos como moduladores de atividade de GPR43.
[009] Em um aspecto geral, a invenção fornece compostos de fórmula geral I:
Figure img0001
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[0010] Ar1é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros, grupo cicloalquila de 3 a 8 membros, um grupo heterocicloalquila de 3 a 8 membros, ou um grupo C3-C6 alquila linear ou ramificado, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroari- lalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, amino, alquilamino, aminoalquila, carbóxi, alcoxicarbonila, cicloalquilo- xicarbonila, heterocicliloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbo- nila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, heterociclilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, arilalquilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbo- nilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilami- noalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsul- fonila, heterociclilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou dois substituintes de uma porção cicloalquila ou heterocicloalquila juntamente com o grupo cicloalquila ou heterocicloalquila ao qual eles são ligados, ou fundidos ao grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila podem ser uma ou mais porções cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, alquilcar- bonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcar- bonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino ou oxo;
[0011] L1é uma ligação simples, C1-C3 alquileno, C3-C6 cicloalquileno, C2-C3 alquenileno, C2-C3 alquinileno, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila;
[0012] R 1 é H, C1-C4 alquila linear ou ramificada;
[0013] E é N, C-R 5 onde R 5 é H, C1-C4 alquila linear ou ramificada;
[0014] D é CO ou D é
Figure img0002
onde D é ligado a E ou
[0015] no nitrogênio ou na carbonila e R 6 é H, alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hidroxialquila ou alcoxialquila, e sob a condição de que E seja C-R 5 ;
[0016] L2é uma ligação simples, C1-C4 alquileno, C3-C6 cicloalquileno, C2-C3 alquenileno, C2-C3 alquinileno cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila ou alcoxialquila;
[0017] Ar2é um grupo arila ou heteroarila, cicloalquila, heterociclila ou C2-C6 alquila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, nitro, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, benzoxazol-2-ila, heteroarilalquila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, amino, alquilamino, aminoalquila, arilcarbonila, carbóxi, alcoxicarbonila, cicloalquiloxicarbonila, heterocicliloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroa- riloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, heterociclilcar- bonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclil- carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarboni- laminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquil- sulfonila, heterociclilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, oxo ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou dois substituintes de uma porção cicloalquila ou heterocicloalquila juntamente com o grupo cicloalquila ou heterociclila ao qual eles são ligados, ou fundidos ao grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila podem ser uma ou mais porções cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, nitro, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, arila opcionalmente substituído por um grupo cloro ou metila, heteroarila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um grupo flúor, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, amino, alquilcarbonilamino, haloalquilcar- bonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilalquilóxi, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbami- midoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, arilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquil- sulfonilamino, oxo, aralquila, heteroarilalquila, alcoxialcóxi, alcoxialquila, e haloalcoxialquila.
[0018] R2é H;
[0019] L3é uma ligação simples, C1-C3 alquileno, C3-C6 cicloalquileno, C2-C3 alquenileno ou C2-C3 alquinileno cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila;
[0020] Z é selecionado do grupo que consiste em -COOR,
Figure img0003
em que R é H ou alquila linear ou ramificada, arila, aciloxialquila, dioxolno, R7 é H, metila ou etila, e R7’ é hidroxil -SO2CH3, - Sθ2ciclopropila ou -SO2CF3; a ligação representada pela linha pontilhada está ausente ou presente;
[0021] R3é H, halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroari- lalquila, hidroxila, alcóxi, alcoxialquila, haloalcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, amino, alquilamino, aminoalquila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, heterociclilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroaril- carbonilóxi, arilalquilóxi, acetila, alquilcarbonilamino, haloalquilcar- bonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, arilcarbo- nilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoi- lalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquil- sulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, arilsulfonila, heteroaril- sulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou fundidos ao grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila podem ser uma ou mais porções cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxi- carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsul- fonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfoni- lamino, haloalquilsulfonilamino ou oxo;
[0022] R3'é H ou C1-C4 alquila, ou R3'está ausente se a linha pontilhada estiver presente;
[0023] R4é H, halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heteroci- clilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, amino, alquilamino, aminoalquila, carbóxi, alcoxicarbonila, cicloalquiloxicarbonila, heteroci- cliloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, heterociclilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroa- rilcarbonilóxi, arilalquilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxi- carbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heteroci- clilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquil- sulfonilamino, ou fundidos ao grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila podem ser uma ou mais porções cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquil- carbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino ou oxo, ou R4forma juntamente com R3um anel ciclopropano opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, ou haloalcóxi, sob a condição de que a linha pontilhada esteja ausente;
[0024] R4'é H, C1-C4 alquila, ou R4'está ausente se a linha pontilhada estiver presente;
[0025] sob a condição de que o composto de fórmula (I) não seja 1-benzoil-5-mesitilpirrolidina-2-carboxilato de (2S)-metila, 1-benzoil-5-(2,4,6-trietilfenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S)-metila, ácido (2S,5S)-1-benzoil-5-mesitilpirrolidina-2-carboxílico, 1-benzoil-5-propilpirrolidina-2-carboxilato de (2S)-metila, 1-benzoil-5-propilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S)-metila, 1-benzoil-5-propilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila, ácido (2S,5R)-5-(terc-butil)-1-(4-fenilbutanoil)pirrolidina-2- carboxílico, 5-(terc-butil)-1-(4-fenilbutanoyl)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila, ácido (2R,5R)-1-(4-bromotiofeno-2-carbonil)-5- fenilpirrolidina-2-carboxílico, ácido (2R,5S)-1-(3-bromo-2,6-dimetoxibenzoil)-5- fenilpirrolidina-2-carboxílico, 2-[(2R,5S)-2-etoxicarbonil-5-fenil-pirrolidina-1- carbonil]indolina-1-carboxilato de terc-butila, ácido (2R,5S)-1-(1-terc-butoxicarbonilindolina-2-carbonil)-5- fenil-pirrolidina-2-carboxílico, ácido 1-[7-(4-terc-butil-fenóxi)-1-ciclopentilmetil- isoquinoline-3-carbonil]-(5R)-fenil-pirrolidina-(2S)-carboxílico.
[0026] Vantajosamente, os compostos da invenção ou sais, solvatos ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são aqueles descritos acima com respeito à fórmula (I) com as seguintes condições:
[0027] Ar2não é ftalazin-6-ila, pirido[2,3-d]piridazin-2-ila, pirido[2,3- d]piridazin-3-ila, ou pirazino[2,3-d]piridazin-2-ila; e/ou cada R3e R4não é um grupo pirimid-2-ilamino substituído na posição 6 por um grupo heteroarila bicíclica, se a ligação representada como uma linha pontilhada está ausente; e/ou
[0028] R3não é uma hidroximetila mono substituída; e/ou
[0029] A porção D-L2-Ar2não é
Figure img0004
em que L é H ou alquila e L'é selecionado de fenila, naftila, indolila, quinolila, fenilamino.
[0030] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0031] A invenção também se refere ao uso dos compostos acima ou seus sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis como moduladores de GPR43, preferivelmente, como agonistas ou agonistas parciais de GPR43.
[0032] A invenção também fornece métodos de tratamento e/ou prevenção de diabetes tipo II, obesidade, dislipidemia tal como dislipidemia mista ou diabética, hipercolesterolemia, baixo colesterol HDL, alto colesterol LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipoglicemia, hiperglicemia, intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipertensão, hiperlipoproteinemia, síndrome metabólica, síndrome X, distúrbios trombóticos, doença cardiovascular, aterosclerose e suas sequelas incluindo angina, claudicação, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral e outros, doenças renais, cetoacidose, nefropatia, neuropatia diabética, retinopatia diabética, doenças gordurosas hepáticas não alcoólicas tais como esteatose ou esteatoepatite não alcoólica (NASH) compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de fórmula (I), a um paciente em necessidade do mesmo. Preferivelmente, o paciente é um animal de sangue quente, mais preferivelmente, um humano.
[0033] A invenção também provê o uso de um composto de formula (1) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo como um medicamento. Preferivelmente, o medicamento é usado para o tratamento e/ou prevenção de diabetes tipo II, obesidade, dislipidemia tal como dislipidemia mista ou diabética, hipercolesterolemia, baixo colesterol HDL, alto colesterol LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipoglicemia, hiperglicemia, intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipertensão, hiperlipoproteinemia, síndrome metabólica, síndrome X, distúrbios trombóticos, doença cardiovascular, aterosclerose e suas sequelas incluindo angina, claudicação, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral e outros, doenças renais, cetoacidose, nefropatia, neuropatia diabética, retinopatia diabética, doenças gordurosas hepáticas não alcoólicas tais como esteatose ou esteatoepatite não alcoólica (NASH).
[0034] Em uma modalidade preferida a doença é diabetes tipo II, um distúrbio de lipídeo tal como dislipidemia, hipertensão, obesidade, ou aterosclerose e suas sequelas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0035] Como observado acima, a invenção refere-se a compostos de fórmula I, bem como seus sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[0036] Compostos preferidos de fórmula I e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são aqueles em que todas as seguintes descrições são independentemente:
[0037] a linha pontilhada está ausente e E é N; e/ou
[0038] L1é uma ligação simples, preferivelmente, a ligação simples traçada como uma cunha sólida; e/ou
[0039] L3é uma ligação simples, preferivelmente, a ligação simples traçada como uma cunha sólida; e/ou
[0040] Z é selecionado do grupo que consiste em -COOR em que R é definido como acima com respeito à fórmula I, preferivelmente, Z é COOH; e/ou
[0041] R3é H, halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heterociclila de 5 membros, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila de 5 membros, heteroarilalquila, hidroxila, alcóxi, alcoxialquila, haloalcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, amino, alquilamino, aminoalquila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, heterociclilcarbonilóxi, arilcar- bonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, arilalquilóxi, acetila, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbo- nilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonila- minoalquila, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfa- moíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou fundidos ao grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila podem ser uma ou mais porções cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcar- bamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, arilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino ou oxo, preferivelmente, R3é H, ciano, alquila, haloalquila, cicloalquilalquila, heterociclilalquila, aralquila, heteroari- lalquila, alcoxialquila, haloalcóxi, aminoalquila, arilalquilóxi, acetila, haloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoilalquila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou um anel bicíclico formado por uma arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila fundida a uma porção cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxi- carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsul- fonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquil- sulfonilamino, haloalquilsulfonilamino ou oxo, ou R3forma juntamente com R4um anel ciclopropano substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, haloalquila, ou haloalcóxi, sob a condição de que a ligação representada pela linha pontilhada esteja ausente, mais preferivelmente, R3éH, ciano, alquila, preferivelmente, metila, aralquila, preferivelmente, benzila, acetila ligada ao anel contendo E por ligação traçada como uma cunha pontilhada, alcoxialquila preferivelmente, metoximetila, ainda mais preferivelmente, R3é H; e/ou
[0042] R4é H, halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heteroci- clilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, amino, alquilamino, aminoalquila, carbóxi, alcoxicarbonila, cicloalquiloxicarbonila, heteroci- cliloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, heterociclilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcar- bonilóxi, arilalquilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxi- carbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroa- rilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsul- fonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonila- mino, ou fundidos ao grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila podem ser uma ou mais porções cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloal- quila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, alquilcarbo- nilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcar- bonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino ou oxo, ou R4forma juntamente com R3um anel ciclopropano substituído por um ou mais haloalquila, haloalcóxi, sob a condição de que a linha pontilhada esteja ausente, preferivelmente, R4é H, metila ou ciano, mais preferivelmente, R4é H; e/ou
[0043] R3'e R4'são independentemente H ou metila, preferivelmente, R3'é H ou metila e R4'é H, mais preferivelmente, R3'e R4'são ambos H; e/ou
[0044] D é CO e L2é uma ligação simples; e/ou
[0045] Ar1é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros, ou a grupo cicloalquila de 3 a 6 membros, ou um grupo C3-C6 alquila linear ou ramificado, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, bromo, cloro ou flúor, ciano, C1-C4 alquila preferivelmente, metila, C1-C4 hidroxialquila, C1-C4 haloalquila preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila preferivelmente, fenila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, C1-C4 alcóxi preferivelmente, metóxi, C1-C4 haloalcóxi preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, C1-C4 alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcar- bonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, C1-C4 alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, C1-C4 alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoi- lalquila, carbamoilamino, C1-C4 alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou dois substituintes de uma porção cicloalquila ou heterocicloalquila juntamente com o grupo cicloalquila ao qual eles são ligados, ou fundidos ao grupo arila, heteroarila ou cicloalquila podem ser uma ou mais porções cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquil- sulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquil- sulfonilamino, haloalquilsulfonilamino ou oxo, mais preferivelmente, Ar1 é um grupo fenila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, ciclo-hexila, ciclopentila, isopropila, isobutila ou isopentila, cada do referido grupo fenila, piridin- 2-ila, piridin-3-ila, ciclo-hexila ou ciclopentila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, bromo, cloro ou flúor, ciano, C1-C4 alquila preferivelmente, metila, C1-C4 haloalquila preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, arila preferivelmente, fenila, heteroarila, hidroxila, C1-C4 alcóxi preferivelmente, metóxi, C1-C4 haloalcóxi preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, C1-C4 alquilamino, alquilcarbonilamino, carbamoíla, C1-C4 alquilcarbamoíla, carbamoilamino, C1-C4 alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ainda mais preferivelmente, Ar1é um grupo fenila, ciclo-hexila, isobutila ou isopentila, o referido grupo fenila ou ciclo-hexila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, bromo, cloro ou flúor, ciano, C1-C4 alquila preferivelmente, metila, C1-C4 haloalquila preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, arila preferivelmente, fenila, heteroarila preferivelmente, hidroxila, C1-C4 alcóxi preferivelmente, metóxi, C1-C4 haloalcóxi preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, C1-C4 alquilamino, alquilcarbonilamino, alquilsulfonila, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ainda mais preferivelmente, Ar1é um grupo fenila ou isobutila, o referido grupo fenila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, bromo, cloro ou flúor, ciano ou C1-C4 alquila preferivelmente, metila, alcóxi preferivelmente, metóxi; e/ou
[0046] R1é H ou metila, preferivelmente, R1é H; e/ou
[0047] R2é H; e/ou
[0048] Ar2é um grupo arila ou heteroarila, cicloalquila, heterociclila ou C2-C6 alquila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, haloalquila preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterocicli- lalquila, arila, aralquila, heteroarila, benzoxazol-2-ila, heteroarilalquila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, hetero- arilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, alcoxicar- bonila, cicloalquiloxicarbonila, heterocicliloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, heteroci- clilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonila- mino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilamino- alquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarba- moilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, oxo, ou dois substi- tuintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou dois substituintes de uma porção cicloalquila ou heterocicloalquila juntamente com o grupo cicloalquila ou heterocicloalquila ao qual eles são ligados, ou fundidos ao grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila podem ser uma ou mais porções cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, nitro, alquila, hidroxialquila, haloalquila preferivelmente, CF3, cianometila, cicloalquila, heterociclila, arila opcionalmente substituído por um grupo cloro ou metila, preferivelmente, fenila, 4-clorofenila, heteroarila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi preferivelmente, 1,1,1- trifluoroetilóxi, alcoxialquila preferivelmente, metoximetila, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, amino, alquilamino, alquilcarbo- nilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbo- nilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilalquilóxi preferivelmente, carbamoilmetilóxi, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoíla, hidroxicarba- mimidoíla, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonil preferivelmente, (piperidin-1-il)sulfonila, (morfolin-4- il)sulfonila, arilsulfonil preferivelmente, fenilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, oxo, aralquila, heteroarilalquila, alcoxialcóxi, alcoxialquila, e haloalcoxialquila, mais preferivelmente, Ar2é um grupo arila ou heteroarila preferivelmente, piridila, pirazinila, cicloalquila, heterociclila ou C2-C6 alquila, cada dos referidos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, haloalquila preferivelmente, CF3 ou CHF2, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, benzoxazol-2-ila, heteroarilalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, arilóxi, alcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou fundido ao grupo cicloalquila ou heterocicloalquila pode ser uma porção arila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, nitro, alquila preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, haloalquila preferivelmente, CF3, cianometila, alcóxi preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropóxi, cicloalquila, cicloalquilalquilóxi, alcoxialcóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, amino, alquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, alquilsulfonilamino, ainda mais preferivelmente, Ar2é um grupo arila preferivelmente, fenila, heteroarila preferivelmente, piridila, heterociclila preferivelmente, piperidinila, C2-C6 alquila preferivelmente, isobutila, cada dos referidos grupos arila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila preferivelmente, metila, heterociclila preferivelmente, pirrolidin-1-ila, 4-metilpiperidin-1- ila, arila, heteroarila preferivelmente, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, benzoxazol-2-ila, alcóxi preferivelmente, metóxi, etóxi e isopropilóxi, alcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi preferivelmente, benzilóxi, fenetilóxi e 3,3-difenilpropan-1-óxi heteroarilalquilóxi preferivelmente, piridilmetilóxi ou piridiletilóxi, ariloxialquila preferivelmente, fenoximetila, heteroariloxialquila preferivelmente, piridiloximetila, arilcarbonila, ou dois substituintes de um grupo haloalquilenodióxi cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo preferivelmente, cloro ou flúor, mais preferivelmente, flúor, ciano, alquila preferivelmente, metila, cicloalquila, alcóxi preferivelmente, metóxi, isopropilóxi, isobutilóxi, alcoxialquila preferivelmente, metoximetila, alcoxialcóxi preferivelmente, 2- metoxietóxi, cicloalquilalquilóxi preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, arilóxi preferivelmente, fenóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, preferivelmente, benzilóxi, 4-fluorobenzilóxi, amino, alquilcarbonilamino preferivelmente, acetilamino, alquilsulfonil preferivelmente, metilsulfonila, alquilsulfonilamino preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino.
[0049] Em uma modalidade, compostos preferidos de fórmula I são aqueles de fórmula Ib:
Figure img0005
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[0050] Ar1 é como definido acima com respeito à fórmula I, preferivelmente, Ar1 é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros, ou a grupo cicloalquila de 3 a 6 membros, ou um grupo C3-C6 alquila linear ou ramificado, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, bromo, cloro ou flúor, ciano, C1-C4 alquila, C1-C4 hidroxialquila, C1-C4 haloalquila preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila preferivelmente, fenila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, C1-C4 alcóxi, C1C4 haloalcóxi preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, C1-C4 alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, C1-C4 alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, C1-C4 alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoi- lalquila, carbamoilamino, C1-C4 alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou dois substituintes de uma porção cicloalquila ou heterocicloalquila juntamente com o grupo cicloalquila ao qual eles são ligados, ou fundidos ao grupo arila ou heteroarila podem ser uma ou mais porções cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcar- bamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino ou oxo, mais preferivelmente, Ar1é uma arila de 5 a 6 membros, preferivelmente, fenila, grupo heteroarila de 5 a 6 membros, preferivelmente, piridin-2-ila, piridin-3-ila, ciclo-hexila, ciclopentila, isopropila, isobutila ou isopentila cada do referido grupo fenila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, ciclo-hexila ou ciclopentila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, bromo, cloro ou flúor, ciano, C1-C4 alquila preferivelmente, metila, C1-C4 alcóxi preferivelmente, metóxi, arila preferivelmente, fenila, ainda mais preferivelmente, Ar1é arila preferivelmente, fenila, ciclo-hexila, isobutila or isopentila, o referido grupo fenila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo preferivelmente, bromo, cloro ou flúor, ciano, metila, fenila or metóxi, ainda mais preferivelmente, Ar1é fenila, ciclo-hexila, isobutila, 2-clorofenila, 2-tolila, 2-metoxifenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2- fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,6-difluorofenila, 2,4- difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-bromofenila, 2-cianofenila, 3,5- difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 2,3-difluorofenila, 2,5-difluorofenila, 1,1'-bifenil-2-ila, 4-cianofenila, ainda mais preferivelmente, Ar1é isobutila, ciclo-hexila, fenila , 2-clorofenila, 2-tolila, 2-metoxifenila, 3- clorofenila, 4-clorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,4- difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-bromofenila, 2,3-difluorofenila, 2,5- difluorofenila, ainda mais mais preferivelmente, Ar1é isobutila, 2- clorofenila, 2-tolila, 2-metoxifenila, 2-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2- bromofenila, 2,3-difluorofenila, 2,5-difluorofenila;
[0051] L1é como definido acima com respeito à fórmula I, preferivelmente, L1é uma ligação simples ou um metileno opcionalmente sendo substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor ou metila, mais preferivelmente, L1é uma ligação simples traçada como uma cunha sólida ou pontilhada, ainda mais preferivelmente, a ligação simples traçada como uma cunha sólida;
[0052] R1é como definido acima com respeito à fórmula I, preferivelmente, R1é H ou metila, mais preferivelmente, R1é H;
[0053] E é como definido acima com respeito à fórmula I, preferivelmente, E é N;
[0054] D é como definido acima quanto à fórmula I, preferivelmente, D é CO;
[0055] L2é como definido acima com respeito à fórmula I, preferivelmente, L2é uma ligação simples, C1-C3 alquileno opcionalmente sendo substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor ou metila, mais preferivelmente, L2é uma ligação simples;
[0056] Ar2é como definido acima com respeito à fórmula I, preferivelmente, Ar2é um grupo arila ou heteroarila, cicloalquila, heterociclila ou C2-C6 alquila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, haloalquila preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, benzoxazol-2-ila, heteroarilalquila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, cicloalquiloxicarbonila, heterocicliloxicarbonila, ariloxicarbonila, hetero- ariloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, heterociclil- carbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbo- nilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilami- noalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarba- moíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsul- fonila, heterociclilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, oxo, ou dois substitu- intes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou dois substituintes de uma porção cicloalquila ou heterocicloalquila juntamente com o grupo cicloalquila ou heterociclila ao qual eles são ligados, ou fundidos ao grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila podem ser uma ou mais porções cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalquila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, arila opcionalmente substituído por um grupo cloro ou metila, preferivelmente, fenila, 4- clorofenila, 4-tolila, heteroarila, cicloalquilalquila, heteroalquila, aralquila, heteroarilalquila, hidroxila, alcóxi, alcoxialquila preferivelmente, metoximetila, alcoxialcóxi, haloalcóxi preferivelmente, trifluorometóxi, 1,1,1-trifluoroetilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, alcoxialquila, haloalcoxialquila, amino, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcar- bonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcar- bonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilalquilóxi preferivelmente, carbamoilmetilóxi, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbami- midoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonil preferivelmente, (piperidin-1- il)sulfonila, (morfolin-4-il)sulfonila, arilsulfonil preferivelmente, fenilsul- fonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsul- fonilamino, haloalquilsulfonilamino, oxo, mais preferivelmente, Ar2é um grupo arila ou heteroarila preferivelmente, piridila, pirazinila, cicloalquila, heterociclila ou C2-C6 alquila, cada de cada dos referidos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, haloalquila preferivelmente, CF3 ou CHF2, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, arilóxi, alcoxialquila, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou fundido ao grupo cicloalquila ou heterocicloalquila pode ser uma porção arila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, nitro, alquila preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, haloalquila preferivelmente, CF3, cianometila, alcóxi preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropóxi, alcoxialquila, alcoxialcóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor or alquila ou cicloalquila, amino, alquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, alquilsulfonilamino, ainda mais preferivelmente, Ar2é um grupo arila preferivelmente, fenila, heteroarila preferivelmente, piridila, heterociclila preferivelmente, piperidinila, C2-C6 alquila preferivelmente, isobutila, cada dos referidos grupos arila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, heterociclila preferivelmente, pirrolidin-1-ila, 4-metilpiperidin-1- ila, arila preferivelmente, fenila, heteroarila preferivelmente, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, alcóxi preferivelmente, metóxi, etóxi ou isopropilóxi, alcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi preferivelmente, benzilóxi, fenetilóxi ou 3,3-difenilpropan-1-óxi, heteroarilalquilóxi preferivelmente, piridilmetilóxi ou piridiletilóxi, ariloxialquila preferivelmente, fenoximetila, heteroariloxialquila preferivelmente, piridiniloximetila, arilcarbonil preferivelmente, fenilacetila, ou dois substituintes de um grupo haloalquilenodióxi cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo preferivelmente, cloro ou flúor, mais preferivelmente, flúor, ciano, nitro, alquila preferivelmente, metila, cicloalquila, alcóxi preferivelmente, metóxi, isopropilóxi, isobutilóxi, cicloalquilalquilóxi preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, alcoxialquila preferivelmente, metoximetila, alcoxialcóxi preferivelmente, 2-metoxietóxi, arilóxi preferivelmente, fenóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, preferivelmente, benzilóxi ou 4-fluorobenzilóxi, amino, alquilcarbonilamino preferivelmente, acetilamino, alquilsulfonil preferivelmente, metilsulfonila, alquilsulfonilamino preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, ainda mais preferivelmente, Ar2é uma biarila que consiste em duas porções arila de 6 membros, preferivelmente, bifenila, mais preferivelmente, uma bifenila ligada a L2na posição 4' e monossubstituído na posição 2, ou Ar2é uma heterobiarila que consiste em uma porção arila de 6 membros e uma porção heteroarila de 6 membros ou duas porções heteroarila de 6 membros, a referida heterobiarila sendo ligada a L2ou na porção arila ou na heteroarila e sendo preferivelmente, fenilpiridila, pirimidinilfenila, piridazinilfenila, pirazinilfenila, ou Ar2é uma arila ou heteroarila opcionalmente substituído por um grupo selecionado de arilalquilóxi, ariloxialquila, arilcarbonila, cada dos referidos grupos biarila, heterobiarila, arila e heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, nitro, alquila preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc- butila, alcóxi preferivelmente, metóxi, isopropilóxi, isobutilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi preferivelmente, fenóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor preferivelmente, benzilóxi ou 4- fluorobenzilóxi, amino, alquilcarbonilamino preferivelmente, acetilamino, alquilsulfonilamino preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N- metilsulfonil)amino, ou Ar2é um anel piperidinila ligado a L2na posição 4 e N substituído com uma porção fenila, 4-(4-clorofenil)tiazol-2-ila ou benzoxazol-2-ila, a referida porção fenila sendo também substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila preferivelmente, metila, haloalquila preferivelmente, CF3, alcóxi preferivelmente, metóxi, heterociclilsulfonil preferivelmente, (piperidin-1-il)sulfonila, (morfolin-4-il)sulfonila, alquisulfamoíla preferivelmente, metilsulfonilamino, dietilaminosulfonila, ainda mais preferivelmente, Ar2é 4'-(2-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil- 1,1'-bifenila), 4'-(2-fluoro-1,1'-bifenila), 4'-(4-cloro-1,1'-bifenila), 4'-(2- cloro-1,1'-bifenila), 4'-(2-cloro-2'-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-(2- metoxietóxi)-1,1'-bifenila), 4'-(2-(metoximetil)-1,1'-bifenila), 4'-(4-metóxi- 1,1'-bifenila), 4'-(4-ciano-1,1'-bifenila), 4'-(3-cloro-1,1'-bifenila), 4'-(2- cloro-1,1'-bifenila), 4'-(4-metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2- trifluorometóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-isopropóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2- ciclopropilmetilóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-ciano-1,1'-bifenila), 4'-(2,6- dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,4-dicloro-1,1'-bifenila), 4'-(2-trifluorometil- 1,1'-bifenila), 4'-(2-metóxi-4-cloro-1,1'-bifenila), 4'-(2,4-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4-(2,2'-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4-(naftalen-2-il)fenila, 5-(2- fenil)piridila, 4-ciclo-hexilfenila, 4-benzilfenila, 4-(3-tienil)fenila, 4- (piridin-3-il)fenila, 4-(2-metoxipiridin-3-il)fenila, 4-(2,6-dimetóxi-piridin-3- il)fenila, 4-(2-(2-metoxietóxi)-piridin-3-il)fenila, 4-(pirimidin-2-il)fenila, 4- (pirimidin-5-il)fenila, 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-metoxifenila, 4-(2,4- dimetoxipirimidin-6-il)fenila, 4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)fenila, (4- benzilóxi)fenila, 4-fenoxifenila, (3-fenetilóxi)fenila, (4-fenetilóxi)fenila, (4- fenoximetil)fenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, cloro ou flúor, mais preferivelmente, flúor, alquila preferivelmente, metila, alcóxi preferivelmente, metóxi, ou Ar2é 4'-(2,4-difluoro-1,1'-bifenila), 4'-(3'- metil-1,1'-bifenila), 4'-(3'-fluoro-1,1'-bifenila), 4'-(2-fluoro-4-metóxi-1,1'- bifenila), 4'-(4-fluoro-2-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,3-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(3,4-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,3,4-trimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,3,6-trimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3,5-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,5- dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-isopropil-1,1'-bifenila), 4'-(2,2'-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(2'-fluoro,2-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-etil-1,1'-bifenila), 4'- (4-propil-1,1'-bifenila), 4'-(4-terc-butil-1,1'-bifenila), 4'-(2-metóxi-4- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2-metóxi-4-acetilamino-1,1'- bifenila), 4'-(3-hidroxicarbamimidoil-1,1'-bifenila), 4'-(4-amino-2-metóxi- 1,1'-bifenila), 4'-(3-carbamoil-1,1'-bifenila), 4'-(5-ciano-2,3-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(2-ciano-4,5-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3,4,5-trimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(2-cianometil-4,5-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-fluoro-5-ciano- 1,1'-bifenila), 4'-(2'-fluoro-3,4-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3-carbamoil-4- ciano-1,1'-bifenila), 4'-(2-ciano-4-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2'-fluoro-4- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2'-fluoro-3-metilsulfonilamino-1,1'- bifenila), 4'-(2-ciano-2'-fluoro-1,1'-bifenila), 4'-(2-cloro-5-ciano-1,1'- bifenila), 4'-(2-ciano-4-trifluorometil-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-3-(N-metil- N-metilsulfonil)amino-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-4-(N-metil-N- metilsulfonil)amino-1,1'-bifenila), 4'-(4-metilsulfonil-1,1'-bifenila), 4'-(3- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(4-amino-2-metil-1,1'-bifenila), 4'-(5- ciano-2-metil-1,1'-bifenila), 4'-(5-ciano-2-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3- ciano-1,1'-bifenila), 4'-(2-ciano-3-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-3- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-3-acetilamino-1,1'-bifenila), 4-(2-cloro-6-metoxipirimidin-5-il)fenila, 4-(2-etoxipiridin-5-il)fenila, 4-(2- isopropoxipiridin-5-il)fenila, 4-(2-metóxi-6-metilpiridin-5-il)fenila, 4-(2- metóxi-pirimidin-4-il)-3-clorofenila, 4-(2,6-dimetilpiridin-5-il)fenila, 4-(2,6- dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-clorofenila, 4-(4-metóxi-piridin-3-il)-3- metoxifenila, 4-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metoxifenila, 4-(6-metóxi-piridin- 3-il)-3-clorofenila, 4-(4,6-dimetóxi-piridin-3-il)fenila, 4-(3,6-dimetóxi- piridazin-5-il)fenila, 4-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)fenila, 4-(5-metóxi-piridin- 3-il)-3-metoxifenila, 4-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-3-fluorofenila, 4-(6- metóxi-piridin-3-il)-3-fluorofenila, 4-(3,6-dimetóxi-piridazin-5-il)-3- fluorofenila, 4-(4,6-dimetóxi-pirimidin-5-il)fenila, 4-(2-metóxi-pirimidin-5- il)-3-metoxifenila, 4-(3-metóxi-piridin-4-il)fenila, 4-(4-metóxi-piridin-3- il)fenila, 4-(2-metóxi-pirimidin-3-il)fenila, 3-metóxi-2-(2- metoxifenil)piridin-5-ila, 3-metóxi-2-(5-ciano-2-metoxifenil)piridin-5-ila, 3-metóxi-2-(2,4-dimetoxifenil)piridin-5-ila, 2-(2,4-dimetoxifenil)piridin-5- ila, 1-(2-ciano-4-trifluorometil)piperidin-4-ila, 1-(2-nitro-4- trifluorometil)piperidin-4-ila, 1-(2-metóxi-4-trifluorometil)piperidin-4-ila;
[0057] R2é H;
[0058] L3é como definido acima com respeito à fórmula I, preferivelmente, L3é uma ligação simples, C1-C3 alquileno opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de cloro, flúor, alquila preferivelmente, metila, alcóxi preferivelmente, metóxi, ou haloalquila, preferivelmente, L3é uma ligação simples, mais preferivelmente, L3é uma ligação simples traçada como uma cunha sólida;
[0059] Z é como definido acima com respeito à fórmula I, preferivelmente, Z é COOR onde R é como definido acima quanto à fórmula I, mais preferivelmente, Z é COOH;
[0060] R3é como definido acima com respeito à fórmula I, preferivelmente, R3é H, ciano, alquila, preferivelmente, metila, aralquila, preferivelmente, benzila, hidroxialquila preferivelmente, hidroximetila, alcoxialquila preferivelmente, metoximetila, acetila ligado ao anel contendo E por uma ligação traçada como uma cunha pontilhada, arilsulfonila preferivelmente, fenilsulfonila, mais preferivelmente, R3é H;
[0061] R3'é como definido acima quanto à fórmula I, preferivelmente, R3'é H ou metila, mais preferivelmente, R3'é H;
[0062] R4é como definido acima com respeito à fórmula I, preferivelmente, R4é H, ciano ou metila, mais preferivelmente, R4é H;
[0063] R4'é como definido acima com respeito à fórmula I, preferivelmente, R4'é H ou metila, mais preferivelmente, R4'é H; a ligação representada pela linha pontilhada está ausente ou presente, preferivelmente, a linha pontilhada está ausente.
[0064] Particularmente compostos preferidos de fórmula Ib são aqueles de fórmula Ib-1a
Figure img0006
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que Ar , Ar , R , R , R , R , R , R , L , L , D e Z são como definido acima quanto à fórmula Ib.
[0065] Compostos preferidos de fórmula Ib-1a são aqueles de fórmula Ib-1b
Figure img0007
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos 1 2 1 2 3 3' 4 4' 2 mesmos, em que Ar , Ar , R , R , R , R , R , R , L e D são como definido acima quanto à fórmula Ib e R é como definido acima quanto à fórmula I.
[0066] Compostos preferidos de fórmula Ib-1b são aqueles de fórmula Ib-1c
Figure img0008
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que Ar1, Ar2, R1, R2, L2e D são como definido acima quanto à fórmula Ib e R é como definido acima quanto à fórmula I.
[0067] Outros compostos preferidos de fórmula Ib-1b são aqueles de fórmula Ib-1b'
Figure img0009
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[0068] R2é como definido acima quanto à fórmula Ib e R é como definido acima quanto à fórmula I;
[0069] R1é H;
[0070] D é C=O;
[0071] L2é ligação simples ;
[0072] Ar1é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros, grupo cicloalquila de 3 a 6 membros, ou um grupo C3-C6 alquila linear ou ramificado, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, amino, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbo- nilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, cada dos referidos substituintes de arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, Ar1é uma arila de 5 a 6 membros, preferivelmente, fenila, grupo heteroarila de 5 a 6 membros, preferivelmente, piridin-2-ila, piridin-3-ila, ciclo-hexila, ciclopentila, isopropila, isobutila ou isopentila, cada do referido grupo fenila, piridin- 2-ila, piridin-3-ila, ciclo-hexila ou ciclopentila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, bromo, cloro ou flúor, ciano, C1-C4 alquila preferivelmente, metila, C1-C4 alcóxi preferivelmente, metóxi, arila preferivelmente, fenila, ainda mais preferivelmente, Ar1é arila preferivelmente, fenila, ciclo-hexila, isobutila or isopentila, o referido grupo fenila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo preferivelmente, bromo, cloro ou flúor, ciano, metila, fenila or metóxi, ainda mais preferivelmente, Ar1é fenila, ciclo-hexila, isobutila, 2-clorofenila, 2-tolila, 2-metoxifenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2- fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,6-difluorofenila, 2,4- difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-bromofenila, 2-cianofenila, 3,5- difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 2,3-difluorofenila, 2,5-difluorofenila, 1,1'-bifenil-2-ila, 4-cianofenila, ainda mais preferivelmente, Ar1é isobutila, ciclo-hexila, fenila , 2-clorofenila, 2-tolila, 2-metoxifenila, 3- clorofenila, 4-clorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,4- difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-bromofenila, 2,3-difluorofenila, 2,5- difluorofenila, ainda mais mais preferivelmente, Ar1é isobutila, 2- clorofenila, 2-tolila, 2-metoxifenila, 2-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2- bromofenila, 2,3-difluorofenila, 2,5-difluorofenila;
[0073] Ar2é um grupo arila ou heteroarila, cicloalquila, heterociclila ou C2-C6 alquila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, nitro, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, benzoxazol-2-ila, heteroarilalquila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, amino, alquilamino, arilcarbonila, carbóxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, alquilcarbo- nilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarba- moíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsul- famoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, oxo, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou fundidos ao grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila pode ser uma ou mais porções arila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, nitro, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, arila opcionalmente substituído por um grupo cloro ou metila, heteroarila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxialcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um grupo flúor ou alquila ou cicloalquila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquilóxi, carbamo- ilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclil- sulfonila, arilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, oxo, alcoxialcóxi, alcoxialquila, e haloalcoxi- alquila; preferivelmente, Ar2é um grupo arila ou heteroarila preferivelmente, piridila, pirazinila, cicloalquila, heterociclila ou C2-C6 alquila, cada de cada dos referidos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, haloalquila preferivelmente, CF3 ou CHF2, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, arilóxi, alcoxialquila, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou fundido ao grupo cicloalquila ou heterocicloalquila pode ser uma porção arila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, nitro, alquila preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc- butila, haloalquila preferivelmente, CF3, cianometila, alcóxi preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropóxi, alcoxialquila, alcoxialcóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor or alquila ou cicloalquila, amino, alquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, alquilsulfonilamino, ainda mais preferivelmente, Ar2é um grupo arila preferivelmente, fenila, heteroarila preferivelmente, piridila, heterociclila preferivelmente, piperidinila, C2-C6 alquila preferivelmente, isobutila, cada dos referidos grupos arila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, heterociclila preferivelmente, pirrolidin-1-ila, 4-metilpiperidin-1-ila, arila preferivelmente, fenila, heteroarila preferivelmente, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, alcóxi preferivelmente, metóxi, etóxi ou isopropilóxi, alcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi preferivelmente, benzilóxi, fenetilóxi ou 3,3-difenilpropan-1-óxi, heteroarilalquilóxi preferivelmente, piridilmetilóxi ou piridiletilóxi, ariloxialquila preferivelmente, fenoximetila, heteroariloxialquila preferivelmente, piridiniloximetila, arilcarbonil preferivelmente, fenilacetila, ou dois substituintes de um grupo haloalquilenodióxi cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo preferivelmente, cloro ou flúor, mais preferivelmente, flúor, ciano, nitro, alquila preferivelmente, metila, cicloalquila, alcóxi preferivelmente, metóxi, isopropilóxi, isobutilóxi, cicloalquilalquilóxi preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, alcoxialquila preferivelmente, metoximetila, alcoxialcóxi preferivelmente, 2- metoxietóxi, arilóxi preferivelmente, fenóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, preferivelmente, benzilóxi ou 4-fluorobenzilóxi, amino, alquilcarbonilamino preferivelmente, acetilamino, alquilsulfonila preferivelmente, metilsulfonila, alquilsulfonilamino preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, ainda mais preferivelmente, Ar2é uma biarila que consiste em duas porções arila de 6 membros, preferivelmente, bifenila, mais preferivelmente, uma bifenila ligada a L2na posição 4' e monossubstituída na posição 2, ou Ar2é uma heterobiarila que consiste em uma porção arila de 6 membros e uma porção heteroarila de 6 membros ou duas porções heteroarila de 6 membros, a referida heterobiarila sendo ligada a L2ou na porção arila ou na heteroarila e sendo preferivelmente, fenilpiridila, pirimidinilfenila, piridazinilfenila, pirazinilfenila, ou Ar2é uma arila ou heteroarila opcionalmente substituído por um grupo selecionado de arilalquilóxi, ariloxialquila, arilcarbonila, cada dos referidos grupos biarila, heterobiarila, arila e heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, nitro, alquila preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc- butila, alcóxi preferivelmente, metóxi, isopropilóxi, isobutilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi preferivelmente, fenóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor preferivelmente, benzilóxi ou 4- fluorobenzilóxi, amino, alquilcarbonilamino preferivelmente, acetilamino, alquilsulfonilamino preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N- metilsulfonil)amino, ou Ar2é um anel piperidinila ligado a L2na posição 4 e N substituído com uma porção fenila, 4-(4-clorofenil)tiazol-2-ila ou benzoxazol-2-ila, a referida porção fenila sendo também substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila preferivelmente, metila, haloalquila preferivelmente, CF3, alcóxi preferivelmente, metóxi, heterociclilsulfonila preferivelmente, (piperidin-1-il)sulfonila, (morfolin-4-il)sulfonila, alquilsulfamoíla preferivelmente, metilsulfonilamino, dietilamino- sulfonila, ainda mais preferivelmente, Ar2é 4'-(2-metóxi-1,1'-bifenila), 4'- (2-metil-1,1'-bifenila), 4'-(2-fluoro-1,1'-bifenila), 4'-(4-cloro-1,1'-bifenila), 4'-(2-cloro-1,1'-bifenila), 4'-(2-cloro-2'-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-(2- metoxietóxi)-1,1'-bifenila), 4'-(2-(metoximetil)-1,1'-bifenila), 4'-(4-metóxi- 1,1'-bifenila), 4'-(4-ciano-1,1'-bifenila), 4'-(3-cloro-1,1'-bifenila), 4'-(2- cloro-1,1'-bifenila), 4'-(4-metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2- trifluorometóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-isopropóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2- ciclopropilmetilóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-ciano-1,1'-bifenila), 4'-(2,6- dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,4-dicloro-1,1'-bifenila), 4'-(2-trifluorometil- 1,1'-bifenila), 4'-(2-metóxi-4-cloro-1,1'-bifenila), 4'-(2,4-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4-(2,2'-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4-(naftalen-2-il)fenila, 5-(2- fenil)piridila, 4-ciclo-hexilfenila, 4-benzilfenila, 4-(3-tienil)fenila, 4- (piridin-3-il)fenila, 4-(2-metoxipiridin-3-il)fenila, 4-(2,6-dimetóxi-piridin-3- il)fenila, 4-(2-(2-metoxietóxi)-piridin-3-il)fenila, 4-(pirimidin-2-il)fenila, 4- (pirimidin-5-il)fenila, 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-metoxifenila, 4-(2,4- dimetoxipirimidin-6-il)fenila, 4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)fenila, (4- benzilóxi)fenila, 4-fenoxifenila, (3-fenetilóxi)fenila, (4-fenetilóxi)fenila, (4- fenoximetil)fenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo preferivelmente, cloro ou flúor, mais preferivelmente, flúor, alquila preferivelmente, metila, alcóxi preferivelmente, metóxi, ou Ar2é 4'-(2,4-difluoro-1,1'-bifenila), 4'-(3'- metil-1,1'-bifenila), 4'-(3'-fluoro-1,1'-bifenila), 4'-(2-fluoro-4-metóxi-1,1'- bifenila), 4'-(4-fluoro-2-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,3-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(3,4-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,3,4-trimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,3,6-trimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3,5-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,5- dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-isopropil-1,1'-bifenila), 4'-(2,2'-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(2'-fluoro,2-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-etil-1,1'-bifenila), 4'- (4-propil-1,1'-bifenila), 4'-(4-terc-butil-1,1'-bifenila), 4'-(2-metóxi-4- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2-metóxi-4-acetilamino-1,1'- bifenila), 4'-(3-hidroxicarbamimidoil-1,1'-bifenila), 4'-(4-amino-2-metóxi- 1,1'-bifenila), 4'-(3-carbamoil-1,1'-bifenila), 4'-(5-ciano-2,3-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(2-ciano-4,5-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3,4,5-trimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(2-cianometil-4,5-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-fluoro-5-ciano- 1,1'-bifenila), 4'-(2'-fluoro-3,4-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3-carbamoil-4- ciano-1,1'-bifenila), 4'-(2-ciano-4-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2'-fluoro-4- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2'-fluoro-3-metilsulfonilamino-1,1'- bifenila), 4'-(2-ciano-2'-fluoro-1,1'-bifenila), 4'-(2-cloro-5-ciano-1,1'- bifenila), 4'-(2-ciano-4-trifluorometil-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-3-(N-metil- N-metilsulfonil)amino-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-4-(N-metil-N- metilsulfonil)amino-1,1'-bifenila), 4'-(4-metilsulfonil-1,1'-bifenila), 4'-(3- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(4-amino-2-metil-1,1'-bifenila), 4'-(5- ciano-2-metil-1,1'-bifenila), 4'-(5-ciano-2-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3- ciano-1,1'-bifenila), 4'-(2-ciano-3-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-3- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-3-acetilamino-1,1'-bifenila), 4-(2-cloro-6-metoxipirimidin-5-il)fenila, 4-(2-etoxipiridin-5-il)fenila, 4-(2- isopropoxipiridin-5-il)fenila, 4-(2-metóxi-6-metilpiridin-5-il)fenila, 4-(2- metóxi-pirimidin-4-il)-3-clorofenila, 4-(2,6-dimetilpiridin-5-il)fenila, 4-(2,6- dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-clorofenila, 4-(4-metóxi-piridin-3-il)-3- metoxifenila, 4-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metoxifenila, 4-(6-metóxi-piridin- 3-il)-3-clorofenila, 4-(4,6-dimetóxi-piridin-3-il)fenila, 4-(3,6-dimetóxi- piridazin-5-il)fenila, 4-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)fenila, 4-(5-metóxi-piridin- 3-il)-3-metoxifenila, 4-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-3-fluorofenila, 4-(6- metóxi-piridin-3-il)-3-fluorofenila, 4-(3,6-dimetóxi-piridazin-5-il)-3- fluorofenila, 4-(4,6-dimetóxi-pirimidin-5-il)fenila, 4-(2-metóxi-pirimidin-5- il)-3-metoxifenila, 4-(3-metóxi-piridin-4-il)fenila, 4-(4-metóxi-piridin-3- il)fenila, 4-(2-metóxi-pirimidin-3-il)fenila, 3-metóxi-2-(2- metoxifenil)piridin-5-ila, 3-metóxi-2-(5-ciano-2-metoxifenil)piridin-5-ila, 3-metóxi-2-(2,4-dimetoxifenil)piridin-5-ila, 2-(2,4-dimetoxifenil)piridin-5- ila, 1-(2-ciano-4-trifluorometil)piperidin-4-ila, 1-(2-nitro-4- trifluorometil)piperidin-4-ila, 1-(2-metóxi-4-trifluorometil)piperidin-4-ila;
[0074] R3é H, ciano, alquila, hidroxialquila, aralquila, alcoxialquila, acetila, arilsulfonila;
[0075] R3'é H ou C1-C4 alquila;
[0076] R4é H, ciano, C1-C4 alquila.
[0077] Compostos preferidos de fórmula Ib-1c or Ib-1b'são aqueles de fórmula Ib-1d
Figure img0010
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que Ar1, Ar2, R1e R2são como definido acima quanto à fórmula Ib no caso de compostos preferidos de fórmula Ib-1c, ou Ib-1b' no caso de compostos preferidos de fórmula Ib-1b', e R é como definido acima quanto à fórmula I.
[0078] Compostos preferidos de fórmula Ib-1d são aqueles de fórmula Ib-1e
Figure img0011
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[0079] Ar2, R1e R2são como definido acima quanto à fórmula Ib ou Ib-1b';
[0080] R é como definido acima quanto à fórmula I;
[0081] R8, R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, flúor, cloro, bromo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila preferivelmente, fenila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, haloalcóxi preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, heterociclilóxi, alquilamino, alcoxicarbonila, cicloalquiloxicarbonila, heterocicliloxicarbonila, ariloxi- carbonila, heteroariloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, heterociclilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, arilalquilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcar- bamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou um ou mais de R8e R9, ou R9e R10, ou R10e R9', ou R9'e R8'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, ou um ou mais de R8e R9, ou R9 e R10, ou R10e R9', ou R9'e R8'formam juntos uma porção cicloalquila, arila, heterocicloalila ou heteroarila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarba- moíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquil- sulfonilamino ou oxo, preferivelmente, R8, R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H, halo preferivelmente, flúor, cloro, bromo, ciano, alquila, haloalquila preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, arila preferivelmente, fenila, heteroarila, hidroxila, haloalcóxi preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alquilamino, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou um ou mais de R8e R9, ou R9e R10, ou R10e R9', ou R9'e R8'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, mais preferivelmente, R8, R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H, halo preferivelmente, bromo, flúor ou cloro, ciano, C1-C4 alquila preferivelmente, metila, arila preferivelmente, fenila, alcóxi preferivelmente, metóxi, ainda mais preferivelmente, R8, R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H, halo preferivelmente, bromo, flúor ou cloro, alquila preferivelmente, metila, ainda mais preferivelmente, R8é Br, Cl ou F, preferivelmente, Cl e R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H ou F, ou R9é Cl ou F e R8, R8', R9'e R10são H, ou R9e R9'são F e R8, R8'e R10são H, ou R10é Cl ou F e R8, R8', R9e R9'são H, ainda mais preferivelmente, R8é Br, Cl ou F e R8', R9, R9'e R10 são H, ou R8e R9são F e R8', R9'e R10são H, ou R8e R10são F e R8', R9e R9'são H.
[0082] Compostos preferidos de fórmula Ib-1e são aqueles de fórmula Ib-1f
Figure img0012
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[0083] Ar2é como definido acima quanto à fórmula Ib ou Ib-1b';
[0084] R é como definido acima quanto à fórmula I;
[0085] R8, R8', R9, R9'e R10são como definido acima quanto à fórmula Ib-1e.
[0086] Compostos preferidos de fórmula Ib-1f são aqueles de fórmula Ib-1g
Figure img0013
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[0087] R é como definido acima quanto à fórmula I;
[0088] R8, R8', R9, R9'e R10são como definido acima quanto à fórmula Ib-1e;
[0089] R11, R11', R12, R12'e R16são independentemente selecionados de H, halo preferivelmente, cloro e flúor, mais preferivelmente, cloro, ciano, nitro, alquila, haloalquila preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi preferivelmente, -OCF3 ou -OCHF2, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, alquiloxicarbonila, aminoalquilal- coxicarbonila, cicloalquiloxicarbonila, heterocicliloxicarbonila, ariloxicar- bonila, heteroariloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, heterociclilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, alquilcar- bonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclil- carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonila- minoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquil- sulfonila, heterociclilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam juntos uma porção cicloalquila, arila, heterocicloalquila ou heteroarila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalquila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, arila opcionalmente substituído por um grupo cloro ou metila, heteroarila, cicloalquilalquila, aralquila, heteroarilalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, alcoxialcóxi, haloalcóxi preferivelmente, trifluorometóxi, 1,1,1-trifluoroetilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, amino, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxi- carbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilalquilóxi preferivelmente, carbamoilmetilóxi carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, arilsulfonila preferivelmente, fenilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsul- fonilamino e oxo, preferivelmente, R11, R11', R12, R12'e R16são independentemente selecionados de H, halo preferivelmente, cloro e flúor, mais preferivelmente, cloro, ciano, nitro, alquila, haloalquila preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroari- lalquila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi preferivelmente, -OCF3 ou -OCHF2, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroari- lalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsul- fonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, ou um ou mais de R11 e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam juntos uma porção arila ou heteroarila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalquila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, arila opcionalmente substituído por um grupo cloro ou metila, heteroarila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, alcoxialcóxi, haloalcóxi preferivelmente, 1,1,1-trifluoroetilóxi, alcoxialquila, cicloalquilóxi, cicloal- quilalquilóxi preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, amino, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, alquilcarboni- lamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcar- bamoíla, carbamoilalquilóxi preferivelmente, carbamoilmetilóxi carbamoi- lamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, arilsulfonila preferivelmente, fenilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino e oxo, mais preferivelmente, R11, R11', R12, R12'e R16são independentemente selecionados de H, halo preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, haloalquila preferivelmente, CF3 ou CHF2, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, arilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, alcoxialquila, ariloxial- quila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, ou um ou mais de R11e R12, ou R12 e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam juntos uma porção arila, ou heteroarila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, alquila preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropóxi, alcoxialquila, alcoxialcóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, alquilsulfonilamino, ainda mais preferivelmente, R11, R11', R12, R12'e R16 são independentemente selecionados de H, halo preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila preferivelmente, metila, etila, isopropila ou isobutila, haloalquila preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila preferivelmente, ciclo-hexila, heterociclila preferivelmente, pirrolidin-1-ila, 4-metilpiperidin-1-ila, arila preferivelmente, fenila, heteroarila preferivelmente, tiofenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, aralquila preferivelmente, benzila, alcóxi preferivelmente, metóxi, etóxi ou isopropilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi preferivelmente, benzilóxi, fenetilóxi ou 3,3-difenilpropan-1-óxi, heteroarilalquilóxi preferivelmente, piridilmetilóxi ou piridiletilóxi, ariloxialquila preferivelmente, fenoximetila, heteroariloxialquila preferivelmente, piridiloximetila, ou dois substituintes de um grupo haloalquilenodióxi cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, alquila preferivelmente, metila, haloalquila preferivelmente, trifluorometila, alcóxi preferivelmente, metóxi, isopropilóxi, isobutilóxi, alcoxialquila preferivel-mente, metoximetila, alcoxialcóxi preferivelmente, 2-metoxietóxi, cicloalquilalquilóxi preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, arilóxi preferivel-mente,fenóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, preferivelmente, benzilóxi, 4-fluorobenzilóxi, amino, alquilcarbonilamino preferivelmente, acetilamino, alquilsulfonila preferivelmente, metilsulfonila, alquilsulfonilamino preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N- metilsulfonil)amino.
[0090] Compostos preferidos de fórmula Ib-1g são aqueles de fórmula Ib-1g1
Figure img0014
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[0091] R é como definido acima quanto à fórmula I;
[0092] R8, R8', R9, R9'e R10são como definido acima quanto à fórmula Ib-1e;
[0093] R16é como definido acima com respeito à fórmula Ib-1g, preferivelmente, R16é selecionado de halo preferivelmente, cloro, alquila preferivelmente, metila ou isobutila, cicloalquila preferivelmente, ciclo- hexila, arila preferivelmente, fenila, heteroarila preferivelmente, piridila, tiofen-3-ila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, aralquila preferivelmente, benzila, alcóxi preferivelmente, metóxi, isopropilóxi mais preferivelmente, isopropilóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3, OCHF2, mais preferivelmente, OCF3, cicloalquilalquilóxi preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, arilalquilóxi preferivelmente, fenetilóxi ou benzilóxi, heteroarilalquilóxi preferivelmente, piridiletilóxi, ariloxialquila preferivelmente, fenoximetila, heteroariloxialquila preferivelmente, piridiloximetila, arilcarbonil preferivelmente, fenilcarbonila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo preferivelmente, cloro ou flúor, mais preferivelmente, flúor, ciano, alquila preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, trifluorometila, cianometila, cicloalquila, arila opcionalmente substituído por um grupo cloro ou metila, hidroxila, alcóxi preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropóxi, haloalcóxi preferivelmente, trifluorometóxi, 1,1,1-trifluoroetilóxi, arilóxi preferivelmente, fenóxi, cicloalquilalquilóxi preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor preferivelmente, benzilóxi, 4- fluorobenzilóxi, alcoxialquila preferivelmente, metoximetila, alcoxialcóxi preferivelmente, 2-metoxietóxi, amino, alquilcarbonilamino preferivelmente, acetilamino, carbamoíla, carbamoilmetilóxi, carbami- midoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonilamino preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, oxo, mais preferivelmente, R16é selecionado de alquila preferivelmente, isobutila, ou R16é alcóxi preferivelmente, isopropilóxi, ou R16é heterociclila preferivelmente, pirrolidin-1-ila, 4-metilpiperidin-1-ila, ou R16é arila preferivelmente, a fenila, preferivelmente, a fenila monossubstituído na posição 2 por um grupo selecionado de halo preferivelmente, cloro ou flúor, mais preferivelmente, flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, alcoxialquila, preferivelmente, metoximetila, alcoxialcóxi, preferivelmente, 2-metoxietóxi, ou R16é 2,4-difluorofenila, 2- fluoro-4-metoxifenila, 4-fluoro-2-metoxifenila, 2,3-dimetoxifenila, 3,4- dimetoxifenila, 3,5-dimetoxifenila, 2,5-dimetoxifenila, 2-metóxi-4- metilsulfonilaminofenila, 4-acetilamino-2-metoxifenila, 4-amino-2- metoxifenila, 5-ciano-2,3-dimetoxifenila, 2-ciano-4,5-dimetoxifenila, 3,4,5- trimetoxifenila, 2-ciano-4-metoxifenila, 3-metilsulfonilaminofenila, 4- metilsulfonilaminofenila, 2-cloro-5-cianofenila, 2-ciano-4- trifluorometilfenila, 2-metil-3-(N-metil-N-metilsulfonil)aminofenila, 2-metóxi- 4-(N-metil-N-metilsulfonil)aminofenila, 4-metilsulfonilfenila, 3- metilsulfonilaminofenila, 4-metilsulfonilaminofenila, 3-amino-2-metila, 5- ciano-2-metilfenila, 5-ciano-2-metoxifenila, 2-metil-3-metilsulfonilamino, 3- ciano-2-metoxifenila, ou R16é aralquila, preferivelmente, benzila, ou R16é heteroarila, preferivelmente, 4,6-dimetoxipirimidin-2-ila, 2-metoxipirimidin- 3-ila, 2,4-dimetoxipirimidin-5-ila, 2-metoxipiridin-3-ila, 2,6-dimetóxi-piridin- 3-ila, 2-(2-metoxietóxi)-piridin-3-ila, 2-metoxipirimidin-5-ila, 2,4- dimetoxipirimidin-6-ila, preferivelmente, 2-metoxipirimidin-3-ila, (2,4- dimetóxi)pirimidin-5-ila, 2-metoxipirimidin-5-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-3-ila, mais preferivelmente, (2,4-dimetóxi)pirimidin-5-ila, 2,6-dimetóxi-piridin-3- ila, 2-cloro-6-metoxipirimidin-5-ila, 2-metóxi-6-metilpiridin-5-ila, 2,6- dimetilpiridin-5-ila, 2,6-dimetoxipirimidin-5-ila, 4-metoxipiridin-3-ila, 2- metoxipiridin-5-ila, 2,4-dimetoxipiridin-5-ila, 2,6-dimetoxipiridazin-5-ila, 2,6- dimetoxipiridin-5-ila, 5-metoxipiridin-3-ila, 4,6-dimetoxipirimidin-5-ila, 3- metoxipiridin-4-ila, 4-metoxipiridin-3-ila, ou R16 is, arilalquilóxi, preferivelmente, fenetilóxi, benzilóxi, 2-fluorobenzilóxi, mais preferivelmente, 2-fluorobenzilóxi, ou R16é ariloxialquila, preferivelmente, fenoximetila.
[0094] Compostos preferidos de fórmula Ib-1g1 são aqueles de fórmula Ib-1g1a
Figure img0015
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[0095] R é como definido acima quanto à fórmula I;
[0096] R8, R8', R9, R9'e R10são como definido acima quanto à fórmula Ib-1e;
[0097] R17, R17', R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, mais preferivelmente, flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, preferivel-mente,metóxi, etóxi, isopropilóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, alcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, aralquilóxi, haloalcoxialquila, alquilamino, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcar- bonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsul- famoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonila- mino, preferivelmente, R17, R17', R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, mais preferivelmente, flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropilóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, alcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, aralquilóxi, alquilamino, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, alquilcarbo- nilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, mais preferivelmente, R17, R17', R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, mais preferivelmente, cloro, ciano, alquila, preferivelmente, metila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, alcóxi, preferivelmente, metóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, preferivelmente, (2-metóxi)etóxi, alquilamino, preferivelmente, dimetilamino, mais preferivelmente, R17', R18'e R19são H e R17é metóxi, (2-metóxi)etóxi ou R17, R18'e R19são H e R17'é metóxi, ou R17, R17'e R18'são H e R19é cloro, metila, metóxi, dimetilamino, ou R17'e R18'são H e: a) ambos R17e R19são metila ou metóxi, ou b) R17é metila e R19é metóxi, ou R17, R17'e R19são H e R18'é metóxi ainda mais preferivelmente, R17', R18'e R19são H e R17é metóxi, ou R17'e R18'são H e: a) ambos R17e R19são metila ou metóxi, ou b) R17é metila e R19é metóxi, ou R17, R17'e R19são H e R18'é metóxi.
[0098] Outros compostos preferidos de fórmula Ib-1g são aqueles de fórmula Ib-1g2
Figure img0016
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[0099] R é como definido acima quanto à fórmula I;
[00100] R8, R8', R9, R9'e R10são como definido acima com respeito à fórmula Ib-1e;
[00101] R12e R12'são como definido acima com respeito à fórmula Ib- 1g, preferivelmente, R12e R12'são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, etila, isopropila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, arila, preferivelmente, fenila, hidroxila, alcóxi, preferivelmente, metóxi ou etóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, arilóxi, arilalquilóxi, preferivelmente, fenetilóxi ou benzilóxi, heteroarilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, alcóxi, alquila, cicloalquila, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, mais preferivelmente, R12é H ou alcóxi, preferivelmente, metóxi ou etóxi, mais preferivelmente, metóxi e R12'é halo, preferivelmente, cloro, alcóxi, preferivelmente, metóxi ou etóxi, mais preferivelmente, metóxi, arilalquilóxi, preferivelmente, fenetilóxi, benzilóxi ou 3,3-difenilpropan-1-óxi, opcionalmente substituído por halo, preferivelmente, cloro ou flúor, alcóxi, alquila, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, ainda mais preferivelmente, R12é metóxi e R12'é metóxi, cloro, benzilóxi, (4-clorobenzil)óxi, (4-metilsulfonilbenzil)óxi.
[00102] Outros compostos preferidos de fórmula Ib-1g são aqueles de fórmula Ib-1h
Figure img0017
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00103] R é como definido acima com respeito à fórmula I;
[00104] R8, R8', R9, R9'e R10são como definido acima com respeito à fórmula Ib-1e;
[00105] L4é uma ligação simples, -C(O)-, -O-, -O-C1-C3-alquileno ou - C1-C3-alquileno-O- opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de flúor ou metila, preferivelmente, L4é uma ligação simples, -O-, -O-C1-C2-alquileno, -C1-alquileno-O- opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de flúor ou metila, mais preferivelmente, L4 é uma ligação simples, -OCH2, -O(CH2)2- ou -CH2O-;
[00106] R11, R11', R12e R12'são como definido acima com respeito à fórmula Ib-1g, preferivelmente, R11e R11'são H e R12e R12'são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, etila, isopropila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, hidroxila, alcóxi, preferivelmente, metóxi ou etóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, mais preferivelmente, R11e R11'são H, R12é H, flúor, cloro, metila, -CF3, alcóxi, preferivelmente, metóxi ou etóxi, mais preferivelmente, metóxi e R12'é halo, preferivelmente, cloro, alcóxi, preferivelmente, metóxi ou etóxi, mais preferivelmente, metóxi, ou R11, R11'e R12'são H e R12é flúor, cloro, metila, CF3, metóxi, ainda mais preferivelmente, R11e R11'são H, R12é H ou metóxi e R12'é metóxi,cloro, ou R11, R11'e R12'são H e R12é flúor, cloro, metila, CF3, metóxi;
[00107] R13, R13', R14, R14'e R15são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, mais preferivelmente, flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cianometila, cicloalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, heteroarila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3, OCHF2, ou 1,1,1-trifluoroetilóxi, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, alcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, haloalcoxialquila, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcar- bonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquilóxi, alquilcarbamoilamino, carbamimi- doíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, preferivelmente, R13, R13', R14, R14'e R15são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, mais preferivelmente, flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3, OCHF2, ou 1,1,1-trifluoroetilóxi, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, alcoxialquila, cicloalqui- lalquilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, haloalcoxialquila, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcar- bonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoi- lalquilóxi, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, mais preferivelmente, R13, R13', R14, R14'e R15são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, mais preferivelmente, flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, haloalquila, preferivelmente, -CF3 ou CHF2, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, preferivelmente, 2-metoxietóxi, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, alcoxialquila, preferivelmente, metoximetila, haloalcoxialquila, amino, alquilcarbonilamino, preferivelmente, acetilamino, carbamoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, alquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N- metilsulfonil)amino, ainda mais preferivelmente, R13, R13', R14, R14'e R15 são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, mais preferivelmente, flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, haloalquila, preferivelmente, -CF3 ou -CHF2, alcoxialquila, preferivelmente, metoximetila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, cicloalquilalquilóxi, preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, preferivelmente, 2- metoxietóxi, amino, alquilcarbonilamino, preferivelmente, acetilamino, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, alquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, ainda mais preferivelmente, R13, R13', R14e R14'são H e R15é H, cloro, metila ou metóxi, metilsulfonila, metilsulfonilamino, preferivelmente, H, metilsulfonila, metilsulfonilamino, ou R13', R14, R14'e R15são H e R13é metóxi ou cloro, preferivelmente, cloro, ou R13, R13', R14'e R15são H e R14é metilsulfonilamino, ou R13', R14e R14'são H e R13e R15são a) ambos F, ou b) R13é F e R15é metóxi, ou c) R13é metóxi e R15é F, ou d) R13é metóxi e R15é acetilamino, ou e) R13é metóxi e R15é amino, ou f) R13é ciano e R15é metóxi, ou g) R13é cloro e R15é ciano, ou h) R13é ciano e R15é trifluorometila, ou i) R13é metóxi e R15é (N-metil-N-metilsulfonil)amino, ou R13', R14'e R15são H e R13e R14são a) ambos metóxi, ou b) R13é metila e R14é metilsulfonilamino, ou c) R13é metóxi e R14é ciano, ou d) R13é metila e R14é amino, ou R13, R13'e R14'são H e R14e R15são ambos metóxi, ou R13', R14e R15são H e R13e R14'são a) ambos metóxi, ou b) R14é metóxi e R14'é ciano, ou c) R14é metila e R14'é ciano, ou R13, R13'e R15são H e R14e R14'são ambos metóxi, ou R13 e R14 são H e R13', R14'e R15são metóxi, ou R14e R15são H e R13, R13' e R14' são metóxi, ou R13e R14são metóxi e R13'e R15são H e R14'é ciano, ou R14e R15são metóxi e R13e R14'são H e R13'é ciano, ou R13e R13'são H e R14, R14'e R15são metóxi.
[00108] Compostos preferidos de fórmula Ib-1h são aqueles de fórmula Ib-1h1
Figure img0018
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00109] R é como definido acima com respeito à fórmula I;
[00110] R8, R8', R9, R9'e R10são como definido acima com respeito à fórmula Ib-1e;
[00111] R12é como definido acima com respeito à fórmula Ib-1h, preferivelmente, R12é H, flúor, cloro, metila, CF3, nitro, ciano, metóxi ou ciclopropilmetilóxi;
[00112] R13, R13', R14, R14'e R15são como definido acima com respeito à fórmula Ib-1h, preferivelmente, R13', R14, R14'e R15são H e R13é cloro, ciano, hidroxila, metila, trifluorometila, cianometila, metóxi, isopropóxi, isobutilóxi, OCF3, ciclopropilmetilóxi, fenóxi, ciclopropilmetilóxi, benzilóxi, (4-fluorobenzil)óxi, metoximetila, 2-metoxietóxi, carbamoilmetilóxi, ou R13, R13', R14'e R15são H e R14é cloro, metilsulfonilamino, ou R13, R13', R14e R14'são H e R15é cloro, metilsulfonilamino, R13', R14e R14'são H e R13e R15são a) independentemente selecionados de cloro ou metóxi, ou b) ambos F, ou c) R13é F e R15é metóxi, ou d) R13é metóxi e R15é F, ou e) R13é metóxi e R15é acetilamino, ou f) R13é metóxi e R15é amino, ou g) R13é ciano e R15é metóxi, ou h) R13é cloro e R15é ciano, ou i) R13é ciano e R15é trifluorometila, ou j) R13é metóxi e R15é (N-metil-N- metilsulfonil)amino, ou R14, R14'e R15são H e ambos R13e R13'são metóxi, ou R13, R13'e R15são H e ambos R14e R14'são flúor, metóxi, ou R13, R13'e R14'são H e a) R14forma juntamente com R15uma porção fenila fundida ao anel fenila ao qual eles são ligados, ou b) ambos R14e R15são metóxi, ou R13', R14'e R15são H e R13e R14são a) ambos metóxi, ou b) R13é metila e R14é metilsulfonilamino, ou c) R13é metóxi e R14é ciano, ou d) R13é metila e R14é amino, ou R13', R14e R15são H e R13e R14'são a) ambos metóxi, ou b) R13é metóxi e R14'é ciano, ou c) R13é metila e R14'é ciano, ou R13e R14são H e R13', R14'e R15são metóxi, ou R14e R15 são H e R13, R13'e R14'são metóxi, ou R13e R14são metóxi e R13'e R15 são H e R14'é ciano, ou R14e R15são metóxi e R13e R14'são H e R13'é ciano, ou R13e R13' são H e R14, R14' e R15são metóxi, mais preferivelmente, R13', R14, R14'e R15 são H e R13é cloro, ciano, trifluorometila, metóxi, isopropóxi, ciclopropilmetilóxi, ou R13, R13', R14'e R15são H e R14é cloro, ou R13, R13', R14e R14'são H e R15é cloro, metilsulfonilamino, ou R13', R14e R14'são H e R13e R15são a) independentemente selecionados de cloro ou metóxi, ou b) ambos F, ou c) R13é F e R15é metóxi, ou d) R13é metóxi e R15é F, ou e) R13é metóxi e R15é acetilamino, ou f) R13é metóxi e R15é amino, ou g) R13é ciano e R15é metóxi, ou h) R13é cloro e R15é ciano, ou i) R13é ciano e R15é trifluorometila, ou j) R13é metóxi e R15é (N-metil-N-metilsulfonil)amino, ou R14, R14'e R15são H e ambos R13e R13'são metóxi, ou R13, R13'e R14' são H e a) R14forma juntamente com R15uma porção fenila fundida ao anel fenila ao qual eles são ligados, ou b) ambos R14e R15são metóxi, ou R13', R14'e R15são H e R13e R14são a) ambos metóxi, ou b) R13é metila e R14é metilsulfonilamino, ou c) R13é metóxi e R14é ciano, ou d) R13é metila e R14é amino, ou R13', R14e R15são H e R13e R14'são a) ambos metóxi, ou b) R13é metóxi e R14'é ciano, ou c) R13é metila e R14' é ciano, ou R13e R14são H e R13', R14'e R15são metóxi, ou R14e R15são H e R13, R13'e R14'são metóxi, ou R13e R14são metóxi e R13'e R15são H e R14'é ciano, ou R14e R15são metóxi e R13e R14'são H e R13'é ciano, ou R13e R13'são H e R14, R14'e R15são metóxi.
[00113] Outros compostos preferidos de fórmula Ib-1g são aqueles de fórmula Ib-1h'
Figure img0019
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00114] R é como definido acima com respeito à fórmula I;
[00115] R8, R8', R9, R9'e R10são como definido acima com respeito à fórmula Ib-1e;
[00116] R12é como definido acima com respeito à fórmula Ib-1g, preferivelmente, R12é H, flúor, cloro, metila, CF3, ou metóxi, mais preferivelmente, R12é H ou metóxi;
[00117] R16 é selecionado do grupo de porções heteroarila consistindo em:
Figure img0020
em que a seta marca o ponto de ligação ao anel fenila;
[00118] R17, R17', R18, R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropilóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3, OCHF2, ou 1,1,1- trifluoroetilóxi, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, alcoxialquila, preferivelmente, metoximetila, cicloalquilalquilóxi, preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, aralquilóxi, preferivelmente, benzilóxi, haloalcoxialquila, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, alquilcarbonila- minoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoila- mino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfa- moíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfoni- lamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, haloalquilsulfonilamino, preferivelmente,R17, R17', R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, haloalquila, preferivelmente, CF3, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropilóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3, OCHF2, ou 1,1,1-trifluoroetilóxi, alcoxialquila, preferivelmente, metoximetila, aralquilóxi, preferivelmente, benzilóxi, amino, alquilcarbonilamino, carbamoíla, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, alquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, mais preferivelmente, R17, R17', R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro, alcóxi, preferivelmente, metóxi, ainda mais preferivelmente, R17, R17', R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro, alcóxi, preferivelmente, metóxi. Compostos preferidos de fórmula Ib-1h'são aqueles em que R16é selecionado de 2-2-metoxipirimidin-4-ila, 2,4-dibenziloxipirimidin-5-ila, 2,4- dimetoxipirimidin-5-ila, 3,6-dimetoxipiridazin-5-ila, 2-metoxipirimidin-5-ila, 2-metoxipirimidin-3-ila.
[00119] Ainda outros compostos preferidos de fórmula Ib-1g são aqueles de fórmula Ib-1h"
Figure img0021
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00120] R8é F ou Cl e R9é H, ou ambos R8e R9são F;
[00121] R é H, metila, etila ou terc-butila;
[00122] A0, A0', A1, A2, A3, A4 e A5 são selecionados das combinações 1 a 24:
Figure img0022
[00123] Ainda outros compostos preferidos de fórmula Ib-1g são aqueles de fórmula Ib-1i
Figure img0023
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00124] R é como definido acima com respeito à fórmula I;
[00125] R8, R8', R9, R9'e R10são como definido acima com respeito à fórmula Ib-1f;
[00126] L , R , R , R R , R , R , R e R é como definido acima com respeito à fórmula Ib-1h;
[00127] R16é como definido acima com respeito à fórmula Ib-1g, preferivelmente, R16é selecionado de H, halo, preferivelmente, cloro ou flúor mais preferivelmente, cloro, alquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, arila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, arilalquilóxi, heteroa- rilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, ou R16forma juntamente com R12'an grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, alcóxi, alquila, alquilsulfonila, mais preferivelmente, R16é selecionado de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, mais preferivelmente, cloro, alquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, haloalcoxialquila, ou R16forma juntamente com R12'an grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, alcóxi, alquila, cicloalquila, alquilsulfonil.
[00128] Outros compostos preferidos de fórmula Ib-1f são aqueles de fórmula Ib-1j
Figure img0024
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00129] R é como definido acima quanto à fórmula I;
[00130] R8, R8', R9, R9'e R10são como definido acima quanto à fórmula Ib-1f;
[00131] L4é como definido acima com respeito à fórmula Ib-1h, preferivelmente, L4é uma ligação simples;
[00132] R11e R11'são como definido acima com respeito à fórmula Ib-1h, preferivelmente, R11e R11'são H;
[00133] R12'é como definido acima com respeito à fórmula Ib-1h, preferivelmente, R12'é H ou metóxi, mais preferivelmente, R12'é H;
[00134] R13, R13', R14, R14'e R15são como definido acima com respeito à fórmula Ib-1h, preferivelmente, R13', R14, R14'e R15são H e R13é cloro, flúor, metóxi, ou R13, R13', R14'e R15são H e R14é metóxi, ou R13', R14e R15são H e a) ambos R13e R14'são cloro ou b) R13é metóxi e R14'is ciano, ou R13', R14e R14'são H e ambos R13e R15são metóxi, mais preferivelmente, R13', R14, R14'e R15são H e R13é cloro, ou R13', R14e R15são H e ambos R13e R14'são cloro.
[00135] Outros compostos preferidos de fórmula Ib-1f são aqueles de fórmula Ib-1k
Figure img0025
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00136] R é como definido acima quanto à fórmula I;
[00137] R8, R8', R9, R9'e R10são como definido acima quanto à fórmula Ib-1e;
[00138] R12'é H, flúor, cloro, CF3, metila ou metóxi, preferivelmente, R12'é H ou metóxi, mais preferivelmente, R12'é metóxi;
[00139] R17, R17', R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, mais preferivelmente, flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, alcoxialquila, preferivelmente, metoximetila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, cicloalquilalquilóxi, preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, preferivelmente, 2-metoxietóxi, amino, alquilcarbonilamino, preferivelmente, acetilamino, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, alquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, preferivelmente, R17'e R18'são H e ambos R17e R19são metóxi.
[00140] Outros compostos preferidos de fórmula Ib-1f são aqueles de fórmula Ib-1l
Figure img0026
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00141] R é como definido acima quanto à fórmula I;
[00142] R8, R8', R9, R9'e R10são como definido acima quanto à fórmula Ib-1e;
[00143] R20é uma arila ou heteroarila, cada da referida arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de halo, alquila, haloalquila, ciano, nitro, fenila opcionalmente substituído por um cloro, alcóxi, heteroci- clilsulfonila, alquilsulfamoíla or alquilsulfonilamino, preferivelmente, R20é a fenila opcionalmente substituído por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, alquila, preferivelmente, metila, haloalquila, preferivelmente, CF3, ciano, nitro, alcóxi, preferivelmente, metóxi, heterociclilsulfonila, preferivelmente, (piperidin-1-il)sulfonila, (morfolin-4-il)sulfonila, alquilsulfamoíla, preferivelmente, dietilaminosulfonila, alquilsul- fonilamino, preferivelmente, metilsulfonilamino, ou R20é 4-(4- clorofenil)tiazol-2-ila, ou R20 é a benzoxazol-2-ila, mais preferivelmente, R20é 2-metoxifenila, 2-ciano-4-trifluorometilfenila, 2- cloro-4-trifluorometilfenila, 2-nitro-4-trifluorometilfenila, 2-nitro-4- (piperidin-1-il)sulfonila fenila, 4-(morfolin-4-il)sulfonilfenila, 2-nitro-4- dietilaminosulfonila fenila, 2-nitro-4-tolila, 2-ciano-4-nitrofenila, 4- nitrofenila, 2-fluoro-4-nitrofenila, 3-metóxi-4-nitrofenila, 5-cloro-2- nitrofenila, 2-ciano-4-metilsulfonilaminofenila, 2-ciano-4-metoxifenila, 2-metilsulfonilamino-4-trifluorometilfenila, 2-nitrofenila, 4-cianofenila, 2-metóxi-4-trifluorometilfenila, ou R20é 4-(4-clorofenil)tiazol-2-ila, ou R20é a benzoxazol-2-ila, ainda mais preferivelmente, R20é 2-ciano-4- trifluorometilfenila, 2-nitro-4-trifluorometilfenila, 2-metóxi-4- trifluorometilfenila.
[00144] Outros compostos preferidos de fórmula Ib são aqueles de fórmula Ib-2
Figure img0027
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00145] Ar , Ar , R , R , R , R , R , R , L , L , D, E e Z são como definido acima quanto à fórmula Ib; e a ligação representada pela linha pontilhada está ausente ou presente.
[00146] Compostos preferidos de fórmula Ib-2 e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são aqueles em que a linha pontilhada está ausente.
[00147] Outros compostos preferidos de fórmula Ib são aqueles de fórmula Ib-3
Figure img0028
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00148] Ar , Ar , R , R , R , R , R , R , L , L , D e E são como definido acima quanto à fórmula Ib,
[00149] R é como definido acima quanto à fórmula I; e a ligação representada pela linha pontilhada está ausente ou presente.
[00150] Compostos preferidos de fórmula Ib-3 e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são aqueles em que a linha pontilhada está ausente.
[00151] Ainda outros compostos preferidos de fórmula Ib são aqueles de fórmula Ib-4
Figure img0029
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00152] Ar , Ar , R , R , L , L , L , D, E e Z são como definido acima quanto à fórmula Ib; e a ligação representada pela linha pontilhada está ausente ou presente.
[00153] Compostos preferidos de fórmula Ib-4 e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são aqueles em que a linha pontilhada está ausente.
[00154] Outros compostos preferidos de fórmula Ib são aqueles de fórmula Ib-5
Figure img0030
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00155] Ar , Ar , L , L , R , R , R , R , R , R e Z são como definido acima quanto à fórmula Ib; e a ligação representada pela linha pontilhada está ausente ou presente.
[00156] Compostos preferidos de fórmula Ib-5 e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são aqueles em que a linha pontilhada está ausente.
[00157] Outros compostos preferidos de fórmula Ib são aqueles de fórmula Ib-6
Figure img0031
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00158] Ar , Ar , L , L , L , R , R , R , R , D, E e Z são como definido acima quanto à fórmula Ib; e a ligação representada pela linha pontilhada está ausente ou presente.
[00159] Compostos preferidos de fórmula Ib-6 e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são aqueles em que a linha pontilhada está ausente.
[00160] Em ainda outra modalidade, os compostos preferidos de fórmula I são aqueles de fórmula
Figure img0032
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00161] Ar , Ar , L , L , L , R , R , R , R , R , R , D, E e Z são como definido acima quanto à fórmula I; e a ligação representada pela linha pontilhada está ausente ou presente.
[00162] Compostos preferidos de fórmula Ic e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são aqueles em que a linha pontilhada está ausente.
[00163] Outros compostos preferidos de fórmula Ic são aqueles de fórmula Ic-1b':
Figure img0033
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00164] R2é como definido acima quanto à fórmula Ic e R é como definido acima quanto à fórmula I;
[00165] R1é H;
[00166] D é C=O;
[00167] L2é ligação simples;
[00168] Ar1é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros, grupo cicloalquila de 3 a 6 membros, ou um grupo C3-C6 alquila linear ou ramificado, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, amino, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbo- nilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, cada dos referidos substituintes de arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, Ar1é uma arila de 5 a 6 membros, preferivelmente, fenila, grupo heteroarila de 5 a 6 membros, preferivelmente, piridin-2-ila, piridin-3-ila, ciclo-hexila, ciclopentila, isopropila, isobutila ou isopentila cada do referido grupo fenila, piridin-2- ila, piridin-3-ila, ciclo-hexila ou ciclopentila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, preferivelmente, bromo, cloro ou flúor, ciano, C1-C4 alquila, preferivelmente, metila, C1-C4 alcóxi, preferivelmente, metóxi, arila, preferivelmente, fenila, ainda mais preferivelmente, Ar1é arila, preferivelmente, fenila, ciclo-hexila, isobutila or isopentila, o referido grupo fenila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, preferivelmente, bromo, cloro ou flúor, ciano, metila, fenila or metóxi, ainda mais preferivelmente, Ar1é fenila, ciclo-hexila, isobutila, 2-clorofenila, 2-tolila, 2-metoxifenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2- fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,6-difluorofenila, 2,4- difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-bromofenila, 2-cianofenila, 3,5- difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 2,3-difluorofenila, 2,5-difluorofenila, 1,1'-bifenil-2-ila, 4-cianofenila, ainda mais preferivelmente, Ar1é isobutila, ciclo-hexila, fenila , 2-clorofenila, 2-tolila, 2-metoxifenila, 3- clorofenila, 4-clorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,4- difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-bromofenila, 2,3-difluorofenila, 2,5- difluorofenila, ainda mais mais preferivelmente, Ar1é isobutila, 2- clorofenila, 2-tolila, 2-metoxifenila, 2-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2- bromofenila, 2,3-difluorofenila, 2,5-difluorofenila;
[00169] Ar2é um grupo arila ou heteroarila, cicloalquila, heterociclila ou C2-C6 alquila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, nitro, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, benzoxazol-2-ila, heteroarilalquila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, amino, alquilamino, arilcarbonila, carbóxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, alquilcarbo- nilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcar- bamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfa- moíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, arilsulfo- nilamino, heteroarilsulfonilamino, oxo, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou fundidos ao grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila pode ser uma ou mais porções arila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, nitro, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, arila opcionalmente substituído por um grupo cloro ou metila, heteroarila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxialcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um grupo flúor ou alquila ou cicloalquila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquilóxi, carbamoil- amino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclil- sulfonila, arilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, oxo, alcoxialcóxi, alcoxialquila, e haloalcoxi- alquila;, preferivelmente, Ar2é um grupo arila ou heteroarila, preferivelmente, piridila, pirazinila, cicloalquila, heterociclila ou C2-C6 alquila, cada de cada dos referidos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, arilóxi, alcoxialquila, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou fundido ao grupo cicloalquila ou heterocicloalquila pode ser uma porção arila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, haloalquila, preferivelmente, CF3, cianometila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropóxi, alcoxialquila, alcoxialcóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor or alquila ou cicloalquila, amino, alquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, alquilsulfonilamino, ainda mais preferivelmente, Ar2é um grupo arila, preferivelmente, fenila, heteroarila, preferivelmente, piridila, heterociclila, preferivelmente, piperidinila, C2-C6 alquila, preferivelmente, isobutila, cada dos referidos grupos arila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, heterociclila, preferivelmente, pirrolidin-1-ila, 4- metilpiperidin-1-ila, arila, preferivelmente, fenila, heteroarila, preferivelmente, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi ou isopropilóxi, alcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, preferivelmente, benzilóxi, fenetilóxi ou 3,3-difenilpropan-1-óxi, heteroarilalquilóxi, preferivelmente, piridilme- tilóxi ou piridiletilóxi, ariloxialquila, preferivelmente, fenoximetila, heteroariloxialquila, preferivelmente, piridiniloximetila, arilcarbonil, preferivelmente, fenilacetila, ou dois substituintes de um grupo haloalquilenodióxi cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, mais preferivelmente, flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, cicloalquila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, isopropilóxi, isobutilóxi, cicloalquilalquilóxi, preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, alcoxialquila, preferivelmente, metoximetila, alcoxialcóxi, preferivelmente, 2- metoxietóxi, arilóxi, preferivelmente, fenóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, preferivelmente, benzilóxi ou 4-fluorobenzilóxi, amino, alquilcarbonilamino, preferivelmente, acetilamino, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, alquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, ainda mais preferivelmente, Ar2é uma biarila que consiste em duas porções arila de 6 membros, preferivelmente, bifenila, mais preferivelmente, uma bifenila ligada a L2na posição 4' e monossubstituído na posição 2, ou Ar2é uma heterobiarila que consiste em uma porção arila de 6 membros e uma porção heteroarila de 6 membros ou duas porções heteroarila de 6 membros, a referida heterobiarila sendo ligada a L2ou na porção arila ou na heteroarila e sendo, preferivelmente, fenilpiridila, pirimidinilfenila, piridazinilfenila, pirazinilfenila, ou Ar2é uma arila ou heteroarila opcionalmente substituído por um grupo selecionado de arilalquilóxi, ariloxialquila, arilcarbonila, cada dos referidos grupos biarila, heterobiarila, arila e heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, isopropilóxi, isobutilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, preferivelmente, fenóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um fluoro, preferivelmente, benzilóxi ou 4-fluorobenzilóxi, amino, alquilcarbonilamino, preferivelmente, acetilamino, alquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfonilamino, (N- metil-N-metilsulfonil)amino, ou Ar2é um anel piperidinila ligado a L2na posição 4 e N substituído com uma porção fenila, 4-(4-clorofenil)tiazol- 2-ila ou benzoxazol-2-ila, a referida porção fenila sendo também substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, haloalquila, preferivelmente, CF3, alcóxi, preferivelmente, metóxi, heterociclilsulfonila, preferivelmente, (piperidin-1-il)sulfonila, (morfolin- 4-il)sulfonila, alquisulfamoíla, preferivelmente, metilsulfonilamino, dietilaminosulfonila, ainda mais preferivelmente, Ar2é 4'-(2-metóxi-1,1'- bifenila), 4'-(2-metil-1,1'-bifenila), 4'-(2-fluoro-1,1'-bifenila), 4'-(4-cloro- 1,1'-bifenila), 4'-(2-cloro-1,1'-bifenila), 4'-(2-cloro-2'-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-(2-metoxietóxi)-1,1'-bifenila), 4'-(2-(metoximetil)-1,1'-bifenila), 4'- (4-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(4-ciano-1,1'-bifenila), 4'-(3-cloro-1,1'- bifenila), 4'-(2-cloro-1,1'-bifenila), 4'-(4-metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2-trifluorometóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-isopropóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2- ciclopropilmetilóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-ciano-1,1'-bifenila), 4'-(2,6- dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,4-dicloro-1,1'-bifenila), 4'-(2-trifluorometil- 1,1'-bifenila), 4'-(2-metóxi-4-cloro-1,1'-bifenila), 4'-(2,4-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4-(2,2'-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4-(naftalen-2-il)fenila, 5-(2- fenil)piridila, 4-ciclo-hexilfenila, 4-benzilfenila, 4-(3-tienil)fenila, 4- (piridin-3-il)fenila, 4-(2-metoxipiridin-3-il)fenila, 4-(2,6-dimetóxi-piridin-3- il)fenila, 4-(2-(2-metoxietóxi)-piridin-3-il)fenila, 4-(pirimidin-2-il)fenila, 4- (pirimidin-5-il)fenila, 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-metoxifenila, 4-(2,4- dimetoxipirimidin-6-il)fenila, 4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)fenila, (4- benzilóxi)fenila, 4-fenoxifenila, (3-fenetilóxi)fenila, (4-fenetilóxi)fenila, (4- fenoximetil)fenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, mais preferivelmente, flúor, alquila, preferivelmente, metila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, ou Ar2é 4'-(2,4-difluoro-1,1'-bifenila), 4'-(3'- metil-1,1'-bifenila), 4'-(3'-fluoro-1,1'-bifenila), 4'-(2-fluoro-4-metóxi-1,1'- bifenila), 4'-(4-fluoro-2-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,3-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(3,4-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,3,4-trimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,3,6-trimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3,5-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,5- dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-isopropil-1,1'-bifenila), 4'-(2,2'-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(2'-fluoro,2-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-etil-1,1'-bifenila), 4'- (4-propil-1,1'-bifenila), 4'-(4-terc-butil-1,1'-bifenila), 4'-(2-metóxi-4- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2-metóxi-4-acetilamino-1,1'- bifenila), 4'-(3-hidroxicarbamimidoil-1,1'-bifenila), 4'-(4-amino-2-metóxi- 1,1'-bifenila), 4'-(3-carbamoil-1,1'-bifenila), 4'-(5-ciano-2,3-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(2-ciano-4,5-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3,4,5-trimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(2-cianometil-4,5-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-fluoro-5-ciano- 1,1'-bifenila), 4'-(2'-fluoro-3,4-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3-carbamoil-4- ciano-1,1'-bifenila), 4'-(2-ciano-4-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2'-fluoro-4- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2'-fluoro-3-metilsulfonilamino-1,1'- bifenila), 4'-(2-ciano-2'-fluoro-1,1'-bifenila), 4'-(2-cloro-5-ciano-1,1'- bifenila), 4'-(2-ciano-4-trifluorometil-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-3-(N-metil- N-metilsulfonil)amino-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-4-(N-metil-N- metilsulfonil)amino-1,1'-bifenila), 4'-(4-metilsulfonil-1,1'-bifenila), 4'-(3- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(4-amino-2-metil-1,1'-bifenila), 4'-(5- ciano-2-metil-1,1'-bifenila), 4'-(5-ciano-2-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3- ciano-1,1'-bifenila), 4'-(2-ciano-3-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-3- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-3-acetilamino-1,1'-bifenila), 4-(2-cloro-6-metoxipirimidin-5-il)fenila, 4-(2-etoxipiridin-5-il)fenila, 4-(2- isopropoxipiridin-5-il)fenila, 4-(2-metóxi-6-metilpiridin-5-il)fenila, 4-(2- metóxi-pirimidin-4-il)-3-clorofenila, 4-(2,6-dimetilpiridin-5-il)fenila, 4-(2,6- dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-clorofenila, 4-(4-metóxi-piridin-3-il)-3- metoxifenila, 4-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metoxifenila, 4-(6-metóxi-piridin- 3-il)-3-clorofenila, 4-(4,6-dimetóxi-piridin-3-il)fenila, 4-(3,6-dimetóxi- piridazin-5-il)fenila, 4-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)fenila, 4-(5-metóxi-piridin- 3-il)-3-metoxifenila, 4-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-3-fluorofenila, 4-(6- metóxi-piridin-3-il)-3-fluorofenila, 4-(3,6-dimetóxi-piridazin-5-il)-3- fluorofenila, 4-(4,6-dimetóxi-pirimidin-5-il)fenila, 4-(2-metóxi-pirimidin-5- il)-3-metoxifenila, 4-(3-metóxi-piridin-4-il)fenila, 4-(4-metóxi-piridin-3- il)fenila, 4-(2-metóxi-pirimidin-3-il)fenila, 3-metóxi-2-(2- metoxifenil)piridin-5-ila, 3-metóxi-2-(5-ciano-2-metoxifenil)piridin-5-ila, 3-metóxi-2-(2,4-dimetoxifenil)piridin-5-ila, 2-(2,4-dimetoxifenil)piridin-5- ila, 1-(2-ciano-4-trifluorometil)piperidin-4-ila, 1-(2-nitro-4- trifluorometil)piperidin-4-ila, 1-(2-metóxi-4-trifluorometil)piperidin-4-ila;
[00170] R3é H, ciano, alquila, hidroxialquila, aralquila, alcoxialquila, acetila, arilsulfonila;
[00171] R3'é H ou C1-C4 alquila;
[00172] R4é H, ciano, C1-C4 alquila.
[00173] Compostos preferidos de fórmula Ic-1b'são aqueles de fórmula Ic-1g:
Figure img0034
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00174] R é como definido acima quanto à fórmula I;
[00175] R8, R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, flúor, cloro, bromo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, preferivelmente, fenila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, heterociclilóxi, alquilamino, alcoxicarbonila, cicloalquiloxicarbonila, heterociclilo- xicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, heterociclilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroaril- carbonilóxi, arilalquilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroaril- carbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclil- sulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfo- nilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfo- nilamino, haloalquilsulfonilamino, ou um ou mais de R8e R9, ou R9e R10, ou R10e R9', ou R9'e R8'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, ou um ou mais de R8e R9, ou R9e R10, ou R10e R9', ou R9'e R8'formam juntos uma porção cicloalquila, arila, heterocicloalila ou heteroarila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquil- carbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquil- sulfonila, cicloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsul- fonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino ou oxo, preferivelmente, R8, R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, flúor, cloro, bromo, ciano, alquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, arila, preferivelmente, fenila, heteroarila, hidroxila, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alquilamino, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou um ou mais de R8e R9, ou R9e R10, ou R10e R9', ou R9'e R8'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, mais preferivelmente, R8, R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, bromo, flúor ou cloro, ciano, C1-C4 alquila, preferivelmente, metila, arila, preferivelmente, fenila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, ainda mais preferivelmente, R8, R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, bromo, flúor ou cloro, alquila, preferivelmente, metila, ainda mais preferivelmente, R8é Br, Cl ou F, preferivelmente, Cl e R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H ou F, ou R9é Cl ou F e R8, R8', R9'e R10são H, ou R9e R9'são F e R8, R8'e R10são H, ou R10é Cl ou F e R8, R8', R9e R9'são H, ainda mais preferivelmente, R8é Br, Cl ou F e R8', R9, R9'e R10 são H, ou R8e R9são F e R8', R9'e R10são H, ou R8e R10são F e R8', R9e R9'são H;
[00176] R11, R11', R12, R12'e R16são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, mais preferivelmente, cloro, ciano, nitro, alquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, -OCF3 ou -OCHF2, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ariloxialquila, heteroari- loxialquila, arilcarbonila, alquiloxicarbonila, aminoalquilalcoxicarbonila, cicloalquiloxicarbonila, heterocicliloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroa- riloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, heterociclil- carbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcar- bonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonila- minoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquil- sulfonila, heterociclilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam juntos uma porção cicloalquila, arila, heterocicloalquila ou heteroarila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalquila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, arila opcionalmente substituído por um grupo cloro ou metila, heteroarila, cicloalquilalquila, aralquila, heteroarilalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, alcoxialcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, trifluorometóxi, 1,1,1-trifluoroetilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, amino, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilalquilóxi, preferivelmente, carbamoilmetilóxi carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, arilsulfonila, preferivelmente, fenilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquil- sulfonilamino e oxo, preferivelmente, R11, R11', R12, R12'e R16são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, mais preferivelmente, cloro, ciano, nitro, alquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroari- lalquila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, -OCF3 ou -OCHF2, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsul- fonilamino, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam juntos uma porção arila ou heteroarila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalquila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, arila opcionalmente substituído por um grupo cloro ou metila, heteroarila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, alcoxialcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, 1,1,1-trifluoroetilóxi, alcoxialquila, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, amino, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcar- bonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquilóxi, preferivelmente, carbamoilmetilóxi carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsul- fonila, arilsulfonila, preferivelmente, fenilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfa- moíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino e oxo, mais preferivelmente, R11, R11', R12, R12'e R16são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, arilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, alcoxialquila, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam juntos uma porção arila, ou heteroarila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropóxi, alcoxialquila, alcoxialcóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarba- mimidoíla, alquilsulfonila, alquilsulfonilamino, ainda mais preferivelmente, R11, R11', R12, R12'e R16são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, etila, isopropila ou isobutila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, preferivelmente, ciclo-hexila, heterociclila, preferivelmente, pirrolidin-1-ila, 4-metilpiperidin-1-ila, arila, preferivelmente, fenila, heteroarila, preferivelmente, tiofenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, aralquila, preferivelmente, benzila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi ou isopropilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, preferivelmente, benzilóxi, fenetilóxi ou 3,3-difenilpropan-1-óxi, heteroa- rilalquilóxi, preferivelmente, piridilmetilóxi ou piridiletilóxi, ariloxialquila, preferivelmente, fenoximetila, heteroariloxialquila, preferivelmente, piridiloximetila, ou dois substituintes de um grupo haloalquilenodióxi cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, haloalquila, preferivelmente, trifluorometila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, isopropilóxi, isobutilóxi, alcoxialquila, preferivelmente, metoximetila, alcoxialcóxi, preferivelmente, 2-metoxietóxi, cicloalquilalquilóxi, preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, arilóxi, preferivelmente, fenóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, preferivelmente, benzilóxi, 4-fluorobenzilóxi, amino, alquilcarbonilamino, preferivelmente, acetilamino, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, alquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino.
[00177] Compostos preferidos de fórmula Ic-1g são aqueles de fórmula Ic-1h1:
Figure img0035
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00178] R é como definido acima com respeito à fórmula I;
[00179] R8, R8', R9, R9'e R10são como definido acima com respeito à fórmula Ic-1g;
[00180] R12é como definido acima com respeito à fórmula Ic-1g, preferivelmente, R12é H, flúor, cloro, metila, CF3, nitro, ciano, metóxi ou ciclopropilmetilóxi;
[00181] R13, R13', R14, R14'e R15são como definido acima com respeito à fórmula Ic-1g, preferivelmente, R13', R14, R14'e R15são H e R13é cloro, ciano, hidroxila, metila, trifluorometila, cianometila, metóxi, isopropóxi, isobutilóxi, OCF3, ciclopropilmetilóxi, fenóxi, ciclopropilmetilóxi, benzilóxi, (4-fluorobenzil)óxi, metoximetila, 2-metoxietóxi, carbamoilmetilóxi, ou R13, R13', R14'e R15são H e R14é cloro, metilsulfonilamino, ou R13, R13', R14e R14'são H e R15é cloro, metilsulfonilamino, R13', R14e R14'são H e R13e R15são a) independentemente selecionados de cloro ou metóxi, ou b) ambos F, ou c) R13é F e R15é metóxi, ou d) R13é metóxi e R15é F, ou e) R13é metóxi e R15é acetilamino, ou f) R13é metóxi e R15é amino, ou g) R13é ciano e R15é metóxi, ou h) R13é cloro e R15é ciano, ou i) R13é ciano e R15é trifluorometila, ou j) R13é metóxi e R15é (N-metil-N- metilsulfonil)amino, ou R14, R14'e R15são H e ambos R13e R13'são metóxi, ou R13, R13'e R15são H e ambos R14e R14'são flúor, metóxi, ou R13, R13'e R14'são H e a) R14forma juntamente com R15uma porção fenila fundida ao anel fenila ao qual eles são ligados, ou b) ambos R14e R15são metóxi, ou R13', R14'e R15são H e R13e R14são a) ambos metóxi, ou b) R13é metila e R14é metilsulfonilamino, ou c) R13é metóxi e R14é ciano, ou d) R13é metila e R14é amino, ou R13', R14e R15são H e R13e R14'são a) ambos metóxi, ou b) R13é metóxi e R14'é ciano, ou c) R13é metila e R14'é ciano, ou R13e R14são H e R13', R14'e R15são metóxi, ou R14e R15 são H e R13, R13'e R14'são metóxi, ou R13e R14são metóxi e R13'e R15 são H e R14'é ciano, ou R14e R15são metóxi e R13e R14'são H e R13'é ciano, ou R13e R13'são H e R14, R14'e R15são metóxi, mais preferivelmente, R13', R14, R14'e R15são H e R13é cloro, ciano, trifluorometila, metóxi, isopropóxi, ciclopropilmetilóxi, ou R13, R13', R14'e R15são H e R14é cloro, ou R13, R13', R14e R14'são H e R15é cloro, metilsulfonilamino, ou R13', R14e R14'são H e R13e R15são a) independentemente selecionados de cloro ou metóxi, ou b) ambos F, ou c) R13é F e R15é metóxi, ou d) R13é metóxi e R15é F, ou e) R13é metóxi e R15é acetilamino, ou f) R13é metóxi e R15é amino, ou g) R13é ciano e R15é metóxi, ou h) R13é cloro e R15é ciano, ou i) R13é ciano e R15é trifluorometila, ou j) R13é metóxi e R15é (N-metil-N-metilsulfonil)amino, ou R14, R14'e R15são H e ambos R13e R13'são metóxi, ou R13, R13'e R14'são H e a) R14forma juntamente com R15uma porção fenila fundida ao anel fenila ao qual eles são ligados, ou b) ambos R14e R15são metóxi, ou R13', R14'e R15são H e R13e R14são a) ambos metóxi, ou b) R13é metila e R14é metilsulfonilamino, ou c) R13é metóxi e R14é ciano, ou d) R13é metila e R14é amino, ou R13', R14e R15são H e R13e R14'são a) ambos metóxi, ou b) R13é metóxi e R14'é ciano, ou c) R13é metila e R14'é ciano, ou R13e R14são H e R13', R14'e R15são metóxi, ou R14e R15são H e R13, R13'e R14'são metóxi, ou R13e R14são metóxi e R13'e R15são H e R14'é ciano, ou R14e R15são metóxi e R13e R14'são H e R13'é ciano, ou R13e R13'são H e R14, R14'e R15são metóxi.
[00182] Outros compostos preferidos de fórmula Ic-1g são aqueles de fórmula Ic-1h':
Figure img0036
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00183] R é como definido acima com respeito à fórmula I;
[00184] R8, R8', R9, R9'e R10são como definido acima com respeito à fórmula Ic-1g;
[00185] R12é como definido acima com respeito à fórmula Ic-1g, preferivelmente, R12é H, flúor, cloro, metila, CF3, ou metóxi, mais preferivelmente, R12é H ou metóxi;
[00186] R16 é selecionado do grupo de porções heteroarila consistindo em:
Figure img0037
em que a seta marca o ponto de ligação ao anel fenila;
[00187] R17, R17', R18, R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropilóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3, OCHF2, ou 1,1,1-trifluoroetilóxi, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, alcoxialquila, preferivelmente, metoximetila, cicloalquilalquilóxi, preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, aralquilóxi, preferivelmente, benzilóxi, haloalcoxialquila, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarba- moilamino, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfonila- mino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, haloalquilsulfonilamino, preferivelmente, R17, R17', R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, haloalquila, preferivelmente, CF3, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropilóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3, OCHF2, ou 1,1,1-trifluoroetilóxi, alcoxialquila, preferivelmente, metoximetila, aralquilóxi, preferivelmente, benzilóxi, amino, alquilcarbonilamino, carbamoíla, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, alquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N- metilsulfonil)amino, mais preferivelmente, R17, R17', R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro, alcóxi, preferivelmente, metóxi, ainda mais preferivelmente, R17, R17', R18'e R19 são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro, alcóxi, preferivelmente, metóxi;
[00188] Compostos preferidos de fórmula Ic-1h'são aqueles em que R16é selecionado de 2-2-metoxipirimidin-4-ila, 2,4-dibenziloxipirimidin- 5-ila, 2,4-dimetoxipirimidin-5-ila, 3,6-dimetoxipiridazin-5-ila, 2- metoxipirimidin-5-ila, 2-metoxipirimidin-3-ila.
[00189] Em ainda outra modalidade, compostos preferidos de fórmula I são aqueles de fórmula Id:
Figure img0038
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00190] Ar , Ar , L , L , L , R , R , R , R , R , R , D, E e Z são como definido acima quanto à fórmula I; e a ligação representada pela linha pontilhada está ausente ou presente.
[00191] Compostos preferidos de fórmula Id e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são aqueles em que a linha pontilhada está ausente.
[00192] Outros compostos preferidos de fórmula Id são aqueles de fórmula Id-1b':
Figure img0039
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00193] R2é como definido acima quanto à fórmula Id e R é como definido acima quanto à fórmula I;
[00194] R1é H;
[00195] D é C=O;
[00196] L2é ligação simples ;
[00197] Ar1é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros, grupo cicloalquila de 3 a 6 membros, ou um grupo C3-C6 alquila linear ou ramificado, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, amino, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarboni- lamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, cada dos referidos substituintes de arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, Ar1é uma arila de 5 a 6 membros, preferivelmente, fenila, grupo heteroarila de 5 a 6 membros, preferivelmente, piridin-2-ila, piridin-3-ila, ciclo-hexila, ciclopentila, isopropila, isobutila ou isopentila cada do referido grupo fenila, piridin-2- ila, piridin-3-ila, ciclo-hexila ou ciclopentila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, preferivelmente, bromo, cloro ou flúor, ciano, C1-C4 alquila, preferivelmente, metila, C1-C4 alcóxi, preferivelmente, metóxi, arila, preferivelmente, fenila, ainda mais preferivelmente, Ar1é arila, preferivelmente, fenila, ciclo-hexila, isobutila or isopentila, o referido grupo fenila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, preferivelmente, bromo, cloro ou flúor, ciano, metila, fenila or metóxi, ainda mais preferivelmente, Ar1é fenila, ciclo-hexila, isobutila, 2-clorofenila, 2-tolila, 2-metoxifenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2- fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,6-difluorofenila, 2,4- difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-bromofenila, 2-cianofenila, 3,5- difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 2,3-difluorofenila, 2,5-difluorofenila, 1,1'-bifenil-2-ila, 4-cianofenila, ainda mais preferivelmente, Ar1é isobutila, ciclo-hexila, fenila , 2-clorofenila, 2-tolila, 2-metoxifenila, 3- clorofenila, 4-clorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,4- difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-bromofenila, 2,3-difluorofenila, 2,5- difluorofenila, ainda mais mais preferivelmente, Ar1é isobutila, 2- clorofenila, 2-tolila, 2-metoxifenila, 2-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2- bromofenila, 2,3-difluorofenila, 2,5-difluorofenila;
[00198] Ar2é um grupo arila ou heteroarila, cicloalquila, heterociclila ou C2-C6 alquila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, nitro, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, benzoxazol-2-ila, heteroarilalquila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, amino, alquilamino, arilcarbonila, carbóxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, alquilcarboni- lamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsul- fonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, arilsulfonila- mino, heteroarilsulfonilamino, oxo, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou fundidos ao grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila pode ser uma ou mais porções arila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, nitro, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, arila opcionalmente substituído por um grupo cloro ou metila, heteroarila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxialcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um grupo flúor ou alquila ou cicloalquila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquilóxi, carbamoila- mino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclil- sulfonila, arilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, oxo, alcoxialcóxi, alcoxialquila, e haloalcoxi- alquila;, preferivelmente, Ar2é um grupo arila ou heteroarila, preferivelmente, piridila, pirazinila, cicloalquila, heterociclila ou C2-C6 alquila, cada de cada dos referidos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, arilóxi, alcoxialquila, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou fundido ao grupo cicloalquila ou heterocicloalquila pode ser uma porção arila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, haloalquila, preferivelmente, CF3, cianometila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropóxi, alcoxialquila, alcoxialcóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor or alquila ou cicloalquila, amino, alquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, alquilsulfonilamino, ainda mais preferivelmente, Ar2é um grupo arila, preferivelmente, fenila, heteroarila, preferivelmente, piridila, heterociclila, preferivelmente, piperidinila, C2-C6 alquila, preferivelmente, isobutila, cada dos referidos grupos arila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, heterociclila, preferivelmente, pirrolidin-1-ila, 4- metilpiperidin-1-ila, arila, preferivelmente, fenila, heteroarila, preferivelmente, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi ou isopropilóxi, alcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, preferivelmente, benzilóxi, fenetilóxi ou 3,3-difenilpropan-1-óxi, heteroarilalquilóxi, preferivelmente, piridilme- tilóxi ou piridiletilóxi, ariloxialquila, preferivelmente, fenoximetila, heteroariloxialquila, preferivelmente, piridiniloximetila, arilcarbonil, preferivelmente, fenilacetila, ou dois substituintes de um grupo haloalquilenodióxi cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, mais preferivelmente, flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, cicloalquila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, isopropilóxi, isobutilóxi, cicloalquilalquilóxi, preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, alcoxialquila, preferivelmente, metoximetila, alcoxialcóxi, preferivelmente, 2- metoxietóxi, arilóxi, preferivelmente, fenóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, preferivelmente, benzilóxi ou 4-fluorobenzilóxi, amino, alquilcarbonilamino, preferivelmente, acetilamino, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonilalquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, ainda mais preferivel-mente,Ar2é uma biarila que consiste em duas porções arila de 6 membros, preferivelmente, bifenila, mais preferivelmente, uma bifenila ligada a L2na posição 4' e monossubstituído na posição 2, ou Ar2é uma heterobiarila que consiste em uma porção arila de 6 membros e uma porção heteroarila de 6 membros ou duas porções heteroarila de 6 membros, a referida heterobiarila sendo ligada a L2ou na porção arila ou na heteroarila e sendo, preferivelmente, fenilpiridila, pirimidinilfenila, piridazinilfenila, pirazinilfenila, ou Ar2é uma arila ou heteroarila opcionalmente substituído por um grupo selecionado de arilalquilóxi, ariloxialquila, arilcarbonila, cada dos referidos grupos biarila, heterobiarila, arila e heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, isopropilóxi, isobutilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, preferivelmente, fenóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um fluoro, preferivelmente, benzilóxi ou 4-fluorobenzilóxi, amino, alquilcarbonilamino, preferivelmente, acetilamino, alquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfonilamino, (N- metil-N-metilsulfonil)amino, ou Ar2é um anel piperidinila ligado a L2na posição 4 e N substituído com uma porção fenila, 4-(4-clorofenil)tiazol- 2-ila ou benzoxazol-2-ila, a referida porção fenila sendo também substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, haloalquila, preferivelmente, CF3, alcóxi, preferivelmente, metóxi, heterociclilsulfonila, preferivelmente, (piperidin-1-il)sulfonila, (morfolin- 4-il)sulfonila, alquisulfamoíla, preferivelmente, metilsulfonilamino, dietilaminosulfonila, ainda mais preferivelmente, Ar2é 4'-(2-metóxi-1,1'- bifenila), 4'-(2-metil-1,1'-bifenila), 4'-(2-fluoro-1,1'-bifenila), 4'-(4-cloro- 1,1'-bifenila), 4'-(2-cloro-1,1'-bifenila), 4'-(2-cloro-2'-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-(2-metoxietóxi)-1,1'-bifenila), 4'-(2-(metoximetil)-1,1'-bifenila), 4'- (4-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(4-ciano-1,1'-bifenila), 4'-(3-cloro-1,1'- bifenila), 4'-(2-cloro-1,1'-bifenila), 4'-(4-metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2-trifluorometóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-isopropóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2- ciclopropilmetilóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-ciano-1,1'-bifenila), 4'-(2,6- dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,4-dicloro-1,1'-bifenila), 4'-(2-trifluorometil- 1,1'-bifenila), 4'-(2-metóxi-4-cloro-1,1'-bifenila), 4'-(2,4-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4-(2,2'-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4-(naftalen-2-il)fenila, 5-(2- fenil)piridila, 4-ciclo-hexilfenila, 4-benzilfenila, 4-(3-tienil)fenila, 4- (piridin-3-il)fenila, 4-(2-metoxipiridin-3-il)fenila, 4-(2,6-dimetóxi-piridin-3- il)fenila, 4-(2-(2-metoxietóxi)-piridin-3-il)fenila, 4-(pirimidin-2-il)fenila, 4- (pirimidin-5-il)fenila, 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-metoxifenila, 4-(2,4- dimetoxipirimidin-6-il)fenila, 4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)fenila, (4- benzilóxi)fenila, 4-fenoxifenila, (3-fenetilóxi)fenila, (4-fenetilóxi)fenila, (4- fenoximetil)fenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, mais preferivelmente, flúor, alquila, preferivelmente, metila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, ou Ar2é 4'-(2,4-difluoro-1,1'-bifenila), 4'-(3'- metil-1,1'-bifenila), 4'-(3'-fluoro-1,1'-bifenila), 4'-(2-fluoro-4-metóxi-1,1'- bifenila), 4'-(4-fluoro-2-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,3-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(3,4-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,3,4-trimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,3,6-trimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3,5-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,5- dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-isopropil-1,1'-bifenila), 4'-(2,2'-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(2'-fluoro,2-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-etil-1,1'-bifenila), 4'- (4-propil-1,1'-bifenila), 4'-(4-terc-butil-1,1'-bifenila), 4'-(2-metóxi-4- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2-metóxi-4-acetilamino-1,1'- bifenila), 4'-(3-hidroxicarbamimidoil-1,1'-bifenila), 4'-(4-amino-2-metóxi- 1,1'-bifenila), 4'-(3-carbamoil-1,1'-bifenila), 4'-(5-ciano-2,3-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(2-ciano-4,5-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3,4,5-trimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(2-cianometil-4,5-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-fluoro-5-ciano- 1,1'-bifenila), 4'-(2'-fluoro-3,4-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3-carbamoil-4- ciano-1,1'-bifenila), 4'-(2-ciano-4-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2'-fluoro-4- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2'-fluoro-3-metilsulfonilamino-1,1'- bifenila), 4'-(2-ciano-2'-fluoro-1,1'-bifenila), 4'-(2-cloro-5-ciano-1,1'- bifenila), 4'-(2-ciano-4-trifluorometil-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-3-(N-metil- N-metilsulfonil)amino-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-4-(N-metil-N- metilsulfonil)amino-1,1'-bifenila), 4'-(4-metilsulfonil-1,1'-bifenila), 4'-(3- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(4-amino-2-metil-1,1'-bifenila), 4'-(5- ciano-2-metil-1,1'-bifenila), 4'-(5-ciano-2-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3- ciano-1,1'-bifenila), 4'-(2-ciano-3-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-3- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-3-acetilamino-1,1'-bifenila), 4-(2-cloro-6-metoxipirimidin-5-il)fenila, 4-(2-etoxipiridin-5-il)fenila, 4-(2- isopropoxipiridin-5-il)fenila, 4-(2-metóxi-6-metilpiridin-5-il)fenila, 4-(2- metóxi-pirimidin-4-il)-3-clorofenila, 4-(2,6-dimetilpiridin-5-il)fenila, 4-(2,6- dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-clorofenila, 4-(4-metóxi-piridin-3-il)-3- metoxifenila, 4-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metoxifenila, 4-(6-metóxi-piridin- 3-il)-3-clorofenila, 4-(4,6-dimetóxi-piridin-3-il)fenila, 4-(3,6-dimetóxi- piridazin-5-il)fenila, 4-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)fenila, 4-(5-metóxi-piridin- 3-il)-3-metoxifenila, 4-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-3-fluorofenila, 4-(6- metóxi-piridin-3-il)-3-fluorofenila, 4-(3,6-dimetóxi-piridazin-5-il)-3- fluorofenila, 4-(4,6-dimetóxi-pirimidin-5-il)fenila, 4-(2-metóxi-pirimidin-5- il)-3-metoxifenila, 4-(3-metóxi-piridin-4-il)fenila, 4-(4-metóxi-piridin-3- il)fenila, 4-(2-metóxi-pirimidin-3-il)fenila, 3-metóxi-2-(2- metoxifenil)piridin-5-ila, 3-metóxi-2-(5-ciano-2-metoxifenil)piridin-5-ila, 3-metóxi-2-(2,4-dimetoxifenil)piridin-5-ila, 2-(2,4-dimetoxifenil)piridin-5- ila, 1-(2-ciano-4-trifluorometil)piperidin-4-ila, 1-(2-nitro-4- trifluorometil)piperidin-4-ila, 1-(2-metóxi-4-trifluorometil)piperidin-4-ila;
[00199] R3é H, ciano, alquila, hidroxialquila, aralquila, alcoxialquila, acetila, arilsulfonila;
[00200] R3'é H ou C1-C4 alquila;
[00201] R4é H, ciano, C1-C4 alquila.
[00202] Compostos preferidos de fórmula Id-1b'são aqueles de fórmula Id-1g:
Figure img0040
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00203] R é como definido acima quanto à fórmula I;
[00204] R8, R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, flúor, cloro, bromo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, preferivelmente, fenila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, heterociclilóxi, alquilamino, alcoxicarbonila, cicloalquiloxicarbonila, heterociclilo- xicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, heterociclilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroaril- carbonilóxi, arilalquilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxi- carbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou um ou mais de R8e R9, ou R9e R10, ou R10 e R9', ou R9'e R8'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, ou um ou mais de R8e R9, ou R9e R10, ou R10e R9', ou R9'e R8'formam juntos uma porção cicloalquila, arila, heterocicloalila ou heteroarila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquil- carbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino ou oxo, preferivelmente, R8, R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, flúor, cloro, bromo, ciano, alquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, arila, preferivelmente, fenila, heteroarila, hidroxila, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alquilamino, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou um ou mais de R8e R9, ou R9e R10, ou R10e R9', ou R9'e R8'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, mais preferivelmente, R8, R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, bromo, flúor ou cloro, ciano, C1-C4 alquila, preferivelmente, metila, arila, preferivelmente, fenila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, ainda mais preferivelmente, R8, R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, bromo, flúor ou cloro, alquila, preferivelmente, metila, ainda mais preferivelmente, R8é Br, Cl ou F, preferivelmente, Cl e R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H ou F, ou R9é Cl ou F e R8, R8', R9'e R10são H, ou R9e R9'são F e R8, R8'e R10são H, ou R10é Cl ou F e R8, R8', R9e R9'são H, ainda mais preferivelmente, R8é Br, Cl ou F e R8', R9, R9'e R10 são H, ou R8e R9são F e R8', R9'e R10são H, ou R8e R10são F e R8', R9e R9'são H;
[00205] R11, R11', R12, R12'e R16são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, mais preferivelmente, cloro, ciano, nitro, alquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, -OCF3 ou -OCHF2, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, alquiloxicarbonila, aminoalquilalcoxicarbonila, cicloalquiloxicarbonila, heterocicliloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, alquil- carbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, heterociclilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxi- carbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, hetero- arilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterocicli- lsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfo- nilamino, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam juntos uma porção cicloalquila, arila, heterocicloalquila ou heteroarila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalquila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, arila opcionalmente substituído por um grupo cloro ou metila, heteroarila, cicloalquilalquila, aralquila, heteroarilalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, alcoxialcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, trifluorometóxi, 1,1,1-trifluoroetilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, amino, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcar- bonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcar- bonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilalquilóxi, preferivelmente, carbamoilmetilóxi carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimi- doíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, arilsulfonila, preferivelmente, fenilsulfonila, sulfa- moíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino e oxo, preferivelmente, R11, R11', R12, R12'e R16 são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, mais preferivelmente, cloro, ciano, nitro, alquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, preferi-velmente, -OCF3 ou -OCHF2, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, alquilcarbo- nilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoi- lamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam juntos uma porção arila ou heteroarila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalquila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, arila opcionalmente substituído por um grupo cloro ou metila, heteroarila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, alcoxialcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, 1,1,1-trifluoroetilóxi, alcoxialquila, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, amino, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, alquilcarbo- nilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquilóxi, preferivelmente, carbamoilmetilóxi carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoíla, hidroxicarba- mimidoíla, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, arilsulfonila, preferivelmente, fenilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino e oxo, mais preferivelmente, R11, R11', R12, R12'e R16são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, arilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroa- rilalquilóxi, alcoxialquila, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam juntos uma porção arila, ou heteroarila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropóxi, alcoxialquila, alcoxialcóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, alquilsulfonilamino, ainda mais preferivelmente, R11, R11', R12, R12'e R16são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, etila, isopropila ou isobutila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, preferivelmente, ciclo-hexila, heterociclila, preferivelmente, pirrolidin-1-ila, 4-metilpiperidin-1-ila, arila, preferivelmente, fenila, heteroarila, preferivelmente, tiofenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, aralquila, preferivelmente, benzila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi ou isopropilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, preferivelmente, benzilóxi, fenetilóxi ou 3,3-difenilpropan-1-óxi, heteroarilalquilóxi, preferivelmente, piridilmetilóxi ou piridiletilóxi, ariloxialquila, preferivelmente, fenoximetila, heteroariloxialquila, preferivelmente, piridiloximetila, ou dois substituintes de um grupo haloalquilenodióxi cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, haloalquila, preferivelmente, trifluorometila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, isopropilóxi, isobutilóxi, alcoxialquila, preferivelmente, metoximetila, alcoxialcóxi, preferivelmente, 2- metoxietóxi, cicloalquilalquilóxi, preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, arilóxi, preferivelmente, fenóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, preferivelmente, benzilóxi, 4-fluorobenzilóxi, amino, alquilcarbonilamino, preferivelmente, acetilamino, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, alquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino.
[00206] Compostos preferidos de fórmula Id-1g são aqueles de fórmula Id-1h1:
Figure img0041
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00207] R é como definido acima com respeito à fórmula I;
[00208] R8, R8', R9, R9'e R10são como definido acima com respeito à fórmula Id-1g;
[00209] R12é como definido acima com respeito à fórmula Id-1g, preferivelmente, R12é H, flúor, cloro, metila, CF3, nitro, ciano, metóxi ou ciclopropilmetilóxi;
[00210] R13, R13', R14, R14'e R15são como definido acima com respeito à fórmula Id-1g, preferivelmente, R13', R14, R14'e R15são H e R13é cloro, ciano, hidroxila, metila, trifluorometila, cianometila, metóxi, isopropóxi, isobutilóxi, OCF3, ciclopropilmetilóxi, fenóxi, ciclopropilmetilóxi, benzilóxi, (4-fluorobenzil)óxi, metoximetila, 2- metoxietóxi, carbamoilmetilóxi, ou R13, R13', R14'e R15são H e R14é cloro, metilsulfonilamino, ou R13, R13', R14e R14'são H e R15é cloro, metilsulfonilamino, R13', R14e R14'são H e R13e R15são a) independentemente selecionados de cloro ou metóxi, ou b) ambos F, ou c) R13é F e R15é metóxi, ou d) R13é metóxi e R15é F, ou e) R13é metóxi e R15é acetilamino, ou f) R13é metóxi e R15é amino, ou g) R13é ciano e R15é metóxi, ou h) R13é cloro e R15é ciano, ou i) R13é ciano e R15é trifluorometila, ou j) R13é metóxi e R15é (N-metil-N-metilsulfonil)amino, ou R14, R14'e R15são H e ambos R13e R13'são metóxi, ou R13, R13'e R15são H e ambos R14e R14'são flúor, metóxi, ou R13, R13'e R14'são H e a) R14forma juntamente com R15uma porção fenila fundida ao anel fenila ao qual eles são ligados, ou b) ambos R14e R15são metóxi, ou R13', R14'e R15são H e R13e R14são a) ambos metóxi, ou b) R13é metila e R14é metilsulfonilamino, ou c) R13é metóxi e R14é ciano, ou d) R13é metila e R14é amino, ou R13', R14e R15são H e R13e R14'são a) ambos metóxi, ou b) R13é metóxi e R14'é ciano, ou c) R13é metila e R14'é ciano, ou R13e R14são H e R13', R14'e R15são metóxi, ou R14e R15são H e R13, R13'e R14'são metóxi, ou R13e R14são metóxi e R13'e R15são H e R14'é ciano, ou R14e R15são metóxi e R13e R14'são H e R13'é ciano, ou R13e R13'são H e R14, R14'e R15são metóxi, mais preferivelmente, R13', R14, R14'e R15são H e R13é cloro, ciano, trifluorometila, metóxi, isopropóxi, ciclopropilmetilóxi, ou R13, R13', R14'e R15são H e R14é cloro, ou R13, R13', R14e R14'são H e R15é cloro, metilsulfonilamino, ou R13', R14e R14'são H e R13e R15são a) independentemente selecionados de cloro ou metóxi, ou b) ambos F, ou c) R13é F e R15é metóxi, ou d) R13 é metóxi e R15é F, ou e) R13é metóxi e R15é acetilamino, ou f) R13é metóxi e R15é amino, ou g) R13é ciano e R15é metóxi, ou h) R13é cloro e R15é ciano, ou i) R13é ciano e R15é trifluorometila, ou j) R13é metóxi e R15é (N-metil-N-metilsulfonil)amino, ou R14, R14'e R15são H e ambos R13e R13'são metóxi, ou R13, R13'e R14'são H e a) R14forma juntamente com R15uma porção fenila fundida ao anel fenila ao qual eles são ligados, ou b) ambos R14e R15são metóxi, ou R13', R14'e R15são H e R13e R14são a) ambos metóxi, ou b) R13é metila e R14é metilsulfonilamino, ou c) R13é metóxi e R14é ciano, ou d) R13é metila e R14é amino, ou R13', R14e R15são H e R13e R14'são a) ambos metóxi, ou b) R13é metóxi e R14'é ciano, ou c) R13é metila e R14'é ciano, ou R13 e R14são H e R13', R14'e R15são metóxi, ou R14e R15são H e R13, R13'e R14'são metóxi, ou R13e R14são metóxi e R13'e R15são H e R14'é ciano, ou R14e R15são metóxi e R13e R14'são H e R13'é ciano, ou R13 e R13'são H e R14, R14'e R15são metóxi.
[00211] Outros compostos preferidos de fórmula Id-1g são aqueles de fórmula Id-1h':
Figure img0042
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00212] R é como definido acima com respeito à fórmula I;
[00213] R8, R8', R9, R9'e R10são como definido acima com respeito à fórmula Id-1g;
[00214] R12é como definido acima com respeito à fórmula Id-1g, preferivelmente, R12é H, flúor, cloro, metila, CF3, ou metóxi, mais preferivelmente, R12é H ou metóxi;
[00215] R16 é selecionado do grupo de porções heteroarila consistindo em:
Figure img0043
em que a seta marca o ponto de ligação ao anel fenila;
[00216] R17, R17', R18, R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropilóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3, OCHF2, ou 1,1,1-trifluoroetilóxi, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, alcoxialquila, preferivelmente, metoximetila, cicloalquilalquilóxi, preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, aralquilóxi, preferivelmente, benzilóxi, haloalcoxialquila, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarba- moilamino, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfo- nilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, haloalquilsulfonilamino, preferivelmente, R17, R17', R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, haloalquila, preferivelmente, CF3, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropilóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3, OCHF2, ou 1,1,1-trifluoroetilóxi, alcoxialquila, preferivelmente, metoximetila, aralquilóxi, preferivelmente, benzilóxi, amino, alquilcarbonilamino, carbamoíla, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, alquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N- metilsulfonil)amino, mais preferivelmente, R17, R17', R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro, alcóxi, preferivelmente, metóxi, ainda mais preferivelmente, R17, R17', R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro, alcóxi, preferivelmente, metóxi;
[00217] Compostos preferidos de fórmula Id-1h'são aqueles em que R16é selecionado de 2-2-metoxipirimidin-4-ila, 2,4-dibenziloxipirimidin- 5-ila, 2,4-dimetoxipirimidin-5-ila, 3,6-dimetoxipiridazin-5-ila, 2- metoxipirimidin-5-ila, 2-metoxipirimidin-3-ila.
[00218] Em ainda outra modalidade, compostos preferidos de fórmula I são aqueles de fórmula Ie:
Figure img0044
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00219] Ar , Ar , L , L , L , R , R , R , R , R , R , D, E e Z são como definido acima quanto à fórmula I; e a ligação representada pela linha pontilhada está ausente ou presente.
[00220] Compostos preferidos de fórmula Ie e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são aqueles em que a linha pontilhada está ausente.
[00221] Outros compostos preferidos de fórmula Ie são aqueles de fórmula Ie-1b':
Figure img0045
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00222] R2é como definido acima quanto à fórmula Ie e R é como definido acima quanto à fórmula I;
[00223] R1é H;
[00224] D é C=O;
[00225] L2é ligação simples;
[00226] Ar1é um grupo arila ou heteroarila de 5 a 6 membros, grupo cicloalquila de 3 a 6 membros, ou um grupo C3-C6 alquila linear ou ramificado, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, amino, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbo- nilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, cada dos referidos substituintes de arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, Ar1é uma arila de 5 a 6 membros, preferivelmente, fenila, grupo heteroarila de 5 a 6 membros, preferivelmente, piridin-2-ila, piridin-3-ila, ciclo-hexila, ciclopentila, isopropila, isobutila ou isopentila cada do referido grupo fenila, piridin-2- ila, piridin-3-ila, ciclo-hexila ou ciclopentila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, preferivelmente, bromo, cloro ou flúor, ciano, C1-C4 alquila, preferivelmente, metila, C1-C4 alcóxi, preferivelmente, metóxi, arila, preferivelmente, fenila, ainda mais preferivelmente, Ar1é arila, preferivelmente, fenila, ciclo-hexila, isobutila or isopentila, o referido grupo fenila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, preferivelmente, bromo, cloro ou flúor, ciano, metila, fenila or metóxi, ainda mais preferivelmente, Ar1é fenila, ciclo-hexila, isobutila, 2-clorofenila, 2-tolila, 2-metoxifenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2- fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,6-difluorofenila, 2,4- difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-bromofenila, 2-cianofenila, 3,5- difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 2,3-difluorofenila, 2,5-difluorofenila, 1,1'-bifenil-2-ila, 4-cianofenila, ainda mais preferivelmente, Ar1é isobutila, ciclo-hexila, fenila , 2-clorofenila, 2-tolila, 2-metoxifenila, 3- clorofenila, 4-clorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,4- difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-bromofenila, 2,3-difluorofenila, 2,5- difluorofenila, ainda mais mais preferivelmente, Ar1é isobutila, 2- clorofenila, 2-tolila, 2-metoxifenila, 2-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2- bromofenila, 2,3-difluorofenila, 2,5-difluorofenila;
[00227] Ar2é um grupo arila ou heteroarila, cicloalquila, heterociclila ou C2-C6 alquila, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, ciano, nitro, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, benzoxazol-2-ila, heteroarilalquila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, amino, alquilamino, arilcarbonila, carbóxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, alquilcarbo- nilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarba- moilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, oxo, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou fundidos ao grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila pode ser uma ou mais porções arila ou heteroarila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, nitro, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, arila opcionalmente substituído por um grupo cloro ou metila, heteroarila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxialcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um grupo flúor ou alquila ou cicloalquila, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquilóxi, carbamoi- lamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclil- sulfonila, arilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, oxo, alcoxialcóxi, alcoxialquila, e haloalco- xialquila;, preferivelmente, Ar2é um grupo arila ou heteroarila, preferivelmente, piridila, pirazinila, cicloalquila, heterociclila ou C2-C6 alquila, cada de cada dos referidos grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, arilóxi, alcoxialquila, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, ou dois substituintes de um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi, ou fundido ao grupo cicloalquila ou heterocicloalquila pode ser uma porção arila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, haloalquila, preferivelmente, CF3, cianometila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropóxi, alcoxialquila, alcoxialcóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor or alquila ou cicloalquila, amino, alquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, alquilsulfonilamino, ainda mais preferivelmente, Ar2é um grupo arila, preferivelmente, fenila, heteroarila, preferivelmente, piridila, heterociclila, preferivelmente, piperidinila, C2-C6 alquila, preferivelmente, isobutila, cada dos referidos grupos arila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, heterociclila, preferivelmente, pirrolidin-1-ila, 4- metilpiperidin-1-ila, arila, preferivelmente, fenila, heteroarila, preferivelmente, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi ou isopropilóxi, alcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, preferivelmente, benzilóxi, fenetilóxi ou 3,3-difenilpropan-1-óxi, heteroarilalquilóxi, preferivelmente, piridilmeti- lóxi ou piridiletilóxi, ariloxialquila, preferivelmente, fenoximetila, heteroariloxialquila, preferivelmente, piridiniloximetila, arilcarbonil, preferivelmente, fenilacetila, ou dois substituintes de um grupo haloalquilenodióxi cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, mais preferivelmente, flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, cicloalquila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, isopropilóxi, isobutilóxi, cicloalquilalquilóxi, preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, alcoxialquila, preferivelmente, metoximetila, alcoxialcóxi, preferivelmente, 2- metoxietóxi, arilóxi, preferivelmente, fenóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, preferivelmente, benzilóxi ou 4-fluorobenzilóxi, amino, alquilcarbonilamino, preferivelmente, acetilamino, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonilalquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, ainda mais preferivelmente, Ar2é uma biarila que consiste em duas porções arila de 6 membros, preferivelmente, bifenila, mais preferivelmente, uma bifenila ligada a L2na posição 4' e monossubstituído na posição 2, ou Ar2é uma heterobiarila que consiste em uma porção arila de 6 membros e uma porção heteroarila de 6 membros ou duas porções heteroarila de 6 membros, a referida heterobiarila sendo ligada a L2ou na porção arila ou na heteroarila e sendo, preferivelmente, fenilpiridila, pirimidinilfenila, piridazinilfenila, pirazinilfenila, ou Ar2é uma arila ou heteroarila opcionalmente substituído por um grupo selecionado de arilalquilóxi, ariloxialquila, arilcarbonila, cada dos referidos grupos biarila, heterobiarila, arila e heteroarila sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, isopropilóxi, isobutilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, preferivelmente, fenóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um fluoro, preferivelmente, benzilóxi ou 4-fluorobenzilóxi, amino, alquilcarbonilamino, preferivelmente, acetilamino, alquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfonilamino, (N- metil-N-metilsulfonil)amino, ou Ar2é um anel piperidinila ligado a L2na posição 4 e N substituído com uma porção fenila, 4-(4-clorofenil)tiazol- 2-ila ou benzoxazol-2-ila, a referida porção fenila sendo também substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, haloalquila, preferivelmente, CF3, alcóxi, preferivelmente, metóxi, heterociclilsulfonila, preferivelmente, (piperidin-1-il)sulfonila, (morfolin- 4-il)sulfonila, alquisulfamoíla, preferivelmente, metilsulfonilamino, dietilaminosulfonila, ainda mais preferivelmente, Ar2é 4'-(2-metóxi-1,1'- bifenila), 4'-(2-metil-1,1'-bifenila), 4'-(2-fluoro-1,1'-bifenila), 4'-(4-cloro- 1,1'-bifenila), 4'-(2-cloro-1,1'-bifenila), 4'-(2-cloro-2'-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-(2-metoxietóxi)-1,1'-bifenila), 4'-(2-(metoximetil)-1,1'-bifenila), 4'- (4-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(4-ciano-1,1'-bifenila), 4'-(3-cloro-1,1'- bifenila), 4'-(2-cloro-1,1'-bifenila), 4'-(4-metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2-trifluorometóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-isopropóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2- ciclopropilmetilóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-ciano-1,1'-bifenila), 4'-(2,6- dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,4-dicloro-1,1'-bifenila), 4'-(2-trifluorometil- 1,1'-bifenila), 4'-(2-metóxi-4-cloro-1,1'-bifenila), 4'-(2,4-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4-(2,2'-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4-(naftalen-2-il)fenila, 5-(2- fenil)piridila, 4-ciclo-hexilfenila, 4-benzilfenila, 4-(3-tienil)fenila, 4- (piridin-3-il)fenila, 4-(2-metoxipiridin-3-il)fenila, 4-(2,6-dimetóxi-piridin-3- il)fenila, 4-(2-(2-metoxietóxi)-piridin-3-il)fenila, 4-(pirimidin-2-il)fenila, 4- (pirimidin-5-il)fenila, 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-metoxifenila, 4-(2,4- dimetoxipirimidin-6-il)fenila, 4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)fenila, (4- benzilóxi)fenila, 4-fenoxifenila, (3-fenetilóxi)fenila, (4-fenetilóxi)fenila, (4- fenoximetil)fenila, opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, mais preferivelmente, flúor, alquila, preferivelmente, metila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, ou Ar2é 4'-(2,4-difluoro-1,1'-bifenila), 4'-(3'- metil-1,1'-bifenila), 4'-(3'-fluoro-1,1'-bifenila), 4'-(2-fluoro-4-metóxi-1,1'- bifenila), 4'-(4-fluoro-2-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,3-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(3,4-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,3,4-trimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,3,6-trimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3,5-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2,5- dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-isopropil-1,1'-bifenila), 4'-(2,2'-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(2'-fluoro,2-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-etil-1,1'-bifenila), 4'- (4-propil-1,1'-bifenila), 4'-(4-terc-butil-1,1'-bifenila), 4'-(2-metóxi-4- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2-metóxi-4-acetilamino-1,1'- bifenila), 4'-(3-hidroxicarbamimidoil-1,1'-bifenila), 4'-(4-amino-2-metóxi- 1,1'-bifenila), 4'-(3-carbamoil-1,1'-bifenila), 4'-(5-ciano-2,3-dimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(2-ciano-4,5-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3,4,5-trimetóxi-1,1'- bifenila), 4'-(2-cianometil-4,5-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-fluoro-5-ciano- 1,1'-bifenila), 4'-(2'-fluoro-3,4-dimetóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3-carbamoil-4- ciano-1,1'-bifenila), 4'-(2-ciano-4-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2'-fluoro-4- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2'-fluoro-3-metilsulfonilamino-1,1'- bifenila), 4'-(2-ciano-2'-fluoro-1,1'-bifenila), 4'-(2-cloro-5-ciano-1,1'- bifenila), 4'-(2-ciano-4-trifluorometil-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-3-(N-metil- N-metilsulfonil)amino-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-4-(N-metil-N- metilsulfonil)amino-1,1'-bifenila), 4'-(4-metilsulfonil-1,1'-bifenila), 4'-(3- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(4-amino-2-metil-1,1'-bifenila), 4'-(5- ciano-2-metil-1,1'-bifenila), 4'-(5-ciano-2-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(3- ciano-1,1'-bifenila), 4'-(2-ciano-3-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-3- metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-3-acetilamino-1,1'-bifenila), 4-(2-cloro-6-metoxipirimidin-5-il)fenila, 4-(2-etoxipiridin-5-il)fenila, 4-(2- isopropoxipiridin-5-il)fenila, 4-(2-metóxi-6-metilpiridin-5-il)fenila, 4-(2- metóxi-pirimidin-4-il)-3-clorofenila, 4-(2,6-dimetilpiridin-5-il)fenila, 4-(2,6- dimetóxi-pirimidin-5-il)-3-clorofenila, 4-(4-metóxi-piridin-3-il)-3- metoxifenila, 4-(6-metóxi-piridin-3-il)-3-metoxifenila, 4-(6-metóxi-piridin- 3-il)-3-clorofenila, 4-(4,6-dimetóxi-piridin-3-il)fenila, 4-(3,6-dimetóxi- piridazin-5-il)fenila, 4-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)fenila, 4-(5-metóxi-piridin- 3-il)-3-metoxifenila, 4-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-3-fluorofenila, 4-(6- metóxi-piridin-3-il)-3-fluorofenila, 4-(3,6-dimetóxi-piridazin-5-il)-3- fluorofenila, 4-(4,6-dimetóxi-pirimidin-5-il)fenila, 4-(2-metóxi-pirimidin-5- il)-3-metoxifenila, 4-(3-metóxi-piridin-4-il)fenila, 4-(4-metóxi-piridin-3- il)fenila, 4-(2-metóxi-pirimidin-3-il)fenila, 3-metóxi-2-(2- metoxifenil)piridin-5-ila, 3-metóxi-2-(5-ciano-2-metoxifenil)piridin-5-ila, 3-metóxi-2-(2,4-dimetoxifenil)piridin-5-ila, 2-(2,4-dimetoxifenil)piridin-5- ila, 1-(2-ciano-4-trifluorometil)piperidin-4-ila, 1-(2-nitro-4- trifluorometil)piperidin-4-ila, 1-(2-metóxi-4-trifluorometil)piperidin-4-ila;
[00228] R3é H, ciano, alquila, hidroxialquila, aralquila, alcoxialquila, acetila, arilsulfonila;
[00229] R3'é H ou C1-C4 alquila;
[00230] R4é H, ciano, C1-C4 alquila.
[00231] Compostos preferidos de fórmula Ie-1b'são aqueles de fórmula Ie-1g:
Figure img0046
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00232] R é como definido acima quanto à fórmula I;
[00233] R8, R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, flúor, cloro, bromo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, preferivelmente, fenila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, heterociclilóxi, alquilamino, alcoxicarbonila, cicloalquiloxicarbonila, heterocicliloxi- carbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, heterociclilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroaril- carbonilóxi, arilalquilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroaril- carbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclil- sulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfo- nilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfo- nilamino, haloalquilsulfonilamino, ou um ou mais de R8e R9, ou R9e R10, ou R10e R9', ou R9'e R8'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, ou um ou mais de R8e R9, ou R9e R10, ou R10e R9', ou R9'e R8'formam juntos uma porção cicloalquila, arila, heterocicloalila ou heteroarila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, hidroxialquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquilóxi, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquil- carbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquil- sulfonila, cicloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsul- fonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino ou oxo, preferivelmente, R8, R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, flúor, cloro, bromo, ciano, alquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, arila, preferivelmente, fenila, heteroarila, hidroxila, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alquilamino, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou um ou mais de R8e R9, ou R9e R10, ou R10e R9', ou R9'e R8'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, mais preferivelmente, R8, R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, bromo, flúor ou cloro, ciano, C1-C4 alquila, preferivelmente, metila, arila, preferivelmente, fenila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, ainda mais preferivelmente, R8, R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, bromo, flúor ou cloro, alquila, preferivelmente, metila, ainda mais preferivelmente, R8é Br, Cl ou F, preferivelmente, Cl e R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H ou F, ou R9é Cl ou F e R8, R8', R9'e R10são H, ou R9e R9'são F e R8, R8'e R10são H, ou R10é Cl ou F e R8, R8', R9e R9'são H, ainda mais preferivelmente, R8é Br, Cl ou F e R8', R9, R9'e R10 são H, ou R8e R9são F e R8', R9'e R10são H, ou R8e R10são F e R8', R9e R9'são H;
[00234] R11, R11', R12, R12'e R16são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, mais preferivelmente, cloro, ciano, nitro, alquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, -OCF3 ou -OCHF2, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, alquiloxicarbonila, aminoalquilalcoxicarbonila, cicloalquiloxicarbonila, heterocicliloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, heterociclilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquil- carbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilamino, alquilcarba- moilamino, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, heterociclilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam juntos uma porção cicloalquila, arila, heterocicloalquila ou heteroarila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalquila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, arila opcionalmente substituído por um grupo cloro ou metila, heteroarila, cicloalquilalquila, aralquila, heteroarilalquila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, alcoxialcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, trifluorometóxi, 1,1,1- trifluoroetilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, amino, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquila, carbamoilalquilóxi, preferivelmente, carbamoilmetilóxi carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbami- midoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, haloalquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, arilsulfonila, preferivelmente, fenilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino e oxo, preferivelmente, R11, R11', R12, R12'e R16 são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, mais preferivelmente, cloro, ciano, nitro, alquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, -OCF3 ou -OCHF2, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, heterociclilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alcoxialquila, haloalcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilcar- bonilóxi, alquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, heteroarilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, arilsulfamoíla, heteroarilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam juntos uma porção arila ou heteroarila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalquila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, arila opcionalmente substituído por um grupo cloro ou metila, heteroarila, heteroalquila, hidroxila, alcóxi, alcoxialcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, 1,1,1-trifluoroetilóxi, alcoxialquila, cicloalquilóxi, cicloalquilalquilóxi, preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, amino, alquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalquilcar- bonilóxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilalquilóxi, preferivel-mente,carbamoilmetilóxi carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, haloalquil- sulfonila, cicloalquilsulfonila, arilsulfonila, preferivelmente, fenilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino e oxo, mais preferivelmente, R11, R11', R12, R12'e R16são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3 ou OCHF2, alcoxialcóxi, arilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, alcoxialquila, ariloxialquila, heteroariloxialquila, arilcarbonila, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam um grupo alquilenodióxi ou um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam juntos uma porção arila, ou heteroarila fundida ao grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropóxi, alcoxialquila, alcoxialcóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, carbamoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, alquilsulfonilamino, ainda mais preferivelmente, R11, R11', R12, R12'e R16são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, nitro, alquila, preferivelmente, metila, etila, isopropila ou isobutila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, cicloalquila, preferivelmente, ciclo-hexila, heterociclila, preferivelmente, pirrolidin-1-ila, 4-metilpiperidin-1-ila, arila, preferivelmente, fenila, heteroarila, preferivelmente, tiofenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, aralquila, preferivelmente, benzila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi ou isopropilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, preferivelmente, benzilóxi, fenetilóxi ou 3,3-difenilpropan-1- óxi, heteroarilalquilóxi, preferivelmente, piridilmetilóxi ou piridiletilóxi, ariloxialquila, preferivelmente, fenoximetila, heteroariloxialquila, preferivelmente, piridiloximetila, ou dois substituintes de um grupo haloalquilenodióxi cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, preferivelmente, cloro ou flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, haloalquila, preferivelmente, trifluorometila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, isopropilóxi, isobutilóxi, alcoxialquila, preferivelmente, metoximetila, alcoxialcóxi, preferivelmente, 2- metoxietóxi, cicloalquilalquilóxi, preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, arilóxi, preferivelmente, fenóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, preferivelmente, benzilóxi, 4-fluorobenzilóxi, amino, alquilcarbonilamino, preferivelmente, acetilamino, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, alquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino.
[00235] Compostos preferidos de fórmula Ie-1g são aqueles de fórmula Ie-1h1:
Figure img0047
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00236] R é como definido acima com respeito à fórmula I;
[00237] R8, R8', R9, R9'e R10são como definido acima com respeito à fórmula Ie-1g;
[00238] R12é como definido acima com respeito à fórmula Ie-1g, preferivelmente, R12é H, flúor, cloro, metila, CF3, nitro, ciano, metóxi ou ciclopropilmetilóxi;
[00239] R13, R13', R14, R14'e R15são como definido acima com respeito à fórmula Ie-1g, preferivelmente, R13', R14, R14'e R15são H e R13é cloro, ciano, hidroxila, metila, trifluorometila, cianometila, metóxi, isopropóxi, isobutilóxi, OCF3, ciclopropilmetilóxi, fenóxi, ciclopropilmetilóxi, benzilóxi, (4-fluorobenzil)óxi, metoximetila, 2- metoxietóxi, carbamoilmetilóxi, ou R13, R13', R14'e R15são H e R14é cloro, metilsulfonilamino, ou R13, R13', R14e R14'são H e R15é cloro, metilsulfonilamino, R13', R14e R14'são H e R13e R15são a) independentemente selecionados de cloro ou metóxi, ou b) ambos F, ou c) R13é F e R15é metóxi, ou d) R13é metóxi e R15é F, ou e) R13é metóxi e R15é acetilamino, ou f) R13é metóxi e R15é amino, ou g) R13 é ciano e R15é metóxi, ou h) R13é cloro e R15é ciano, ou i) R13é ciano e R15é trifluorometila, ou j) R13é metóxi e R15é (N-metil-N- metilsulfonil)amino, ou R14, R14'e R15são H e ambos R13e R13'são metóxi, ou R13, R13'e R15são H e ambos R14e R14'são flúor, metóxi, ou R13, R13'e R14'são H e a) R14forma juntamente com R15uma porção fenila fundida ao anel fenila ao qual eles são ligados, ou b) ambos R14 e R15são metóxi, ou R13', R14'e R15são H e R13e R14são a) ambos metóxi, ou b) R13é metila e R14é metilsulfonilamino, ou c) R13é metóxi e R14é ciano, ou d) R13é metila e R14é amino, ou R13', R14e R15são H e R13e R14'são a) ambos metóxi, ou b) R13é metóxi e R14'é ciano, ou c) R13é metila e R14'é ciano, ou R13e R14são H e R13', R14'e R15 são metóxi, ou R14e R15são H e R13, R13'e R14'são metóxi, ou R13e R14são metóxi e R13'e R15são H e R14'é ciano, ou R14e R15são metóxi e R13e R14'são H e R13'é ciano, ou R13e R13'são H e R14, R14'e R15 são metóxi, mais preferivelmente, R13', R14, R14'e R15são H e R13é cloro, ciano, trifluorometila, metóxi, isopropóxi, ciclopropilmetilóxi, ou R13, R13', R14'e R15são H e R14é cloro, ou R13, R13', R14e R14'são H e R15é cloro, metilsulfonilamino, ou R13', R14e R14'são H e R13e R15são a) independentemente selecionados de cloro ou metóxi, ou b) ambos F, ou c) R13é F e R15é metóxi, ou d) R13é metóxi e R15é F, ou e) R13 é metóxi e R15é acetilamino, ou f) R13é metóxi e R15é amino, ou g) R13é ciano e R15é metóxi, ou h) R13é cloro e R15é ciano, ou i) R13é ciano e R15é trifluorometila, ou j) R13é metóxi e R15é (N-metil-N- metilsulfonil)amino, ou R14, R14'e R15são H e ambos R13e R13'são metóxi, ou R13, R13'e R14'são H e a) R14forma juntamente com R15 uma porção fenila fundida ao anel fenila ao qual eles são ligados, ou b) ambos R14e R15são metóxi, ou R13', R14'e R15são H e R13e R14 são a) ambos metóxi, ou b) R13é metila e R14é metilsulfonilamino, ou c) R13é metóxi e R14é ciano, ou d) R13é metila e R14é amino, ou R13', R14e R15são H e R13e R14'são a) ambos metóxi, ou b) R13é metóxi e R14'é ciano, ou c) R13é metila e R14'é ciano, ou R13e R14são H e R13', R14'e R15são metóxi, ou R14e R15são H e R13, R13'e R14'são metóxi, ou R13e R14são metóxi e R13'e R15são H e R14'é ciano, ou R14e R15 são metóxi e R13e R14'são H e R13'é ciano, ou R13e R13'são H e R14, R14'e R15são metóxi.
[00240] Outros compostos preferidos de fórmula Ie-1g são aqueles de fórmula Ie-1h':
Figure img0048
e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[00241] R é como definido acima com respeito à fórmula I;
[00242] R8, R8', R9, R9'e R10são como definido acima com respeito à fórmula Ie-1g;
[00243] R12é como definido acima com respeito à fórmula Ie-1g, preferivelmente, R12é H, flúor, cloro, metila, CF3, ou metóxi, mais preferivelmente, R12é H ou metóxi;
[00244] R16é selecionado do grupo de porções heteroarila consistindo em:
Figure img0049
em que a seta marca o ponto de ligação ao anel fenila;
[00245] R17, R17', R18, R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, haloalquila, preferivelmente, CF3 ou CHF2, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropilóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3, OCHF2, ou 1,1,1-trifluoroetilóxi, alcoxialcóxi, cicloalquilóxi, alcoxialquila, preferivelmente, metoximetila, cicloalquilalquilóxi, preferivelmente, ciclopropilmetilóxi, aralquilóxi, preferivelmente, benzilóxi, haloalcoxialquila, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquila, carbamoíla, hidroxicarbamoíla, alquilcarbamoíla, carbamoilamino, alquilcar- bamoilamino, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, haloalquilsulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfo- nilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, haloalquilsulfonilamino, preferivelmente, R17, R17', R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro e flúor, ciano, alquila, preferivelmente, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, haloalquila, preferivelmente, CF3, alcóxi, preferivelmente, metóxi, etóxi, isopropilóxi, haloalcóxi, preferivelmente, OCF3, OCHF2, ou 1,1,1-trifluoroetilóxi, alcoxialquila, preferivelmente, metoximetila, aralquilóxi, preferivelmente, benzilóxi, amino, alquilcarbonilamino, carbamoíla, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, preferivelmente, metilsulfonila, alquilsulfonilamino, preferivelmente, metilsulfonilamino, (N-metil-N- metilsulfonil)amino, mais preferivelmente, R17, R17', R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro, alcóxi, preferivelmente, metóxi, ainda mais preferivelmente, R17, R17', R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, preferivelmente, cloro, alcóxi, preferivelmente, metóxi;
[00246] Compostos preferidos de fórmula Ie-1h'são aqueles em que R16é selecionado de 2-2-metoxipirimidin-4-ila, 2,4-dibenziloxipirimidin- 5-ila, 2,4-dimetoxipirimidin-5-ila, 3,6-dimetoxipiridazin-5-ila, 2- metoxipirimidin-5-ila, 2-metoxipirimidin-3-ila.
[00247] Particularmente compostos preferidos da invenção são aqueles listados na Tabela 1 a seguir: Tabela 1:
Figure img0050
Figure img0051
Figure img0052
Figure img0053
Figure img0054
Figure img0055
Figure img0056
Figure img0057
Figure img0058
Figure img0059
Figure img0060
Figure img0061
Figure img0062
Figure img0063
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
Figure img0068
Figure img0069
Figure img0070
Figure img0071
Figure img0072
Figure img0073
Figure img0074
Figure img0075
Figure img0076
Figure img0077
Figure img0078
[00248] Os compostos de tabela 1 foram nomeados usando ChemDraw Ultra 12 adquirido de CambridgeSoft (Cambridge, MA, USA).
[00249] Os compostos de fórmula I podem ser preparados de diferentes maneiras com reações conhecidas pela pessoa versada na técnica. Esquemas de reação como descritos na seção de exemplo ilustram por meio de exemplo diferentes métodos possíveis.
[00250] A invenção também fornece processos para a preparação de compostos da invenção ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00251] Em uma modalidade, a invenção também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula Ib-1b'
Figure img0079
em que Ar2é como definido acima com respeito à fórmula Ib-1b';
[00252] Ar1 é 2-clorofenila, 2-fluorofenila, 2,3-difluorofenila;
[00253] R 1 , R 2 , R 3 , R 3' , R 4 e R são H;
[00254] D é C=O;
[00255] L 2 é uma ligação simples; que consiste em: a) o acoplamento de um composto de fórmula A
Figure img0080
em que
[00256] R 8 é Cl ou F e R 9 é H, ou R 8 e R 9 são ambos F;
[00257] R é metila, etila, terc-butila, benzila, alila, fenacila, metoximetila, metiltiometila, 2-metoxietoximetila, 2-trimetilsililetila, tercbutildifenilsilila, preferivelmente, R é metila, etila, ou terc-butila; com um composto de fórmula B
Figure img0081
[00258] Ar2é como definido acima com respeito à fórmula Ib-1b';
[00259] R"é Cl ou OL em que L é um grupo de ativação de ácido carboxílico, seguido por b) um tratamento alcalino ou acídico, hidrogenólise ou tratamento com fluoreto do intermediário de éster obtido na etapa a); etapa b) sendo opcionalmente seguida por conversão de um composto de fórmula Ib-1b' em um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00260] Em outra modalidade a invenção também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula Ib-1b'
Figure img0082
em que Ar1R3, R3', R4são como definido acima com respeito à fórmula Ib-1b';
[00261] R1, R2, e R são H;
[00262] D é C=O;
[00263] L2é uma ligação simples;
[00264] Ar2é selecionado de 4'-(2-metóxi-4-metilsulfonil-1,1'-bifenila), 4'-(2-metil-3-metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4-(2-metoxipiridin-3-il)fenila, 4-(2,6-dimetoxipirimidin-5-il)fenila, 3-metóxi-4-(2-metoxipirimidin-5-il)fenila, 4-(3,6-dimetoxipiridazin-5-il)fenila, 4'-(5-ciano-2-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(5- ciano-2-metil-1,1'-bifenila), 3-fluoro-4-(3,6-dimetoxipiridazin-5-il)fenila, (4- (4-metoxipiridin-3-il)fenila), (4'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-il), (3'- (metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-il), (4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)fenila), (5- metóxi-6-fenilpiridin-3-il), (4-(4-metoxipirimidin-5-il)fenila), (2,2'-dimetóxi- [1,1'-bifenil]-4-il), (3-metóxi-4-(4-metoxipiridin-3-il)fenila), (4-(2,4- imetoxipirimidin-5-il)-3-metoxifenila), (4'-acetamido-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]- 4-il), (2'-ciano-4',5'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-il), (2'-metóxi-4'-(N- metilmetilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-il), (6-(2,4-dimetoxifenil)piridin-3-il), (4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)fenila), (4-(3-metoxipiridin-4-il)fenila); que consiste em: a) o acoplamento de um composto de fórmula C
Figure img0083
em que :
[00265] Ar1, R3, R3'e R4são como definido acima com respeito à fórmula Ib-1b';
[00266] R é metila, etila, terc-butila, benzila, alila, fenacila, metoximetila, metiltiometila, 2-metoxietoximetila, 2-trimetilsililetila, terc- butildifenilsilila, preferivelmente, R é metila, etila, ou terc-butila, com um composto de fórmula D
Figure img0084
em que
[00267] R"é Cl ou OL, em que L é um grupo de ativação de ácido carboxílico;
[00268] A0, A0', A1, A2, A3, A4 e A5 são selecionados das combinações 1 a 24:
Figure img0085
Figure img0086
seguido por b) um tratamento alcalino ou acídico, uma hidrogenólise, um tratamento com fluoreto do intermediário de éster obtido na etapa a); etapa b) sendo opcionalmente seguida por conversão de um composto de fórmula Ib-1b' em um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00269] Em ainda outra modalidade, a invenção também fornece um processo para a preparação de um composto da fórmula Ib-1h"
Figure img0087
em que
[00270] R8é F ou Cl e R9é H, ou ambos R8e R9são F;
[00271] R é H;
[00272] A0, A0', A1, A2, A3, A4 e A5 são selecionados das combinações 1 a 24:
Figure img0088
que consiste em: a) o acoplamento de um composto de fórmula A como definido acima com um composto de fórmula B como definido acima, seguido por b) um tratamento alcalino ou acídico, uma hidrogenólise, um tratamento com fluoreto do intermediário de éster obtido na etapa a);
[00273] etapa b) sendo opcionalmente seguida por conversão de um composto de fórmula Ib-1h" em um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00274] Em uma variante do processo para a preparação de um composto de fórmula Ib-1h" como descrito acima, o composto de fórmula Ib-1h"é selecionado de:
Figure img0089
Figure img0090
Figure img0091
[00275] Grupo adequado de ativação de ácido carboxílicos L para uso nos processos acima são benzotriazol-1-ila, 7-azabenzotriazol-1-ila, imidazol-1-ila, preferivelmente, 7-azabenzotriazol-1-ila.
[00276] Em um processo típico aplicável a todos os processos anteriormente mencionados, as reações de acoplamento de um composto de fórmula B ou D em que R"é OL, são feitas na presença de uma base tais como trietilamina, diisopropiletilamina, preferivelmente, diisopropiletilamina, em um solvente adequado tal como MeCN, DMF, DCM, preferivelmente, MeCN, em uma temperatura adequada variando da temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente usado, preferivelmente, em temperatura ambiente. Intermediários de fórmulas B e D são gerados in situ de seus correspondentes precursores de ácido carboxílico que é reagido com HOBt, hidrato de HOBt, HATU, CDI, pentafluorofenol, preferivelmente, com HATU. Preferivelmente, o acoplamento com um ácido carboxílico ativado é feito usando HATU e DIEA em MeCN em temperatura ambiente.
[00277] Em um procedimento típico aplicável a todos os processos acima mencionados, as reações de acoplamento de um composto de fórmula B ou D em que R é Cl, são feitas na presença de uma base tais como trietilamina, diisopropiletilamina, preferivelmente, trietilamina, em um solvente adequado tal como MeCN, DMF, DCM, preferivelmente, DCM, em uma temperatura adequada variando da temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente usado, preferivelmente, em temperatura ambiente. Preferivelmente, o acoplamento com um cloreto de acila é feito usando trietilamina in DCM em temperatura ambiente.
[00278] Em um processo típico aplicável a todos os processos anteriormente mencionados, o tratamento alcalino dos intermediários obtidos após o acoplamento de etapa a) e em que R é metila ou etila, são feitas na presença de uma base tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de trimetilestanho, preferivelmente, hidróxido de lítio, em um solvente adequado tal como uma mistura de 1/1 (v/v) de água e THF, DCE, em uma temperatura adequada variando da temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente usado, preferivelmente, em temperatura ambiente.
[00279] Em um procedimento típico aplicável a todos os processos acima mencionados, o tratamento acídico dos intermediários obtidos após o acoplamento de etapa a) e em que R é terc-butila, são feitos na presença de um ácido adequado tal como HCl ou TFA, em um solvente adequado tal como DCM, dioxane, ou em uma mistura miscível dos referidos solventes, em temperatura ambiente.
[00280] Aqueles versados na técnica apreciarão que procedimentos típicos aplicáveis a todos os processos acima mencionados para etapa b) e em que R é benzila, alila, fenacila, metoximetila, metiltiometila, 2- metoxietoximetila, 2-trimetilsililetila ou terc-butildifenilsilila são bem conhecidos e são de fato reportados em Koscienski P.J., Protecting Groups 3a. edição, Thieme, 2005, 394-450.
[00281] Em uma modalidade particular, intermediários úteis para a preparação de compostos da invenção são aqueles de fórmula E:
Figure img0092
em que
[00282] R8é Cl ou F e R9é H, ou R8e R9são ambos F;
[00283] R é metila, etila, benzila, alila, fenacila, metoximetila, metiltiometila, 2-metoxietoximetila, 2-trimetilsililetila, terc-butildifenilsilila ou R é terc-butila quando R8é F.
[00284] Compostos preferidos de fórmula E são aqueles em que R é metila, etila, ou R é terc-butila quando R8é F.
[00285] Em uma modalidade particular, intermediários úteis para a preparação de compostos da invenção são aqueles de fórmula F:
Figure img0093
em que
[00286] R'é OH ou Cl;
[00287] A0, A0', A1, A2, A3, A4e A5são selecionados das combinações 1 a 7, 9, 10, 13 a 15, 17 a 21, 23 e 24 :
Figure img0094
[00288] A invenção também fornece o uso dos compostos da invenção ou sais, solvatos ou profármacos farmaceuticamaente aceitáveis do mesmo como agonistas ou agonistas parciais de receptor 43 acoplado à proteína G (GPR43).
[00289] Consequentemente, em uma modalidade particularmente preferida, a invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula I e subfórmulas, em particular aquelas de tabela 1 acima, ou sais, solvatos ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, como agonistas ou agonistas parciais de GPR43.
APLICAÇÕES
[00290] Os compostos da invenção são, portanto, úteis na prevenção e/ou tratamento de diabetes tipo II, obesidade, dislipidemia tal como dislipidemia mista ou diabética, hipercolesterolemia, baixo colesterol HDL, alto colesterol LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipoglicemia, hiperglicemia, intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipertensão, hiperlipoproteinemia, síndrome metabólica, síndrome X, distúrbios trombóticos, doença cardiovascular, aterosclerose e suas sequelas incluindo angina, claudicação, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral e outros, doenças renais, cetoacidose, nefropatia, neuropatia diabética, retinopatia diabética, doenças gordurosas hepáticas não alcoólicas tais como esteatose ou esteatoepatite não alcoólica (NASH).
[00291] As doenças preferidas são diabetes tipo II, distúrbios de lipídeo tais como dislipidemia, hipertensão, obesidade, aterosclerose e suas sequelas.
[00292] Em uma modalidade preferida particular as doenças são diabetes tipo II e um distúrbio de lipídeo tal como dislipidemia.
[00293] A invenção também provê um método para retardar em paciente no início de diabetes tipo II, obesidade, dislipidemia, tal como dislipidemia mista ou diabética, hipercolesterolemia, baixo colesterol HDL, alto colesterol LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipoglicemia, hiperglicemia, intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipertensão, hiperlipoproteinemia, síndrome metabólica, síndrome X, distúrbios trombóticos, doença cardiovascular, aterosclerose e suas sequelas incluindo angina, claudicação, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral e outros, doenças renais, cetoacidose, nefropatia, neuropatia diabética, retinopatia diabética, doenças gordurosas hepáticas não alcoólicas tais como esteatose ou esteatoepatite não alcoólica (NASH) compreendendo a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente em necessidade do mesmo.
[00294] Preferivelmente, o paciente é um animal de sangue quente, mais preferivelmente, um humano.
[00295] A invenção também provê o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um paciente e/ou prevenção de um paciente desenvolver uma doença selecionada do grupo que consiste em diabetes tipo II, obesidade, dislipidemia tal como dislipidemia mista ou diabética, hipercolesterolemia, baixo colesterol HDL, alto colesterol LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipoglicemia, hiperglicemia, intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipertensão, hiperlipoproteinemia, síndrome metabólica, síndrome X, distúrbios trombóticos, doença cardiovascular, aterosclerose e suas sequelas incluindo angina, claudicação, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral e outros, doenças renais, cetoacidose, nefropatia, neuropatia diabética, retinopatia diabética, doenças gordurosas hepáticas não alcoólicas tais como esteatose ou esteatoepatite não alcoólica (NASH).
[00296] Preferivelmente, o paciente é um animal de sangue quente, mais preferivelmente, um humano.
[00297] De acordo com outro aspecto da presente invenção é fornecido um método para modular atividade de receptor de GPR43, em um paciente, preferivelmente, um animal de sangue quente, e ainda mais preferivelmente, um humano, em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de composto da presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00298] De acordo com uma modalidade, os compostos da invenção, seus sais, solvatos ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados como parte de uma terapia de combinação. Desse modo, são incluídas dentro do escopo da presente invenção modalidades compreendendo coadministração de, e composições e medicamentos que contêm, além de um composto da presente invenção, a sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo, agentes terapêuticos adicionais e/ou ingredientes ativos. Tais regimes de múltiplos fármacos, frequentemente referidos como terapia de combinação, podem ser usados no tratamento e/ou prevenção de quaisquer das doenças ou condições mediadas por ou associadas com modulação de receptor de GPR43, particularmente diabetes tipo II, obesidade, dislipidemia tal como dislipidemia mista ou diabética, hipercolesterolemia, baixo colesterol HDL, alto colesterol LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipoglicemia, hiperglicemia, intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipertensão, hiperlipoproteinemia, síndrome metabólica, síndrome X, distúrbios trombóticos, doença cardiovascular, aterosclerose e suas sequelas incluindo angina, claudicação, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral e outros, doenças renais, cetoacidose, nefropatia, neuropatia diabética, retinopatia diabética, doenças gordurosas hepáticas não alcoólicas tais como esteatose ou esteatoepatite não alcoólica (NASH). O uso de tais combinações de agentes terapêuticos é especialmente pertinente com respeito ao tratamento da lista acima mencionada de doenças em um paciente em necessidade de tratamento ou um em risco de se tornar tal paciente.
[00299] Além do requisito de eficácia terapêutica, que pode necessitar o uso de agentes ativos além dos compostos agonistas ou agonistas parciais de GPR43 de fórmula I ou seus sais, solvatos ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, pode existir racionais adicionais que compelem ou altamente recomenda o uso de combinações de fármacos envolvendo ingredientes ativos que representam terapia auxiliar, isto é, que complementam e suplementam a função realizada pelos compostos agonistas ou agonistas parciais do receptor de GPR43 da presente invenção. Agentes terapêuticos suplementares adequados usados para o propósito de tratamento auxiliar incluem fármacos que, em lugar de diretamente tratarem ou prevenirem uma doença ou condição mediada por ou associada com modulação de receptor de GPR43, tratam doenças ou condições que diretamente resultam de ou indiretamente acompanham a doença ou condição modulada por receptor de GPR43 básica ou subjacente.
[00300] Desse modo, os métodos de tratamento e composição farmacêuticas da presente invenção podem empregar os compostos de fórmula I or seus sais, solvatos ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo na forma de monoterapia, porém os referidos métodos e composições podem também ser usados na forma de terapia múltipla, em que um ou mais compostos de fórmula I or seus sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis são coadministrados em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, tais como aqueles descritos em maiores detalhes aqui.
[00301] Exemplos de outros ingredientes ativos que podem ser administrados em combinação com um composto de fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e ou administrados separadamente ou na mesma composição farmacêutica, incluem, porém não estão limitados a: (a) Agonistas e agonistas parciais de PPARy, incluindo ambas glitazonas e não-glitazonas (por exemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona, balaglitazona, netoglitazona, T-131, LY-300512 e LY-818; (b) Biguanidas tais como metformina e fenformina; (c)Inibidores de proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B), (d) Inibidor de Dipeptidil peptidase IV (DP-IV), tal como MK- 0431 e LAF-237; (e) Insulina ou miméticos de insulina; (f) Sulfonilureias tais como tolbutamida e glipizida ou materiais relacionados; (g) Inibidores de α-glucosidase (tal como acarbose); (h) agentes que melhoram um perfil de lipídeo do paciente, tais como (i) inibidores de HMG-CoA redutase (lovastatina, sinvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina, ZD-4522 e outras estatinas), (ii) sequestrantes de ácido de bílis (derivados de colestiramina, colestipol e dialquilaminoalquila de uma dextrana reticulada), (iii) álcool nicotinílico, ácido nicotínico ou um sal do mesmo, (iv) agonistas de PPARα a tais como derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato), (v) inibidores de absorção de colesterol, tal como, por exemplo, ezetimibe, (vi) inibidores de acil CoA:colesterol aciltransferase (ACAT) tal como avasimibe, (vii) inibidores de CETP tal como torcetrapibe e (viii) antioxidantes fenólicos, tal como probucol; (i) Agonistas duais de PPARα/Y, tais como muraglitazar, tesaglitazar, farglitazar e JT-501; (j) Agonistas de PPARδ tais como aqueles descritos em WO 97/28149; (k) Compostos antiobesidade tais como fenfluramina, dextenfluramina, fentiramina, subitramina, orlistato, inibidores de neuropeptídeo Y5, agonistas de MC4R, antagonistas/agonistas inversos de receptor 1 canabinoide e agonistas de receptor adrenérgico β3; (l) Inibidores de transportador de ácido de bílis ileal; (m) Agentes destinados ao uso em condições inflamatórias, tais como aspirina, fármacos anti-inflamatórios, não-esteroidais, glicocorticoides, azulfidina e inibidores seletivos de ciclo-oxigenase 2; (n) Antagonistas de receptor de glucagon; (o) GLP-1; (p) GIP-1; (q) Análogos de GLP-1, tais como exendinas, por exemplo, exenitida, e (r) Inibidores de hidroxisterol desidrogenase-1 (HSD-1).
[00302] As combinações acima incluem combinações de um composto da presente invenção ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável não apenas com outro composto ativo, porém também com dois ou mais compostos ativos. Exemplos não limitantes incluem combinações de compostos tendo a Fórmula I, com um ou mais compostos ativos selecionados de biguanidas, sulfonilureias, inibidores de HMG-CoA redutase, outros agonistas de PPAR, inibidores de PTP-1B, inibidores de DP-IV e compostos antiobesidade.
[00303] Nas combinações da modalidade acima descrita da presente invenção, o composto de fórmula I, um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e outros agentes ativos terapêuticos podem ser administrados em termos de formas de dosagem separadamente ou em conjunção de um com o outro, e em termos de seu tempo de administração, ou serialmente ou simultaneamente. Desse modo, a administração de um componente pode ser antes de, concomitante com, ou subsequente à administração do(s) outro(s) agente(s) componente(s).
[00304] A invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um veículo, diluente, excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Como indicado acima, a invenção também abrange composições farmacêuticas que contêm, além de um composto da presente invenção, um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo, agentes terapêuticos adicionais e/ou ingredientes ativos.
[00305] Outro objetivo desta invenção é um medicamento compreendendo pelo menos um composto da invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como ingrediente ativo.
[00306] A invenção também provê o uso de um composto de fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento. Preferivelmente, o medicamento é usado para o tratamento e/ou prevenção de diabetes tipo II, obesidade, dislipidemia tal como dislipidemia mista ou diabética, hipercoles- terolemia, baixo colesterol HDL, alto colesterol LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipoglicemia, hiperglicemia, intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipertensão, hiperlipopro- teinemia, síndrome metabólica, síndrome X, distúrbios trombóticos, doença cardiovascular, aterosclerose e suas sequelas incluindo angina, claudicação, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral e outros, doenças renais, cetoacidose, nefropatia, neuropatia diabética, retinopatia diabética, doenças gordurosas hepáticas não alcoólicas tais como esteatose ou esteatoepatite não alcoólica (NASH).
[00307] Doenças preferidas são diabetes tipo II, distúrbios de lipídeo tais como dislipidemia, hipertensão, obesidade, aterosclerose e suas sequelas.
[00308] Em uma modalidade preferida particular as doenças são diabetes tipo II e um distúrbio de lipídeo tal como dislipidemia.
[00309] De acordo com outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso de um composto de fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para modular a atividade de receptor de GPR43, em um paciente, em necessidade de tal tratamento, que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de composto da presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00310] Preferivelmente, o paciente é um animal de sangue quente, mais preferivelmente, um humano.
[00311] Como mencionado acima, os compostos da invenção, seus sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados em monoterapia ou em terapia de combinação. Desse modo, de acordo com uma modalidade, a invenção fornece o uso de um composto da invenção para a fabricação de um medicamento para pelo menos um dos propósitos descritos acima, em que o referido medicamento é administrado a um paciente em necessidade do mesmo, preferivelmente, um animal de sangue quente, e ainda mais preferivelmente, um humano, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional e/ou ingrediente ativo. Os benefícios e vantagens de tal regime de múltiplos fármacos, possíveis regimes de administração, bem como agentes terapêuticos adequados adicionais e/ou ingredientes ativos são aqueles descritos acima.
[00312] Geralmente, para uso farmacêutico, os compostos da invenção podem ser formulados como uma preparação farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da invenção e pelo menos um veículo, diluente, excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos.
[00313] Por meio de exemplos não limitantes, tal formulação pode ser em uma forma adequada para administração oral, para administração parenteral (tal como injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea ou infusão intravenosa), para administração tópica (incluindo ocular), para administração por inalação, por um emplastro de pele, por um implante, por um supositório, etc. Tais formas de administração adequadas - que podem ser sólidas, semissólidas ou líquidas, dependendo da maneira de administração - bem como métodos e veículos, diluentes e excipientes para uso na preparação do mesmo, serão claras para a pessoa versada; referência é feita à última ediçãode Remington's Pharmaceutical Sciences.
[00314] Alguns exemplos preferidos, porém não limitantes de tais preparações incluem comprimidos, pílulas, pós, lozangos, sachês, selos, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerosóis, unguentos, cremes, loções, cápsulas de gelatina macias e duras, supositórios, gotas, soluções injetáveis estéreis e pós empacotados estéreis (que são geralmente reconstituídos antes do uso) para administração como um bolo e/ou para administração contínua, que pode ser formulada com veículos, excipientes, e diluentes que são adequados de per si para tais formulações, tais como lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, polietilene glicol, celulose, água (estéril), metilcelulose, metil- e propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio, óleos comestíveis, óleos vegetais e óleos minerais ou misturas adequadas dos mesmos. As formulações podem conter outras substâncias que são comumente usadas em formulações farmacêuticas, tais como agentes lubrificantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes dispersantes, desintegrantes, agentes de volume, cargas, agentes conservantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, reguladores de fluxo, agentes de liberação, etc. As composições podem também ser formuladas de modo a fornecer liberação rápica, prolongada ou retardada do(s) composto(s) ativo(s) contidos aqui.
[00315] As preparações farmacêuticas da invenção são, preferivelmente, em uma forma de dosagem unitária, e podem ser adequadamente empacotadas, por exemplo, em uma caixa, empolas, frasconetes, frascos, sachês, ampolas ou em qualquer outro portador ou recipiente de dose única ou múltiplas doses (que podem ser apropriadamente rotulados); opcionalmente com um ou mais folhetos contendo informação do produto e/ou instruções para uso. Geralmente, tais dosagens unitárias conterão entre 0,05 e 1000 mg, e geralmente entre 1 e 500 mg, de pelo menos um composto da invenção, por exemplo, cerca de 10, 25, 50, 100, 200, 300 ou 400 mg por dosagem unitária.
[00316] Geralmente, dependendo da condição a ser prevenida ou tratada e da rotina de administração, o composto ativo da invenção geralmente será administrado entre 0,01 a 100 mg por quilograma, mais frequentemente entre 0,1 e 50 mg, tal como entre 1 e 25 mg, por exemplo, cerca de 0,5, 1, 5, 10, 15, 20 ou 25 mg, por quilograma de peso corporal do paciente por dia, que podem ser administrados como uma dose única diária, divididos em uma ou mais doses diárias, ou essencialmente continuamente, por exemplo, usando uma infusão por gotejamento.
DEFINIÇÕES
[00317] As definições e explicações abaixo são para os termos usados em todo o pedido, incluindo ambas, a especificação e as reivindicações.
[00318] Quando descrevendo os compostos da invenção, os termos usados devem ser construídos de acordo com as seguintes definições, a menos que de outro modo indicado.
[00319] Onde grupos podem ser substituídos, tais grupos podem ser substituídos com um ou mais substituintes, e, preferivelmente, com um, dois ou três substituintes. Substituintes podem ser selecionados de, porém não limitados a, por exemplo, o grupo compreendendo halogênio, hidroxila, oxo, ciano, nitro, amido, carbóxi, amino, ciano haloalcóxi, e haloalquila.
[00320] Como aqui usados, os termos tais como "alquila, arila, ou cicloalquila, cada qual sendo opcionalmente substituído com..." ou "alquila, arila, ou cicloalquila, opcionalmente substituída com." abrange "alquila opcionalmente substituída com.", "arila opcionalmente substituída com." e "cicloalquila opcionalmente substituída com.".
[00321] O termo "halo" ou "halogênio" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Grupos halo preferidos são flúor e cloro.
[00322] O termo "alquila" sozinho ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical hidrocarbila de fórmula CnH2n+1 em que n é um número maior do que ou igual a 1. Geralmente, grupos alquila desta invenção compreendem de 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente, de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferivelmente, de 1 a 3 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente, 1 a 2 átomos de carbono. Grupos alquila podem ser lineares ou ramificados e podem ser substituídos como indicado aqui. Cx-y -alquila e Cx-Cy-alquila referem- se a grupos alquila que compreendem de x a y átomos de carbono.
[00323] Grupos alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, i- propila, n-butila, i-butila, s-butila e terc-butila, pentila e seus isômeros (por exemplo, n-pentila, iso-pentila), e hexila e seus isômeros (por exemplo, n-hexila, iso-hexila). Grupos alquila preferidos incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila e terc-butila.
[00324] Quando o sufixo "eno" ("alquileno") é usado em conjunção com um grupo alquila, isto se destina a significar o grupo alquila como definido aqui tendo duas ligações simples como pontos de ligação a outros grupos. O termo "alquileno" inclui metileno, etileno, metilmetileno, propileno, etiletileno, e 1,2-dimetiletileno.
[00325] O termo "alquenila" como aqui usado refere-se a um grupo hidrocarbila insaturado, que pode ser linear ou ramificado, compreendendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Grupos alquenila adequados compreendem entre 2 e 6 átomos de carbono, preferivelmente, entre 2 e 4 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente, entre 2 e 3 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenila são etenila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila e seus isômeros, 2-hexenila e seus isômeros, 2,4-pentadienila e similares.
[00326] O termo "alquinila" como aqui usado refere-se a uma classe de grupos hidrocarbila insaturados monovalentes, em que a insaturação surge da presença de uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Grupos alquinila tipicamente, e, preferivelmente, têm o mesmo número de átomos de carbono como descrito acima em relação a grupos alquenila. Exemplos não limitantes de grupos alquinila são etinila, 2- propinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-pentinila e seus isômeros, 2-hexinila e seus isômeros e similares. Os termos "alquenileno" e "alquinileno" respectivamente significam um grupo alquenila ou um grupo alquinila como definido acima, tendo duas ligações simples como pontos de ligação a outros grupos.
[00327] O termo "haloalquila" sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquila tendo o significado como definido acima, em que um ou mais hidrogênios são substituídos por um halogênio, como definido acima. Exemplos não limitantes de tais radicais haloalquila incluem clorometila, 1-bromoetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1,1,1-trifluoroetila e similares.
[00328] O termo "cicloalquila" como aqui usado é um grupo alquila cíclico, equivale a dizer, um grupo hidrocarbina monovalente, saturado, ou insaturadotendo 1 ou 2 estruturas cíclicas. Cicloalquila inclui grupos hidrocarbila monocíclicos ou bicíclicos. Grupos cicloalquila podem compreender 3 ou mais átomos de carbono no anel e geralmente, de acordo com esta invenção compreendem de 3 a 10, mais preferivelmente, de 3 a 8 átomos de carbono ainda mais preferivelmente, de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, porém não estão limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, com ciclopropila sendo particularmente preferida.
[00329] Quando o sufixo "eno"é usado em conjunto com um grupo cíclico, isto é pretendido para significar o grupo cíclico destinado a significar o grupo cíclico como definido aqui, tendo duas ligações simples como pontos dse ligação a outros grupos.
[00330] Portanto, "cicloalquileno" aqui se referee a um birradical hidrocarbila homocíclico saturado de fórmula CnH2n-2. Grupos cicloalquileno adequados são grupo C3-6 cicloalquileno, preferivelmente, um C3-5 cicloalquileno (isto é, 1,2ciclopropileno, 1,1-ciclopropileno, 1,1- ciclobutileno, 1,2-ciclobutileno, 1,3-ciclobutileno, 1,3-ciclopentileno, ou 1,1- ciclopentileno), mais preferivelmente, um C3-4 cicloalquileno (isto é, 1,3- ciclopropileno, 1,1-ciclopropileno, 1,1-ciclobutileno, 1,2-ciclobutileno).
[00331] Onde pelo menos um átomo de carbono em um grupo cicloalquila é substituído com um heteroátomo, o anel resultante é referido aqui como "heterocicloalquila" ou "heterociclila".
[00332] Os termos "heterociclila", "heterocicloalquila" ou "heterociclo" como aqui usados sozinhos ou como parte de outro grupo referem-se a grupos cíclicos não aromáticos, totalmente saturados ou parcialmente insaturados (por exemplo, monocíclicos de 3 a 7 membros, bicíclicos de 7 a 11 membros, ou contendo um total de 3 a 10 átomos de anel) que têm have pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. Qualquer dos átomos de carbono do grupo heterocíclico podem ser substituídos por oxo (por exemplo, piperidona, pirrolidinona). O grupo heterocíclico pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel ou sistema de anel, onde a valência permite. Os anéis de heterociclos de múltiploos anéis podem ser fundidos, em ponte e/ou unidos por meio de um ou mais espiro átomos. Grupos heterocíclicos exemplares não limitantes incluem oxetanila, piperidinila, azetidinila, 2-imidazolinila, pirazolidinila, imidazolidinila, isoxazolinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, piperidinila, 3H-indolila, indolinila, isoindolinila, 2- oxopiperazinila, piperazinila, homopiperazinila, 2-pirazolinila, 3-pirazolinila, tetra-hidro-2H-piranila, 2H-piranila, 4H-piranila, 3,4-di-hidro-2H-piranila, 3- dioxolanila, 1,4-dioxanila, 2,5-dioximidazolidinila, 2-oxopiperidinila, 2- oxopirrolodinila, indolinila, tetra-hidropyranila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolin-1-ila, tetra-hidroisoquinolin-2-ila, tetra-hidroisoquinolin-3-ila, tetra-hidroisoquinolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ilsulfóxido, tiomorfolin-4-ilsulfona, 1,3-dioxolanila, 1,4- oxatianila, 1H-pirrolizinila, tetra-hidro-1,1-dioxotiofenila, N- formilpiperazinila, e morfolin-4-ila.
[00333] Os átomos de anel de porções heterociclila e heterociclileno são numerados com base no esquema abaixo.
Figure img0095
Figure img0096
[00334] O termo "arila" como aqui usado refere-se a um grupo hidrocarbila aromárico, poliinsaturado tendo um único anel (isto é, fenila) ou múltiplos anéis aromáticos fundidos um ao outro (por exemplo, naftila) ou ligados covalentemente, tipicamente contendo 5 a 12 átomos; preferivelmente, 6 a 10, em que pelo menos um anel é aromático. O anel aromático pode opcionalmente incluir um a dois anéis adicionais (ou cicloalquila, heterociclila ou heteroarila) fundidos a ele. A arila é também destinada a incluir os derivados parcialmente hidrogenados dos sistemas carbocíclicos enumerados aqui. Exemplos não limitantes de arila compreendem fenila, bifenilila, bifenilenila, 5- ou 6-tetralinila, naftalen-1- ou -2-ila, 4-, 5-, 6 ou 7-indenila, 1- 2-, 3-, 4- ou 5- acenaftilenila, 3-, 4- ou 5-acenaftenila, 1- ou 2-pentalenila, 4- ou 5- indanila, 5-, 6-, 7- ou 8-tetra-hidronaftila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila,1,4-di- hidronaftila, 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pirenila.
[00335] O termo "arileno" como aqui usado é destinado a incluir sistemas de anel aromáticos carbocíclicos divalentes tais como fenileno, bifenilileno, naftileno, indenileno, pentalenileno, azulenileno e similares. Arileno é também destinado a incluir os derivados parcialmente hidrogenados dos sistemas carbocíclicos enumerados acima. Exemplos não limitantes de tais derivados parcialmente hidrogenados são 1,2,3,4- tetra-hidronaftileno, 1,4-di-hidronaftileno e similares.
[00336] O termo "arilalquila" ou "aralquila" refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado, onde um carbono é ligado a um anel arila. Exemplos não limitantes de aralquila compreendem benzila, fenetila, (naftalen-1-ila) ou (naftalen-2-il)metila. Quando um grupo aralquila é substituído, o(s) substituinte(s) é/são ligados ao grupo alquila ou ao anel arila. Uma "aralquila de x-membros" refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado onde um carbono é ligado a um anel arila de x-membros. Onde pelo menos um átomo de carbono em um grupo arila é substituído com um heteroátomo, o anel resultante é referido aqui como um anel heteroarila.
[00337] O termo "heteroarila" como aqui usado sozinho ou como parte de outro grupo refere-se, porém não está limitado a anéis aromáticos ou sistemas de anel de 5 a 12 átomos de carbono contendo 1 a 2 anéis que são fundidos um ao outro ou ligados covalentemente, tipicamente contendo 5 a 6 átomos; pelo menos um dos quais é aromático, em que um ou mais átomos de carbono em um ou mais destes anéis são substituídos por átomos de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. Tais anéis podem ser fundidos a um anel arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila. Exemplos não limitantes de tal heteroarila, incluem: furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, oxatriazolila, tiatriazolila, piridinila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, oxazinila, dioxinila, tiazinila, triazinila, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolila, tieno[3,2-b]furanila, tieno[3,2- b]tiofenila, tieno[2,3-d][1,3]tiazolila, tieno[2,3-d]imidazolila, tetrazolo[1,5- a]piridinila, indolila, indolizinila, isoindolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotiofenila, isobenzotiofenila, indazolila, benzimidazolila, 1,3- benzoxazolila, 1,2-benzisoxazolila, 2,1-benzisoxazolila, 1,3-benzotiazolila, 1,2-benzoisotiazolila, 2,1-benzoisotiazolila, benzotriazolila, 1,2,3- benzoxadiazolila, 2,1,3-benzoxadiazolila, 1,2,3-benzotiadiazolila, 2,1,3- benzotiadiazolila, thienopiridinila, purinila, imidazo[1,2-a]piridinila, 6-oxo- piridazin-1(6H)-ila, 2-oxopiridin-1(2H)-ila, 6-oxo-piridazin-1(6H)-ila, 2- oxopiridin-1(2H)-ila, 1,3-benzodioxolila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, quinazolinila, quinoxalinila.
[00338] O termo "heteroarileno" como aqui usado significa sistemas de anel aromáticos carbocíclicos divalentes incluindo piridinileno e similares.
[00339] Os átomos de anel de porções heteroarila ou heteroarileno são numerados no esquema abaixo:
Figure img0097
[00340] O termo "biarila" como aqui usado designa duas porções arila como definido aqui, ligadas por meio de uma ligação simples. Exemplos não limitantes de tais porções biarila incluem bifenila.
Figure img0098
[00341] O termo "heterobiarila" como aqui usado designa duas porções heteroarila como definido aqui ou uma porção heteroarila e uma porção arila como definido aqui por meio de uma ligação simples. Exemplos não limitantes de tais porções heterobiarila incluem piridinilfenila que é entendida incluir (2-piridinil)fenila, (3-piridinil)fenila e (4-piridinil)fenila, bipiridinila.
Figure img0099
[00342] O termo "alquilamino" como aqui usado significa um grupo amino substituído com um ou dois grupos alquila. Isto inclui grupos monoalquilamino e dialquilamino.
[00343] O termo "carbamoíla"como aqui usado significa um grupo de fórmula
[00344]
Figure img0100
em que a seta define o ponto de ligação.
[00345] O termo "carbamimidoíla" como aqui usado significa um grupo de fórmula
[00346]
Figure img0101
em que a seta define o ponto de ligação.
[00347] O termo "hidroxicarbamimidoíla" como aqui usado significa um grupo de fórmula
[00348]
Figure img0102
em que a seta define o ponto de ligação.
[00349] Os compostos de fórmula I e subfórmulas da mesma contêm pelo menos um centro assimétrico e, desse modo, podem existir como diferentes formas estereoisoméricas. Consequentemente, a presente invenção inclui todos os possíveis estereoisômeros e inclui não apenas compostos racêmicos, porém os enantiômeros individuais e suas misturas não racêmicas também. Quando um composto é desejado como um único enantiômero, tal pode ser obtido por síntese estereospecífica, por resolução do produto final ou qualquer conveniente intermediário, ou por métodos cromatográficos quirais como são conhecidos na técnica. Resolução do produto final, um intermediário, ou um material de partida pode ser realizada por qualquer método adequados conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Stereochemistry of Organic compostos by E. L. Eliel, S. H. Wilen, e L. N. Mander (Wiley- Interscience, 1994), incorporado por Referência com respeito à estereoquímica.
[00350] As ligações de um carbono assimétrico em compostos da presente invenção podem ser representadas aqui usando uma linha sólida (—), uma linha ziguezague ( — ), uma cunha sólida ( — ), ouuma cunha pontilhada ( ), uma barra sólida (^") ou uma barra pontilhada ( ). O uso de uma linha sólida para representar ligações de um átomo de carbono assimétrico é entendido indicar que todos os possíveis estereoisômeros são destinados a ser incluídos, a menos que esteja claro a partir do contexto, que um estereoisômero específico é pretendido. O uso de ou uma cunha sólida ou pontilhada para representar ligações de um átomo de carbono assimétrico é destinado para indicar que apenas o estereoisômero mostrado destina-se a ser incluído.
[00351] Os compostos da invenção podem também conter mais de um átomo de carbono assimétrico. Naqueles compostos, o uso de uma linha sólida para representar ligações de átomos de carbono assimétricos é entendido indicar que todos os possíveis estereoisômeros destinam-se a ser incluídos, a menos que esteja claro a partir do contexto, que um estereoisômero específico é pretendido. Naqueles compostos, o uso de barras sólidas ou pontilhadas seja destinado a indicar estereoquímica relativa. Como um exemplo,
Figure img0103
[00352] Os compostos da invenção podem ser na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I incluem os sais de adição de ácido e base dos mesmos. Sais de adição de ácido adequados são formados de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2- napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/fosfato de di-hidrogênio, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato. Sais de base adequados são formados de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)morfolina e zinco. Hemissais de acidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio. Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, bisulfato/sulfato, nitrato, citrato, e acetato.
[00353] Quando os compostos da invenção contêm um grupo acídico, bem como um grupo básico, os compostos da invenção podem também formar sais internos, e tais compostos incluem-se no escopo da invenção. Quando os compostos da invenção contêm um heteroátomo de doação de hidrogênio (por exemplo, NH), a invenção também abrange sais e/ou isômeros formados por transferência do referido átomo de hidrogênio para um grupo básico ou ágomo dentro da molécula.
[00354] Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I podem ser preparados por um ou mais destes métodos: (i) reagindo o composto de fórmula I com o ácido desejado; (ii) reagindo o composto de fórmula I com a base desejada; (iii) removendo um grupo de proteção lábil ao ácido ou base dse um precursor adequado do composto de fórmula I ou por abertura do anel de um prrecursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactam, usando o ácido desejado; ou (iv) convertendo um sal do composto de fórmula I em outro, por reação com um ácido apropriado ou por meio de uma coluna de permuta de íon adequada.
[00355] Todas estas reações são tipicamente realizadas em solução. O sal pode precipitar-se da solução e ser coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.
[00356] O termo "solvato"é usado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo 'hidrato'é empregado quando referido solvente for água.
[00357] Todas as referências para compostos de fórmula I incluem referências aos sais, solvatos, complexos de multicomponentes e cristais líquidos dos mesmos.
[00358] Os compostos da invenção incluem compostos de fórmula I como acima definido, incluindo todos os polimorfos e hábitos de cristal dos mesmos, profármacos e isômeros dos mesmos (incluindo isômeros óticos, geométricos e tautoméricos) e compostos isotopicamente rotulados de fórmula I.
[00359] Além disso, embora geralmente, com respeito aos sais dos compostos da invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis sejam preferidos, deve ser notado que a invenção em seu sentido mais amplo também inclui sais farmaceuticamente não aceitáveis, que podem por exemplo, ser usados na isolação e/ou purificação dos compostos da invenção. Por exemplo, os sais formados com bases ou ácidos oticamente ativos podem ser usados para formar sais diastereoiso- méricos que podem facilitar a separação de isômeros oticamente ativos dos compostos de fórmula I acima.
[00360] A invenção também geralmente envolve todos os profármacos e pré-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I.
[00361] O termo "profármaco"como aqui usado significa os derivados farmacologicamente aceitáveis de compostos de fórmula I tais como ésteres cujo o produto de biotransformação in vivoé o fármaco ativo. Profármacos são caracterizados por biodisponibilidade aumentada e são prontamente metabolizados nos compostos ativos in vivo. Profármacos adequados para o propósito da invenção incluem ésteres carboxílicos, em particular ésteres de alquila, ésteres de arila, ésteres de aciloxialquila, e ésteres dioxolno carboxílico; ésteres de ácido ascórbico bem como compostos de fórmula I em que Z é um substituinte selecionado da tabela 2 abaixo. Tabela 2
Figure img0104
[00362] O termo "pré-fármaco", como aqui usado, significas qualquer composto que será modificado para formar uma espécie de fármaco, em que a modificação pode realizar-se dentro ou fora do corpo, e antes ou após o pré-fármaco atingir a área do corpo onde a administração do fármaco é indicada.
[00363] O termo "paciente" refere-se a um animal de sangue quente, mais preferivelmente, um humano, que/quem está aguardando ou recebendo cuidado médico ou é ou será o objeto de um procedimento médico.
[00364] O termo "ser humano" refere-se um indivíduo de ambos os sexos e em qualquer estágio de desenvolvimento (isto é, neonatal, infantil, juvenil, adolescente, adulto).
[00365] Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento, como aqui usado, são destinados a incluir alívio ou revogação de uma condição ou doença e/ou seus sintomas concomitantes.
[00366] Os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção", como aqui usados, referem-se a um método de retardar ou impedir o início de uma condição ou doença e/ou seus sintomas concomitantes, salvando um paciente de adquirir uma condição ou doença, ou reduzindo um risco do paciente de adquirir uma condição ou doença.
[00367] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" (ou mais simplesmente uma "quantidade eficaz") como aqui usado significa a quantidade de agente ativo ou ingrediente ativo (por exemplo agonista GPR43 ou agonista parcial) que é suficiente para ativar o efeito profilático ou terapêutico desejado no indivíduo ao qual ela é administrada.
[00368] O termo "administração", ou uma variante do mesmo (por exemplo,"administrando"), significa fornecer o agente ativo ou ingrediente ativo (por exemplo um agonista GPR43 ou agonista parcial), sozinho ou como parte de uma composição farmaceuticamente aceitável, ao paciente em que/quem a condição, sintoma, ou doença é para ser tratado ou prevenido.
[00369] Por "farmaceuticamente aceitável" é entendido que os ingredientes de uma composição farmacêutica são compatíveis entre si e não prejudiciais ao paciente dos mesmos.
[00370] O termo "agonista" como aqui usado significa um ligante que ativa uma resposta intracelular quando liga-se a um receptor. Um agonista de acordo com a invenção pode promover a internalização de um receptor de superfície celular tal que a concentração de superfície celular de um receptor seja diminuída ou removida.
[00371] O termo "agonista parcial" como aqui usado significa um agonista que é incapaz de induzir ativação máxima de um receptor, independentemente da quantidade de composto aplicada sobre o receptor.
[00372] O termo "veículo farmacêutico"como aqui usado significa um veículo ou meio inerte usado como solvente ou diluente em que o agente farmaceuticamente ativo é formulado e/ou administrado. Exemplos não limitantes de veículos farmacêuticos incluem cremes, geis, loções, soluções, e lipossomas.
[00373] O termo "distúrbio de lipídeo"como aqui usado significa qualquer distúrbio de lipídeo plasmático incluindo porém não limitado a dislipidemia tal como dislipidemia mista ou diabética, hipercoleste- rolemia, baixo colesterol HDL, alto colesterol LDL, hiperlipidemia e hipertrigliceridemia.
[00374] A presente invenção será melhor entendida com referência aos seguintes exemplos. Estes exemplos são destinados a representar modalidades específicas da invenção, e não são destinados como limitantes do escopo da invenção.
EXEMPLOS QUÍMICOS
[00375] Todas as temperaturas são expressas em °C e todas as reações foram realizadas em temperatura ambiente (TA) a menos que de outro modo estabelecido.
[00376] Cromatografia de camada fina analítica (TLC) foi usada para monitorar as reações, estabelecer as condições de cromatografia rápida e verificar a pureza de intermediários ou produtos finais. Placas de TLC usadas foram de sílica-gel 60 F254 de lâmina de alumínio de TLC de Merck. Placas de TLC foram reveladas usando irradiação ultravioleta (comprimento de onda=254 nm) em TA ou reagente de spray verde bromocresol a 0,1 % em propan-2-ol ou revelador KMnO4 (KMnO4, Na2CO3, NaOH, H2O) em aquecimento a 160 °C.
[00377] Espectros de HPLC-MS foram obtidos em Agilent LCMS usando ionização por eletrovaporizador (ESI). O instrumento Agilent inclui um autoamostrador 1200, uma bomba binária 1100, um detector de comprimento de onda 5 1100 e um 6100 Single Quad. A coluna usada foi uma XBridge C18.
[00378] Eluente foi uma mistura de solução A (0,1 % de TFA em H2O) e solução B (0,1 % de TFA em ACN). Os gradientes usados são como segue: gradiente A (caracterização de intermediários): mantidas as condições iniciais de 5% de solução B durante 1 min, aumentadas linearmente para 95 % de solução B em 4 min, mantidas a 95 % durante 1 min, retornadas para condições iniciais em 0,5 min e mantidas durante 1 min; gradiente B (caracterização de exemplos): mantidas as condições iniciais de 5 % de solução B durante 1 min, aumentadas linearmente para 60 % em 10 min, aumentadas linearmente para 95 % em 0,5 min, mantidas a 95 % durante 3 min, retornadas para as condições iniciais em 0,5 min e mantidas durante 1 min.
[00379] Determinação de excesso enantiomérico foi realizada sobre um Agilent 1100 (bomba binária e detector de comprimento de onda 5) com injeção manual ou automática (Autoamostrador 1100). As colunas usadas foram CHIRALPAK IA CHIRALPAK IB ou CHIRALPAK IC em modo isocrático. As misturas de eluentes foram selecionadas dependendo da separação obtida de enantiômeros ou diastereoi- sômeros. Misturas usuais foram: - Hexano e Etanol (0,1% de TFA) - Hexano e Propanol (0,1% de TFA) - Hexano e acetato de etila (0,1% de TFA) - Hexano e Diclorometano (0,1% de TFA) - Hexano e terc-butil metil éter (0,1% de TFA)
[00380] Purificações por HPLC preparativa foram realizadas em instrumento Fractionlynx, de Waters. Este instrumento consiste em um coletor de fração, um controlador de amostra 2767, uma bomba controla um módulo II, uma bomba 515 HPLC, um módulo gradiente binário 2525, uma válvula de transferência, um detector de disposição de fotodiodo 2996 e um Micromass ZQ. A coluna usada foi uma Waters Sunfire C18. Eluente foi uma mistura de solução A (0,1 % de TFA em H2O) e solução B (0,1 % de TFA em ACN). O gradiente foi adaptado dependendo das impurezas presentes em amostras, para permitir separação suficiente entre impurezas e composto alvo.
[00381] Purificação por HPLC preparativa quiral foi realizada em um instrumento Agilent 1100 (bomba binária e detectores de comprimento de ondas 5) com injeção manual usando uma coluna CHIRALPAK IA ou uma CHIRALPAK IB em modo isocrático. As misturas de eluentes foram selecionadas dependendo da separação de enantiômeros ou diastereoisômeros obtida com o método analítico. Misturas usuais foram as mesmas como aquelas usadas para a determinação de ee.
[00382] Espectros de RMN de 1H e 13C foram gravados em um Bruker ARX 300MHz. Deslocamentos químicos são expressos em partes por milhão, (ppm, unidades de δ). Acoplamentos constantes são expressos em unidades Hertz (Hz). Padrões de divisão descrevem aparentes multiplicidades e são descritos como s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quinteto), m (multipleto), ou br (amplo).
[00383] Os solventes, reagentes e materiais de partida foram adquiridos de fornecedores químicos bem conhecidos tais como por exemplo, Sigma Aldrich, Acros Organics, VWR Int., Sopachem ou Polymer labs e as seguintes abreviações são usadas: ACN ou MeCN: Acetonitrila, DCM: Diclorometano, DCE: 1,2-Dicloroetano, EtOAc ou AcOEt: acetato de etila, EtOH: Etanol, MeOH: Metanol, IPA: isopropanol, PE: éter de petróleo, NMP: N-metilpirrolidinona, TA: temperatura ambiente, DIEA: N,N-diisopropiletilamina, HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tretrametilurônio, HOBt: 1-hidroxibenzotriazol ou hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, DMAP: N, N-Dimetilaminopiridina Y: produção, g: Gramas, mg: Miligramas, L: Litros, mL: Mililitros, μL: Microlitros, mol: Moles, mmol: Milimoles, h: Horas, min ou mn: Minutos, TLC: cromatografia de camada fina, MW: peso molecular, eq: Equivalente, THF: Tetraidrofurano, TFA: ácido trifluoroacético, Ac: Acetila, ee: excesso enantiomérico, tBu: terc-Butila P: pureza UV a 254 nm determinada por HPLC-MS, rt: tempo de retenção, BuLi: butil lítio, CDI: carbonildiimidazol, TBDPS: terc-butil-difenilsilila, Boc2O: di-terc-butildicarbonato, TBAF: fluoreto de tetrabutilamônio, S-Phos: 2-Diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila, RM: mistura reacional, Nu: Nucleófilo, DMF: N,N-dimetilformamida, TMS: trimetilsilila.
Esquemas Sintéticos Gerais
[00384] Um método geral para a síntese da maioria dos compostos da invenção é delineado no Esquema 1.
Figure img0105
Esquema 1: Um método geral para a síntese da maioria dos compostos da invenção.
[00385] Intermediário de acetato de metila de pirrolidina 1,1 foi acilado com cloretos de acila ou intermediários de ácidos carboxílicos 1,2 usando procedimentos de acoplamento de amida padrão para fornecer composto de mistura epimérica 1,3.
[00386] Em alguns casos epímeros 1,3a e 1,3b foram separados por cromatografia (cromatografia rápida ou HPLC preparativa); subsequente saponificação de intermediários 1,3a e 1,3b com hidróxido de lítio forneceu os produtos de ácido carboxílico desejados 1,4 e 1,5 respectivamente.
[00387] De outro modo intermediário 1,3 foi saponificado com hidróxido de lítio para fornecer mistura epimérica 1,6 que foi purificada por cromatografia (cromatografia rápida ou HPLC preparativa) para fornecer produtos de ácido carboxílico desejados 1,4 e 1,5.
[00388] Intermediários de éster de pirrolidina 1,1 foram sintetizados de reagentes de arila ou alquil Grignard ou aril-lítio como mostrado no Esquema 2.
Figure img0106
Esquema 2: Esquema sintético para a preparação de intermediários de éster de pirrolidina 1,1
[00389] Adição de arila ou alquil Grignard ou aril-lítio 2,1 a metil éster de ácido N-Boc-L-piroglutâmico 2,2 forneceu intermediário 2,3, como descrito por Colandrea e outro em Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2905-2908 e Ying-zi Xu e outro em J. Org. Chem. 1999, 64, 4069-4078. Desproteção de Boc de um pote e formação de imina cíclica sob condições acídicas forneceram intermediário de imina cíclica 2,4 que pode ser reduzido por hidrogenação ou por reagente de boroidreto para fornecer o intermediário de éster de pirrolidina 1,1. Em alguns casos epímeros 1,1a e 1,1b foram separados por cromatografia rápida. Reagentes arila ou alquil Grignard e aril-lítio 2,1 foram preparados usando as metodologias mostradas no Esquema
Figure img0107
Esquema 3: Esquema sintético para a preparação de reagentes de arila ou alquil magnésio e aril-lítio
[00390] Reagentes arila ou alquil Grignard 2,1a foram preparados de haletos de arila por método 1 (cloreto de isopropil magnésio/cloreto de lítio) ou por método 2 (magnésio) e reagentes de aril-lítio 2,1b foram sintetizados por método 3 (n-butil lítio).
[00391] Metil éster de ácido N-Boc-L-piroglutâmico 2,2 foi sintetizado usando a metodologia mostrada no Esquema 4
Figure img0108
Esquema 4: Esquema sintético para a preparação de metil éster de ácido N-Boc-L-piroglutâmico 2,2
[00392] Ácido L-piroglutâmico 4,1 foi convertido para o metil éster 4,2 que em proteção Boc com dicarbonato de di-terc-butila forneceu intermediário 2,2.
[00393] Intermediários de ácido carboxílico de heterobiarila e biarila 1,2a foram sintetizados usando uma das três rotinas (a, b ou c) mostradas no Esquema 5.
Figure img0109
Esquema 5: Esquema sintético para a preparação de intermediários de ácido carboxílico de biarila 1,2a
[00394] Acoplamento Suzuki entre 5,1 e 5,2 forneceu intermediário de éster de biarila 5,3, subsequente saponificação com hidróxido de lítio forneceu intermediário de ácido carboxílico de biarila 1,2a.
[00395] Intermediários de ácido carboxílico de aralquiloxiarila 1,2 foram sintetizados usando a metodologia mostrada no Esquema 6 para intermediários de ácido benziloxibenzoico 1,2b.
Figure img0110
Esquema 6: Esquema sintético para a preparação de intermediários de ácido benziloxibenzoico 1,2b
[00396] 3,5-Di-hidroxibenzoato de metila 6,1 foi metilado com dimetilsulfato para fornecer intermediário 6,2. Benzilação com reagente de haleto de benzila 6,3 forneceu intermediário éster 6,4 que em subsequente saponificação com hidróxido de lítio forneceu intermediários de ácido benziloxibenzoico 1,2b
Mais esquemas sintéticos
[00397] Síntese de composto n°24 é representada no Esquema 7.
Figure img0111
Esquema 7: Síntese de composto n°24
[00398] Síntese de intermediários de pirrolidinona substituídos por metila 2,2 é representada no Esquema 8.
Figure img0112
Esquema 8: Síntese de intermediários de pirrolidinona substituídos por metila
[00399] Metodologia de cicloadição dipolar é exemplificada com a síntese de composto n° 217 e é representada no Esquema 9.
Figure img0113
Figure img0114
Esquema 9: Metodologia de cicloadição dipolar.
[00400] Síntese de composto n° 268 é representada no Esquema 10.
Figure img0115
Esquema 10: Síntese de composto n° 268.
[00401] Síntese de ácido 3-metóxi-4-(4-metilpiperidin-1-il)benzoico intermediário usada na preparação de composto n°261 é representada no Esquema 11.
Figure img0116
Esquema 11: Síntese de ácido 3-metóxi-4-(4-metilpiperidin-1- il)benzoico intermediário
[00402] A síntese de composto n° 393 é representada no Esquema 12.
Figure img0117
Esquema 12: síntese de composto n°393.
[00403] A síntese de composto n°369 é representada no Esquema 13.
Figure img0118
Esquema 13: síntese de composto n°369.
[00404] Síntese de composto n° 279 é representada no Esquema 14.
Figure img0119
Esquema 14: síntese de composto n°279 Métodos gerais Método geral A: síntese de intermediários de éster de pirrolidina 1,1
[00405] Método geral A é exemplificado com a síntese de intermediário 1a 5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)- metila, intermediário 1b 5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S)-metila e intermediário 1f 5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila de 2-bromopiridina (rotina 3, condições E).
Etapa 1: síntese de cloreto de (2-clorofenil)magnésio: rotina 1.
[00406] A uma solução a 2 M de cloreto de isopropilmagnésio em THF anidroso (5,76 mmol) foi adicionado cloreto de lítio (5,76 mmol) em THF destilado em um tubo Schlenk sob atmosfera de Ar em TA. A mistura reacional foi resfriada para -15°C e 1-bromo-2-clorobenzeno (5,35 mmol) foi adicionado e o RM foi agitado a -15°C durante mais 3 h. Esta solução crua de cloreto de (2-clorofenil)magnésio foi resfriada para -40°C e usado no estado em que se encontrava na n etapa 2.
Etapa 2: síntese de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-(2-clorofenil)-5- oxopentanoato de (S)-metila.
[00407] À solução crua de cloreto de (2-clorofenil)magnésio obtido na etapa 1 foi adicionada a -40°C sob Ar uma solução de 2-metil 5- oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butila (4,11 mmol) em THF destilado (4 mL). A mistura reacional foi agitada a - 40°C durante 2 horas e em seguida saciada com 10mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura foi extraída três vezes com AcOEt, orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4 anidroso e concentrados em vácuo. O cru foi purificado por cromatografia rápida (eluente: ciclo-hexano/AcOEt) para produzir composto título. Y: 425 mg (29%), P: >95%, rt=4,24 min, (M+H)+= 256.
Etapa 3: síntese de 5-(2-clorofenil)-3,4-di-hidro-2H-pirrol-2-carboxilato de (S)-metila.
[00408] TFA (2 mL) foi adicionado a uma solução de 2-((terc- butoxicarbonil)amino)-5-(2-clorofenil)-5-oxopentanoato de (S)-metila (1,08 mmol) em DCM (2 mL) e a mistura reacional foi agitada em TA durante 2 h. O RM foi evaporado até a secura para produzir composto título. Y: 574 mg (56 %), P: >95 %, Tr = 2,85 min, (M+H)+= 238.
Etapa 4:
[00409] Condições de reação C: síntese de intermediário 1a 5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila e intermediário 1b 5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S)-metila.
[00410] Triacetoxiboroidreto de sódio (0,091 mol) foi adicionado porção a porção a uma solução agitada de 5-(2-clorofenil)-3,4-di-hidro- 2H-pirrol-2-carboxilato de (S)-metila (0,076 mol) em 1,2-dicloroetano (200 mL) em TA sob uma atmosfera de nitrogênio. TFA (0,76 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em TA durante 1,5 h. LCMS mostrou material de partida ainda restante então mais TFA (~10 mL) foi adicionado (para fornecer pH 3-4) e agitação continuada durante mais 1,5 h. Todo o material de partida foi consumido, água (30 mL) foi adicionada seguida por NaHCO3 aquoso saturado (~400 mL) até pH neutro. A camada aquosa separada foi extraída com DCM (2 x 300ml) e os orgânicos combinados secados sobre MgSO4 anidroso e evaporados em vácuo para fornecer um óleo amarelo (17,5 g). O cru foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: PE/EtOAc) para fornecer, como óleos incolores, intermediário 1a: Y: 12 g (66 %), P: >95 %, TA = 2,73 min, (M+H)+= 240 e intermediário 1b Y: 3 g (16 %), P: >95 %, (M+H)+= 240.
[00411] Condições de reação D: síntese de intermediário 5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S)-metila.
[00412] Cianoboroidreto de sódio (2,9 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(2-clorofenil)-3,4-di-hidro-2H-pirrol-2-carboxilato de (S)- metila (2,42 mmol) em MeOH anidroso (20 mL) e a mistura reacional foi agitada em TA durante 1h. O RM foi saciado com água e extraído com DCM. Orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4 anidroso e concentrados em vácuo para produzir composto título. Y: 338 mg (59 %), P: >95 %, Tr = 2,73 min, (M+H)+= 240.
[00413] Condições de reação E: síntese deintermediário 1f: 5- (piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila de 2- bromopiridina (rotina 3).
[00414] Em um frasco de base redonda de 10 mL foi dissolvido 5- (piridin-2-il)-3,4-di-hidro-2H-pirrol-2-carboxilato de (S)-metila (0,208 mmol) em IPA (550 μL) para fornecer uma solução marrom. Paládio sobre carbono (3,95 μmol) (10% peso/peso) foi adicionado, e a reação foi agitada sob atmosfera de H2.
[00415] Mistura reacional foi agitada durante a noite em TA. A mistura foi filtrada através de celita e concentrada sob pressão reduzida para fornecer intermediário 1f em uma produção quantitativa. Y: 12 g (66 %), P: >95 %, Tr = 2,34 min, (M+H)+= 207.
[00416] Os seguintes intermediários foram sintetizados de reagentes ad-hoc usando o método geral A:
[00417] intermediário 1c: 5-(3-cloropiridin-2-il)pirrolidina-2- carboxilato de (2S,5R)-metila de 2-bromo-3-cloropiridina (rotina 3, condições C);
[00418] intermediário 1e: 5-([1,1'-bifenil]-3-il)pirrolidina-2-carboxilato de (2S)-metila de brometo de bifenil-3-ilmagnésio (condições C);
[00419] intermediário 1g: 5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2- carboxilato de (2S)-metila a partir de 1-bromo-2-fluorobenzeno (rotina 1, condições C), Tr = 2,5 min (gradiente A);
[00420] intermediário 1i: 5-(2-metoxifenil)pirrolidina-2- carboxilato de (2S)-metila de 1-bromo-2-metoxibenzeno (rotina 1, condições D);
[00421] intermediário 1j: 5-(2-clorofenil)pirrolidina-2- carboxilato de (2R)-metila de 1-bromo-2-clorobenzeno (rotina 1, condições D);
[00422] intermediário 1k: 5-(4-clorofenil)pirrolidina-2- carboxilato de (2S)-metila de brometo de 4-clorofenilmagnésio (condições C);
[00423] intermediário 1l: 5-([1,1'-bifenil]-4-il)pirrolidina-2- carboxilato de (2S)-metila de brometo de [1,1'-bifenil]-4-ilmagnésio (condições C);
[00424] intermediário 1m: 5-(2-clorobenzil)pirrolidina-2- carboxilato de (2S)-metila de cloreto de 2-clorobenzilmagnésio (condições C);
[00425] intermediário 1n: 5-ciclo-hexilpirrolidina-2-carboxilato de (2S)-metila de cloreto de ciclo-hexilmagnésio (condições C);
[00426] intermediário 1o: 5-([1,1'-bifenil]-2-il)pirrolidina-2- carboxilato de (2S)-metila de brometo de [1,1'-bifenil]-2-ilmagnésio (condições C);
[00427] intermediário 1p: 5-(2-clorofenil)-4,4-dimetilpirrolidina- 2-carboxilato de (2S,5R)-metila (condições C), iniciando de 4,4-dimetil- 5-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de 2-metila de (S)-1-terc-butila obtido usando a rotina sintética descrita no Esquema 8;
[00428] intermediário 1q: 5-(2-clorofenil)-4-metilpirrolidina-2- carboxilato de (2S,5R)-metila (condições C), iniciando de 2-metil-4- dimetil-5-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butila;
[00429] intermediário 1r: 5-(piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila ;
[00430] intermediário 1s: 5-(o-tolil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila ;
[00431] intermediário 1t: 5-fenilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)- metila (condição E);
[00432] intermediário 1u: 5-(3-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila (rotina 1, condições C);
[00433] intermediário 1v: 5-(4-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila (rotina 1, condições C);
[00434] intermediário 1w: ácido (2S,5R)-5-(3-fluorofenil)pirrolidina-2- carboxílico (rotina 1, condições E);
[00435] intermediário 1x: 5-(4-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila (rotina 1, condições E);
[00436] intermediário 1y: 5-ciclo-hexilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila foi sintetizado por hidrogenação do intermediário 1t usando PtO2 em MeOH,
[00437] intermediário 1z: 5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2R,5R)-metila (rotina 1, condições C);
[00438] intermediário 1a1: 5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S)-metila (rotina 1, condições C);
[00439] intermediário 1b1: 5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2R,5S)-metila (rotina 1, condições C);
[00440] intermediário 1c1: 5-(2,6-difluorofenil)pirrolidina-2- carboxilato de (2S,5R)-metila (rotina 1, condições E);
[00441] intermediário 1d1: 5-(2,4-difluorofenil)pirrolidina-2- carboxilato de (2S,5R)-metila (rotina 1, condições E);
[00442] intermediário 1e1: 5-(2,4-diclorofenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila (rotina 1, condições C);
[00443] intermediário 1f1: 5-isobutilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila (rotina 2, condições E);
[00444] intermediário 1g1: 5-isopropilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila (rotina 1, condições E);
[00445] intermediário 1h1: 5-ciclopentilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila (condições E);
[00446] intermediário 1i1: 5-(2-bromofenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila (rotina 1, condições C);
[00447] intermediário 1j1: 5-isopentilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S)-metila (rotina 2, condições E);
[00448] intermediário 1k1: 5-(2,4-difluorofenil)pirrolidina-2- carboxilato de (2S,5R)-metila (rotina 1, condições E);
[00449] intermediário 1l1: 5-(3,5-difluorofenil)pirrolidina-2- icarboxilato de (2S,5R)-metila (rotina 1, condições C);
[00450] intermediário 1m1: 5-(3,4-difluorofenil)pirrolidina-2- carboxilato de (2S,5R)-metila (rotina 1, condições C);
[00451] intermediário 1n1: 5-(2,3-difluorofenil)pirrolidina-2- carboxilato de (2S,5R)-metila (rotina 1, condições C), Tr = 2,6 min (gradiente A);
[00452] intermediário 1o1: 5-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-2- carboxilato de (2S,5R)-metila (rotina 1, condições C);
[00453] intermediário 1p1: 5-(4-cianofenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila (rotina 1, condições C).
Método geral B: síntese de intermediários de ácido carboxílico de ariloxiarila 1,2b
[00454] Método geral B é exemplificado com a síntese de intermediário 2a ácido 3-(benzilóxi)-5-metoxibenzoico.
Etapa 1: síntese de 3-hidróxi-5-metoxibenzoato de metila.
[00455] A uma solução de 3,5-di-hidroxibenzoato de metila (29,76 mmol) em acetona anidrosa (40 mL) foram adicionados dimetilsulfato (29,69 mmol), iodeto de tetrabutilamônio (2,97 mmol) e carbonato de potássio (59,42 mmol). A mistura reacional foi agitada em TA durante a noite. O RM foi diluído com água e extraído com AcOEt. Orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4 anidroso e concentrados em vácuo. O cru foi purificado por cromatografia rápida (eluente: PE/AcOEt ) para produzir o composto título. Y: 1,7 g (31 %), P: >95 %, Tr = 3,75 min, (M+H)+= 183.
Etapa 2: síntese de 3-(benzilóxi)-5-metoxibenzoato de metila.
[00456] A uma solução de 3-hidróxi-5-metoxibenzoato de metila (0,55 mmol) em acetona anidrosa (2 mL) foram adicionados brometo de benzila (0,55 mmol), carbonato de potássio (0,66 mmol) e iodeto de sódio (0,055 mmol). A mistura reacional foi agitada a 55°C durante 5 h. O RM foi diluído com AcOEt e uma solução aquosa a 1 M de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4 anidroso e concentrada em vácuo. O cru foi purificado por cromatografia rápida (eluente: PE/AcOEt) para produzir o composto título. Y: 104 mg (69 %), P: >95 %, TA = 4,53 min, (M+H)+= 273.
Etapa 3: síntese de intermediário 2a ácido 3-(benzilóxi)-5- metoxibenzoico.
[00457] A uma solução de 3-(benzilóxi)-5-metoxibenzoato de metila (0,38 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (1,53 mmol) em água (1 mL). A mistura reacional foi agitada em TA durante a noite. O RM foi saciado com uma solução aquosa de HCl a 1 M e extraído três vezes com DCM. Orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4 anidroso e concentrados em vácuo para produzir o composto título. Y: 92 mg (94 %), P: >95 %, Tr = 3,95 mn, (M+H)+= 259.
[00458] Os seguintes intermediários foram sintetizados de reagentes ad-hoc usando método geral B:
[00459] intermediário 2b: ácido 3-((4-clorobenzil)óxi)-5- metoxibenzoico,
[00460] intermediário 2c: ácido 3-metóxi-5-fenetoxibenzoico,
[00461] intermediário 2d: ácido 3-(3,3-difenilpropóxi)-5- metoxibenzoico,
[00462] intermediário 2e: ácido 3-metóxi-5-((4- (metilsulfonil)benzil)óxi)benzoico,
[00463] intermediário 2f: ácido 3-metóxi-5-(2-metoxietoxi)benzoico,
[00464] intermediário 2g: ácido 3-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metóxi)-5- metoxibenzoico.
Método geral C: síntese da maioria dos compostos da invenção
[00465] Método geral C é exemplificado com a síntese de Exemplo 1: composto n°1: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Etapa 1: síntese de 5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila Condições A:
[00466] Em um frasco de base redonda de 100 mL, sob argônio, foi dissolvido ácido 2'-metoxibifenil-4-carboxílico (15,714 g, 68,8 mmol) em DCM (138 mL). Uma suspensão branca foi obtida ao qual foram sucessivamente adicionados cloreto de tionila (7,49 mL, 103 mmol) e DMF (0,107 mL, 1,377 mmol). Mistura reacional foi aquecida ao refluxo (40°C) 3 horas. A solução foi deixada atingir espontaneamente TA (solução amarela-laranja). RM foi concentrado sob pressão reduzida. Remoção do excesso de cloreto de tionila foi feita por dois ciclos de coevaporação com DCM. O resíduo marrom resultante foi secado sob vácuo para fornecer 17 g de um sólido marrom. O produto cru foi usado sem outra purificação na etapa seguinte.
[00467] Em um frasco de base redonda de 500 mL foram introduzidos sob argônio (2S,5R)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato de metila (15 g, 62,6 mmol), DCM (62,4 mL) e Et3N (9,59 mL, 68,8 mmol). A esta solução resfriada para 0°C, foi adicionada gota a gota (por meio de um funil de adição) uma solução de cloreto de 2'- metoxibifenil-4-carbonila (16,98 g, 68,8 mmol) em DCM (83 mL) (solução marrom escuro). O RM foi agitado de 0°C a TA durante a noite. O RM foi transferido para um funil de separação e lavado com 25 mL de HCl a 6M diluído com 75 mL de água. A camada orgânica foi secada sob agitação com MgSO4 na presença de 0,3 g de Norit AS, filtrada e concentrada para fornecer 34 g de um resíduo oleoso espumante marrom claro. Purificação por cromatografia de coluna (eluente: EtOAc/PE: 1/2 ) produziu o produto desejado como um sólido bege. Y: 25,4 g (90 %), P > 95 %. Condições B: A uma solução de ácido 2'-metoxibifenil-4-carboxílico 2b (1,1 mmol) em ACN anidroso (2 mL) foi adicionado HATU (1,1 mmol). Após 5 min foram adicionados 5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila 1a (1 mmol) e DIEA (1,2 mmol). Mistura reacional foi agitada em TA durante 4 dias. A mistura reacional foi diluída com AcOEt e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e com água. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e evaporada. O cru foi purificado por cromatografia rápida (eluente: ciclo-hexano/AcOEt) para produzir o composto título. Y: 300 mg (67 %), P>95 %, rt= 4,85 min, (M+H)+ =451.
Etapa 2: síntese de Exemplo 1: composto n°1: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00468] A uma solução de 5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila (0,67 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (2,67 mmol) em água (5 mL). A mistura reacional foi agitada em TA durante a noite. O RM foi saciado com uma solução aquosa de HCl a 1 M e extraído duas vezes com AcOEt. Orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4 anidroso e concentrados em vácuo para produzir o composto título como um sólido incolor. Y: 250 mg (86 %), P: >95 %, TA = 6,05 min, (M+H)+= 436.
Método geral D: síntese de intermediários de ácido carboxílico de biarila 1,2a
[00469] Três rotinas (a, b e c) foram usadas na preparação de intermediários de biarila ou heterobiarila.
[00470] Rotina a é exemplificado com a síntese de intermediário 2h ácido 2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico.
Etapa 1: síntese de 2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila
[00471] Uma mistura de metil-4-iodobenzoato (86,2g, 0,33 mol) e ácido 2-metoxifenil borônico (50,0 g, 0,33 mol) em tolueno (975 mL) e EtOH (525 mL) foi desgaseificada com borbulhamento de nitrogênio durante 30 minutos. Pd(PPh3)4 (19,0 g, 16,5 mmol) e Na2CO3 aquoso a 4 M (271,5 mL, 1,09 mol) foram adicionados e a mistura agitada a 100 °C sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, EtOAc (1,5 L) e água (1,5 L) foram adicionados, e a camada orgânica separada foi secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo para deixar um sólido oleoso marrom (107 g). O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando um gradiente de aumento de 5-50% de EtOAc/petrol para fornecer o produto título como um sólido amarelo. Y: 51 g (64 %), P>80 %.
Etapa 2: síntese de intermediário 2h ácido 2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico
[00472] LiOH.H2O (89 g, 2,1 mol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila (51 g, 0,21 mol) em uma mistura de THF (500 mL) e H2O (1 L). Outras quantidades de THF (~500 mL) e H2O (~1 L) foram adicionadas para dissolver a maioria dos sólidos. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, mais sólidos precipitaram e o material de partida ainda restou. A mistura foi aquecida para 50°C durante 4 horas, tempo após o que todos os sólidos dissolveram-se e nenhum material de partida restou. Após resfriamento para temperatura ambiente, ácido cítrico aquoso saturado foi adicionado até pH = 6-7, o que produziu um precipitado branco. O THF foi removido por evaporação em vácuo e a suspensão resultante filtrada. O sólido foi lavado com água diversas vezes e secado a 50°C durante a noite para fornecer intermediário 2h como um sólido não totalmente branco. Y: 43 g (90%), P>90%.
[00473] Rotina b é exemplificada com a síntese de Intermediário 2s2 ácido 4-(2-metoxipirimidin-4-il)benzoico.
Etapa 1: síntese de 4-(2-metoxipirimidin-4-il)benzoato de metila
[00474] Em um tubo de vidro secado em forno, foram introduzidos sob argônio ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (381 mg, 2,116 mmol) and 4-bromo-2-metoxipirimidina (200 mg, 1,058 mmol). Três ciclos de vácuo/argônio foram realizados e tolueno (5 mL) foi adicionado, seguido por uma solução aquosa a 2 M de K2CO3 (0,106 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada (borbulhamento de argônio na solução durante 5-10 minutos).
[00475] Tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,1 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura foi aquecida para 95°C durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada aquosa foi também extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (ciclo-hexano / EtOAc), fornecendo 243 mg de produto desejado como um sólido amarelo pálido (94 % de produção).
Etapa 2: síntese de Intermediário 2s2 ácido 4-(2-metoxipirimidin-4- il)benzoico
[00476] As mesmas condições da etapa 2 de rotina a foram usadas.
[00477] Os seguintes intermediários foram sintetizados de reagentes ad-hoc usando o método geral D rotina b:
[00478] Intermediário 2i: ácido 2',5'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
[00479] Intermediário 2j: ácido 4-(pirimidin-5-il)benzoico;
[00480] Intermediário 2k: ácido 4-(furan-3-il)benzoico;
[00481] Intermediário 2l: ácido 4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoico,
[00482] Intermediário 2m: ácido 4-(3-fluoropiridin-4-il)benzoico;
[00483] Intermediário 2n: ácido 4-(piridin-3-il)benzoico;
[00484] Intermediário 2o: ácido 4-(6-(dimetilamino)piridin-3- il)benzoico;
[00485] Intermediário 2p: ácido 4-(piridin-4-il)benzoico;
[00486] Intermediário 2q: ácido 4-(6-metilpiridin-3-il)benzoico;
[00487] Intermediário 2r: ácido 4-(2-metoxipiridin-3-il)benzoico, Tr = 3,4 min (gradiente A);
[00488] Intermediário 2s: ácido 4'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
[00489] Intermediário 2t: ácido 4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
[00490] Intermediário 2u: ácido 4-(4-metoxipiridin-3-il)benzoico;
[00491] Intermediário 2v: ácido 4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
[00492] Intermediário 2w: ácido 3'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
[00493] Intermediário 2x: ácido 2'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
[00494] Intermediário 2y: ácido 4'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00495] Intermediário 2z: ácido 3'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00496] Intermediário 2a1: ácido 2'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00497] Intermediário 2b1: ácido 4-(naftalen-2-il)benzoico;
[00498] Intermediário 2c1: ácido 3',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00499] Intermediário 2d1: ácido 2'-hidróxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
[00500] Intermediário 2e1: ácido 2'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00501] Intermediário 2f1: ácido 4-(3-fluoropiridin-4-il)benzoico;
[00502] Intermediário 2g1: ácido 4-(6-cloropiridin-3-il)benzoico;
[00503] Intermediário 2h1: ácido 4-(6-fluoropiridin-3-il)benzoico;
[00504] Intermediário 2i1: ácido 5-metóxi-6-fenilnicotínico;
[00505] Intermediário 2j1: ácido 4-(3-metoxipiridin-4-il)benzoico;
[00506] Intermediário 2k1: ácido 2-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
[00507] Intermediário 2l1: ácido 4-(6-cloropiridin-3-il)benzoico;
[00508] Intermediário 2m1: ácido 4-(6-fluoropiridin-3-il)benzoico;
[00509] Intermediário 2n1: ácido 4-(tiofen-3-il)benzoico;
[00510] Intermediário 2o1: ácido 4-ciclo-hexilbenzoico;
[00511] Intermediário 2p1: ácido 2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00512] Intermediário 2q1: ácido 4-(pirimidin-2-il)benzoico;
[00513] Intermediário 2r1: ácido 4-(4,6-dimetoxipirimidin-2- il)benzoico;
[00514] Intermediário 2s1: ácido 4-(2,4-dimetoxipirimidin-5- il)benzoico, rt=3,4 min (gradiente A);
[00515] Intermediário 2t1: ácido 4-(2-metoxipirimidin-5-il)benzoico;
[00516] Intermediário 2u1: ácido 4-(piridin-2-il)benzoico;
[00517] Intermediário 2v1: ácido 2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
[00518] Intermediário 2w1: ácido 2',6'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico,
[00519] Intermediário 2x1: ácido 2',4'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00520] Intermediário 2y1: ácido 2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00521] Intermediário 2z1: ácido 2,2'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00522] Intermediário 2a2: ácido 4'-cloro-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00523] Intermediário 2b2: ácido 4-(4-metoxipirimidin-5-il)benzoico;
[00524] Intermediário 2c2: ácido 4-(3-fluoropiridin-4-il)benzoico;
[00525] Intermediário 2d2: ácido 2-clorobifenil-4-carboxílico;
[00526] Intermediário 2e2: ácido 2'-cloro-2-metoxibifenil-4-carboxílico,
[00527] Intermediário 2f2: ácido 3-metóxi-4-(pirimidin-5-il)benzoico;
[00528] Intermediário 2g2: ácido 2'-(metoximetil)bifenil-4-carboxílico;
[00529] Intermediário 2h2: ácido 4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoico;
[00530] Intermediário 2i2: ácido 3-metóxi-4-(2-metoxipirimidin-5- il)benzoico, rt=3,2 min (gradiente A);
[00531] Intermediário 2j2: ácido 4-(5-metoxipirazin-2-il)benzoico;
[00532] Intermediário 2k2: ácido 4-(3-metoxipirazin-2-il)benzoico;
[00533] Intermediário 2l2: ácido 4-(2-cloro-4-(dimetilamino)pirimidin- 5-il)benzoico;
[00534] Intermediário 2m2: ácido 4-(2,6-dimetoxipirimidin-4- il)benzoico;
[00535] Intermediário 2n2: ácido 4-(2-metiltiofen-3-il)benzoico;
[00536] Intermediário 2o2: 2',6'-diclorobifenil-4-carboxilato de metila;
[00537] Intermediário 2p2: ácido 2'-cloro-4'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00538] Intermediário 2q2: ácido 2'-(dimetilamino)-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00539] Intermediário 2r2: ácido 3-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
[00540] Intermediário 2t2: ácido 4-(2-cloro-4-metoxipirimidin-5- il)benzoico;
[00541] Intermediário 2u2: ácido 4-(3-metoxipiridin-2-il)benzoico;
[00542] Intermediário 2v2: ácido 2-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00543] Intermediário 2w2: ácido 2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00544] Intermediário 2x2: ácido 2-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
[00545] Intermediário 2y2: ácido 3-cloro-4-(pirimidin-4-il)benzoico;
[00546] Intermediário 2z2: ácido 2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
[00547] Intermediário 2a3: ácido 2'-fluoro-4'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00548] Intermediário 2b3: ácido 4'-fluoro-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00549] Intermediário 2c3: ácido 4-(6-etoxipiridin-3-il)benzoico;
[00550] Intermediário 2d3: ácido 4-(6-isopropoxipiridin-3-il)benzoico;
[00551] Intermediário 2e3: ácido 4-(6-metóxi-2-metilpiridin-3- il)benzoico;
[00552] Intermediário 2f3: ácido 3-cloro-4-(2-metoxipirimidin-4- il)benzoico;
[00553] Intermediário 2g3: ácido 3-cloro-4-(pirimidin-5-il)benzoico;
[00554] Intermediário 2h3: ácido 2',3'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00555] Intermediário 2i3: ácido 3',4'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00556] Intermediário 2j3: ácido 2',3',4'-trimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00557] Intermediário 2k3: ácido 2',3',6'-trimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00558] Intermediário 2l3: ácido 3',5'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00559] Intermediário 2m3: ácido 2',5'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00560] Intermediário 2n3: ácido 2'-isopropil-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00561] Intermediário 2o3 ; ácido 2'-etil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
[00562] Intermediário 2p3 : ácido 4-(2,6-dimetilpiridin-3-il)benzoico;
[00563] Intermediário 2q3 : ácido 4-(2,4-bis(benzilóxi)pirimidin-5- il)benzoico;
[00564] Intermediário 2r3 : ácido 3-cloro-4-(6-metoxipiridin-3- il)benzoico;
[00565] Intermediário 2s3 : ácido 5-metóxi-6-(2- metoxifenil)nicotínico;
[00566] Intermediário 2t3 : ácido 5-metóxi-6-(2- metoxifenil)nicotínico;
[00567] Intermediário 2u3 : ácido 3'-ciano-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00568] Intermediário 2v3 : ácido 3'-ciano-2',4'-bis(2,2,2- trifluoroetóxi)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
[00569] Intermediário 2w3 : ácido 3'-amino-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00570] Intermediário 2x3: ácido 2'-metil-3'-(metilsulfonamido)-[1,1'- bifenil]-4-carboxílico foi obtido por sulfonilação de 3'-amino-2'-metil-[1,1'- bifenil]-4-carboxilato de metila (que foi sintetizado usando o método geral D, rotina b) e subsequente saponificação. Procedimento de sulfonilação (como em J. Org. Chem. 2003, 68, 5300-5309): 3'-amino- 2'-metilbifenil-4-carboxilato de metila (0,83 mmol) foi dissolvido em Et2O seco (5 mL) e resfriado para 0 °C. Em seguida piridina (5,00 mmol) foi adicionado, seguido por adição gota a gota de cloreto de metanossulfonila (5,00 mmol). A reação foi agitada em TA durante 2 h. O precipitado foi filtrado e lavado com Et2O. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa a 1 M de HCl, salmoura, secada e concentrada, fornecendo 265 mg de produto desejado como um óleo marrom em uma produção quantitativa;
[00571] Intermediário 2y3: ácido 3'-acetamido-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico foi obtido por acetilação de 3'-amino-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4- carboxilato de metila (que foi sintetizado usando o método geral D, rotina b) e subsequente saponificação. Procedimento de acetilação: a uma solução de 3'-amino-2'-metilbifenil-4-carboxilato de metila (0,83 mmol) em DCM seco (5 mL) sob N2 foi adicionado cloreto de acetila (0,95 mmol), seguido por Et3N (0,91 mmol). O RM foi agitado em TA durante a noite. O RM foi em seguida concentrado e o cru purificado sobre sílica-gel (ciclo-hexano / EtOAc), fornecendo 205 mg de produto desejado como um óleo amarelo (87 % de produção);
[00572] Intermediário 2z3: ácido 5'-ciano-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico, Tr = 3,7 min (gradiente A);
[00573] Intermediário 2a4: ácido 5'-ciano-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico, Tr = 3,9 min (gradiente A);
[00574] Intermediário 2b4: ácido 4-(4,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoico;
[00575] Intermediário 2c4: ácido 4'-acetamido-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]- 4-carboxílico foi obtido pela redução de grupo nitro de 2'-metóxi-4'-nitro- [1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila (que foi sintetizado usando o método geral D, rotina b) seguido por acetilação com cloreto de acetila (procedimento descrito na síntese de Intermediário 2y3) e saponificação;
[00576] Intermediário 2d4: ácido 3-metóxi-4-(5-metoxipiridin-3- il)benzoico;
[00577] Intermediário 2e4: ácido 2',3,6'-trimetóxi-[2,3'-bipiridina]-5- carboxílico;
[00578] Intermediário 2f4: ácido 5'-ciano-2',3'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]- 4-carboxílico;
[00579] Intermediário 2g4: ácido 2'-ciano-4',5'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]- 4-carboxílico;
[00580] Intermediário 2h4: ácido 3',4',5'-trimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00581] Intermediário 2i4: ácido 2'-(cianometil)-4',5'-dimetóxi-[1,1'- bifenil]-4-carboxílico;
[00582] Intermediário 2j4: ácido 3',4'-diciano-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00583] Intermediário 2k4: ácido 5'-ciano-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00584] Intermediário 2l4: ácido 2-fluoro-3',4'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00585] Intermediário 2m4: ácido 4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3- fluorobenzoico;
[00586] Intermediário 2n4: ácido 3-fluoro-4-(6-metoxipiridin-3- il)benzoico;
[00587] Intermediário 2r4: ácido 4-(3,6-dimetoxipiridazin-4- il)benzoico, rt=3,2 min (gradiente A);
[00588] Intermediário 2s4: ácido 2'-ciano-4'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00589] Intermediário 2u4: ácido 3'-ciano-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00590] Intermediário 2v4: ácido 2'-cloro-5'-ciano-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00591] Intermediário 2w4: ácido 2'-ciano-4'-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-4-carboxílico;
[00592] Intermediário 2x4: ácido 2'-metil-3'-(N-metilmetilsul- fonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico foi obtido por sulfonilação de 3'- amino-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila, seguido por N- metilação de sulfonamida com iodometano, e subsequente saponificação. 3'-Amino-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila foi sintetizado usando o método geral D (rotina b); Procedimento de N- metilação de sulfonamida: em um tubo de vidro foram introduzidos 2'- metil-3'-(metilsulfonamido)bifenil-4-carboxilato de metila (0,438 mmol) e hidreto de sódio (0,570 mmol) em DMF seco (2 mL) em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. Após 30 minutos em temperatura ambiente, iodometano (1,315 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. Salmoura foi em seguida adicionado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida, fornecendo produto cru desejado como um óleo amarelo pálido em uma produção quantitativa; Tr = 3,4 min (gradiente A)
[00593] Intermediário 2y4: ácido 6-(5-ciano-2-metoxifenil)-5- metoxinicotínico;
[00594] Intermediário 2z4: ácido 6-(2,4-dimetoxifenil)-5- metoxinicotínico;
[00595] Intermediário 2a5: ácido 6-(2,4-dimetoxifenil)nicotínico;
[00596] Intermediário 2f5: ácido 4-(4,6-dimetoxipirimidin-5- il)benzoico.
[00597] Rotina c é exemplificada para a síntese de Intermediário 2g5 ácido 3-cloro-4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)benzoico
Etapa 1: síntese de 3-cloro-4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)benzoato de metila
[00598] Em um tubo de vidro secado em forno foram introduzidos sob argônio ácido 2-cloro-4-(metoxicarbonil)fenilborônico (2,0 mmol) e 5- iodo-2,4-dimetoxipirimidina (1,0 mmol). O tubo foi submetido a três ciclos de vácuo/argônio e tolueno (5 mL) foi adicionado, seguido por uma solução aquosa a 2 M de K2CO3 (3,0 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada (borbulhamento de argônio na solução durante 5-10 minutos). Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (5%) e S-Phos (10%) foram em seguida adicionados e mistura foi aquecida para 95°C durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada aquosa foi também extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (ciclo-hex / EtOAc), fornecendo 143 mg de produto desejado como um sólido amarelo pálido (93 % de produção).
Etapa 2: saponificação usando o mesmo procedimento de 2 h de síntese.
[00599] Os seguintes intermediários foram sintetizados de reagentes ad-hoc usando o método geral D rotina c:
[00600] Intermediário 2h5: ácido 2-fluoro-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00601] Intermediário 2j5: ácido 5-(2-metoxifenil)pirazina-2- carboxílico;
[00602] Intermediário 2k5: ácido 3-metóxi-4-(4-metoxipiridin-3- il)benzoico;
[00603] Intermediário 2l5: ácido 3-metóxi-4-(6-metoxipiridin-3- il)benzoico;
[00604] Intermediário 2m5: ácido 3-cloro-4-(2-metoxipirimidin-5- il)benzoico (exemplificado acima);
[00605] Intermediário 2n5: ácido 4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-3- metoxibenzoico;
[00606] Intermediário 2r4: ácido 4-(3,6-dimetoxipiridazin-4- il)benzoico;
[00607] Intermediário 2p5: ácido 2'-metóxi-4'-(metilsulfonamido)-[1,1'- bifenil]-4-carboxílico foi obtido pela redução de grupo nitro de 2'-metóxi- 4'-nitro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila (que foi sintetizado usando o método geral D, rotina c) seguido por sulfonilação com cloreto de metanossulfonila (procedimento descrito na síntese de Intermediário 2x3) e saponificação. Procedimento de redução de nitro: a uma solução de 2'- metóxi-4'-nitrobifenil-4-carboxilato de metila (1,184 mmol) em EtOH anidroso (35 ml) foi adicionado uma suspensão de níquel Raney em água (0,4 mL). A mistura foi agitada a 50°C durante a noite. O RM foi filtrado sobre celita, e o sólido foi lavado com MeOH. O filtrado foi evaporado para produzir produto desejado que foi usado sem outra purificação;
[00608] Intermediário 2q5: ácido 4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoico;
[00609] Intermediário 2s5: ácido 2-fluoro-4'-(metilsulfonamido)-[1,1'- bifenil]-4-carboxílico foi obtido por sulfonilação de 4'-amino-2-fluoro- [1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila e subsequente saponificação, 4'- amino-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila foi sintetizado usando o método geral D, rotina c;
[00610] Intermediário 2t5: ácido 2-fluoro-3'-(metilsulfonamido)-[1,1'- bifenil]-4-carboxílico foi obtido por sulfonilação de 3'-amino-2-fluoro- [1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila e subsequente saponificação, 3'- amino-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila foi sintetizado usando o método geral D, rotina c;
[00611] Intermediário 2u5: ácido 2'-ciano-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico;
[00612] Intermediário 2v5: ácido 2'-metóxi-4'-(N- metilmetilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico foi obtido pela redução de grupo nitro de 2'-metóxi-4'-nitro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato, seguido por sulfonilação com cloreto de metanossulfonila, seguido por N-metilação de sulfonamida com iodometano, e subsequente saponificação; Tr = 3,7 min (gradiente A). 2'-Metóxi-4'-nitro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato de metila foi sintetizado usando o método geral D (rotina c).
[00613] Intermediário 2w5: ácido 4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)-3- fluorobenzoico que foi obtido de 4-bromo-3-fluorobenzoato de metila e ácido (3,6-dimetoxipiridazin-4-il)borônico usando um procedimento de acoplamento Suzuki descrito na literatura (J. Org. Chem., 2008, 73, 2176-2181); Tr = 3,5 min (gradiente A).
[00614] A menos que de outro modo estabelecido os compostos nos exemplos 2 a 44 foram sintetizados de intermediário 1a e comercialmente disponíveis ácidos carboxílicos ou cloretos de acila usando o método geral C.
[00615] Exemplo 2: composto n°2: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1- (2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00616] Exemplo 3: composto n°3: ácido (2S,5R)-1-(3-((4- clorobenzil)óxi)-5-metoxibenzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00617] Exemplo 4: composto n°4: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1- (2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2b usando o método geral C.
[00618] Exemplo 5: composto n°5: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1- (4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00619] Exemplo 6: composto n°6: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1- (3-metóxi-5-fenetoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2c usando o método geral C.
[00620] Exemplo 8: composto n°8: ácido (2S,5R)-1-([1,1'-bifenil]-4- carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00621] Exemplo 9: composto n°9: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1- (3-(3,3-difenilpropóxi)-5-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2d usando o método geral C.
[00622] Exemplo 10: composto n°10: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00623] Exemplo 11: composto n°11: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00624] Exemplo 12: composto n°12: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(3-metóxi-5-((4-(metilsulfonil)benzil)óxi)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2e usando o método geral C.
[00625] Exemplo 13: composto n°13: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(3'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00626] Exemplo 14: composto n°14: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(3,5-dimetoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00627] Exemplo 15: composto n°15: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-(fenoximetil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00628] Exemplo 16: composto n°16: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-((2-fluorobenzil)óxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00629] Exemplo 17: composto n°17: ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-5- metoxibenzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00630] Exemplo 18: composto n°18: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00631] Exemplo 19: composto n°19: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-fenetoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00632] Exemplo 20: composto n°20: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(croman-3-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00633] Exemplo 21: composto n°21: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(3,5-dietoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00634] Exemplo 23: composto n°23: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(3-fenetoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00635] Exemplo 24: composto n°24: ácido (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4- carbonil)-4-benzil-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado como descrito no esquema 24.
[00636] Exemplo 25: composto n°25: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00637] Exemplo 26: composto n°26: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-isobutilbenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00638] Exemplo 27: composto n°27: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-6-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00639] Exemplo 28: composto n°28: ácido (2S,5R)-1-([1,1'-bifenil]- 4-carbonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico.
[00640] Exemplo 29: composto n°29: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(3-fluoro-5-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00641] Exemplo 30: composto n°30: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(6-fenilnicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00642] Exemplo 31: composto n°31: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(3-metóxi-5-(2-metoxietóxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2f usando o método geral C.
[00643] Exemplo 32: composto n°32: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(3'-metóxi-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00644] Exemplo 33: composto n°33: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(3-metóxi-5-(trifluorometil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00645] Exemplo 34: composto n°34: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(1-(4-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico.
[00646] Exemplo 35: composto n°35: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-isopropoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00647] Exemplo 36: composto n°36: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(3-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metóxi)-5-metoxibenzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2g usando o método geral C.
[00648] Exemplo 37: composto n°37: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00649] Exemplo 38: composto n°38: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(3-metil-5-(trifluorometóxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00650] Exemplo 39: composto n°39: ácido (2S,5R)-1-(3- (benzilóxi)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00651] Exemplo 40: composto n°40: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00652] Exemplo 41: composto n°41: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(2-fenilpirimidina-5-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00653] Exemplo 42: composto n°42: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-(trifluorometóxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00654] Exemplo 43: composto n°43: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00655] Exemplo 44: composto n°44: formiato de 4-((2S,5R)-2- carbóxi-5-(2-clorofenil)pirrolidina-1-carbonil)-2,6-dimetoxipirimidin-1-io.
[00656] Exemplo 45: composto n°45: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-fenilbutanoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00657] Exemplo 46: composto n°46: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(3-metil-5-(trifluorometil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00658] Exemplo 47: composto n°47: ácido (2S,5R)-1-([1,1'-bifenil]- 4-carbonil)-5-(3-cloropiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado a partir do intermediário 1c usando o método geral C.
[00659] Exemplo 48: composto n°48: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(3-hidróxi-5-(trifluorometil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00660] Exemplo 49: composto n°49: ácido (2S,5S)-5-(2-clorofenil)- 1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1b usando o método geral C.
[00661] Exemplo 50: composto n°50: ácido (2S,5R)-1-(3,5- dimetoxibenzoil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1d (5-fenilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila). 1d foi sintetizado de comercialmente disponível ácido (2S,5R)-1-(terc- butoxicarbonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico usando as etapas sintéticas descritas no Esquema 4.
[00662] Exemplo 51: composto n°51: ácido (S)-5-([1,1'-bifenil]-3-il)-1- (3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1e usando o método geral C.
[00663] Exemplo 52: composto n°52: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(3-fenilpropanoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00664] Exemplo 53: composto n°53: ácido (2S,5S)-5-(2-clorofenil)- 1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1b usando o método geral C.
[00665] Exemplo 54: composto n°54: ácido (2S,5R)-1-([1,1'-bifenil]- 4-carbonil)-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1f usando o método geral C.
[00666] Exemplo 55: composto n°55: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(5-fenilpicolinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00667] Exemplo 57: composto n°57: ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)- 1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1g usando o método geral C.
[00668] Exemplo 58: composto n°58: ácido (2S,5R)-1-(2-([1,1'- bifenil]-4-il)acetil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00669] Exemplo 59: composto n°59: ácido (2R,5S)-1-([1,1'-bifenil]- 4-carbonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1h usando o método geral C. 1h foi sintetizado de comercialmente disponível ácido (2R,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-fenilpirrolidina-2- carboxílico usando as etapas sintéticas descritas no Esquema 4.
[00670] Exemplo 60: composto n°60: ácido (2S,5R)-5-fenil-1-(2- fenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1d usando o método geral C.
[00671] Exemplo 61: composto n°61: ácido (2R,5S)-5-fenil-1-(2- fenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1h usando o método geral C.
[00672] Exemplo 62: composto n°62: ácido (2S,5R)-1-(3- metoxibenzoil)-5-(2-metoxifenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1i usando o método geral C.
[00673] Exemplo 63: composto n°63: ácido (2R,5S)-5-(2-clorofenil)- 1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1j usando o método geral C.
[00674] Exemplo 64: composto n°64: ácido (2R,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1j usando o método geral C.
[00675] Exemplo 65: composto n°65: ácido (2S)-5-(4-clorofenil)-1-(3- metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1k usando o método geral C.
[00676] Exemplo 66: composto n°66: ácido (2S)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)- 1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1l usando o método geral C.
[00677] Exemplo 67: composto n°67: 5-(2-clorofenil)-1-(3- metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila foi sintetizado usando o método geral C sem a etapa de saponificação passada.
[00678] Exemplo 68: composto n°68: ácido (2S)-5-(2-clorobenzil)-1- (3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1m usando o método geral C.
[00679] Exemplo 69: composto n°69: ácido (2S)-5-ciclo-hexil-1-(3- metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1n usando o método geral C.
[00680] Exemplo 70: composto n°70: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(2-(3-metoxifenil)acetil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00681] Exemplo 71: composto n°71: ácido (2S,5S)-5-(2-clorofenil)- 1-(3,5-dimetoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1b usando o método geral C.
[00682] Exemplo 72: composto n°72: ácido (2S,5R)-5-([1,1'-bifenil]- 2-il)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1o usando o método geral C.
[00683] Exemplo 74: composto n°74: ácido 2-((2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidin-2-il)acético. Composto n°40 foi reagido com cloroformiato de etila (1,03 eq) em THF na presença de trietilamina (1,03 eq) e em seguida foi adicionada uma solução de diazometano em dietil éter (2 eq), a mistura foi agitada em TA durante 2,5 dias. Mistura reacional foi saciada com uma solução aquosa a 10 % de ácido cítrico e diluída com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH e benzoato de prata (1 eq) e trietilamina (2 eq) foram adicionados. O RM foi agitado em TA durante 45 min e diluído com AcOEt, lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, HCl aquoso a 1 M, secado sobre MgSO4 anidroso e evaporado até a secura para produzir o composto título.
[00684] Exemplo 75: composto n°75: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(6-fenilpirimidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00685] Exemplo 76: composto n°77: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(6-(2-clorofenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00686] Exemplo 77: composto n°78: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(6-(2-metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00687] Exemplo 78: composto n°79: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(6-(3-fluorofenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00688] Exemplo 79: composto n°80: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(6-(3-metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00689] Exemplo 80: composto n°81: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(6-(4-metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00690] Exemplo 81: composto n°82: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(6-(4-fluorofenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00691] Exemplo 82: composto n°83: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(2-(2-clorofenil)pirimidina-5-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00692] Exemplo 83: composto n°84: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(2-metil-6-fenilnicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00693] Exemplo 84: composto n°88: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-(piridin-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2u1 usando o método geral C.
[00694] Exemplo 85: composto n°89: ácido (2S,5R)-1-(4-((4- clorophenóxi)metil)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00695] Exemplo 86: composto n°91: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-((4-metoxifenóxi)metil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
[00696] Exemplo 87: composto n°92: ácido (2S,5R)-1-(4-((2- clorophenóxi)metil)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1b usando o método geral C.
[00697] Exemplo 88: composto n°95: ácido (2S,5R)-1-(4-((3- clorofenóxi)metil)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00698] Exemplo 89: composto n°96: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-((p-tolilóxi)metil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00699] Exemplo 90: composto n°99: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metóxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00700] Exemplo 91: composto n°102: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-(piridin-4-ilmetóxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00701] Exemplo 92: composto n°104: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00702] Exemplo 93: composto n°105: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-(isoxazol-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00703] Exemplo 94: composto n°106: ácido (2S,5R)-1-(4-(4H-1,2,4- triazol-4-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00704] Exemplo 95: composto n°107: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-(5-(p-tolil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00705] Exemplo 96: composto n°108: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-(5-oxo-3-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico.
[00706] Exemplo 97: composto n°109: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-(5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico.
[00707] Exemplo 98: composto n°110: ácido (2S,5R)-1-(4-(1H- pirazol-1-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00708] Exemplo 99: composto n°111: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(4-(oxazol-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00709] Exemplo 100: composto n°112: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico.
[00710] Exemplo 101: composto n°113: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2',5'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2i usando o método geral C.
[00711] Exemplo 102: composto n°114: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(pirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2j usando o método geral C.
[00712] Exemplo 103: composto n°115: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(furan-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2k usando o método geral C.
[00713] Exemplo 104: composto n°116: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2l usando o método geral C.
[00714] Exemplo 105: composto n°117: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(3-fluoropiridin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2m usando o método geral C.
[00715] Exemplo 106: composto n°118: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(piridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2n usando o método geral C.
[00716] Exemplo 107: composto n°119: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2o usando o método geral C.
[00717] Exemplo 108: composto n°120: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(piridin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2p usando o método geral C.
[00718] Exemplo 109: composto n°121: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(6-metilpiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2q usando o método geral C.
[00719] Exemplo 110: composto n°122: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(2-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2r usando o método geral C.
[00720] Exemplo 111: composto n°123: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2s usando o método geral C.
[00721] Exemplo 112: composto n°124: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2t usando o método geral C.
[00722] Exemplo 113: composto n°125: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(4-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2u usando o método geral C.
[00723] Exemplo 114: composto n°126: ácido (2S,5R)-1-(4'-cloro- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2v usando o método geral C.
[00724] Exemplo 115: composto n°127: ácido (2S,5R)-1-(3'-cloro- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2w usando o método geral C.
[00725] Exemplo 116: composto n°128: ácido (2S,5R)-1-(2'-cloro- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2x usando o método geral C.
[00726] Exemplo 117: composto n°129: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2y usando o método geral C.
[00727] Exemplo 118: composto n°130: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2z usando o método geral C.
[00728] Exemplo 119: composto n°131: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2a1 usando o método geral C.
[00729] Exemplo 120: composto n°132: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(naftalen-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2b1 usando o método geral C.
[00730] Exemplo 121: composto n°133: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2c1 usando o método geral C.
[00731] Exemplo 122: composto n°134: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-hidróxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2d1 usando o método geral C.
[00732] Exemplo 123: composto n°135: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-(trifluorometóxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2e1 usando o método geral C.
[00733] Exemplo 124: composto n°136: ácido (2S,5R)-1-(2'- (benzilóxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2- carboxílico.
[00734] Exemplo 125: composto n°137: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-phenóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00735] Exemplo 126: composto n°138: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-isopropóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico.
[00736] Exemplo 127: composto n°139: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-isobutóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico.
[00737] Exemplo 128: composto n°140: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-(ciclopropilmetóxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico.
[00738] Exemplo 129: composto n°141: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-((4-fluorobenzil)óxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico.
[00739] Exemplo 130: composto n°142: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(6-cloropiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2l1 usando o método geral C.
[00740] Exemplo 131: composto n°143: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(6-fluoropiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2m1 usando o método geral C.
[00741] Exemplo 132: composto n°149: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(tiofen-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2n1 usando o método geral C.
[00742] Exemplo 133: composto n°150: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-ciclo-hexilbenzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2o1 usando o método geral C.
[00743] Exemplo 134: composto n°152: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(9-oxo-9H-fluoreno-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00744] Exemplo 135: composto n°153: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2p1 usando o método geral C.
[00745] Exemplo 136: composto n°155: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(9-metil-9H-carbazol-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00746] Exemplo 137: composto n°156: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-fenoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00747] Exemplo 138: composto n°157: ácido (2S,5R)-1-(4- benzilbenzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00748] Exemplo 139: composto n°158: ácido (2S,5R)-1-(4- benzoilbenzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00749] Exemplo 140: composto n°159: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(pirimidin-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2q1 usando o método geral C.
[00750] Exemplo 141: composto n°160: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2r1 usando o método geral C.
[00751] Exemplo 142: composto n°161: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2s1 usando o método geral C.
[00752] Exemplo 143: composto n°162: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(2-metoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2t1 usando o método geral C.
[00753] Exemplo 144: composto n°168: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00754] Exemplo 145: composto n°169: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-metilpentanoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00755] Exemplo 146: composto n°172: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(4-metilpiperidin-1-il)-3-nitrobenzoil)pirrolidina-2- carboxílico.
[00756] Exemplo 147: composto n°173: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(2-oxopiperidin-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00757] Exemplo 148: composto n°174: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3-metil-4-morfolinobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00758] Exemplo 149: composto n°175: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(piperidin-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00759] Exemplo 150: composto n°176: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-morfolinobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00760] Exemplo 151: composto n°177: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-(2-cianofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico.
[00761] Exemplo 152: composto n°178: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(4-clorofenil)ciclo-hexanocarbonil)pirrolidina-2- carboxílico.
[00762] Exemplo 153: composto n°179: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-fenilciclo-hexanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00763] Exemplo 154: composto n°183: ((2R,5S)-2-(2-clorofenil)-5- (1H-tetrazol-5-il)pirrolidin-1-il)(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-il)metanona:
Etapa 1: síntese de (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxamida
[00764] Em um tubo de vidro contendo composto n°1 (0,2 g, 0,459 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado CDI (0,167 g, 0,11 mmol). O RM foi agitado em TA durante 30 mn, em seguida borbulhamento de NH3 no RM durante 1 mn. O RM foi diluído com HCl a 1M e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada durante a noite sobre MgSO4. O RM foi concentrado em vácuo e o resíduo (164 mg) diluído em MeCN e passado através de um novo cartucho PE-AX (2 g). O filtrado foi concentrado para produzir intermediário título . Y: 0,14 g (70 %), P > 80 %, Tr = 4,08 mn (gradiente A).
Etapa 2: síntese de (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carbonitrila
[00765] Em um frasco de base redonda de 50 mL contendo (2S,5R)- 5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxamida (0,14 g, 0,322 mmol) foi adicionado DMF (3,22 mL). O RM foi desgaseificado e colocado sob Ar. Cloreto de cianúrico (0,059 g, 0,322 mmol) foi adicionado e o RM agitado em TA durante 90 mn. O RM foi diluído com NaHCO3 (solução saturada aquosa) e extraído com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com salmoura (2x), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 126 mg de produto título. Y: 0,126 g (94 %), P > 80 %, Tr = 4,53 mn (gradiente A), (M+H)+=417/419.
Etapa 3: síntese de composto n° 183
[00766] Em um tubo de vidro secado ao forno foram adicionados sob Ar azida de sódio (0,086 g, 1,330 mmol) e THF (5 mL). Foram adicionados sucessivamente cloreto de alumínio (0,101 g, 0,756 mmol) e (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirroli- dina-2-carbonitrila (0,126 g, 0,302 mmol) diluídos em 1mL de THF. O RM foi aquecido a 60°C durante a noite. Azida de sódio (0,086 g, 1,33 mmol) e cloreto de alumínio (0,101 g, 0,756 mmol) foram adicionados e o RM agitado a 60°C durante mais 7 h. O RM foi deixado atingir TA e saciado com HCl a 6N e extraído com AcOEt (2x). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 160 mg de produto cru como um óleo amarelo. O cru foi purificado por cromatografia rápida (DCM/MeOH : 95/5) e SPE usando um cartucho PEAX e eluição com ACN, em seguida ACN + HCl. O cru em solução de MeCN das frações de PEAX foi concentrado em vácuo. O resíduo liofilizado em ACN/água (2 mL / 1 mL). Y: 13 mg (9 %), P=100 %, Tr = 5,19 mn (gradiente B), (M+H)+=460.
[00767] Exemplo 155: composto n°184: ácido (2R,5S)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1j e 2h usando o método geral C.
[00768] Exemplo 160: composto n°189: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(6-(2-fluorofenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00769] Exemplo 162: composto n°191: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(5-metóxi-6-fenilnicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2i1 usando o método geral C.
[00770] Exemplo 163: composto n°192: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(2-metoxifenóxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
[00771] Exemplo 164: composto n°193: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(3-metoxipiridin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2j1 usando o método geral C.
[00772] Exemplo 165: composto n°194: ácido (2S)-5-(2-clorofenil)-1- (2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-4,4-dimetilpirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1p e 2h usando o método geral C.
[00773] Exemplo 166: composto n°195: ácido (2S)-5-(2-clorofenil)-1- (2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-4-metilpirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1q e 2h usando o método geral C.
[00774] Exemplo 167: composto n°196: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2k1 usando o método geral C.
[00775] Exemplo 168: composto n°197: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2v1 usando o método geral C.
[00776] Exemplo 169: composto n°198: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2',6'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2w1 usando o método geral C.
[00777] Exemplo 170: composto n°199: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2',4'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2x1 usando o método geral C.
[00778] Exemplo 171: composto n°200: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2y1 usando o método geral C.
[00779] Exemplo 172: composto n°201: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2,2'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2z1 usando o método geral C.
[00780] Exemplo 173: composto n°202: ácido (2S,5R)-1-(4'-cloro-2'- metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2a2 usando o método geral C.
[00781] Exemplo 174: composto n°203: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(4-metoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2b2 usando o método geral C.
[00782] Exemplo 175: composto n°204: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2',4'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2c2 usando o método geral C.
[00783] Exemplo 176: composto n°205: ácido (2S,5R)-1-([1,1'- bifenil]-4-carbonil)-5-(piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1r usando o método geral C.
[00784] Exemplo 177: composto n°206: ácido (2R,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1j usando o método geral C.
[00785] Exemplo 178: composto n°207: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-fenil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico.
[00786] Exemplo 179: composto n°208: 5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila foi obtido na etapa 1 de método geral C.
[00787] Exemplo 180: composto n°217: ácido (2S,4S,5S)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-4- (fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado usando a metodologia descrita no Esquema 9.
[00788] Exemplo 181: composto n°220: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 4-ciano-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado usando a metodologia descrita no Esquema 9.
[00789] Exemplo 182: composto n°224: ácido (2S,5R)-1-(2-cloro- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2d2 usando o método geral C.
[00790] Exemplo 183: composto n°225: ácido (2S,5R)-1-(2'-cloro-2- metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2e2 usando o método geral C.
[00791] Exemplo 184: composto n°226: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-(2-metoxietóxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e ácido 2'-(2- metoxietóxi)bifenil-4-carboxílico que foi obtido por saponificação de 2'- (2-metoxietóxi)bifenil-4-carboxilato de metila. O último intermediário foi preparado usando a química Mitsunobu :
[00792] A uma solução de 2'-hidroxibifenil-4-carboxilato de metila (300 mg, 1,31 mmol), trifenilfosfina (517 mg, 1,97 mmol) e 2- metoxietanol (130 μL, 1,64 mmol) em THF (12,5 mL) foi adicionado lentamente diisopropilazodicarboxilato (388 μL, 1,97 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em TA durante a noite e a reação foi saciada com metanol. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com DCM (25 mL). A camada orgânica foi lavada com água, secada e concentrada em vácuo. O cru foi purificado por cromatografia de coluna (ciclo- hexano/ EtOAc = 1/1) para produzir 2'-(2-metoxietóxi)bifenil-4- carboxilato como um óleo amarelo. Y: 450 mg (78 %), P: 65 %, Tr = 2,5 mn (gradiente A), Rf (ciclo-hexano/EtOAc = 95/5)=0,75.
[00793] Exemplo 185: composto n°230: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3-metóxi-4-(pirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2f2 usando o método geral C.
[00794] Exemplo 186: composto n°231: ácido (2S,5R)-1-(2'- carbamimidoil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2- carboxílico. Etapa 1: a uma solução de composto n° 197 precursor 5-(2-clorofenil)- 1-(2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)- metila (100 mg, 0,225 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (32 mg, 0,45 mmol) em EtOH (1 mL) foi trietilamina (64 μL, 0,45 mmol) gota a gota em temperatura ambiente. A mistura foi agitada ao refluxo durante 2 dias. A mistura foi resfriada para TA e concentrada. O cru foi purificado por cromatografia de coluna (DCM/ MeOH = 98/2) para produzir (2S,5R)-metil-5-(2-clorofenil)-1-(2'-((E)-N'-hidroxicarbamimidoil)bifenil- carbonil)pirrolidina-2-carboxilato como um sólido incolor. Y: 113 mg (63 %), P: >80 %, rt= 3,6 mn (gradiente A), Rf (DCM/ MeOH = 9/1)=0,3.
Etapa 2:
[00795] Uma solução de (2S,5R)-metil-5-(2-clorofenil)-1-(2'-((E)-N'- hidroxicarbamimidoil)bifenilcarbonil)pirrolidina-2-carboxilato em (EtOH/THF/AcOH=1/1/0,025) (2 mL) foi hidrogenada em TA durante 45 min. sob pressão atmosférica de H2 usando uma solução suspensão de catalisador de níquel Raney em água (2 ciclos a vácuo/N2 e em seguida 2 ciclos a vácuo/H2). O catalisador foi filtrado sobre celita e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir 1-(2'-carbamimidoilbifenilcarbonil)- 5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila como um sólido esverdeado. Y: 64 mg (99 %), P: 70 %, Tr = 3,5 mn (gradiente A).
Etapa 3: 1-(2'-carbamimidoilbifenilcarbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2- carboxilato de (2S,5R)-metila foi saponificado como exemplificado no método geral C para fornecer composto n° 231.
[00796] Exemplo 187: composto n°232: ácido (2S,5R)-5-(2- fluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1g usando o método geral C.
[00797] Exemplo 188: composto n°233: ácido (2S,5R)-1-(2'-metóxi- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1s usando o método geral C.
[00798] Exemplo 189: composto n°234: ácido (2S,5R)-1-(2'-metóxi- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-metoxifenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1i usando o método geral C.
[00799] Exemplo 190: composto n°235: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-(metoximetil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2g2 usando o método geral C.
[00800] Exemplo 191: composto n°236: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2h2 usando o método geral C.
[00801] Exemplo 192: composto n°237: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3-metóxi-4-(2-metoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2i2 usando o método geral C.
[00802] Exemplo 193: composto n°238: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(5-metoxipirazin-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2j2 usando o método geral C.
[00803] Exemplo 194: composto n°239: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(2-(2-metoxietóxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e ácido 4-(2-(2- metoxietóxi)piridin-3-il)benzoico que foi obtido por saponificação de 4- (2-(2-metoxietóxi)piridin-3-il)benzoato de metila. O último intermediário foi preparado usando a química Mitsunobu como descrito para a síntese de composto n° 226.
[00804] Exemplo 195: composto n°240: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(3-metoxipirazin-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2k2 usando o método geral C.
[00805] Exemplo 196: composto n°241: ácido (2S,5R)-1-(4-(2-cloro- 4-(dimetilamino)pirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2l2 usando o método geral C.
[00806] Exemplo 197: composto n°242: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2m2 usando o método geral C.
[00807] Exemplo 198: composto n°227: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(2-metiltiofen-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2n2 usando o método geral C e também purificado por HPLC preparativa.
[00808] Exemplo 199: composto n°228: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2',6'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2o2 usando o método geral C.
[00809] Exemplo 200: composto n°229: ácido (2S,5R)-1-(2'-cloro-4'- metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2p2 usando o método geral C.
[00810] Exemplo 201: composto n°243: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-(dimetilamino)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2q2 usando o método geral C.
[00811] Exemplo 202: composto n°246: ácido (2S,5R)-5-(2- fluorofenil)-1-(4-(2-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1g e 2r usando o método geral C.
[00812] Exemplo 203: composto n°247: ácido (2S,5R)-1-(4-(2,4- dimetoxipirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1g e 2s1 usando o método geral C.
[00813] Exemplo 204: composto n°249: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2r2 usando o método geral C.
[00814] Exemplo 205: composto n°269: ácido (2S,5R)-1-(4-(2,6- dimetoxipiridin-3-il)benzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1g e 2h2 usando o método geral C.
[00815] Exemplo 206: composto n°261: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3-metóxi-4-(4-metilpiperidin-1-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e ácido 3-metóxi-4-(4- metilpiperidin-1-il)benzoico usando o método geral C (condição B). A síntese de ácido 3-metóxi-4-(4-metilpiperidin-1-il)benzoico é representada no Esquema 11.
[00816] Exemplo 207: composto n°272: ácido (2S,5R)-1-(2'-metóxi- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1t e 2h usando o método geral C (condição A).
[00817] Exemplo 208: composto n°273: ácido (2S,5R)-5-(3- clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1u e 2h usando o método geral C (condição A).
[00818] Exemplo 209: composto n°274: ácido (2S,5R)-5-(4- clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1v e 2h usando o método geral C (condição A).
[00819] Exemplo 210: composto n°275: ácido (2S,5R)-5-(3- fluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1w e 2h usando o método geral C (condição A).
[00820] Exemplo 211: composto n°276: ácido (2S,5R)-5-(4- fluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1x e 2h usando o método geral C (condição A).
[00821] Exemplo 212: composto n°278: ácido (2S,5R)-4-acetil-5-(2- clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de 4-acetil-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S,5R)-metila usando a mesma metodologia de cicloadição dipolar como mostrado no Esquema 9, exceto para a etapa passada (Me3SnOH (10eq), DCE, 90°C) em vez de (TFA, DCM).
[00822] Exemplo 213: composto n°279: ácido (2S,4S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-4-(metoximetil)pirrolidina- 2-carboxílico foi sintetizado de 5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2,4-dicarboxilato de 2-metila de (2S,4S,5R)-4-terc- butila que foi obtido usando a metodologia de cicloadição dipolar mostrada no Esquema 9. Últimas etapas para realizar a síntese de composto n°279 são representadas no Esquema 14.
[00823] Exemplo 214: composto n°280: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(2-metoxipirimidin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2s2 usando o método geral C (condição B).
[00824] Exemplo 215: composto n°281: ácido (2S,5R)-5-ciclo-hexil-1- (2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1y e 2h usando o método geral C (condição B).
[00825] Exemplo 216: composto n°283: ácido (2S,5R)-1-(4-(2-cloro- 4-metoxipirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2t2 usando o método geral C (condição B).
[00826] Exemplo 217: composto n°284: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(3-metoxipiridin-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2u2 usando o método geral C (condição B).
[00827] Exemplo 218: composto n°285: ácido (2R,5R)-5-(2- fluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1z e 2h usando o método geral C (condição A).
[00828] Exemplo 219: composto n°286: ácido (2S,5S)-5-(2- fluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a1 e 2h usando o método geral C (condição A).
[00829] Exemplo 220: composto n°287: ácido (2R,5S)-5-(2- fluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1b1 e 2h usando o método geral C (condição A).
[00830] Exemplo 221: composto n°288: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2v2 usando o método geral C (condição B).
[00831] Exemplo 222: composto n°289: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2w2 usando o método geral C (condição B).
[00832] Exemplo 223: composto n°290: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2x2 usando o método geral C (condição B).
[00833] Exemplo 224: composto n°291: ácido (2S,5R)-5-(2,6- difluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1c1 e 2h usando o método geral C (condição A).
[00834] Exemplo 225: composto n°292: ácido (2S,5R)-5-(2,4- difluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1d1 e 2h usando o método geral C (condição A).
[00835] Exemplo 226: composto n°293: ácido (2S,5R)-5-(2,4- diclorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1e1 e 2h usando o método geral C (condição A).
[00836] Exemplo 227: composto n°294: ácido (2S,5R)-5-isobutil-1- (2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1f1 e 2h usando o método geral C (condição A).
[00837] Exemplo 228: composto n°295: ácido (2S,5R)-5-isopropil-1- (2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1g1 e 2h usando o método geral C (condição A).
[00838] Exemplo 229: composto n°296: ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4- (pirimidin-4-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2y2 usando o método geral C (condição B).
[00839] Exemplo 230: composto n°297: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2z2 usando o método geral C (condições B).
[00840] Exemplo 231: composto n°298: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-fluoro-4'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2a3 usando o método geral C (condições B).
[00841] Exemplo 232: composto n°299: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4'-fluoro-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2b3 usando o método geral C (condições B).
[00842] Exemplo 233: composto n°300: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(6-etoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2c3 usando o método geral C (condições B).
[00843] Exemplo 234a: composto n°301: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(6-isopropoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2d3 usando o método geral C (condição B).
[00844] Exemplo 234b: composto n°302: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(6-metóxi-2-metilpiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2e3 usando o método geral C (condição B).
[00845] Exemplo 235: composto n°303: ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4- (2-metoxipirimidin-4-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2f3 usando o método geral C (condição B).
[00846] Exemplo 236: composto n°304: ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4- (pirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2g3 usando o método geral C (condição B).
[00847] Exemplo 237: composto n°305: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-4-ciano-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-3- metilpirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado usando a cicloadição 1,3- dipolar mostrada no Esquema 9.
[00848] Exemplo 238: composto n°306: ácido (2S,4S,5R)-5-(2- clorofenil)-4-ciano-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-4- metilpirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado usando a cicloadição 1,3- dipolar mostrada no Esquema 9.
[00849] Exemplo 239: composto n°307: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2',3'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2h3 usando o método geral C (condição B).
[00850] Exemplo 240: composto n°308: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3',4'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2i3 usando o método geral C (condição B).
[00851] Exemplo 241: composto n°309: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2',3',4'-trimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2j3 usando o método geral C (condição B).
[00852] Exemplo 242: composto n°310: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2',3',6'-trimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2k3 usando o método geral C (condição B).
[00853] Exemplo 243: composto n°311: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3',5'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2l3 usando o método geral C (condição B).
[00854] Exemplo 244: composto n°312: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2',5'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2m3 usando o método geral C (condição B).
[00855] Exemplo 245: composto n°313: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-isopropil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2n3 usando o método geral C (condição B).
[00856] Exemplo 246: composto n°314: ácido (2S,5R)-1-(2,2'- dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1g e 2z1 usando o método geral C (condição B).
[00857] Exemplo 247: composto n°315: ácido (2S,5R)-1-(2-fluoro-2'- metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1g e 2h5 usando o método geral C (condição B).
[00858] Exemplo 248: composto n°316: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2-fluoro-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2h5 usando o método geral C (condição B).
[00859] Exemplo 249: composto n°318: ácido (2S,5R)-5-ciclopentil- 1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1h1 e 2h usando o método geral C (condição A).
[00860] Exemplo 250: composto n°319: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-etil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2o3 usando o método geral C (condição B).
[00861] Exemplo 251: composto n°320: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetilpiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2p3 usando o método geral C (condição B).
[00862] Exemplo 252: composto n°321: ácido (2S,5R)-1-(4-(2,4- bis(benzilóxi)pirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2q3 usando o método geral C (condições B).
[00863] Exemplo 253: composto n°322: ácido (2S,5R)-1-([1,1':4',1''- terfenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e ácido 1,1':4',1''-terfenil]-4-carboxílico comercial usando o método geral C (condições B).
[00864] Exemplo 254: composto n°323: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4'-propil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e ácido 4'-propil-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico comercial usando o método geral C (condições B).
[00865] Exemplo 255: composto n°324: ácido (2S,5R)-1-(4'-(terc- butil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e ácido 4'-(terc-butil)-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico comercial usando o método geral C (condições B).
[00866] Exemplo 256: composto n°325: ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4- (2,4-dimetoxipirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2g5 usando o método geral C (condições B).
[00867] Exemplo 257: composto n°326: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(5-(2-metoxifenil)pirazina-2-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2j5 usando o método geral C (condições B).
[00868] Exemplo 258: composto n°327: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3-metóxi-4-(4-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2k5 usando o método geral C (condições B).
[00869] Exemplo 259: composto n°328: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3-metóxi-4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2l5 usando o método geral C (condições B).
[00870] Exemplo 260: composto n°329: ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4- (2-metoxipirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2m5 usando o método geral C (condições B).
[00871] Exemplo 261: composto n°330: ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4- (6-metoxipiridin-3-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2r3 usando o método geral C (condições B).
[00872] Exemplo 262: composto n°331: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-(4-(4-clorofenil)thiazol-2-il)piperidina-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e ácido 1-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)piperidina-4-carboxílico comercial usando o método geral C (condições B).
[00873] Exemplo 263: composto n°332: ácido (2S,5R)-5-(2- fluorofenil)-1-(5-metóxi-6-(2-metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1g e 2s3 usando o método geral C (condições B).
[00874] Exemplo 264: composto n°333: ácido (2S,5R)-1-(1- (benzo[d]oxazol-2-il)piperidina-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e ácido 1-(benzo[d]oxazol- 2-il)piperidina-4-carboxílico comercial usando o método geral C (condições B).
[00875] Exemplo 265: composto n°334: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3-metóxi-4-(pirrolidin-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado usando a mesma metodologia como mostrado no
Esquema 11, substituindo 4-metilpiperidina com pirrolidina.
[00876] Exemplo 266: composto n°335: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(5-metóxi-6-(2-metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2t3 usando o método geral C (condições B).
[00877] Exemplo 267: composto n°336: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-(2-metoxifenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado usando a mesma metodologia como mostrado no Esquema 13 substituindo 2-ciano-4-trifluorometil-bromobenzeno com 2-metóxi-bromobenzeno.
[00878] Exemplo 268: composto n°337: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-3-metoxibenzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2n5 usando o método geral C (condições B).
[00879] Exemplo 269: composto n°338: ácido (2S,5R)-5-(2- bromofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1i1 e 2h usando o método geral C (condições A).
[00880] Exemplo 270: composto n°339: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e ácido 3'-ciano-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico comercial usando o método geral C (condições B).
[00881] Exemplo 271: composto n°340: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3'-ciano-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2u3 usando o método geral C (condições A).
[00882] Exemplo 272: composto n°341: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3'-ciano-2',4'-bis(2,2,2-trifluoroetóxi)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2v3 usando o método geral C (condições B).
[00883] Exemplo 273: composto n°342: ácido (2S,5R)-1-(3'-amino- 2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2w3 usando o método geral C (condições B).
[00884] Exemplo 274: composto n°343: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-metil-3'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2x3 usando o método geral C (condições B).
[00885] Exemplo 275: composto n°344: ácido (2S,5R)-1-(3'- acetamido-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2y3 usando o método geral C (condições B).
[00886] Exemplo 276: composto n°345: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(5'-ciano-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2z3 usando o método geral C (condições B).
[00887] Exemplo 277: composto n°346: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(5'-ciano-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2a4 usando o método geral C (condições B).
[00888] Exemplo 278: composto n°347: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(4,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2b4 usando o método geral C (condições B).
[00889] Exemplo 279: composto n°348: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2r4 usando o método geral C (condições B).
[00890] Exemplo 280: composto n°349: ácido (2S,5S)-5-isopentil-1- (2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1j1 e 2h usando o método geral C (condições A).
[00891] Exemplo 281: composto n°350: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-metóxi-4'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2p5 usando o método geral C (condições B).
[00892] Exemplo 282: composto n°351: ácido (2S,5R)-1-(4'- acetamido-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina- 2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2c4 usando o método geral C (condições B).
[00893] Exemplo 283: composto n°352: ácido (2S,5R)-1-(3'- carbamimidoil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de 5-(2-clorofenil)-1-(3'- cianobifenilcarbonil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila que foi obtido de intermediário 1a e ácido 3'-cianobifenil-4-carboxílico comercial usando o método geral C (condições B). Etapa 1: a uma solução de 5-(2-clorofenil)-1-(3'- cianobifenilcarbonil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila (1,0 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (2,0 mmol) em EtOH seco (5 mL) sob N2 foi adicionado NEt3 (2,0 mmol) gota a gota em TA. A mistura foi agitada sob refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada para TA, concentrada e purificada sobre sílica-gel (ciclo-hex / EtOAc), fornecendo 300 mg de 5-(2-clorofenil)-1-(3'-((E)-N'- hidroxicarbamimidoil)bifenilcarbonil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)- metila como um sólido branco (60 % de produção). Etapa 2: uma solução de 5-(2-clorofenil)-1-(3'-((E)-N'- hidroxicarbamimidoil)bifenilcarbonil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)- metila (0,42 mmol) em EtOH/THF/AcOH (3mL/3mL/0,1mL) foi hidrogenada em TA sob pressão atmosférica usando uma suspensão de solução de catalisador de níquel Raney em água (0,5 mL) durante 5 h. O catalisador foi filtrado sobre celita e o filtrado foi concentrado, fornecendo 160 mg de sólido branco (83 % de produção). Etapa 3: Saponificação usando metodologia padrão descrita no método geral C.
[00894] Exemplo 284: composto n°353: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3'-((E)-N'-hidroxicarbamimidoil)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi obtido de 5-(2-clorofenil)-1-(3'-((E)- N'-hidroxicarbamimidoil)bifenilcarbonil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila (etapa 1 de síntese de composto n°352) usando a metodologia padrão de saponificação descrita no método geral C: ácido (2S,5R)-1-(3'-carbamoil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirroli- dina-2-carboxílico foi obtido por hidrólise e saponificação usando LiOH de 5-(2-clorofenil)-1-(3'-cianobifenilcarbonil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila que foi obtido de intermediário 1a e ácido 3'-cianobifenil- 4-carboxílico comercial usando o método geral C (condições B).
[00895] Exemplo 285: composto n°360: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(5'-ciano-2',3'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2f4 usando o método geral C (condições B).
[00896] Exemplo 286: composto n°361: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-ciano-4',5'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2g4 usando o método geral C (condições B).
[00897] Exemplo 287: composto n°362: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3',4',5'-trimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2h4 usando o método geral C (condições B).
[00898] Exemplo 288: composto n°363: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-(cianometil)-4',5'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2i4 usando o método geral C (condições B).
[00899] Exemplo 289: composto n°364: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3',4'-diciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2j4 usando o método geral C (condições B).
[00900] Exemplo 290: composto n°365: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(5'-ciano-2'-fluoro-[1,1' bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2k4 usando o método geral C (condições B).
[00901] Exemplo 291: composto n°366: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2-fluoro-3',4'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2l4 usando o método geral C (condições B).
[00902] Exemplo 292: composto n°367: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-fluorobenzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2m4 usando o método geral C (condições B).
[00903] Exemplo 293: composto n°368: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3-fluoro-4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2n4 usando o método geral C (condições B).
[00904] Exemplo 294: composto n°369: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-(2-ciano-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado usando a metodologia mostrada no Esquema 13.
[00905] Exemplo 295: composto n°370: ácido (2S,5R)-1-(1-(2-cloro- 4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado usando a metodologia mostrada no Esquema 13 substituindo 2-ciano-4-trifluorometil-bromobenzeno com 2-cloro-4- trifluorometil-bromobenzeno.
[00906] Exemplo 296: composto n°371: ácido (2S,5R)-1-(5'-ciano-2'- metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1g e 2z3 usando o método geral C (condições B).
[00907] Exemplo 297: composto n°372: ácido (2S,5R)-1-(4-(2,6- dimetoxipiridin-3-il)-3-fluorobenzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1g e 2m4 usando o método geral C (condições B).
[00908] Exemplo 298: composto n°373: ácido (2S,5R)-1-(3-fluoro-4- (6-metoxipiridin-3-il)benzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1g e 2n4 usando o método geral C (condições B).
[00909] Exemplo 299: composto n°374: ácido (2S,5R)-1-(4-(3,6- dimetoxipiridazin-4-il)benzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi obtido de intermediários 1a e Intermediário 2r4 usando o método geral C (condições B).
[00910] Exemplo 300: composto n°375: ácido (2S,5R)-1-(3'- carbamoil-4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2- carboxílico foi obtido pela hidrólise da porção nitrila de 5-(2-clorofenil)- 1-(3',4'-diciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila e subsequente saponificação usando LiOH. 5-(2- Clorofenil)-1-(3',4'-diciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxilato de (2S,5R)-metila foi obtido de intermediários 1a e Intermediário 2j4 usando o método geral C (condições B).
[00911] Exemplo 302: composto n°376: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e ácido 1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando o método geral C (condições B).
[00912] Exemplo 303: composto n°377: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-(4-(morfolinosulfonil)-2-nitrofenil)piperidina-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e ácido 1-(2-nitro-4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando o método geral C (condições B).
[00913] Exemplo 304: composto n°378: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-(2-nitro-4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)piperidina-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e ácido 1-(4-(N,N-dietilsulfamoil)-2-nitrofenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando o método geral C (condições B).
[00914] Exemplo 305: composto n°379: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-(4-(N,N-dietilsulfamoil)-2-nitrofenil)piperidina-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e ácido 1-(4-metil-2-nitrofenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando o método geral C (condições B).
[00915] Exemplo 306: composto n°380: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-(4-metil-2-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado usando a mesma metodologia como representado no Esquema 12, substituindo 2-nitro-4-trifluorometil- fluorobenzeno por 2-nitro-4-metil-fluorobenzeno.
[00916] Exemplo 307: composto n°381: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-(2-ciano-4-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado usando a mesma metodologia como representado no Esquema 12, substituindo 2-nitro-4-trifluorometil- fluorobenzeno por 2-ciano-4-metil-fluorobenzeno.
[00917] Exemplo 308: composto n°382: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)- 1-(1-(4-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e ácido 1-(4-nitrofenil)piperidina-4- carboxílico comercial usando o método geral C (condições B).
[00918] Exemplo 309: composto n°383: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-(2-fluoro-4-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado usando a mesma metodologia como representado no Esquema 13, substituindo 2-ciano-4-trifluorometil- bromobenzeno por 2-fluoro-4-nitro-bromobenzeno.
[00919] Exemplo 310: composto n°384: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-(3-metóxi-4-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e ácido 1-(3-metóxi-4- nitrofenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando o método geral C (condições B).
[00920] Exemplo 311: composto n°385: ácido (2S,5R)-1-(1-(5-cloro- 2-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e ácido 1-(5-cloro-2- nitrofenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando o método geral C (condições B).
[00921] Exemplo 312: composto n°386: ácido (2S,5R)-5-(2- cianofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi obtido por cianação de 5-(2-bromofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila e subsequente saponificação. 5-(2-Bromofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pir- rolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila foi obtido de intermediários 1i1 e 2h usando o método geral C, (condições A). Método de cianação: Em um tubo carrossel foram introduzidos NMP (0,2 mL), i-PrOH (9,7 μL), carbonato de sódio (0,021 g, 0,202 mmol), acetato de paládio (II) (0,908 mg, 4,05 μmol) e 5-(2-bromofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila (0,1 g, 0,202 mmol). O RM foi aquecido a 140°C e ferrocianeto de potássio, 3H2O (0,026 g, 0,061 mmol) foi adicionado. Aquecimento foi paralisado e o RM foi agitado durante a noite. O RM foi diluído com água e extraído três vezes com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada (uma mudança de cor de marrom para azul foi observada) e extraída duas vezes com dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo marrom. O cru foi purificado por cromatografia rápida (EtOAc/PE : 1/2) para produzir o composto n°386. Y = 10 %, P>90 %.
[00922] Exemplo 313: composto n°387: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-ciano-4'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi obtido de intermediários 1a e Intermediário 2s4 usando o método geral C (condições B).
[00923] Exemplo 314: composto n°388: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2-fluoro-4'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi obtido de intermediários 1a e Intermediário 2s5 usando o método geral C (condições B).
[00924] Exemplo 315: composto n°389: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2-fluoro-3'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi obtido de intermediário 1a e Intermediário 2t5 usando o método geral C (condições B).
[00925] Exemplo 316: composto n°390: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-ciano-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi obtido de intermediários 1a e Intermediário 2u5 usando o método geral C (condições B).
[00926] Exemplo 317: composto n°391: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-(2-ciano-4-(metilsulfonamido)fenil)piperidina-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi obtido por redução de nitro, sulfonilação e saponificação de 5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-ciano-4- nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)- metila que foi obtido de intermediário 1a e ácido 1-(2-ciano-4- nitrofenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando o método geral C, condição B.
[00927] Exemplo 318: composto n°392: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-(2-ciano-4-metoxifenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina- 2-carboxílico foi obtido usando a mesma metodologia como mostrado no Esquema 13 substituindo 2-ciano-4-trifluorometil-bromobenzeno com 2-ciano-4-metóxi-bromobenzeno.
[00928] Exemplo 319: composto n°393: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-(2-(metilsulfonamido)-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi obtido por redução do grupo nitro de 5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila, seguido por sulfonilação com cloreto de metano sulfonila, e subsequente saponificação. (2S,5R)-Metil-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-nitro-4- (trifluorometil)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato foi obtido de intermediários 1a e ácido 1-(2-nitro-4- (trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando o método geral C (condições B).
[00929] Exemplo 320: composto n°394: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-(2-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e ácido 1-(2- nitrofenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando o método geral C (condições B).
[00930] Exemplo 321: composto n°395: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-(4-cianofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e ácido 1-(4- cianofenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando o método geral C (condições B).
[00931] Exemplo 322: composto n°396: ácido (2S,5R)-5-(3,5- difluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi obtido de intermediários 1l1 e Intermediário 2h usando o método geral C (condições A).
[00932] Exemplo 323: composto n°397: ácido (2S,5R)-5-(3,4- difluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi obtido de intermediários 1m1 e Intermediário 2h usando o método geral C (condições A).
[00933] Exemplo 324: composto n°398: ácido (2S,5R)-5-(2,3- difluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi obtido de intermediários 1n1 e Intermediário 2h usando o método geral C (condições A).
[00934] Exemplo 325: composto n°399: ácido (2S,5R)-5-(2,5- difluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi obtido de intermediários 1o1 e Intermediário 2h usando o método geral C (condições A).
[00935] Exemplo 326: composto n°400: ácido (2S,5R)-5-([1,1'- bifenil]-2-il)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi obtido por acoplamento Suzuki 5-(2-bromofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila com ácido fenilborônico e subsequente saponificação. 5-(2-Bromofenil)-1-(2'- metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)- metila foi obtido de intermediários 1i1 e 2h usando o método geral C (condições A).
[00936] Exemplo 327: composto n°401: ácido (2S,5R)-1-(2'-ciano-4'- metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi obtido de intermediários 1g e 2s4 usando o método geral C (condições B).
[00937] Exemplo 328: composto n°402: ácido (2S,5R)-5-(4- cianofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi obtido de intermediários 1p1 e 2h usando o método geral C (condições A).
[00938] Exemplo 329: composto n°403: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(5-metil-4-(fenilsulfonil)-1H-1,2,3-triazol-1- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e ácido 4-(5-metil-4-(fenilsulfonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico comercial usando o método geral C (condições B).
[00939] Exemplo 330: composto n°404: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3'-ciano-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi obtido de intermediários 1a e Intermediário 2u4 usando o método geral C (condições B).
[00940] Exemplo 331: composto n°405: ácido (2S,5R)-1-(2'-cloro-5'- ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi obtido de intermediários 1a e Intermediário 2v4 usando o método geral C (condições B).
[00941] Exemplo 332: composto n°406: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-ciano-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi obtido de intermediários 1a e Intermediário 2w4 usando o método geral C (condições B).
[00942] Exemplo 333: composto n°407: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(1-(2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi obtido usando a mesma metodologia como representado no Esquema 12, substituindo 2-nitro- 4-trifluorometil-fluorobenzeno por 2-metóxi-4-trifluorometil- fluorobenzeno.
[00943] Exemplo 334: composto n°408: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-metil-3'-(N-metilmetilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi obtido de intermediários 1a e Intermediário 2x4 usando o método geral C (condições B).
[00944] Exemplo 335: composto n°409: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2'-metóxi-4'-(N-metilmetilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi obtido de intermediários 1a e Intermediário 2v5 usando o método geral C (condições B).
[00945] Exemplo 336: composto n°410: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(6-(5-ciano-2-metoxifenil)-5-metoxinicotinoil)pirrolidina-2- carboxílico foi obtido de intermediários 1a e Intermediário 2y4 usando o método geral C (condições B).
[00946] Exemplo 337: composto n°411: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(6-(2,4-dimetoxifenil)-5-metoxinicotinoil)pirrolidina-2- carboxílico foi obtido de intermediários 1a e Intermediário 2z4 usando o método geral C (condições B).
[00947] Exemplo 338: composto n°412: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(6-(2,4-dimetoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico foi obtido de intermediários 1a e Intermediário 2a5 usando o método geral C (condições B).
[00948] Exemplo 339: composto n°413: ácido (2S,5R)-1-(2'-ciano-4'- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2- carboxílico foi obtido de intermediários 1g e Intermediário 2w4 usando o método geral C (condições B).
[00949] Exemplo 340: composto n°414: ácido (2S,5R)-1-(3'-ciano-4'- fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi obtido de intermediários 1g e Intermediário 2u4 usando o método geral C (condições B).
[00950] Exemplo 341: composto n°415: ácido (2S,5R)-1-(2'-cloro-5'- ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi obtido de intermediários 1g e Intermediário 2v4 usando o método geral C (condições B).
[00951] Exemplo 342: composto n°416: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)-3-fluorobenzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de 1a e 2w5 usando o método geral C (condições B).
[00952] Exemplo 343: composto n°417: ácido (2S,5R)-5-(2- fluorofenil)-1-(2'-metil-3'-(N-metilmetilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1g e 2x4 usando o método geral C (condições B).
[00953] Exemplo 344: composto n°418: ácido (2S,5R)-5-(2- fluorofenil)-1-(2'-metóxi-4'-(N-metilmetilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de 1g e 2v5 usando o método geral C (condições B).
[00954] Exemplo 345: composto n°419: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de 1a e 2f5 usando o método geral C (condições B).
[00955] Exemplo 346: composto n°420: ácido (2S,5R)-5-(2,3- difluorofenil)-1-(4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1n1 e 2s1 usando o método geral C (condições B).
[00956] Exemplo 347: composto n°421: ácido (2S,5R)-1-(5'-ciano-2'- metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2,3-difluorofenil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1n1 e 2a4 usando o método geral C (condições B).
[00957] Exemplo 348: composto n°354: ácido (2S,5R)-5-(2- fluorofenil)-1-(2'-metóxi-4'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediários 1g e 2p5 usando o método geral C (condições B).
[00958] Exemplo 349: composto n°355: ácido (2S,5R)-5-(2,4- difluorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1k1 e 2q5 usando o método geral C (condições B).
[00959] Exemplo 350: composto n°356: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(3-metóxi-4-(5-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2d4 usando o método geral C (condições B).
[00960] Exemplo 351: composto n°357: ácido (2S,5R)-1-(4'-amino- 2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico foi sintetizado de intermediário 1a e 2'-metóxi-4'-amino-[1,1'-bifenil]-4- carboxilato de metila obtidos na síntese de Intermediário 2p5.
[00961] Exemplo 352: composto n°358: ácido (2S,5R)-5-(2- clorofenil)-1-(2',3,6'-trimetóxi-[2,3'-bipiridina]-5-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico foi sintetizado de intermediários 1a e 2e4 usando o método geral C (condições B).
EXEMPLOS DE BIOLOGIA BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00962] Figura 1 representa o efeito de compostos 1; 2; 4; 5; 8; 10; 11 e 13 sobre lipólise induzida por isoprenalina em adipócitos isolados de ratos normais. Os compostos são testados em 30 μM de concentração final.
[00963] Figuras 2A e 2B representam a inibição de concentração de glicose sanguínea em ensaio OGTT seguindo injeção duas vezes ao dia (em 50 mg/kg) de composto 1 durante 28 dias.
Ensaio de ligação de membrana: ensaio de ligação de GTPYS.
[00964] O seguinte ensaio pode ser usado para determinação de ativação de GPR43. Quando um GPCR está em seu estado ativo, ou como um resultado de ligação de ligante ou ativação constitutiva, o receptor uniu-se à proteína G e estimula a liberação de GDP e subsequente ligação de GTP à proteína G. A subunidade alfa do complexo de proteína G-receptor age como uma GTPase e lentamente hidrolisa o GTP em GDP, em cujo ponto o receptor normalmente é desativado. Os receptores ativados continuam a permutar GDP por GTP. O análogo de GTP não hidrolisável, [35S]GTPYS, foi usado para demonstrar ligação de realce de [35S]GTPYS a membranas expressando receptores. O ensaio usa a capacidade de GPCR para estimular a ligação de [35S]GTPYS a membranas expressando os receptores pertinentes. O ensaio pode, portanto, ser usado no método de identificação direta para avaliar compostos candidate para GPCR endógeno ou não endógeno.
Preparação de extratos de membrana:
[00965] Extratos de membrana foram preparados de células expressando o receptor GPR43 humano (hGPR43) como segue: o meio foi aspirado e as células foram raspadas das placas em Ca++ e salina tamponada por fosfato livre de Mg++ (PBS). As células foram em seguida centrifugadas durante 3 minutos em 1500 g e os péletes foram ressuspensos em tampão A (Tris-HCl a 15 mM pH 7,5, MgCl2 a 2 mM, EDTA a 0,3 mM, EGTA a 1 mM) e homogeneizadas em um homogeneizador de vidro. A fração de membrana crua foi coletada por duas etapas de centrifugação consecutivas a 40.000 x g durante 25 minutos, separadas por uma etapa de lavagem em tampão A. O pélete final foi ressuspenso em 500 μl de tampão B (Tris-HCl a 75 mM pH 7.5, MgCl2 a 12,5 mM, EDTA a 0,3 mM, EGTA a 1 mM, sacarose a 250 mM) e congelada instantaneamente em nitrogênio líquido. O conteúdo de proteína foi ensaiado pelo método Folin.
Ensaio de GTPYS (método SPA):
[00966] O ensaio foi usado para determinar a atividade dos compostos da invenção.
[00967] O ensaio de [35S]GTPYS foi incubado em HEPES a 20 mM pH 7,4, NaCl a 100 mM, 10 μg/ml de saponina, a 30 mM de MgCl2, 10 μM de GDP, 5 μg membrana expressando hGPR43, 250 μg de contas de aglutinina de germe de trigo (Amersham, ref: RPNQ001), uma faixa de concentração de compostos da invenção (de 30 μM a 1 nM) em um volume final de 100 μl durante 30 minutos em temperatura ambiente. O propionato de SCFA foi usado a 1 mM de concentração final como o controle positivo. As placas foram em seguida centrifugadas durante 10 minutos a 2000 rpm, incubadas durante 2 horas em temperatura ambiente e contadas durante 1 min em uma registradora de cintilação (TopCount, PerkinElmer). Os resultados dos compostos testados são relatados como a concentração do composto requerida para obter 50% (EC50) do nível máximo da ativação induzida por estes compostos.
[00968] Quando testados no ensaio acima descrito e a título de ilustração, os compostos na Tabela 3 ativam o receptor de GPR43. O valor EC50 obtido é representado como segue: "+++" significa EC50 < 200 nM; "++" significa 200nM < EC50 <1 μM; "+" significa EC50 >1 μM . Tabela 3: Valores EC50 dos compostos em ensaio de GTPY35S.
Figure img0120
Figure img0121
Figure img0122
Figure img0123
Figure img0124
Figure img0125
Figure img0126
Figure img0127
Figure img0128
Figure img0129
Figure img0130
Ensaio de Ligação de Radioligante ( RLB) com extratos de mem- brana celular de cepa de célula recombinante de GPR43 humana
[00969] O ensaio de ligação de radioligante de GPR43 humano é realizado adicionando-se sucessivamente nas cavidades de uma placa de 96 cavidades (Master Block, Greiner, 786201), 50 μl de composto da invenção em concentrações crescentes (diluídos em tampão de ensaio: Tris a 50 mM pH 7.4), 25 μl de antagonista radiorrotulado (isto é, composto n°227 descrito em EP10305100.9) diluído em tampão de ensaio e 25 μl de extratos de membrana celular (10 μg proteína/cavidade). A concentração final de antagonista radiorrotulado no ensaio é 10 nM. A placa é incubada 60 min a 25°C em um banho de água e em seguida filtrada em filtros GF/B (Perkin Elmer, 6005177, pré-embebidos em 0,05% de Brij durante 2 horas em temperatura ambiente) com uma unidade de Filtração (Perkin Elmer). Os filtros são lavados 3 vezes com 0,5 ml de tampão de lavagem gelado (Tris a 50 mM pH 7.4). 50 μl de Microscint 20 (Packard) são adicionados e a placa é incubada 15 min em uma agitadora orbital e em seguida contada com um TopCount® para 1 min/cavidade.
[00970] Na Tabela 4 os resultados biológicos obtidos usando o ensaio RLB, como descrito acima, com os compostos da invenção, são mencionados em forma tabulada. Nesta tabela, a constante de inibição de ligação de radioligante realizada pelo composto da invenção (Ki) é dada. Os valores Ki (nM) obtidos são representados como segue: "+++" significa Ki < 1 μM; "++" significa 1 μM < Ki < 2 μM; "+"significa 2 μM < Ki. Tabela 4: Valores Ki dos compostos em ensaio RLB.
Figure img0131
Ensaio com base em célula: Fluxo de cálcio. O ensaio com base em Aequorin.
[00971] O seguinte ensaio pode ser usado para determinação de ativação de GPR43. O ensaio de aequorina usa a sensibilidade de apoaequorina mitocondrial à liberação de cálcio intracelular induzida pela ativação de GPCRs (Stables e outro, 1997, Anal. Biochem. 252:115-126; Detheux e outro, 2000, J. Exp. Med., 192 1501-1508). Em síntese, clones expressando GPCR são transfectados para coexpressar apoaequorina mitocondrial e Gα16. Células expressando receptor de GPR43 são incubadas com 5 μM de Coelenterazina H (Molecular Probes) durante 4 horas em temperatura ambiente, lavadas em meio de cultura DMEM-F12 e ressuspensas em uma concentração de 0,5 x 106 células/ml (a quantidade pode ser mudada para otimização). As células são em seguida misturadas com compostos testes e emissão de luz pela aequorina é registrada com um luminômetro durante 30 segundos. Os resultados são expressos como Unidades de Luz Relativa (RLU). Os controles incluem ensaios usando células não expressando GPR43 (transfectadas por simulação), a fim de excluir possíveis efeitos não específicos do composto candidato.
[00972] Atividade de aequorina ou níveis de cálcio intracelular são "mudados" se a intensidade de luz aumentar ou diminuir em 10% ou mais em uma amostra de células, expressando um GPR43 e tratada com um composto da invenção, com relação a uma amostra de células expressando o GPR43 porém não tratada com o composto da invenção ou com relação a uma amostra de células não expressando o GPR43 (células transfectadas por simulação) porém tratadas com o composto da invenção.
Ensaio com base em célula: Ensaio de acúmulo de fosfato de inositol intracelular. (Receptor associado a Gq)
[00973] O seguinte ensaio pode ser usado para determinação de ativação de GPR43. No dia 1, Células expressando GPR43 em fase de meio log são separadas com PBS-EDTA, centrifugadas a 2000 x g durante 2 minutos e ressuspensas em meio sem antibióticos. Após contagem, as células são ressuspensas a 4 x 105células/ml (a quantidade pode ser mudada para otimização) em meio sem antibióticos, distribuídas em uma placa de 96 cavidades (100 μl/cavidade) e a placa é incubada durante a noite a 37°C com 5% de CO2. No dia 2, o meio é removido e os compostos da invenção, em concentrações crescentes, são adicionados (24 μl/cavidade) e a placa é incubada durante 30 minutos a 37 °C em uma atmosfera umidificada de 95% de ar com 5% de CO2. As concentrações de IP1 são em seguida estimadas usando o kit de ensaio IP1-HTRF (Cisbio international, France) seguindo as recomendações do fabricante.
Ensaio com base em célula: ensaio de acúmulo de cAMP (receptor associado a Gi/o)
[00974] O seguinte ensaio pode ser usado para determinação de ativação de GPR43. Células expressando GPR43 em fase de meio log e cultivadas em meio sem antibióticos são separadas com PBS-EDTA, centrifugadas e ressuspensas em meio sem antibióticos. Células são contadas e ressuspensas em tampão de ensaio a 4.2 x 105 células/ml. Placas de 96 cavidades são carregadas com 12 μl de células (5 x 103 células/cavidade), 6 μl de composto da invenção em concentrações crescentes e 6 μl de Forscolina (concentração final de 10 μM). A placa é em seguida incubada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Após adição do tampão de lise, concentrações de cAMP são estimadas, de acordo com a especificação do fabricante, com o kit HTRF de CisBio International.
Ensaios in vitro para estimar a atividade do composto em cepa de célula 3T3-L1.
[00975] Cepa de célula de adipócitos 3T3-L1 foi descrita como modelo celular para avaliar compostos imitando efeito mediado por insulina tais como inibição de lipólise e ativação de captação de glicose.
Lipólise.
[00976] Células 3T3-L1 (ATCC) são cultivadas em Dulbecco's modified eagle's medium (DMEM) contendo 10% (v/v) de soro bovino (meio regular fresco) em placa de 24 cavidades. No dia 0 (2 dias após preadipócitos de 3T3-L1 atingiram a confluência), células são induzidas a diferenciar por insulina (10 μg/ml), IBMX (0,5 mM) e dexametasona (1 μM). No dia 3 e terceiro dia sim, terceiro dia não a seguir, meio regular fresco é substituído até o dia 14.
[00977] No dia 14, o meio é removido e células são lavadas duas vezes com 1 ml de um tampão de lavagem (Solução de sal equilibrada de Hank). A solução de lavagem é removida e o SCFA ou os compostos testados, ou uma combinação de ambos, são adicionados na concentração desejada in Hank's tampão suplementado com 2% BSA- FAF e incubada durante 10 minutes à 37°C. Em seguida, isoproterenol (100 nM) é adicionado para induzir lipólise e incubar durante 30 minutos a 37 °C. Os sobrenadantes são coletados em um recipiente livre de glicerol. 25 μl (a quantidade pode ser mudada para otimização) sobrenadantes livres de célula são dispensados em placa de microtítulo de 96 cavidades, 25 μl de reagente de ensaio de glicerol livre (Chemicon, a quantidade pode ser mudada para otimização) são adicionados em cada cavidade e a placa de ensaio é incubada durante 15 minutos em temperatura ambiente. A absorção é registrada com um espectrofotômetro a 540 ou 560 nm, usando os sobrenadantes, a quantidade de ácidos graxos livres pode ser estimada usando o kit de ensaio NEFA (Wako) de acordo com as recomendações do fabricante.
Captação de glicose.
[00978] Células 3T3-L1 são diferenciadas como anteriormente descrito com ou sem 30 μM de compostos testados (a concentração pode ser mudada para otimização) durante os 14 dias de diferenciação. No dia do experimento, as células são lavadas duas vezes com um bicarbonato de KREBS-Ringer (pH 7.3) suplementadas com piruvato de sódio a 2 mM e jejuadas durante 30 minutos no mesmo tampão a 37 °C em uma atmosfera contendo 5% de CO2 e 95% O2. Várias quantidades de SCFA, compostos testados ou combinação de ambos são em seguida adicionado com ou sem 10 nM de insulina (a quantidade pode ser mudada para otimização) durante 30 minutos a 37 °C em uma atmosfera contendo 5% de CO2 e 95% de O2. Em seguida, D-(3H)-2 deoxiglicose (0,2 μCi/cavidade) e D-2-deoxiglicose (0,1 mM) é adicionado durante 30 minutos. Para interromper a reação, as células são imersas em tampão de salina gelado, lavadas durante 30 min, e em seguida dissolvidas em NaOH a 1M a 55°C durante 60 minutos. NaOH é neutralizado com HCl a 1M. A radioatividade rotulada por 3H de uma alíquota do extrato é contada na presença de um tampão de cintilação.
Ensaios In vitro para estima a atividade do composto em cepa de célula NCI-H716.
[00979] A cepa de célula intestinal humana NCI-H716 foi descrita como modelo celular para avaliar compostos imitando efeito mediado por nutriente, tal como a secreção de peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1).
Liberação de GLP-1.
[00980] Células NCI-H716 (ATCC, Manassas) são cultivadas em Dulbecco's modified eagle's medium (DMEM) contendo 10% (v/v) soro bovino, 2 mM de L-glutamina, 100 lU/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina em frasco de 75 ml. Adesão celular e diferenciação endócrina são iniciadas cultivando as células em placa de 96 cavidades revestida com matrigel em DMEM com alto teor de glicose contendo 10% (v/v) soro bovino, 2 mM de L-glutamina, 100 IU/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina durante 2 dias.
[00981] No dia 2, o meio é removido e as células são lavadas uma vez com um tampão de lavagem preaquecido (solução de sal tamponada por fosfato). A solução de lavagem é removida e o SCFA ou os compostos testados, ou uma combinação de ambos, são adicionados na concentração desejada em DMEM com alto teor de glicose contendo 0.1% (v/v) soro bovino e incubada durante 2 horas a 37 °C. Os sobrenadantes são coletados em um recipiente usando os sobrenadantes livres de célula, a quantidade de GLP-1 é estimada usando um kit de ensaio ELISA específico de GLP-1 de acordo com as recomendações do fabricante (ALPCON).
Ensaios ex vivo para estimar a atividade do composto em adipócitos de rato ou camundongos normais e camundongos alimentados com dieta rica em gordura.
[00982] Camundongos C56Black6 machos são alojados em Gaiolas de alojamento de grupo IV do tipo Makrolon (56 x 35 x 20 cm3) em toda a fase experimental. Os filhotes de gaiolas de animais são mudados uma vez por semana. Eles são alojados em grupos de 10 animais em 12 luz escuro (às 20:30 horas luzes desligadas), 22 +/- 2 °C e 50 +/- 5 % de umidade relativa. Os animais são aclimatados uma semana. Durante a fase toda, dieta padrão ou dieta rica em energia de gordura (Research Diets, New Brunswick, NJ) e água potável são fornecidas ad libitum. Os animais são de 16 semanas de idade no momento do estudo.
[00983] Para manter apenas camundongos que responderam à dieta rica em gordura, glicemia em jejum, é medida nestes camundongos imediatamente antes de realizar o estudo ex-vivo.
Ensaio de captação de glicose em adipócitos isolados.
[00984] Os animais são mortos por deslocamento cervical e almofadas de gordura epidídimal são removidas e digeridas em tampão de colagenase a 37oC/120 rpm para aproximadamente 50 minutos. O digesto é filtrado por meio de gaze para remover os adipócitos, que são lavados e ressuspensos em tampão Krebs-Ringer Hepes (KRH) contendo 1% BSA, 200 nM de adenosina e 2 mM de glicose.
[00985] Adipócitos isolados são lavados em tampão KRH livre de glicose e ressuspensos para 30%. Os adipócitos são em seguida incubados a 37oC/80 rpm com o composto testado (30 μM, 10 μM e 1 μM) na presença ou ausência de insulina (10nM) durante 30 minutos. 2- deoxiglicose e 2-deóxi-D-[1-3H]-glicose (3H-2-DOG) são adicionados e a incubação continuada durante 10 minutos. As reações são em seguida interrompidas pela adição de citocalasina b seguido por centrifugação por meio de dinonilftalato para recuperar os adipócitos. A captação de 3H-2-DOG- foi medida por cintilação. Cada ponto dos dados é investigado em triplicatas em dois experimentos independentes.
Ensaio de lipólise em adipócitos isolados.
[00986] Os adipócitos isolados são diluídos para 5% em tampão KRH e são pré-tratados com o composto testado (30 μM, 10 μM e 1 μM) durante 30 min a 37oC/120 rpm. Após o pré-tratamento, isoprenalina (1 μM) é adicionada aos adipócitos seguido por 30 minutos de incubação a 37 °C/150 rpm. As reações são colocadas sobre gelo e o tampão é ensaiado espectrofotometricamente quanto à produção de NADH+ de esgotamento de glicerol em reações catalisadas por glicerol quinase e glicerol-3-fosfato desidrogenase e/ou Ácido Graxo Não Esterificado (NEFA). Cada ponto dos dados é investigado em triplicatas em dois experimentos independentes.
[00987] De acordo com o método descrito acima e a título de ilustração, os compostos n° 1; 2; 4; 5; 8; 10; 11 e 13 inibem a lipólise induzida por isoprenalina em adipócitos de rato normal, em uma concentração de 30 μM (figura 1).
Ensaio in vivo para estimar a atividade do composto em modelo de iabetes de roedor. Modelos de roedor genéticos:
[00988] Modelosde roedor de T2D associado com obesidade e resistência à insulina foram desenvolvidos. Modelos genéticos, tais como db/db e ob/ob em camundongos e fa/fa em ratos Zucker foram desenvolvidos para entender a patofisiologia da doença e testar compostos terapêuticos candidatos. Os animais homozigotos, camundongos C57 Black/6-db/db desenvolvidos por Jackson Laboratory são obesos, hiperglicêmicos, hiperinsulinêmicos e resistentes à insulina (J Clin Invest, 1990, 85:962-967), ao passo que os heterozigotos são magros e normoglicêmicos. No modelo db/db, os camundongos progressivamente desenvolvem insulinopenia com a idade, um aspecto comumente observado em estágios tardios de T2D humana quando os níveis de açúcar são insuficientemente controlados. Visto que este modelo se parece com aquele de T2D humana, os compostos são testados quanto as atividades incluindo, porém não limitados a, redução de glicose plasmática e triglicerídeos. Ratos Zucker (fa/fa) são severamente obesos, hiperinsulinêmicos, e resistentes à insulina, e a mutação fa/fa pode ser a equivalente de rato da mutação dB de murino.
[00989] Camundongos diabéticos obesos geneticamente alterados (db/db) (machos, 7 a 9 semanas de idade) são alojados sob condições de laboratório padrão a 22°C e 50% de umidade relativa, e mantidos em uma dieta de ração Purina de roedor e água ad libitum. Antes do tratamento, sangue é coletado da veia do rabo de cada animal e concentrações de glicose sanguínea são determinadas usando um sistema de monitoração de glicose básica de toque (Lifescan). Camundongos que têm níveis de glicose de plasma entre 250 a 500 mg/dl são usados. Cada grupo de tratamento consiste em diversos camundongos que são distribuídos de modo que a média de níveis de glicose seja equivalente em cada grupo no início do estudo. Camundongos db/db são dosados por bombas micro-osmóticas, inseridas usando anestesia por isofurano, para fornecer compostos da invenção, salina, ou um composto irrelevante para os camundongos intravenosamente (i.v). O sangue é amostrado da veia do rabo em intervalos a seguir, e analisados quanto às concentrações de glicose. Diferenças significantes entre os grupos (comparando os compostos da invenção com os tratados por salina) são avaliadas usando o teste t de Student.
[00990] Ob/ob ou camundongos obesos são camundongos deficientes de leptina que comem excessivamente e tornam-se profundamente obesos, hiperinsulinêmicos e hiperglicêmicos. Ele é um modelo animal de diabetes tipo II. Tal modelo pode ser usado para teste de tolerância à glicose oral (OGTTs). Um total de dezesseis (16) camundongos ob/ob machos (6 semanas de idade) foi obtido de Harlan. Na chegada à unidade animal, os camundongos foram alojados 4 por gaiola em gaiolas de roedores montadas com alimentadores contendo comida regular. Os camundongos foram colocados em um ciclo de luz- escuro de 12/12h (luz de 0600-1800 h) com condições de temperatura controladas (22-24°C). Glicose sanguínea após alimentação e peso corporal foram medidos no dia 2 na manhã entre 08:00 e 09:00. Os animais foram randomizados em 2 grupos de acordo com níveis de glicose após alimentação (no dia 2). Os 16 camundongos com glicose sanguínea e peso corporal mais próximos à média foram distribuídos nos seguintes grupos: Grupo 1: Veículo p.o. duas vezes ao dia, (n=8) e Grupo 2: composto da invenção, p.o., duas vezes ao dia, (n=8).
[00991] Dia 1 é o primeiro dia de dosagem. Os animais foram dosados com compostos da invenção às 07:00 da manhã e 04:00 da tarde durante 28 dias. No entardecer do dia 27, o alimento foi removido e os camundongos foram transferidos para gaiolas limpas. Os camundongos foram jejuados durante as 17 horas subsequentes até o OGTT ser realizado. Em 15 min, a glicose sanguínea foi medida (usando um analisador de glicose) e os animais foram dosados com os compostos da invenção ou veículo. No ponto do tempo 0, a glicose sanguínea foi medida novamente e a glicose foi administrada por gavagem oral (1g/kg de glicose). A glicose sanguínea foi em seguida medida nos pontos do tempo 15, 30, 45, 60 e 120 minutos. A área de glicose sanguínea sob a curva (AUC) de tempo -15 a 120 min foi em seguida calculada (GraphPad software). As porcentagens de inibição de AUC induzidas pelos compostos da invenção foram calculadas como segue: % de inibição de AUC: [1-(composto de AUC /veículo de AUC)]*100.
[00992] Quando testado no ensaio descrito acima, o composto 1 mostrou um % de inibição de AUC de 40%, indicando que o composto 1 é capaz de significantemente reduzir o nível de glicose sanguínea em modelo animal diabético (figuras 2A e 2B).
O camundongo alimentado com dieta rica em gordura:
[00993] Este modelo foi originalmente introduzido por Surwit e outro em 1988. O modelo tem mostrado ser acompanhado por resistência à insulina, como determinado por testes de tolerância à glicose intravenosa, e de compensação de ilhota insuficiente à resistência à insulina. O modelo, consequentemente, foi usado em estudos sobre patofisiologia de tolerância à glicose prejudicada (IGT) e diabetes tipo 2 e para desenvolvimento de novos tratamentos.
[00994] Camundongos C57BL/6J são mantidos em uma sala com temperatura controlada (22°C) em um ciclo de luz-escuro de 12-h. Uma semana após a chegada, os camundongos são divididos em dois grupos e são alimentados com uma dieta rica em gordura ou receberam alimentação contínua de uma dieta normal durante até 12 meses. Em base calórica, a dieta rica em gordura consiste de 58% de gordura de banha de porco, 25,6% de carboidrato, e 16,4% de proteína (total de 23,4 kJ/g), ao passo que a dieta normal contém 11,4% de gordura, 62,8% de carboidrato, e 25,8% de proteína (total de 12,6 kJ/g). A ingestão de alimento e peso corporal são medidos uma vez por semana, e amostras de sangue são retiradas em pontos do tempo indicados do plexo retrobulbar intraorbital de camundongos anestesiados não jejuados.
[00995] Para testes de tolerância à glicose intravenosa (IVGTTs), camundongos jejuados por 4 h são anestesiados com 7,2 mg/kg de fluanisona/fentanil e 15,3 mg/kg de midazolam. A seguir uma amostra de sangue é retirada do plexo capilar, intraorbital, retrobulbar, após o que D-glicose (1 g/kg) é injetada intravenosamente em uma veia do rabo (carga de volume de 10 l/g). Amostras de sangue adicionais são retiradas em 1, 5, 10, 20, 50, e 75 min após a injeção. Seguindo centrifugação imediata a 4C, o plasma é separado e armazenado a - 20C até análise. Para teste de tolerância à glicose oral (OGTTs), camundongos anestesiados jejuados por 16 h são administrados com 150 mg de glicose por gavagem através de um tubo gástrico (diâmetro externo de 1,2 mm), que é inserido no estômago. Amostras de sangue são retiradas em 0, 15, 30, 60, 90, e 120 min após a administração de glicose e manipuladas como acima.
[00996] Administração dos compostos: camundongos de cinco semanas de idade são alimentados com uma dieta rica em gordura ou normal durante 8 semanas. Após 4 semanas, os camundongos são adicionalmente administrados com o composto da invenção em sua água de beber (0,3 mg/ml, a quantidade pode ser mudada para otimização. Grupos controles são administrados com água da torneira sem o composto. Após mais 4 semanas, os camundongos são submetidos a um OGTT como descrito acima.
[00997] Medições de insulina e glicose: Insulina é determinada enzimaticamente usando um kit de ensaio ELISA (Linco Research, St. Charles, MO). A glicose plasmática é determinada pelo método de glicose oxidase.
Ensaio in vivo para estimar a atividade antiobesidade do composto em modelo de roedor. Ingestão alimentar aguda do camundongo e alteração de peso:
[00998] Camundongos tipo selvagens C57BL/6N machos são pesados e veículo ou os compostos testados são administrados por gavagem oral aos camundongos machos aproximadamente 30 min antes do início da fase escura do ciclo de luz. Os camundongos são alimentados ad libitum na fase escura após a dosagem. Uma alíquota pré-pesada de uma dieta rica em gordura de meio altamente saboroso é fornecida no depósito de alimento da gaiola 5 min antes do início da fase escura do ciclo de luz e pesada 2 e 18h após o início da fase escura do ciclo de luz.
Estudos agudos em ratos de obesidade induzida por dieta (DIO):
[00999] Para experimentos agudos, ratos de DIO Sprague-Dawley machos de Charles River Laboratories são originados de 4 semanas de idade em uma dieta moderadamente rica em gordura (32% kcal) e rica em sacarose (25% kcal). Os animais são usados em 12 semanas de idade e são mantidos em um ciclo de luz-escuro de 12/12h. Os ratos são randomizados em grupos (n=6/grupo) para a dosagem de compostos testados e veículo. Os ratos são pesados 17h após a dosagem para determinar os efeitos sobre o ganho de peso corporal durante a noite. Os compostos testados são administrados oralmente ou s.c. em quantidade desejada 1h antes do início do ciclo de escuro. Alimento em pó é fornecido em xícaras de alimento que são pesadas continuamente em intervalos de 5 min durante 18h e os dados são registrados usando um sistema computadorizado.
Estudos crônicos em ratos de obesidade induzida por dieta:
[001000] Para o experimento crônico de 14 dias, ratos de DIO Sprague-Dawley machos são obtidos como descrito acima. Os animais são usados em 15 semanas de idade e são mantidos em um ciclo de luz-escuro de 12/12 horas. Os ratos são condicionados para dosar durante 4 dias antes das medições de referência, usando uma gavagem oral ou uma rotina s.c. de veículo. A seguir, os animais são dosados diariamente com veículo ou composto por gavagem oral ou s.c.. O composto testado ou veículo é administrado 1h antes do ciclo de escuro durante 14 dias. A composição corporal é medida por densitometria de raio X de energia dual (DEXAscan) 5 dias antes do estudo e no final do estudo de 14 dias. Finalidades diárias incluíram peso corporal e ingestão de alimento.
Ensaio in vivo para estimar a atividade antilipolítica do composto em modelo de roedor.
[001001] Camundongos do tipo selvagem C57BL/6N machos são alojados um por gaiola em uma sala mantida em um ciclo de luz/escuro de 12h sob temperatura constante (22-25°C) com acesso ad libitum ao alimento e água. Os efeitos antilipolíticos dos compostos testados são estudados em camundongos acordados. Os animais são jejuados durante a noite antes do uso experimental. No dia do experimento, os animais são colocados em gaiolas metabólicas e deixados não agitados aclimar ao ambiente durante 1 a 2h. Amostras de sangue são retiradas em pontos do tempo indicados do plexo retrobulbar intraorbital. Uma solução salina de citrato de sódio a 1% é usada para estimular as linhagens. Uma amostra de sangue de pré-tratamento é obtida de cada animal para determinar os valores de referência para ácidos graxos livres (FFA) e triglicerídeos (TG). Os compostos testados são administrados por meio de gavagem oral, injeção sc, injeção iv ou injeção ip para cada série diferente de experimentos. Amostras de sangue são coletadas em tubos pré-resfriados pré-revestidos com heparina (200 μl de sangue, Li-heparina, Sarstedt) para determinação de triglicerídeos e glicerol e em EDTA tripotássico adicionado com fluoreto de sódio (200 μl de sangue, K3-EDTA, 1,6 mg/mL + NaF a 1%, Sarstedt) para determinação de ácidos graxos livres plasmáticos. Os tubos são colocados em gelo úmido durante o processamento. Amostras de sangue serão centrifugadas a 4000 x g, a 4°C, 15 min, o plasma resultante será transferido em tubos não revestidos e armazenado a -80°C até análises. O plasma é descongelado a 4°C para determinações de FFA e TG usando kits comerciais (Wako Chemicals). [001002] Ao mesmo tempo em que as modalidades da invenção foram ilustradas e descritas, não se pretende que estas modalidades ilustrem e descrevam todas as possíveis formas da invenção. De preferências, as palavras usadas no relatório são palavras de descrição em vez de limitação e entende-se que várias mudanças modem ser feitas sem afastar-se do espírito e escopo da invenção.

Claims (42)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0132
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R1e R2são H; D é C=O; L2é ligação simples; R é H ou alquila linear ou ramificada; Ar1é uma arila de 6 membros, heteroarila de 6 membros, cicloalquila de 5 a 6 membros, ou um grupo C3-C6 alquila linear ou ramificado, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados dentre halo, ciano, alquila, arila, e alcóxi; Ar2é um grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila monocíclica, cada dos quais sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupo(s) selecionados dentre halo, ciano, nitro, alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, benzoxazol-2-ila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, cicloalquilal- quilóxi, arilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ariloxialquila, arilcar- bonila, ou dois substituintes de um grupo haloalquilenodióxi, ou fundidos ao grupo cicloalquila pode ser uma ou mais porções arila, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, nitro, alquila, haloalquila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, arila opcionalmente substituído por um grupo cloro ou metila, hidroxila, alcóxi, alcoxialquila, alcoxialcóxi, haloalcóxi, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcional-mentesubstituído por um grupo flúor amino, alquilamino, alquilcarbo- nilamino, carbamoíla, carbamoilalquilóxi, carbamimidoíla, hidroxicarba- mimidoíla, alquilsulfonila, heterociclilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfa- moíla, alquilsulfonilamino e oxo; R3é H, ciano, alquila, hidroxialquila, aralquila, alcoxialquila, acetila, arilsulfonila; R3'é H ou C1-C4 alquila; R4é H, ciano, C1-C4 alquila, sendo que, exceto se indicado de outra forma, o grupo alquila, por si só ou como parte de outro substituinte, compreende 1 a 6 átomos de carbono; o grupo arila contém 5 a 12 átomos de carbono no anel; o grupo cicloalquilo contém 3 a 10 átomos no anel; o grupo heterociclilo contém 3 a 7 átomos no anel quando é monocíclico ou 7 a 11 átomos no anel quando é bicíclico e compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomos de N, O e/ou S; e heteroarila contém 5 a 12 átomos no anel, contém 1 ou 2 anéis e compreende um ou mais heteroátomos selecionados a partir de átomos N, O e/ou S sob a condição de que o composto é diferente de 1-benzoil-5-mesitilpirrolidina-2-carboxilato de (2S)-metila, 1-benzoil-5-(2,4,6-trietilfenil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S)- metila, ácido (2S,5S)-1-benzoil-5-mesitilpirrolidina-2-carboxílico, 1-benzoil-5-propilpirrolidina-2-carboxilato de (2S)-metila, 1-benzoil-5-propilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5S)-metila, 1-benzoil-5-propilpirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila, ácido (2R,5R)-1-(4-bromotiofeno-2-carbonil)-5- fenilpirrolidina-2-carboxílico, ácido (2R,5S)-1-(3-bromo-2,6-dimetoxibenzoil)-5- fenilpirrolidina-2-carboxílico, ácido 1-[7-(4-terc-butil-fenóxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinoline- 3-carbonil]-(5R)-fenil-pirrolidina-(2S)-carboxílico. e sob a condição de que: Ar2é diferente de ftalazin-6-ila, pirido[2,3-d]piridazin-2-ila, pirido[2,3-d]piridazin-3-ila, ou pirazino[2,3-d]piridazin-2-ila; e/ou R3não é uma hidroximetila mono substituída.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ib-1b':
Figure img0133
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual D , L , Ar , Ar , R, R , R , R , R e R são como definidos na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ib-1d:
Figure img0134
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual Ar1, Ar2, R1, R2e R são como definidos na reivindicação 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ib-1e:
Figure img0135
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual Ar2, R1R2e R são como definidos na reivindicação 1; R8, R8', R9, R9'e R10são independentemente selecionados de H, halo, ciano, alquila e arila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ib-1g:
Figure img0136
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R é como definido na reivindicação 1; R8, R8', R9, R9'e R10são como definidos na reivindicação 4; R11, R11', R12, R12'e R16são independentemente selecionados dentre H, halo, ciano, nitro, alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, arilóxi, cicloalquilalquilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ariloxialquila, arilcarbonila, ou um ou mais de R11e R12, ou R12e R16, ou R16e R12', ou R12'e R11'formam um grupo haloalquilenodióxi juntamente com o grupo fenila ao qual eles são ligados, cada dos referidos substituintes sendo opcionalmente substituído por um ou mais outros substituintes selecionados de halo, ciano, alquila, haloalquila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, arila opcionalmente substituído por um grupo cloro ou metila, hidroxila, alcóxi, alcoxialcóxi, haloalcóxi, alcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, arilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, carbamoíla, carbamoilalquilóxi, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino e oxo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ib-1g1:
Figure img0137
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R é como definido na reivindicação 1; R8, R8', R9, R9'e R10são como definidos na reivindicação 4; R16é como definido na reivindicação 5.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ib-1g1a:
Figure img0138
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R é como definido na reivindicação 1; R8, R8', R9, R9'e R10são como definidos na reivindicação 4; R17, R17', R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, ciano, alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, cicloalquilal- quilóxi, arilóxi, aralquilóxi, alquilamino, alquilsulfonila, alquilcarbonila- mino, carbamoíla, alquilsulfamoíla e alquilsulfonilamino.
8. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ib-1g2:
Figure img0139
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R é como definido na reivindicação 1; R8, R8', R9, R9'e R10são como definidos na reivindicação 4; R12e R12'são como definido na reivindicação 5.
9. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ib-1h:
Figure img0140
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R é como definido na reivindicação 1; R8, R8', R9, R9'e R10são como definidos na reivindicação 4; L4é uma ligação simples, -C(O)-, -O-, -O-C1-C3-alquileno ou -C1-C3-alquileno-O- opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de flúor ou metila; R11, R11', R12e R12'são como definidos na reivindicação 5; R13, R13', R14, R14'e R15são independentemente selecionados de H, halo ciano, alquila, haloalquila, cianometila, cicloalquila, heterociclila, arila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, aralquilóxi opcionalmente substituído por um flúor, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, carbamoíla, carbamoilalquilóxi, carbamimidoíla, hidroxicarbamimidoíla, alquilsulfonila, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracte-rizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ib-1h1:
Figure img0141
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R é como definido na reivindicação 1; R8, R8', R9, R9'e R10são como definidos na reivindicação 4; R12R13, R13', R14, R14'e R15são como definidos na reivindicação 9.
11. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracte-rizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ib-1h':
Figure img0142
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R é como definido na reivindicação 1; R8, R8', R9, R9'e R10são como definidos na reivindicação 4; R12é como definido na reivindicação 5; R16 é selecionado do grupo de porções heteroarila consistindo em:
Figure img0143
em que a seta marca o ponto de ligação ao anel fenila; R17, R17', R18, R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, ciano, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, cicloalquilalquilóxi, aralquilóxi, amino, alquila- mino, alquilcarbonilamino, carbamoíla, carbamimidoíla, hidroxicarba- mimidoíla, alquilsulfonila, alquilsulfamoíla, alquilsulfonilamino.
12. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula Ib-1h":
Figure img0144
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R8é F ou Cl e R9é H, ou ambos R8e R9são F; R é H, metila, etila ou terc-butila; A0, A0', A1, A2, A3, A4e A5são selecionados das combinações 1 a 24:
Figure img0145
Figure img0146
13. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracte-rizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ib-1i:
Figure img0147
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R é como definido na reivindicação 1; R8, R8', R9, R9'e R10são como definidos na reivindicação 4; 4 11 11' 12' 13 13' 14 14' 15 L , R , R , R R , R , R , R e R são como definidos na reivindicação 9; R16é como definido acima na reivindicação 5.
14. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracte-rizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ib-1j:
Figure img0148
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R é como definido na reivindicação 1; R8, R8', R9, R9'e R10são como definidos na reivindicação 4; 4 11 11' 12' 13 13' 14 14' 15 L , R , R , R , R , R , R , R e R são como definidos acima na reivindicação 9;
15. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracte-rizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ib-1k:
Figure img0149
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R é como definido na reivindicação 1; R8, R8', R9, R9'e R10são como definidos na reivindicação 4; R12'é H, flúor, cloro, CF3, metila ou metóxi; R17, R17', R18'e R19são independentemente selecionados de H, halo, ciano, nitro, alquila, haloalquila, alcoxialquila, alcóxi, cicloalquilalquilóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, amino, alquilcarbonilamino, alquilsulfonila, alquilsulfonilamino.
16. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracte-rizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ib-1l:
Figure img0150
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual R é como definido na reivindicação 1; R8, R8', R9, R9'e R10são como definidos na reivindicação 4; R20é uma arila ou heteroarila, cada da referida arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de halo, alquila, haloalquila, ciano, nitro, fenila opcionalmente substituído por um cloro, alcóxi, heterociclil- sulfonila, alquilsulfamoíla ou alquilsulfonilamino.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ic-1b':
Figure img0151
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual D 2 1 2 1 2 3 3’ 4 , L , Ar , Ar , R, R , R , R , R e R são como definidos na reivindicação 1.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que apresenta a fórmula Id-1b':
Figure img0152
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual D 2 1 2 1 2 3 3’ 4 , L , Ar , Ar , R, R , R , R , R e R são como definidos na reivindicação 1.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que apresenta a fórmula Ie-1b':
Figure img0153
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual D 2 1 2 1 2 3 3’ 4 , L , Ar , Ar , R, R , R , R , R e R são como definidos na reivindicação 1.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: 1 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 2 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 3 ácido (2S,5R)-1-(3-((4-clorobenzil)óxi)-5-metoxibenzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico 4 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 5 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-metil-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metóxi-5- fenetoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-(3,3-difenilpropóxi)-5- metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-metil-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metóxi-5-((4- (metilsulfonil)benzil)óxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3,5-dimetoxibenzoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(fenoximetil)benzoil)pirrolidina- 2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((2- fluorobenzil)óxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-5-metoxibenzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-fenetoxibenzoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3,5-dietoxibenzoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-fenetoxibenzoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-4-benzil-5-fenilpirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-isobutilbenzoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol- 6-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-fenilpirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-fluoro-5- metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-fenilnicotinoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metóxi-5-(2- metoxietóxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-metóxi-[1,1'-bifenil]-3- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metóxi-5- (trifluorometil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-metoxifenil)-5-fenil-1H- pirazol-3-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-isopropoxibenzoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-((3,5-dimetilisoxazol-4- il)metóxi)-5-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2,3-diidro-1H-indeno-2- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metil-5- (trifluorometóxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(3-(benzilóxi)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fenilpirimidina-5- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4- (trifluorometóxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol- 3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico formiato de 4-((2S,5R)-2-carbóxi-5-(2-clorofenil)pirrolidina-1- carbonil)-2,6-dimetoxipirimidin-1-io ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metil-5- (trifluorometil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(3-cloropiridin-2- il)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-hidróxi-5- (trifluorometil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5S)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-1-(3,5-dimetoxibenzoil)-5-fenilpirrolidina-2- carboxílico ácido (S)-5-([1,1'-bifenil]-3-il)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5S)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(piridin-2-il)pirrolidina- 2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5-fenilpicolinoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2R,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-fenilpirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-1-(3-metoxibenzoil)-5-(2-metoxifenil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2R,5S)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2R,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S)-5-(4-clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2- carboxílico 5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxilato de (2S,5R)-metila ácido (2S)-5-ciclo-hexil-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5S)-5-(2-clorofenil)-1-(3,5-dimetoxibenzoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-([1,1'-bifenil]-2-il)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina- 2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-fenilpirimidina-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(2- fluorofenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S, 5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(2- clorofenil)nicotinoi)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(2- metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(3- fluorofenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(3- metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(4- metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(4- fluorofenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-(2-clorofenil)pirimidina-5- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-metil-6- fenilnicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-cloro-2-(piridin-3-il)pirimidina-5-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-cloro-2-(piridin-2-il)pirimidina-5-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-cloro-2-(piridin-4-il)pirimidina-5-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piridin-2-il)benzoil)pirrolidina- 2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-((4-clorofenóxi)metil)benzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((4- fluorofenóxi)metil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((4- metoxifenóxi)metil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-((2-clorofenóxi)metil)benzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((2- metoxifenóxi)metil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((3- metoxifenóxi)metil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-((3-clorofenóxi)metil)benzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((p- tolilóxi)metil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((3- metoxibenzil)óxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-((3-clorobenzil)óxi)benzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((3,5-dimetilisoxazol-4- il)metóxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)metóxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piridin-2- ilmetóxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piridin-4- ilmetóxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piridin-3- ilmetóxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-metil-1H-pirazol-1- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(isoxazol-5- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-(p-tolil)-1H-1,2,3-triazol-1- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-oxo-3-fenil-4,5-diidro-1H- pirazol-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-(1H-pirazol-1-il)benzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(oxazol-5-il)benzoil)pirrolidina- 2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',5'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(pirimidin-5- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(furan-3-il)benzoil)pirrolidina- 2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-metoxipiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3-fluoropiridin-4- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piridin-3-il)benzoil)pirrolidina- 2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-(dimetilamino)piridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piridin-4-il)benzoil)pirrolidina- 2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-metilpiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-metoxipiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4-metoxipiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(3'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-(metilsulfonamido)-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-(metilsulfonamido)-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(metilsulfonamido)-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(naftalen-2- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-hidróxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(trifluorometóxi)-[1,1'-bifenil]- 4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2'-(benzilóxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-fenóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-isopropóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-isobutóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(ciclopropilmetóxi)-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-((4-fluorobenzil)óxi)-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-cloropiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-fluoropiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-cloropiridin-4- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)benzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-cloropiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-(6-(benzilóxi)piridin-3-il)benzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-(1H-pirazol-4-il)benzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(tiofen-3-il)benzoil)pirrolidina- 2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-ciclo-hexilbenzoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(tetraidro-2H-piran-4- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-fenoxibenzoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-benzilbenzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-benzoilbenzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(pirimidin-2- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-2- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,4-dimetoxipirimidin-5- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-metoxipirimidin-5- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-(dimetilamino)pirimidin-5- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-morfolinopirimidin-5- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-(piperidin-1-il)pirimidin-5- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(ciclo-hexanocarbonil)pirrolidina- 2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4-metilpiperidin-1-il)-3- nitrobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-oxopiperidin-1- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metil-4- morfolinobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piperidin-1- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-morfolinobenzoil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-cianofenil)piperidina-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4-clorofenil)ciclo- hexanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-fenilciclo- hexanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2R,5S)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(2- fluorofenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5-metóxi-6- fenilnicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2- metoxifenóxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3-metoxipiridin-4- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)- 4,4-dimetilpirrolidina-2-carboxílico ácido (2S)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-4- metilpirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',6'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',4'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2,2'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4'-cloro-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4-metoxipirimidin-5- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',4'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(piridin-3-il)pirrolidina- 2-carboxílico ácido (2R,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-fenil-1H-benzo[d]imidazol-5- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxilato de (2S,5R)-metila ácido (2S,4S,5R)-5-(2-clorofenil)-4-(hidroximetil)-1-(2'-metóxi- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,4S,5S)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)-4-(fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-4-ciano-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,3R,5R)-5-(2-clorofenil)-3-ciano-1-(2'-metóxi-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2'-cloro-2-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(2-metoxietóxi)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-metiltiofen-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',6'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2'-cloro-4'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metóxi-4-(pirimidin-5- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2'-carbamimidoil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(o- tolil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- metoxifenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(metoximetil)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metóxi-4-(2-metoxipirimidin-5- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-metoxipirazin-2- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-(2-metoxietóxi)piridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3-metoxipirazin-2- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-(2-cloro-4-(dimetilamino)pirimidin-5- il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipirimidin-4- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(dimetilamino)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-metoxipirimidin-4- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metóxi-4-(2-metoxipirimidin-4- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(4-(2-metoxipiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)benzoil)-5-(2- fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-metil-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5-fenilpirazina-2- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5-metóxi-6-(2- metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-metoxipirimidin-4- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piridazin-4- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4-(p-tolil)-1H-1,2,3-triazol-1- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-metoxifenil)piperidina-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-metoxifenil)piperazina-1- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-metoxipirimidin-5- il)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4-metoxipirimidin-5- il)piperazina-1-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metóxi-4-(4-metilpiperidin-1- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metóxi-4-(1-metilpiperidin-4- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-ciano-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico acid ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-isobutóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,4-dicloropirimidin-5- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-3- metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-(2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)benzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,3S,5S)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)-3-metilpirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoil)-5-(2- fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2'-(2-amino-2-oxoetóxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)- 5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-(ciclopropilmetóxi)-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5- fenilpirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(3-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(4-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico acid ácido (2S,5R)-5-(3-fluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(4-fluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-4-acetil-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,4S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)-4-(metoximetil)pirrolidina-2-carboxílico acid(2S,4S,5R)- 5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-4- (metoximetil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-metoxipirimidin-4- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-ciclo-hexil-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-(2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)benzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3-metoxipiridin-2- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2R,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5S)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2R,5S)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-metil-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2,6-difluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2,4-difluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2,4-diclorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-isobutil-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-isopropil-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4-(pirimidin-4-il)benzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-fluoro-4'-metóxi-[1,1'-bifenil]- 4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-fluoro-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]- 4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-etoxipiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-isopropoxipiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-metóxi-2-metilpiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4-(2-metoxipirimidin-4-il)benzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4-(pirimidin-5-il)benzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-4-ciano-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)-3-metilpirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,4S,5R)-5-(2-clorofenil)-4-ciano-1-(2'-metóxi-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)-4-metilpirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',3'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3',4'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',3',4'-trimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',3',6'-trimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3',5'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',5'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-isopropil-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2,2'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2-fluoro-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fluoro-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-ciclopentil-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-etil-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetilpiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-(2,4-bis(benzilóxi)pirimidin-5-il)benzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-([1,1':4',1''-terfenil]-4-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-propil-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4'-(terc-butil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)benzoil)-5- (2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5-(2-metoxifenil)pirazina-2- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metóxi-4-(4-metoxipiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metóxi-4-(6-metoxipiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4-(2-metoxipirimidin-5-il)benzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-(4-clorofenil)tiazol-2- il)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(5-metóxi-6-(2- metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(1-(benzo[d]oxazol-2-il)piperidina-4-carbonil)-5- (2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metóxi-4-(pirrolidin-1- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5-metóxi-6-(2- metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-metoxifenil)piperidina-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-3- metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-bromofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-ciano-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-ciano-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-ciano-2',4'-bis(2,2,2- trifluoroetóxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(3'-amino-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metil-3'-(metilsulfonamido)- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(3'-acetamido-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5- (2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5'-ciano-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5'-ciano-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4,6-dimetoxipiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3,6-dimetoxipiridazin-4- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5S)-5-isopentil-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-4'-(metilsulfonamido)- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4'-acetamido-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)- 5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(3'-carbamimidoil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-((E)-N'-hidroxicarbamimidoil)- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metóxi-4'-(metilsulfonamido)- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2,4-difluorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metóxi-4-(5-metoxipiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4'-amino-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',3,6'-trimetóxi-[2,3'-bipiridine]- 5-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(3'-carbamoil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5'-ciano-2',3'-dimetóxi-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-ciano-4',5'-dimetóxi-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3',4',5'-trimetóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(cianometil)-4',5'-dimetóxi- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3',4'-diciano-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5'-ciano-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fluoro-3',4'-dimetóxi-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3- fluorobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-fluoro-4-(6-metoxipiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-ciano-4- (trifluorometil)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4- carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(5'-ciano-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-fluorobenzoil)-5-(2- fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(3-fluoro-4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)-5-(2- fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)benzoil)-5-(2- fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(3'-carbamoil-4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5- (2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-nitro-4- (trifluorometil)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-(morfolinosulfonil)-2- nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-nitro-4-(piperidin-1- ylsulfonil)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-(N,N-dietilsulfamoil)-2- nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-metil-2-nitrofenil)piperidina- 4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-ciano-4-nitrofenil)piperidina- 4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-nitrofenil)piperidina-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-fluoro-4- nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(3-metóxi-4- nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(1-(5-cloro-2-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)-5- (2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-cianofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico acid ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-ciano-4'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fluoro-4'-(metilsulfonamido)- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fluoro-3'-(metilsulfonamido)- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-ciano-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-ciano-4- (metilsulfonamido)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-ciano-4- metoxifenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-(metilsulfonamido)-4- (trifluorometil)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-nitrofenil)piperidina-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-cianofenil)piperidina-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(3,5-difluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(3,4-difluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2,3-difluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2,5-difluorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-([1,1'-bifenil]-2-il)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2'-ciano-4'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(4-cianofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-metil-4-(fenilsulfonil)-1H- 1,2,3-triazol-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-ciano-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2'-cloro-5'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-ciano-4'-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-metóxi-4- (trifluorometil)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metil-3'-(N- metilmetilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-4'-(N- metilmetilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(5-ciano-2-metoxifenil)-5- metoxinicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(2,4-dimetoxifenil)-5- metoxinicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(2,4- dimetoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2'-ciano-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(3'-ciano-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2'-cloro-5'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)-3- fluorobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metil-3'-(N- metilmetilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metóxi-4'-(N- metilmetilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2- carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico 420 ácido (2S,5R)-5-(2,3-difluorofenil)-1-(4-(2,4-dimetoxipirimidin-5- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico 421 ácido (2S,5R)-1-(5'-ciano-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2,3- difluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico 422 ácido (2S,5R)-5-(2,3-difluorofenil)-1-(2'-metóxi-4'- (metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 423 ácido (2S,5R)-5-(2,3-difluorofenil)-1-(2'-metil-3'- (metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 424 ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metil-3'-(metilsulfonamido)- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 425 ácido (2S,5R)-5-(2,3-difluorofenil)-1-(4-(2-metoxipiridin-3- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico 426 ácido (2S,5R)-5-(2,3-difluorofenil)-1-(3-metóxi-4-(2- metoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico 427 ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(3-metóxi-4-(2-metoxipirimidin-5- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico 428 ácido (2S,5R)-5-(2,3-difluorofenil)-1-(4-(3,6-dimetoxipiridazin-4- il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico 429 ácido (2S,5R)-1-(5'-ciano-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5- (2,3-difluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico 430 ácido (2S,5R)-1-(5'-ciano-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2- fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico 431 ácido (2S,5R)-5-(2,3-difluorofenil)-1-(4-(3,6-dimetoxipiridazin-4- il)-3-fluorobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico 432 ácido (2S,5R)-1-(4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)-3-fluorobenzoil)-5- (2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico, e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um veículo, diluente, excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
22. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou prevenção de diabetes tipo II, obesidade, dislipidemia tal como dislipidemia mista ou diabética, hipercolesterolemia, baixo colesterol HDL, alto colesterol LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipoglicemia, hiperglicemia, intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipertensão, hiperlipoproteinemia, síndrome metabólica, síndrome X, distúrbios trombóticos, doença cardiovascular, aterosclerose e suas sequelas incluindo angina, claudicação, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral e outros, doenças renais, cetoacidose, nefropatia, neuropatia diabética, retinopatia diabética, doenças gordurosas hepáticas não alcoólicas tais como esteatose ou esteatoepatite não alcoólica (NASH).
24. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula E
Figure img0154
na qual R8é Cl ou F e R9é H, ou R8e R9são ambos F; R é metila, etila, benzila, alila, fenacila, metoximetila, metiltiometila, 2- metoxietoximetila, 2-trimetilsililetila ou terc-butildifenilsilila.
25. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta de fórmula F
Figure img0155
na qual R'é OH ou Cl; A0, A0', A1, A2, A3, A4e A5são selecionados das combinações 1 a 7, 9, 10, 13 a 15, 17 a 21, 23 e 24:
Figure img0156
Figure img0157
26. Processo para a preparação de um composto de formula Ib-1b' como definido na reivindicação 2,
Figure img0158
Ib-1b', no qual Ar2é como definido na reivindicação 2; Ar1é 2-clorofenila, 2-fluorofenila, 2,3-difluorofenila; R1, R2, R3, R3', R4e R são H; D é C=O; L2é uma ligação simples; o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que consiste em: a) o acoplamento de um composto de fórmula A
Figure img0159
na qual R8é Cl ou F e R9é H, ou R8e R9são ambos F; R é metila, etila, terc-butila, benzila, alila, fenacila, metoximetila, metiltiometila, 2-metoxietoximetila, 2-trimetilsililetila, terc- butildifenilsilila, com um composto de fórmula B
Figure img0160
na qual: Ar2é como definido na reivindicação 3; R"é Cl ou OL em que L é um grupo de ativação de ácido carboxílico, seguido por (b) um tratamento alcalino ou acídico, hidrogenólise ou tratamento com fluoreto do intermediário de éster obtido na etapa (a); etapa (b) sendo opcionalmente seguida por conversão de um composto de fórmula Ib-1b' em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. Processo para a preparação de um composto de fórmula Ib-1b' como definido na reivindicação 2,
Figure img0161
Ib-1b', na qual Ar1R3, R3', R4são como definidos na reivindicação 2; R1, R2, e R são H; D é C=O; L2é uma ligação simples; Ar2é selecionado de 4'-(2-metóxi-4-metilsulfonilamido-1,1'- bifenila), 4'-(2-metil-3-metilsulfonilamino-1,1'-bifenila), 4-(2- metoxipiridin-3-il)fenila, 4-(2,6-dimetoxipirimidin-5-il)fenila, 3-metóxi-4- (2-metoxipirimidin-5-il)fenila, 4-(3,6-dimetoxipiridazin-5-il)fenila, 4'-(5- ciano-2-metóxi-1,1'-bifenila), 4'-(5-ciano-2-metil-1,1'-bifenila), 3-fluoro- 4-(3,6-dimetoxipiridazin-5-il)fenila, (4-(4-metoxipiridin-3-il)fenila), (4'- (metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-il), (3'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]- 4-il), (4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)fenila), (5-metóxi-6-fenilpiridin-3-il), (4-(4-metoxipirimidin-5-il)fenila), (2,2'-dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-il), (3- metóxi-4-(4-metoxipiridin-3-il)fenila), (4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-3- metoxifenila), (4'-acetamido-2'-metóxi-[1,1'-bifenil]-4-il), (2'-ciano-4',5'- dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-il), (2'-metóxi-4'-(N-metilmetilsulfonamido)-[1,1'- bifenil]-4-il), (6-(2,4-dimetoxifenil)piridin-3-il), (4-(4,6-dimetoxipirimidin- 5-il)fenila), (4-(3-metoxipiridin-4-il)fenila); o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que consiste em: (a) o acoplamento de um composto de fórmula C
Figure img0162
na qual: Ar1, R3, R3'e R4são como definidos na reivindicação 3; R é metila, etila, terc-butila, benzila, alila, fenacila, metoximetila, metiltiometila, 2-metoxietoximetila, 2-trimetilsililetila, terc- butildifenilsilila, com um composto de fórmula D
Figure img0163
na qual R"é Cl ou OL, em que L é um grupo de ativação de ácido carboxílico; A0, A0', A1, A2, A3, A4e A5são selecionados das combinações 1 a 24:
Figure img0164
seguido por (b) um tratamento alcalino ou acídico, uma hidrogenólise, um tratamento com fluoreto do intermediário de éster obtido na etapa (a); etapa (b) sendo opcionalmente seguida por conversão de um composto de fórmula Ib-1b' em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
28. Processo para a preparação de um composto da fórmula Ib-1h" como definido na reivindicação 12,
Figure img0165
na qual R8é F ou Cl e R9é H, ou ambos R8e R9são F; R é H; A0, A0', A1, A2, A3, A4 e A5 são selecionados das combinações 1 a 24:
Figure img0166
o referido proceso sendo caracterizado pelo fato de que consiste em: (a) o acoplamento de um composto de fórmula A, como definido na reivindicação 26 com um composto de fórmula D, como definido na reivindicação 27, seguido por (b) um tratamento alcalino ou acídico, uma hidrólise, uma hidrogenólise, um tratamento com fluoreto do intermediário de éster obtido na etapa (a); etapa (b) sendo opcionalmente seguida por conversão de um composto de fórmula Ib-1h" em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metóxi-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metil-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (2S,5R)-1-(3-((4-clorobenzil)óxi)-5- metoxibenzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)- 1-(3-((4-clorobenzil)óxi)-5-metoxibenzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'- (trifluorometóxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'- (ciclopropilmetóxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin- 3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (2S,5R)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoil)-5- (2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',5'-dimetóxi-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
37. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5'-ciano-2'-metóxi-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
38. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5'-ciano-2'-metil-[1,1'- bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
39. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fluoro-3',4'- dimetóxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
40. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin- 3-il)-3-fluorobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
41. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (2S,5R)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3- fluorobenzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
42. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (2S,5R)-1-(5'-ciano-2'-metil-[1,1'-bifenil]- 4-carbonil)-5-(2,3-difluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
BR112012018374-5A 2009-12-18 2010-12-17 Derivados de ácido carboxílico de pirrolidina ou tiazolidina para distúrbios metabólicos como agonistas de receptor 43 acoplado à proteína g (gpr43), seu processo de preparação e composição farmacêutica BR112012018374B1 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09306270.1 2009-12-18
EP09306270 2009-12-18
US37337010P 2010-08-13 2010-08-13
US61/373.370 2010-08-13
US37601310P 2010-08-23 2010-08-23
US61/376.013 2010-08-23
PCT/EP2010/070040 WO2011073376A1 (en) 2009-12-18 2010-12-17 Pyrrolidine or thiazolidine carboxylic acid derivatives, pharmaceutical composition and methods for use in treating metabolic disordersas as agonists of g- protein coupled receptor 43 (gpr43)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112012018374A2 BR112012018374A2 (pt) 2017-03-28
BR112012018374B1 true BR112012018374B1 (pt) 2021-09-21

Family

ID=42236460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112012018374-5A BR112012018374B1 (pt) 2009-12-18 2010-12-17 Derivados de ácido carboxílico de pirrolidina ou tiazolidina para distúrbios metabólicos como agonistas de receptor 43 acoplado à proteína g (gpr43), seu processo de preparação e composição farmacêutica

Country Status (22)

Country Link
US (6) US9695120B2 (pt)
EP (2) EP3255038A1 (pt)
JP (1) JP6144913B2 (pt)
KR (1) KR101827529B1 (pt)
CN (1) CN102812003B (pt)
AU (1) AU2010332765C1 (pt)
BR (1) BR112012018374B1 (pt)
CA (1) CA2784528C (pt)
CY (1) CY1119730T1 (pt)
DK (1) DK2513053T3 (pt)
EA (1) EA023861B3 (pt)
ES (1) ES2655091T3 (pt)
HR (1) HRP20171991T1 (pt)
HU (1) HUE038064T2 (pt)
LT (1) LT2513053T (pt)
MX (1) MX339252B (pt)
NO (1) NO2513053T3 (pt)
PL (1) PL2513053T3 (pt)
PT (1) PT2513053T (pt)
RS (1) RS56751B1 (pt)
SI (1) SI2513053T1 (pt)
WO (1) WO2011073376A1 (pt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2513053T1 (en) * 2009-12-18 2018-02-28 Ogeda Sa Pyrrolidine carboxylic acid derivatives as G-protein-coupled receptor 43 agonists (GPR43), pharmaceutical composition and methods for use in the treatment of metabolic disorders
PL2800738T3 (pl) * 2012-01-06 2020-10-19 Novartis Ag Związki heterocykliczne i sposoby ich stosowania
JP2015522080A (ja) 2012-07-11 2015-08-03 エルセリクス セラピューティクス インコーポレイテッド スタチン、ビグアナイド、およびさらなる薬剤を含む心血管代謝性リスクを減少させるための組成物
JP6423372B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力なｒｏｃｋ１およびｒｏｃｋ２阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
JP6854126B2 (ja) * 2013-11-27 2021-04-07 エピックス セラピューティクス 炎症性疾患の治療に使用するための化合物、医薬組成物、および方法
ES2838573T3 (es) * 2014-08-21 2021-07-02 Bristol Myers Squibb Co Derivados de benzamida ligados como inhibidores potentes de ROCK
KR101656662B1 (ko) 2014-11-18 2016-09-12 한국생명공학연구원 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복사미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN107033015B (zh) * 2017-06-02 2019-04-30 南京欧信医药技术有限公司 一种药物中间体的合成方法
UA126458C2 (uk) 2018-02-13 2022-10-05 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
TWI732245B (zh) 2018-07-13 2021-07-01 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CA3134613A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting prmt5
WO2021018786A1 (en) 2019-07-26 2021-02-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of ffar2 agonists for the treatment of bacterial superinfections post-viral infection
CN110981779B (zh) * 2019-11-23 2021-02-26 武汉理工大学 R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法
JP2023529885A (ja) 2020-06-10 2023-07-12 エピックス セラピューティクス （２ｓ，５ｒ）－５－（２－クロロフェニル）－１－（２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸の合成
WO2024079206A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Epics Therapeutics Polymorphs of (2s,5r)-5-(2-chlorophenyl)-1-(2'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid and preparation processes thereof

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3542788A (en) 1968-06-12 1970-11-24 Searle & Co 1-amino-5-phenyl-2-pyrrolepropionic acid and congeners
US4006075A (en) 1975-01-06 1977-02-01 Exxon Research And Engineering Company Method of regenerating a cracking catalyst with substantially complete combustion of carbon monoxide
DE3421295A1 (de) 1984-06-08 1985-12-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue pyrrolidincarbonsaeurederivative, verfahren zu ihrer herstellung
JPH06104658B2 (ja) * 1988-06-23 1994-12-21 三菱化成株式会社 ピロールカルボン酸誘導体
FR2678938B1 (fr) * 1991-07-10 1993-10-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant.
GB9206757D0 (en) * 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
AU1856997A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
JP3005469B2 (ja) 1996-06-05 2000-01-31 住友軽金属工業株式会社 内面スズめっき長尺銅管の製造方法
US6177464B1 (en) 1997-03-14 2001-01-23 Sepracor, Inc. Ring opening metathesis of alkenes
AU2001259511A1 (en) 2000-05-05 2001-11-20 Smith Kline Beecham Corporation Novel anti-infectives
US7105556B2 (en) * 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2003037895A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Glaxo Group Limited 4-(6-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
FI20030014A0 (fi) * 2003-01-03 2003-01-03 Orion Corp Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä
US20040142379A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-22 Carlsberg Research Laboratory Affinity fishing for ligands and proteins receptors
EP1660439A2 (en) 2003-08-08 2006-05-31 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005014532A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
TW200528107A (en) * 2003-11-25 2005-09-01 Nissan Chemical Ind Ltd T-type calcium channel inhibitor
WO2005122379A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Alpha-4 beta-1 integrin ligands for imaging and therapy
EP1797435A2 (en) 2004-09-22 2007-06-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Gpr43 and modulators thereof for the treatment of metabolic-related disorders
US7759337B2 (en) 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
US7425633B2 (en) * 2005-08-26 2008-09-16 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
US8202902B2 (en) * 2006-05-05 2012-06-19 The Regents Of The University Of Michigan Bivalent SMAC mimetics and the uses thereof
WO2009003009A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidine as anti-infectives
US20090233972A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Yat Sun Or Substituted heterocycles as anti-infectives
US20100074863A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Yat Sun Or Anti-infective pyrrolidine derivatives and analogs
SI2513053T1 (en) * 2009-12-18 2018-02-28 Ogeda Sa Pyrrolidine carboxylic acid derivatives as G-protein-coupled receptor 43 agonists (GPR43), pharmaceutical composition and methods for use in the treatment of metabolic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
US20190300478A1 (en) 2019-10-03
AU2010332765A2 (en) 2012-08-09
EA201200918A1 (ru) 2012-12-28
PT2513053T (pt) 2018-01-09
CA2784528C (en) 2018-05-01
EP2513053B1 (en) 2017-10-04
JP2013514330A (ja) 2013-04-25
US9695120B2 (en) 2017-07-04
LT2513053T (lt) 2018-01-25
DK2513053T3 (en) 2018-01-08
EA023861B3 (ru) 2016-09-30
EP2513053A1 (en) 2012-10-24
MX339252B (es) 2016-05-18
CN102812003A (zh) 2012-12-05
US10017468B2 (en) 2018-07-10
CN102812003B (zh) 2015-01-21
US20130023539A1 (en) 2013-01-24
US20200347016A1 (en) 2020-11-05
CA2784528A1 (en) 2011-06-23
US20200148636A1 (en) 2020-05-14
US20180297944A1 (en) 2018-10-18
PL2513053T3 (pl) 2018-03-30
KR20140057690A (ko) 2014-05-13
NO2513053T3 (pt) 2018-03-03
AU2010332765A1 (en) 2012-08-09
SI2513053T1 (en) 2018-02-28
WO2011073376A1 (en) 2011-06-23
US10358416B2 (en) 2019-07-23
EA023861B1 (ru) 2016-07-29
ES2655091T3 (es) 2018-02-16
KR101827529B1 (ko) 2018-02-09
AU2010332765C1 (en) 2016-09-29
HUE038064T2 (hu) 2018-10-29
US11072582B2 (en) 2021-07-27
MX2012007030A (es) 2013-02-21
HRP20171991T1 (hr) 2018-02-23
JP6144913B2 (ja) 2017-06-07
BR112012018374A2 (pt) 2017-03-28
US20170283376A1 (en) 2017-10-05
US10577318B2 (en) 2020-03-03
AU2010332765B9 (en) 2015-11-05
RS56751B1 (sr) 2018-04-30
AU2010332765B2 (en) 2015-06-18
CY1119730T1 (el) 2018-06-27
US10781171B2 (en) 2020-09-22
EP3255038A1 (en) 2017-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11072582B2 (en) Substituted pyrrolidines as G-protein coupled receptor 43 agonists
US20110230477A1 (en) Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating metabolic disorders
AU2014356460B2 (en) Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating inflammatory diseases
AU2015202588B2 (en) Pyrrolidine carboxylic acid derivatives, pharmaceutical composition and methods for use in treating metabolic disorders as agonists of G-Protein Coupled Receptor 43 (GPR43)

Legal Events

Date Code Title Description
B11Z Dismissal: petition dismissal - article 216, par 2 of industrial property law
B11M Decision cancelled [chapter 11.13 patent gazette]
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: OGEDA S.A. (BE)

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: EPICS THERAPEUTICS (BE)

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 17/12/2010, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.