CN112654350A - 使用nlrp3拮抗剂治疗对tnf抑制剂有抗性的受试者或针对所述患者选择治疗的方法 - Google Patents

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S·古什
G·格利克
J·卡茨
A·W·小奥皮帕里
W·鲁什
H·M·塞德尔
沈东明
S·文卡特拉曼
D·G·温克勒
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Abstract

本文提供了治疗受试者的方法，所述方法包括向鉴定为具有相比于参考水平而言NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的细胞的受试者施用治疗有效量的NLPR3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。本文提供了治疗受试者的方法，针对受试者选择治疗的方法，选择受试者进行治疗的方法，以及选择受试者以参加包括施用治疗有效量的NLRP3拮抗剂的临床研究的方法。还提供了治疗对抗TNFα剂具有抗性的受试者的方法以及确定抗TNFα剂治疗的功效的方法。还提供了用NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂的组合治疗受试者的方法。

Description

使用NLRP3拮抗剂治疗对TNF抑制剂有抗性的受试者或针对所 述患者选择治疗的方法
技术领域
本披露部分地涉及治疗受试者的方法，所述方法包括施用NLRP3拮抗剂。本披露还部分地涉及用于在受试者中治疗TFNα相关疾病和抗TNFα抗性的方法、组合和组合物，所述方法、组合和组合物包括施用NLRP3拮抗剂、NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂、或包含NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂的组合物。
背景技术
NLRP3炎性小体是炎症过程的一个组分，并且其异常激活在遗传性障碍(如隐热蛋白(cryopyrin)相关周期性综合征(CAPS))中是病原性的。遗传性CAPS穆克勒-威尔斯(Muckle-Wells)综合征(MWS)、家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)，和新生儿发作多系统炎症性疾病(NOMID)是已报道与NLRP3的功能获得性突变相关的适应证的实例。
NLRP3中的改变与多种复杂疾病的发病有关，包括但不限于肠道疾病(例如，克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、炎症性肠病(IBD))、肾疾病(例如，急性和慢性肾损伤)、肺病(例如，哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化)、肝脏疾病(例如，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、病毒性肝炎、肝硬化)、代谢障碍(例如，2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风)、肌肉骨骼疾病(例如，硬皮病)、胰腺疾病(例如，急性和慢性胰腺炎)、皮肤疾病(例如，牛皮癣)、自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、爱迪生氏病)、中枢神经系统的疾病(例如，阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和帕金森氏病)、血管障碍(例如，巨细胞动脉炎)、骨障碍(例如，骨关节炎、骨质疏松症)、眼睛疾病(例如，青光眼和黄斑变性)、由病毒感染引起的疾病(例如，HIV和AIDS)、恶性贫血、癌症和衰老。
用抗TNFα剂治疗了数名患有炎症性或自身免疫性疾病的患者。此类患者的亚群发展出对用抗TNFα剂的治疗的抗性。希望开发出用于降低患者对抗TNFα剂的抗性的方法。
鉴于以上，还希望提供用于治疗炎症性或自身免疫性疾病的替代疗法(例如NLRP3炎性小体抑制剂)，以避免或最小化抗TNFα剂的使用。
肠病(IBD)(包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD))是慢性疾病，其特征在于屏障功能障碍以及肠道内不受控制的炎症和粘膜免疫反应。许多炎症性途径牵涉到IBD的进展，并且抗炎疗法，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)阻断在临床上已显示出疗效(Rutgeerts P等人N Engl J Med[新英格兰医学杂志]2005；353:2462-76)。然而，抗TNFα疗法未显示出完全疗效，不过，其他细胞因子如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-21、和IL-23已显示出驱动IBD的炎症性疾病病理学(Neurath MF Nat Rev Immunol[自然评论免疫学]2014；14；329-42)。IL-1β和IL-18由NLRP3炎性小体应答于病原性危险信号而产生，并且已显示出在IBD中起作用。抗IL-1β疗法在患有由CARD8或IL-10R中的基因突变驱动的IBD的患者中有效(Mao L等人,J Clin Invest[临床研究杂志]2018；238:1793-1806；Shouval DS等人,Gastroenterology[胃肠病学]2016；151:1100-1104)，IL-18遗传多态性已与UC(Kanai T等人,Curr Drug Targets[当前药物靶标]2013；14:1392-9)有关联，并且NLRP3炎性小体抑制剂已显示出在IBD的鼠类模型中有效(Perera AP等人,Sci Rep[科技报告]2018；8:8618)。从IBD患者固有层分离的常驻肠道免疫细胞可以自发地或在LPS刺激时产生IL-1β，而这种IL-1β产生可以通过离体添加NLRP3拮抗剂来阻断。基于显示炎性小体驱动的IL-1β和IL-18在IBD病理学中起作用的强有力的临床和临床前证据，很明显，NLRP3炎性小体抑制剂可能是UC、克罗恩病或IBD患者亚群的有效治疗选择。这些患者亚群可以通过以下来定义：其炎性小体相关细胞因子(IL-1β、IL-6和IL-18)的外周或肠道水平，使IBD患者偏向于具有NLRP3炎性小体激活的遗传因素，如包括ATG16L1、CARD8、IL-10R或PTPN2的基因中的突变(Saitoh T等人,Nature[自然]2008；456:264；Spalinger MR,Cell Rep[细胞报告]2018；22:1835)，或其他临床基本原理，如对TNF疗法无应答。
尽管抗TNF疗法是克罗恩病的有效治疗选择，但仍有40％的患者无应答。三分之一的无应答CD患者在治疗开始时对抗TNF疗法无应答，而另外的三分之一随着时间的推移对治疗失去应答(继发性无应答)。继发性无应答可能是由于产生了抗药物抗体，或者是由于免疫区室的使患者对抗TNF脱敏的变化(Ben-Horin S等人,Autoimmun Rev[自身免疫综述]2014；13:24-30；Steenholdt C等人Gut[肠道]2014；63:919-27)。抗TNF通过引起肠中的病原性T细胞凋亡，从而消除T细胞介导的炎症应答来减轻IBD中的炎症(Van den Brande等人Gut[肠道]2007:56:509-17)。与TNF有应答患者相比，TNF无应答CD患者的肠道中NLRP3表达增加并且IL-1β产生增加(Leal RF等人Gut[肠道]2015；64:233-42)，这表明NLRP3炎性小体途径激活。此外，允许TNF介导的T细胞增殖的TNF-受体2(TNF-R2)的表达增加(Schmitt H等人Gut[肠道]2018；0:1-15)。肠道中的IL-1β信号传导促进向可以逃逸抗TNF-a介导的细胞凋亡的Th1/17细胞的T细胞分化。因此，有可能的是，NLRP3炎性小体激活可能通过使肠道中的病原性T细胞敏感于抗TNF-α介导的细胞凋亡来使CD患者对抗TNF-α疗法无应答。自TNF抗性克罗恩患者的肠道分离的免疫细胞的实验数据显示，这些细胞自发地释放IL-1β，所述释放可以通过添加NLRP3拮抗剂来抑制。将预期NLRP3炎性小体拮抗剂-部分地通过阻断IL-1β分泌-抑制导致抗TNF无应答性的机制，从而使患者重新敏感于抗TNF疗法。在未接受过抗TNF疗法的IBD患者中，将预期用NLRP3拮抗剂的治疗通过阻断导致无应答的机制来预防一级和二级无应答性。
在肠道中局部有效的NLRP3拮抗剂可以是单独地或与抗TNF疗法组合地有效治疗IBD；特别是治疗TNF抗性CD的药物。对IL-1β和TNF-α两者的全身性抑制已显示出增加机会性感染的风险(Genovese MC等人,Arthritis Rheum[关节炎与风湿病]2004；50:1412)，因此，仅在炎症位点阻断NLRP3炎性小体将降低中和IL-1β和TNF-α二者中固有的感染风险。在细胞中的NLRP3-炎性小体驱动的细胞因子分泌测定中有效力，但在体外在通透性测定如MDCK测定中具有低通透性的NLRP3拮抗剂在大鼠或小鼠药代动力学实验中具有差的全身性生物利用率，但出于肠道限制目的，在结肠和/或小肠中的高水平化合物可以是有用的治疗选择。
本发明提供了解决与抗TNFα剂相关的以上问题的用于治疗炎症性或自身免疫性疾病(包括IBD)的替代疗法。
发明内容
本发明基于与受试者对NLRP3拮抗剂治疗的敏感性相关的突变和mRNA/蛋白质表达谱的发现。
本发明还涉及申请人的以下发现：抑制NLRP3炎性小体可以增加受试者对抗TNFα剂的敏感性或可以克服受试者中的对抗TNFα剂的抗性、或者确实提供了抗TNFα剂的替代疗法。
本文提供了治疗受试者的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有相比于参考水平具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的细胞的受试者；并且(b)向所述鉴定的受试者施用治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
本文提供了用于在有需要的受试者中治疗炎症性或自身免疫性疾病(包括IBD，如UC和CD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的NLRP3激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，其中NLRP3拮抗剂是靶向肠道的NLRP3拮抗剂。
本文提供了治疗受试者的方法，所述方法包括：向鉴定为具有相比于参考水平具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的细胞的受试者施用治疗有效量的NLPR3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。
本文提供了针对受试者选择治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有相比于参考水平具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的细胞的受试者；并且(b)针对所述鉴定的受试者选择治疗，所述治疗包括治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
本文提供了针对受试者选择治疗的方法，所述方法包括：针对鉴定为具有相比于参考水平具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的细胞的受试者，选择包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体的治疗。
本文提供了选择受试者进行治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有相比于参考水平具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的细胞的受试者；并且(b)选择鉴定的受试者，用于用治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体进行治疗。
本文提供了选择受试者进行治疗的方法，所述方法包括：选择鉴定为具有相比于参考水平具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的细胞的受试者，用于用治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体进行治疗。
本文提供了选择受试者以参加临床试验的方法，所述方法包括：鉴定具有相比于参考水平具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的癌细胞的受试者；以及选择鉴定的受试者以参加临床试验，所述临床试验包含施用治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。
本文还提供了选择受试者以参加临床试验的方法，所述方法包括：选择鉴定为具有相比于参考水平具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的细胞的受试者，以参加包含施用治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体的临床试验。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有在NLRP3基因中具有功能获得性突变的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自所述受试者的细胞中的CARD8基因中的功能丧失性突变。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有在CARD8基因中具有功能丧失性突变的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自所述受试者的细胞中的NLRP3基因中的功能获得性突变和CARD8基因中的功能丧失性突变。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有在NLRP3基因中具有功能获得性突变和在CARD8基因中具有功能丧失性突变的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3基因中的功能获得性突变导致具有Q705K氨基酸取代的NLRP3蛋白的表达。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述CARD8基因中的功能丧失性突变是rs2043211处的C等位基因。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，鉴定具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者已经确定具有NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种的水平升高的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者已经确定具有NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有克罗恩病，炎症性肠病(IBD)，或其他胃肠、自身免疫性、或自身炎症性障碍。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3基因中的突变，所述突变导致来自所述受试者的细胞中具有T350M和R262M氨基酸取代中的一种或两种的NLRP3蛋白的表达。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有细胞，所述细胞具有导致具有T350M和R262M氨基酸取代中的一种或两种的NLRP3蛋白表达的NLRP3基因。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有遗传性周期性发热。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3基因中的突变，所述突变导致来自受试者的细胞中具有A441V、V200M、E629G、和L355P氨基酸取代中的一种或多种的NLRP3蛋白的表达。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有细胞，所述细胞具有导致具有A441V、V200M、E629G、和L355P氨基酸取代中的一种或多种的NLRP3蛋白表达的NLRP3基因。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3基因中的突变，所述突变导致来自受试者的细胞中具有R260W、G571R、和A354V氨基酸取代中的一种或多种的NLRP3蛋白的表达。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有细胞，所述细胞具有导致具有R260W、G571R、和A354V氨基酸取代中的一种或多种的NLRP3蛋白表达的NLRP3基因。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有穆克勒-威尔斯综合征(MWS)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3基因中的突变，所述突变导致来自受试者的细胞中具有D305N和F311S氨基酸取代中的一种或两种的NLRP3蛋白的表达。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定细胞，所述细胞具有导致具有D305N和F311S氨基酸取代中的一种或两种的NLRP3蛋白表达的NLRP3基因。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有婴儿慢性神经皮肤关节综合征综合征(Cinca syndrome)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3基因中的突变，所述突变导致来自受试者的细胞中具有R920Q氨基酸取代中的一个或两个的NLRP3蛋白的表达。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有在NLRP3基因中具有突变的细胞，所述突变导致具有R920Q氨基酸取代的NLRP3蛋白的表达。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有耳聋，伴或不伴有炎症。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3基因中的突变，所述突变导致来自受试者的细胞中具有D21H氨基酸取代的NLRP3蛋白的表达。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有细胞，所述细胞具有导致具有D21H氨基酸取代的NLRP3蛋白表达的NLRP3基因。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有遗传性一过性角膜内皮炎(keratoendotheliitis fugax hereditaria)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有对在任何身体部位存在活动性感染的感染性疾病的不适当宿主应答。在一些实施例中，对在任何身体部位存在活动性感染的感染性疾病的不适当宿主应答选自由以下组成的组：败血性休克、弥散性血管内凝血、和成人呼吸窘迫综合征。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有由于抗原、抗体和/或补体沉积引起的急性或慢性炎症。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有炎症性疾病或病症。在一些实施例中，所述炎症性疾病或病症选自由以下组成的组：关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、心内膜炎、肾小球肾炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎、心包炎、再灌注损伤、血管炎、骨关节炎、COPD、牙周疾病、葡萄膜炎、皮肤T细胞淋巴瘤、和黏膜炎(例如口腔粘膜炎、食道粘膜炎、和肠粘膜炎)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有急性和迟发性超敏反应、移植排斥、或移植物抗宿主病(GVHD)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有选自由以下组成的组的自身免疫性疾病：1型糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、爱迪生氏病、恶性贫血、多发性硬化症、炎症性肠病(IBD)、硬皮病、和牛皮癣。在一些实施例中，所述IBD选自由以下组成的组：克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性结肠炎、医源性自身免疫性结肠炎、溃疡性结肠炎、由一种或多种化学治疗剂诱导的结肠炎、由过继性细胞疗法治疗诱导的结肠炎、与一种或多种同种免疫疾病(例如GVHD)相关的结肠炎、放射性肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微镜性结肠炎、和放射性肠炎、乳糜泻、和炎症性肠综合征。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有代谢障碍。在一些实施例中，所述代谢障碍选自由以下组成的组：2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、和假性痛风。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有中枢神经系统的疾病。
在一些实施例中，所述中枢神经系统的疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、和帕金森病。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肺病。在一些实施例中，所述肺病是哮喘、COPD、特发性肺纤维化、或囊性纤维化。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肝脏疾病。
在一些实施例中，所示肝脏疾病选自由以下组成的组：NASH综合征、病毒性肝炎、和肝硬化。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有胰腺疾病，例如急性或慢性胰腺炎。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肾疾病，例如急性或慢性肾损伤。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肠道疾病，例如克罗恩病或溃疡性结肠炎。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有皮肤疾病，例如牛皮癣。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肌肉骨骼疾病，例如硬皮病。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有血管障碍，例如巨细胞动脉炎。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有骨障碍，例如骨关节炎、骨质疏松症、和骨硬化病障碍。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有眼睛疾病，例如青光眼或黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有由病毒感染引起的疾病，例如HIV或AIDS。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有癌症，例如非小细胞肺癌、急性淋巴细胞性白血病(ALL)(对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL)、多发性骨髓瘤、早幼粒细胞性白血病、胃癌、和肺癌转移。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有心血管疾病。
在一些实施例中，所述心血管疾病是心肌梗塞、中风、或心力衰竭。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有：遗传性周期性发热、家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)、穆克勒-威尔斯综合征、脊髓发育不良综合征(MDS)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)、新生儿发作多系统炎症性疾病、婴儿慢性神经皮肤关节综合征综合征、伴有炎症的耳聋、不伴有炎症的耳聋、遗传性一过性角膜内皮炎、矽肺、石棉肺、或慢性神经性皮肤和关节综合征。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者已暴露于，或被怀疑已暴露于选自由以下组成的组的毒性剂：外源微生物刺激、脂多糖(LPS)、脂寡糖、胞壁酰二肽(MDP)、尼日利亚菌素、刺尾鱼毒素、石棉、和二氧化硅。
本文提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括：(a)鉴定对抗TNFα剂具有抗性的受试者；并且(b)向所述鉴定的受试者施用治疗，所述治疗包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
本文提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括：向鉴定为对抗TNFα剂具有抗性的受试者施用治疗，所述治疗包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
本文提供了针对有需要的受试者选择治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定对抗TNFα剂具有抗性的受试者；并且(b)针对所述鉴定的受试者选择治疗，所述治疗包括治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
本文提供了针对有需要的受试者选择治疗的方法，所述方法包括：针对鉴定为对抗TNFα剂具有抗性的受试者选择治疗，所述治疗包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
本文提供了选择受试者进行治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定对抗TNFα剂具有抗性的受试者；并且(b)选择鉴定的受试者，用于用治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体进行治疗。
本文提供了选择受试者进行治疗的方法，所述方法包括选择鉴定为对抗TNFα剂具有抗性的受试者，用于用治疗有效水平的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体进行治疗。
本文提供了选择受试者以参加临床试验的方法，所述方法包括：(a)鉴定对抗TNFα剂具有抗性的受试者；以及(b)选择鉴定的受试者以参加临床试验，所述临床试验包括施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体的治疗。
本文提供了选择受试者以参加临床试验的方法，所述方法包括选择鉴定为对抗TNFα剂具有抗性的受试者，以参加临床试验，所述临床试验包括施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体的治疗。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，步骤(b)可以进一步包括鉴定相比于参考水平，在从受试者获得的细胞中还具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的受试者。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，相比于参考水平，所述鉴定的受试者在从所述受试者获得的细胞中还具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达。
在一些实施例中，所述将所述受试者鉴定为还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种的水平。
在一些实施例中，所述将所述受试者鉴定为还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种的水平。
在一些实施例中，所述还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的鉴定的受试者已经确定具有NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中一种或多种的水平升高的细胞。
在一些实施例中，所述还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的鉴定的受试者已经确定具有NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，除了NLRP3拮抗剂之前，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂。
本文提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用一个或多个剂量的抗TNFα剂；(b)检测相比于参考水平，步骤(a)之后从所述受试者获得的细胞中的NLRP3炎性小体活性和/或表达的升高水平；以及(c)向相比于步骤(b)中的参考水平，确定具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体的治疗。
本文提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括：(a)检测相比于获得自先前施用一个或多个剂量的抗TNFα剂的受试者的细胞中的参考水平，NLRP3炎性小体活性和/或表达的升高水平；以及(b)向相比于步骤(a)中的参考水平，确定具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体的治疗。
本文提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向相比于获得自先前施用一个或多个剂量的抗TNFα剂之后的受试者的细胞中的参考水平，确定具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体的治疗。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，相比于参考水平表达，检测升高水平的NLRP3炎性小体表达包括检测NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，鉴定还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述相比于参考水平确定具有NLRP3炎性小体表达水平升高的受试者已经确定具有NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种的水平升高的细胞。
在一些实施例中，所述相比于参考水平确定具有NLRP3炎性小体表达水平升高的受试者已经确定具有NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中一种或多种的水平升高的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，除了NLRP3拮抗剂之前，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂。
本文提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用一个或多个剂量的抗TNFα剂；(b)步骤(a)之后，检测所述受试者中对抗TNFα剂的抗性；以及(c)向确定对步骤(b)中抗TNFα剂具有抗性的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体的治疗。
本文提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括：(a)检测先前施用一个或多个剂量的抗TNFα剂的受试者中对抗TNFα剂的抗性；以及(b)向确定对步骤(a)中抗TNFα剂具有抗性的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体的治疗。
本文提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括：向先前施用一个或多个剂量的抗TNFα剂并确定对抗TNFα剂具有抗性的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体的治疗。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，除了NLRP3拮抗剂之前，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂。
本文提供了降低在有需要的受试者中对抗TNFα剂产生抗性的风险的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用治疗有效量的抗TNFα剂和治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。
在一些实施例中，所述抗TNFα剂和所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体基本上同时施用。
在一些实施例中，所述抗TNFα剂和所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体配制成单一剂型。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体在施用所述抗TNFα剂之前施用于所述受试者。
在一些实施例中，所述抗TNFα剂在施用所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体之前施用于所述受试者。
本文提供了预测受试者对抗TNFα剂的反应性的方法，所述方法包括：(a)确定相比于参考水平，受试者在从所述受试者获得的细胞中具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达；并且(b)鉴定步骤(a)中确定具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者具有增加的对用抗TNFα剂的治疗有抗性的可能性。
本文提供了预测受试者对抗TNFα剂的反应性的方法，所述方法包括将确定在从受试者获得的细胞中具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者鉴定为具有增加的对用抗TNFα剂的治疗有抗性的可能性。
在一些实施例中，确定受试者具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达包括检测NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中一种或多种的水平。
在一些实施例中，确定受试者具有升高水平的NLRP3炎性小体表达包括检测NLRP3mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中一种或多种的水平。
在一些实施例中，所述确定具有升高水平的NLRP3炎性小体表达的受试者已经确定具有NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种的水平升高的细胞。
在一些实施例中，所述确定具有升高水平的NLRP3炎性小体表达的受试者已经确定具有NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者先前尚未施用抗TNFα拮抗剂的剂量。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述方法进一步包括向所述鉴定为具有增加的对用抗TNFα剂的治疗有抗性的可能性的受试者施用包含以下的治疗(i)治疗有效量的抗TNFα剂和(ii)治疗有效量的NLRP3拮抗剂。
本文提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括：(a)鉴定相比于参考水平，在从受试者获得的细胞中具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者；并且(b)向所述鉴定的受试者施用包含以下的治疗(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，和(ii)治疗有效量的抗TNFα剂。
本文提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括：向相比于参考水平，鉴定为在从受试者获得的细胞中具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者施用包括以下的治疗(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体，以及(ii)治疗有效量的抗TNFα剂。
本文提供了针对有需要的受试者选择治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定相比于参考水平，在从受试者获得的细胞中具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者；并且(b)针对所述鉴定的受试者选择治疗，所述治疗包括(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，和(ii)治疗有效量的抗TNFα剂。
本文提供了针对有需要的受试者选择治疗的方法，所述方法包括：针对相比于参考水平，鉴定为在从受试者获得的细胞中具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者选择包括以下的治疗(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体，以及(ii)治疗有效量的抗TNFα剂。
本文提供了选择受试者进行治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定相比于参考水平，在从受试者获得的细胞中具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者；并且(b)选择所述鉴定的受试者用于用以下进行治疗(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，和(ii)治疗有效量的抗TNFα剂。
本文提供了选择受试者进行治疗的方法，所述方法包括：选择相比于参考水平鉴定为在从受试者获得的细胞中具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者，用于用以下进行治疗(i)治疗有效水平的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体，和(ii)治疗有效量的抗TNFα剂。
本文还提供了选择受试者以参加临床试验的方法，所述方法包括：(a)鉴定相比于参考水平，在从受试者获得的细胞中具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者；以及(b)选择所述鉴定的受试者以参加临床试验，所述临床试验包括施用包含(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体和(ii)治疗有效量的抗TNFα剂的治疗。
本文还提供了选择受试者以参加临床试验的方法，所述方法包括：选择相比于参考水平鉴定为在从受试者获得的细胞中具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者以参加临床试验，所述临床试验包括施用包含以下的治疗(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体和(ii)治疗有效量的抗TNFα剂。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-18的分泌。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-1β的分泌。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是半胱天冬酶-1活性。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是脂质运载蛋白-2的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A8的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A9的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的鉴定的受试者已经确定具有NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种的水平升高的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的鉴定的受试者已经确定具有NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者先前尚未施用抗TNFα剂。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者已被诊断或鉴定为患有炎症性或自身免疫性障碍。
在一些实施例中，所述炎症性或自身免疫性障碍选自由以下组成的组：镰状细胞疾病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎、斑块型银屑病、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎症性肠病、白塞氏病、多发性大动脉炎、动脉粥样硬化、痛风、牛皮癣、感染性疾病、哮喘、消化性溃疡、牙周炎、皮炎、憩室炎、纤维肌痛、肝炎、系统性红斑狼疮、肾炎、阑尾炎、滑囊炎、膀胱炎、脑炎、牙龈炎、脑膜炎、脊髓炎、神经炎、咽炎、静脉炎、前列腺炎、鼻炎、鼻窦炎、肌腱炎、睾丸附睾炎(testiculitis)、扁桃体炎、尿道炎、血管炎、阴道炎、乳糜泻、憩室炎、肾小球肾炎、化脓性汗腺炎、超敏反应、间质性膀胱炎、扁平苔癣、肥大细胞活化综合征、肥大细胞增多症、耳炎、盆腔炎、再灌注损伤、风湿热、鼻炎、肉状瘤病、移植物抗宿主病、血管炎、变态反应、癌症、HIV、AIDS、硬皮病、舍格伦综合征(
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syndrome)、抗磷脂抗体综合征、心肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、亚急性细菌性心内膜炎、抗肾小球基底膜肾炎、间质性膀胱炎、狼疮性肾炎、自身免疫性肾炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、抗合成酶综合征、斑秃、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性黄体酮皮炎、自身免疫性荨麻疹、大疱性类天疱疮、疤痕性类天疱疮、疱疹样皮炎、盘状红斑狼疮、获得性大疱性表皮松解、结节性红斑、妊娠性天疱疮、硬化性苔癣、线性IgA疾病、硬斑病、寻常性天疱疮、急性痘疮样苔藓样糠疹(pityriasis lichenoides et varioliforms acuta)、哈二氏病、牛皮癣、系统性硬皮病、白癜风、爱迪生氏病、自身免疫多内分泌腺病综合征1型、2型或3型、自身免疫性胰腺炎、糖尿病1型、自身免疫性甲状腺炎、奥德甲状腺炎(Ord’s thyroiditis)、格雷夫斯病、自身免疫性卵巢炎、子宫内膜异位症、自身免疫性睾丸炎、干燥综合征(Sjogren’s syndrome)、自身免疫性肠病、显微镜性结肠炎、抗磷脂综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性淋巴细胞增生综合征、自身免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性血小板减少性紫癜、冷凝集素病、原发性混合型冷球蛋白血症、埃文斯综合征、恶性贫血、纯红细胞再生障碍、血小板减少症、痛性肥胖症、成人发作斯蒂尔氏病、强直性脊柱炎、CREST综合征、药物狼疮、肌健端炎相关的关节炎、嗜酸性筋膜炎、费尔蒂综合征、IgG4相关的疾病、幼年型关节炎、莱姆病(Lyme disease)、混合性结缔组织病(MCTD)、复发性风湿病、罗二氏综合征、帕森吉-特纳综合征(Parsonage-Turner syndrome)、银屑病关节炎、反应性关节炎、复发性多软骨炎、腹膜后纤维化、风湿热、肉状瘤病、施尼茨勒综合征(Schnitzler syndrome)、未分化结缔组织病、皮肌炎、纤维肌痛、包涵体肌炎、重症肌无力、神经性肌强直、副肿瘤性小脑变性、多发性肌炎、急性播散性脑脊髓炎、急性运动性轴索神经病、抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎、巴洛同心性硬化、比克斯塔夫氏脑炎(Bickerstaff’s encephalitis)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变、格巴二氏综合征、桥本脑病、自发性炎性脱髓鞘疾病、兰伯特-伊顿肌无力综合征(Lambert-Eatonmyasthenic syndrome)、多发性硬化症、奥舒兰综合征(Oshtoran syndrome)、与链球菌相关的儿科自身免疫性神经精神障碍、渐进性炎症神经病变、不安腿综合征、僵人综合征(Stiff person syndrome)、西登哈姆舞蹈病(Sydenham chorea)、横贯性脊髓炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性葡萄膜炎、柯根氏综合征(Cogan syndrome)、格雷夫斯眼病、中间体葡萄膜炎、木样结膜炎、蚕蚀性角膜溃疡(Mooren’s ulcer)、视神经脊髓炎、眼球阵挛-肌阵挛综合征、视神经炎、巩膜炎、苏萨克氏综合征(Susac’s syndrome)、交感性眼炎、痛性眼肌麻痹综合征(Tolosa-Hunt syndrome)、自身免疫性内耳疾病、梅尼埃病(Meniere’sdisease)、白塞氏病、伴有多血管炎的嗜酸性肉芽肿病、巨细胞动脉炎、肉芽肿伴多血管炎、IgA血管炎、川崎氏病(Kawasaki’s disease)、白细胞碎裂性血管炎、狼疮性血管炎、显微镜下多血管炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、荨麻疹性血管炎、血管炎、原发性免疫缺陷、慢性疲劳综合征、复杂性局部疼痛综合征、嗜酸粒细胞性食管炎、胃炎、间质性肺病、POEMS综合征、雷诺现象、原发性免疫缺陷、和坏疽性脓皮病。
在一些实施例中，所述炎症性或自身免疫性障碍是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
在一些实施例中，所述炎症性或自身免疫性障碍是炎症性肠综合征。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是抗体或抗原结合抗体片段，或可溶性TNFα受体。
在一些实施例中，所述抗体选自由以下组成的组：阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、CDP571、和培戈-瑟托利珠单抗。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是TNFα受体的下游信号传导组分的小分子抑制剂。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是抑制性核酸。在一些实施例中，所述抑制性核酸是短干扰RNA、反义核酸、或核酶。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是具有式I-XII中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是本文提及或所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
如本文所用的，术语“NLRP3的拮抗剂”是哺乳动物细胞中的药剂、遗传突变、或改变的信号传导通路，其导致以下的一者或两者降低：(i)NLRP3炎性小体的活性(例如，本文所述的NLRP3炎性小体的任何示例性活性)(例如，与不存在所述药剂的情况下NLRP3炎性小体活性的水平相比)和(ii)哺乳动物细胞中NLRP3炎性小体的表达水平(例如，使用本文所述的任何示例性检测方法)(例如，与不与所述药剂接触的哺乳动物细胞中的NLRP3炎性小体的表达水平相比)。NLRP3拮抗剂的非限制性实例是本文所述的。
如本文所用，术语“NLRP3”意指包括但不限于核酸、多核苷酸、寡核苷酸、有义和反义多核苷酸链、互补序列、肽、多肽、蛋白质、同源和/或直系同源NLRP分子、同种型、前体、突变体、变体、衍生物、剪接变体、等位基因、不同物种、及其活性片段。
术语“NLRP3炎性小体表达”意指哺乳动物细胞(例如，获得自受试者的哺乳动物细胞)中NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、半胱天冬酶-1蛋白、NLRP3 mRNA、ASCmRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种的水平。
如本文所用，关于配制品、组合物，或成分的术语“可接受”意指对所治疗的受试者的一般健康没有持续的有害影响。
“API”是指活性药物成分。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”指在一定程度上缓解待治疗疾病或病症的一种或多种症状的施用的NLRP3拮抗剂的足够量。结果包括疾病的体征、症状或病因的减轻和/或缓解或者生物系统的任何其他所希望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”为使疾病症状在临床上显著减轻所需要的包含如本文披露的NLRP3拮抗剂的组合物的量。在任意个体情况中的适当“有效”量使用任何合适的技术如剂量递增研究来确定。
术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、载体、溶剂、或包封材料。在一个实施例中，每种组分在于药物配制品的其他成分相容，且适用于与人和动物的组织或器官接触而无过度毒性、刺激、过敏应答、免疫原性或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的意义上是“药学上可接受的”。参见，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践],第21版.；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA[利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司：宾夕法尼亚州费城],2005；Handbook of PharmaceuticalExcipients[药物赋形剂手册],第6版；Rowe等人编；The Pharmaceutical Press and theAmerican Pharmaceutical Association[英国医药出版社和美国医药协会]:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives[药物添加剂手册],第3版；Ash和Ash编；GowerPublishing Company[高尔出版公司]:2007；Pharmaceutical Preformulation andFormulation[药物处方前和处方研究],第2版；Gibson编；CRC Press LLC:Boca Raton,FL[CRC出版社有限责任公司：佛罗里达州波卡拉顿],2009。
术语“药学上可接受的盐”可以是指由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药学上可接受的加成盐。在某些情况下，药学上可接受的盐是通过使本文所述的化合物与酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应而获得的。术语“药学上可接受的盐”还可以是指通过以下方式或通过先前确定的其他方法制备的药学上可接受的加成盐：使具有酸性基团的化合物与碱反应以形成盐如铵盐、碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、有机碱如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲基胺的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等反应形成的盐。药理学上可接受的盐没有特别限制，只要它可以用于药物中。本文所述的化合物与碱形成的盐的实例包括以下：其与无机碱如钠、钾、镁、钙和铝的盐；其与有机碱如甲胺、乙胺和乙醇胺的盐；其与碱性氨基酸如赖氨酸和鸟氨酸的盐；以及铵盐。所述盐可以是酸加成盐，其具体示例为与以下的酸加成盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸。
术语“药物组合物”是指本文所述的NLRP3拮抗剂或其他化合物与其他化学组分(在本文中统称为“赋形剂”)如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、和/或增稠剂的混合物。药物组合物有助于将NLRP3拮抗剂或其他化合物施用于生物体。本领域中存在施用化合物的多种技术，包括但不限于：直肠、口服、静脉内、气雾剂、肠胃外、眼、肺部和外用施用。
术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中例如关于哺乳动物受试者(如人)可互换使用。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者是1岁或更大、2岁或更大、4岁或更大、5岁或更大、10岁或更大、12岁或更大、13岁或更大、15岁或更大、16岁或更大、18岁或更大、20岁或更大、25岁或更大、30岁或更大、35岁或更大、40岁或更大、45岁或更大、50岁或更大、55岁或更大、60岁或更大、65岁或更大、70岁或更大、75岁或更大、80岁或更大、85岁或更大、90岁或更大、95岁或更大、100岁或更大、或105岁或更大。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者先前诊断或鉴定为患有与NLRP3炎性小体活性相关的疾病(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性相关的疾病的任何类型，例如，炎症性疾病或自身免疫性疾病)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者被怀疑患有NLRP3炎性小体活性相关的疾病(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性相关的疾病的任何类型，例如，炎症性疾病或自身免疫性疾病)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者呈现NLRP3炎性小体活性相关的疾病(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性相关的疾病中任一种)的一种或多种(例如，两种、三种、四种或五种)症状。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者先前诊断或鉴定为患有与升高水平的TNFα活性和/或表达相关的疾病(例如，本文所述的或本领域已知的TNFα相关的疾病的任何类型)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者先前诊断或鉴定为患有与对抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任一种抗TNFα剂)的抗性相关的疾病。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者是临床试验的参与者。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者先前施用药物组合物并且不同的药物组合物确定为治疗无效的。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者先前施用抗TNFα剂并且所述抗TNFα剂确定为治疗无效的。
术语“施用(administration或administering)”是指向无脊椎动物或脊椎动物(包括鱼，鸟和哺乳动物(例如，人))提供药物组合物或化合物的剂量的方法。在一些方面，例如通过口服、静脉内、皮下、鼻内、透皮、腹膜内、肌内、肺内、淋巴管内、局部、眼内、阴道、直肠、鞘内或囊内进行施用。施用方法可取决于多种因素，例如疾病的部位，疾病的严重程度以及药物组合物的组分。
在治疗疾病或障碍的背景下，术语“治疗(treat、treating和treatment)”意指包括缓解或消除障碍、疾病或病症，或与所述障碍、疾病或病症相关的一个或多个症状；或减慢疾病、障碍或病症或其一个或多个症状的进展、扩散或恶化。
如本文所用的短语“升高的水平”或“增加的水平”可以为，例如，相比于参考水平(例如，本文所述的任一种示例性参考水平)增加1.1x至100x，或更高(例如，1.1x、1.2x、1.4x、1.6x、1.8x、2x、2.2x、2.4x、2.5x、2.6x、2.8x、3x、3.2x、3.4x.、3.5x、3.6x、3.8x、4x、4.2x、4.4x、4.5x.、4.6x、4.8x、5x、5.5x、6x、6.5x、7x、7.5x、8x、8.5x、9x、9.5x、10x、10.5x、11x、11.5x、12x、12.5x、13x、13.5x、14x、14.5x、15x、15.5x、16x、16.5x、17x、17.5x、18x、18.5x、19x、19.5x、20x、21x、22x、23x、24x、25x、26x、27x、28x、29x、30x、32x、34x、36x、38x、40x、42x、44x、45x、46x、48x、50x、52x、54x、55x、56x、58x、60x、62x、64x、65x、66x、68x、70x、72x、74x、75x、76x、78x、80x、82x、84x、85x、86x、88x、90x、92x、94x、95x、96x、98x、100x、102x、104x、105x、106x、108x、110x、112x、114x、115x、116x、118x、120x、122x、124x、126x、128x、130x、132x、134x、135x、136x、138x、140x、142x、144x、145x、146x、148x、150x、160x、170x、180x、190x、195x、或200x)。在一些方面，“升高的水平”或“增加的水平”可以为增加至少1％(例如，至少2％、至少4、至少6％、至少8％、至少10％、至少12％、至少14％、至少16％、至少18％、至少20％、至少22％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％、至少200％、至少220％、至少250％、至少280％、至少300％、至少320％、至少350％、至少380％、至少400％、至少420％、至少450％、至少480％、至少500％、至少600％、至少700％、至少800％、至少900％、至少1000％、1％和1000％之间、1％和900％之间、1％和800％之间、1％和700％之间、1％和600％之间、1％和500％之间、1％和450％之间、1％和400％之间、1％和350％之间、1％和300％之间、1％和250％之间、1％和200％之间、1％和180％之间、1％和160％之间、1％和140％之间、1％和120％之间、1％和100％之间、1％和95％之间、1％和90％之间、1％和85％之间、1％和80％之间、1％和75％之间、1％和70％之间、1％和65％之间、1％和60％之间、1％和55％之间、1％和50％之间、1％和45％之间、1％和40％之间、1％和35％之间、1％和30％之间、1％和25％之间、1％和20％之间、1％和15％之间、1％和10％之间、1％和5％之间、5％和1000％之间、5％和900％之间、5％和800％之间、5％和700％之间、5％和600％之间、5％和500％之间、5％和450％之间、5％和400％之间、5％和350％之间、5％和300％之间、5％和250％之间、5％和200％之间、5％和180％之间、5％和160％之间、5％和140％之间、5％和120％之间、5％和100％之间、5％和95％之间、5％和90％之间、5％和85％之间、5％和80％之间、5％和75％之间、5％和70％之间、5％和65％之间、5％和60％之间、5％和55％之间、5％和50％之间、5％和45％之间、5％和40％之间、5％和35％之间、5％和30％之间、5％和25％之间、5％和20％之间、5％和15％之间、5％和10％之间、10％和1000％之间、10％和900％之间、10％和800％之间、10％和700％之间、10％和600％之间、10％和500％之间、10％和450％之间、10％和400％之间、10％和350％之间、10％和300％之间、10％和250％之间、10％和200％之间、10％和180％之间、10％和160％之间、10％和140％之间、10％和120％之间、10％和100％之间、10％和95％之间、10％和90％之间、10％和85％之间、10％和80％之间、10％和75％之间、10％和70％之间、10％和65％之间、10％和60％之间、10％和55％之间、10％和50％之间、10％和45％之间、10％和40％之间、10％和35％之间、10％和30％之间、10％和25％之间、10％和20％之间、10％和15％之间、20％和1000％之间、20％和900％之间、20％和800％之间、20％和700％之间、20％和600％之间、20％和500％之间、20％和450％之间、20％和400％之间、20％和350％之间、20％和300％之间、20％和250％之间、20％和200％之间、20％和180％之间、20％和160％之间、20％和140％之间、20％和120％之间、20％和100％之间、20％和95％之间、20％和90％之间、20％和85％之间、20％和80％之间、20％和75％之间、20％和70％之间、20％和65％之间、20％和60％之间、20％和55％之间、20％和50％之间、20％和45％之间、20％和40％之间、20％和35％之间、20％和30％之间、20％和25％之间、30％和1000％之间、30％和900％之间、30％和800％之间、30％和700％之间、30％和600％之间、30％和500％之间、30％和450％之间、30％和400％之间、30％和350％之间、30％和300％之间、30％和250％之间、30％和200％之间、30％和180％之间、30％和160％之间、30％和140％之间、30％和120％之间、30％和100％之间、30％和95％之间、30％和90％之间、30％和85％之间、30％和80％之间、30％和75％之间、30％和70％之间、30％和65％之间、30％和60％之间、30％和55％之间、30％和50％之间、30％和45％之间、30％和40％之间、30％和35％之间、40％和1000％之间、40％和900％之间、40％和800％之间、40％和700％之间、40％和600％之间、40％和500％之间、40％和450％之间、40％和400％之间、40％和350％之间、40％和300％之间、40％和250％之间、40％和200％之间、40％和180％之间、40％和160％之间、40％和140％之间、40％和120％之间、40％和100％之间、40％和95％之间、40％和90％之间、40％和85％之间、40％和80％之间、40％和75％之间、40％和70％之间、40％和65％之间、40％和60％之间、40％和55％之间、40％和50％之间、40％和45％之间、50％和1000％之间、50％和900％之间、50％和800％之间、50％和700％之间、50％和600％之间、50％和500％之间、50％和450％之间、50％和400％之间、50％和350％之间、50％和300％之间、50％和250％之间、50％和200％之间、50％和180％之间、50％和160％之间、50％和140％之间、50％和120％之间、50％和100％之间、50％和95％之间、50％和90％之间、50％和85％之间、50％和80％之间、50％和75％之间、50％和70％之间、50％和65％之间、50％和60％之间、50％和55％之间、60％和1000％之间、60％和900％之间、60％和800％之间、60％和700％之间、60％和600％之间、60％和500％之间、60％和450％之间、60％和400％之间、60％和350％之间、60％和300％之间、60％和250％之间、60％和200％之间、60％和180％之间、60％和160％之间、60％和140％之间、60％和120％之间、60％和100％之间、60％和95％之间、60％和90％之间、60％和85％之间、60％和80％之间、60％和75％之间、60％和70％之间、60％和65％之间、70％和1000％之间、70％和900％之间、70％和800％之间、70％和700％之间、70％和600％之间、70％和500％之间、70％和450％之间、70％和400％之间、70％和350％之间、70％和300％之间、70％和250％之间、70％和200％之间、70％和180％之间、70％和160％之间、70％和140％之间、70％和120％之间、70％和100％之间、70％和95％之间、70％和90％之间、70％和85％之间、70％和80％之间、70％和75％之间、80％和1000％之间、80％和900％之间、80％和800％之间、80％和700％之间、80％和600％之间、80％和500％之间、80％和450％之间、80％和400％之间、80％和350％之间、80％和300％之间、80％和250％之间、80％和200％之间、80％和180％之间、80％和160％之间、80％和140％之间、80％和120％之间、80％和100％之间、80％和95％之间、80％和90％之间、80％和85％之间、90％和1000％之间、90％和900％之间、90％和800％之间、90％和700％之间、90％和600％之间、90％和500％之间、90％和450％之间、90％和400％之间、90％和350％之间、90％和300％之间、90％和250％之间、90％和200％之间、90％和180％之间、90％和160％之间、90％和140％之间、90％和120％之间、90％和100％之间、90％和95％之间、100％和1000％之间、100％和900％之间、100％和800％之间、100％和700％之间、100％和600％之间、100％和500％之间、100％和450％之间、100％和400％之间、100％和350％之间、100％和300％之间、100％和250％之间、100％和200％之间、100％和180％之间、100％和160％之间、100％和140％之间、100％和120％之间、120％和1000％之间、120％和900％之间、120％和800％之间、120％和700％之间、120％和600％之间、120％和500％之间、120％和450％之间、120％和400％之间、120％和350％之间、120％和300％之间、120％和250％之间、120％和200％之间、120％和180％之间、120％和160％之间、120％和140％之间、140％和1000％之间、140％和900％之间、140％和800％之间、140％和700％之间、140％和600％之间、140％和500％之间、140％和450％之间、140％和400％之间、140％和350％之间、140％和300％之间、140％和250％之间、140％和200％之间、140％和180％之间、140％和160％之间、160％和1000％之间、160％和900％之间、160％和800％之间、160％和700％之间、160％和600％之间、160％和500％之间、160％和450％之间、160％和400％之间、160％和350％之间、160％和300％之间、160％和250％之间、160％和200％之间、160％和180％之间、180％和1000％之间、180％和900％之间、180％和800％之间、180％和700％之间、180％和600％之间、180％和500％之间、180％和450％之间、180％和400％之间、180％和350％之间、180％和300％之间、180％和250％之间、180％和200％之间、200％和1000％之间、200％和900％之间、200％和800％之间、200％和700％之间、200％和600％之间、200％和500％之间、200％和450％之间、200％和400％之间、200％和350％之间、200％和300％之间、200％和250％之间、250％和1000％之间、250％和900％之间、250％和800％之间、250％和700％之间、250％和600％之间、250％和500％之间、250％和450％之间、250％和400％之间、250％和350％之间、250％和300％之间、300％和1000％之间、300％和900％之间、300％和800％之间、300％和700％之间、300％和600％之间、300％和500％之间、300％和450％之间、300％和400％之间、300％和350％之间、350％和1000％之间、350％和900％之间、350％和800％之间、350％和700％之间、350％和600％之间、350％和500％之间、350％和450％之间、350％和400％之间、400％和1000％之间、400％和900％之间、400％和800％之间、400％和700％之间、400％和600％之间、400％和500％之间、400％和450％、约450％至约500％之间、500％和1000％之间、500％和900％之间、500％和800％之间、500％和700％之间、500％和600％之间、600％和1000％之间、600％和900％之间、600％和800％之间、600％和700％之间、700％和1000％之间、700％和900％之间、700％和800％之间、800％和1000％之间、800％和900％之间、或900％和1000％之间)，例如，相比于参考水平(例如，本文所述的任何示例性参考水平)。
术语“NLRP3炎性小体活性”是指NLRP3炎性小体在哺乳动物细胞中的直接活性(例如，半胱天冬酶-1切割活性，IL-18的分泌和IL-1θ的分泌)；哺乳动物细胞中的上游活性或突变(例如，本文所述的任何示例性突变或单核苷酸多态性)，其导致哺乳动物细胞中NLRP3炎性小体活性增加(例如，脂质运载蛋白-2蛋白、脂质运载蛋白-2 mRNA、S100A8蛋白、S100A8 mRNA、S100A9蛋白、和S100A9 mRNA中一种或多种的表达增加，例如，与本文所述的任何示例性参考水平相比；检测本文所述的功能获得性或功能丧失性突变或单核苷酸多态性的任何示例性类型)；和/或哺乳动物细胞中NLRP3炎性小体活性的下游活性增加(例如，CRP蛋白、CRP mRNA、SAA蛋白、SAA mRNA、HP蛋白、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白蛋白、血浆铜蓝蛋白mRNA、IL-6蛋白、IP-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、IL-8蛋白、IL-8 mRNA、白三烯B4蛋白、白三烯B4 mRNA、髓过氧化物酶蛋白、和髓过氧化物酶mRNA中一种或多种的表达增加，例如与本文所述的任何示例性参考水平相比)。下文列出了人蛋白和人cDNA序列(针对CRP蛋白、CRP mRNA、SAA蛋白、SAA mRNA、HP蛋白、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白蛋白、血浆铜蓝蛋白mRNA、IL-6蛋白、IP-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、IL-8蛋白、IL-8 mRNA、白三烯B4蛋白、白三烯B4 mRNA、髓过氧化物酶蛋白、和髓过氧化物酶mRNA)的非限制性实例。
下文列出了以序列ID NO:1-34表征的序列并且以单独的和可机读的文件提交。
人类C反应蛋白(CRP)转录物变体1 cDNA(SEQ ID NO:1)，
人类C反应蛋白(CRP)转录物变体1蛋白(SEQ ID NO:2)
人类C反应蛋白(CRP)转录物变体2 cDNA(SEQ ID NO:3)
人类C反应蛋白(CRP)转录物变体2蛋白(SEQ ID NO:4)
人类C反应蛋白(CRP)转录物变体3 cDNA(SEQ ID NO:5)
人类C反应蛋白(CRP)转录物变体3蛋白(SEQ ID NO:6)
人类血清淀粉样蛋白A1(SAA)转录物变体1 cDNA(SEQ ID NO:7)
人类血清淀粉样蛋白A1(SAA)转录物变体1蛋白(SEQ ID NO:8)
人类血清淀粉样蛋白A1(SAA)转录物变体2 cDNA(SEQ ID NO:9)
人类血清淀粉样蛋白A1(SAA)转录物变体2蛋白(SEQ ID NO:10)
人类血清淀粉样蛋白A1(SAA)转录物变体3 cDNA(SEQ ID NO:11)
人类血清淀粉样蛋白A1(SAA)转录物变体3蛋白(SEQ ID NO:12)
人类血清淀粉样蛋白A1(SAA)转录物变体1 cDNA(SEQ ID NO:13)
人类血清淀粉样蛋白A1(SAA)转录物变体1蛋白(SEQ ID NO:14)
人类血清淀粉样蛋白A1(SAA)转录物变体2 cDNA(SEQ ID NO:15)
人类血清淀粉样蛋白A1(SAA)转录物变体2蛋白(SEQ ID NO:16)
人类血清淀粉样蛋白A1(SAA)转录物变体3 cDNA(SEQ ID NO:17)
人类血清淀粉样蛋白A1(SAA)转录物变体3蛋白(SEQ ID NO:18)
人类血浆铜蓝蛋白(CP)转录物变体1 cDNA(SEQ ID NO:19)
人类血浆铜蓝蛋白(CP)转录物变体1蛋白(SEQ ID NO:20)
人类白介素6(IL-6)转录物变体1 cDNA(SEQ ID NO:21)，
人类白介素6(IL-6)转录物变体1蛋白(SEQ ID NO:22)，
人类白介素6(IL-6)转录物变体2 cDNA(SEQ ID NO:23)，
人类白介素6(IL-6)转录物变体2蛋白(SEQ ID NO:24)，
人类白介素8(IL-8)转录物变体1 cDNA(SEQ ID NO:25)，
人类白介素8(IL-8)转录物变体1蛋白(SEQ ID NO:26)，
人类白介素8(IL-8)转录物变体2 cDNA(SEQ ID NO:27)，
人类白介素8(IL-8)转录物变体2蛋白(SEQ ID NO:28)，
人类白三烯B4受体(LTB4R)转录物变体1 cDNA(SEQ ID NO:29)，
人类白三烯B4受体(LTB4R)转录物变体1蛋白(SEQ ID NO:30)，
人类白三烯B4受体(LTB4R)转录物变体2 cDNA(SEQ ID NO:31)，
人类白三烯B4受体(LTB4R)转录物变体2蛋白(SEQ ID NO:32)，
人类髓过氧化物酶(MPO)转录物变体1 cDNA(SEQ ID NO:33)，
人类髓过氧化物酶(MPO)转录物变体1蛋白(SEQ ID NO:34)
哺乳动物细胞中NLRP3炎性小体活性可以，例如，通过以下来检测：确定NLRP3、ASC、CASP1、LCN2、IL-18、IL-1β、S100A8、和S100A9中一种或多种的表达水平；检测NLRP3基因中的功能获得性突变(例如，具有Q705K氨基酸取代、T350M氨基酸取代、R262M氨基酸取代、A441V氨基酸取代、V200M氨基酸取代、E629G氨基酸取代、L355P氨基酸取代、R260W氨基酸取代、G571R氨基酸取代、A354V氨基酸取代、D305N氨基酸取代、F311S氨基酸取代、R920Q氨基酸取代、或D21H氨基酸取代的NLRP3蛋白)，每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号；检测一个或多个CARD8基因(例如，rs2043211处的C等位基因)中的一个或多个功能丧失性突变；检测侧翼于IL10基因的rs3024505处的T等位基因；检测PTPN22中的R620W氨基酸取代；检测PTPN2基因中的rs478582处的C等位基因；检测MTMR3基因中的rs713875处的G等位基因；检测TPL2基因中的rs1042058处的C等位基因；以及检测编码具有T300A氨基酸取代的ATG16L1蛋白的ATG16L1基因。本文描述了检测这些示例性类型的NLRP3炎性小体活性中的每一个的水平的方法。NLRP3炎性小体活性的另外的实例，以及检测其水平的方法是本领域已知的。
如本文所用的，“功能获得性突变”是指基因中一个或多个核苷酸取代、缺失、和/或插入，这导致：与由相应野生型基因表达的水平相比，编码的蛋白质的表达的水平增加，和/或由基因编码的蛋白质(所述基因编码的蛋白质与由相应的野生型基因编码的蛋白质的版本相比，在哺乳动物细胞中具有一种或多种增加的活性)的表达增加。
如本文所用的，“功能丧失性突变”是指基因中一个或多个核苷酸取代、缺失、和/或插入，这导致：与由相应野生型基因表达的水平相比，编码的蛋白质的表达的水平降低，和/或由基因编码的蛋白质(所述基因编码的蛋白质与由相应的野生型基因编码的蛋白质的版本相比，在哺乳动物细胞中具有一种或多种降低的活性)的表达降低。
如本文所用，短语“对抗TNFα剂的抗性”是指受试者对抗TNFα剂治疗的敏感性的水平减小或降低(例如，与类似受试者相比或与在较早时间点对抗TNFα剂的敏感性的水平相比)。例如，医师可以观察到受试者对抗TNFα的抗性，例如，通过观察为了在受试者中实现相同的治疗效果，抗TNFα剂的剂量随时间增加的需要；观察为了在受试者中实现相同的治疗效果，抗TNFα剂随时间增加的剂量次数和/或增加的剂量频率的需要，观察到对使用相同剂量的抗TNFα剂进行治疗的治疗应答随时间降低，或观察到在施用抗TNFα剂的受试者中疾病进展或疾病复发。
如本文所用，短语“有益应答”是指来自或由于使用NLRP3拮抗剂治疗而对患有TNFα相关疾病的受试者的治疗益处和/或改进的临床结果。在一些实施例中，有益应答是细胞应答。
术语“氢”和“H”在本文中可互换使用。
术语“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、或碘(I)。
术语“烷基”是指可以是直链或支链、包含所指示数目的碳原子的烃链。例如，C1-10指示所述基团可以在其中具有从1至10个(包括端值在内)碳原子。非限制性实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正己基。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被独立选择的卤代置换的烷基。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团(例如，-OCH3)。
如本文所用，术语“碳环”包括可以任选地经取代的具有3至10个碳，如3至8个碳、如3至7个碳的芳香族或非芳香族环状烃基。碳环的实例包括五元、六元和七元碳环。
术语“杂环”是指具有1-3个杂原子(如果是单环)、1-6个杂原子(如果是双环)或1-9个杂原子(如果是三环)的芳香族或非芳香族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环体系(例如，碳原子，以及对于单环、双环或三环分别1-3个、1-6个或1-9个N、O或S的杂原子)，所述杂原子选自O、N或S，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环的实例包括五元、六元和七元杂环。
如本文所用，术语“环烷基”包括具有3至10个碳，如3至8个碳、如3至7个碳的芳香族的或非芳香族的环烃基，其中环烷基基团可以是任选地经取代的。环烷基的实例包括五元、六元和七元环。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、和环辛基。
术语“杂环烷基”是指具有1-3个杂原子(如果是单环)、1-6个杂原子(如果是双环)或1-9个杂原子(如果是三环)的芳香族或非芳香族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环体系基团(例如，碳原子，以及对于单环、双环或三环分别1-3个、1-6个或1-9个N、O或S的杂原子)，所述杂原子选自O、N或S，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环烷基的实例包括五元、六元和七元杂环。实例包括哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基等。
术语“羟基”是指OH基团。
术语“氨基”是指NH2基团。
术语“氧代”是指O。作为实例，用氧代取代CH2基团得到C＝O基团。
肠道靶向的NLRP3拮抗剂是任何NLRP3拮抗剂，所述拮抗剂具有以下特征：
-有效的NLRP3抑制剂，例如，在细胞测定系统中<1微摩尔，例如在THP-1细胞中使用尼日利亚菌素刺激的IL-1β分泌测定进行评估
-具有低通透性，如在MDCK测定中进行评估(P流出<2x10^6cm/sec)，
-差的全身性生物利用率，如在大鼠或小鼠PK实验中进行评估，
-结肠中高水平的化合物，例如结肠中500nM或更多的NLRP3拮抗剂，如使用组织分布模型进行评估。
如本文所用，术语“患者”或“受试者”是指哺乳生物，优选患有目的病症(即疾病或障碍)并且将从治疗受益的人类。
如本文所用，关于疾病或障碍的术语“预防(prevent、preventing或prevention)”是指对处于发展病症(例如，具体疾病或障碍或其临床症状)风险中的受试者进行预防性治疗，导致该受试者发展病症的可能性降低。
如本文所用，术语“治疗”任何疾病或障碍在一个实施例中是指改善疾病或障碍(即减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状或病理特征的发展)。在另一个实施例中，“治疗”是指减轻或改善疾病的至少一种身体参数或病理特征，例如，包括不能被受试者辨别的那些。在又另一个实施例中，“治疗”是指在身体上(例如，稳定至少一种可辨别的或不可辨别的症状)或在生理上(例如，稳定身体参数)或在这两个方面调节疾病或障碍。在又另一个实施例中，“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍，或与其相关联的至少一种症状或病理特征的发作或发展或进展。在另一个实施例中，“治疗”是指预防或延迟疾病进展至更晚期或更严重的病症。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的量，例如NLRP3拮抗剂(如本文定义的，例如呈游离形式或作为其立体异构体、对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、酯和/或氨基酸缀合物)，或塞尼韦洛(呈游离形式或作为其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和/或酯，例如呈游离形式或作为其药学上可接受的盐)的量，该量足以实现所述效果。因此，如上文所定义，用于治疗或预防肝脏疾病或障碍的治疗有效量是足以治疗或预防这种疾病或障碍的量。
除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。本文引用的所有专利、申请、公开的申请和其他出版物均通过援引以其全部内容并入。如果本文中的一个术语有多个定义，除非另外说明，否则以本节中的定义为准。
本发明的其他特征和优点从以下详细说明和附图和权利要求书将是清楚的。
附图说明
图1：对英夫利昔单抗有应答和无应答的克罗恩病患者中编码NLRP3的RNA的表达水平。
图2：对英夫利昔单抗有应答和无应答的克罗恩病患者中编码IL-1β的RNA的表达水平。
图3：对英夫利昔单抗有应答和无应答的溃疡性结肠炎(UC)患者中编码NLRP3的RNA的表达水平。
图4：对英夫利昔单抗有应答和无应答的溃疡性结肠炎(UC)患者中编码IL-1β的RNA的表达水平。
具体实施方式
本发明基于特定基因突变和/或蛋白质/mRNA表达谱与NLRP3炎性小体活性和表达增加相关的发现，并可用于鉴定更可能对NLRP3拮抗剂治疗具有治疗应答的受试者。鉴于这些发现，本文提供了治疗受试者的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有相比于参考水平具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的细胞的受试者；并且(b)向所述鉴定的受试者施用治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。还提供了治疗受试者的方法，所述方法包括向鉴定为具有相比于参考水平而言NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的细胞的受试者施用治疗有效量的NLPR3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。
还提供了针对受试者选择治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有相比于参考水平具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的细胞的受试者；并且(b)针对所述鉴定的受试者选择治疗，所述治疗包括治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。还提供了针对受试者选择治疗的方法，所述方法包括针对鉴定为具有相比于参考水平而言NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的细胞的受试者选择包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体的治疗。
本文还提供了选择受试者进行治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有相比于参考水平具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的细胞的受试者；并且(b)选择鉴定的受试者，用于用治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体进行治疗。还提供了选择受试者进行治疗的方法，所述方法包括选择鉴定为具有相比于参考水平而言NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的细胞的受试者，用于用治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体进行治疗。
本文还提供了选择受试者以参加临床试验的方法，所述方法包括：鉴定具有相比于参考水平具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的癌细胞的受试者；以及选择鉴定的受试者以参加临床试验，所述临床试验包含施用治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。本文还提供了选择受试者以参加临床试验的方法，所述方法包括选择鉴定为具有相比于参考水平而言NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的细胞的受试者，以参加包含施用治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体的临床试验。
本发明还基于以下发现：NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的任何NLRP3拮抗剂)可减小受试者对抗TNFα剂的抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的任何示例性抗性)。鉴于这些发现，本文提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括(a)鉴定相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)，对抗TNFα剂具有抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的任何示例性抗性)的受试者；并且(b)向所述鉴定的受试者施用治疗，所述治疗包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。本文还提供了用NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体治疗鉴定为对抗TNFα剂具有抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的任何示例性抗性)的受试者的方法。
这些方法的非限制性的方面描述如下，并且可以以任何组合非限制性地使用。这些方法的另外的方面是本领域已知的。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中治疗或预防由TNF-α介导的病症、特别是肠道疾病或障碍，其中将所述NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中治疗或预防病症、特别是肠道疾病或障碍，其中将所述NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中治疗、稳定肠道疾病或障碍或减轻所述肠道疾病或障碍的严重程度或进展，其中将所述NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中减慢、停滞、或减少肠道疾病或障碍的发展，其中将所述NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于根据以上列出的实施例的用途，其中所述NLRP3拮抗剂是肠道靶向的NLRP3拮抗剂。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于根据以上实施例中的任一个的用途，其中所述肠道疾病是IBD。
在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于根据以上实施例中的任一个的用途，其中所述肠道疾病是UC或CD。
在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗或预防由TNF-α介导的病症、特别是肠道疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。
在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗或预防病症、特别是肠道疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。
在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗、稳定肠道疾病或障碍或减轻所述肠道疾病或障碍的严重程度或进展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。
在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中减慢、停滞、或减少肠道疾病或障碍的发展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。
在一个实施例中，本发明涉及根据以上实施例中的任一个的方法，其中所述肠道疾病是IBD。
在一个实施例中，本发明涉及如本文所述的方法，其中所述肠道疾病是UC或CD。
人NLRP3蛋白的示例性序列以单独的和可机读的文件提交。成熟人NLRP3蛋白(SEQID NO:35)。
治疗的方法
本文提供了治疗受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：(a)鉴定相比于参考水平具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高(例如，增加1.1x至100x或更高，或本文所述的此范围的任何子范围)的细胞的受试者；并且(b)向所述鉴定的受试者施用治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
本文还提供了治疗受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：向相比于参考水平鉴定为具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高(例如，增加1.1x至100x或更高，或本文所述的此范围的任何子范围)的细胞的受试者施用治疗有效量的NLPR3拮抗剂(例如，本文所述的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-18的分泌。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-1β的分泌。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是半胱天冬酶-1活性。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是脂质运载蛋白-2(LCN2)的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A8的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A9的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自受试者细胞中的NLRP3基因中的功能获得性突变(例如，具有Q705K氨基酸取代、T350M氨基酸取代、R262M氨基酸取代、A441V氨基酸取代、V200M氨基酸取代、E629G氨基酸取代、L355P氨基酸取代、R260W氨基酸取代、G571R氨基酸取代、A354V氨基酸取代、D305N氨基酸取代、F311S氨基酸取代、R920Q氨基酸取代、或D21H氨基酸取代的NLRP3蛋白，每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有在NLRP3基因中具有功能获得性突变(例如，具有Q705K氨基酸取代、T350M氨基酸取代、R262M氨基酸取代、A441V氨基酸取代、V200M氨基酸取代、E629G氨基酸取代、L355P氨基酸取代、R260W氨基酸取代、G571R氨基酸取代、A354V氨基酸取代、D305N氨基酸取代、F311S氨基酸取代、R920Q氨基酸取代、或D21H氨基酸取代的NLRP3蛋白，每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自所述受试者的细胞中的CARD8基因中的功能丧失性突变(例如，rs2043211处的C等位基因)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有在CARD8基因中具有功能丧失性突变(例如，rs2043211处的C等位基因)的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自受试者细胞中的NLRP3基因中的功能获得性突变(例如，具有Q705K氨基酸取代、T350M氨基酸取代、R262M氨基酸取代、A441V氨基酸取代、V200M氨基酸取代、E629G氨基酸取代、L355P氨基酸取代、R260W氨基酸取代、G571R氨基酸取代、A354V氨基酸取代、D305N氨基酸取代、F311S氨基酸取代、R920Q氨基酸取代、或D21H氨基酸取代的NLRP3蛋白，每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)和CARD8基因中的功能丧失性突变(例如，rs2043211处的C等位基因)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有在NLRP3基因中具有功能获得性突变(例如，具有Q705K氨基酸取代、T350M氨基酸取代、R262M氨基酸取代、A441V氨基酸取代、V200M氨基酸取代、E629G氨基酸取代、L355P氨基酸取代、R260W氨基酸取代、G571R氨基酸取代、A354V氨基酸取代、D305N氨基酸取代、F311S氨基酸取代、R920Q氨基酸取代、或D21H氨基酸取代的NLRP3蛋白，每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)且在CARD8基因中具有功能丧失性突变(例如，rs2043211处的C等位基因)的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自受试者的细胞中侧翼于IL10基因的rs3024505处的T等位基因。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有细胞中侧翼于IL10基因的rs3024505处的T等位基因的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自受试者的细胞中编码具有R620W氨基酸取代的PTPN22蛋白的PTPN22基因。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有编码具有R620W氨基酸取代的PTPN22蛋白的PTPN22基因。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自受试者的细胞中PTPN2基因中的rs478582处的C等位基因。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有在PTPN2基因中具有rs478582处的C等位基因的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自受试者的细胞中MTMR3基因中的rs713875处的G等位基因。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有在MTMR3基因中具有rs713875处的G等位基因的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自受试者的细胞中TPL2基因中的rs1042058处的C等位基因。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有在TPL2基因中具有rs1042058处的C等位基因的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自受试者的细胞中编码具有T300A氨基酸取代的ATG16L1蛋白的ATG16L1基因。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有编码具有T300A氨基酸取代的ATG16L1蛋白的ATG16L1基因。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3基因中的功能获得性突变导致具有Q705K氨基酸取代的NLRP3蛋白的表达。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述CARD8基因中的功能丧失性突变是rs2043211处的C等位基因。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、半胱天冬酶-1蛋白、IL-18蛋白(例如，成熟或前-IL-18蛋白)、IL-1β蛋白(例如，成熟或前-IL-1θ蛋白)、LCN2蛋白、S100A8蛋白、和S100A9蛋白中的一种或多种的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者包含检测NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA、前-IL-18 mRNA、前-IL-1βmRNA、LCN2 mRNA、S100A8 mRNA、和S100A9 mRNA中的一种或多种的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者已经确定具有NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、半胱天冬酶-1蛋白、IL-18蛋白(例如，成熟或前-IL-18蛋白)、IL-1β蛋白(例如，成熟或前-IL-1θ蛋白)、LCN2蛋白、S100A8蛋白、和S100A9蛋白中的一种或多种的水平升高的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者已经确定具有NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者包括检测CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、和髓过氧化物酶蛋白中的一种或多种的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者包括检测CRP mRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA中的一种或多种的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者已经确定具有CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、和髓过氧化物酶蛋白中的一种或多种的水平升高的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者已经确定具有CRP mRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有克罗恩病，炎症性肠病(IBD)，或其他胃肠、自身免疫性、或自身炎症性障碍。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3基因中的突变，所述突变导致来自受试者的细胞中具有T350M和R262M氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)中的一种或两种的NLRP3蛋白的表达。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有细胞，所述细胞具有导致具有T350M和R262M氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)中的一种或两种的NLRP3蛋白表达的NLRP3基因。在这些方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有遗传性周期性发热。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3基因中的突变，所述突变导致来自受试者的细胞中具有A441V、V200M、E629G和L355P氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)中的一种或多种的NLRP3蛋白的表达。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有细胞，所述细胞具有导致具有A441V、V200M、E629G、和L355P氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)中的一种或多种的NLRP3蛋白表达的NLRP3基因。在这些方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3基因中的突变，所述突变导致来自受试者的细胞中具有R260W、G571R、和A354V氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)中的一种或多种的NLRP3蛋白的表达。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有细胞，所述细胞具有导致具有R260W、G571R、和A354V氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)中的一种或多种的NLRP3蛋白表达的NLRP3基因。在这些方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有穆克勒-威尔斯综合征(MWS)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3基因中的突变，所述突变导致来自受试者的细胞中具有D305N和F311S氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)中的一种或两种的NLRP3蛋白的表达。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有细胞，所述细胞具有导致具有D305N和F311S氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)中的一种或两种的NLRP3蛋白表达的NLRP3基因。在这些方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有婴儿慢性神经皮肤关节综合征综合征。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3基因中的突变，所述突变导致来自受试者的细胞中具有R920Q氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)中的一个或两个的NLRP3蛋白的表达。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有细胞，所述细胞具有导致具有R920Q氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)的NLRP3蛋白表达的NLRP3基因中的突变。在这些方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有耳聋，伴或不伴有炎症。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3基因中的突变，所述突变导致来自受试者的细胞中具有D21H氨基酸取代(根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)的NLRP3蛋白的表达。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有细胞，所述细胞具有导致具有D21H氨基酸取代(根据SEQID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)的NLRP3蛋白表达的NLRP3基因。在这些方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有遗传性一过性角膜内皮炎。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有对在任何身体部位存在活动性感染的感染性疾病的不适当宿主应答。在这些方法的一些实施例中，对在任何身体部位存在活动性感染的感染性疾病的不适当宿主应答选自下组：败血性休克、弥散性血管内凝血、和成人呼吸窘迫综合征。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有由于抗原、抗体和/或补体沉积引起的急性或慢性炎症。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有炎症性疾病或病症(例如，选自下组的炎症性疾病或病症：关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、心内膜炎、肾小球肾炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎、心包炎、再灌注损伤、血管炎、骨关节炎、COPD、牙周疾病、葡萄膜炎、皮肤T细胞淋巴瘤、和黏膜炎(例如口腔粘膜炎、食道粘膜炎、和肠粘膜炎))。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有急性和迟发性超敏反应、移植排斥、或移植物抗宿主病(GVHD)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有选自由以下组成的组的自身免疫性疾病：1型糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、爱迪生氏病、恶性贫血、多发性硬化症、炎症性肠病(IBD)(例如，选自下组的IBD：克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性结肠炎、医源性自身免疫性结肠炎、溃疡性结肠炎、由一种或多种化学治疗剂诱导的结肠炎、由过继性细胞疗法治疗诱导的结肠炎、与一种或多种同种免疫疾病相关的结肠炎(例如GVHD、放射性肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微镜性结肠炎、和放射性肠炎)、乳糜泻、和炎症性肠综合征)、硬皮病、和牛皮癣。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有代谢障碍(例如，选自下组的代谢障碍：2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、和假性痛风)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有中枢神经系统的疾病(例如，选自下组的中枢神经系统的疾病：阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、和帕金森病)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肺病(例如，哮喘、COPD、特发性肺纤维化、或囊性纤维化)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肝脏疾病(例如，NASH综合征、病毒性肝炎、或肝硬化)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中所述受试者患有或被怀疑患有胰腺疾病(例如，急性或慢性胰腺炎)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中所述受试者患有或被怀疑患有肾疾病(例如，急性或慢性肾损伤)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肠道疾病(例如，克罗恩病或溃疡性结肠炎)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有皮肤疾病(例如，牛皮癣)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肌肉骨骼疾病(例如，硬皮病)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有血管障碍(例如，巨细胞动脉炎)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有骨障碍(例如，骨关节炎、骨质疏松症、或骨硬化病障碍)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有眼睛疾病(例如，青光眼或黄斑变性(例如，年龄相关性黄斑变性))。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有由病毒感染引起的疾病(例如，HIV或AIDS)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有癌症(例如非小细胞肺癌、急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL)、多发性骨髓瘤、早幼粒细胞性白血病、胃癌、或肺癌转移)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有心血管疾病(例如，心肌梗塞、中风、或心力衰竭)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有：遗传性周期性发热、家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)、穆克勒-威尔斯综合征、脊髓发育不良综合征(MDS)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)、新生儿发作多系统炎症性疾病、婴儿慢性神经皮肤关节综合征综合征、伴有炎症的耳聋、不伴有炎症的耳聋、遗传性一过性角膜内皮炎、矽肺、石棉肺、或慢性神经性皮肤和关节综合征。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者已暴露于，或被怀疑已暴露于选自下组的毒性剂:外源微生物刺激、脂多糖(LPS)、脂寡糖、胞壁酰二肽(MDP)、尼日利亚菌素、刺尾鱼毒素、石棉、和二氧化硅。
本文提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：(a)鉴定对抗TNFα剂具有抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的或本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的任何类型的抗性的任何示例性类型)的受试者；并且(b)向所述鉴定的受试者施用包含有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的一些实施例中，步骤(b)可以进一步包括鉴定相比于参考水平(例如，本文所述的任何示例性参考水平)，在从受试者获得的细胞中还具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的任何示例性抗TNFα剂)。
本文还提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：向鉴定为对抗TNFα剂(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的或本文所述的或本领域已知的任何抗TNFα剂的抗性的任何示例性类型)具有抗性的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的一些实施例中，相比于从受试者获得的细胞中表达的参考水平，相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性参考水平)，所述鉴定的受试者在从受试者获得的细胞中还具有升高水平的水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。
本文还提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用一个或多个剂量的抗TNFα剂(例如，本文所述的任何示例性抗TNFα剂)；(b)检测相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性和/或表达的任何示例性参考水平)，步骤(a)后在从所述受试者获得的细胞中升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达；以及(c)向相比于步骤(b)中的参考水平确定具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的任何一种的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的先前施用的抗TNFα剂。
本文还提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：(a)检测在获得自先前施用一个或多个剂量的抗TNFα剂的受试者的细胞中，相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)，NLRP3炎性小体活性和/或表达的升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)；以及(b)向相比于步骤(a)中的参考水平确定具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的任何一种的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的先前施用的抗TNFα剂。
本文还提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：向与获得自先前施用一个或多个剂量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)之后的受试者的细胞中的参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)相比，确定具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的先前施用的抗TNFα剂。
本文提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用一个或多个剂量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)；(b)步骤(a)之后，在所述受试者中检测对抗TNFα剂的抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的抗性的任何示例性类型)；以及(c)向确定对步骤(b)中的抗TNFα剂具有抗性的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3拮抗剂的任何示例性类型)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的在步骤(a)中施用的抗TNFα剂。
本文还提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：(a)在先前施用一个或多个剂量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的任何示例性类型)的受试者中，检测对抗TNFα剂的抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的抗性的任何示例性类型)；以及(b)向确定对步骤(a)中的抗TNFα剂具有抗性的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的先前施用的抗TNFα剂。
本文还提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：包括向先前施用一个或多个剂量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)并确定对抗TNFα剂具有抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的抗性的任何示例性类型)的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的先前施用的抗TNFα剂。
本文还提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)在从受试者获得的细胞中具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者；以及(b)向所述鉴定的受试者施用包括以下的治疗：(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，以及(ii)治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，所述受试者先前尚未施用抗TNFα剂。
本文还提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：向相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)鉴定为在从受试者获得的细胞中具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者施用包括以下的治疗(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，以及(ii)治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，所述受试者先前尚未施用抗TNFα剂。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是具有式I-X中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，并与抗TNFα剂组合施用至有需要的受试者；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-18的分泌(加工的IL-18)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-1β的分泌(加工的IL-1θ)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是半胱天冬酶-1活性。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是脂质运载蛋白-2的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A8的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A9的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞包括检测CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、和髓过氧化物酶蛋白中的一种或多种的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有CRP mRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中向所述受试者施用治疗有效量的NLRP3拮抗剂和治疗有效量的抗TNFα剂，所述NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂可以基本上同时施用(例如，以不同剂型或一起配制在单一剂型中)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中向所述受试者施用治疗有效量的NLRP3拮抗剂和治疗有效量的抗TNFα剂，所述受试者可以首先施用NLRP3拮抗剂然后施用抗TNFα剂。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中向所述受试者施用治疗有效量的NLRP3拮抗剂和治疗有效量的抗TNFα剂，所述受试者可以首先施用抗TNFα剂然后施用NLRP3拮抗剂。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者已被诊断或鉴定为患有炎症性或自身免疫性障碍(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性炎症性或自身免疫性障碍)。例如，在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者可以被诊断或鉴定为患有克罗恩病、溃疡性结肠炎、或炎症性肠病。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是抗体或抗原结合抗体片段(例如，阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、CDP571、或培戈-瑟托利珠单抗)，或可溶性TNFα受体。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是TNFα受体的下游信号传导组分的小分子抑制剂。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是抑制性核酸。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是融合蛋白。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、或核酶)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是具有式I-X中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。
在本文所述的任何一种治疗方法的一些实施例中，所述方法可以导致在受试者中发展为合并症的风险降低(例如，降低1％至99％，例如，降低1％至95％、降低1％至90％、降低1％至85％、降低1％至80％、降低1％至75％、降低1％至70％、降低1％至65％、降低1％至60％、降低1％至55％、降低1％至50％、降低1％至45％、降低1％至40％、降低1％至35％、降低1％至30％、降低1％至25％、降低1％至20％、降低1％至15％、降低1％至10％、降低1％至5％、降低5％至99％、降低5％至95％、降低5％至90％、降低5％至85％、降低5％至80％、降低5％至75％、降低5％至70％、降低5％至65％、降低5％至60％、降低5％至55％、降低5％至50％、降低5％至45％、降低5％至40％、降低5％至35％、降低5％至30％、降低5％至25％、降低5％至降低20％、降低5％至15％、降低5％至10％、降低10％至99％、降低10％至95％、降低10％至90％、降低10％至85％、降低10％至80％、降低10％至75％、降低10％至70％、降低10％至65％、降低10％至60％、降低10％至55％、降低10％至50％、降低10％至45％、降低10％至40％、降低10％至35％、降低10％至30％、降低10％至25％、降低10％至降低20％、降低10％至15％、降低15％至99％、降低15％至95％、降低15％至90％、降低15％至85％、降低15％至80％、降低15％至75％、降低15％至70％、降低15％至65％、降低15％至60％、降低15％至55％、降低15％至50％、降低15％至45％、降低15％至40％、降低15％至35％、降低15％至30％、降低15％至25％、降低15％至降低20％、降低20％至99％、降低20％至95％、降低20％至90％、降低20％至85％、降低20％至80％、降低20％至75％、降低20％至70％、降低20％至65％、降低20％至60％、降低20％至55％、降低20％至50％、降低20％至45％、降低20％至40％、降低20％至35％、降低20％至30％、降低20％至25％、降低25％至99％、降低25％至95％、降低25％至90％、降低25％至85％、降低25％至80％、降低25％至75％、降低25％至70％、降低25％至65％、降低25％至60％、降低25％至55％、降低25％至50％、降低25％至45％、降低25％至40％、降低25％至35％、降低25％至30％、降低30％至99％、降低30％至95％、降低30％至90％、降低30％至85％、降低30％至80％、降低30％至75％、降低30％至70％、降低30％至65％、降低30％至60％、降低30％至55％、降低30％至50％、降低30％至45％、降低30％至40％、降低30％至35％、降低35％至99％、降低35％至95％、降低35％至90％、降低35％至85％、降低35％至80％、降低35％至75％、降低35％至70％、降低35％至65％、降低35％至60％、降低35％至55％、降低35％至50％、降低35％至45％、降低35％至40％、降低40％至99％、降低40％至95％、降低40％至90％、降低40％至85％、降低40％至80％、降低40％至75％、降低40％至70％、降低40％至65％、降低40％至60％、降低40％至55％、降低40％至50％、降低40％至45％、降低45％至99％、降低45％至95％、降低45％至90％、降低45％至85％、降低45％至80％、降低45％至75％、降低45％至70％、降低45％至65％、降低45％至60％、降低45％至55％、降低45％至50％、降低50％至99％、降低50％至95％、降低50％至90％、降低50％至85％、降低50％至80％、降低50％至75％、降低50％至70％、降低50％至65％、降低50％至60％、降低50％至55％、降低55％至99％、降低55％至95％、降低55％至90％、降低55％至85％、降低55％至80％、降低55％至75％、降低55％至70％、降低55％至65％、降低55％至60％、降低60％至99％、降低60％至95％、降低60％至90％、降低60％至85％、降低60％至80％、降低60％至75％、降低60％至70％、降低60％至65％、降低65％至99％、降低65％至95％、降低65％至90％、降低65％至85％、降低65％至80％、降低65％至75％、降低65％至70％、降低70％至99％、降低70％至95％、降低70％至90％、降低70％至85％、降低70％至80％、降低70％至75％、降低75％至99％、降低75％至95％、降低75％至90％、降低75％至85％、降低75％至80％、降低80％至99％、降低80％至95％、降低80％至90％、降低80％至85％、降低85％至99％、降低85％至95％、降低85％至90％、降低90％至99％、降低90％至95％、或降低95％至99％)(例如，与在细胞中具有相似升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达和/或具有相似水平的抗TNFα抗性，但施用不同的治疗或安慰剂的受试者中发展为合并症的风险相比)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中所述受试者患有炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎或克罗恩病)，所述方法可以导致所述受试者中克罗恩病或溃疡性结肠炎的疾病活动指数(DAI)的降低(例如，降低1％至99％，或本文所述的此范围的任何子范围)(例如，与治疗前同一受试者的DAI相比)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中所述受试者患有炎症性肠综合征(例如，克罗恩病或溃疡性结肠炎)，所述方法可以导致所述受试者的粪便稠度改善(例如，与治疗前受试者的粪便稠度相比)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述方法可以导致所述受试者中炎症性疾病或自身免疫性疾病(例如，本文所述的或本领域已知的任何炎症性疾病或自身免疫性疾病，例如，炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病))的严重程度、持续时间或症状数量降低(例如，1％至99％降低，或此范围的任何子范围)。受试者中溃疡性结肠炎和克罗恩病的症状的非限制性实例包括：腹痛、腹泻、血便、发烧、意外体重减轻、疲劳、腹部绞痛和口疮。
本文描述了可以在这些方法中使用或并入在这些方法中的另外的示例性方面。
预测受试者对抗TNFα剂的应答性的方法
本文还提供了预测受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)对抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)的应答性的方法，所述方法包括：(a)确定相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)，受试者在从所述受试者获得的细胞中具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达；并且(b)鉴定步骤(a)中确定具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者具有增加的对用抗TNFα剂的治疗有抗性的可能性。
本文还提供了预测受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)对抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)的应答性的方法，所述方法包括：将确定在从受试者获得的细胞中具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者鉴定为具有增加的对用抗TNFα剂的治疗有抗性的可能性。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-18的分泌(加工的IL-18)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-1β的分泌(加工的IL-1θ)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是半胱天冬酶-1活性。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是脂质运载蛋白-2的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A8的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A9的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，确定受试者具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达包括检测NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种(例如，1、2、3、或4种)的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，确定受试者具有升高水平的NLRP3炎性小体表达包括检测NLRP3mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种(例如，1、2、3、或4种)的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞包括检测CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、和髓过氧化物酶蛋白中的一种或多种的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有CRP mRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述确定具有NLRP3炎性小体表达水平升高的受试者已经确定具有NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种的水平升高的细胞。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，确定具有NLRP3炎性小体表达水平升高的受试者已经确定具有NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者先前尚未施用抗TNFα拮抗剂的剂量。
本文所述的任一种方法的一些实施例可以进一步包括：向所述鉴定为具有增加的对用抗TNFα剂的治疗有抗性的可能性的受试者施用包括以下的治疗：(i)治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的任何示例性抗TNFα剂)和(ii)治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)。
本文所述的任一种方法的一些实施例可以进一步包括：在所述受试者临床记录(例如，计算机可读介质)中记录所述受试者为具有增加的对用抗TNFα剂的治疗有抗性的可能性的鉴定。本文所述的任一种方法的一些实施例可以进一步包括针对鉴定为具有增加的对用抗TNFα剂的治疗有抗性的可能性的受试者在临床记录中记录所述受试者应施用NLRP3拮抗剂(例如，单独或与抗TNFα剂组合)。本文描述了可以在这些方法中使用或并入在这些方法中的另外的示例性方面。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、或核酶)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是具有式I-X中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是具有式I-X中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，并与抗TNFα剂组合施用至有需要的受试者；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。
本文所述的任一种方法的一些实施例可以进一步包括在受试者的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录所选择的治疗。本文所述的任一种方法的一些实施例可以进一步包括向所述鉴定的受试者施用一个或多个剂量(例如，至少两个、至少四个、至少六个、至少八个、至少十个剂量)的所选择的治疗。
本文描述了可以在这些方法中使用或并入在这些方法中的另外的示例性方面。
选择受试者进行治疗的方法
本文还提供了针对有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)选择治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定对抗TNFα剂具有抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的任何示例性抗性)的受试者；以及(b)针对所述鉴定的受试者选择包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的一些实施例中，步骤(b)可以进一步包括鉴定相比于参考水平，在从受试者获得的细胞中还具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的受试者。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，先前施用的抗TNFα剂)。
本文还提供了针对有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)选择治疗的方法，所述方法包括：针对鉴定为对抗TNFα剂具有抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的任何示例性抗性)的受试者选择包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的一些实施例中，相比于参考水平，所述鉴定的受试者在从所述受试者获得的细胞中还具有升高水平的水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，先前施用的抗TNFα剂)。
本文提供了针对有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)选择治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)在从受试者获得的细胞中具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者；以及(b)针对所述鉴定的受试者选择包括以下的治疗(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，以及(ii)治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，所述受试者先前尚未施用抗TNFα剂。
本文还提供了针对有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)选择治疗的方法，所述方法包括：针对相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)鉴定为在从受试者获得的细胞中具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者选择包括以下的治疗(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，以及(ii)治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，所述受试者先前尚未施用抗TNFα剂。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-18的分泌(加工的IL-18)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-1β的分泌(加工的IL-1θ)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是半胱天冬酶-1活性。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是脂质运载蛋白-2的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A8的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A9的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞包括检测CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、和髓过氧化物酶蛋白中的一种或多种的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有CRP mRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中选择的治疗包括治疗有效量的NLRP3拮抗剂和治疗有效量的抗TNFα剂，所述NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂可以向所述受试者基本上同时施用(例如，以不同剂型或一起配制在单一剂型中)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中选择的治疗包括治疗有效量的NLRP3拮抗剂和治疗有效量的抗TNFα剂，所述受试者可以首先施用NLRP3拮抗剂然后施用抗TNFα剂。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中选择的治疗包括治疗有效量的NLRP3拮抗剂和治疗有效量的抗TNFα剂，所述受试者可以首先施用抗TNFα剂然后施用NLRP3拮抗剂。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是具有式I-X中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，并与抗TNFα剂组合施用至有需要的受试者；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者已被诊断或鉴定为患有炎症性或自身免疫性障碍(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性炎症性或自身免疫性障碍)。例如，在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者可以被诊断或鉴定为患有克罗恩病、溃疡性结肠炎、或炎症性肠病。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是抗体或抗原结合抗体片段(例如，阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、CDP571、或培戈-瑟托利珠单抗)，或可溶性TNFα受体。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是TNFα受体的下游信号传导组分的小分子抑制剂。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是抑制性核酸。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是融合蛋白。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、或核酶)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是本文所述的具有式I-XII中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。
本文所述的任一种方法的一些实施例可以进一步包括在受试者的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录所选择的治疗。本文所述的任一种方法的一些实施例可以进一步包括向所述鉴定的受试者施用一个或多个剂量(例如，至少两个、至少四个、至少六个、至少八个、至少十个剂量)的所选择的治疗。
本文还提供了选择受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)进行治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定对抗TNFα剂具有抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的任何示例性抗性)的受试者；以及(b)选择所述鉴定的受试者用于用治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体进行治疗。在这些方法的一些实施例中，步骤(b)进一步包括鉴定相比于参考水平，在从受试者获得的细胞中还具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的受试者。在这些方法的任何一种的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。
本文还提供了选择受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)进行治疗的方法，所述方法包括：选择鉴定为对抗TNFα剂具有抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的对抗TNFα剂的任何示例性抗性)的受试者，用于用治疗有效水平的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体进行治疗。在这些方法的一些实施例中，相比于参考水平，所述鉴定的受试者在从所述受试者获得的细胞中还具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。
本文还提供了选择受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)进行治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)在从受试者获得的细胞中具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者；以及(b)选择所述鉴定的受试者用于用以下进行治疗：(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，以及(ii)治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，所述受试者先前尚未施用抗TNFα剂。
本文还提供了选择受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)进行治疗的方法，所述方法包括：选择相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)鉴定为在从受试者获得的细胞中具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者，用于用以下进行治疗：(i)治疗有效水平的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，以及(ii)治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，所述受试者先前尚未施用抗TNFα剂。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-18的分泌(加工的IL-18)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-1β的分泌(加工的IL-1θ)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是半胱天冬酶-1活性。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是脂质运载蛋白-2的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A8的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A9的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞包括检测CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、和髓过氧化物酶蛋白中的一种或多种的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有CRP mRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中选择受试者进行治疗，所述治疗包括(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂和(ii)治疗有效量的抗TNFα剂，所述NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂可以基本上同时施用(例如，以不同剂型或一起配制在单一剂型中)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中选择受试者进行治疗，所述治疗包括治疗有效量的NLRP3拮抗剂和治疗有效量的抗TNFα剂，所述受试者可以首先施用NLRP3拮抗剂然后施用抗TNFα剂。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中选择受试者进行治疗，所述治疗包括治疗有效量的NLRP3拮抗剂和治疗有效量的抗TNFα剂，所述受试者可以首先施用抗TNFα剂然后施用NLRP3拮抗剂。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者已被诊断或鉴定为患有炎症性或自身免疫性障碍(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性炎症性或自身免疫性障碍)。例如，在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者可以被诊断或鉴定为患有克罗恩病、溃疡性结肠炎、或炎症性肠病。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是抗体或抗原结合抗体片段(例如，阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、CDP571、或培戈-瑟托利珠单抗)，或可溶性TNFα受体。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是TNFα受体的下游信号传导组分的小分子抑制剂。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是抑制性核酸。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是融合蛋白。
本文描述了可以在这些方法中使用或并入在这些方法中的另外的示例性方面。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、或核酶)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是具有式I-X中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。
本文描述了可以在这些方法中使用或并入在这些方法中的另外的示例性方面。
降低对抗TNFα剂产生抗性的风险的方法
本文提供了在有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)中降低(例如，降低1％至99％，或本文所述的此范围的任何子范围)对抗TNFα剂产生抗性的风险的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)和治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂和所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体基本上同时施用。在这些方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂和所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体配制成单一剂型。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体在施用所述抗TNFα剂之前施用于所述受试者。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂在施用所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体之前施用于所述受试者。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者已被诊断或鉴定为患有炎症性或自身免疫性障碍(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性炎症性或自身免疫性障碍)。例如，在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者可以被诊断或鉴定为患有克罗恩病、溃疡性结肠炎、或炎症性肠病。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是抗体或抗原结合抗体片段(例如，阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、CDP571、或培戈-瑟托利珠单抗)，或可溶性TNFα受体。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是TNFα受体的下游信号传导组分的小分子抑制剂。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是抑制性核酸。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是融合蛋白。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、或核酶)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是本文所述的具有式I-XII中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是具有式I-X中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，并与抗TNFα剂组合施用至有需要的受试者；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。
本文描述了可以在这些方法中使用或并入在这些方法中的另外的示例性方面。
检测NLRP3炎性小体活性和/或表达的水平的方法
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-18的分泌(加工的IL-18)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLPR3炎性小体活性是IL-1β的分泌(加工的IL-1θ)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是在哺乳动物细胞(例如，获得自所述受试者的哺乳动物细胞)中的半胱天冬酶-1活性。可以用于检测IL-18(加工的IL-18)和IL-1β(加工的IL-1θ)的分泌的方法的非限制性实例包括免疫组织化学，免疫测定，例如酶联免疫吸附测定(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀和免疫荧光测定。用于确定半胱天冬酶-1活性的可商购测定的非限制性实例包括半胱天冬酶1测定试剂盒(荧光)(ab39412)(艾博抗公司(Abcam))、
Figure BDA0002935257380000721
半胱天冬酶-1测定试剂盒(免疫化学)、半胱天冬酶-1比色测定试剂盒(K111)(Biovision公司(Biovision,Inc.))和半胱天冬酶-1/ICE比色测定试剂盒(R&D系统公司(R&D Systems))。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性可以是哺乳动物细胞(例如，获得自受试者的哺乳动物细胞)中NLRP3炎性小体的上游激活子的表达水平(例如，脂质运载蛋白-2蛋白、脂质运载蛋白-2 mRNA、S100A8蛋白、S1008A8 mRNA、S100A9蛋白、或S100A9 mRNA中一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种或六种)的水平)。可用于确定NLRP3活性的非限制性测定包括：DNA印迹分析、RNA印迹分析、基于聚合酶链式反应(PCR)的方法(例如，下一代测序)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、TaqManTM、微阵列分析、免疫组织化学、免疫测定(例如，酶联免疫吸附测定(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀、免疫荧光测定和流式细胞术)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体表达可以通过检测哺乳动物细胞中(例如，在获得自所述受试者的哺乳动物细胞中)NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、半胱天冬酶-1蛋白、NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种、六种或七种)的水平来确定。可以用于确定NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白的水平的测定的非限制性实例包括免疫组织化学、免疫测定(例如，酶联免疫吸附测定(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀、免疫荧光测定和流式细胞术)。可用于确定NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1mRNA水平的测定的非限制性实例包括DNA印迹分析、RNA印迹分析、基于聚合酶链式反应(PCR)的方法(例如，下一代测序)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、TaqManTM和微阵列分析。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体表达可以通过检测CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、髓过氧化物酶蛋白、CRP mRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA中的一种或多种的水平确定。可以用于确定CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、髓过氧化物酶蛋白的水平的测定的非限制性实例包括免疫组织化学、免疫测定(例如，酶联免疫吸附测定(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀、免疫荧光测定和流式细胞术)。可用于确定CRPmRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA的水平的测定的非限制性实例包括DNA印迹分析，RNA印迹分析，基于聚合酶链式反应(PCR)的方法(例如，下一代测序)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、TaqManTM和微阵列分析。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，可以在包括血液、血清、外来体、血浆、组织、尿液、粪便、痰和脑脊液的生物样品中检测蛋白质或mRNA的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，可以例如以任何组合确定至少一种(例如，2、3、4、5、6、7或8种)NLRP3炎性小体活性和/或表达的水平。
在一方面，所述细胞可以是从受试者中分离的细胞，所述受试者已经针对与NLRP3活性中的突变相关的炎症性疾病或适应证的存在进行了筛选。
确定对抗TNFα剂的抗性的方法
对抗TNFα剂的抗性(例如，原发性抗性)是受试者对抗TNFα剂治疗的敏感性的水平减小或降低(例如，与类似受试者相比或与在较早时间点对抗TNFα剂的敏感性的水平相比)。例如，医师或经训练的医疗专业人员可以观察到受试者对抗TNFα的抗性，例如，通过观察为了在受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)中实现相同的治疗效果，抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)的剂量随时间增加的需要，观察为了在受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)中实现相同的治疗效果，抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)随时间增加的剂量次数和/或增加的剂量频率的需要，观察到受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)对使用相同剂量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)进行治疗的治疗应答随时间降低，或观察到在施用抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)中疾病进展或疾病复发(例如，本文所述的任何炎症性疾病或自身免疫性疾病)。对抗TNFα剂的抗性的另外的度量和评估是本领域已知的。
抗TNFα剂
术语“抗TNFα剂”是指直接或间接阻断、下调、损害、抑制、损害、或降低TNFα活性和/或表达的药剂。在一些实施例中，抗TNFα剂是抗体或其抗原结合片段、融合蛋白、可溶性TNFα受体(可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFR1)或可溶性肿瘤坏死因子受体超家族1B(TNFR2))、抑制性核酸、或小分子TNFα拮抗剂。在一些实施例中，所述抑制性核酸是核酶、小发夹RNA、小干扰RNA、反义核酸、或适配子。
直接阻断、下调、损害、抑制、或降低TNFα活性和/或表达的示例性抗TNFα剂可以例如抑制或减少细胞(例如，获自受试者的细胞、哺乳动物细胞)中的TNFα或TNFα受体(TNFR1或TNFR2)的表达水平或抑制或减少TNFα与其受体(TNFR1和/或TNFR2)的结合。直接阻断、下调、损害、抑制、或降低TNFα活性和/或表达的抗TNFα剂的非限制性实例包括抗体或其片段、融合蛋白、可溶性TNFα受体(例如，可溶性TNFR1或可溶性TNFR2)、抑制性核酸(例如，本文所述的抑制性核酸的任何实例)、和小分子TNFα拮抗剂。
可以间接阻断、下调、损害、抑制、降低TNFα活性和/或表达的示例性抗TNFα剂可以例如抑制或降低哺乳动物细胞中的TNFα受体(例如，TNFR1或TNFR2)的下游信号传导水平(例如，降低细胞中以下信号传导蛋白中的一种或多种的水平和/或活性：AP-1、丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶5(ASK1)、核因子κB(IKK)抑制剂、丝裂原激活蛋白激酶8(JNK)、丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)、MEKK 1/4、MEKK 4/7、MEKK 3/6、核因子κB(NF-κB)、丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶14(NIK)、受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶1(RIP)、TNFRSF1A相关的经死亡结构域(TRADD)、和TNF受体相关因子2(TRAF2))、和/或降低哺乳动物细胞中TNFα诱导基因表达的水平(例如，减少例如由一种或多种选自激活转录因子2(ATF2)、c-Jun、和NF-κB的组的转录因子调控的基因转录)。TNFα受体的下游信号传导的描述提供于Wajant等人,CellDeath Differentiation[细胞死亡分化]10:45-65,2003(通过援引并入本文)中。例如，此类间接的抗TNFα剂可以是靶向以下(减少以下的表达)的抑制性核酸：TNFα诱导基因(例如，本领域已知的任何TNFα诱导基因)的下游信号传导组分、TNFα受体(例如，本文所述的或本领域已知的TNFα受体的下游信号传导成分中的任何一种或多种)、或选自NF-κB、c-Jun、和ATF2的组的转录因子。
在其他实例中，此类间接抗TNFα剂可以是由TNFα诱导基因编码的蛋白质(例如，由本领域已知的TNFα诱导基因编码的任何蛋白质)的小分子抑制剂、TNFα受体的下游信号传导组分的小分子抑制剂(例如，本文描述的或本领域已知的TNFα受体的任一种下游信号传导组分)、和选自ATF2、c-Jun和NF-κB的组的转录因子的小分子抑制剂。
在其他实施例中，抗TNFα剂可以间接阻断、下调、损害、或减少细胞(例如，获自受试者的细胞、哺乳动物细胞)中的参与导致TNFαmRNA转录、TNFαmRNA稳定、和TNFαmRNA翻译的信号传导途径的一种或多种组分(例如，选自以下组的一种或多种组分：CD14、c-Jun、ERK1/2、IKK、IκB、白介素1受体相关激酶1(IRAK)、JNK、脂多糖结合蛋白(LBP)、MEK1/2、MEK3/6、MEK4/7、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、PKR、p38、AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1(rac)、raf激酶(raf)、ras、TRAF6、TTP)。例如，此类间接抗TNFα剂可以是靶向哺乳动物细胞中参与导致TNFαmRNA转录、TNFαmRNA稳定化和TNFαmRNA翻译的信号传导途径的组分(例如，选自以下组的组分：CD14、c-Jun、ERK1/2、IKK、IκB、IRAK、JNK、LBP、MEK1/2、MEK3/6、MEK4/7、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、IRAK、脂多糖结合蛋白(LBP)、PKR、p38、rac、raf、ras、TRAF6、TTP)(减少所述组分的表达)的抑制性核酸。在其他实例中，间接抗TNFα剂是哺乳动物细胞中参与导致TNFαmRNA转录、TNFαmRNA稳定化和TNFαmRNA翻译的信号传导途径的组分(例如，选自以下组的组分：CD14、c-Jun、ERK1/2、IKK、IκB、IRAK、JNK、LBP、MEK1/2、MEK3/6、MEK4/7、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、IRAK、脂多糖结合蛋白(LBP)、PKR、p38、rac、raf、ras、TRAF6、TTP)的小分子抑制剂。
抗体
在一些实施例中，抗TNFα剂是抗体或其抗原结合片段(例如，Fab或scFv)。在一些实施例中，本文所述的抗体或抗体的抗原结合片段可以特异性结合TNFα。在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性结合TNFα、TNFR1、或TNFR2中的任一种。在一些实施例中，本文所述的抗体或抗体的抗原结合片段可以特异性结合TNFα受体(TNFR1或TNFR2)。
在一些实施例中，抗体可以是人源化抗体、嵌合抗体、多价抗体、或其片段。在一些实施例中，抗体可以是scFv-Fc、VHH结构域、VNAR结构域、(scFv)2、微型抗体(minibody)、或BiTE。
在一些实施例中，抗体可以是交叉抗体(crossmab)、双抗体、sc双抗体、sc双抗体-CH3、双抗体-CH3、DutaMab、DT-IgG、双抗体-Fc、sc双抗体-HAS、电荷对抗体、Fab臂交换抗体、SEED抗体、三功能抗体(Triomab)、LUZ-Y、Fcab、kλ抗体、正交Fab、DVD-IgG、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)-IgG、IgG(L,H)-Fc、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig、Zybody、DVI-IgG、纳米抗体、纳米抗体-HSA、DVD-Ig、双亲和力再靶向抗体(DART)、三功能抗体、具有共同LC的kihIgG、正交Fab IgG、2合1IgG(2-in-1-IgG)、IgG-ScFv、scFv2-Fc、双-纳米抗体、串联抗体、DART-Fc、scFv-HAS-scFv、DAF(二合一或四合一)、DNL-Fab3、杵臼(knobs-in-holes)共同LC、杵臼组件、TandAb、三抗体、微型抗体(miniantibody)、微型抗体、TriBi微型抗体、scFv-CH3KIH、Fab-scFv、scFv-CH-CL-scFv、F(ab')2-scFV2、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四价HCAb、sc双抗体-Fc、串联scFv-Fc、胞内抗体、对接和锁定(dock and lock)双特异性抗体、ImmTAC、HSA抗体、串联scFv、IgG-IgG、Cov-X-抗体、和scFv1-PEG-scFv2。
抗体的抗原结合片段的非限制性实例包括Fv片段、Fab片段、F(ab')2片段、和Fab'片段。抗体的抗原结合片段的另外实例是IgA的抗原结合片段(例如，IgA1或IgA2的抗原结合片段)(例如，人或人源化IgA，例如人或人源化IgA1或IgA2的抗原结合片段)；IgD的抗原结合片段(例如，人或人源化IgD的抗原结合片段)；IgE的抗原结合片段(例如，人或人源化IgE的抗原结合片段)；IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4抗原结合片段)(例如，人或人源化IgG，例如，人或人源化IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4的抗原结合片段)；或IgM的抗原结合片段(例如，人或人源化IgM的抗原结合片段)。
作为特异性结合TNFα的抗体的抗TNFα剂的非限制性实例描述于Ben-Horin等人,Autoimmunity Rev.[自身免疫性评论]13(1):24-30,2014；Bongartz等人,JAMA 295(19):2275-2285,2006；Butler等人,Eur.Cytokine Network[欧洲细胞因子网络]6(4):225-230,1994；Cohen等人,Canadian J.Gastroenterol.Hepatol.[加拿大胃肠病学和肝病学杂志]15(6):376-384,2001；Elliott等人,Lancet[柳叶刀]1994；344:1125-1127,1994；Feldmann等人,Ann.Rev.Immunol.[免疫学年评]19(1):163-196,2001；Rankin等人,Br.J.Rheumatol.[英国风湿病学杂志]2:334-342,1995；Knight等人,Molecular Immunol.[分子免疫学]30(16):1443-1453,1993；Lorenz等人,J.Immunol.[免疫学杂志]156(4):1646-1653,1996；Hinshaw等人,Circulatory Shock[循环性休克]30(3):279-292,1990；Ordas等人,Clin.Pharmacol.Therapeutics[临床药理学与治疗学]91(4):635-646,2012；Feldman,Nature Reviews Immunol.[自然综述免疫学]2(5):364-371,2002；Taylor等人,Nature Reviews Rheumatol.[自然综述风湿病学]5(10):578-582,2009；Garces等人,Annals Rheumatic Dis.[风湿性疾病年鉴]72(12):1947-1955,2013；Palladino等人,Nature Rev.Drug Discovery[自然综述药物发现]2(9):736-746,2003；Sandborn等人,Inflammatory Bowel Diseases[炎症性肠病]5(2):119-133,1999；Atzeni等人,Autoimmunity Reviews[自身免疫性评论]12(7):703-708,2013；Maini等人,Immunol.Rev.[免疫学评论]144(1):195-223,1995；Wanner等人,Shock[休克]11(6):391-395,1999；和美国专利号6,090,382；6,258,562；和6,509,015)。
在某些实施例中，所述抗TNFα剂可以包括或是戈利木单抗(golimumabTM)、阿达木单抗(HumiraTM)、英夫利昔单抗(RemicadeTM)、CDP571、CDP 870、或培戈-瑟托利珠单抗(CimziaTM)。在某些实施例中，所述抗TNFα剂可以是TNFα抑制剂生物类似药。经批准且晚期的TNFα抑制剂生物类似药的实例包括但不限于英夫利昔单抗生物类似药，如来自三星Bioepis公司(Samsung Bioepis)的FlixabiTM(SB2)、来自赛尔群公司(Celltrion)/辉瑞公司(Pfizer)的
Figure BDA0002935257380000791
(CT-P13)、来自Aprogen的GS071、RemsimaTM、来自辉瑞公司/山德士公司(Sandoz)的PF-06438179、来自日医工制药公司(Nichi-Iko Pharmaceutical Co.)的NI-071、和来自美商安进公司(Amgen)的ABP710；阿达木单抗生物类似药，如来自美商安进公司的
Figure BDA0002935257380000792
(ABP501)和来自基达斯卡迪拉公司(Zydus Cadila)的ExemptiaTM、来自百康公司(Biocon)/迈兰公司(Mylan)的BMO-2或MYL-1401-A、来自科荣生公司(Coherus)的CHS-1420、来自协和麒麟公司(Kyowa Kirin)的FKB327、和来自勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)的BI695501、
Figure BDA0002935257380000793
来自三星Bioepis公司的SB5、来自山德士公司的GP-2017、来自安口生物公司(Oncobiologics)的ONS-3010、来自摩蒙塔公司(Momenta)的M923、来自辉瑞公司的PF-06410293；和依那西普生物类似药，如来自山德士公司/诺华公司(Novartis)的ErelziTM、来自三星Bioepis公司的BrenzysTM(SB4)、来自山德士公司的GP2015、来自永昕公司(Mycenax)的
Figure BDA0002935257380000794
来自LG生命公司(LG Life)的LBEC0101、和来自科荣生公司的CHS-0214。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂选自由以下组成的组：阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、CDP571、和CDP 870。
在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有小于1x10-5M(例如，小于0.5x10-5M、小于1x10-6M、小于0.5x10-6M、小于1x10-7M、小于0.5x10-7M、小于1x10-8M、小于0.5x10-8M、小于1x10-9M、小于0.5x10-9M、小于1x10-10M、小于0.5x10-10M、小于1x10- 11M、小于0.5x10-11M、或小于1x10-12M)的解离常数(KD)，例如，如使用表面等离子体共振(SPR)在磷酸盐缓冲盐水中测量的。
在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有以下的KD：约1x10-12M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、约0.5x10-7M、约1x10-8M、约0.5x10-8M、约1x10-9M、约0.5x10-9M、约1x10-10M、约0.5x10-10M、约1x10-11M、或约0.5x10-11M(包括端值在内)；约0.5x10-11M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10- 6M、约1x10-7M、约0.5x10-7M、约1x10-8M、约0.5x10-8M、约1x10-9M、约0.5x10-9M、约1x10-10M、约0.5x10-10M、或约1x10-11M(包括端值在内)；约1x10-11M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、约0.5x10-7M、约1x10-8M、约0.5x10-8M、约1x10-9M、约0.5x10-9M、约1x10-10M、或约0.5x10-10M(包括端值在内)；约0.5x10-10M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10- 6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、约0.5x10-7M、约1x10-8M、约0.5x10-8M、约1x10-9M、约0.5x10-9M、或约1x10-10M(包括端值在内)；约1x10-10M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10- 6M、约1x10-7M、约0.5x10-7M、约1x10-8M、约0.5x10-8M、约1x10-9M、或约0.5x10-9M(包括端值在内)；约0.5x10-9M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、约0.5x10- 7M、约1x10-8M、约0.5x10-8M、或约1x10-9M(包括端值在内)；约1x10-9M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、约0.5x10-7M、约1x10-8M、或约0.5x10-8M(包括端值在内)；约0.5x10-8M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、约0.5x10- 7M、或约1x10-8M(包括端值在内)；约1x10-8M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、约1x10-7M、或约0.5x10-7M(包括端值在内)；约0.5x10-7M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、约0.5x10-6M、或约1x10-7M(包括端值在内)；约1x10-7M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、约1x10-6M、或约0.5x10-6M(包括端值在内)；约0.5x10-6M至约1x10-5M、约0.5x10-5M、或约1x10- 6M(包括端值在内)；约1x10-6M至约1x10-5M或约0.5x10-5M(包括端值在内)；或约0.5x10-5M至约1x10-5M(包括端值在内)，例如，如使用表面等离子体共振(SPR)在磷酸盐缓冲盐水中测量的。
在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有以下K解离：约1x10-6s-1至约1x10-3s-1、约0.5x10-3s-1、约1x10-4s-1、约0.5x10-4s-1、约1x10-5s-1、或约0.5x10-5s-1(包括端值在内)；约0.5x10-5s-1至约1x10-3s-1、约0.5x10-3s-1、约1x10-4s-1、约0.5x10-4s-1、或约1x10-5s-1(包括端值在内)；约1x10-5s-1至约1x10-3s-1、约0.5x10-3s-1、约1x10-4s-1、或约0.5x10-4s-1(包括端值在内)；约0.5x10-4s-1至约1x10-3s-1、约0.5x10-3s-1、或约1x10-4s-1(包括端值在内)；约1x10-4s-1至约1x10-3s-1、或约0.5x10-3s-1(包括端值在内)；或约0.5x10-5s-1至约1x10-3s-1(包括端值在内)，例如，如使用表面等离子体共振(SPR)在磷酸盐缓冲盐水中测量的。
在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有以下K缔合：约1x102M-1s-1至约1x106M-1s-1、约0.5x106M-1s-1、约1x105M-1s-1、约0.5x105M-1s-1、约1x104M-1s-1、约0.5x104M-1s-1、约1x103M-1s-1、或约0.5x103M-1s-1(包括端值在内)；约0.5x103M-1s-1至约1x106M-1s-1、约0.5x106M-1s-1、约1x105M-1s-1、约0.5x105M-1s-1、约1x104M-1s-1、约0.5x104M-1s-1、或约1x103M-1s-1(包括端值在内)；约1x103M-1s-1至约1x106M-1s-1、约0.5x106M-1s-1、约1x105M-1s-1、约0.5x105M-1s-1、约1x104M-1s-1、或约0.5x104M-1s-1(包括端值在内)；约0.5x104M-1s-1至约1x106M-1s-1、约0.5x106M-1s-1、约1x105M-1s-1、约0.5x105M-1s-1、或约1x104M-1s-1(包括端值在内)；约1x104M-1s-1至约1x106M-1s-1、约0.5x106M-1s-1、约1x105M-1s-1、或约0.5x105M-1s-1(包括端值在内)；约0.5x105M-1s-1至约1x106M-1s-1、约0.5x106M-1s-1、或约1x105M-1s-1(包括端值在内)；约1x105M-1s-1至约1x106M-1s-1、或约0.5x106M-1s-1(包括端值在内)；或约0.5x106M-1s-1至约1x106M-1s-1(包括端值在内)，例如，如使用表面等离子体共振(SPR)在磷酸盐缓冲盐水中测量的。
融合蛋白
在一些实施例中，所述抗TNFα剂是融合蛋白(例如，TNFR的胞外结构域融合至配偶体肽，例如免疫球蛋白，例如人IgG的Fc区)(参见，例如Deeg等人,Leukemia[白血病]16(2):162,2002；Peppel等人,J.Exp.Med.[实验医学杂志]174(6):1483-1489,1991)或特异性结合TNFα的可溶性TNFR(例如，TNFR1或TNFR2)。在一些实施例中，所述抗TNFα剂包括或是可溶性TNFα受体(例如，Bjornberg等人,Lymphokine Cytokine Res.[淋巴因子细胞因子研究]13(3):203-211,1994；Kozak等人,Am.J.Physiol.Reg.Integrative ComparativePhysiol.[美国生理调节、综合和比较生理学杂志]269(1):R23-R29,1995；Tsao等人,EurRespir J.[欧洲呼吸杂志]14(3):490-495,1999；Watt等人,J Leukoc Biol.[白细胞生物学杂志]66(6):1005-1013,1999；Mohler等人,J.Immunol.[免疫学杂志],151(3):1548-1561,1993；Nophar等人,EMBO J.[欧洲分子生物学学会杂志]9(10):3269,1990；Piguet等人,Eur.Respiratory J.[欧洲呼吸杂志]7(3):515-518,1994；和Gray等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]87(19):7380-7384,1990)。在一些实施例中，所述抗TNFα剂包括或是依那西普(EnbrelTM)(参见，例如WO 91/03553和WO 09/406,476，所述专利通过援引并入本文)。在一些实施例中，所述抗TNFα剂抑制剂包括或是r-TBP-I(例如，Gradstein等人,J.Acquir.Immune Defic.Syndr.[获得性免疫缺陷综合征杂志]26(2):111-117,2001)。
抑制性核酸
可以减少哺乳动物细胞中AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA表达的抑制性核酸包括反义核酸分子，即其核苷酸序列与以下的全部或部分互补的核酸分子：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTPmRNA(例如与SEQ ID NO:36-72中任一项的全部或部分互补)。
下文列出了以序列ID NO:36-72表征的序列并且以单独的和可机读的文件提交。
人TNFαCDS(SEQ ID NO:36)、人TNFR1 CDS(SEQ ID NO:37)、人TNFR2 CDS(SEQ IDNO:38)、人TRADD CDS(SEQ ID NO:39)、人TRAF2 CDS(SEQ ID NO:40)、人AP-1 CDS(SEQ IDNO:41)、人ASK1 CDS(SEQ ID NO:42)、人CD14 CDS(SEQ ID NO:43)、人ERK1 CDS(SEQ IDNO:44)、人ERK2 CDS(SEQ ID NO:45)、人IKK CDS(SEQ ID NO:46)、人IκB CDS(SEQ ID NO:47)、人IRAK CDS(SEQ ID NO:48)、人JNK CDS(SEQ ID NO:49)、人LBP CDS(SEQ ID NO:50)、人MEK1 CDS(SEQ ID NO:51)、人MEK2 CDS(SEQ ID NO:52)、人MEK3 CDS(SEQ ID NO:53)、人MEK6 CDS(SEQ ID NO:54)、人MEKK1 CDS(SEQ ID NO:55)、人MEKK 3 CDS(SEQ ID NO:56)、人MEKK4 CDS(SEQ ID NO:57)、人MEKK 6 CDS(SEQ ID NO:58)、人MEKK7 CDS(SEQ ID NO:59)、人MK2 CDS(SEQ ID NO:60)、人MyD88 CDS(SEQ ID NO:61)、人NF-κB CDS(SEQ ID NO:62)、人NIK CDS(SEQ ID NO:63)、人p38 CDS(SEQ ID NO:64)、人PKR CDS(SEQ ID NO:65)、人Rac CDS(SEQ ID NO:66)、人Raf CDS(SEQ ID NO:67)、人K-Ras CDS(SEQ ID NO:68)、人N-Ras CDS(SEQ ID NO:69)、人RIP CDS(SEQ ID NO:70)、人TRAF6 CDS(SEQ ID NO:71)、和人TTP CDS(SEQ ID NO:72)。反义核酸分子可以与编码以下的核苷酸序列的编码链的非编码区的全部或部分互补：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTPMEKK1蛋白。非编码区(5'和3'非翻译区)是侧接基因中的编码区并且不被翻译为氨基酸5'和3'序列。
基于本文所披露的序列，本领域技术人员可以容易地选择和合成本文所述的靶向编码以下的核酸的多种适当反义核酸中的任一种：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白。靶向编码AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTPMEKK1蛋白的核酸的反义核酸可以使用可在集成DNA技术公司(Integrated DNA Technologies)网站上获得的软件设计。
反义核酸的长度可以是例如约5、10、15、18、20、22、24、25、26、28、30、32、35、36、38、40、42、44、45、46、48、或50个核苷酸或更多个。可以使用酶学连接反应和化学合成、使用本领域中已知的程序构建反义寡核苷酸。例如，反义核酸可以使用不同地修饰的核苷酸或天然存在的核苷酸化学合成，所述不同地修饰的核苷酸被设计为增加反义核酸与有义核酸之间形成的双链体的物理稳定性，例如硫代磷酸酯衍生物和吖啶取代的核苷酸；或以增加所述分子的生物稳定性。
可用于产生反义核酸的修饰的核苷酸的实例包括1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌氨酸、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、2-甲基硫代-N6-异戊烯腺嘌呤、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、怀丁苷(wybutoxosine)、假尿嘧啶、Q核苷(queosine)、2-硫胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧基羟甲基)尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫尿苷、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、β-D-半乳糖基Q核苷、肌苷、N6-异戊烯腺嘌呤、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲基氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖基Q核苷、5'-甲氧基羧甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、5-甲基-2-硫尿嘧啶、3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶、(acp3)w和2,6-二氨基嘌呤。可替代地，所述反义核酸可以在生物学上使用表达载体产生，核酸已经在反义方向上被亚克隆至所述表达载体中(即，从插入的核酸转录的RNA将在感兴趣的靶核酸的反义方向上)。
本文所述的反义核酸分子可以体外制备并且施用于受试者，例如人受试者。可替代地，它们可以原位产生，由此使得它们与编码以下的细胞mRNA和/或基因组DNA杂交或结合：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白质，从而例如通过抑制转录和/或翻译来抑制表达。杂交可以通过常规核苷酸互补性形成稳定的双链体，或者例如在能结合DNA双链体的反义核酸分子的情况下通过双螺旋的大沟中的特异性相互作用。可以使用载体(例如，腺病毒载体、慢病毒、或逆转录病毒)将反义核酸分子递送至哺乳动物细胞。
反义核酸可以是α-异头核酸分子。α-异头核酸分子与互补RNA形成特异性双链杂交体，其中与通常的β-单元相反，链彼此平行(Gaultier等人,Nucleic Acids Res.[核酸研究]15:6625-6641,1987)。反义核酸还可以包括嵌合RNA-DNA类似物(Inoue等人,FEBSLett.[FEBS快报]215:327-330,1987)或2'-O-甲基核糖核苷酸(Inoue等人,Nucleic AcidsRes.[核酸研究]15:6131-6148,1987)。
抑制性核酸的另一个实例是对编码以下的核酸具有特异性，例如对SEQ ID NO:36-72中任一项具有特异性的核酶：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA。核酶是具有核糖核酸酶活性、能够切割单链核酸如mRNA的催化RNA分子，所述催化RNA分子具有针对所述单链核酸的互补区。因此，核酶(例如，锤头状核酶(描述在Haselhoff和Gerlach,Nature[自然]334:585-591,1988中)可以用于催化切割mRNA转录物，从而抑制由mRNA编码的蛋白质的翻译。AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA可以用于从RNA分子库中选择具有特异性核糖核酸酶活性的催化RNA。参见，例如Bartel等人,Science[科学]261:1411-1418,1993。
可替代地，对AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA具有特异性的核酶可以基于以下中的任一种的核苷酸序列进行设计：本文所披露的AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA序列。例如，可以构建四膜虫L-19 IVS RNA的衍生物，其中活性位点的核苷酸序列与以下中待切割的核苷酸序列互补：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA(参见，例如美国专利号4,987,071和5,116,742)。
抑制性核酸还可以是形成三股螺旋结构的核酸分子。例如，AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP多肽的表达可以通过靶向与编码以下的基因的调控区(例如，启动子和/或增强子，例如转录起始状态上游的至少1kb、2kb、3kb、4kb、或5kb的序列)互补的核苷酸序列进行抑制：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP多肽以形成阻止靶细胞中所述基因的转录的三股螺旋结构。总体上参见Maher,Bioassays[生物测定]14(12):807-15,1992；Helene,Anticancer Drug Des.[抗癌药物设计]6(6):569-84,1991；和Helene,Ann.N.Y.Acad.Sci.[纽约科学院年鉴]660:27-36,1992。
在各种实施例中，抑制性核酸可以在糖部分、碱基部分、或磷酸骨架上进行修饰，以改善例如分子的溶解性、稳定性、或杂交。例如，核酸的脱氧核糖磷酸骨架可以被修饰以产生肽核酸(参见，例如Hyrup等人,Bioorganic Medicinal Chem.[生物有机与药物化学]4(1):5-23,1996)。肽核酸(PNA)是核酸模拟物，例如DNA模拟物，其中脱氧核糖磷酸骨架被伪肽骨架替代并且仅保留了四个天然核碱基。PNA的中性骨架允许在低离子强度条件下与RNA和DNA特异性杂交。可以使用标准固相肽合成方案合成PNA寡聚物(参见，例如Perry-O'Keefe等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]93:14670-675,1996)。PNA可以作为反义或反基因剂用于通过例如诱导转录或翻译停滞或抑制复制来对基因表达进行序列特异性调节。
小分子
在一些实施例中，所述抗TNFα剂是小分子。在一些实施例中，所述小分子是肿瘤坏死因子转化酶(TACE)抑制剂(例如，Moss等人,Nature Clinical Practice Rheumatology[自然风湿病学临床应用]4:300-309,2008)。在一些实施例中，所述抗TNFα剂是C87(Ma等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]289(18):12457-66,2014)。在一些实施例中，所述小分子是LMP-420(例如，Haraguchi等人,AIDS Res.Ther.[艾滋病研究与治疗]3:8,2006)。在一些实施例中，所述TACE抑制剂是TMI-005和BMS-561392。小分子抑制剂的另外实例描述于例如He等人,Science[科学]310(5750):1022-1025,2005中。
在一些实例中，所述抗TNFα剂是抑制细胞(例如，获自受试者的细胞、哺乳动物细胞)中的以下之一的活性的小分子：AP-1、ASK1、IKK、JNK、MAPK、MEKK 1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、NIK、TRADD、RIP、NF-κB、和TRADD。
在一些实例中，所述抗TNFα剂是抑制以下之一的活性的小分子：CD14、MyD88(参见，例如Olson等人,Scientific Reports[科技报告]5:14246、2015)、ras(例如，Baker等人,Nature[自然]497:577-578、2013)、raf(例如，威罗菲尼(vemurafenib)(PLX4032、RG7204)、索拉非尼(sorafenib)甲苯磺酸盐、PLX-4720、达拉菲尼(dabrafenib)(GSK2118436)、GDC-0879、RAF265(CHIR-265)、AZ 628、NVP-BHG712、SB590885、ZM 336372、索拉非尼、GW5074、TAK-632、CEP-32496、恩拉非尼(encorafenib)(LGX818)、CCT196969、LY3009120、RO5126766(CH5126766)、PLX7904、和MLN2480)。
在一些实例中，所述抗TNFα剂TNFα抑制剂是抑制以下之一的活性的小分子：MK2(PF 3644022和PHA 767491)、JNK(例如，AEG 3482、BI 78D3、CEP 1347、c-JUN肽、IQ 1S、JIP-1(153-163)、SP600125、SU 3327、和TCS JNK6o)、c-jun(例如，AEG 3482、BI 78D3、CEP1347、c-JUN肽、IQ 1S、JIP-1(153-163)、SP600125、SU 3327、和TCS JNK6o)、MEK3/6(例如，Akinleye等人,J.Hematol.Oncol.[血液学和肿瘤学杂志]6:27,2013)、p38(例如，AL 8697、AMG 548、BIRB 796、CMPD-1、DBM 1285二盐酸化物、EO 1428、JX 401、ML 3403、Org 48762-0、PH 797804、RWJ 67657、SB 202190、SB 203580、SB 239063、SB 706504、SCIO 469、SKF86002、SX 011、TA 01、TA 02、TAK 715、VX 702、和VX 745)、PKR(例如，2-氨基蝶呤或CAS608512-97-6)、TTP(例如，CAS 329907-28-0)、MEK1/2(例如，Facciorusso等人,ExpertReview Gastroentrol.Hepatol.[胃肠病和肝病专家评论]9:993-1003,2015)、ERK1/2(例如，Mandal等人,Oncogene[癌基因]35:2547-2561,2016)、NIK(例如，Mortier等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]20:4515-4520,2010)、IKK(例如，Reilly等人,Nature Med.[自然医学]19:313-321,2013)、IκB(例如，Suzuki等人,Expert.Opin.Invest.Drugs[调研药物专家评论]20:395-405,2011)、NF-κB(例如，Gupta等人,Biochim.Biophys.Acta[生物化学与生物物理学学报]1799(10-12):775-787,2010)、rac(例如，美国专利号9,278,956)、MEK4/7、IRAK(Chaudhary等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志]58(1):96-110,2015)、LBP(参见，例如美国专利号5,705,398)、和TRAF6(例如，3-[(2,5-二甲基苯基)氨基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抑制性核酸的长度可以是约10个核苷酸至约50个核苷酸(例如，约10个核苷酸至约45个核苷酸、约10个核苷酸至约40个核苷酸、约10个核苷酸至约35个核苷酸、约10个核苷酸至约30个核苷酸、约10个核苷酸至约28个核苷酸、约10个核苷酸至约26个核苷酸、约10个核苷酸至约25个核苷酸、约10个核苷酸至约24个核苷酸、约10个核苷酸至约22个核苷酸、约10个核苷酸至约20个核苷酸、约10个核苷酸至约18个核苷酸、约10个核苷酸至约16个核苷酸、约10个核苷酸至约14个核苷酸、约10个核苷酸至约12个核苷酸、约12个核苷酸至约50个核苷酸、约12个核苷酸至约45个核苷酸、约12个核苷酸至约40个核苷酸、约12个核苷酸至约35个核苷酸、约12个核苷酸至约30个核苷酸、约12个核苷酸至约28个核苷酸、约12个核苷酸至约26个核苷酸、约12个核苷酸至约25个核苷酸、约12个核苷酸至约24个核苷酸、约12个核苷酸至约22个核苷酸、约12个核苷酸至约20个核苷酸、约12个核苷酸至约18个核苷酸、约12个核苷酸至约16个核苷酸、约12个核苷酸至约14个核苷酸、约15个核苷酸至约50个核苷酸、约15个核苷酸至约45个核苷酸、约15个核苷酸至约40个核苷酸、约15个核苷酸至约35个核苷酸、约15个核苷酸至约30个核苷酸、约15个核苷酸至约28个核苷酸、约15个核苷酸至约26个核苷酸、约15个核苷酸至约25个核苷酸、约15个核苷酸至约24个核苷酸、约15个核苷酸至约22个核苷酸、约15个核苷酸至约20个核苷酸、约15个核苷酸至约18个核苷酸、约15个核苷酸至约16个核苷酸、约16个核苷酸至约50个核苷酸、约16个核苷酸至约45个核苷酸、约16个核苷酸至约40个核苷酸、约16个核苷酸至约35个核苷酸、约16个核苷酸至约30个核苷酸、约16个核苷酸至约28个核苷酸、约16个核苷酸至约26个核苷酸、约16个核苷酸至约25个核苷酸、约16个核苷酸至约24个核苷酸、约16个核苷酸至约22个核苷酸、约16个核苷酸至约20个核苷酸、约16个核苷酸至约18个核苷酸、约18个核苷酸至约20个核苷酸、约20个核苷酸至约50个核苷酸、约20个核苷酸至约45个核苷酸、约20个核苷酸至约40个核苷酸、约20个核苷酸至约35个核苷酸、约20个核苷酸至约30个核苷酸、约20个核苷酸至约28个核苷酸、约20个核苷酸至约26个核苷酸、约20个核苷酸至约25个核苷酸、约20个核苷酸至约24个核苷酸、约20个核苷酸至约22个核苷酸、约24个核苷酸至约50个核苷酸、约24个核苷酸至约45个核苷酸、约24个核苷酸至约40个核苷酸、约24个核苷酸至约35个核苷酸、约24个核苷酸至约30个核苷酸、约24个核苷酸至约28个核苷酸、约24个核苷酸至约26个核苷酸、约24个核苷酸至约25个核苷酸、约26个核苷酸至约50个核苷酸、约26个核苷酸至约45个核苷酸、约26个核苷酸至约40个核苷酸、约26个核苷酸至约35个核苷酸、约26个核苷酸至约30个核苷酸、约26个核苷酸至约28个核苷酸、约28个核苷酸至约50个核苷酸、约28个核苷酸至约45个核苷酸、约28个核苷酸至约40个核苷酸、约28个核苷酸至约35个核苷酸、约28个核苷酸至约30个核苷酸、约30个核苷酸至约50个核苷酸、约30个核苷酸至约45个核苷酸、约30个核苷酸至约40个核苷酸、约30个核苷酸至约38个核苷酸、约30个核苷酸至约36个核苷酸、约30个核苷酸至约34个核苷酸、约30个核苷酸至约32个核苷酸、约32个核苷酸至约50个核苷酸、约32个核苷酸至约45个核苷酸、约32个核苷酸至约40个核苷酸、约32个核苷酸至约35个核苷酸、约35个核苷酸至约50个核苷酸、约35个核苷酸至约45个核苷酸、约35个核苷酸至约40个核苷酸、约40个核苷酸至约50个核苷酸、约40个核苷酸至约45个核苷酸、约42个核苷酸至约50个核苷酸、约42个核苷酸至约45个核苷酸、或约45个核苷酸至约50个核苷酸)。本领域技术人员将了解，抑制性核酸可以在DNA或RNA的5’或3’端包含至少一个修饰的核酸。
在一些实施例中，所述抑制性核酸可以配制在脂质体、胶束(例如，混合胶束)、纳米乳液、或微米乳液、固体纳米颗粒、或纳米颗粒(例如，包含一种或多种合成聚合物的纳米颗粒)中。抑制性核酸的另外示例性结构特征和抑制性核酸的配制描述于US 2016/0090598中。
在一些实施例中，所述抑制性核酸(例如，本文所述的任一种抑制性核酸)可以包括无菌盐水溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水(PBS))。在一些实施例中，所述抑制性核酸(例如，本文所述的任一种抑制性核酸)可以包括组织特异性递送分子(例如，组织特异性抗体)。
适应症
在一些实施例中，提供了用于治疗患有下述病症、疾病或障碍的受试者的方法，在所述病症、疾病或障碍中，NLRP3活性的降低或增加(例如，增加，例如NLRP3信号传导)促成所述病症、疾病或障碍的病理学和/或症状和/或进展，所述方法包括向受试者施用有效量的本文所述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者可患有、或被诊断或鉴定为患有炎症性疾病或自身免疫性疾病。在一些实施例中，所述炎症性疾病或自身免疫性疾病。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者可患有，或被鉴定为或诊断为患有病症、疾病或障碍，其中NLRP3活性的降低或增加促成所述病症、疾病或障碍的病理学和/或症状和/或进展。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者可被怀疑患有或存在本文所述的任何病症、疾病或障碍的一种或多种症状。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者可患有、或被诊断或鉴定为患有炎症性疾病或自身免疫性疾病。在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自：宿主对在任何身体部位存在活动性感染的感染性疾病的不适当应答，如败血性休克、弥散性血管内凝血和/或成人呼吸窘迫综合征；由于抗原、抗体和/或补体沉积引起的急性或慢性炎症；炎症性病症，包括关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、心内膜炎、肾小球肾炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎、心包炎、再灌注损伤和血管炎、基于免疫的疾病(如急性和迟发性超敏反应)、移植排斥和移植物抗宿主病；自身免疫性疾病，包括1型糖尿病和多发性硬化症。例如，所述病症、疾病或障碍可以是炎症性障碍，如类风湿性关节炎、骨关节炎、败血性休克、COPD和牙周疾病。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是自身免疫性疾病。非限制性实例包括类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的炎症性肠病(IBD)(具有多基因易感性的慢性炎症性病症)。在某些实施例中，所述病症是炎症性肠病。在某些实施例中，所述病症为克罗恩病，自身免疫性结肠炎、医源性自身免疫性结肠炎、溃疡性结肠炎、由一种或多种化学治疗剂诱导的结肠炎、由过继性细胞疗法治疗诱导的结肠炎、与一种或多种同种免疫疾病(如移植物抗宿主病，例如，急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)相关的结肠炎、放射性肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微镜性结肠炎、和放射性肠炎。在这些实施例的某些中，所述病症是同种免疫疾病(如移植物抗宿主病，例如，急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)、乳糜泻、炎症性肠综合征、类风湿性关节炎、狼疮、硬皮病、牛皮癣、皮肤T细胞淋巴瘤、葡萄膜炎、和粘膜炎(例如口腔粘膜炎、食道粘膜炎或肠粘膜炎)。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自患有先前心脏病发作和炎症性动脉粥样硬化的患者中的主要不良心血管事件，如心血管死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性中风(参见例如NCT01327846)。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自代谢障碍，例如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风；以及中枢神经系统的疾病，例如阿尔茨海默病和多发性硬化症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症和帕金森病；肺疾病，例如哮喘和COPD和特发性肺纤维化；肝疾病，例如NASH综合征、病毒性肝炎和肝硬化；胰腺疾病，例如急性和慢性胰腺炎；肾疾病，例如急性和慢性肾损伤；肠疾病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎；皮肤病，例如牛皮癣；肌肉骨骼疾病，例如硬皮病；血管障碍，例如巨细胞性动脉炎；骨障碍，例如骨关节炎、骨质疏松症和骨硬化病障碍；眼疾病，例如青光眼和黄斑变性；由病毒感染引起的疾病，例如HIV和AIDS；自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、爱迪生氏病、恶性贫血、癌症和衰老。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是心血管适应症。在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是心肌梗塞。在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是中风。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是肥胖症。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是2型糖尿病。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是NASH。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是阿尔茨海默病。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是痛风。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是SLE。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是类风湿性关节炎。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是IBD。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是多发性硬化症。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是COPD。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是哮喘。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是硬皮病。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是肺部纤维化。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是年龄相关性黄斑变性(AMD)。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是囊性纤维化。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是穆克勒-威尔斯综合征。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是慢性神经性皮肤和关节综合征。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自：脊髓发育不良综合征(MDS)；非小细胞肺癌，如携带NLRP3突变或过表达的非小细胞肺癌；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，如对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL；朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)；多发性骨髓瘤；早幼粒细胞性白血病；急性髓性白血病(AML)慢性髓性白血病(CML)；胃癌；和肺癌转移。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自：脊髓发育不良综合征(MDS)；非小细胞肺癌，如携带NLRP3突变或过表达的非小细胞肺癌；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，如对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL；朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)；多发性骨髓瘤；早幼粒细胞性白血病；胃癌；和肺癌转移。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是MDS。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是携带NLRP3突变或过表达的非小细胞肺癌。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是LCH。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是多发性骨髓瘤。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是早幼粒细胞性白血病。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是胃癌。
在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是肺癌转移。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有克罗恩病，炎症性肠病(IBD)，或其他胃肠、自身免疫性、或自身炎症性障碍。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有遗传性周期性发热。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有穆克勒-威尔斯综合征(MWS)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有婴儿慢性神经皮肤关节综合征综合征(Cinca syndrome)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有耳聋，伴或不伴有炎症。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有遗传性一过性角膜内皮炎(keratoendotheliitis fugax hereditaria)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有对在任何身体部位存在活动性感染的感染性疾病的不适当宿主应答。在一些实施例中，对在任何身体部位存在活动性感染的感染性疾病的不适当宿主应答选自由以下组成的组：败血性休克、弥散性血管内凝血、和成人呼吸窘迫综合征。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有由于抗原、抗体和/或补体沉积引起的急性或慢性炎症。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有炎症性疾病或病症。在一些实施例中，所述炎症性疾病或病症选自由以下组成的组：关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、心内膜炎、肾小球肾炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎、心包炎、再灌注损伤、血管炎、骨关节炎、COPD、牙周疾病、葡萄膜炎、皮肤T细胞淋巴瘤、和黏膜炎(例如口腔粘膜炎、食道粘膜炎、和肠粘膜炎)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述炎症性或自身免疫性障碍选自由以下组成的组：镰状细胞疾病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎、斑块型银屑病、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎症性肠病、白塞氏病、多发性大动脉炎、动脉粥样硬化、痛风、牛皮癣、感染性疾病、哮喘、消化性溃疡、牙周炎、皮炎、憩室炎、纤维肌痛、肝炎、系统性红斑狼疮、肾炎、阑尾炎、滑囊炎、膀胱炎、脑炎、牙龈炎、脑膜炎、脊髓炎、神经炎、咽炎、静脉炎、前列腺炎、鼻炎、鼻窦炎、肌腱炎、睾丸附睾炎、扁桃体炎、尿道炎、血管炎、阴道炎、乳糜泻、憩室炎、肾小球肾炎、化脓性汗腺炎、超敏反应、间质性膀胱炎、扁平苔癣、肥大细胞活化综合征、肥大细胞增多症、耳炎、盆腔炎、再灌注损伤、风湿热、鼻炎、肉状瘤病、移植物抗宿主病、血管炎、变态反应、癌症、HIV、AIDS、硬皮病、舍格伦综合征、抗磷脂抗体综合征、心肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、亚急性细菌性心内膜炎、抗肾小球基底膜肾炎、间质性膀胱炎、狼疮性肾炎、自身免疫性肾炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、抗合成酶综合征、斑秃、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性黄体酮皮炎、自身免疫性荨麻疹、大疱性类天疱疮、疤痕性类天疱疮、疱疹样皮炎、盘状红斑狼疮、获得性大疱性表皮松解、结节性红斑、妊娠性天疱疮、硬化性苔癣、线性IgA疾病、硬斑病、寻常性天疱疮、急性痘疮样苔藓样糠疹、哈二氏病、牛皮癣、系统性硬皮病、白癜风、爱迪生氏病、自身免疫多内分泌腺病综合征1型、2型或3型、自身免疫性胰腺炎、糖尿病1型、自身免疫性甲状腺炎、奥德甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性卵巢炎、子宫内膜异位症、自身免疫性睾丸炎、干燥综合征、自身免疫性肠病、显微镜性结肠炎、抗磷脂综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性淋巴细胞增生综合征、自身免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性血小板减少性紫癜、冷凝集素病、原发性混合型冷球蛋白血症、埃文斯综合征、恶性贫血、纯红细胞再生障碍、血小板减少症、痛性肥胖症、成人发作斯蒂尔氏病、强直性脊柱炎、CREST综合征、药物狼疮、肌健端炎相关的关节炎、嗜酸性筋膜炎、费尔蒂综合征、IgG4相关的疾病、幼年型关节炎、莱姆病、混合性结缔组织病(MCTD)、复发性风湿病、罗二氏综合征、帕森吉-特纳综合征、银屑病关节炎、反应性关节炎、复发性多软骨炎、腹膜后纤维化、风湿热、肉状瘤病、施尼茨勒综合征、未分化结缔组织病、皮肌炎、纤维肌痛、包涵体肌炎、重症肌无力、神经性肌强直、副肿瘤性小脑变性、多发性肌炎、急性播散性脑脊髓炎、急性运动性轴索神经病、抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎、巴洛同心性硬化、比克斯塔夫氏脑炎、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变、格巴二氏综合征、桥本脑病、自发性炎性脱髓鞘疾病、兰伯特-伊顿肌无力综合征、多发性硬化症、奥舒兰综合征、与链球菌相关的儿科自身免疫性神经精神障碍、渐进性炎症神经病变、不安腿综合征、僵人综合征、西登哈姆舞蹈病、横贯性脊髓炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性葡萄膜炎、柯根氏综合征、格雷夫斯眼病、中间体葡萄膜炎、木样结膜炎、蚕蚀性角膜溃疡、视神经脊髓炎、眼球阵挛-肌阵挛综合征、视神经炎、巩膜炎、苏萨克氏综合征、交感性眼炎、痛性眼肌麻痹综合征、自身免疫性内耳疾病、梅尼埃病、白塞氏病、伴有多血管炎的嗜酸性肉芽肿病、巨细胞动脉炎、肉芽肿伴多血管炎、IgA血管炎、川崎氏病、白细胞碎裂性血管炎、狼疮性血管炎、显微镜下多血管炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、荨麻疹性血管炎、血管炎、原发性免疫缺陷、慢性疲劳综合征、复杂性局部疼痛综合征、嗜酸粒细胞性食管炎、胃炎、间质性肺病、POEMS综合征、雷诺现象、原发性免疫缺陷、和坏疽性脓皮病。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有急性和迟发性超敏反应、移植排斥、或移植物抗宿主病(GVHD)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有选自由以下组成的组的自身免疫性疾病：1型糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、爱迪生氏病、恶性贫血、多发性硬化症、炎症性肠病(IBD)、硬皮病、和牛皮癣。在一些实施例中，所述IBD选自由以下组成的组：克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性结肠炎、医源性自身免疫性结肠炎、溃疡性结肠炎、由一种或多种化学治疗剂诱导的结肠炎、由过继性细胞疗法治疗诱导的结肠炎、与一种或多种同种免疫疾病(例如GVHD)相关的结肠炎、放射性肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微镜性结肠炎、和放射性肠炎、乳糜泻、和炎症性肠综合征。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有代谢障碍。在一些实施例中，所述代谢障碍选自由以下组成的组：2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、和假性痛风。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有中枢神经系统的疾病。在一些实施例中，所述中枢神经系统的疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、和帕金森病。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肺病。在一些实施例中，所述肺病是哮喘、COPD、特发性肺纤维化、或囊性纤维化。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肝脏疾病。在一些实施例中，所示肝脏疾病选自由以下组成的组：NASH综合征、病毒性肝炎、和肝硬化。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有胰腺疾病，例如急性或慢性胰腺炎。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肾疾病，例如急性或慢性肾损伤。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肠道疾病，例如克罗恩病或溃疡性结肠炎。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有皮肤疾病，例如牛皮癣。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肌肉骨骼疾病，例如硬皮病。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有血管障碍，例如巨细胞动脉炎。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有骨障碍，例如骨关节炎、骨质疏松症、和骨硬化病障碍。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有眼睛疾病，例如青光眼或黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有由病毒感染引起的疾病，例如HIV或AIDS。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有癌症，例如非小细胞肺癌、急性淋巴细胞性白血病(ALL)(对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL)、多发性骨髓瘤、早幼粒细胞性白血病、胃癌、和肺癌转移。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有心血管疾病。在一些实施例中，所述心血管疾病是心肌梗塞、中风、或心力衰竭。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有克罗恩病，炎症性肠病(IBD)，或其他胃肠、自身免疫性、或自身炎症性障碍。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有遗传性周期性发热。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有穆克勒-威尔斯综合征(MWS)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有婴儿慢性神经皮肤关节综合征综合征(Cinca syndrome)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有耳聋，伴或不伴有炎症。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有遗传性一过性角膜内皮炎(keratoendotheliitis fugax hereditaria)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有对在任何身体部位存在活动性感染的感染性疾病的不适当宿主应答。在一些实施例中，对在任何身体部位存在活动性感染的感染性疾病的不适当宿主应答选自由以下组成的组：败血性休克、弥散性血管内凝血、和成人呼吸窘迫综合征。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有由于抗原、抗体和/或补体沉积引起的急性或慢性炎症。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有炎症性疾病或病症。在一些实施例中，所述炎症性疾病或病症选自由以下组成的组：关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、心内膜炎、肾小球肾炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎、心包炎、再灌注损伤、血管炎、骨关节炎、COPD、牙周疾病、葡萄膜炎、皮肤T细胞淋巴瘤、和黏膜炎(例如口腔粘膜炎、食道粘膜炎、和肠粘膜炎)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有急性和迟发性超敏反应、移植排斥、或移植物抗宿主病(GVHD)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有选自由以下组成的组的自身免疫性疾病：1型糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、爱迪生氏病、恶性贫血、多发性硬化症、炎症性肠病(IBD)、硬皮病、和牛皮癣。在一些实施例中，所述IBD选自由以下组成的组：克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性结肠炎、医源性自身免疫性结肠炎、溃疡性结肠炎、由一种或多种化学治疗剂诱导的结肠炎、由过继性细胞疗法治疗诱导的结肠炎、与一种或多种同种免疫疾病(例如GVHD)相关的结肠炎、放射性肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微镜性结肠炎、和放射性肠炎、乳糜泻、和炎症性肠综合征。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有代谢障碍。在一些实施例中，所述代谢障碍选自由以下组成的组：2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、和假性痛风。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有中枢神经系统的疾病。在一些实施例中，所述中枢神经系统的疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、和帕金森病。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肺病。在一些实施例中，所述肺病是哮喘、COPD、特发性肺纤维化、或囊性纤维化。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肝脏疾病。在一些实施例中，所示肝脏疾病选自由以下组成的组：NASH综合征、病毒性肝炎、和肝硬化。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有胰腺疾病，例如急性或慢性胰腺炎。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肾疾病，例如急性或慢性肾损伤。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肠道疾病，例如克罗恩病或溃疡性结肠炎。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有皮肤疾病，例如牛皮癣。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肌肉骨骼疾病，例如硬皮病。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有血管障碍，例如巨细胞动脉炎。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有骨障碍，例如骨关节炎、骨质疏松症、和骨硬化病障碍。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有眼睛疾病，例如青光眼或黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有由病毒感染引起的疾病，例如HIV或AIDS。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有癌症，例如非小细胞肺癌、急性淋巴细胞性白血病(ALL)(对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL)、多发性骨髓瘤、早幼粒细胞性白血病、胃癌、和肺癌转移。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有心血管疾病。在一些实施例中，所述心血管疾病是心肌梗塞、中风、或心力衰竭。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有：遗传性周期性发热、家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)、穆克勒-威尔斯综合征、脊髓发育不良综合征(MDS)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)、新生儿发作多系统炎症性疾病、婴儿慢性神经皮肤关节综合征综合征、伴有炎症的耳聋、不伴有炎症的耳聋、遗传性一过性角膜内皮炎、矽肺、石棉肺、或慢性神经性皮肤和关节综合征。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者已暴露于，或被怀疑已暴露于选自由以下组成的组的毒性剂：外源微生物刺激、脂多糖(LPS)、脂寡糖、胞壁酰二肽(MDP)、尼日利亚菌素、刺尾鱼毒素、石棉、和二氧化硅。
组合疗法
本披露预期单一疗法方案以及组合疗法方案两者。
在一些实施例中，本文所述的方法可以进一步包括与NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何NLRP3拮抗剂)的施用组合地施用一种或多种另外疗法(例如，一种或多种另外治疗剂和/或一种或多种治疗方案)。
在某些实施例中，在与所述NLRP3拮抗剂接触或施用所述NLRP3拮抗剂之前(例如，之前约1小时、或之前约6小时、或之前约12小时、或之前约24小时、或之前约48小时、或之前约1周、或之前约1个月)，将第二治疗剂或方案施用于受试者。
在其他实施例中，大约与所述NLRP3拮抗剂接触或施用所述NLRP3拮抗剂同时，将第二治疗剂或方案施用于受试者。作为实例，第二治疗剂或方案和所述NLRP3拮抗剂在相同剂型中同时提供给受试者。作为另一个实例，第二治疗剂或方案和所述NLRP3拮抗剂在分开的剂型中同时提供给受试者。
在还其他实施例中，在与所述NLRP3拮抗剂接触或施用所述NLRP3拮抗剂之后(例如，之后约1小时、或之后约6小时、或之后约12小时、或之后约24小时、或之后约48小时、或之后约1周、或之后约1个月)，将第二治疗剂或方案施用于受试者。
患者选择
在一些实施例中，本文所述的方法包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应证，例如与NLRP3多态性相关的适应证的受试者(例如，患者)的步骤。
在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应证，例如与其中NLRP3基因中的多态性是功能获得性突变的NLRP3(例如，具有Q705K氨基酸取代、T350M氨基酸取代、R262M氨基酸取代、A441V氨基酸取代、V200M氨基酸取代、E629G氨基酸取代、L355P氨基酸取代、R260W氨基酸取代、G571R氨基酸取代、A354V氨基酸取代、D305N氨基酸取代、F311S氨基酸取代、R920Q氨基酸取代、或D21H氨基酸取代的NLRP3蛋白，每个根据SEQ ID NO:1的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)相关的适应证的受试者(例如，患者)的步骤。
在一些实施例中，本文所述的方法包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应证，例如与存在于CAPS综合征中的NLRP3多态性相关的适应证的受试者(例如，患者)的步骤。
在一些实施例中，本文所述的方法包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应证，例如与其中多态性是VAR_014104(R262W，根据SEQ ID NO:1的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)的NLRP3多态性相关的适应证的受试者(例如，患者)的步骤。
在一些实施例中，本文所述的方法包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应证，例如与其中多态性是www.uniprot.org/uniprot/Q96P20中报道的天然变体的NLRP3多态性相关的适应证的受试者(例如，患者)。
在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应证，例如与参与NLRP3信号传导的基因中的点突变相关的适应证的受试者(例如，患者)的步骤。
检测NLRP3炎性小体活性和/或表达的水平的方法
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-18的分泌。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLPR3炎性小体活性是IL-1β的分泌。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是在哺乳动物细胞(例如，获得自所述受试者的哺乳动物细胞)中的半胱天冬酶-1活性。可以用于检测IL-18和IL-1β的分泌的方法的非限制性实例包括免疫组织化学，免疫测定，例如酶联免疫吸附测定(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀和免疫荧光测定。用于确定半胱天冬酶-1活性的可商购测定的非限制性实例包括半胱天冬酶1测定试剂盒(荧光)(ab39412)(艾博抗公司(Abcam))、
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半胱天冬酶-1测定试剂盒(免疫化学)、半胱天冬酶-1比色测定试剂盒(K111)(Biovision公司(Biovision,Inc.))和半胱天冬酶-1/ICE比色测定试剂盒(R&D系统公司(R&D Systems))。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性可以是哺乳动物细胞(例如，获得自受试者的哺乳动物细胞)中NLRP3炎性小体的上游激活子的表达水平(例如，脂质运载蛋白-2蛋白、脂质运载蛋白-2 mRNA、S100A8蛋白、S1008A8 mRNA、S100A9蛋白、或S100A9 mRNA中一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种或六种)的水平)。可用于确定NLRP3活性的非限制性测定包括：DNA印迹分析、RNA印迹分析、基于聚合酶链式反应(PCR)的方法(例如，下一代测序)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、TaqManTM、微阵列分析、免疫组织化学、免疫测定(例如，酶联免疫吸附测定(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀、免疫荧光测定、质谱、免疫印迹(蛋白质印迹)、RIA、和流式细胞术)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，哺乳动物细胞具有增加的NLRP3活性水平可以通过检测以下哺乳动物细胞的一种或多种的存在来鉴定：NLRP3基因中的功能获得性突变(例如，具有Q705K氨基酸取代、T350M氨基酸取代、R262M氨基酸取代、A441V氨基酸取代、V200M氨基酸取代、E629G氨基酸取代、L355P氨基酸取代、R260W氨基酸取代、G571R氨基酸取代、A354V氨基酸取代、D305N氨基酸取代、F311S氨基酸取代、R920Q氨基酸取代、或D21H氨基酸取代的NLRP3蛋白，每个根据SEQ ID NO:1的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)；CARD8基因的一个或多个中的功能丧失性突变(例如，rs2043211处的C等位基因)；侧翼于IL10基因的rs3024505处的T等位基因；检测PTPN22中的R620W氨基酸取代；检测PTPN2基因中的rs478582处的C等位基因；检测MTMR3基因中的rs713875处的G等位基因；检测TPL2基因中的rs1042058处的C等位基因；以及检测编码具有T300A氨基酸取代的ATG16L1蛋白的ATG16L1基因。可以用于确定任何这些突变(例如，本文所述的任何突变)存在水平的测定的非限制性实例包括DNA印迹分析、RNA印迹分析、基于聚合酶链式反应(PCR)的方法(例如，下一代测序)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、TaqManTM和微阵列分析。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体表达可以通过检测哺乳动物细胞中(例如，在获得自所述受试者的哺乳动物细胞中)NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、半胱天冬酶-1蛋白、NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种、六种或七种)的水平来确定。可以用于确定NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白的水平的测定的非限制性实例包括免疫组织化学、免疫测定(例如，酶联免疫吸附测定(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀、免疫荧光测定和流式细胞术)。可用于确定NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1mRNA水平的测定的非限制性实例包括DNA印迹分析、RNA印迹分析、基于聚合酶链式反应(PCR)的方法(例如，下一代测序)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、TaqManTM和微阵列分析。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体表达可以通过检测CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、髓过氧化物酶蛋白、CRP mRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA中的一种或多种的水平确定。可以用于确定CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、髓过氧化物酶蛋白的水平的测定的非限制性实例包括免疫组织化学、免疫测定(例如，酶联免疫吸附测定(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀、免疫荧光测定和流式细胞术)。可用于确定CRPmRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA的水平的测定的非限制性实例包括DNA印迹分析，RNA印迹分析，基于聚合酶链式反应(PCR)的方法(例如，下一代测序)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、TaqManTM和微阵列分析。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，可以在包括血液、血清、外来体、血浆、组织、尿液、粪便、痰和脑脊液的生物样品中检测蛋白质或mRNA的水平。
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，可以例如以任何组合确定至少一种(例如，2、3、4、5、6、7或8种)NLRP3炎性小体活性和/或表达的水平。
在一方面，所述细胞可以是从受试者中分离的细胞，所述受试者已经针对与NLRP3活性中的突变相关的炎症性疾病或适应证的存在进行了筛选。
参考水平
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，参考可以是在获得自健康受试者(例如，未被诊断或鉴定为患有炎症性疾病或自身免疫性障碍、或与异常的NLRP3炎性小体活性和/或表达相关的任何障碍的受试者)(例如，没有被怀疑发展为炎症性疾病或自身免疫性疾病、或与异常的NLRP3炎性小体活性和/或表达相关的任何障碍或没有处于发展为炎症性疾病或自身免疫性疾病、或与异常的NLRP3炎性小体活性和/或表达相关的任何障碍的增加风险中的受试者)(例如，不存在炎症性疾病或自身免疫性疾病、或与异常的NLRP3炎性小体活性和/或表达相关的任何障碍的任何症状的受试者)的相似细胞或样品中检测到的相应水平。
在一些实施例中，参考水平可以是健康受试者群体(例如，未被诊断或鉴定为患有炎症性疾病或自身免疫性障碍、或与异常的NLRP3炎性小体活性和/或表达相关的任何障碍的受试者的群体)(例如，没有被怀疑发展为炎症性疾病或自身免疫性疾病、或与异常的NLRP3炎性小体活性和/或表达相关的任何障碍或没有处于发展为炎症性疾病或自身免疫性疾病、或与异常的NLRP3炎性小体活性和/或表达相关的任何障碍的增加风险中的受试者的群体)(例如，不存在炎症性疾病或自身免疫性疾病、或与异常的NLRP3炎性小体活性和/或表达相关的任何障碍的任何症状的受试者的群体)中相似样品中检测到的相应水平的百分位值(例如，平均值、99％百分位、95％百分位、90％百分位、85％百分位、80％百分位、75％百分位、70％百分位、65％百分位、60％百分位、55％百分位、或50％百分位)。
在一些实施例中，参考可以是在较早时间点获得自受试者的相似样品中检测到的相应水平。
NLR家族含热蛋白结构域3(NLRP3)拮抗剂
在本文所述的任一种方法中，所述NLRP3拮抗剂可以是本文所述的任何一种NLRP3拮抗剂(例如，在本节中所述的任何一种化合物)。在本文所述的任一种方法中，所述NLRP3拮抗剂对于NLRP3，具有约1nM至约10μM之间(例如，约1nM至约9μM之间、约1nM至约8μM之间、约1nM至约7μM之间、约1nM至约6μM之间、约1nM至约5μM之间、约1nM至约4μM之间、约1nM至约3μM之间、约1nM至约2μM之间、约1nM至约1μM之间、约1nM至约950nM之间、约1nM至约900nM之间、约1nM至约850nM之间、约1nM至约800nM之间、约1nM至约750nM之间、约1nM至约700nM之间、约1nM至约650nM之间、约1nM至约600nM之间、约1nM至约550nM之间、约1nM至约500nM之间、约1nM至约450nM之间、约1nM至约400nM之间、约1nM至约350nM之间、约1nM至约300nM之间、约1nM至约250nM之间、约1nM至约200nM之间、约1nM至约150nM之间、约1nM至约100nM之间、约1nM至约95nM之间、约1nM至约90nM之间、约1nM至约85nM之间、约1nM至约80nM之间、约1nM至约75nM之间、约1nM至约70nM之间、约1nM至约65nM之间、约1nM至约60nM之间、约1nM至约55nM之间、约1nM至约50nM之间、约1nM至约45nM之间、约1nM至约40nM之间、约1nM至约35nM之间、约1nM至约30nM之间、约1nM至约25nM之间、约1nM至约20nM之间、约1nM至约15nM之间、约1nM至约10nM之间、约1nM至约5nM之间、约1nM至约4nM之间、约1nM至约3nM之间、约1nM至约2nM之间、约2nM至约10μM之间、约2nM至约9μM之间、约2nM至约8μM之间、约2nM至约7μM之间、约2nM至约6μM之间、约2nM至约5μM之间、约2nM至约4μM之间、约2nM至约3μM之间、约2nM至约2μM之间、约2nM至约1μM之间、约2nM至约950nM之间、约2nM至约900nM之间、约2nM至约850nM之间、约2nM至约800nM之间、约2nM至约750nM之间、约2nM至约700nM之间、约2nM至约650nM之间、约2nM至约600nM之间、约2nM至约550nM之间、约2nM至约500nM之间、约2nM至约450nM之间、约2nM至约400nM之间、约2nM至约350nM之间、约2nM至约300nM之间、约2nM至约250nM之间、约2nM至约200nM之间、约2nM至约150nM之间、约2nM至约100nM之间、约2nM至约95nM之间、约2nM至约90nM之间、约2nM至约85nM之间、约2nM至约80nM之间、约2nM至约75nM之间、约2nM至约70nM之间、约2nM至约65nM之间、约2nM至约60nM之间、约2nM至约55nM之间、约2nM至约50nM之间、约2nM至约45nM之间、约2nM至约40nM之间、约2nM至约35nM之间、约2nM至约30nM之间、约2nM至约25nM之间、约2nM至约20nM之间、约2nM至约15nM之间、约2nM至约10nM之间、约2nM至约5nM之间、约2nM至约4nM之间、约2nM至约3nM之间、约5nM至约10μM之间、约5nM至约9μM之间、约5nM至约8μM之间、约5nM至约7μM之间、约5nM至约6μM之间、约5nM至约5μM之间、约5nM至约4μM之间、约5nM至约3μM之间、约5nM至约2μM之间、约5nM至约1μM之间、约5nM至约950nM之间、约5nM至约900nM之间、约5nM至约850nM之间、约5nM至约800nM之间、约5nM至约750nM之间、约5nM至约700nM之间、约5nM至约650nM之间、约5nM至约600nM之间、约5nM至约550nM之间、约5nM至约500nM之间、约5nM至约450nM之间、约5nM至约400nM之间、约5nM至约350nM之间、约5nM至约300nM之间、约5nM至约250nM之间、约5nM至约200nM之间、约5nM至约150nM之间、约5nM至约100nM之间、约5nM至约95nM之间、约5nM至约90nM之间、约5nM至约85nM之间、约5nM至约80nM之间、约5nM至约75nM之间、约5nM至约70nM之间、约5nM至约65nM之间、约5nM至约60nM之间、约5nM至约55nM之间、约5nM至约50nM之间、约5nM至约45nM之间、约5nM至约40nM之间、约5nM至约35nM之间、约5nM至约30nM之间、约5nM至约25nM之间、约5nM至约20nM之间、约5nM至约15nM之间、约5nM至约10nM之间、约10nM至约10μM之间、约10nM至约9μM之间、约10nM至约8μM之间、约10nM至约7μM之间、约10nM至约6μM之间、约10nM至约5μM之间、约10nM至约4μM之间、约10nM至约3μM之间、约10nM至约2μM之间、约10nM至约1μM之间、约10nM至约950nM之间、约10nM至约900nM之间、约10nM至约850nM之间、约10nM至约800nM之间、约10nM至约750nM之间、约10nM至约700nM之间、约10nM至约650nM之间、约10nM至约600nM之间、约10nM至约550nM之间、约10nM至约500nM之间、约10nM至约450nM之间、约10nM至约400nM之间、约10nM至约350nM之间、约10nM至约300nM之间、约10nM至约250nM之间、约10nM至约200nM之间、约10nM至约150nM之间、约10nM至约100nM之间、约10nM至约95nM之间、约10nM至约90nM之间、约10nM至约85nM之间、约10nM至约80nM之间、约10nM至约75nM之间、约10nM至约70nM之间、约10nM至约65nM之间、约10nM至约60nM之间、约10nM至约55nM之间、约10nM至约50nM之间、约10nM至约45nM之间、约10nM至约40nM之间、约10nM至约35nM之间、约10nM至约30nM之间、约10nM至约25nM之间、约10nM至约20nM之间、约10nM至约15nM之间、约50nM至约10μM之间、约50nM至约9μM之间、约50nM至约8μM之间、约50nM至约7μM之间、约50nM至约6μM之间、约50nM至约5μM之间、约50nM至约4μM之间、约50nM至约3μM之间、约50nM至约2μM之间、约50nM至约1μM之间、约50nM至约950nM之间、约50nM至约900nM之间、约50nM至约850nM之间、约50nM至约800nM之间、约50nM至约750nM之间、约50nM至约700nM之间、约50nM至约650nM之间、约50nM至约600nM之间、约50nM至约550nM之间、约50nM至约500nM之间、约50nM至约450nM之间、约50nM至约400nM之间、约50nM至约350nM之间、约50nM至约300nM之间、约50nM至约250nM之间、约50nM至约200nM之间、约50nM至约150nM之间、约50nM至约100nM之间、约50nM至约95nM之间、约50nM至约90nM之间、约50nM至约85nM之间、约50nM至约80nM之间、约50nM至约75nM之间、约50nM至约70nM之间、约50nM至约65nM之间、约50nM至约60nM之间、约50nM至约55nM之间、约100nM至约10μM之间、约100nM至约9μM之间、约100nM至约8μM之间、约100nM至约7μM之间、约100nM至约6μM之间、约100nM至约5μM之间、约100nM至约4μM之间、约100nM至约3μM之间、约100nM至约2μM之间、约100nM至约1μM之间、约100nM至约950nM之间、约100nM至约900nM之间、约100nM至约850nM之间、约100nM至约800nM之间、约100nM至约750nM之间、约100nM至约700nM之间、约100nM至约650nM之间、约100nM至约600nM之间、约100nM至约550nM之间、约100nM至约500nM之间、约100nM至约450nM之间、约100nM至约400nM之间、约100nM至约350nM之间、约100nM至约300nM之间、约100nM至约250nM之间、约100nM至约200nM之间、约100nM至约150nM之间、约200nM至约10μM之间、约200nM至约9μM之间、约200nM至约8μM之间、约200nM至约7μM之间、约200nM至约6μM之间、约200nM至约5μM之间、约200nM至约4μM之间、约200nM至约3μM之间、约200nM至约2μM之间、约200nM至约1μM之间、约200nM至约950nM之间、约200nM至约900nM之间、约200nM至约850nM之间、约200nM至约800nM之间、约200nM至约750nM之间、约200nM至约700nM之间、约200nM至约650nM之间、约200nM至约600nM之间、约200nM至约550nM之间、约200nM至约500nM之间、约200nM至约450nM之间、约200nM至约400nM之间、约200nM至约350nM之间、约200nM至约300nM之间、约200nM至约250nM之间、约250nM至约10μM之间、约250nM至约9μM之间、约250nM至约8μM之间、约250nM至约7μM之间、约250nM至约6μM之间、约250nM至约5μM之间、约250nM至约4μM之间、约250nM至约3μM之间、约250nM至约2μM之间、约250nM至约1μM之间、约250nM至约950nM之间、约250nM至约900nM之间、约250nM至约850nM之间、约250nM至约800nM之间、约250nM至约750nM之间、约250nM至约700nM之间、约250nM至约650nM之间、约250nM至约600nM之间、约250nM至约550nM之间、约250nM至约500nM之间、约250nM至约450nM之间、约250nM至约400nM之间、约250nM至约350nM之间、约250nM至约300nM之间、约500nM至约10μM之间、约500nM至约9μM之间、约500nM至约8μM之间、约500nM至约7μM之间、约500nM至约6μM之间、约500nM至约5μM之间、约500nM至约4μM之间、约500nM至约3μM之间、约500nM至约2μM之间、约500nM至约1μM之间、约500nM至约950nM之间、约500nM至约900nM之间、约500nM至约850nM之间、约500nM至约800nM之间、约500nM至约750nM之间、约500nM至约700nM之间、约500nM至约650nM之间、约500nM至约600nM之间、约500nM至约550nM之间、约750nM至约10μM之间、约750nM至约9μM之间、约750nM至约8μM之间、约750nM至约7μM之间、约750nM至约6μM之间、约750nM至约5μM之间、约750nM至约4μM之间、约750nM至约3μM之间、约750nM至约2μM之间、约750nM至约1μM之间、约750nM至约950nM之间、约750nM至约900nM之间、约750nM至约850nM之间、约750nM至约800nM之间、约950nM至约10μM之间、约950nM至约9μM之间、约950nM至约8μM之间、约950nM至约7μM之间、约950nM至约6μM之间、约950nM至约5μM之间、约950nM至约4μM之间、约950nM至约3μM之间、约950nM至约2μM之间、约950nM至约1μM之间、约1μM至约10μM之间、约1μM至约9μM之间、约1μM至约8μM之间、约1μM至约7μM之间、约1μM至约6μM之间、约1μM至约5μM之间、约1μM至约4μM之间、约1μM至约3μM之间、约1μM至约2μM之间、约2μM至约10μM之间、约2μM至约9μM之间、约2μM至约8μM之间、约2μM至约7μM之间、约2μM至约6μM之间、约2μM至约5μM之间、约2μM至约4μM之间、约2μM至约3μM之间、约4μM至约10μM之间、约4μM至约9μM之间、约4μM至约8μM之间、约4μM至约7μM之间、约4μM至约6μM之间、约4μM至约5μM之间、约5μM至约10μM之间、约5μM至约9μM之间、约5μM至约8μM之间、约5μM至约7μM之间、约5μM至约6μM之间、约6μM至约10μM之间、约6μM至约9μM之间、约6μM至约8μM之间、约6μM至约7μM之间、约7μM至约10μM之间、约7μM至约9μM之间、约7μM至约8μM之间、约8μM至约10μM之间、约8μM至约9μM之间、或约9μM至约10μM之间)的IC50。
在一方面，NLRP3拮抗剂是具有式I的化合物，
Figure BDA0002935257380001141
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是O、S或NH；
X2是N或CR9；
X3是NH或O；
或者当X3是NH时，X3和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；
或者当X3是NH时，X3和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R9选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢，并且R2和R4不都是羟甲基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001151
并且环B是
Figure BDA0002935257380001152
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中R1任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；R10选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中R10任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；或者R1和R10与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12氧代和＝NR13。
在一些实施例中，NLRP3拮抗剂是具有式I的化合物，条件是如果具有式I的化合物包含环A和环B；X3是NH；X2是CH；并且R10是H，
那么(i)如果X1是O且R1是任选地被羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基或者CONR11R12取代的C1-C6烷基，那么Y不是N、CF、CCl或者CH，(ii)如果X1是O且R1是被氧代取代的C1-C6烷基，那么Y不是CH，和(iii)如果X1是S，那么Y不是CH；
并且条件是如果R2和R4各自是异丙基；X3是NH；X2是CH；R10是H；并且R1是任选地被羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基或者CONR11R12取代的C1-C6烷基，
那么Y不是CH或CCl。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式I的化合物，
Figure BDA0002935257380001171
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是O、S或NH；
X2是N或CR9；
X3是NH或O；
或者当X3是NH时，X3和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；
或者当X3是NH时，X3和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R9选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢，并且R2和R4不都是羟甲基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001181
并且环B是
Figure BDA0002935257380001182
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中R1任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R10选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；其中R10任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
或者R1和R10与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
条件是如果具有式I的化合物包含环A和环B；X3是NH；X2是CH；并且R10是H，
那么(i)如果X1是O并且R1是被羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12取代的C1-C6烷基，那么Y不是N、CF、CCl或CH，和(ii)如果X1是S，那么Y不是CH；
并且条件是如果R2和R4各自是异丙基；X3是NH；X2是CH；R10是H；并且R1是任选地被羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基或者CONR11R12取代的C1-C6烷基，
那么Y不是CH或CCl。
在具有式I的化合物的一些实施例中，X1是O。
在具有式I的化合物的一些实施例中，X1是S。
在具有式I的化合物的一些实施例中，X1是NH。
在具有式I的化合物的一些实施例中，X2是CR9。
在具有式I的化合物的一些实施例中，X2是CH。
在具有式I的化合物的一些实施例中，X2是N。
在具有式I的化合物的一些实施例中，X3是NH。
在具有式I的化合物的一些实施例中，X3是O。
在具有式I的化合物的一些实施例中，X2是C(C1-C6烷基)。
在具有式I的化合物的一些实施例中，X3和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环。
在具有式I的前述实施例的某些中，X3和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个H取代的四至七元杂环。
在具有式I的化合物的一些实施例中，X3和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环。
在具有式I的前述实施例的某些中，X3和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个C1-C6烷基取代的四至七元杂环。
在具有式I的化合物的一些实施例中，Y是CR8。
在具有式I的化合物的一些实施例中，Y是N。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R2是氢。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R2是任选地被羟基取代的C1-C6烷基。例如，R2可以是异丙基或甲基。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R3是氢。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R3是任选地被羟基取代的C1-C6烷基。例如，R3可以是异丙基；或R3可以是甲基。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R4是氢。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R4是任选地被羟基取代的C1-C6烷基。例如，R4可以是异丙基；或R4可以是甲基。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R5是氢。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R5是任选地被羟基取代的C1-C6烷基。例如，R5可以是异丙基；或R5可以是甲基。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R2和R3与连接它们的碳一起形成环A。
在具有式I的前述实施例的某些中，环A是
Figure BDA0002935257380001211
在具有式I的化合物的一些实施例中，R2和R3与连接它们的碳一起形成环B。
在具有式I的前述实施例的某些中，环B是
Figure BDA0002935257380001212
在具有式I的化合物某些实施例(当一对R2和R3与连接它们的碳一起形成环A；并且另一对R2和R3与连接它们的碳一起形成环B时)中，环A与环B相同。
在具有式I的化合物的一些实施例中，n1是3。
在具有式I的化合物的一些实施例中，n1是4。
在具有式I的化合物的一些实施例中，n2是3。
在具有式I的化合物的一些实施例中，n2是4。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R6是H。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R8是H；R8是CN；R8是Cl；R8是F；R8是C1-C6烷基；或R8是C1-C6卤代烷基(例如，CF3)。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R9是H；R9是CN；R9是Cl；或R9是F。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R1是H。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R1是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基和氧代。
在某些具有式I的化合物的一些实例中，R1是被羟基取代的C1-C6烷基。例如，R1可以是2-羟基-2-丙基。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R1是C3-C6环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基和氧代。
在某些具有式I的化合物的一些实例中，R1是被羟基取代的C3-C6环烷基。例如，R1可以是1-羟基-1-环丙基；R1可以是1-羟基-1-环丁基；或R1可以是1-羟基-1-环戊基。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R10是H。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R10是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基和氧代。
在某些具有式I的化合物的一些实例中，R10是被羟基取代的C1-C6烷基。例如，R10可以是2-羟基-2-丙基。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R10是C3-C6环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基和氧代。
在某些具有式I的化合物的一些实例中，R10是被羟基取代的C3-C6环烷基。例如，R10可以是1-羟基-1-环丙基；R10可以是1-羟基-1-环丁基；或R10可以是1-羟基-1-环戊基。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R1和R10与连接它们的原子一起形成五元碳环。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R1和R10与连接它们的原子一起形成六元碳环。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R1和R10与连接它们的原子一起形成含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的五元杂环。
在具有式I的化合物的一些实施例中，R1和R10与连接它们的原子一起形成含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的六元杂环。
在具有式I的化合物的一些实施例中，通过R1和R10形成的环是被羟基取代。
在具有式I的化合物的一些实施例中，通过R1和R10形成的环被氧代取代。
在具有式I的化合物的一些实施例中，通过R1和R10形成的环被C1-C6烷氧基取代。
在具有式I的化合物的一些实施例中，每个R11是氢。
在具有式I的化合物的一些实施例中，每个R11是C1-C6烷基。
在具有式I的化合物的一些实施例中，每个R12是氢。
在具有式I的化合物的一些实施例中，每个R12是C1-C6烷基。
在具有式I的化合物的一些实施例中，每个R16是氢。
在具有式I的化合物的一些实施例中，如果具有式I的化合物包含环A和环B；X3是NH；X2是CH；并且R10是H，
那么(i)如果X1是O并且R1是被羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12取代的C1-C6烷基，那么Y不是N、CF、CCl或CH，(ii)如果X1是O并且R1是被氧代取代的C1-C6烷基，那么Y不是CH，和(iii)如果X1是S，那么Y不是CH；
并且如果R2和R4各自是异丙基；X3是NH；X2是CH；R10是H；并且R1是任选地经取代的C1-C6烷基，
那么Y不是CH或CCl。
在具有式I的化合物的一些实施例中，如果具有式I的化合物包含环A和环B；X3是NH；X2是CH；并且R10是H，
那么(i)如果X1是O并且R1是被羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12取代的C1-C6烷基，那么Y不是N、CF、CCl或CH，和(ii)如果X1是S，那么Y不是CH；
并且如果R2和R4各自是异丙基；X3是NH；X2是CH；R10是H；并且R1是任选地经取代的C1-C6烷基，
那么Y不是CH或CCl。
在具有式I的化合物的一些实施例中，具有式I的化合物是具有式Ia的化合物
Figure BDA0002935257380001241
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是O、S或NH；
X3是NH或O；
或者当X3是NH时，X3和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；
或者当X3是NH时，X3和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基和CONH2；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢，并且R2和R4不都是羟甲基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001252
并且环B是
Figure BDA0002935257380001251
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中R1任选地被羟基、氨基或氧代取代；
R10选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中R10任选地被羟基、氨基或氧代取代；
其中R10任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
或者R1和R10与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12氧代和＝NR13。
在具有式I的化合物的一些实施例中，具有式I的化合物是具有式Ia的化合物
Figure BDA0002935257380001261
或其药学上可接受的盐，
其中
X1是O、S或NH；
X3是NH或O；
或者当X3是NH时，X3和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；
或者当X3是NH时，X3和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基和CONH2；
R2是氢或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢或任选地被羟基取代的C1-C6烷基并且与R2相同；
R5是氢或任选地被羟基取代的C1-C6烷基并且与R3相同；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢，并且R2和R4不都是羟甲基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成五元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成五元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001272
并且环B是
Figure BDA0002935257380001271
其中每个R6在每个环中是相同的并且是H或C1-C6烷基，并且每个R7在每个环中是相同的并且是H或C1-C6烷基；
R1选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中R1任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基和氧代；
R10选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中R10任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基和氧代；
或R1和R10与连接它们的原子一起形成五元、六元或七元碳环或杂环。
在具有式I的化合物的一些实施例中，所述化合物是具有式Ia-i的化合物：
Figure BDA0002935257380001281
或其药学上可接受的盐，
其中：
X3是NH或O；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基和CONH2；
R2是C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢；
R4是C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢；
R1选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中R1任选地被羟基、氨基或氧代取代；
R10选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中R10任选地被羟基、氨基或氧代取代；
或R1和R10与连接它们的原子一起形成五元、六元或七元碳环或杂环。
在具有式I的化合物的一些实施例中，所述化合物是具有式Ia-i的化合物：
Figure BDA0002935257380001291
或其药学上可接受的盐，
其中：
X3是NH或O；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基和CONH2；
R3是C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R2是氢；
R5是C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢；
R1选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中R1任选地被羟基、氨基或氧代取代；
R10选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中R10任选地被羟基、氨基或氧代取代；
或R1和R10与连接它们的原子一起形成五元、六元或七元碳环或杂环。
在具有式I的化合物的一些实施例中，所述化合物是具有式Ia-i的化合物：
Figure BDA0002935257380001301
或其药学上可接受的盐，
其中：
X3是NH或O；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基和CONH2；
者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001303
并且环B是
Figure BDA0002935257380001302
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中R1任选地被羟基、氨基或氧代取代；
R10选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中R10任选地被羟基、氨基或氧代取代；
或R1和R10与连接它们的原子一起形成五元、六元或七元碳环或杂环。
在具有式I的化合物一些实施例中，化合物是具有式Ia-i(A)的化合物：
Figure BDA0002935257380001312
或其药学上可接受的盐，其中R8是H、CN、F、CO2C1-C6烷基或CONH2。
在具有式I的化合物的一些实施例中，所述化合物是具有式Ia-i(B)的化合物：
Figure BDA0002935257380001311
或其药学上可接受的盐，其中R8是H、CN、F、CO2C1-C6烷基或CONH2。
在具有式I的化合物的一些实施例中，具有式Ia的化合物是具有式Ia-i(C)的化合物
Figure BDA0002935257380001321
或其药学上可接受的盐，其中R8是H、CN、Cl或F。
在具有式I的化合物的一些实施例中，具有式Ia的化合物是具有式Ia-i(D)的化合物
Figure BDA0002935257380001323
或其药学上可接受的盐，其中R8是H、CN、Cl或F。
在具有式I的化合物的一些实施例中，具有式Ia的化合物是具有式Ia-i(E)的化合物
Figure BDA0002935257380001322
或其药学上可接受的盐，其中R8是H、CN、F、CO2C1-C6烷基或CONH2。
在具有式I的化合物的一些实施例中，具有式Ia的化合物是具有式Ia-i(F)的化合物
Figure BDA0002935257380001333
或其药学上可接受的盐，其中R8是H、CN、Cl或F。
在具有式I的化合物的一些实施例中，具有式Ia的化合物是具有式Ia-i(G)的化合物
Figure BDA0002935257380001334
或其药学上可接受的盐，其中R8是H、CN、Cl或F。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式II的化合物，
Figure BDA0002935257380001335
或其药学上可接受的盐，其中式II选自
Figure BDA0002935257380001331
Figure BDA0002935257380001332
Figure BDA0002935257380001341
Figure BDA0002935257380001342
选自
Figure BDA0002935257380001343
X2是N或CR9；
X3是NH或O；
X3’是O；
或者当X3是NH时，X3和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；
或者当X3是NH时，X3和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R8’选自CN、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12和C1-C6卤代烷基；
R9选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R2’是氢、卤代或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R2”是氢或C1-C6烷基；
R3是氢、CN、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3’是氢、卤代或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3”是氢、CN或C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4’是氢、卤代或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4”是氢或C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5’是氢、卤代或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5”是氢、CN或C1-C6烷基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R2’和R3’与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R4’和R5’与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2’和R3’与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4’和R5’与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001361
并且环B是
Figure BDA0002935257380001362
其中
环A是饱和的碳环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是饱和的碳环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自H、未经取代的C1-C6烷基、C(R19)2OH、C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基；
其中以上每个C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
R1’选自未经取代的C1-C6烷基、C(R19)2OH、C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基；
其中以上每个C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
R1”选自未经取代的C1-C6烷基、C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基；其中以上每个C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
R1”’选自C(R19)2OH；
R10选自H、Cl、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中R10任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R10’选自H、Cl、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中R10’任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R10”选自Cl、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中R10”任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R10”’选自Cl、被羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中以上C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
或者R1和R10与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
每个R19是相同的并且是C1-C6烷基；
R20选自H、卤代或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R21选自H、卤代或被羟基取代的C1-C6烷基；
条件是如果(1)式II是
Figure BDA0002935257380001381
并且如果(2)R10’是H或C3-C6杂环烷基；那么
Figure BDA0002935257380001382
不是
Figure BDA0002935257380001383
并且条件是如果：(1)式II是
Figure BDA0002935257380001384
Figure BDA0002935257380001385
并且(2)R1或R1’当存在时是C(R19)2OH；并且(3)R10’或R10”’当存在时不是Cl；那么
Figure BDA0002935257380001386
不是
Figure BDA0002935257380001387
Figure BDA0002935257380001388
并且条件是如果：(1)式II是
Figure BDA0002935257380001391
并且(2)R10”’是被羟基取代的C1-C6烷基；那么
Figure BDA0002935257380001392
不是
Figure BDA0002935257380001393
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式II的化合物，
Figure BDA0002935257380001394
或其药学上可接受的盐，其中式II选自
Figure BDA0002935257380001395
Figure BDA0002935257380001396
Figure BDA0002935257380001397
选自
Figure BDA0002935257380001398
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl和F；
R8’选自CN和CONR11R12；
R9选自H；
R2是氢或C1-C6烷基；
R2’是C1-C6烷基；
R3是氢、CN、C1-C6烷氧基或卤代；
R3’是氢或卤代；
R4是氢或C1-C6烷基；
R4’是C1-C6烷基；
R5是氢；
R5’是氢；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R2’和R3’与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R4’和R5’与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2’和R3’与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4’和R5’与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001401
并且环B是
Figure BDA0002935257380001402
其中
环A是饱和的碳环；
n1是3；
m1是0；
其中环B是饱和的碳环；
n2是3；
m2是0；
R1选自H；
R1’选自C(R19)2OH和C3-C6环烷基；
其中以上C3-C6环烷基任选地被一个或多个羟基取代；
R1”选自C3-C6环烷基；
其中以上C3-C6环烷基任选地被一个或多个羟基取代；
R1”’选自C(R19)2OH；
R10选自H、Cl、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
其中R10任选地被一个或多个各自独立地选自羟基的取代基取代；
R10’选自H或Cl；
R10”选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
其中R10”任选地被一个或多个羟基取代；
R10”’选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
其中R10”’任选地被一个或多个羟基取代；
每个R11和R12在每次出现时独立地选自氢；
每个R19是相同的并且选自C1-C6烷基；
R20选自H或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R21选自H或被羟基取代的C1-C6烷基；
条件是如果:(1)式II是
Figure BDA0002935257380001421
Figure BDA0002935257380001422
并且(2)R1或R1’当存在时是C(R19)2OH；并且(3)R10’或R10”’当存在时不是Cl；那么
Figure BDA0002935257380001423
不是
Figure BDA0002935257380001424
Figure BDA0002935257380001425
并且条件是如果：(1)式II是
Figure BDA0002935257380001426
并且如果(2)R10”’是被羟基取代的C1-C6烷基；那么
Figure BDA0002935257380001427
不是
Figure BDA0002935257380001428
Figure BDA0002935257380001429
在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是
Figure BDA00029352573800014210
或其药学上可接受的盐，并且其中:
X2是N或CR9；
X3是NH或O；
或者当X3是NH时，X3和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；
或者当X3是NH时，X3和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R9选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、CN、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001431
并且环B是
Figure BDA0002935257380001441
其中
环A是饱和的碳环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是饱和的碳环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自H、未经取代的C1-C6烷基、C(R19)2OH、C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基；
其中以上每个C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
R10选自H、Cl、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中R10任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
或者R1和R10与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
每个R19是相同的并且选自C1-C6烷基。
在具有式II的化合物的一些实施例中，X2是CR9。
在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是
Figure BDA0002935257380001451
或其药学上可接受的盐，并且其中:
X3是NH或O；
或者当X3是NH时，X3和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；
或者当X3是NH时，X3和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R9选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、CN、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001461
并且环B是
Figure BDA0002935257380001462
其中
环A是饱和的碳环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是饱和的碳环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1”选自未经取代的C1-C6烷基、C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基；其中以上每个C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
R10’选自H、Cl、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中R10’任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12氧代和＝NR13。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R1”是1-羟基环丙基并且R10’是H。
在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是
Figure BDA0002935257380001471
或其药学上可接受的盐，并且其中:
Figure BDA0002935257380001472
选自
Figure BDA0002935257380001473
X3是NH或O；
R8’选自CN、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R9选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2’是氢、卤代或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R2”是氢或C1-C6烷基；
R3’是氢、卤代或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3”是氢、CN或C1-C6烷基；
R4’是氢、卤代或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4”是氢或C1-C6烷基；
R5’是氢、卤代或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5”是氢、CN或C1-C6烷基；
或者R2’和R3’与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4’和R5’与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2’和R3’与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4’和R5’与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001482
并且环B是
Figure BDA0002935257380001481
其中
环A是饱和的碳环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是饱和的碳环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1”’选自C(R19)2OH；
R10’选自H、Cl、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中R10’任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
每个R19是相同的并且选自C1-C6烷基；
条件是如果R10’是H或C3-C6杂环烷基；那么
Figure BDA0002935257380001491
不是
Figure BDA0002935257380001492
在具有式II的化合物的一些实施例中，R10’是H。
在具有式II的化合物的一些实施例中，
Figure BDA0002935257380001501
是
Figure BDA0002935257380001502
在具有式II的化合物的一些实施例中，R2’和R3’与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，并且R4’和R5’与连接它们的碳一起形成四元至七元环B。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R8’是CN。
在具有式II的化合物的一些实施例中，
Figure BDA0002935257380001503
是
Figure BDA0002935257380001504
在具有式II的化合物的一些实施例中，
Figure BDA0002935257380001505
是
Figure BDA0002935257380001506
在具有式II的化合物的一些实施例中，
Figure BDA0002935257380001507
是
Figure BDA0002935257380001508
在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是
Figure BDA0002935257380001509
或其药学上可接受的盐，并且其中:
X3是NH或O；
或者当X3是NH时，X3和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；
或者当X3是NH时，X3和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R9选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、CN、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001511
并且环B是
Figure BDA0002935257380001512
其中
环A是饱和的碳环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是饱和的碳环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1’选自未经取代的C1-C6烷基、C(R19)2OH、C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基；
其中以上每个C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
R10’选自H、Cl、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中R10’任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
每个R19是相同的并且选自C1-C6烷基；
条件是如果(1)R1’是C(R19)2OH；并且(2)R10’不是Cl；那么
Figure BDA0002935257380001531
不是
Figure BDA0002935257380001532
在具有式II的化合物的一些实施例中，R1’是C(R19)2OH。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R10’是H。
在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是
Figure BDA0002935257380001533
或其药学上可接受的盐，并且其中:
X3是NH或O；
或者当X3是NH时，X3和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；
或者当X3是NH时，X3和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R9选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、CN、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001542
并且环B是
Figure BDA0002935257380001543
其中
环A是饱和的碳环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是饱和的碳环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自H、未经取代的C1-C6烷基、C(R19)2OH、C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基；
其中以上每个C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
R10”’选自Cl、被羟基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中以上C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
每个R19是相同的并且选自C1-C6烷基；
条件是如果(1)R1是C(R19)2OH；并且(2)R10”’不是Cl；那么
Figure BDA0002935257380001551
不是
Figure BDA0002935257380001552
并且条件是如果R10”’是被羟基取代的C1-C6烷基；那么
Figure BDA0002935257380001553
不是
Figure BDA0002935257380001554
在具有式II的化合物的一些实施例中，R1是C(R19)2OH。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R1是H。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R10”’是被羟基取代的C1-C6烷基。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R10”’是1-羟基-1-环丙基。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R10”’是Cl。
在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是
Figure BDA0002935257380001561
或其药学上可接受的盐，并且其中:
X3是NH或O；
或者当X3是NH时，X3和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；
或者当X3是NH时，X3和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R9选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、CN、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001571
并且环B是
Figure BDA0002935257380001572
其中
环A是饱和的碳环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是饱和的碳环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1’选自未经取代的C1-C6烷基、C(R19)2OH、C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基；
其中以上每个C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
每个R19是相同的并且选自C1-C6烷基。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R1’是C(R19)2OH。
在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是
Figure BDA0002935257380001581
或其药学上可接受的盐，并且其中:
X3是NH或O；
或者当X3是NH时，X3和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；
或者当X3是NH时，X3和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R9选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、CN、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001591
并且环B是
Figure BDA0002935257380001592
其中
环A是饱和的碳环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是饱和的碳环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1’选自未经取代的C1-C6烷基、C(R19)2OH、C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基；
其中以上每个C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
R10选自H、Cl、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中R10任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
每个R19是相同的并且选自C1-C6烷基。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R1’是C(R19)2OH并且R10是H。
在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是
Figure BDA0002935257380001601
或其药学上可接受的盐，并且其中:
X3是NH或O；
或者当X3是NH时，X3和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；
或者当X3是NH时，X3和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R9选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、CN、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001611
并且环B是
Figure BDA0002935257380001621
其中
环A是饱和的碳环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是饱和的碳环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自H、未经取代的C1-C6烷基、C(R19)2OH、C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基；
其中以上每个C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
R10”选自Cl、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中R10”任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
每个R19是相同的并且选自C1-C6烷基。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R1是H并且R10”是被羟基取代的C3-C6环烷基。
在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是
Figure BDA0002935257380001631
或其药学上可接受的盐，并且其中:
X3是NH或O；
或者当X3是NH时，X3和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；
或者当X3是NH时，X3和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R9选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、CN、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001642
并且环B是
Figure BDA0002935257380001641
其中
环A是饱和的碳环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是饱和的碳环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12氧代和＝NR13。
在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是
Figure BDA0002935257380001651
或其药学上可接受的盐，并且其中:
X3是NH或O；
或者当X3是NH时，X3和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；
或者当X3是NH时，X3和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R9选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、CN、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001661
并且环B是
Figure BDA0002935257380001662
其中
环A是饱和的碳环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是饱和的碳环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自H、未经取代的C1-C6烷基、C(R19)2OH、C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基；
其中以上每个C(O)C2-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
R10选自H、Cl、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中R10任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
或者R1和R10与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
每个R19是相同的并且选自C1-C6烷基。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R1是H并且R10是被羟基取代的C1-C6烷基。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R1是C(R19)2OH并且R10是H。
在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是
Figure BDA0002935257380001671
在具有式II的化合物的一些实施例中，R20是H并且R21是被羟基取代的C1-C6烷基。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R21是H并且R20是被羟基取代的C1-C6烷基。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R9是H。
在具有式II的化合物的一些实施例中，X3是NH。
在具有式II的化合物的一些实施例中，每个R19是甲基。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R2和R3与连接它们的碳一起形成五元碳环并且R4和R5与连接它们的碳一起形成五元碳环。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R2和R4各自是异丙基。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R3和R5各自是H。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R3是卤代且R5是H。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R3是CN且R5是H。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R8是H。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R8是F。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R8是Cl。
在具有式II的化合物的一些实施例中，R8是CN。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下表1中的化合物组成的组。
表1.
Figure BDA0002935257380001681
Figure BDA0002935257380001691
Figure BDA0002935257380001701
在另一方面，NLRP3拮抗剂是化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下表2中的化合物组成的组。
表2.
Figure BDA0002935257380001702
Figure BDA0002935257380001711
Figure BDA0002935257380001721
Figure BDA0002935257380001731
Figure BDA0002935257380001741
Figure BDA0002935257380001751
Figure BDA0002935257380001761
Figure BDA0002935257380001771
Figure BDA0002935257380001781
Figure BDA0002935257380001791
Figure BDA0002935257380001801
Figure BDA0002935257380001811
Figure BDA0002935257380001821
具有式I和II的化合物，以及制备和使用所述化合物的方法，进一步描述于：2017年4月18日提交的WO 2017184624A1(PCT/US2017/028167)；2016年4月18日提交的美国临时62/324,081；和2016年4月18日提交的美国临时62/324,071，将其各自通过援引以其全文并入本文。
在一方面，NLRP3拮抗剂是具有式III的化合物
Figure BDA0002935257380001822
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是NH或O；
或者当X1是NH时，X1和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；
或者当X1是NH时，X1和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢，并且R2和R4不都是羟甲基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001831
并且环B是
Figure BDA0002935257380001832
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自H、CN、Cl或F；
R14选自H、CN、Cl或F；
R9选自C1-C6烷基、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中，当R9是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基时，R9任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
每个R10是相同的并且是H或C1-C6烷基；
或者两个R10与连接它们的碳一起形成含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的三至八元杂环或三元、六元、七元或八元碳环，其中所述杂环或碳环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
条件是如果R2和R4各自是异丙基；X1是NH；每个R10是C1-C6烷基；R14是H；并且R1是H，那么R8不是F或Cl。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式III
Figure BDA0002935257380001851
的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是NH或O；
或者当X1是NH时，X1和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；；
或者当X1是NH时，X1和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环；；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢，并且R2和R4不都是羟甲基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001861
并且环B是
Figure BDA0002935257380001862
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自H、CN、Cl或F；
R14选自H、CN、Cl或F；
R9选自C1-C6烷基、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中，当R9是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基时，R9任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
每个R10是相同的并且是H或C1-C6烷基；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
条件是如果R2和R4各自是异丙基；X1是NH；每个R10是C1-C6烷基；R14是H；并且R1是H，那么R8不是F或Cl。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式III的化合物
Figure BDA0002935257380001871
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是NH或O；
或者当X1是NH时，X1和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；；
或者当X1是NH时，X1和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环；；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢，并且R2和R4不都是羟甲基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001882
并且环B是
Figure BDA0002935257380001881
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自H、CN、Cl或F；
R14选自H、CN、Cl或F；
R9选自C1-C6烷基、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中，当R9是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基时，R9任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
每个R10是相同的并且是H或C1-C6烷基；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
条件是如果R2和R4各自是异丙基；X1是NH；每个R10是C1-C6烷基；并且R1是H，那么R8不是F或Cl。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式III的化合物
Figure BDA0002935257380001891
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是NH或O；
或者当X1是NH时，X1和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢，并且R2和R4不都是羟甲基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001901
并且环B是
Figure BDA0002935257380001911
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自H、CN、Cl或F；
R14选自H、CN、Cl或F；
R9选自C1-C6烷基、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中，当R9是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基时，R9任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
每个R10是相同的并且是H或C1-C6烷基；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
条件是如果R2和R4各自是异丙基；X1是NH；每个R10是C1-C6烷基；并且R1是H，那么R8不是F或Cl。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式III的化合物
Figure BDA0002935257380001921
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是NH或O；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢，并且R2和R4不都是羟甲基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001931
并且环B是
Figure BDA0002935257380001932
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自H、CN、Cl或F；
R14选自H、CN、Cl或F；
R9选自C1-C6烷基、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中，当R9是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基时，R9任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
每个R10是相同的并且是H或C1-C6烷基；
R11、R12和R13中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
条件是如果R2和R4各自是异丙基；X1是NH；每个R10是C1-C6烷基；R14是H；并且R1是H，那么R8不是F或Cl。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式III的化合物
Figure BDA0002935257380001941
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是NH或O；
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380001951
并且环B是
Figure BDA0002935257380001952
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自H、CN、Cl或F；
R14选自H、CN、Cl或F；
R9选自C1-C6烷基、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基；
其中，当R9是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基时，R9任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
每个R10是相同的并且是H或C1-C6烷基；
R11、R12和R13中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
条件是如果R2和R4各自是异丙基；X1是NH；每个R10是C1-C6烷基；并且R1是H，那么R8不是F或Cl。
在具有式III的化合物的一些实施例中，X1是NH。
在具有式III的化合物的一些实施例中，X1是O。
在具有式III的化合物的一些实施例中，X1和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环。
在具有式III的前述实施例的某些中，X1和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个C1-C6烷基取代的四至七元杂环。
在具有式III的化合物的一些实施例中，X1和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个氧代取代的四至七元杂环。
在具有式III的化合物的某些实施例中，X1和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个甲基取代的四至七元杂环。
在具有式III的化合物的某些实施例中，X1和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个C1-C6烷氧基取代的四至七元杂环。
在具有式III的化合物的一些实施例中，Y是CR8。
在具有式III的化合物的一些实施例中，Y是N。
在具有式III的化合物的一些实施例中，R2是氢。
在具有式III的化合物的一些实施例中，R2是任选地被羟基取代的C1-C6烷基。例如，R2可以是异丙基；或R2可以是甲基。
在具有式III的化合物的一些实施例中，R3是氢。
在具有式III的化合物的一些实施例中，R3是任选地被羟基取代的C1-C6烷基。例如，R3可以是异丙基；或R3可以是甲基。
在具有式III的化合物的一些实施例中，R4是氢。
在具有式III的化合物的一些实施例中，R4是任选地被羟基取代的C1-C6烷基。例如，R4可以是异丙基；或R4可以是甲基。
在具有式III的化合物的一些实施例中，R5是氢。
在具有式III的化合物的一些实施例中，R5是任选地被羟基取代的C1-C6烷基。例如，R5可以是异丙基；或R5可以是甲基。
在具有式III的化合物的一些实施例中，R2和R3与连接它们的碳一起形成环A。
在具有式III的前述实施例的某些中，环A是
Figure BDA0002935257380001971
在具有式III的化合物的一些实施例中，R2和R3与连接它们的碳一起形成环B。
在具有式III的前述实施例中的某些中，环B是
Figure BDA0002935257380001972
在具有式III的化合物一些实施例中(当一对R2和R3与连接它们的碳一起形成环A；并且另一对R2和R3与连接它们的碳一起形成环B时)，环A与环B相同。
在具有式III的化合物的一些实施例中，n1是3。
在具有式III的化合物的一些实施例中，n1是4。
在具有式III的化合物的一些实施例中，n2是3。
在具有式III的化合物的一些实施例中，n2是4。
在具有式III的化合物的一些实施例中，R6是H。
在具有式III的化合物的一些实施例中，R8是H；R8是CN；R8是Cl；R8是F；R8是C1-C6烷基；或R8是C1-C6卤代烷基(例如，R8可以是CF3)。
在具有式III的化合物的一些实施例中，R1是H；R1是CN；R1是Cl；或R1是F。
在具有式III的化合物的一些实施例中，R14是H；R14是CN；R14是Cl；或R14是F。
在具有式III的化合物的一些实施例中，R9是C(R10)2OH。
在具有式III的化合物的一些实施例中，R9是C(R10)2NR11R12。
在具有式III的化合物的一些实施例中，R9是C1-C6烷基。
在具有式III的化合物的一些实施例中，R9是C3-C6环烷基。
在具有式III的化合物的一些实施例中，每个R10是H。
在具有式III的化合物的一些实施例中，每个R10是C1-C6烷基。例如，每个R10可以是甲基。
在具有式III的化合物的一些实施例中，两个R10与连接它们的碳一起形成含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的三至八元杂环。
在具有式III的化合物的一些实施例中，两个R10与连接它们的碳一起形成三元、六元、七元、或八元碳环。
在具有式III的化合物的一些实施例中，通过两个R10形成的杂环或碳环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13。
在具有式III的化合物的一些实施例中，每个R11是氢。
在具有式III的化合物的一些实施例中，每个R11是C1-C6烷基。
在具有式III的化合物的一些实施例中，每个R12是氢。
在具有式III的化合物的一些实施例中，每个R12是C1-C6烷基。
在具有式III的化合物的一些实施例中，每个R16是氢。
在具有式III的化合物的一些实施例中，如果R2和R4各自是异丙基；X1是NH；每个R10是C1-C6烷基；R14是H；并且R1是H，那么R8不是F或Cl。
在具有式III的化合物的一些实施例中，如果R2和R4各自是异丙基；X1是NH；每个R10是C1-C6烷基；并且R1是H，那么R8不是F或Cl。
在具有式III的化合物的一些实施例中，化合物是具有式III(A)的化合物:
Figure BDA0002935257380001991
或其药学上可接受的盐，其中
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基和CONH2；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢，并且R2和R4不都是羟甲基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380002001
并且环B是
Figure BDA0002935257380002002
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自H、CN、Cl或F；
R14选自H、CN、Cl或F；
R9选自C1-C6烷基、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12和C3-C6环烷基；
每个R10是相同的并且是H或C1-C6烷基；
R11、R12和R13中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
条件是如果R2和R4各自是异丙基；X1是NH；每个R10是C1-C6烷基；R14是H；并且R1是H，那么R8不是F或Cl。
在具有式III的化合物的一些实施例中，化合物是具有式III(A)的化合物:
Figure BDA0002935257380002011
或其药学上可接受的盐，其中
Y是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基和CONH2；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢，并且R2和R4不都是羟甲基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380002021
并且环B是
Figure BDA0002935257380002022
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自H、CN、Cl或F；
R14选自H、CN、Cl或F；
R9选自C1-C6烷基、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12和C3-C6环烷基；
每个R10是相同的并且是H或C1-C6烷基；
R11、R12和R13中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
条件是如果R2和R4各自是异丙基；X1是NH；每个R10是C1-C6烷基；并且R1是H，那么R8不是F或Cl。
在具有式III的化合物的一些实施例中，化合物是具有式III(A)-i的化合物：
Figure BDA0002935257380002031
或其药学上可接受的盐。
在具有式III的化合物的一些实施例中，化合物是具有式III(A)-ii的化合物：
Figure BDA0002935257380002032
或其药学上可接受的盐。
在具有式III的化合物的一些实施例中，化合物是具有式III(B)的化合物:
Figure BDA0002935257380002041
其中
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基和CONH2；
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自H、CN、Cl或F；
R14选自H、CN、Cl或F；
R9选自C1-C6烷基、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12和C3-C6环烷基；
每个R10是相同的并且是H或C1-C6烷基；
并且R11、R12和R13中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基。
在具有式III的化合物的一些实施例中，化合物是具有式III(B)-i的化合物:
Figure BDA0002935257380002051
或其药学上可接受的盐。
在具有式III的化合物的一些实施例中，化合物是具有式III(B)-ii的化合物:
Figure BDA0002935257380002052
或其药学上可接受的盐。
在具有式III的化合物的一些实施例中，化合物是具有式III(B)-iii的化合物:
Figure BDA0002935257380002053
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式IV的化合物
Figure BDA0002935257380002064
其中，具有式II的化合物选自
Figure BDA0002935257380002061
或其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0002935257380002062
是
Figure BDA0002935257380002063
X1是NH或O；
或者当X1是NH时，X1和R2与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环环；
或者当X1是NH时，X1和R4与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R16取代的四至七元杂环；
Y是N或CR8；
Y’是N或CR8’；
Z是N或CH；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R8’选自H、CN、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R8”选自CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R8”’选自H、CN、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、CN、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3’是氢、CN、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5是氢、CN、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R5’是氢、CN、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基或者任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢，并且R2和R4不都是羟甲基；
或者R2和R3，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
R2”和R3”，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4”和R5”，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380002081
并且环B是
Figure BDA0002935257380002082
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R1选自CN、Cl、C(R10)2OH或F；
R1’选自C(O)C1-C6烷基或CO2C1-C6烷基；
R1”选自H或C(R10)2OH；
R14选自H、CN、Cl或F；
R14’选自CN或F；
R14”选自CN、Cl或F；
R9选自H、C1-C6烷基、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3-C6环烷基、吡啶基和吗啉基；
其中，当R9是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基时，R9任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：＝NR13、COOC1-C6烷基和CONR11R12；
R9’选自C1-C6烷基、C(R10)2OH、C(R10)2NR11R12、C3-C6环烷基、苯基、吡啶基和吗啉基；每个R10是相同的并且是H或C1-C6烷基；
或者两个R10与连接它们的碳一起形成含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的三至八元杂环或三元、六元、七元或八元碳环，其中所述杂环或碳环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R16是相同或不同的并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12氧代和＝NR13。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式IV的化合物
Figure BDA0002935257380002101
其中，具有式II的化合物选自
Figure BDA0002935257380002102
或其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0002935257380002103
是
Figure BDA0002935257380002104
X1是NH；
Y是CR8；
Y’是CR8’；
Z是N或CH；
R8选自H、CN、Cl、F和CONR11R12；
R8’是H；
R8”选自CN或F；
R8”’选自H、CN、CO2C1-C6烷基、或CONR11R12；
R2是C1-C6烷基；
R3是氢或卤代；
R3’是氢或卤代；
R4是C1-C6烷基；
R5是氢；
R5’是氢；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢，并且R2和R4不都是羟甲基；
或者R2和R3，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
R2”和R3”，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4”和R5”，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380002112
并且环B是
Figure BDA0002935257380002111
其中
环A是碳环；
n1是3；
m1是1；
其中环B是碳环；
n2是3；
m2是1；
其中每个R6在每个环中是相同的或不同的并且选自H；
R1选自CN、Cl、C(R10)2OH或F；
R1”选自H或C(R10)2OH；
R14选自H或F；
R14”是F；
R9’选自C(R10)2OH、C3-C6环烷基、苯基、吡啶基或吗啉基
每个R10是相同的并且是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，式IV是
Figure BDA0002935257380002121
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R1是C(R10)2OH。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R1是CN。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R1是Cl。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R1是F。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R9’是吡啶基。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R9’是吗啉基。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R9’是C3-C6环烷基。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，式IV是
Figure BDA0002935257380002131
在具有式IV的化合物的一些实施例中，Z是N。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，Z是CH。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R1”是H。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，式IV是
Figure BDA0002935257380002132
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R14”是F。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，式IV是
Figure BDA0002935257380002133
在具有式IV的化合物的一些实施例中，
Figure BDA0002935257380002134
是
Figure BDA0002935257380002135
在具有式IV的化合物的一些实施例中：
R2”和R3”，与连接它们的碳一起形成五元环A并且R4”和R5”，与连接它们的碳一起形成五元环B；
环A是饱和的碳环；
环B是饱和的碳环；
n1是3；
n2是3；
R6是H。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R8”是F。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，
Figure BDA0002935257380002141
是
Figure BDA0002935257380002142
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R3’是H或F，并且R5’是H。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R8”’是H。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R8”’是CN。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R8”’是CONH2。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R8”’是COCH3。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，式IV是
Figure BDA0002935257380002143
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R1’是乙酰基。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R14’是F。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R9是H。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，X1是NH。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R2和R4各自是异丙基。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R3和R5各自是H。
在具有式IV的化合物的一些实施例中：
R2和R3，与连接它们的碳一起形成五元环A并且R4和R5，与连接它们的碳一起形成五元环B；
环A是饱和的碳环；
环B是饱和的碳环；
n1是3；
n2是3；
R6是H。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，Y是CR8。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R8是H。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R8是CN。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R8是Cl。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R8是F。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R8是CO2NH2。
在具有式IV的化合物的一些实施例中，R8是CO2CH3。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下表3中的化合物组成的组。
表3.
Figure BDA0002935257380002151
Figure BDA0002935257380002161
Figure BDA0002935257380002171
在另一方面，NLRP3拮抗剂是化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下表4中所述的化合物组成的组。
表4.
Figure BDA0002935257380002172
Figure BDA0002935257380002181
Figure BDA0002935257380002191
Figure BDA0002935257380002201
具有式III和IV的化合物，以及制备和使用所述化合物的方法，进一步描述于：2017年4月18日提交的WO 2017184623A1(PCT/US2017/028166)；2016年4月18日提交的美国临时62/324,071；和2016年4月18日提交的美国临时62/324,081，将其各自通过援引以其全文并入本文。
在一方面，NLRP3拮抗剂是具有式V的化合物
Figure BDA0002935257380002202
或其药学上可接受的盐，其中：
Ar是杂芳基基团
Figure BDA0002935257380002211
或芳基或杂芳基基团
Figure BDA0002935257380002212
X1是O、S、N、CR41或NR41；
X10是O、S、N、CR10或NR10；
X11是O、S、N、CR1或NR1；
X2是O、S、N、CR42或NR42；
X35是N或CR35；
X21是N或CR21；
X36是N或CR36；
X4是CR4、N或NR24；
每个R20相同或不同并且独立地选自氢和C1-C6烷基；
Y是N或CR2；
Z是N或CR8；
R8选自H、CN、卤代CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、CN、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R24不存在并且R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、CN、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或R24是C1-C6烷基或C3-C8环烷基并且R5是＝O；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380002221
并且环B是
Figure BDA0002935257380002222
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中是相同或不同的并且选自H、F、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
当键合至碳时，R1、R10、R41和R42中的每一个独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CN、卤代、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、C6-C10芳基、CONR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基和CONR11R12；
并且当键合至氮时，R1、R10、R41和R42中的每一个独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、C6-C10芳基、CONR11R12、C3-C7环烷基、S(O2)C1-C6烷基和3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基和CONR11R12；
或者R1和R10与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R34、R29、R35、R21和R36中的每一个独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CN、卤代、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、OC1-C6烷基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NO2、COC1-C6烷基、SF5和S(O2)C1-C6烷基；
其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、CONR11R12、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基，
其中所述C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基，
或选自R34、R29、R35、R21和R36的位于相邻环碳原子上的两个基团与相邻的环碳一起形成6元芳香族环、五至八元碳环非芳香族环、五或六元杂芳香族环或五至八元杂环非芳香族环，其中通过两个基团与相邻环碳一起形成的环任选地被一个或多个OC1-C6烷基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2取代；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；或者R11和R12与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式V-I的化合物
Figure BDA0002935257380002241
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是O、S、N、CR41或NR41；
X10是O、S、N、CR10或NR10；
X11是O、S、N、CR1或NR1；
X2是O、S、N、CR42或NR42；
X4是CR4、N或NR24；
每个R20相同或不同并且独立地选自氢和C1-C6烷基；
Y是N或CR2；
Z是N或CR8；
R8选自H、CN、卤代、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、CN、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R24不存在并且R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、CN、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或R24是C1-C6烷基或C3-C8环烷基并且R5是＝O；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380002251
并且环B是
Figure BDA0002935257380002252
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中是相同或不同的并且选自H、F、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
当键合至碳时，R1、R10、R41和R42中的每一个独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CN、卤代、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、C6-C10芳基、CONR11R12、C3-C7环烷基、S(O2)C1-C6烷基和3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基和CONR11R12；
并且当键合至氮时，R1、R10、R41和R42中的每一个独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、C6-C10芳基、CONR11R12、C3-C7环烷基、S(O2)C1-C6烷基和3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基和CONR11R12；
或者R1和R10与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；或者R11和R12与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式V-II的化合物
Figure BDA0002935257380002271
或其药学上可接受的盐，其中：
X35是N或CR35；
X21是N或CR21；
X36是N或CR36；
X4是CR4、N或NR24；
每个R20相同或不同并且独立地选自氢和C1-C6烷基；
Y是N或CR2；
Z是N或CR8；
R8选自H、CN、卤代、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、CN、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R24不存在并且R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、CN、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或R24是C1-C6烷基或C3-C8环烷基并且R5是＝O；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380002282
并且环B是
Figure BDA0002935257380002281
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中是相同或不同的并且选自H、F、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R34、R29、R35、R21和R36中的每一个独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CN、卤代、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、OC1-C6烷基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NO2、COC1-C6烷基、SF5和S(O2)C1-C6烷基；
其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、CONR11R12、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基，
其中所述C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基，
或选自R34、R29、R35、R21和R36的位于相邻环碳原子上的两个基团与相邻的环碳一起形成6元芳香族环、五至八元碳环非芳香族环、五或六元杂芳香族环或五至八元杂环非芳香族环，其中通过两个基团与相邻环碳一起形成的环任选地被一个或多个OC1-C6烷基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2取代；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；或者R11和R12与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式V的化合物
Figure BDA0002935257380002303
或其药学上可接受的盐，其中：
Ar是杂芳基基团
Figure BDA0002935257380002301
或芳基或杂芳基基团
Figure BDA0002935257380002302
X1是O、S、N、CR41或NR41；
X10是O、S、N、CR10或NR10；
X11是O、S、N、CR1或NR1；
X2是O、S、N、CR42或NR42；
X35是N或CR35；
X21是N或CR21；
X36是N或CR36；
X4是CR4、N或NR24；
每个R20相同或不同并且独立地选自氢和C1-C6烷基；
Y是N或CR2；
Z是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R24不存在并且R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或R24是C1-C6烷基或C3-C8环烷基并且R5是＝O；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢，并且R2和R4不都是羟甲基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380002311
并且环B是
Figure BDA0002935257380002312
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
当键合至碳时，R1、R10、R41和R42中的每一个独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CN、卤代、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、C6-C10芳基、CONR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR11R12；
并且当键合至氮时，R1、R10、R41和R42中的每一个独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、C6-C10芳基、CONR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR11R12；
或者R1和R10与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R34、R29、R35、R21和R36中的每一个独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CN、卤代、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、OC1-C6烷基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NO2、COC1-C6烷基，
其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、CONR11R12、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基，
其中所述C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基，
或选自R34、R29、R35、R21和R36的位于相邻环碳原子上的两个基团与相邻的环碳一起形成6元芳香族环、五至八元碳环非芳香族环、五或六元杂芳香族环或五至八元杂环非芳香族环，其中通过两个基团与相邻环碳一起形成的环任选地被一个或多个OC1-C6烷基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2取代；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式V-I的化合物
Figure BDA0002935257380002331
或其药学上可接受的盐，其中：
X1是O、S、N、CR41或NR41；
X10是O、S、N、CR10或NR10；
X11是O、S、N、CR1或NR1；
X2是O、S、N、CR42或NR42；
X4是CR4、N或NR24；
每个R20相同或不同并且独立地选自氢和C1-C6烷基；
Y是N或CR2；
Z是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R24不存在并且R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或R24是C1-C6烷基或C3-C8环烷基并且R5是＝O；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢，并且R2和R4不都是羟甲基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380002341
并且环B是
Figure BDA0002935257380002351
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
当键合至碳时，R1、R10、R41和R42中的每一个独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CN、卤代、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、C6-C10芳基、CONR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR11R12；
并且当键合至氮时，R1、R10、R41和R42中的每一个独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、C6-C10芳基、CONR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR11R12；
或者R1和R10与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、和CONR11R12；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式V-II的化合物
Figure BDA0002935257380002361
或其药学上可接受的盐，其中：
X35是N或CR35；
X21是N或CR21；
X36是N或CR36；
X4是CR4、N或NR24；
每个R20相同或不同并且独立地选自氢和C1-C6烷基；
Y是N或CR2；
Z是N或CR8；
R8选自H、CN、Cl、F、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R4是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R24不存在并且R5是氢、C1-C6烷氧基、卤代、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或R24是C1-C6烷基或C3-C8环烷基并且R5是＝O；
条件是R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢，并且R2和R4不都是羟甲基；
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，
或者R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
或者R2和R3与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R4和R5与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，
其中环A是
Figure BDA0002935257380002371
并且环B是
Figure BDA0002935257380002372
其中
环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n1是从2至5；
m1是从1至10；
其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；
n2是从2至5；
m2是从1至10；
其中每个R6在每个环中相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR11R12、氧代和＝NR13；
或者两个R6与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；
R34、R29、R35、R21和R36中的每一个独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CN、卤代、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、CONR11R12、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、OC1-C6烷基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NO2、COC1-C6烷基，
其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、NR11R12、＝NR13、COOC1-C6烷基、CONR11R12、C3-C7环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基，
其中所述C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基，
或选自R34、R29、R35、R21和R36的位于相邻环碳原子上的两个基团与相邻的环碳一起形成6元芳香族环、五至八元碳环非芳香族环、五或六元杂芳香族环或五至八元杂环非芳香族环，其中通过两个基团与相邻环碳一起形成的环任选地被一个或多个OC1-C6烷基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2取代；
R13是C1-C6烷基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、CO2R15和CONR17R18；
R15是C1-C6烷基；
R17和R18中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基。
在具有式V的化合物的一些实施例中，所述部分
Figure BDA0002935257380002391
是
Figure BDA0002935257380002392
(LHS1)。
在具有式V的化合物的一些实施例中，所述部分
Figure BDA0002935257380002393
是
Figure BDA0002935257380002394
(LHS2)。
在具有式V的化合物的一些实施例中，所述部分
Figure BDA0002935257380002395
是
Figure BDA0002935257380002396
(LHS7)。
在具有式V的前述实施例的某些中，X10是N；并且X2是S。
在具有式V的前述实施例的某些中，LHS7是
Figure BDA0002935257380002397
在具有式V的化合物的一些实施例中，所述部分
Figure BDA0002935257380002398
是
Figure BDA0002935257380002399
(LHS8)。
在具有式V的化合物的一些实施例中，X1是S；并且X2是CH。
在具有式V的化合物的一些实施例中，所述部分
Figure BDA0002935257380002401
是
Figure BDA0002935257380002402
(LHS9)。
在具有式V的化合物的一些实施例中，所述部分
Figure BDA0002935257380002403
是
Figure BDA0002935257380002404
(LHS10)。
在具有式V的化合物的一些实施例中，所述部分
Figure BDA0002935257380002405
是
Figure BDA0002935257380002406
(LHS11)。
在具有式V的化合物的一些实施例中，所述部分
Figure BDA0002935257380002407
是
Figure BDA0002935257380002408
(LHS12)。
在具有式V的化合物的一些实施例中，所述部分
Figure BDA0002935257380002409
是
Figure BDA00029352573800024010
(LHS13)。
在具有式V的化合物的一些实施例中，所述部分
Figure BDA0002935257380002411
是
Figure BDA0002935257380002412
(LHS14)。
在具有式V的化合物的一些实施例中，所述部分
Figure BDA0002935257380002413
是
Figure BDA0002935257380002414
(LHS17)。
在具有式V的化合物的一些实施例中，LHS17是
Figure BDA0002935257380002415
在具有式V的化合物的一些实施例中，所述部分
Figure BDA0002935257380002416
是
Figure BDA0002935257380002417
(LHS18)。
在具有式V的化合物的一些实施例中，所述部分
Figure BDA0002935257380002421
是
Figure BDA0002935257380002422
在具有式V的前述实施例的某些中(当所述部分
Figure BDA0002935257380002423
是
Figure BDA0002935257380002424
时)，所述部分
Figure BDA0002935257380002425
是
Figure BDA0002935257380002426
(RHS1)。
在具有式V的某些实施例中(当所述部分
Figure BDA0002935257380002427
是
Figure BDA0002935257380002428
时)，所述部分
Figure BDA0002935257380002429
是
Figure BDA00029352573800024210
(RHS2)。
在具有式V的某些实施例中(当所述部分
Figure BDA00029352573800024211
是
Figure BDA00029352573800024212
时)，所述部分
Figure BDA00029352573800024213
是
Figure BDA00029352573800024214
(RHS3)。
在具有式V的某些实施例中(当所述部分
Figure BDA0002935257380002431
是
Figure BDA0002935257380002432
时)，所述部分
Figure BDA0002935257380002433
是
Figure BDA0002935257380002434
(RHS5)。
作为上述的非限制性实例，RHS5可以为
Figure BDA0002935257380002435
在具有式V的某些实施例中(当所述部分
Figure BDA0002935257380002436
是
Figure BDA0002935257380002437
时)，所述部分
Figure BDA0002935257380002438
是
Figure BDA0002935257380002439
(RHS6)。
在具有式V的某些实施例中(当所述部分
Figure BDA00029352573800024310
是
Figure BDA00029352573800024311
时)，所述部分
Figure BDA00029352573800024312
是
Figure BDA00029352573800024313
(RHS9)。
在具有式V的某些实施例中(当所述部分
Figure BDA00029352573800024314
是
Figure BDA00029352573800024315
时)，所述部分
Figure BDA00029352573800024316
是
Figure BDA00029352573800024317
(RHS12)。
在具有式V的化合物的一些实施例中，X10是CR10。
在具有式V的化合物的某些实施例中，R10是2-羟基-2-丙基；R10是1-羟基-1-环丙基；R10是二甲基氨基甲基；或R10是S(O2)CH3。
在具有式V的化合物的一些实施例中，X11是CR1。
在具有式V的化合物的某些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基；R1是1-羟基-1-环丙基；R1是二甲基氨基甲基；或R1是S(O2)CH3。
在具有式V的化合物的一些实施例中，X10是NR10。
在具有式V的化合物的某些实施例中，R10是异丙基；R10是甲基；R10是苄基；或R10是苯基。
在具有式V的化合物的一些实施例中，X35是CR35。
在具有式V的化合物的某些实施例中，R35是2-羟基-2-丙基；R35是1-羟基-1-环丙基；R35是二甲基氨基甲基；或R35是S(O2)CH3。
在具有式V的化合物的一些实施例中，X21是CR21。
在具有式V的化合物的某些实施例中，R21是2-羟基-2-丙基；R21是1-羟基-1-环丙基；R21是二甲基氨基甲基；R21可以是S(O2)CH3；R21是卤代；或R21是CH3。
在具有式V的化合物的一些实施例中，R29是2-羟基-2-丙基；R29是1-羟基-1-环丙基；R29是二甲基氨基甲基；R29是S(O2)CH3；R29是卤代；或R29是CH3。
在具有式V的化合物的一些实施例中，X36是CR36。
在具有式V的化合物的某些实施例中，R36是卤代；或R36是CH3。
在具有式V的化合物的一些实施例中，R34是卤代；或R34是CH3。
在具有式V的化合物的一些实施例中，每个R20是氢。
在具有式V的化合物的一些实施例中
Ar是杂芳基基团
Figure BDA0002935257380002441
其中
X1是O、S、N或CH；
X10是N、CR10或NR10；
X11是N、CR1或NR1；
X2是O、S、N或CH；
R1和R10中的每一个当键合至碳时独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、S(O2)C1-C6烷基和C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷基和C3-C7环烷基
任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C1-C6烷氧基、和NR11R12；
并且R1、R10中的每一个当键合至氮时独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、和C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基和C1-C6烷氧基；
R8选自H、CN、Cl、F、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷基；
R3是氢或卤代；
R4是氢、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷基；
R5是氢或卤代。
在具有式V的化合物的一些实施例中，所述具有式V的化合物是具有式V-Ia的化合物
Figure BDA0002935257380002451
其中
X10是N或CR10；
并且
X2是O、S、或NR42。
在具有式V-Ia的化合物的一些实施例中，X10是N；并且X2是O。
在具有式V-Ia的化合物的一些实施例中，X10是N；并且X2是S。
在具有式V-Ia的化合物的一些实施例中，X10是CR10；并且X2是O。
在具有式V-Ia的化合物的一些实施例中，X10是CR10；并且X2是S。
在具有式V-Ia的化合物的一些实施例中，所述具有式V的化合物是具有式V-Ib的化合物：
Figure BDA0002935257380002461
其中
X1是O、S、或NR41；
并且
X2是N或CR42。
在具有式V-Ib的化合物的一些实施例中，X1是O；并且X2是N。
在具有式V-Ib的化合物的一些实施例中，X1是S；并且X2是N。
在具有式V-Ib的化合物的一些实施例中，X1是O；并且X2是CR42。
在具有式V-Ib的化合物的一些实施例中，X1是S；并且X2是CR42。
在具有式V-Ia或V-Ib的化合物的某些实施例中，R1是2-羟基-2-丙基；R1是1-羟基-1-环丙基；R1是二甲基氨基甲基；或R1是S(O2)CH3
在具有式V-Ia或V-Ib的化合物的某些实施例中，R10是2-羟基-2-丙基；R10是1-羟基-1-环丙基；R10是二甲基氨基甲基；或R10是S(O2)CH3。
在具有式V-Ia或V-Ib的化合物的某些实施例中(当X1是NR41时)，R41是2-羟基-2-丙基；R41是1-羟基-1-环丙基；R41是二甲基氨基甲基；或R41是S(O2)CH3。
在具有式V-Ia或V-Ib的化合物的某些实施例中，R42是2-羟基-2-丙基；R42是1-羟基-1-环丙基；R42是二甲基氨基甲基；或R42是S(O2)CH3。
在具有式V的化合物的一些实施例中，
Ar是芳基或杂芳基基团
Figure BDA0002935257380002471
X35是CR35；
X21是N或CR21；
X36是CR36；
R34、R29、R35、R21和R36中的每一个独立地选自H、C1-C6烷基、卤代、C3-C7环烷基、3至7元非芳香族单环杂环烷基、C6-C10芳基、和S(O2)C1-C6烷基；
其中所述C1-C6烷基、3至7元非芳香族单环杂环烷基、和C3-C7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1-C6烷基、氧代、NR11R12、和3至7元杂环烷基、
R8选自H、CN、Cl、F、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、和C1-C6卤代烷基；
R2是氢、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷基；
R3是氢或卤代；
R4是氢、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷基；
R5是氢或卤代。
在具有式V的化合物的某些实施例中，R35是2-羟基-2-丙基；R35是1-羟基-1-环丙基；R35是二甲基氨基甲基；R35是S(O2)CH3；R35是甲基；或R35是卤代。
在具有式V的化合物的某些实施例中(当X21是R21时)，R21是2-羟基-2-丙基；R21是1-羟基-1-环丙基；R21是二甲基氨基甲基；R21是S(O2)CH3；R21是甲基；或R21是卤代。
在具有式V的化合物的某些实施例中，R29是2-羟基-2-丙基；R29是1-羟基-1-环丙基；R29是二甲基氨基甲基；R29是S(O2)CH3；R29是甲基；或R29是卤代。
在具有式V的化合物的某些实施例中,R36是甲基；或R36是卤代。
在具有式V的化合物的某些实施例中,R34是甲基；或R34是卤代。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是选自由以下化合物组成的组的化合物：
Figure BDA0002935257380002481
Figure BDA0002935257380002491
及其药学上可接受的盐。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由下表5中的化合物组成的组。
表5.
Figure BDA0002935257380002492
Figure BDA0002935257380002501
Figure BDA0002935257380002511
Figure BDA0002935257380002521
Figure BDA0002935257380002531
Figure BDA0002935257380002541
具有式V的化合物，以及制备和使用所述化合物的方法，进一步描述于：2017年4月18日提交的WO 2017184604 A1(PCT/US2017/028139)；2016年4月18日提交的美国临时62/324,071；2016年4月18日提交的美国临时62/324,081；和2016年10月21日提交的美国临时62/411,358，所述专利中的每一个通过援引以其全文并入本文。
在一方面，NLRP3拮抗剂是具有式VI的化合物
Figure BDA0002935257380002551
或其药学上可接受的盐，
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
p＝0、1或2；
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基、5-10元单环或双环杂环烷基、C6-C10单环或双环芳基或C6-C10单环或双环环烷基；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5至10元杂芳基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6-烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、SO2NR8R9、NR11SO2NR11R12、NR11CO2R12、NR11CONR11R12、NR11SO2R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9取代；
Y选自键、O、S、SO2、NR15、或CR16R17；
Z选自5-10元单环或双环杂芳基、5-10元单环或双环杂环烷基、C6-C10单环或双环芳基、C6-C10单环或双环环烷基、或C2-C6烯基，其中Z任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、羟基、CN、卤代、NR8R9、COOC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、SO2NR8R9、NR11SO2NR11R12、NR11CO2R12、NR11CONR11R12、NR11SO2R12、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和CONR8R9，并且其中取代Z的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、NR8R9、或C6-C10芳基取代；或其中Z任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、OH、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SO2NR8R9、NR11SO2NR11R12、NR11CO2R12、NR11CONR11R12、NR11SO2R12、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
每个X独立地是N或CR6；
每个R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、OH、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SO2NR8R9、NR11SO2NR11R12、NR11CO2R12、NR11CONR11R12、NR11SO2R12、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟基甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、NHC1-C6烷基、或N(C1-C6烷基)2。
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R15选自H或C1-C6烷基；
R16选自H或C1-C6烷基；和
R17选自H或C1-C6烷基。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式VI的化合物，其中所述化合物是具有式VI-I的化合物
Figure BDA0002935257380002591
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
p＝0、1或2；
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基、5-10元单环或双环杂环烷基、C6-C10单环或双环芳基或C6-C10单环或双环环烷基；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5至10元杂芳基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SO2NR8R9、NR11SO2NR11R12、NR11CO2R12、NR11CONR11R12、NR11SO2R12、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9取代；
Z选自5-10元单环或双环杂芳基、5-10元单环或双环杂环烷基、C6-C10单环或双环芳基、C6-C10单环或双环环烷基、或C2-C6烯基，其中Z任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、羟基、CN、卤代、NR8R9、COOC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、SO2NR8R9、NR11SO2NR11R12、NR11CO2R12、NR11CONR11R12、NR11SO2R12、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基和CONR8R9，并且其中取代Z的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、NR8R9、或C6-C10芳基取代；
或其中Z任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、OH、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SO2NR8R9、NR11SO2NR11R12、NR11CO2R12、NR11CONR11R12、NR11SO2R12、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
每个X独立地是N或CR6；
每个R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、OH、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SO2NR8R9、NR11SO2NR11R12、NR11CO2R12、NR11CONR11R12、NR11SO2R12、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟基甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、NHC1-C6烷基、或N(C1-C6烷基)2。
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；并且
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基。
在具有式VI-I的化合物的一些实施例中，
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
p＝0、1或2；
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基、5-10元单环或双环杂环烷基、C6-C10单环或双环芳基或C6-C10单环或双环环烷基；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、CONR8R9、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和NR8R9，
Z选自5-10元单环或双环杂芳基、5-10元单环或双环杂环烷基、C6-C10单环或双环芳基、C6-C10单环或双环环烷基、或C2-C6烯基，其中Z任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、CN、卤代、COOC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、3至7元杂环烷基、和CONR8R9，并且其中取代Z的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、NR8R9或C6-C10芳基取代；
或其中Z任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、NH2、OH、S(O2)C1-C6烷基、和C3-C7环烷基，
其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、和C6-C10芳基，
每个X独立地是N或CR6；
每个R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、NH2、OH、S(O2)C1-C6烷基、和C3-C7环烷基，
其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、C6-C10芳基；
R4和R5中的每一个独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、NHC1-C6烷基、或N(C1-C6烷基)2。
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；并且
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基。
在具有式VI-I的化合物的一些实施例中，
m＝0或1；
n＝0或1；
p＝0、1或2；
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基、5-10元单环或双环杂环烷基、C6-C10单环或双环芳基或C6-C10单环或双环环烷基；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、NH2、NHC1-C6烷基、CONR8R9、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和NR8R9，
Z选自5-10元单环或双环杂芳基、5-10元单环或双环杂环烷基、C6-C10单环或双环芳基、C6-C10单环或双环环烷基、或C2-C6烯基，其中Z任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、CN、卤代、COOC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、3至7元杂环烷基、和CONR8R9，并且其中取代Z的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、NR8R9或C6-C10芳基取代；
或其中Z任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、NH2、OH、S(O2)C1-C6烷基、和C3-C7环烷基，
其中所述C1-C6烷氧基任选地被一个或多个C6-C10芳基取代，
每个X独立地是N或CR6；
每个R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、NH2、OH、S(O2)C1-C6烷基、和C3-C7环烷基，
其中所述C1-C6烷氧基任选地被一个或多个C6-C10芳基取代；
R4和R5中的每一个独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、NHC1-C6烷基、或N(C1-C6烷基)2。
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基。
在具有式VI-I的化合物的一些实施例中，
m＝1；
n＝0；
p＝0或2；
其中
A是苯基；
R1是(二甲基氨基)甲基；
Z选自5-10元单环或双环杂芳基、5-10元单环或双环杂环烷基、C6-C10单环或双环芳基、C6-C10单环或双环环烷基、或C2-C6烯基，其中Z任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、CN、卤代、COOC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、3至7元杂环烷基、和CONR8R9，并且其中取代Z的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、NR8R9或C6-C10芳基取代；
或其中Z任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
每个R7独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，
其中所述C1-C6烷氧基任选地被一个或多个C6-C10芳基取代，
每个X是CR6；
每个R6独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，
其中所述C1-C6烷氧基任选地被一个或多个C6-C10芳基取代；并且
R4和R5中的每一个是氢
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基。
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻唑基。
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的苯基。
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，m＝1，并且n＝0。
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002661
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002671
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002672
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002673
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002674
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002675
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002676
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002677
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002678
在具有式VI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002679
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800026710
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800026711
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800026712
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800026713
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800026714
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800026715
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002681
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002682
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002683
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002684
Figure BDA0002935257380002685
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002686
Figure BDA0002935257380002687
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，m＝1并且n＝1。
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002688
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002689
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800026810
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800026811
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002691
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002692
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002693
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002694
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002695
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002696
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002697
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002698
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002699
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800026910
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800026911
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002701
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，m＝2并且n＝1。
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002702
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002703
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002704
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002705
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，R1和R2中的每一个，当存在时独立地选自由以下组成的组：任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基或NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式VI或VI-I的化合物的某些实施例中，R1选自由以下组成的组：1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在具有式VI或VI-I的化合物的某些实施例中，R2选自由以下组成的组：氟、氯、氰基、甲基；甲氧基；乙氧基；异丙基；1-羟基-2-甲基丙-2-基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；COCH3；COPh；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在具有式VI或VI-I的化合物的某些实施例中，R1是C1-C6烷基。
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002711
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，
Figure BDA0002935257380002712
是
Figure BDA0002935257380002713
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，每个R7独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在具有式VI或VI-I的化合物的某些实施例中，每个R7独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、和C3-C7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、或氧代。
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，p＝2。在这些实施例的某些中，R8和R9的每次出现独立地选自氢和C1-C5烷基。
在具有式VI或VI-I的前述实施例的某些中(当p＝2和/或R8和R9的每次出现独立地选自氢和C1-C5烷基时)，Z任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、CN、卤代、COOC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、3至7元杂环烷基、和CONR8R9，并且其中取代Z的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、NR8R9、或C6-C10芳基取代。
作为上述的非限制性实例，Z可以是吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、嘧啶-2-酮、噻唑基、异噁唑基或呋喃基，其中Z任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、CN、卤代、COOC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、3至7元杂环烷基、和CONR8R9，并且其中取代Z的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、NR8R9或C6-C10芳基取代。
在具有式VI或VI-I的前述实施例的某些中(当p＝2和/或R8和R9的每次出现独立地选自氢和C1-C5烷基时)，Z是5-10元单环或双环杂环烷基，其中Z任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、CN、卤代、COOC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、3至7元杂环烷基、和CONR8R9，并且其中取代Z的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、NR8R9或C6-C10芳基取代。
在具有式VI或VI-I的前述实施例的某些中(当p＝2和/或R8和R9的每次出现独立地选自氢和C1-C5烷基时)，Z是C6-C10单环或双环芳基，其中Z任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、CN、卤代、COOC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、3至7元杂环烷基、和CONR8R9，并且其中取代Z的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、NR8R9或C6-C10芳基取代。
作为上述的非限制性实例，Z可以是苯基、萘基或亚甲基二氧苯基，其中Z任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、CN、卤代、COOC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、3至7元杂环烷基、和CONR8R9，并且其中取代Z的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、NR8R9或C6-C10芳基取代。
在具有式VI或VI-I的前述实施例的某些中(当p＝2和/或R8和R9的每次出现独立地选自氢和C1-C5烷基时)，Z任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、CN、卤代、COOC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、3至7元杂环烷基、和CONR8R9，并且其中取代Z的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、NR8R9或C6-C10芳基取代。
作为上述的非限制性实例，Z可以是环烯基，其中Z任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、CN、卤代、COOC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、3至7元杂环烷基、和CONR8R9，并且其中取代Z的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、NR8R9或C6-C10芳基取代。
在具有式VI或VI-I的化合物的一些实施例中，R4和R5中的每一个是氢。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由下表6中的化合物组成的组。
表6.
Figure BDA0002935257380002741
Figure BDA0002935257380002751
Figure BDA0002935257380002761
Figure BDA0002935257380002771
Figure BDA0002935257380002781
Figure BDA0002935257380002791
具有式VI的化合物，以及制备和使用所述化合物的方法，进一步描述于：2017年10月17日提交的美国临时62/573,562，将其通过援引以其全文并入本文。
在一方面，NLRP3拮抗剂是具有式VII的化合物
Figure BDA0002935257380002792
其中
m＝0、1或2
n＝0、1或2
o＝1或2
p＝0、1、2或3
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式VII的NH(CO)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure BDA0002935257380002821
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
或其药学上可接受的盐。
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的5至6元单环杂芳基。
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的呋喃基。
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻吩基。
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噁唑基。
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻唑基。
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的苯基。
在具有式VII的化合物的一些实施例中，m＝1并且n＝0。
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002831
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002832
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002833
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002834
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002835
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002836
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002837
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002838
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002844
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002845
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002846
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002847
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002848
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002849
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800028410
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800028411
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800028412
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800028413
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002841
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002842
Figure BDA0002935257380002843
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002851
Figure BDA0002935257380002852
在具有式VII的化合物的一些实施例中，m＝1并且n＝1。
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002853
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002854
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002855
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002856
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002857
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002858
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002859
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800028510
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800028511
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002861
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002862
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002863
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002864
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002865
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002866
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002867
在具有式VII的化合物的一些实施例中，m＝2并且n＝1。
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002868
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002869
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800028610
在具有式VII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002871
在具有式VII的化合物的一些实施例中，R1和R2中的每一个，当存在时独立地选自由以下组成的组：任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基或NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式VII的化合物的某些实施例中，R1选自由以下组成的组：1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在具有式VII的前述实施例的某些中(当R1和R2中的每一个(当存在时)独立地选自由以下组成的组：任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基或NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基时)，R2选自由以下组成的组：氟、氯、氰基、甲基；甲氧基；乙氧基；异丙基；1-羟基-2-甲基丙-2-基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；COCH3；COPh；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在具有式VII的化合物的一些实施例中，B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基。
在具有式VII的前述实施例的某些中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝0。
在具有式VII的前述实施例的某些中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，B是
Figure BDA0002935257380002881
在具有式VII的前述实施例的某些中(当B是
Figure BDA0002935257380002882
时)，R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
作为上述的非限制性实例，每个R6可以独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、和C3-C7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、或氧代。
在具有式VII的某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝1并且p＝1。
在具有式VII的前述实施例的某些中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝1。
在具有式VII的前述实施例的某些中(当B是苯基；o＝2；并且p＝1时)，B是
Figure BDA0002935257380002891
在具有式VII的前述实施例的某些中(当B是
Figure BDA0002935257380002892
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式VII的某些实施例中(当B是苯基；o＝2；并且p＝1时)，B是
Figure BDA0002935257380002901
在具有式VII的前述实施例的某些中(当B是
Figure BDA0002935257380002902
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代。
在具有式VII的前述实施例的某些中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝2。
在具有式VII的前述实施例的某些中(当B是苯基；o＝2；并且p＝2时)，B是
Figure BDA0002935257380002911
在具有式VII的前述实施例的某些中(当B是
Figure BDA0002935257380002912
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式VII的某些实施例中(当B是苯基；o＝2；并且p＝2时)，B是
Figure BDA0002935257380002921
在具有式VII的前述实施例的某些中(当B是
Figure BDA0002935257380002922
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式VII的某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝3。
在具有式VII的前述实施例的某些中(当B是苯基；o＝2；并且p＝3时)，B是
Figure BDA0002935257380002931
在具有式VII的前述实施例的某些中(当B是
Figure BDA0002935257380002932
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
在具有式VII的化合物的一些实施例中，R3是氢。
在具有式VII的化合物的一些实施例中，所述部分S(＝O)(NR3)＝N-中的硫具有(S)立体化学。
在具有式VII的化合物的一些实施例中，所述部分S(＝O)(NR3)＝N-中的硫具有(R)立体化学。
具有式VII的化合物，以及制备和使用所述化合物的方法，进一步描述于：2017年10月18日提交的美国临时62/573,894；和2017年7月24日提交的美国临时62/536,271，将其各自通过援引以其全文并入本文。
在一方面，NLRP3拮抗剂是具有式VIII的化合物
Figure BDA0002935257380002951
其中
m＝0、1或2
n＝0、1或2
o＝1或2
p＝0、1、2或3
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式VIII的C(R4R5)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5至10元杂芳基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6-烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟基甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure BDA0002935257380002984
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或双环杂芳基或C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
或其药学上可接受的盐。
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的5-6元单环杂芳基。
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的呋喃基。
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻吩基。
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噁唑基。
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻唑基。
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的苯基。
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，m＝1并且n＝0。
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002985
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002981
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002982
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002983
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002991
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002992
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002993
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002994
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002995
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002996
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002997
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002998
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380002999
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800029910
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800029911
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800029912
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800029913
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800029914
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003001
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003002
Figure BDA0002935257380003003
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003004
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，m＝1并且n＝1。
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003005
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003006
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003007
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003008
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003009
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800030010
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800030011
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003011
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003012
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003013
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003014
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003015
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003016
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003017
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003018
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003019
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，m＝2并且n＝1。
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800030110
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800030111
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003021
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003022
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，R1和R2中的每一个，当存在时独立地选自由以下组成的组：任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基或NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，R1选自由以下组成的组：1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在具有式VIII的前述实施例的某些中(当R1和R2中的每一个(当存在时)独立地选自由以下组成的组：任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基或NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基时)，R2选自由以下组成的组：氟、氯、氰基、甲基；甲氧基；乙氧基；异丙基；1-羟基-2-甲基丙-2-基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；COCH3；COPh；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基。
在具有式VIII的前述实施例的某些中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝0。
在具有式VIII的前述实施例的某些中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，B是
Figure BDA0002935257380003031
在具有式VIII的前述实施例的某些中(当B是
Figure BDA0002935257380003032
时)，每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在具有式VIII的前述实施例的某些中(当B是
Figure BDA0002935257380003041
时)，每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、和C3-C7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、或氧代。
在具有式VIII的某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝1并且p＝1。
在具有式VIII的前述实施例的某些中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝1。
在具有式VIII的前述实施例的某些中(当B是苯基；o＝2；并且p＝1时)，B是
Figure BDA0002935257380003042
在具有式VIII的前述实施例的某些中(当B是
Figure BDA0002935257380003043
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式VIII的某些实施例中(当B是苯基；o＝2；并且p＝1时)，B是
Figure BDA0002935257380003051
在具有式VIII的前述实施例的某些中(当B是
Figure BDA0002935257380003052
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代。
在具有式VIII的某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝2。
在具有式VIII的前述实施例的某些中(当B是苯基；o＝2；并且p＝2时)，B是
Figure BDA0002935257380003061
在具有式VIII的前述实施例的某些中(当B是
Figure BDA0002935257380003062
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式VIII的某些实施例中(当B是苯基；o＝2；并且p＝2时)，B是
Figure BDA0002935257380003071
在具有式VIII的前述实施例的某些中(当B是
Figure BDA0002935257380003072
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式VIII的某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝3。
在具有式VIII的前述实施例的某些中(当B是苯基；o＝2；并且p＝3时)，B是
Figure BDA0002935257380003081
在具有式VIII的前述实施例的某些中(当B是
Figure BDA0002935257380003082
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，R4和R5中的每一个是氢。
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，R3是氢。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下表7中所述的化合物组成的组。
表7.
Figure BDA0002935257380003091
Figure BDA0002935257380003101
Figure BDA0002935257380003111
Figure BDA0002935257380003121
Figure BDA0002935257380003131
Figure BDA0002935257380003141
Figure BDA0002935257380003151
Figure BDA0002935257380003161
Figure BDA0002935257380003171
Figure BDA0002935257380003181
Figure BDA0002935257380003191
Figure BDA0002935257380003201
Figure BDA0002935257380003211
Figure BDA0002935257380003221
在另一方面，NLRP3拮抗剂是化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由下表8中的化合物组成的组。
表8.
Figure BDA0002935257380003222
Figure BDA0002935257380003231
Figure BDA0002935257380003241
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，所述部分S(＝O)(NR3)＝N-中的硫具有(S)立体化学。
在具有式VIII的化合物的一些实施例中，所述部分S(＝O)(NR3)＝N-中的硫具有(R)立体化学。
具有式VIII的化合物，以及制备和使用所述化合物的方法，进一步描述于：2017年10月18日提交的美国临时62/573,935；和2017年7月24日提交的美国临时62/536,352，将其各自通过援引以其全文并入本文。
在一方面，NLRP3拮抗剂是具有式IX的化合物，
Figure BDA0002935257380003251
其中
n＝0或1；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5元至10元杂芳基或C6-C10芳基；
B是5元至10元杂芳基或C6-C10芳基；
其中
R1a是C1-C6烷基或-SO2NR11R12；
其中C1-C6烷基被一个或多个羟基或-OSi(R13)3取代；
R1b是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、-SO2NR11R12、-SO2R13、-CONR11R12、-OR11、-COR13；-CO2R13、-NR13CONR11R12；-CR11R12CN、-NR11SO2R13、-NR11CONR12、-CR11R12NR11R12、和-NR11COR12；
至少一个R6处于将所述B环连接至式IX的NH(CO)基团的键的邻位；
R2选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5元至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)和OCO(3元至7元杂环烷基)；
其中所述R2 C3-C7环烷基或者所述R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、或氧代取代；
其中所述R2 C1-C6烷基、R2 C1-C6卤代烷基、R2 C3-C7环烷基、或R2 3元至7元杂环烷基的3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基和OC1-C6烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、卤代、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O)2C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；并且
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式IX的化合物，
Figure BDA0002935257380003281
其中
n＝0或1；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5元至10元杂芳基或C6-C10芳基；
B是5元至10元杂芳基或C6-C10芳基；
其中
R1a是C1-C6烷基或-SO2NR11R12；
其中C1-C6烷基被一个或多个羟基或-OSi(R13)3取代；
R1b是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、-SO2NR11R12、-SO2R13、-CONR11R12、-OR11、-COR13；-CO2R13、-NR13CONR11R12；-CR11R12CN、-NR11SO2R13、-NR11CONR11R12、-CR11R12NR11R12、和-NR11COR12；至少一个R6处于将所述B环连接至式IX的NH(CO)基团的键的邻位；R2选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5元至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)和OCO(3元至7元杂环烷基)；
其中所述R2 C3-C7环烷基或者所述R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、或氧代取代；
其中所述R2 C1-C6烷基、R2 C1-C6卤代烷基、R2 C3-C7环烷基、或R2 3元至7元杂环烷基的3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基和OC1-C6烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、卤代、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O)2C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；并且R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
条件是所述具有式IX的化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
Figure BDA0002935257380003311
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式IX的化合物
Figure BDA0002935257380003312
其中，具有式IX的化合物选自
Figure BDA0002935257380003313
Figure BDA0002935257380003321
其中
n＝0或1；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A’是5元至10元杂芳基；
B是5元至10元杂芳基或C6-C10芳基；
其中
R1a是C1-C6烷基或-SO2NR11R12；
其中C1-C6烷基被一个或多个羟基或-OSi(R13)3取代；
R1a’是-SO2NR11R12；
R1a”是C1-C6烷基；
其中C1-C6烷基被一个或多个羟基取代；
R1a”’是C1-C6烷基；
其中C1-C6烷基被一个或多个-OSi(R13)3取代；
R1b是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、-SO2NR11R12、-SO2R13、-CONR11R12、-OR11、-COR13；-CO2R13、-NR13CONR11R12；-CR11R12CN、-NR11SO2R13、-NR11CONR11R12、-CR11R12NR11R12、和-NR11COR12；
R1b”是-OR11；
R1b”’是-SO2NR11R12、-SO2R13、-CONR11R12、-COR13；-CO2R13、-NR13CONR11R12；-CR11R12CN、-NR11SO2R13、-NR11CONR11R12、-CR11R12NR11R12、和-NR11COR12；
R1b””是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基；
至少一个R6处于将所述B环连接至式IX-1和式IX-4的NH(CO)基团的键的邻位；
至少一个R6’处于将所述B环连接至式IX-2的NH(CO)基团的键的邻位；
至少一个R6”处于将所述B环连接至式IX-5的NH(CO)基团的键的邻位；
至少一个R6”’处于将所述B环连接至式IX-3的NH(CO)基团的键的邻位；
R2选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5元至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)和OCO(3元至7元杂环烷基)；
其中所述R2 C3-C7环烷基或者所述R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、或氧代取代；
其中所述R2 C1-C6烷基、R2 C1-C6卤代烷基、R2 C3-C7环烷基、或R2 3元至7元杂环烷基的3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基和OC1-C6烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、卤代、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6’和R7’各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，其中R6’和R7’各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6’或R7’的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、卤代、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6’或R7’任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6’和R7’与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6”和R7”各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、F、Br、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，其中R6”和R7”各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6”或R7”的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、卤代、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6”或R7”任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6”和R7”与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6”’和R7”’各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、Br、I、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，其中R6”’和R7”’各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6”’或R7”’的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、卤代、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6”’或R7”’任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6”’和R7”’与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4、C6、C7、或C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O)2C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。
在具有式IX的化合物的一些实施例中，具有式IX的化合物是
Figure BDA0002935257380003381
在具有式IX的化合物的一些实施例中，具有式IX的化合物是
Figure BDA0002935257380003391
在具有式IX的化合物的一些实施例中，具有式IX的化合物是
Figure BDA0002935257380003392
在具有式IX的化合物的一些实施例中，具有式IX的化合物是
Figure BDA0002935257380003393
在具有式IX的化合物的一些实施例中，具有式IX的化合物是
Figure BDA0002935257380003394
在具有式IX的化合物的一些实施例中，具有式IX的化合物是
Figure BDA0002935257380003395
在具有式IX的化合物的一些实施例中，A是含有1个硫环成员的5至6元杂芳基。
在具有式IX的化合物的一些实施例中，A是噻唑基。
在具有式IX的化合物的一些实施例中，A是吡唑基。
在具有式IX的化合物的一些实施例中，n＝0。
在具有式IX的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003401
在具有式IX的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003402
在具有式IX的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003403
在具有式IX的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003404
在具有式IX的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003405
在具有式IX的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003406
在具有式IX的化合物的一些实施例中，n＝1。
在具有式IX的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003407
在具有式IX的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003408
在具有式IX的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003411
在具有式IX的化合物的一些实施例中，其中所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003412
在具有式IX的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003413
在具有式IX的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003414
在具有式IX的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003415
在具有式IX的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003416
在具有式IX的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003417
在具有式IX的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003418
在具有式IX的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003421
在具有式IX的化合物的一些实施例中，R1a是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基。
在具有式IX的化合物的一些实施例中，R1a是被一个或多个-OSi(R13)3取代的C1-C6烷基。
在具有式IX的化合物的一些实施例中，R1a是被一个或多个-SO2NR11R12取代的C1-C6烷基。
在具有式IX的化合物的一些实施例中，R1b独立地选自由以下组成的组：被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、-SO2NR11R12、-SO2R13、-CONR11R12、-OR11、-COR13；-NR13CONR11R12；-CR11R12CN、-NR11SO2R13、-NR11CONR11R12、和-NR11COR12。
在具有式IX的化合物的某些实施例中，R1b独立地选自由以下组成的组：-SO2NR11R12、-SO2R13、-CONR11R12、-COR13、-CO2R13、-NR13CONR11R12；和-CR11R12CN。
在具有式IX的化合物的某些实施例中，R1b是-SO2NHMe、SO2NHCH2CH2OH、SO2Me、CONHMe、或OMe。
在具有式IX的化合物的某些实施例中，R1b是-SO2NHMe或OMe。
在具有式IX的化合物的一些实施例中，R2独立地选自由以下组成的组：羟甲基、被羟基取代的C2烷基、被羟基取代的C3烷基、被羟基取代的C4烷基、被羟基取代的C5烷基、和被羟基取代的C6烷基。
在具有式IX的化合物的某些实施例中，R2选自由以下组成的组：羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、3-羟基-2-丙基、1-羟基-1-丙基、2-羟基-1-丙基、3-羟基-1-丙基、4-羟基-1-丁基、5-羟基-1-戊基、和6-羟基-1-己基。
在具有式IX的化合物的某些实施例中，R2选自由以下组成的组：羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、3-羟基-2-丙基、1-羟基-1-丙基、2-羟基-1-丙基、3-羟基-1-丙基、4-羟基-1-丁基、和6-羟基-1-己基。
在具有式IX的化合物的一些实施例中，R2选自由以下组成的组：任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、或氧代取代；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代或C1-C6烷基取代的3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、或氧代取代；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式IX的化合物的某些实施例中，R2选自由以下组成的组：氟；氯；氰基；甲基；甲氧基；乙氧基；异丙基；1-羟基-2-甲基丙-2-基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；COCH3；COPh；2-甲氧基-2-丙基；苯基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在具有式IX的化合物的一些实施例中，B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基。
在具有式IX的前述实施例的某些中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝0。
在具有式IX的前述实施例的某些中(当B是苯基；o＝2；并且p＝0时)，任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003431
在具有式IX的前述实施例的某些中(当任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003441
时)，每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
作为上述的非限制性实例，每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、和C3-C7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、或氧代。
在具有式IX的某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝1并且p＝1。
在具有式IX的某些实施例中当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时，o＝2且p＝1。
在具有式IX的前述实施例的某些中(当B是苯基；o＝2；并且p＝1时)，任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003442
在具有式IX的前述实施例中的某些中(当任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003443
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代。
在具有式IX的某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝2。
在具有式IX的前述实施例的某些中(当B是苯基；o＝2；并且p＝2时)，任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003451
在具有式IX的前述实施例中的某些中(任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003452
)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式IX的某些实施例中(当B是苯基；o＝2；并且p＝2时)，任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003461
在具有式IX的前述实施例中的某些中(当任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003462
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式IX的某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝3。
在具有式IX的前述实施例的某些中(当B是苯基；o＝2；并且p＝3时)，任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003471
作为上述的非限制性实例，任选地经取代的环B可以是
Figure BDA0002935257380003481
在具有式IX的化合物的一些实施例中，任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003482
在具有式IX的某些实施例中(当任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003483
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式IX的化合物的一些实施例中，位于相邻原子上的两对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式IX的化合物的一些实施例中，每个R6独立地选自CN、C1-C6烷基、5元至10元杂芳基、和3元至7元杂环烷基；
其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或C1-C6烷氧基。
在具有式IX的化合物的一些实施例中，每个R7独立地选自CN、C1-C6烷基、5元至10元杂芳基、和3元至7元杂环烷基；
其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或C1-C6烷氧基。
在具有式IX的化合物的一些实施例中，R3是氢。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由下表9中的化合物组成的组。
表9.
Figure BDA0002935257380003491
Figure BDA0002935257380003501
Figure BDA0002935257380003511
具有式IX的化合物，以及制备和使用所述化合物的方法，进一步描述于与本申请同一日期提交的名称为“Bis(hydroxalkyl)-S-heteroaryl Sulfonylureas[双(羟烷基)-S-杂芳基磺酰脲]”的美国临时申请中，将其通过援引以其全文并入本文。
在一方面，NLRP3拮抗剂是具有式X的化合物，
Figure BDA0002935257380003512
其中
n＝0或1；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5元至10元杂芳基或C6-C10芳基；
B是5元至10元杂芳基或C6-C10芳基；
其中
R1a是-SO2NR11R12；
R1b是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、-SO2NR11R12、-SO2R13、-CONR11R12、-OR11、-COR13；-CO2R13、-NR13CONR11R12；-CR11R12CN、-NR11SO2R13、-NR11CONR11R12、-CR11R12NR11R12、CN和-NR11COR12；
至少一个R6处于将所述B环连接至式X的CR4R5基团的键的邻位；
R2选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5元至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)和OCO(3元至7元杂环烷基)；
其中所述R2 C3-C7环烷基或者所述R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、或氧代取代；
其中所述R2 C1-C6烷基、R2 C1-C6卤代烷基、R2 C3-C7环烷基、或R2 3元至7元杂环烷基的3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基和OC1-C6烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、卤代、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O)2C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
条件是所述具有式X的化合物不是选自由以下组成的组的化合物：
Figure BDA0002935257380003541
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式X的化合物
Figure BDA0002935257380003542
其中，具有式X的化合物选自
Figure BDA0002935257380003551
其中
n＝0或1；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A’是5元至10元杂芳基；
B是5元至10元杂芳基或C6-C10芳基；
其中
R1a是C1-C6烷基、-CR11R12NR11R12或-SO2NR11R12；
其中C1-C6烷基被一个或多个羟基或-OSi(R13)3取代；R1a’是C1-C6烷基、-CR11R12NR11R12或-SO2NR11R12；
其中C1-C6烷基被一个或多个-OSi(R13)3取代；
R1a”是C1-C6烷基；
其中C1-C6烷基被一个或多个羟基取代；
R1b是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、-SO2NR11R12、-SO2R13、-CONR11R12、-OR11、-COR13；-CO2R13、-NR13CONR11R12；-CR11R12CN、-NR11SO2R13、-NR11CONR11R12、-CR11R12NR11R12、CN和-NR11COR12；
R1b’是-SO2NR11R12、-SO2R13、-CONR11R12、-OR11、-COR13；-CO2R13、-NR13CONR11R12；-CR11R12CN、-NR11SO2R13、-NR11CONR11R12、-CR11R12NR11R12、-CN和-NR11COR12；
R1b”是C1-C6烷基；
其中C1-C6烷基被一个或多个羟基取代；
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA(通过式AA-1、AA-2和AA-3)的CR4R5基团的键的邻位；
至少一个R6’处于将所述B环连接至式AA-4的CR4R5基团的键的邻位；
R2选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO(5元至10元杂芳基)、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)和OCO(3元至7元杂环烷基)；
其中所述R2 C3-C7环烷基或者所述R2 3元至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、或氧代取代；
其中所述R2 C1-C6烷基、R2 C1-C6卤代烷基、R2 C3-C7环烷基、或R2 3元至7元杂环烷基的3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基和OC1-C6烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、O(C3-C10环烷基)、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、卤代、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6’和R7’各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、Cl、Br、I、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3元至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6’和R7’各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、O(C3-C10环烷基)、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6’或R7’的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、卤代、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6’或R7’任选地稠合至五元至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6’和R7’与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O)2C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
或其药学上可接受的盐。
在具有式X的化合物的一些实施例中，具有式X的化合物是
Figure BDA0002935257380003591
在具有式X的化合物的一些实施例中，具有式X的化合物是
Figure BDA0002935257380003592
在具有式X的化合物的一些实施例中，具有式X的化合物是
Figure BDA0002935257380003601
在具有式X的化合物的一些实施例中，具有式AA的化合物是
Figure BDA0002935257380003602
在具有式X的化合物的一些实施例中，R4和R5中的每一个是氢。
在具有式X的化合物的一些实施例中，R4和R5中的一个是C1-C6烷基。
在具有式X的化合物的一些实施例中，A是含有1个硫环成员的5至6元杂芳基。
在具有式X的化合物的一些实施例中，A是噻唑基。
在具有式X的化合物的一些实施例中，其中n＝0。
在具有式X的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003603
在具有式X的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003604
在具有式X的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003605
在具有式X的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003611
在具有式X的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003612
在具有式X的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003613
在具有式X的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003614
在具有式X的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003615
在具有式X的化合物的一些实施例中，n＝1。
在具有式X的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003616
在具有式X的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003617
在具有式X的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003618
在具有式X的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003621
在具有式X的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003622
在具有式X的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003623
在具有式X的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003624
在具有式X的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003625
在具有式X的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380003626
在具有式X的化合物的一些实施例中，R1a是被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基。
在具有式X的化合物的一些实施例中，R1a是被一个或多个-OSi(R13)3取代的C1-C6烷基。
在具有式X的化合物的一些实施例中，R1a是-CR11R12NR11R12。
在具有式X的化合物的一些实施例中，R1a是-SO2NR11R12。
在具有式X-2的化合物的一些实施例中，R1a’是被一个或多个-OSi(R13)3取代的C1-C6烷基。
在具有式X-2的化合物的一些实施例中，R1a’是-CR11R12NR11R12。
在具有式X-2的化合物的一些实施例中，R1a’是-SO2NR11R12。
在具有式X的化合物的一些实施例中，R1b独立地选自由以下组成的组：被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、-SO2NR11R12、-SO2R13、-CONR11R12、-OR11、-COR13；-NR13CONR11R12；-CR11R12CN、-NR11SO2R13、-NR11CONR11R12、和-NR11COR12。
在具有式X的化合物的一些实施例中，R1b独立地选自由以下组成的组：-SO2NR11R12、-SO2R13、-CONR11R12、-COR13、-CO2R13、-NR13CONR11R12；和-CR11R12CN。
在具有式X的化合物的一些实施例中，R1b是-SO2NHMe、SO2NHCH2CH2OH、SO2Me、CONHMe、或OMe。
在具有式X的化合物的一些实施例中，R1b是-SO2NHMe或OMe。
在具有式X的化合物的一些实施例中，R2独立地选自由以下组成的组：羟甲基、被羟基取代的C2烷基、被羟基取代的C3烷基、被羟基取代的C4烷基、被羟基取代的C5烷基、和被羟基取代的C6烷基。
在具有式X的化合物的一些实施例中，R2选自由以下组成的组：羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、3-羟基-2-丙基、1-羟基-1-丙基、2-羟基-1-丙基、3-羟基-1-丙基、4-羟基-1-丁基、5-羟基-1-戊基、和6-羟基-1-己基。
在具有式X的化合物的一些实施例中，R2选自由以下组成的组：羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、3-羟基-2-丙基、1-羟基-1-丙基、2-羟基-1-丙基、3-羟基-1-丙基、4-羟基-1-丁基、和6-羟基-1-己基。
在具有式X的化合物的一些实施例中，R2选自由以下组成的组：任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、或氧代取代；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代或C1-C6烷基取代的3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、或氧代取代；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式X的化合物的一些实施例中，R2选自由以下组成的组：氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基、1-羟基-2-甲基丙-2-基、2-羟基-2-丙基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟基-2-丙基、1-羟基-1-环丙基、COCH3、COPh、2-甲氧基-2-丙基、苯基、S(O2)CH3和S(O2)NR11R12。
在具有式X的化合物的一些实施例中，B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基。
在具有式X的某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝0。
在具有式X的某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003641
在具有式X的前述实施例的某些中，每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
作为上述的非限制性实例，每个R6可以独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、和C3-C7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、或氧代。
在具有式X的某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝1且p＝1。
在具有式X的某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝1。
在具有式X的前述实施例中的某些中(当o＝2且p＝1时)，任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003651
在具有式X的前述实施例中的某些中(当任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003652
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代。
在具有式X的某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝2。
在具有式X的一些实施例中，任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003661
在前述的某些实施例中(当o＝2且p＝2时和/或当任选地经取代的环B
Figure BDA0002935257380003662
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式X的某些实施例中(当o＝2并且p＝2时)，任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003671
在前述实施例的某些中(当任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003672
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5元至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式X的某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝3
在前述实施例中的某些中(当o＝2且p＝3时)，任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003681
在前述实施例中的某些中(当任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003682
时)，任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003683
在具有式X的一些实施例中，任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003684
在前述的某些实施例中(当任选地经取代的环B是
Figure BDA0002935257380003685
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式X的化合物的一些实施例中，位于相邻原子上的两对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式X的化合物的一些实施例中，每个R6独立地选自CN、C1-C6烷基、5元至10元杂芳基、和3元至7元杂环烷基；
其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或C1-C6烷氧基。
在具有式X的化合物的一些实施例中，每个R7独立地选自CN、C1-C6烷基、5元至10元杂芳基、和3元至7元杂环烷基；
其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基或C1-C6烷氧基。
在具有式X的化合物的一些实施例中，R3是氢。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由下表10中的化合物组成的组。
表10.
Figure BDA0002935257380003701
Figure BDA0002935257380003711
Figure BDA0002935257380003721
Figure BDA0002935257380003731
具有式X的化合物，以及制备和使用所述化合物的方法，进一步描述于与本申请同一日期提交的名称为“Sulfonamido-substituted N-acylSulfonamides[磺酰胺基-经取代的N-酰基磺酰胺]”的美国临时申请中，将其通过援引以其全文并入本文。
在一方面，NLRP3拮抗剂是具有式XI的化合物
Figure BDA0002935257380003741
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
＝1或2；
p＝0、1、2或3，
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure BDA0002935257380003771
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；并且
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
或其药学上可接受的盐。
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的5至6元单环杂芳基。
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的呋喃基。
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻吩基。
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噁唑基。
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻唑基。
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的苯基。
在具有式XI的化合物的一些实施例中，m＝1并且n＝0。
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003772
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003773
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003781
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003782
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003783
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003784
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003785
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003786
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003787
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003788
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003789
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800037810
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800037811
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800037812
Figure BDA00029352573800037813
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003791
Figure BDA0002935257380003792
在具有式XI的化合物的一些实施例中，m＝1并且n＝1。
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003793
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003794
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003795
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003796
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003797
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003798
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003799
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800037910
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA00029352573800037911
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003801
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003802
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003803
在具有式XI的化合物的一些实施例中，m＝2并且n＝1。
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003804
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003805
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003806
在具有式XI的化合物的一些实施例中，A是
Figure BDA0002935257380003807
在具有式XI的化合物的一些实施例中，R1和R2中的每一个，当存在时独立地选自由以下组成的组：任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基或NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式XI的化合物的一些实施例中，R1选自由以下组成的组：1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在前述的某些实施例中(当R1和R2中的每一个(当存在时)独立地选自由以下组成的组：任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基或NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基；或当R1选自由以下组成的组：1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基时)，R2选自由以下组成的组：氟、氯、氰基、甲基；甲氧基；乙氧基；异丙基；1-羟基-2-甲基丙-2-基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；COCH3；COPh；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在具有式XI的化合物的一些实施例中，B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝0。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时(例如，当B是苯基；并且o＝2并且p＝o时))，B是
Figure BDA0002935257380003821
在某些实施例中(当B是
Figure BDA0002935257380003822
时)，每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在某些实施例中(当B是
Figure BDA0002935257380003831
时)，每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、和C3-C7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、或氧代。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝1且p＝1。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝1。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2或3个R7取代的苯基；并且o＝2并且p＝1时)，B是
Figure BDA0002935257380003832
在某些实施例中(当B是
Figure BDA0002935257380003833
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2或3个R7取代的苯基；并且o＝2并且p＝1时)，B是
Figure BDA0002935257380003841
在某些实施例中(当B是
Figure BDA0002935257380003842
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝2。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2或3个R7取代的苯基；并且o＝2并且p＝2时)，B是
Figure BDA0002935257380003851
在某些实施例中(当B是
Figure BDA0002935257380003852
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在一些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2或3个R7取代的苯基；并且o＝2并且p＝2时)，B是
Figure BDA0002935257380003861
在一些实施例中(当B是
Figure BDA0002935257380003862
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝3
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2或3个R7取代的苯基；并且o＝2并且p＝3时)，B是
Figure BDA0002935257380003871
在某些实施例中(当B是
Figure BDA0002935257380003872
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式XI的化合物的一些实施例中，R3是氢。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是选自由下表11中的化合物组成的组的化合物：
表11.
Figure BDA0002935257380003881
Figure BDA0002935257380003891
Figure BDA0002935257380003901
Figure BDA0002935257380003911
Figure BDA0002935257380003921
Figure BDA0002935257380003931
Figure BDA0002935257380003941
Figure BDA0002935257380003951
Figure BDA0002935257380003961
Figure BDA0002935257380003971
Figure BDA0002935257380003981
Figure BDA0002935257380003991
Figure BDA0002935257380004001
Figure BDA0002935257380004011
Figure BDA0002935257380004021
Figure BDA0002935257380004031
及其药学上可接受的盐。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是选自由下表12中的化合物组成的组的化合物：
表12.
Figure BDA0002935257380004032
Figure BDA0002935257380004041
Figure BDA0002935257380004051
Figure BDA0002935257380004061
Figure BDA0002935257380004071
Figure BDA0002935257380004081
Figure BDA0002935257380004091
Figure BDA0002935257380004101
Figure BDA0002935257380004111
Figure BDA0002935257380004121
Figure BDA0002935257380004131
Figure BDA0002935257380004141
及其药学上可接受的盐。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是选自由下表13中的化合物组成的组的化合物：
表13
Figure BDA0002935257380004142
Figure BDA0002935257380004151
Figure BDA0002935257380004161
Figure BDA0002935257380004171
Figure BDA0002935257380004181
Figure BDA0002935257380004191
Figure BDA0002935257380004201
Figure BDA0002935257380004211
Figure BDA0002935257380004221
Figure BDA0002935257380004231
Figure BDA0002935257380004241
Figure BDA0002935257380004251
Figure BDA0002935257380004261
Figure BDA0002935257380004271
及其药学上可接受的盐。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是选自由下表14中的化合物组成的组的化合物：
表14.
Figure BDA0002935257380004272
Figure BDA0002935257380004281
及其药学上可接受的盐。
在具有式XI的化合物的一些实施例中，所述部分S(＝O)(NHR3)＝N-中的硫具有(S)立体化学。
在本文所述的方法的一些实施例中，所述具有式XI的化合物和上表11-14中列出的化合物与抗TNFα剂组合施用；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。
在具有式XI的化合物的一些实施例中，所述部分S(＝O)(NHR3)＝N-中的硫具有(R)立体化学。
具有式XI的化合物，以及制备和使用所述化合物的方法，进一步描述于2018年7月23日提交的标题为“Compounds And Compositions For Treating ConditionsAssociated With NLRP Activity[用于治疗与NLRP活性相关的病症的化合物和组合物]”的PCT申请号PCT/US2018/043338中，将其通过援引以其全文并入本文。
在一方面，NLRP3拮抗剂是具有式XII的化合物
Figure BDA0002935257380004291
其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3；
其中
A是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式XII的C(R4R5)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO-C6-C10芳基、CO-5至10元杂芳基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6-烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9取代；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基，或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟基甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure BDA0002935257380004321
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5-10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
或其药学上可接受的盐。
在具有式XII的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的5-6元单环杂芳基。
在具有式XII的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的呋喃基。
在具有式XII的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻吩基。
在具有式XII的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噁唑基。
在具有式XII的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻唑基。
在具有式XII的化合物的一些实施例中，A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的苯基。
在具有式XII的化合物的一些实施例中，m＝1并且n＝0。
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004331
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004332
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004333
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004334
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004335
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004336
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004337
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004338
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004341
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004342
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004343
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004344
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004345
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004346
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004347
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004348
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004349
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004351
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004352
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004353
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004354
在具有式XII的化合物的一些实施例中，m＝1并且n＝1。
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004355
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004356
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004357
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004358
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004361
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004362
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004363
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004364
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004365
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004366
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004367
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004368
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004371
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004372
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004373
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004374
在具有式XII的化合物的一些实施例中，m＝2并且n＝1。
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004375
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004376
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004377
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述经取代的环A是
Figure BDA0002935257380004381
在具有式XII的化合物的一些实施例中，R1和R2中的每一个，当存在时独立地选自由以下组成的组：任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基或NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。
在具有式XII的化合物的一些实施例中，R1选自由以下组成的组：1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在某些实施例中(当R1和R2中的每一个(当存在时)独立地选自由以下组成的组：任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基或NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO-5至10元杂芳基；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基时)，R2选自由以下组成的组：氟；氯；氰基；甲基；甲氧基；乙氧基；异丙基；1-羟基-2-甲基丙-2-基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；COCH3；COPh；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。
在具有式XII的化合物的一些实施例中，B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝0。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2或3个R7取代的苯基；和/或o＝2且p＝0时)，所述经取代的环B是
Figure BDA0002935257380004391
在某些实施例中(当所述经取代的环B是
Figure BDA0002935257380004392
时)，每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。
在某些实施例中(当所述经取代的环B是
Figure BDA0002935257380004401
时)，每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、和C3-C7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、和氧代。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝1且p＝1。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝1。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2或3个R7取代的苯基；并且o＝2并且p＝1时)，所述经取代的环B是
Figure BDA0002935257380004402
在某些实施例中(当所述经取代的环B是
Figure BDA0002935257380004403
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2或3个R7取代的苯基；并且o＝2并且p＝1时)，所述经取代的环B是
Figure BDA0002935257380004411
在某些实施例中(当所述经取代的环B是
Figure BDA0002935257380004412
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝2。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2或3个R7取代的苯基；并且o＝2并且p＝2时)，所述经取代的环B是
Figure BDA0002935257380004421
在某些实施例中(当所述经取代的环B是
Figure BDA0002935257380004422
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2或3个R7取代的苯基；并且o＝2并且p＝2时)，所述经取代的环B是
Figure BDA0002935257380004431
在某些实施例中(当所述经取代的环B是
Figure BDA0002935257380004432
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2、或3个R7取代的苯基时)，o＝2且p＝3
在某些实施例中(当B是被1或2个R6取代且任选地被1、2或3个R7取代的苯基；并且o＝2并且p＝3时)，所述经取代的环B是
Figure BDA0002935257380004441
在某些实施例中(当所述经取代的环B是
Figure BDA0002935257380004442
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式XII的化合物的一些实施例中，B是吡啶基；并且o＝1或2并且p＝0、1、或2。
在某些实施例中(当B是吡啶基；并且o＝1或2并且p＝0、1、或2时)，o＝2且p＝1。
在某些实施例中(当B是吡啶基；并且o＝2并且p＝1时)，所述经取代的环B是
Figure BDA0002935257380004451
在某些实施例中(当所述经取代的环B是
Figure BDA0002935257380004452
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C6-C10芳基任选地被任选地被一个至三个卤代取代的一个至两个C1-C6烷基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在某些实施例中(当B是吡啶基，o＝1或2并且p＝0、1、或2时)，o＝2且p＝2。
在某些实施例中(当B是吡啶基；并且o＝2并且p＝2时)，所述经取代的环B是
Figure BDA0002935257380004461
在某些实施例中(当所述经取代的环B是
Figure BDA0002935257380004471
时)，每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基、CONR8R9、和4元至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4元至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(4元至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(4元至6元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C6-C10芳基任选地被任选地被一个至三个卤代取代的一个至两个C1-C6烷基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成C4-C7碳环或5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。
在具有式XII的化合物的一些实施例中，R4和R5中的每一个是氢。
在具有式XII的化合物的一些实施例中，R3是氢。
在另一方面，NLRP3拮抗剂选自由下表15中的化合物组成的组：
表15
Figure BDA0002935257380004481
Figure BDA0002935257380004491
Figure BDA0002935257380004501
Figure BDA0002935257380004511
Figure BDA0002935257380004521
Figure BDA0002935257380004531
Figure BDA0002935257380004541
Figure BDA0002935257380004551
Figure BDA0002935257380004561
Figure BDA0002935257380004571
Figure BDA0002935257380004581
Figure BDA0002935257380004591
Figure BDA0002935257380004601
及其药学上可接受的盐。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是选自由下表16中的化合物组成的组的化合物：
表16.
Figure BDA0002935257380004602
Figure BDA0002935257380004611
Figure BDA0002935257380004621
Figure BDA0002935257380004631
Figure BDA0002935257380004641
Figure BDA0002935257380004651
Figure BDA0002935257380004661
Figure BDA0002935257380004671
Figure BDA0002935257380004681
Figure BDA0002935257380004691
Figure BDA0002935257380004701
及其药学上可接受的盐。
在另一方面，NLRP3拮抗剂是选自由下表17中的化合物组成的组的化合物：
表17.
Figure BDA0002935257380004702
Figure BDA0002935257380004711
及其药学上可接受的盐。
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述部分S(＝O)(NHR3)＝N-中的硫具有(S)立体化学。
在本文所述的方法的一些实施例中，所述具有式VII、VIII、XII的化合物和上表7、8、和15-18中列出的化合物与抗TNFα剂组合施用；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。
在具有式XII的化合物的一些实施例中，所述部分S(＝O)(NHR3)＝N-中的硫具有(R)立体化学。
具有式XII的化合物，以及制备和使用所述化合物的方法，进一步描述于2018年7月23日提交的标题为“Compounds And Compositions For Treating ConditionsAssociated With NLRP Activity[用于治疗与NLRP活性相关的病症的化合物和组合物]”的PCT申请PCT/US2018/043330中，将其通过援引以其全文并入本文。
在本文所述的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂选自以下表18：
表18.
Figure BDA0002935257380004712
Figure BDA0002935257380004721
Figure BDA0002935257380004731
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂选自引用于和/或描绘于Perregaux,D.G.等人.J.Pharmacol.Exp.Ther.[药理学与实验治疗学杂志]299,187-197(2001)中的一种或多种化合物，将其通过援引以其全文并入本文。例如，所述NLRP3拮抗剂是CP-446,773。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂选自引用于和/或描绘于Hill,J.R.等人.ChemMedChem[化学药物化学]12,1449-1457(2017)中的一种或多种化合物，将其通过援引以其全文并入本文。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂选自引用于和/或描绘于Cocco,M.等人J.Med.Chem.[药物化学杂志]57,10366-10382(2014)和Cocco,M.等人ChemMedChem[化学药物化学]11,1790-1803(2016)中的一种或多种化合物，两者均通过援引以其全文并入本文。例如，所述NLRP3拮抗剂是INF58或INF39。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂选自引用于和/或描绘于Baldwin,A.G.等人.Cell Chem.Biol.[细胞化学生物学]24,1321-1335.e5(2017)中的一种或多种化合物，将其通过援引以其全文并入本文。例如，所述NLRP3拮抗剂是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002935257380004741
附件A披露了NLRP3拮抗剂，并且是指在其中引用的参考文献中的NLRP3拮抗剂，并且通过援引以其全文并入本文。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO2016/131098中描述的化合物，通过援引并入本文。例如，在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是具有式(101A)的化合物，其具有如权利要求1中定义的取代基，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，即具有
Figure BDA0002935257380004742
式(101A)的化合物
其中，
W选自O、S和Se；
J选自S和Se；
R1选自由以下组成的组：环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，所有这些可以是任选地经取代的；
R2选自由以下组成的组：环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，所有这些可以是任选地经取代的；并且
R1直接键合至J并且R2经由碳原子直接键合至相邻的氮。
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 2016/131098中285-315页表2中的示例性化合物。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 2016/131098的权利要求36的化合物。
本发明的实施例包括WO 2016/131098中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如285-315页表2中的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。优选地WO 2016/131098的权利要求36的任何一种化合物与阿达木单抗组合的组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO 2017/140778中描述的化合物，通过援引并入本文。例如，具有式(102A)的化合物，其具有如权利要求1中定义的取代基，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，即具有
Figure BDA0002935257380004751
式(102A)的化合物
其中Q选自O、S和Se；
J是S或Se；
W1和W2，当存在时，独立地选自N和C；
R1和R2独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基、环烯基、氨基、酰胺基、烷硫基、酰基、芳基烷基和酰基酰氨基，所有这些可以是任选地经取代的；并且
其中存在W1和W2中的至少一个并且是氮原子并且当R1或R2是环时，则W1或W2可分别形成环形结构的一部分。
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括描述于WO 2017/140778的22-26页[0097]段落、28-39页[00103]段落、41-45页[00107]段落、46-54页[00111]段落、55-56页[00115]段落、58-61页[00120]段落、62页[00121]段落、和105-126页实例1-43中的示例性化合物。
本发明的实施例包括WO 2017/140778中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如描述于22-26页[0097]段落、28-39页[00103]段落、41-45页[00107]段落、46-54页[00111]段落、55-56页[00115]段落、58-61页[00120]段落、62页[00121]段落、和105-126页实例1-43中的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO2018/215818中描述的化合物，通过援引并入本文。例如，具有式(103A)的化合物，其具有如权利要求1中定义的取代基，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，即具有
Figure BDA0002935257380004761
式(103A)的化合物
其中：
Q是O或S；
R1被至少一个基团X取代的环基团，其中R1可以任选地进一步被取代；
X是包含羰基基团的任何基团；并且
R2在α位置处取代的环基团，其中R2可以任选地进一步被取代。
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括在以下描述的示例性化合物：在WO 2018/215818的13页，8行至17页，2行；17页，21行至20页，7行；21页，8行至22页，5行；29页，8行至34页，7行，以及66-83页实例1-31中。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 2018/215818的权利要求13的化合物。
本发明的实施例包括WO 2018/215818中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如描述于以下的化合物：13页，8行至17页，2行；17页，21行至20页，7行；21页，8行至22页，5行；29页，8行至34页，7行，以及在66-83页实例1-31中)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。优选地WO2018/215818的权利要求13的任何一种化合物与阿达木单抗组合的组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO2019/008025中描述的化合物，通过援引并入本文。例如，具有式(104A)的化合物，其具有如权利要求1中定义的取代基，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，即具有
Figure BDA0002935257380004771
式(104A)的化合物
其中：
Q选自O或S；
R1是包含至少一个环氮原子的非芳香族杂环基团，其中R1通过环碳原子附接至磺酰脲基团的硫原子，并且其中R1可以任选地被取代；并且
R2是在α位置处取代的环基团，其中R2可以任选地进一步被取代。
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括描述于WO 2019/008025的39页，4行至77页，3行和221-320页实例1-195中的示例性化合物。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 2019/008025的权利要求16的化合物。
本发明的实施例包括WO2019/008025中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如，描述于39页，4行至77页，3行和在221-320页实例1-195中的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。优选地WO2019/008025的权利要求16的任何一种化合物与阿达木单抗组合的组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO2019/034696中描述的化合物，通过援引并入本文。例如，具有式(105A)的化合物，其具有如权利要求1中定义的取代基，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，即具有
Figure BDA0002935257380004781
式(105A)的化合物，
其中
Q选自O或S；
L是饱和的或不饱和的C1-C12亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可以是直链或支链的，或是或包括环基团，其中所述亚烃基基团可以任选地被取代，并且其中所述亚烃基基团在其碳骨架上可以任选地包括一个或多个杂原子N、0或S；
R1是—NR3R4、—OR5、—(C＝NR6)R7、—(CO)R8、—CN、—N3、季铵基团或任选地经取代的杂环；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是氢或饱和的或不饱和的C1-C10烃基基团，其中所述烃基基团可以是直链或支链，或者是或包括环基团，其中所述烃基基团可以任选地被取代，并且其中所述烃基基团在其碳骨架上可以任选地包括一个或多个杂原子N、0或S；
其中任选地L和R3、或L和R4、或R3和R4与它们所附接的氮原子一起可以形成3至12元饱和的或不饱和的环基团，其中所述环基团可以任选地被取代；
其中任选地L和R5与它们所附接的氧原子一起可以形成S至12元饱和的或不饱和的环基团，其中所述环基团可以任选地被取代；
其中任选地L和R6、或L和R7、或R6和R7与它们所附接的-(C＝N)—基团一起可以形成3至12元饱和的或不饱和的环基团，其中所述环基团可以任选地被取代；
其中任选地L和R8与它们所附接的—(C＝O)—基团一起可以形成3至12元饱和的或不饱和的环基团，其中所述环基团可以任选地被取代；
R2是在a位置处取代的环基团，其中R2可以任选地进一步被取代；
条件是附接至磺酰脲基团的硫原子的L的原子是碳原子并且不是杂环或芳香族基团的环原子。
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括描述于WO 2019/034696的59页，12行至101页，3行和186-241页实例1-112中的示例性化合物。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 2019/034696的权利要求15的化合物。
本发明的实施例包括WO 2019/034696中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如，描述于59页，12行至101页，3行和在186-241页实例1-112中的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。优选地WO 2019/034696的权利要求15的任何一种化合物与阿达木单抗组合的组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO 2019/008029中描述的化合物，通过援引并入本文。例如，具有式(106A)的化合物，其具有如权利要求1中定义的取代基，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，即具有
Figure BDA0002935257380004791
式(106A)的化合物
其中：
Q是O或S；
R1是在6元环结构中含有至少一个氮原子的6元杂芳基基团，其中R1可以任选地被取代；并且R2是在a位置处取代的环基团，其中R2可以任选地进一步被取代；包括
Figure BDA0002935257380004801
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括描述于WO 2019/008029的54页，1行至83页，3行和145-176页实例1-60中的示例性化合物。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 2019/008029的权利要求16的示例性化合物。
本发明的实施例包括WO 2019/008029中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如，描述于54页，1行至83页，3行和在145-176页实例1-60中的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。优选地WO 2019/008029的权利要求16的化合物与阿达木单抗组合的组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO 2019/034693中描述的化合物，通过援引并入本文。例如，具有式(107A)的化合物，其具有如权利要求1中定义的取代基，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，即具有
Figure BDA0002935257380004811
式(107A)的化合物
其中：
Q选自O或S；
R1是咪唑基基团，其中所述咪唑基基团是未经取代的或被一个或多个单价取代基取代；并且
R2是在a位置处取代的环基团，其中R2可以任选地进一步被取代。
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括描述于WO 2019/034693的43页，13行至44页，5行和95-105页实例1-21中的示例性化合物。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 2019/034693的权利要求16的示例性化合物。
本发明的实施例包括WO 2019/034693中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如，描述于54页，1行至83页，3行和在145-176页实例1-60中的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。优选地WO 2019/034693的权利要求16的化合物与阿达木单抗组合的组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO 2019/034692中描述的化合物，通过援引并入本文。例如，具有式(108A)的化合物，其具有如权利要求1中定义的取代基，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，即具有
Figure BDA0002935257380004812
式(108A)的化合物
其中：
Q选自O或S；
V、X和Y各自独立地选自C和N，并且W和Z各自独立地选自N、O、S、NH和CH，条件是V、W、X、Y和Z中的至少一个是N、O、S或NH；
Rx和RY各自独立地是任何饱和的或不饱和的烃基基团，其中所述烃基基团可以是直链或支链，或者是或包括环基团，其中所述烃基基团可以任选地被取代，并且其中所述烃基基团在其碳骨架上可以任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
任选地Rx和RY与它们所附接的X和Y原子一起可以形成3至12元饱和的或不饱和的环基团，其中所述环基团可以任选地被取代；
R1是在a位置处取代的环基团，其中R1可以任选地进一步被取代；
m是0、1或2；
每个R2独立地是卤代、-OH、-NO2、-NH2、-N3、-SH、或饱和的或不饱和的烃基基团，其中所述烃基基团可以是直链或支链，或者是或包括环基团，其中所述烃基基团可以任选地被取代，并且其中所述烃基基团在其碳骨架上可以任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
任选地Rx和附接至W的任何R2可以与它们所附接的W和X原子一起形成3至12元饱和的或不饱和的环基团，其中所述环基团可以任选地被取代；并且
任选地RY和附接至Z的任何R2与它们所附接的Y和Z原子一起可以形成3至12元饱和的或不饱和的环基团，其中所述环基团可以任选地被取代；
条件是Rx和RY中的至少一个包含氮原子；
包括
Figure BDA0002935257380004831
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括描述于WO 2019/034692的62页，1行至76页，5行和230-336页实例1-187中的示例性化合物。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 2019/034692的权利要求20的示例性化合物。
本发明的实施例包括WO 2019/034692中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如，描述于62页，1行至76页，5行和在230-336页实例1-187中的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。优选地WO 2019/034692的权利要求20的化合物与阿达木单抗组合的组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO 2019/034690中描述的化合物，通过援引并入本文。例如，具有式(109A)的化合物，其具有如权利要求1中定义的取代基，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，即具有
Figure BDA0002935257380004832
式(109A)的化合物
其中：
Q选自O或S；
W、X、Y和Z各自独立地是N、O、S、NH或CH，其中W、X、Y和Z中的至少一个是N或NH；
R1是包含至少一个氮原子的单价基团，其中-R1含有不同于氢或卤素的1至7个原子；或
R1是包含至少一个氮原子的二价基团，其中-R1-含有不同于氢或卤素的1至7个原子，并且其中-R1-直接地附接至任何两个相邻的W、X、Y或Z；
R2是在a位置处取代的环基团，其中R2可以任选地进一步被取代；
m是o、1、2或3；
每个R3独立地是卤代、-OH、-NO2、-NH2、-N3、-SH、或饱和的或不饱和的烃基基团，其中所述烃基基团可以是直链或支链，或者是或包括环基团，其中所述烃基基团可以任选地被取代，并且其中所述烃基基团在其碳骨架上可以任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；并且
其中任选地任何R3，和任何两个相邻的W、X、Y或Z，可以一起形成3至12元饱和的或不饱和的稠合至环A的环基团，其中所述稠合至环A的环基团可以任选地被取代。
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括描述于WO 2019/034690的59页，1行至75页，5行和282-394页实例1-210中的示例性化合物。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 2019/034690的权利要求21的示例性化合物。
本发明的实施例包括WO 2019/034690中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如，描述于59页，1行至75页，5行和在282-394页实例1-210中的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。优选地WO 2019/034690的权利要求21的化合物与阿达木单抗组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO 2019/034688中描述的化合物，通过援引并入本文。例如，具有式(110A)的化合物，其具有如权利要求1中定义的取代基，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，即具有
Figure BDA0002935257380004851
式(110A)的化合物
其中：
Q选自O或S；
R1是被至少一个Rx基团取代的5元杂芳基基团，其中Rx是包含酰胺基团的任何基团，其中所述5元杂芳基基团可以任选地进一步被取代；并且
R2是在a位置处取代的环基团，其中R2可以任选地进一步被取代；
包括
Figure BDA0002935257380004852
Figure BDA0002935257380004861
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括描述于WO 2019/034688的61页，1行至69页，3行和149-198页实例1-84中的示例性化合物。
本发明的实施例包括WO 2019/034688中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如，描述于61页，1行至69页，3行和在149-198页实例1-84中的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO 2019/034686中描述的化合物，通过援引并入本文。例如，具有式(111A)的化合物，其具有如权利要求1中定义的取代基，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，即具有：
Figure BDA0002935257380004862
式(111A)的化合物
其中：
Q选自O或S；
R1是饱和的或不饱和的烃基基团，其中所述烃基基团可以是直链或支链，或者是或包括环基团，其中所述烃基基团可以任选地被取代，并且其中所述烃基基团在其碳骨架上可以任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；并且
R2是在a位置处被单价杂环基团或单价芳香族基团取代的环基团，其中所述杂环或芳香族基团的环原子直接地附接至所述环基团的环原子，其中所述杂环或芳香族基团可以任选地被取代，并且其中所述环基团可以任选地进一步被取代。
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括描述于WO 2019/034686的40页，7行至67页，5行和149-354页实例1-323中的示例性化合物。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 2019/034686的权利要求10的示例性化合物。
本发明的实施例包括WO 2019/034686中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如，描述于40页，7行至67页，5行和在149-354页实例1-323中的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。优选地，WO 2019/034686的权利要求10的化合物与阿达木单抗组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO 2019/092172中描述的化合物，通过援引并入本文。例如，具有式(112A)的化合物，其具有如权利要求1中定义的取代基，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，即具有：
Figure BDA0002935257380004871
式(112A)的化合物
其中：
Q选自O或S；
V独立地选自C和N，并且W、X、Y和Z各自独立地选自N、O、S、NH或CH，条件是V、W、X、Y和Z中的至少一个是N或NH；
R1是包含非芳香族环基团的单价基团；
R2是在2和4位置处取代的6元环基团，其中所述6元环基团可以任选地进一步被取代；
m是o、1、2或3；
每个R3独立地是卤代、-OH、-NO2、-NH2、-N3、-SH、-SO2H、-SO2NH2或饱和的或不饱和的烃基基团，其中所述烃基基团可以是直链或支链，或者是或包括环基团，其中所述烃基基团可以任选地被取代，并且其中所述烃基基团在其碳骨架上可以任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；并且
其中任选地任何R3，和任何两个相邻的W、X、Y或Z，可以一起形成4至12元饱和的或不饱和的稠合至环A的环基团，其中所述稠合至环A的环基团可以任选地被取代。
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括描述于WO 2019/092172的52页，19行至57页，3行和116-125页实例1-21中的示例性化合物。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 2019/092172的权利要求17的示例性化合物。
本发明的实施例包括WO 2019/092172中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如，描述于52页，19行至57页，3行和在116-125页实例1-21中的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。优选地，WO 2019/092172的权利要求17的化合物与阿达木单抗组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO2019/092171中描述的化合物，通过援引并入本文。例如，具有式(113A)的化合物，其具有如权利要求1中定义的取代基，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，即具有
Figure BDA0002935257380004891
式(113A)的化合物
其中：
Q选自O或S；
R1是被至少一个Rx基团取代的5元杂芳基基团，其中Rx是包含杂芳基基团的任何单价基团，并且其中所述R1的5元杂芳基基团可以任选地进一步被取代；并且
R2是在a位置处取代的环基团，其中R2可以任选地进一步被取代；包括
Figure BDA0002935257380004892
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括描述于WO 2019/092171的48页1-5行和94-100页实例1-10中的示例性化合物。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 2019/092171的权利要求18的示例性化合物。
本发明的实施例包括WO 2019/092171中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如，描述于48页，1-5行和在94-100页实例1-10中的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。优选地，WO 2019/092171的权利要求18的化合物与阿达木单抗组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO 2019/092170中描述的化合物，通过援引并入本文。例如，具有式(114A)的化合物，其具有如权利要求1中定义的取代基，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，即具有
Figure BDA0002935257380004901
式(114A)的化合物
其中：
Q选自O或S；
W、X、Y和Z各自独立地是N、O、S、NH或CH，其中W、X、Y和Z中的至少一个是N或NH；
L是饱和的或不饱和的亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可以是直链或支链的，或是或包括环基团，其中所述亚烃基基团可以任选地被取代，并且其中所述亚烃基基团在其碳骨架上可以任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
R1是氢或饱和的或不饱和的烃基基团，其中所述烃基基团可以是直链或支链的，或者是或包括环基团，其中所述烃基基团可以任选地被取代，并且其中所述烃基基团在其碳骨架中可以任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
任选地L和R1与它们所附接的氧原子一起可以形成3至12元饱和的或不饱和的环基团，其中所述环基团可以任选地被取代；
任选地R1-O-L-和任何两个相邻的W、X、Y或Z可以一起形成3至12元饱和的或不饱和的稠合至环A的环基团，其中所述稠合至环A的环基团可以任选地被取代；
R2是在α位置处取代的环基团，其中R2可以任选地进一步被取代；
每个R3独立地是卤代、-OH、-NO2、-NH2、-N3、-SH、或饱和的或不饱和的烃基基团，其中所述烃基基团可以是直链或支链，或者是或包括环基团，其中所述烃基基团可以任选地被取代，并且其中所述烃基基团在其碳骨架上可以任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
m是0、1、2或3；并且
任选地任何R3和任何两个相邻的W、X、Y或Z可以一起形成3至12元饱和的或不饱和的稠合至环A的环基团，其中所述稠合至环A的环基团可以任选地被取代；
条件是L或R1的直接地附接至W、X、Y或Z的任何原子不是与L或R1的直接地附接至R1-O-L-的氧原子相同的原子；
包括
Figure BDA0002935257380004911
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括描述于WO 2019/092170的58页，1行至67页，3行和189-246页实例1-107中的示例性化合物。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 2019/092170的权利要求18的示例性化合物。
本发明的实施例包括WO 2019/092170中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如，描述于58页，1行至67页，3行和在189-246页实例1-107中的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。优选地，WO 2019/092170的权利要求18的化合物与阿达木单抗组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO2019/034697中描述的化合物，通过援引并入本文。例如，具有式(115A的化合物，其具有如权利要求1中定义的取代基，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，即具有
Figure BDA0002935257380004921
式(115A)的化合物
其中：
Q选自O或S；
R1是饱和的或不饱和的C1-C15烃基基团，其中所述烃基基团可以是直链或支链，或者是或包括环基团，其中所述烃基基团可以任选地被取代，并且其中附接至磺酰脲基团的硫原子的R1原子不是环基团的环原子；并且
R2是在a位置处取代的环基团，其中R2可以任选地进一步被取代。
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括描述于WO 2019/034697的50页，7行至53页，3行和99-119页实例1-40中的示例性化合物。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 2019/034697的权利要求13的示例性化合物。
本发明的实施例包括WO 2019/034697中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如，描述于50页，7行至53页，3行和在99-119页实例1-40中的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。优选地，WO 2019/034697的权利要求13的化合物与阿达木单抗组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO 2019/068772中描述的化合物，通过援引并入本文。例如，具有式(116A)的化合物，其具有如权利要求1中定义的取代基，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，即具有
Figure BDA0002935257380004931
式(116A)的化合物
其中：
Q选自O或S；
R1是饱和的或不饱和的烃基基团，其中所述烃基基团可以是直链或支链，或者是或包括环基团，其中所述烃基基团可以任选地被取代，并且其中所述烃基基团在其碳骨架上可以任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；并且
R2是在α位置处取代的环基团，其中R2可以任选地进一步被取代。
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括描述于WO 2019/068772的44页，11行至52页，10行和117-158页实例1-28中的示例性化合物。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 2019/068772的权利要求13的示例性化合物。
本发明的实施例包括WO 2019/068772中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如，描述于44页，11行至52页，10行和在117-158页实例1-28中的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。优选地，WO 2019/068772的权利要求13的化合物与阿达木单抗组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO 18136890(通过援引并入本文)中描述的化合物。例如，具有
Figure BDA0002935257380004941
如WO18136890的权利要求1中所定义的式的化合物。
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括描述于WO18136890的段落[00461]至[00464]和实例1至88的示例性化合物。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO18136890的权利要求65至68的示例性化合物。
本发明的实施例包括WO 2019/068772中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如，描述于44页，11行至52页，10行和在117-158页实例1-28中的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。优选地，WO18136890的权利要求65至68的化合物与阿达木单抗组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO 18015445(通过援引并入本文)中描述的化合物。例如，具有如权利要求1中定义的式的化合物，即具有式(117A)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure BDA0002935257380004942
其中：
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成5元单环杂芳基环系统，其中所述单环杂芳基环系统，除R1和R2所附接的氮原子之外，任选地还包含1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的另外杂原子；或
R1和R2与它们所附接的氮原子一起形成8、9或10元双环杂芳基环系统，其中所述双环杂芳基环系统，除R1和R2所附接的氮原子之外，任选地还包含1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的另外杂原子；
其中所述单环杂芳基环系统或所述双环杂芳基环系统任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基取代：(1-6C)烷基、(C2-C6)亚烯基、(C2-C6)亚炔基、(C3-C8)环烷基、卤代、硝基、氰基、CF3、氧代、OR5、N(R6)(R7)、NR5C(O)R6、NR6S(O)2R8、N(R5)C(O)N(R6)(R7)、S(O)2R8、S(O)R8、S(O)(NR5)(R8)、S(O)2N(R6)(R7)、C(O)OR5、C(O)N(R6)(R7)、C(O)R8、C(NOR5)(R8)、OC(O)N(R6)(R7)、OC(O)R8、苯基、包含1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元单环杂芳基环系统、和包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3、4、5、或6元单环杂环系统，其中所述(C1-C6)烷基、(C2-C6)亚烯基、(C2-C6)亚炔基、(C3-C8)环烷基、苯基、5或6元单环杂芳基环系统或3、4、5、或6元单环杂环系统任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤代、氰基、氧代、CF3、OR5、N(R6)(R7)、NR5C(O)Rs、SR5、C(O)N(R6)(R7)、S(O)2R8、SOR8、S(O)2N(R5)(R6)和NR5S(O)2R6；
R3和R4与它们所附接的碳原子一起形成12、13、14、15或16元三环的部分不饱和的杂环或碳环系统，其中所述三环系统任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C2-C6)亚烯基、(C2-C6)亚炔基、(C3-C8)环烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、氧代、羟基、氰基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-[(C1-C3)烷基]-氨基、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3和N(CH3)S(O)2CH3；
R5、R6和R7各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、CF3、苯基、包含1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元单环杂芳基环系统、包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3、4、5或6元单环杂环系统和3、4、5或6元饱和的或部分不饱和的碳环系统，其中所述(C1-C6)烷基、苯基、单环杂芳基环、单环杂环或碳环系统任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤代、氨基、甲基氨基、二(甲基)氨基、硝基、羟基、甲氧基、氧代、氰基、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)(CH3)、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3和N(CH3)S(O)2CH3；
每个R8独立地选自(C1-C6)烷基、CF3、苯基、包含1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元单环杂芳基环系统，包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3、4、5或6元单环杂环系统和3、4、5或6元饱和的或部分不饱和的碳环系统，其中所述(C1-C6)烷基、苯基、单环杂芳基环、单环杂环或碳环系统任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤代、氨基、甲基氨基、二(甲基)氨基、硝基、羟基、甲氧基、氧代、氰基、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)(CH3)、CF3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)CH3、S(O)2NH2、S(O)2NHCH3、S(O)2N(CH3)2、NHS(O)2CH3和N(CH3)S(O)2CH3；或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO18015445的79页表1中列出的实例。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO18015445的权利要求14的示例性化合物。
本发明的实施例包括WO 2019/068772中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如权利要求14中描述的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO 19043610(通过援引并入本文)中描述的化合物。例如，具有如权利要求1中定义的式的化合物，即具有式(118A)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure BDA0002935257380004971
其中：
‘A’选自未经取代的或经取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基、4-7元杂环系统、7至14元双环杂环系统、桥连的双环杂环或螺环系统，任选地具有一个或多于一个杂原子；
R1(其表示‘A’上的一个或多个取代基)在每次出现时独立地表示氢、卤素、卤代烷基、氰基、选自以下的任选地经取代的基团：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、苄基、硫醇、巯基烷基(硫和其氧化的形式，如S、SO2)、(C1-C6)硫代-烷氧基基团；
在一个实施例中，当‘A’表示环时，R1在每次出现时可以表示一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、卤代烷基、氰基、选自以下的任选地经取代的基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C3-C7)环烷基；N(C1-C6烷基)2、芳基、杂芳基、杂环基、苄基、硫醇、巯基烷基、硫和其氧化的形式、(C1-C6)硫代-烷氧基、任选地具有一个或多于一个杂原子的桥连系统或螺环系统；
‘B’选自任选地经取代的(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团；
R2在每次出现时独立地表示氢、卤素、氰基、选自以下的任选地经取代的基团：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基(C3-C7)环烷基、苄基、芳基、杂芳基、杂环基、硫醇、硫烷基、硫和其氧化的形式、硫代-烷氧基、任选地具有一个或多于一个杂原子的桥连系统或螺环系统；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一个在每次出现时独立地选自氢、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、酰胺、磺胺、酰基、羟基、选自以下的任选地经取代的基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、硫醇、巯基烷基、硫和其氧化的形式、苄基、芳基、杂芳基、杂环基；可替代地，R3和R4可以形成键；可替代地，R3和‘A’与它们所附接的原子一起可以形成任选地具有一个或多于一个杂原子的任选地经取代的5至7元杂环系统；可替代地R5和R6、R7和R8或R8和R9中的每者在可能的情况下可以一起形成含有0-2个选自由N、O、和S(O)p组成的组的另外的杂原子的4至7元饱和的或部分饱和的环；p＝1-2。
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO18015445的实例1至78。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO19043610的权利要求12的示例性化合物。
本发明的实施例包括WO 19043610中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如权利要求12中描述的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO 17129897(通过援引并入本文)中描述的化合物。例如，如权利要求1中定义的具有式(119A)的化合物，即具有式(119A)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure BDA0002935257380004981
其中：
X表示C-R1基团或氮原子；
R1表示氢原子或卤素；
R2、R3、R4和R5独立地表示氢原子或C1-C6烷基，R2和R3与它们所键合的苯基的碳原子一起可能形成环戊基，并且R4和R5与它们所键合的苯基的碳原子一起可能形成环戊基；并且
Ar表示选自以下的基团：
Figure BDA0002935257380004991
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 17129897的实例1至20。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 17129897的权利要求5或6的示例性化合物。
本发明的实施例包括WO 17129897中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如实例1至20的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。优选地，WO 18136890的权利要求5的化合物与阿达木单抗组合。更优选地，WO 18136890的权利要求6的化合物与阿达木单抗组合。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是国际申请公开WO 2019/121691中描述的化合物，通过援引并入本文。例如，具有式(120A)的化合物，其具有如权利要求1中定义的取代基，即具有式(120A)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure BDA0002935257380005001
其中：
R1是C3-C16环烷基、或C5-C10芳基，其中所述C3-C8单环环烷基、多环环烷基、或C5-C6芳基任选地被一个或多个Ris取代；其中每个Ris独立地是C1-C6烷基、Ci-C6卤代烷基、Ci-C6烷氧基、Ci-C6卤代烷氧基、或卤代；
R2是-(CX2X2)n-R2S，其中n是0、1、或2，并且每个X2独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基任选地被一个或多个卤代、-CN、-OH、-O(Ci-C6烷基)、-NH2、-NH(CI-C6烷基)、-N(CI-C6烷基)2、或氧代取代；
R2S是任选地被一个或多个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ci-C6卤代烷基、卤代、-CN、-OH、-0(Ci-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(CI-C6烷基)2、或氧代取代的4至8元杂环烷基；并且
R3是7至l2元杂环烷基或任选地被一个或多个RJS取代的5或6元杂芳基，其中每个R3S独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤代、或C3-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、或C3-C8杂环烷基任选地被-O(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、卤代、或-CN取代。
在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 2019/121691的实例1至20。在一些实施例中，构成本发明的一部分的NLRP3拮抗剂包括WO 2019/121691的实例1至116的化合物。
本发明的实施例包括WO 17129897中具体定义的NLRP3拮抗剂(例如实例1至116的化合物)与抗TNFα剂组合；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。
NLRP3抑制性核酸
在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是抑制性核酸。在一些实施例中，所述抑制性核酸是短干扰RNA、反义核酸、或核酶。
以下描述了这些不同的寡核苷酸的方面的实例。NLRP3拮抗剂的抑制性核酸的任何实例可以降低哺乳动物细胞(例如，人类细胞)中NLRP3、ASC、CAP1、LCN-2、IL-18、IL-1β、S100A8、或S100A9 mRNA的表达。本文所述的任何抑制性核酸可以体外合成。
可以降低哺乳动物细胞中NLRP3、ASC、CAP1、LCN-2、IL-18、IL-1β、S100A8、或S100A9 mRNA表达的抑制性核酸包括反义核酸分子，即核苷酸序列与NLRP3、ASC、CAP1、LCN-2、IL-18、IL-1β、S100A8、或S100A9 mRNA(例如，与SEQ ID NO:38-57中任一个的全部或部分互补)的全部或部分互补的核酸分子。
下文列出了以序列ID NO:73-92表征的核苷酸并且以单独的和可机读的文件提交。
人类NLRP3 CDS转录物变体1(SEQ ID NO:73)、人类NLRP3 CDS转录物变体2(SEQID NO:74)、人类NLRP3 CDS转录物变体3(SEQ ID NO:75)、人类NLRP3 CDS转录物变体4(SEQID NO:76)、人类NLRP3 CDS转录物变体5(SEQ ID NO:77)、人类NLRP3 CDS转录物变体6(SEQID NO:78)、人类ASC CDS转录物变体1(SEQ ID NO:79)、人类ASC CDS转录物变体2(SEQ IDNO:80)、人类CAP1CDS转录物变体1(SEQ ID NO:81)、人类CAP1 CDS转录物变体2(SEQ IDNO:82)、人类IL-18 CDS转录物变体1(SEQ ID NO:83)、人类IL-18 CDS转录物变体2(SEQ IDNO:84)、人类IL-1βCDS转录物(SEQ ID NO:85)、人类脂质运载蛋白-2(LCN2)CDS转录物(SEQID NO:86)、人类S100A8 CDS转录物变体1(SEQ ID NO:87)、人类S100A8 CDS转录物变体2(SEQ ID NO:88)、人类S100A8 CDS转录物变体3(SEQ ID NO:89)、人类S100A8 CDS转录物变体4(SEQ ID NO:90)、人类S100A8 CDS转录物变体5(SEQ ID NO:91)、和人类S100A9 CDS转录物(SEQ ID NO:92)。
反义核酸分子可与编码NLRP3、ASC、CAP1、IL-18、IL-1β、LCN-2、S100A8或S100A9蛋白的核苷酸序列的编码链的全部或部分非编码区互补。非编码区(5'和3'非翻译区)是侧接基因中的编码区并且不被翻译为氨基酸5'和3'序列。
基于本文披露的序列，本领域技术人员可以容易地选择和合成许多适当的反义核酸中的任何一种，以靶向编码本文所述的NLRP3、ASC、CAP1、IL-18、IL-1β、LCN-2、S100A8或S100A9蛋白的核酸。靶向编码NLRP3、ASC、CAP1、IL-18、IL-1β、LCN-2、S100A8或S100A9蛋白的核酸的反义核酸可使用集成DNA技术公司(Integrated DNA Technologies)网站上获得的软件设计。
可用于产生反义核酸的修饰的核苷酸的实例包括1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌氨酸、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、2-甲基硫代-N6-异戊烯腺嘌呤、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、怀丁苷(wybutoxosine)、假尿嘧啶、Q核苷(queosine)、2-硫胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧基羟甲基)尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫尿苷、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、β-D-半乳糖基Q核苷、肌苷、N6-异戊烯腺嘌呤、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲基氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖基Q核苷、5'-甲氧基羧甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、5-甲基-2-硫尿嘧啶、3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶、(acp3)w和2,6-二氨基嘌呤。可替代地，所述反义核酸可以在生物学上使用表达载体产生，核酸已经在反义方向上被亚克隆至所述表达载体中(即，从插入的核酸转录的RNA将在感兴趣的靶核酸的反义方向上)。
本文所述的反义核酸分子可以体外制备并且施用于受试者，例如人受试者。可替代地，它们可以原位产生，使得它们与编码NLRP3、ASC或CAP1蛋白的细胞mRNA和/或基因组DNA杂交或结合至编码NLRP3、ASC或CAP1蛋白的细胞mRNA和/或基因组DNA，从而例如通过抑制转录和/或翻译来抑制表达。杂交可以通过常规核苷酸互补性形成稳定的双链体，或者例如在能结合DNA双链体的反义核酸分子的情况下通过双螺旋的大沟中的特异性相互作用。可以使用载体(例如，腺病毒载体、慢病毒、或逆转录病毒)将反义核酸分子递送至哺乳动物细胞。
反义核酸可以是α-异头核酸分子。α-异头核酸分子与互补RNA形成特异性双链杂交体，其中与通常的β-单元相反，链彼此平行(Gaultier等人,Nucleic Acids Res.[核酸研究]15:6625-6641,1987)。反义核酸还可以包括嵌合RNA-DNA类似物(Inoue等人,FEBSLett.[FEBS快报]215:327-330,1987)或2'-O-甲基核糖核苷酸(Inoue等人,Nucleic AcidsRes.[核酸研究]15:6131-6148,1987)。
抑制性核酸的另一个实例是核酶，其对编码NLRP3、ASC、CAP1、LCN-2、IL-18、IL-1β、S100A8或S100A9 mRNA的核酸具有特异性(例如，对SEQ ID NO:38-57中的任一个具有特异性)。核酶是具有核糖核酸酶活性、能够切割单链核酸如mRNA的催化RNA分子，所述催化RNA分子具有针对所述单链核酸的互补区。因此，核酶(例如，锤头状核酶(描述在Haselhoff和Gerlach,Nature[自然]334:585-591,1988中)可以用于催化切割mRNA转录物，从而抑制由mRNA编码的蛋白质的翻译。NLRP3、ASC、CAP1、LCN-2、IL-18、IL-1β、S100A8或S100A9 mRNA可用于从RNA分子库中选择具有特异性核糖核酸酶活性的催化RNA。参见，例如Bartel等人,Science[科学]261:1411-1418,1993。
可替代地，本文披露了对NLRP3、ASC、CAP1、LCN-2、IL-18、IL-1β、S100A8、或S100A9mRNA序列具有特异性的核酶。例如，可以构建四膜虫L-19 IVS RNA的衍生物，其中活性位点的核苷酸序列与以下中待切割的核苷酸序列互补：NLRP3、ASC、CAP1、LCN-2、IL-18、IL-1β、S100A8、或S100A9 mRNA(参见，例如美国专利号4,987,071和5,116,742)。
抑制性核酸还可以是形成三股螺旋结构的核酸分子。例如，NLRP3、ASC、CAP1、LCN-2、IL-18、IL-1β、S100A8、或S100A9多肽的表达可以通过靶向与编码以下的基因的调控区(例如，启动子和/或增强子，例如转录起始状态上游的至少1kb、2kb、3kb、4kb、或5kb的序列)互补的核苷酸序列被抑制：NLRP3、ASC、CAP1、LCN-2、IL-18、IL-1β、S100A8、或S100A9多肽，以形成阻止靶细胞中所述基因的转录的三股螺旋结构。总体上参见Maher,Bioassays[生物测定]14(12):807-15,1992；Helene,Anticancer Drug Des.[抗癌药物设计]6(6):569-84,1991；和Helene,Ann.N.Y.Acad.Sci.[纽约科学院年鉴]660:27-36,1992。
在各种实施例中，抑制性核酸可以在糖部分、碱基部分、或磷酸骨架上进行修饰，以改善例如分子的溶解性、稳定性、或杂交。例如，核酸的脱氧核糖磷酸骨架可以被修饰以产生肽核酸(参见，例如Hyrup等人,Bioorganic Medicinal Chem.[生物有机与药物化学]4(1):5-23,1996)。肽核酸(PNA)是核酸模拟物，例如DNA模拟物，其中脱氧核糖磷酸骨架被伪肽骨架替代并且仅保留了四个天然核碱基。PNA的中性骨架允许在低离子强度条件下与RNA和DNA特异性杂交。可以使用标准固相肽合成方案合成PNA寡聚物(参见，例如Perry-O'Keefe等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]93:14670-675,1996)。PNA可以作为反义或反基因剂用于通过例如诱导转录或翻译停滞或抑制复制来对基因表达进行序列特异性调节。
药物组合物
在一些实施例中，NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何一种NLRP3拮抗剂)作为药物组合物施用，所述药物组合物包括所述化学实体和一种或多种药学上可接受的赋形剂、和任选的如本文所述的一种或多种另外治疗剂。
在一些实施例中，NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂作为药物组合物施用，所述施用包含所述NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂、和任选的如本文所述的一种或多种另外治疗剂。优选地，所述药物组合物包括NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂。
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂可以与一种或多种常规的药物赋形剂组合施用。药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)(如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、用于药物剂型中的表面活性剂(如吐温、泊洛沙姆或其他类似聚合物递送基质)、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐、tris、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐))、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇、和羊毛脂。环糊精如α-、β和γ-环糊精，或化学修饰的衍生物如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟丙基-β-环糊精)、或其他溶解的衍生物也可以用于增强本文所述的NLRP3拮抗剂的递送。可以制备含有在0.005％至100％(其中余量由无毒赋形剂补足)的范围内的如本文所述的NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂的剂型或组合物。预期的组合物可以含有0.001％-100％、在一些实施例中0.1％-95％、在另一个实施例中75％-85％、在另一实施例中20％-80％的NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂。对本领域技术人员来说，制备此类剂型的实际方法是已知的，或将是显而易见的；例如，参见Remington:TheScience and Practice of Pharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第22版(PharmaceuticalPress[医药出版社],伦敦,英国2012)。
施用途径和组合物组分
在一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂和/或所述抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂或抗TNFα剂)或其药物组合物可以通过任何接受的施用途径施用于有需要的受试者。可接受的施用途径包括但不限于，含服、皮肤、子宫颈内、窦内(endosinusial)、气管内、肠内、硬膜外、间质、腹内、动脉内、支气管内、囊内、脑内、脑池内、冠状动脉内、真皮内、导管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、齿龈内、回肠内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内(intrasinal)、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、小管内、瘤内、子宫内、血管内、静脉内、鼻、鼻胃、口服、胃肠外、经皮、硬膜外、直肠、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下层、外用、经皮肤、经粘膜、经气管、输尿管、尿道和阴道。在某些实施例中，优选的施用途径是肠胃外(例如，瘤内)。
组合物可以被配制用于肠胃外施用，例如配制用于经由静脉内、肌内、皮下、或甚至腹膜内途径的注射。典型地，此类组合物可以制备成呈液体溶液或混悬液形式的可注射物；还可以制备适于在注射之前添加液体时制备溶液或混悬液的固体形式；并且制剂还可以是乳化的。根据本披露，此类配制品的制备将为本领域技术人员所知。
适于可注射用途的药物组合物包括无菌水性溶液或分散体；包含芝蔴油、花生油、或水性丙二醇的配制品；和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的并且必须具有达到容易注射的程度的流动性。它还应在制造和储存条件下是稳定的并且必须抗如细菌和真菌的微生物污染作用而保存。
载剂(carrier)还可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。适当的流动性可以例如通过以下方式来维持：通过使用包衣(如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需粒径、以及通过使用表面活性剂。对微生物作用的防止可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)等)来实现。在许多情况下，优选包含等渗剂，例如糖或氯化钠。可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，使可注射组合物的吸收延长。
无菌可注射溶液是通过将活性化合物(即，所述NLRP3拮抗剂和/或所述抗TNFα剂)以所要求的量与不同的以上列举的其他成分(根据需要)合并在适当的溶剂中、随后进行过滤灭菌来制备的。一般来讲，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌媒介物中制备分散体，所述无菌媒介物含有碱性分散介质和所需的来自以上列举的那些的其他成分。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述方法产生活性成分以及来自其以前的无菌过滤溶液的任何另外的所希望成分的粉末。
瘤内注射讨论于例如Lammers等人,“Effect of Intratumoral Injection onthe Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-BasedDrug Delivery Systems[瘤内注射对基于HPMA共聚物的药物递送系统的生物分布和治疗潜力的影响]”Neoplasia.[瘤形成]2006,10,788-795。
在某些实施例中，本文所述的化学实体(即，所述NLRP3拮抗剂和/或所述抗TNFα剂)或其药物组合物适于局部(local)、外用(topical)施用至消化道或GI道，例如，直肠施用。直肠组合物包括但不限于，灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶冻样栓剂、和灌肠剂(例如，保留型灌肠剂)。
可用于作为凝胶、霜剂、灌肠剂、或直肠栓剂的直肠组合物中的药理学上可接受的赋形剂包括但不限于以下中的任何一种或多种：可可脂甘油酯、合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG(例如PEG软膏剂)、甘油、甘油化明胶、氢化植物油、泊洛沙姆、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物、凡士林、无水羊毛脂、鲨鱼肝油、糖精酸钠、薄荷醇、甜扁桃仁油、山梨醇、苯甲酸钠、anoxid SBN、香草精油、气雾剂、苯氧乙醇中的对羟基苯甲酸酯、对氧苯甲酸甲基钠、对氧苯甲酸丙基钠、二乙胺、卡波姆、卡波姆、甲氧基苯甲酸酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、椰油酰基辛酰基癸酸酯、异丙醇、丙二醇、液体石蜡、黄原胶、羧基-偏亚硫酸氢盐、依地酸钠、苯甲酸钠、偏亚硫酸氢钾、葡萄籽提取物、甲基磺酰基甲烷(MSM)、乳酸、甘氨酸、维生素如维生素A和E以及乙酸钾。
在某些实施例中，栓剂可以通过混合所述化学实体(即，所述NLRP3拮抗剂和/或所述抗TNFα剂)与适合的无刺激性赋形剂或载剂如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡来制备，所述赋形剂或载剂在环境温度下是固体但在体温下是液体，并且因此在直肠中融化并释放活性化合物。在其他实施例中，用于直肠施用的组合物呈灌肠剂的形式。
在其他实施例中，本文所述的NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂或其药物组合物适于通过口服施用(例如，固体或液体剂型)局部递送至消化道或GI道。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、和颗粒剂。在此类固体剂型中，所述NLRP3拮抗剂和/或所述抗TNFα剂与以下混合：一种或多种药学上可接受的赋形剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸，b)粘合剂，例如像，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯胶，c)湿润剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，如石蜡，f)吸收加速剂，如季铵化合物，g)润湿剂，例如像，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土粘土，和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、及其混合物。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型还可以包含缓冲剂。还可以使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂，将相似类型的固体组合物用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
在一个实施例中，所述组合物呈单位剂型的形式，如丸剂或片剂，并且因此所述组合物可以连同本文提供的NLRP3拮抗剂和/或所述抗TNFα剂一起包含稀释剂，如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂，如硬脂酸镁等；和粘合剂，如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一固体剂型中，将粉末、丸粒(marume)、溶液或混悬液(例如，在碳酸丙烯酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或甘油三酯中)包封在胶囊(基于明胶或纤维素的胶囊)中。其中一种或多种化学实体(即，NLRP3拮抗剂和/或所述抗TNFα剂)或其他活性剂是物理分开的单位剂型也是预期的；例如，含各药物的颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；双层片剂；双室凝胶帽等。肠溶包衣或延迟释放口服剂型也是预期的。
其他生理学上可接受的化合物包括润湿剂、乳化剂、分散剂或特别用于防止微生物的生长或活动的防腐剂。各种防腐剂是熟知的并且包括例如苯酚和抗坏血酸。
在某些实施例中，赋形剂是无菌的并且通常不含不希望的物质。这些组合物可以通过常规的熟知除菌技术灭菌。对于各种口服剂型赋形剂如片剂和胶囊，不需要无菌。USP/NF标准通常是足够的。
在某些实施例中，固体口服剂型可以进一步包含一种或多种组分，所述一种或多种组分在化学和/或结构上使组合物易于递送所述NLRP3拮抗剂和/或所述抗TNFα剂至胃或下部GI；例如，升结肠和/或横结肠和/或末端结肠和/或小肠。示例性的配制技术描述于例如Filipski,K.J.,等人,Current Topics in Medicinal Chemistry[医药化学当前论题],2013,13,776-802中，所述文献通过援引以其全文并入本文。
实例包括上部-GI靶向技术，例如，手风琴丸(Accordion Pill)(英特药业公司(Intec Pharma))、漂浮胶囊、和能够粘附至粘膜壁的材料。
其他实例包括下部-GI靶向技术。对于靶向肠道中的各个区域，可以利用若干种肠溶/pH应答性包衣和赋形剂。这些材料典型地是聚合物，所述聚合物经设计以在基于所希望的药物释放的GI区选择的特定pH范围下溶解或侵蚀。这些材料还用于保护酸不稳定性药物免受胃液的影响或在活性成分可刺激上部GI的情况下限制暴露(例如，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素系列、Coateric(邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)、和Marcoat)。其他技术包括对GI道中的局部菌群有应答的剂型、压力控制型结肠递送胶囊和Pulsincap。
眼用组合物可以包含但不限于以下中的任何一种或多种：增稠剂(viscogen)(例如，羧甲基纤维素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)；稳定剂(例如，普朗尼克(三嵌段共聚物)、环糊精)；防腐剂(例如，苯扎氯铵、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨醇和氯化锌；爱尔康公司(Alcon Laboratories,Inc.))、Purite(稳定的氧氯复合物；艾尔建公司(Allergan,Inc.)))。
外用组合物可以包含软膏剂和霜剂。软膏剂是半固体制剂，其典型地基于矿脂或其他石油衍生物。含有选择的活性剂(即，NLRP3拮抗剂和/或所述抗TNFα剂)的霜剂典型地是粘性液体或半固体乳剂，通常是水包油或油包水型。霜剂基质典型地是水-可洗涤的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相，有时亦称为“内”相，通常包含矿脂和脂肪醇，如鲸蜡醇或硬脂醇；水相体积通常(尽管不必然)超过油相，并且通常含有湿润剂。霜剂配制品中的乳化剂通常是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。关于其他载剂或媒介物，软膏剂基质应是惰性的、稳定的、非刺激性和非致敏性的。
在任一前述实施例中，本文所述的药物组合物可以包含以下中的一种或多种：脂质、双层间交联的多层囊泡、基于生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]或基于聚酸酐的纳米颗粒或微米颗粒、和纳米多孔颗粒支撑型脂质双层。
优选地，以上药物组合物实施例包含NLRP3拮抗剂。
更优选地，以上药物组合物实施例包含NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂。
灌肠剂配制品
在一些实施例中，含有本文所述的任何抗TNFα剂和/或NLRP3拮抗剂的灌肠剂配制品以“即用”形式提供。
在一些实施例中，含有本文所述的化学实体的灌肠剂配制品在一个或多个药盒或包装中提供。在某些实施例中，所述药盒或包装包括两种或更多种单独包含/包装的组分，例如两种组分，它们当混合在一起时，提供所希望的配制品(例如，作为混悬液)。在这些实施例的某些中，两组分体系包含第一组分和第二组分，其中：(i)第一组分(例如，包含在小袋内)包括NLPR3拮抗剂和/或抗TNFα剂(如本文任何地方所述的)和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，一起配制为固体制剂，例如，一起配制为湿粒状固体制剂)；和(ii)第二组分(例如，包含在小瓶或瓶中)包括一起形成液体载剂的一种或多种液体和任选的一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。使用前(例如，临使用前)，将(i)和(ii)的内容物合并，以形成所希望的灌肠剂配制品，例如，作为混悬剂。在其他实施例中，组分(i)和(ii)中的每一种在其自身的单独药盒或包装中提供。
在一些实施例中，一种或多种液体中的每一种是水、或生理学上可接受的溶剂、或水和一种或多种生理学上可接受的溶剂的混合物。典型的此类溶剂包括但不限于，甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇。在某些实施例中，一种或多种液体中的每一种是水。在其他实施例中，一种或多种液体中的每一种是油，例如常用于药物制剂中的天然和/或合成的油。
可用于本文所述的药学产品中的其他药物赋形剂和载剂在各种手册中列出(例如，D.E.Bugay和W.P.Findlay(编)Pharmaceutical excipients[药物赋形剂](马塞尔·德克尔公司(Marcel Dekker),纽约,1999)；E-M Hoepfner,A.Reng和P.C.Schmidt(编)Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals,Cosmetics and RelatedAreas[用于药物、化妆品和相关领域的赋形剂的菲德勒百科全书](Edition Cantor[康托尔编辑出版社],Munich[慕尼黑],2002)和H.P.Fielder(编)Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,Kosmetik and angrenzende Gebiete[用于药剂学、化妆品及相关领域的赋形剂词汇](Edition Cantor Aulendorf[奥伦多夫],1989))。
在一些实施例中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可以独立地选自增稠剂、粘度增强剂、膨胀剂、粘膜粘着剂、渗透促进剂、缓冲剂、防腐剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、填充剂、增溶剂、pH调节剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、湿润剂或乳化剂、助悬剂、色素、着色剂、等渗剂、螯合剂、乳化剂、和诊断剂。
在某些实施例中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可以独立地选自增稠剂、粘度增强剂、粘膜粘着剂、缓冲剂、防腐剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、和填充剂。
在某些实施例中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可以独立地选自增稠剂、粘度增强剂、膨胀剂、粘膜粘着剂、缓冲剂、防腐剂、和填充剂。
在某些实施例中，一种或多种药学上可接受的赋形剂中的每一种可以独立地选自稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、和崩解剂。
增稠剂、粘度增强剂和粘膜粘着剂的实例包括但不限于：树胶，例如黄原胶、瓜尔胶、豆角胶、西黄蓍胶、刺梧桐树胶、茄替胶、仙人掌胶、车前籽胶和阿拉伯胶；基于聚(含羧酸)的聚合物，如具有强的氢-键合基团的聚(丙烯酸、马来酸、衣康酸、柠康酸、羟乙基甲基丙烯酸或甲基丙烯酸)、或其衍生物如盐和酯；纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐；粘土，如蒙脱土(manomorillonite)粘土、例如Veegun、硅镁土粘土；多糖，如葡聚糖、果胶、支链淀粉、琼脂、甘露聚糖或聚半乳糖酸或淀粉如羟丙基淀粉或羧甲基淀粉；多肽，如酪蛋白、谷蛋白、明胶、纤维蛋白胶；壳聚糖，例如乳酸盐或谷氨酸盐或羧甲基甲壳质；糖胺聚糖，如透明质酸；海藻酸的金属或水可溶性盐，如藻酸钠或藻酸镁；硬葡聚糖(schleroglucan)；含有氧化铋或氧化铝的粘着剂；粥样胶原(atherocollagen)；聚乙烯基聚合物，如羧乙烯基聚合物；聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯、聚乙烯基甲基醚、聚氯乙烯、聚偏二乙烯和/或类似物；聚羧基化乙烯基聚合物，如上文提到的聚丙烯酸；聚硅氧烷；聚醚；聚乙烯氧化物和二醇；聚烷氧基和聚丙烯酰胺及其盐其衍生物和盐。优选实例可以包括纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐(例如，甲基纤维素)；和聚乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。
防腐剂的实例包括但不限于：苯扎氯铵、苯佐氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵(cetrimide)、氯化三苯唑、十六烷基氯化吡啶鎓、度米芬
Figure BDA0002935257380005131
硫柳汞、苯基硝酸汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯己定、聚六亚甲基双胍、过硼酸钠、咪唑烷基脲、山梨酸、
Figure BDA0002935257380005132
)、
Figure BDA0002935257380005133
)、和过硼酸钠四水合物等。
在某些实施例中，防腐剂是对羟基苯甲酸酯、或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，对羟基苯甲酸酯是烷基取代的4-羟基苯甲酸酯、或其药学上可接受的盐或酯。在某些实施例中，烷基是C1-C4烷基。在某些实施例中，防腐剂是4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)或其药学上可接受的盐或酯、4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)或其药学上可接受的盐或酯，或其组合。
缓冲剂的实例包括但不限于：磷酸盐缓冲体系(磷酸二氢钠去水合物、磷酸二钠十二水合物、二碱式磷酸钠、无水一碱式磷酸钠)、碳酸氢盐缓冲液体系、和硫酸氢盐缓冲体系。
崩解剂的实例包括但不限于：羧甲纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、部分预胶化淀粉、干淀粉、羧甲基淀粉钠、交聚维酮、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯脱水山梨糖醇油酸酯)、淀粉、乙醇酸淀粉钠、羟丙基纤维素预胶化淀粉、粘土、纤维素、藻蛋白碱、树胶或交联聚合物，如交联PVP(来自GAF化学品公司(GAFChemical Corp)的Polyplasdone XL)。在某些实施例中，崩解剂是交聚维酮。
助流剂和润滑剂(聚集抑制剂)的实例包括但不限于：滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅、硬脂酸、水性二氧化硅、合成硅酸镁、细粒状氧化硅、淀粉、月桂基硫酸钠、硼酸、氧化镁、蜡类、氢化油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酸甘油山萮酸酯、聚乙二醇、和矿物油。在某些实施例中，助流剂/润滑剂是硬脂酸镁、滑石、和/或胶态二氧化硅；例如，硬脂酸镁和/或滑石。
稀释剂(也称为“填充剂”或“膨胀剂”)的实例包括但不限于：磷酸二钙二水合物、硫酸钙、乳糖(例如，乳糖一水合物)、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅、氧化钛、硅酸镁铝和糖粉。在某些实施例中，稀释剂是乳糖(例如，乳糖一水合物)。
粘合剂的实例包括但不限于：淀粉、预胶化淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨醇)、聚乙二醇、蜡类、天然和合成树胶(如阿拉伯胶、西黄蓍胶)、藻酸钠、纤维素(包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、和veegum)、和合成聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。在某些实施例中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)。
在一些实施例中，含有本文所述的化学实体的灌肠剂配制品包含水和以下赋形剂中的一种或多种(例如，全部)：
一种或多种(例如，一种、两种或三种)增稠剂、粘度增强剂、粘合剂、和/或粘膜粘着剂(例如，纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐(例如，甲基纤维素)；和聚乙烯基聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；
一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，例如，4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)或其药学上可接受的盐或酯、4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)或其药学上可接受的盐或酯，或其组合；
一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)缓冲剂，如磷酸盐缓冲体系(例如，磷酸二氢钠去水合物、磷酸二钠十二水合物)；
一种或多种(例如，一种或两种，例如，两种)助流剂和/或润滑剂，如硬脂酸镁和/或滑石；
一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)崩解剂，如交聚维酮；和
一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)稀释剂，如乳糖(例如，乳糖一水合物)。
在这些实施例的某些中，所述NLRP3拮抗剂是具有式I-XII中任一项的化合物或表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。
在某些实施例中，含有本文所述的NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂的灌肠剂配制品包含水、甲基纤维素、聚维酮、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、磷酸二氢钠去水合物、磷酸二钠十二水合物、交聚维酮、乳糖一水合物、硬脂酸镁、和滑石。在这些实施例的某些中，所述NLRP3拮抗剂是具有式I-XII中任一项的化合物或表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。
在某些实施例中，含有本文所述的NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂的灌肠剂配制品在一个或多个药盒或包装中提供。在某些实施例中，所述药盒或包装包括单独包含/包装的组分，它们当混合在一起时，提供所希望的配制品(例如，作为混悬液)。在这些实施例的某些中，两组分体系包含第一组分和第二组分，其中：(i)第一组分(例如，包含在小袋内)包括本文所述的NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂(如本文任何地方所述的)和一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，一起配制为固体制剂，例如，一起配制为湿粒状固体制剂)；和(ii)第二组分(例如，包含在小瓶或瓶中)包括一起形成液体载剂的一种或多种液体和一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。在其他实施例中，组分(i)和(ii)中的每一种在其自身的单独药盒或包装中提供。
在这些实施例的某些中，组分(i)包括本文所述的NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂(例如，具有式I-XII中任一项的化合物或表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体)和以下赋形剂中的一种或多种(例如，全部)：
(a)一种或多种(例如，一种)粘合剂(例如，聚乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；
(b)一种或多种(例如，一种或两种，例如，两种)助流剂和/或润滑剂，如硬脂酸镁和/或滑石；
(c)一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)崩解剂，如交聚维酮；和
(d)一种或多种(例如，一种或两种；例如，一种)稀释剂，如乳糖(例如，乳糖一水合物)。
在某些实施例中，组分(i)包括从约40重量％至约80重量％(例如从约50重量％至约70重量％，从约55重量％至约70重量％，从约60重量％至约65重量％；例如约62.1重量％)的NLRP4拮抗剂(例如，具有式I-XII中任一项的化合物或表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体)和/或抗TNFα剂。
在某些实施例中，组分(i)包括从约0.5重量％至约5重量％(例如从约1.5重量％至约4.5重量％，从约2重量％至约3.5重量％；例如约2.76重量％)的粘合剂(例如聚维酮)。
在某些实施例中，组分(i)包括从约0.5重量％至约5重量％(例如从约0.5重量％至约3重量％，从约1重量％至约3重量％；约2重量％，例如约1.9重量％)的崩解剂(例如交聚维酮)。
在某些实施例中，组分(i)包括从约10重量％至约50重量％(例如从约20重量％至约40重量％，从约25重量％至约35重量％；例如约31.03重量％)的稀释剂(例如乳糖，例如乳糖一水合物)。
在某些实施例中，组分(i)包含从约0.05重量％至约5重量％(例如，从约0.05重量％至约3重量％)的助流剂和/或润滑剂。
在某些实施例(例如，当组分(i)包括一种或多种润滑剂，例如硬脂酸镁时)中，组分(i)包括从约0.05重量％至约1重量％(例如从约0.05重量％至约1重量％，从约0.1重量％至约1重量％；从约0.1重量％至约0.5重量％；例如，约0.27重量％)的润滑剂(例如硬脂酸镁)。
在某些实施例(当组分(i)包括一种或多种润滑剂，例如滑石时)中，组分(i)包括从约0.5重量％至约5重量％(例如从约0.5重量％至约3重量％，从约1重量％至约3重量％；从约1.5重量％至约2.5重量％；从约1.8重量％至约2.2重量％；约1.93重量％)的润滑剂(例如滑石)。
在这些实施例的某些中，存在以上(a)、(b)、(c)、和(d)中的每一种。
优选地，以上灌肠剂配制品实施例包含NLRP3拮抗剂。
更优选地，以上灌肠剂配制品实施例包含NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂。
在某些实施例中，组分(i)包含如表A中示出的成分和量。
表A
Figure BDA0002935257380005171
Figure BDA0002935257380005181
在某些实施例中，组分(i)包含如表B中示出的成分和量。
表B
Figure BDA0002935257380005182
在某些实施例中，组分(i)被配制为湿粒状固体制剂。在这些实施例中的某些中，将成分(NLRP3拮抗剂、崩解剂、和稀释剂)的内相合并并且在高剪切颗粒机中混合。粘合剂(例如，聚维酮)溶于水中以形成粒化溶液。将该溶液添加至内相混合物，导致产生颗粒。尽管不希望受理论的约束，据信颗粒产生受聚合物粘合剂与内相的材料的相互作用促进。一旦颗粒形成且进行干燥，将外相(例如，一种或多种润滑剂–并非干燥颗粒的固有组分)添加至干颗粒。据信颗粒的润滑对于颗粒的流动性、特别是对于包装是重要的。
在前述实施例的某些中，组分(ii)包含水和以下赋形剂中的一种或多种(例如，全部)：
(a’)一种或多种(例如，一种、两种；例如，两种)增稠剂、粘度增强剂、粘合剂、和/或粘膜粘着剂(例如，纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐(例如，甲基纤维素)；和聚乙烯基聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；
(b’)一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，例如，4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)或其药学上可接受的盐或酯、4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)或其药学上可接受的盐或酯，或其组合；和
(c’)一种或多种(例如，一种或两种；例如，两种)缓冲剂，如磷酸盐缓冲体系(例如，磷酸二氢钠二水合物、磷酸二钠十二水合物)；
在前述实施例的某些中，组分(ii)包含水和以下赋形剂中的一种或多种(例如，全部)：
(a”)第一增稠剂、粘度增强剂、粘合剂、和/或粘膜粘着剂(例如，纤维素或其纤维素酯或醚或衍生物或盐(例如，甲基纤维素))；
(a”’)第二增稠剂、粘度增强剂、粘合剂、和/或粘膜粘着剂(例如，聚乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮))；
(b”)第一防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，例如4-羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸丙酯)、或其药学上可接受的盐或酯；
(b”)第二防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，例如4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)、或其药学上可接受的盐或酯，
(c”)第一缓冲剂，如磷酸盐缓冲体系(例如，磷酸二钠十二水合物)；
(c”’)第二缓冲剂，如磷酸盐缓冲体系(例如，磷酸二氢钠去水合物)。
在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.05重量％至约5重量％(例如，从约0.05重量％至约3重量％，从约0.1重量％至约3重量％；例如，约1.4重量％)的(a”)。
在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.05重量％至约5重量％(例如，从约0.05重量％至约3重量％，从约0.1重量％至约2重量％；例如，约1.0重量％)的(a”’)。
在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.005重量％至约0.1重量％(例如，从约0.005重量％至约0.05重量％；例如，约0.02重量％)的(b”)。
在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.05重量％至约1重量％(例如，从约0.05重量％至约0.5重量％，例如，约0.20重量％)的(b”’)。
在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.05重量％至约1重量％(例如，从约0.05重量％至约0.5重量％；例如，约0.15重量％)的(c”)。
在某些实施例中，组分(ii)包括从约0.005重量％至约0.5重量％(例如，从约0.005重量％至约0.3重量％；例如，约0.15重量％)的(c”’)。
在这些实施例的某些中，存在(a”)-(c”’)中的每一种。
在某些实施例中，组分(ii)包含水(至多100％)和如表C中示出的成分和量。
表C
Figure BDA0002935257380005201
在某些实施例中，组分(ii)包括水(至多100％)和如表D中示出的成分和量。
表D
Figure BDA0002935257380005202
Figure BDA0002935257380005211
“即用”灌肠剂通常在塑料或玻璃的“单次使用”密封一次性容器中提供。这些由聚合物材料形成，优选地具有足够的柔韧性，以易于由独立患者使用。典型的塑料容器可由聚乙烯制成。这些容器可以包括用于直接引入直肠的端部。此类容器还可以在容器与端部之间包括管。端部优选地设置有防护罩，所述防护罩在使用前除去。任选地，端部具有润滑剂以改善患者的顺应性。
在一些实施例中，在单独容器中制备后将灌肠剂配制品(例如，混悬剂)倾倒入递送用的瓶中。在某些实施例中，所述瓶是塑料瓶(例如，具有柔韧性以允许通过挤压瓶递送)，所述塑料瓶可以是聚乙烯瓶(例如，白色)。在一些实施例中，所述瓶是单室瓶，所述单室瓶含有混悬液或溶液。在其他实施例中，所述瓶是多室瓶，其中每个室含有单独的混合物或溶液。在仍其他实施例中，所述瓶可一进一步包括用于直接引入直肠的尖端或直肠插管。在一些实施例中，所述灌肠剂配制品可以在装置中递送，所述装置包括塑料瓶、易碎胶囊和直肠插管和单流包。
剂量
剂量可以根据患者的需要、治疗的病症的严重程度和使用的具体化合物而改变。对于具体情况的合适剂量的确定可以由医学领域的技术人员确定。每日总剂量可以分开并且在一天内分批施用或通过提供连续递送的手段施用。
在一些实施例中，本文所述的NLRP3拮抗剂以下述剂量施用：从约0.001mg/Kg至约500mg/Kg(例如从约0.001mg/Kg至约200mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约200mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约150mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约100mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约50mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约10mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约5mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约1mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约0.5mg/Kg；从约0.01mg/Kg至约0.1mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约200mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约150mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约100mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约50mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约10mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约5mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约1mg/Kg；从约0.1mg/Kg至约0.5mg/Kg)。
在一些实施例中，灌肠剂配制品包括在从约1mL至约3000mL(例如，从约1mL至约2000mL、从约1mL至约1000mL、从约1mL至约500mL、从约1mL至约250mL、从约1mL至约100mL、从约10mL至约1000mL、从约10mL至约500mL、从约10mL至约250mL、从约10mL至约100mL、从约30mL至约90mL、从约40mL至约80mL；从约50mL至约70mL；例如，约1mL、约5mL、约10mL、约15mL、约20mL、约25mL、约30mL、约35mL、约40mL、约45mL、约50mL、约55mL、约60mL、约65mL、约70mL、约75mL、约100mL、约250mL、或约500mL、或约1000mL、或约2000mL、或约3000mL；例如，60mL)的液体载剂中的从约0.5mg至约2500mg(例如，从约0.5mg至约2000mg、从约0.5mg至约1000mg、从约0.5mg至约750mg、从约0.5mg至约600mg、从约0.5mg至约500mg、从约0.5mg至约400mg、从约0.5mg至约300mg、从约0.5mg至约200mg；例如，从约5mg至约2500mg、从约5mg至约2000mg、从约5mg至约1000mg；从约5mg至约750mg；从约5mg至约600mg；从约5mg至约500mg；从约5mg至约400mg；从约5mg至约300mg；从约5mg至约200mg；例如，从约50mg至约2000mg、从约50mg至约1000mg、从约50mg至约750mg、从约50mg至约600mg、从约50mg至约500mg、从约50mg至约400mg、从约50mg至约300mg、从约50mg至约200mg；例如，从约100mg至约2500mg、从约100mg至约2000mg、从约100mg至约1000mg、从约100mg至约750mg、从约100mg至约700mg、从约100mg至约600mg、从约100mg至约500mg、从约100mg至约400mg、从约100mg至约300mg、从约100mg至约200mg；例如，从约150mg至约2500mg、从约150mg至约2000mg、从约150mg至约1000mg、从约150mg至约750mg、从约150mg至约700mg、从约150mg至约600mg、从约150mg至约500mg、从约150mg至约400mg、从约150mg至约300mg、从约150mg至约200mg；例如，从约150mg至约500mg；例如，从约300mg至约2500mg、从约300mg至约2000mg、从约300mg至约1000mg、从约300mg至约750mg、从约300mg至约700mg、从约300mg至约600mg；例如，从约400mg至约2500mg、从约400mg至约2000mg、从约400mg至约1000mg、从约400mg至约750mg、从约400mg至约700mg、从约400mg至约600、从约400mg至约500mg；例如，150mg或450mg)的化学实体。
在某些实施例中，灌肠剂配制品包含在从约10mL至约100mL(例如，从约20mL至约100mL、从约30mL至约90mL、从约40mL至约80mL；从约50mL至约70mL)的液体载体中的从约50mg至约250mg(例如，从约100mg至约200；例如，约150mg)的NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂。在某些实施例中，灌肠剂配制品包含在约60mL液体载剂中的约150mg的NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂。在这些实施例的某些中，所述NLRP3拮抗剂是具有式I-XII中任一项的化合物或表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。例如，灌肠剂配制品可以包含在约60mL液体载体中的约150mg的具有式I-XII中任一项的化合物或表1-18中任一项所示的化合物。
在某些实施例中，灌肠剂配制品包括在从约10mL至约100mL(例如，从约20mL至约100mL、从约30mL至约90mL、从约40mL至约80mL；从约50mL至约70mL)的液体载剂中的从约350mg至约550mg(例如，从约400mg至约500；例如，约450mg)的和/或抗TNFα剂。在某些实施例中，灌肠剂配制品包含在约60mL液体载剂中的约450mg的NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂。在这些实施例的某些中，所述NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂是具有式I-XII中任一项的化合物或表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。例如，灌肠剂配制品可以包含在约60mL液体载体中的约450mg的具有式I-XII中任一项的化合物或表1-18中任一项所示的化合物。
在一些实施例中，灌肠剂配制品包括液体载剂中的从约从约0.01mg/mL至约50mg/mL(例如从约0.01mg/mL至约25mg/mL；从约0.01mg/mL至约10mg/mL；从约0.01mg/mL至约5mg/mL；从约0.1mg/mL至约50mg/mL；从约0.01mg/mL至约25mg/mL；从约0.1mg/mL至约10mg/mL；从约0.1mg/mL至约5mg/mL；从约1mg/mL至约10mg/mL；从约1mg/mL至约5mg/mL；从约5mg/mL至约10mg/mL；例如约2.5mg/mL或约7.5mg/mL)的NLRP3拮抗剂。在这些实施例的某些中，所述NLRP3拮抗剂和/或抗TNFα剂是具有式I-XII中任一项的化合物或表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体。例如，灌肠剂配制品可以包括在液体载体中的约2.5mg/mL或约7.5mg/mL的具有式I-XII中任一项的化合物或表1-18中任一项所示的化合物。
方案
试剂盒
本文还提供了含有本文所述的任何药物组合物中的一种或多种(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、16、18、或20种)的试剂盒。在一些实施例中，所述试剂盒可以包括用于执行本文所述的任何方法的说明书。在一些实施例中，所述试剂盒可以包括至少一个剂量的本文所述的任何组合物(例如，药物组合物)。在一些实施例中，所述试剂盒可以提供用于施用本文所述的任何药物组合物的注射器。本文所述的试剂盒不限于此；其他变型对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
实例
实例1.研究
CARD8基因位于19号染色体上的炎症性肠病(IBD)6连锁区域内。CARD8与NLRP3和细胞凋亡相关斑点样蛋白相互作用，形成称为NLRP3炎性小体的半胱天冬酶-1激活复合物。NLRP3炎性小体通过将前-IL-1θ加工为成熟的分泌型IL-1θ来介导白介素-1θ的产生和分泌。除了在炎性小体中的作用外，CARD8还是核因子NF-κB的有效抑制剂。NF-κB激活对于前IL-1的产生至关重要。θ由于IL-1θ的过度产生和NF-κB的失调是克罗恩病的标志，因此CARD8在本文中被认为是炎症性肠病的危险基因。在两项英国研究中，检测到CARD8与克罗恩病之间的显著关联性，这对rs2043211处C等位基因的非同义单核苷酸多态性(SNP)的次要等位基因具有风险影响。该SNP引入了提前终止密码子，导致表达了严重截短的蛋白质。这种变异的CARD8蛋白无法抑制NF-κB活性，从而导致NLRP3炎性小体底物前-IL-1θ的组成型产生。据信NLRP3基因中的功能获得性突变(例如，本文所述的任何功能获得性突变，例如本文所述的NLRP3基因中的任何功能获得性突变)与CARD8基因(例如rs2043211处的C等位基因)中的功能丧失性突变组合导致与NLRP3炎性小体表达和/或活性增加相关的疾病的发展。预测例如在NLRP3基因中具有功能获得性突变和/或在CARD8基因中具有功能丧失性突变的患者对用NLRP3拮抗剂的治疗显示出改善的治疗应答。
设计研究以确定：NLRP3拮抗剂是否抑制来自克罗恩病或溃疡性结肠炎患者的细胞和活检样本中的炎性小体功能和炎症活性；以及特定遗传性变型是否鉴定出最有可能对用NLRP3拮抗剂的治疗产生应答的克罗恩病或溃疡性结肠炎患者。
该研究的次要目的是：确定NLRP3拮抗剂是否降低克罗恩病和溃疡性活检样品中的炎性小体活性(将克罗恩病和溃疡性结肠炎的结果与对照患者的结果进行比较)；确定NLRP3拮抗剂是否降低克罗恩病和溃疡性结肠炎样品中的炎症性细胞因子RNA和蛋白质表达；确定来自处于抗TNFα剂抗性状态的患者的活检样品中NLRP3、ASC、和IL-1θ的基线(未经离体治疗)RNA水平是否较高；以及根据编码ATG16L1、NLRP3和CARD8的基因中特定遗传突变的存在(例如，本文所述的ATG16L1基因、NLRP3基因、和CARD8基因中的任何突变)对结果进行分层。
方法
·评价NLRP3RNA的基线表达并定量NLRP3拮抗剂在来自克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的疾病组织活检中对炎性小体活性的抑制作用。
·基于用纳米串(Nanostring)测量的炎症性基因RNA的表达下降，确定NLRP3拮抗剂治疗是否降低来自克罗恩病患者的疾病活检中的炎症应答。
·对患者DNA进行测序，以检测ATG16L1基因、NLRP3基因和CARD8基因中的特定遗传突变(例如，本文所述的这些基因中的任何示例性突变)，并且然后根据这些遗传突变的存在将功能测定的结果分层。
实验设计
·人受试者和组织：
研究了从未接受过抗TNFα治疗或对抗TNFα治疗有抗性的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中的疾病区域的内窥镜或手术活检；另外还研究了来自对照患者的活检(监视结肠镜检查或结肠直肠癌患者的无炎症区域)。
·离体治疗模型：
适当确定的器官或LPMC培养
·待测量的终点：
在离体治疗之前--NLRP3RNA水平
在离体治疗之后-炎性小体活性(加工的IL-1θ、加工的半胱天冬酶-1、或分泌型Il-1θ)；炎症性细胞因子的RNA(纳米串)；有生活力的T细胞数和/或T细胞凋亡。
·数据分析计划：
■确定NLRP3拮抗剂治疗是否降低加工的IL-1θ、加工的半胱天冬酶-1或分泌型Il-1θ、和炎症性细胞因子RNA水平。
■根据活检时的治疗状态和NLRP3基因、CARD8基因、和ATG16L1基因中的遗传突变(例如，本文所述的这些基因的任何示例性遗传突变)的存在，对应答数据进行分层。
实例2.用NLRP3拮抗剂治疗抗TNFα抗性患者
PLoS One[公共科学图书馆综合]2009年11月24日；4(11):e7984描述，在首次英夫利昔单抗(抗TNFα剂)之前和在其后4-6周在来自皮质类固醇和/或免疫抑制难治性的溃疡性结肠炎患者的活跃发炎粘膜中并且在来自对照患者的正常粘膜中内窥镜检查时获得粘膜活检。针对基于首次英夫利昔单抗后4-6周时的内窥镜检查和组织学发现的对英夫利昔单抗的应答将该研究中的患者分类为应答者或非应答者。这些活检的转录组学RNA表达水平通过本文所披露的发明的发明人从公共可获得的基因表达综合GSE 16879获取(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/？acc＝GSE16879)。使用GEO2R(可在相同网址上获得的工具)分别基于探针组207075_at和205067_at确定编码NLRP3和IL-1β的RNA的表达水平。出人意料地发现，在克罗恩病中，对英夫利昔单抗(抗TNFα剂)无应答的患者与应答性患者相比具有更高的NLRP3和IL-1βRNA表达(图1和图2)。发现与英夫利昔单抗(抗TNFa剂)应答性患者相比，对英夫利昔单抗(抗TNFa剂)无应答的UC患者中的NLRP3和IL-1βRNA表达更高的类似出人意料的结果(图3和图4)。
在本文中假设抗TNFα剂非应答者中NLRP3和IL1βRNA表达水平的所述更高水平导致NLRP3激活，这进而导致释放诱导IL-23产生的IL-1β，从而导致对抗TNFα剂的所述抗性。因此，用NLRP3拮抗剂治疗克罗恩和UC抗TNFα非应答者将预防该级联，并且因此预防对抗TNFα剂的非应答性的发展。实际上，对抗TNFα剂的抗性在其他炎症性或自身免疫性疾病中是常见的。因此，使用NLRP3拮抗剂来治疗炎症性或自身免疫性疾病将阻断导致对抗TNFα剂的非应答性的机制。因此，使用NLRP3拮抗剂将增加炎症性或自身免疫性疾病患者对抗TNFα剂的敏感性，导致用于治疗这些疾病的抗TNFα剂的剂量减少。因此，NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂的组合可以用于治疗其中TNFα过表达的疾病，如炎症性或自身免疫性疾病，以避免患者的这种对抗TNFα剂的非应答性发展。优选地，这种组合治疗可以用于治疗IBD，例如克罗恩病和UC。
此外，使用NLRP3拮抗剂提供了用于治疗其中TNFα过表达的疾病的抗TNFα剂的替代物。因此，NLRP3拮抗剂提供了炎症性或自身免疫性疾病，如IBD(例如，克罗恩病和UC)的抗TNFα剂的替代物。
还已知全身性抗TNFα剂增加感染风险。然而，肠道限制性NLRP3拮抗剂提供肠道靶向治疗(即非全身性治疗)，从而预防此类感染。因此，与抗TNFα药剂相比，用肠道限制性NLRP3拮抗剂治疗TNFα肠道疾病如IBD(即克罗恩病和UC)具有降低感染风险的附加优势。
所提议的实验：
确定非活动性疾病患者、活动性疾病患者、对皮质类固醇有抗性的活动性疾病患者、对TNF阻断剂有抗性的活动性疾病患者中LPMC和上皮细胞中的NLRP3和半胱天冬酶-1的表达。LPMC和上皮细胞中的NLRP3和半胱天冬酶-1的表达通过RNAScope技术分析。活性NLRP3特征基因的表达通过纳米串技术分析。用来做对照的5个样品、来自活动性CD病灶的5个样品、和来自活动性UC病灶的5个样品进行用于确定可行性的实验性分析。
实例4.研究
提出了NLRP3拮抗剂在来自疾病在临床上被认为对抗TNF疗法有抗性或无应答的IBD患者的活检样品中逆转了对抗TNF抗性诱导的T细胞消耗/凋亡。
设计研究以确定：NLRP3拮抗剂是否抑制来自克罗恩病或溃疡性结肠炎患者的细胞和活检样本中的炎性小体功能和炎症活性；以及NLRP3拮抗剂是否在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中与抗TNFα疗法协同作用。
该研究的次要目的是：确定NLRP3拮抗剂是否降低克罗恩病和溃疡性活检样品中的炎性小体活性(将克罗恩病和溃疡性结肠炎的结果与对照患者的结果进行比较)；确定NLRP3拮抗剂是否降低克罗恩病和溃疡性结肠炎样品中的炎症性细胞因子RNA和蛋白质表达；确定在不存在与抗TNFα抗体的共同治疗时NLRP3拮抗剂是否诱导克罗恩病和溃疡性结肠炎样品中的T细胞消耗；以及确定来自处于抗TNFα剂抗性状态的患者的活检样品中NLRP3、ASC、和IL-1β的基线(未经离体治疗)RNA水平是否较高。
方法
·评价NLRP3RNA的基线表达并定量NLRP3拮抗剂在来自克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的疾病组织活检中对炎性小体活性的抑制作用。
·确定在NLRP3拮抗剂与抗TNF抗体之间是否关于对来自克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的疾病活检中的T细胞消耗/凋亡的影响存在协同作用。
·基于用纳米串(Nanostring)测量的炎症性基因RNA的表达下降，确定NLRP3拮抗剂治疗是否降低来自克罗恩病患者的疾病活检中的炎症应答。
实验设计
·人受试者和组织：
研究了从未接受过抗TNFα治疗或对抗TNFα治疗有抗性的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中的疾病区域的内窥镜或手术活检；另外还研究了来自对照患者的活检(监视结肠镜检查或结肠直肠癌患者的无炎症区域)。
·离体治疗模型：
适当确定的器官或LPMC培养
·离体治疗：
NLRP3拮抗剂(2种浓度)、阴性对照(赋形剂)、阳性对照(半胱天冬酶-1抑制剂)，各自在抗TNF抗体的存在或不存在下，所述抗TNF抗体在适于区分来自抗TNF抗性和抗TNF敏感性克罗恩病患者的活检之间的T细胞凋亡差异的浓度下。每种治疗条件至少在一式两份样品中评价。
·待测量的终点：
在离体治疗之前--NLRP3RNA水平
在离体治疗之后-炎性小体活性(加工的IL-1β、加工的半胱天冬酶-1、或分泌型Il-1β)；炎症性细胞因子的RNA(纳米串)；有生活力的T细胞数和/或T细胞凋亡。
·数据分析计划：
■确定NLRP3激动剂共同治疗是否增加应答于抗TNF的T细胞凋亡/消耗。
■确定NLRP3RNA表达的水平是否与没有接受过抗TNF治疗的样品相比在TNF抗性克罗恩病和溃疡性结肠炎样品中更大。
■确定NLRP3拮抗剂治疗是否降低加工的IL-1β、加工的半胱天冬酶-1或分泌型Il-1β、和炎症性细胞因子RNA水平。
生物学测定-在THP-1细胞中的尼日利亚菌素(Nigericin)刺激的IL-1b分泌测定
将单核细胞的THP-1细胞(ATCC：TIB-202)根据提供商的说明书维持在RPMI培养基(RPMI/Hepes+10％胎牛血清+丙酮酸钠+0.05mMβ-巯基乙醇(1000x原液)+青霉素-链霉素)中。将细胞用0.5μM佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA；西格玛公司(Sigma)#P8139)批量分化3小时，更换培养基，并且将细胞以50,000个细胞/孔铺种在384孔平底细胞培养板(葛莱娜公司(Greiner)，#781986)中，并且使其分化过夜。将化合物于DMSO中的1:3.16连续稀释系列以1:100添加至细胞并且孵育1小时。将NLRP3炎性小体通过添加15μM(最终浓度)尼日利亚菌素(恩佐生命科学公司(Enzo Life Sciences)，#BML-CA421-0005)激活，并且将细胞孵育3小时。移取出10μL上清液，并且使用HTRF测定(CisBio公司，#62IL1PEC)根据制造商的说明书监测IL-1β水平。通过向细胞培养板中直接添加PrestoBlue细胞生活力试剂(生命技术公司(Life Technologies)，#A13261)来监测生活力和细胞焦亡。
其他实施例
应当理解，虽然已经结合详细描述对本发明进行了描述，但前面的描述旨在说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附的权利要求书的范围限定。其他方面、优点和修改都在下列权利要求书的范围内。
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Claims (41)

1.一种NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中治疗或预防由TNF-α介导的病症，其中将所述NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。
2.用于根据权利要求1所述使用的NLRP3拮抗剂，其中所述受试者对用抗TNFα剂的治疗有抗性。
3.用于根据任何前述权利要求所述使用的NLRP3拮抗剂，其中所述病症是肠道疾病或障碍。
4.用于根据任何前述权利要求所述使用的NLRP3拮抗剂，其中所述NLRP3拮抗剂是肠道靶向的NLRP3拮抗剂。
5.用于根据任何前述权利要求所述使用的NLRP3拮抗剂，其中所述病症是炎症性肠病。
6.用于根据任何前述权利要求所述使用的NLRP3拮抗剂，其中所述病症是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
7.一种药物组合物，其包含NLRP3拮抗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，用于根据任何前述权利要求所述使用。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含抗TNFα剂，优选地，其中所述抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗，更优选地，其中所述抗TNFα剂是阿达木单抗。
9.一种NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂的药物组合，用于根据权利要求1至6中任一项所述使用，优选地其中所述抗TNFα剂是英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗，更优选地，其中所述抗TNFα剂是阿达木单抗。
10.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括：
a.鉴定对抗TNFα剂具有抗性的受试者；并且
b.向所述鉴定的受试者施用治疗，所述治疗包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
11.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向鉴定为对抗TNFα剂具有抗性的受试者施用治疗，所述治疗包括治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。
12.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(b)进一步包括相比于参考水平鉴定所述受试者为在从所述受试者获得的细胞中，还具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高。
13.根据权利要求11所述的方法，其中相比于参考水平，所述鉴定的受试者在从所述受试者获得的细胞中还具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述NLRP3炎性小体活性是以下中的任一项：IL-18或IL-1β的分泌；半胱天冬酶-1活性；脂质运载蛋白-2；S100A8；和S100A9。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述将所述受试者鉴定为还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种的水平。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述将所述受试者鉴定为还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1mRNA中的一种或多种的水平。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的鉴定的受试者已经确定具有NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种的水平升高的细胞。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的鉴定的受试者已经确定具有NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，除所述NLRP3拮抗剂外，所述方法进一步包括施用治疗有效量的抗TNFα剂。
20.一种降低在有需要的受试者中对抗TNFα剂产生抗性的风险的方法，所述方法包括：
a.向有需要的受试者施用治疗有效量的抗TNFα剂和治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述抗TNFα剂和所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体基本上同时施用。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述抗TNFα剂和所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体配制成单一剂型。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体在施用所述抗TNFα剂之前施用于所述受试者。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述抗TNFα剂在施用所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体之前施用于所述受试者。
25.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向相比于参考水平，鉴定为在从受试者获得的细胞中具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者施用包括以下的治疗(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体，以及(ii)治疗有效量的抗TNFα剂。
26.根据权利要求10至24中任一项所述的方法，其中所述受试者已被诊断或鉴定为患有炎症性或自身免疫性障碍。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述炎症性或自身免疫性障碍选自由以下组成的组：镰状细胞疾病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎、斑块型银屑病、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎症性肠病、白塞氏病、多发性大动脉炎、动脉粥样硬化、痛风、牛皮癣、感染性疾病、哮喘、消化性溃疡、牙周炎、皮炎、憩室炎、纤维肌痛、肝炎、系统性红斑狼疮、肾炎、阑尾炎、滑囊炎、膀胱炎、脑炎、牙龈炎、脑膜炎、脊髓炎、神经炎、咽炎、静脉炎、前列腺炎、鼻炎、鼻窦炎、肌腱炎、睾丸附睾炎、扁桃体炎、尿道炎、血管炎、阴道炎、乳糜泻、憩室炎、肾小球肾炎、化脓性汗腺炎、超敏反应、间质性膀胱炎、扁平苔癣、肥大细胞活化综合征、肥大细胞增多症、耳炎、盆腔炎、再灌注损伤、风湿热、鼻炎、肉状瘤病、移植物抗宿主病、血管炎、变态反应、癌症、HIV、AIDS、硬皮病、舍格伦综合征、抗磷脂抗体综合征、心肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、亚急性细菌性心内膜炎、抗肾小球基底膜肾炎、间质性膀胱炎、狼疮性肾炎、自身免疫性肾炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、抗合成酶综合征、斑秃、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性黄体酮皮炎、自身免疫性荨麻疹、大疱性类天疱疮、疤痕性类天疱疮、疱疹样皮炎、盘状红斑狼疮、获得性大疱性表皮松解、结节性红斑、妊娠性天疱疮、硬化性苔癣、线性IgA疾病、硬斑病、寻常性天疱疮、急性痘疮样苔藓样糠疹、哈二氏病、牛皮癣、系统性硬皮病、白癜风、爱迪生氏病、自身免疫多内分泌腺病综合征1型、2型或3型、自身免疫性胰腺炎、糖尿病1型、自身免疫性甲状腺炎、奥德甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性卵巢炎、子宫内膜异位症、自身免疫性睾丸炎、干燥综合征、自身免疫性肠病、显微镜性结肠炎、抗磷脂综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性淋巴细胞增生综合征、自身免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性血小板减少性紫癜、冷凝集素病、原发性混合型冷球蛋白血症、埃文斯综合征、恶性贫血、纯红细胞再生障碍、血小板减少症、痛性肥胖症、成人发作斯蒂尔氏病、强直性脊柱炎、CREST综合征、药物狼疮、肌健端炎相关的关节炎、嗜酸性筋膜炎、费尔蒂综合征、IgG4相关的疾病、幼年型关节炎、莱姆病、混合性结缔组织病(MCTD)、复发性风湿病、罗二氏综合征、帕森吉-特纳综合征、银屑病关节炎、反应性关节炎、复发性多软骨炎、腹膜后纤维化、风湿热、肉状瘤病、施尼茨勒综合征、未分化结缔组织病、皮肌炎、纤维肌痛、包涵体肌炎、重症肌无力、神经性肌强直、副肿瘤性小脑变性、多发性肌炎、急性播散性脑脊髓炎、急性运动性轴索神经病、抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎、巴洛同心性硬化、比克斯塔夫氏脑炎、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变、格巴二氏综合征、桥本脑病、自发性炎性脱髓鞘疾病、兰伯特-伊顿肌无力综合征、多发性硬化症、奥舒兰综合征、与链球菌相关的儿科自身免疫性神经精神障碍、渐进性炎症神经病变、不安腿综合征、僵人综合征、西登哈姆舞蹈病、横贯性脊髓炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性葡萄膜炎、柯根氏综合征、格雷夫斯眼病、中间体葡萄膜炎、木样结膜炎、蚕蚀性角膜溃疡、视神经脊髓炎、眼球阵挛-肌阵挛综合征、视神经炎、巩膜炎、苏萨克氏综合征、交感性眼炎、痛性眼肌麻痹综合征、自身免疫性内耳疾病、梅尼埃病、白塞氏病、伴有多血管炎的嗜酸性肉芽肿病、巨细胞动脉炎、肉芽肿伴多血管炎、IgA血管炎、川崎氏病、白细胞碎裂性血管炎、狼疮性血管炎、显微镜下多血管炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、荨麻疹性血管炎、血管炎、原发性免疫缺陷、慢性疲劳综合征、复杂性局部疼痛综合征、嗜酸粒细胞性食管炎、胃炎、间质性肺病、POEMS综合征、雷诺现象、原发性免疫缺陷、和坏疽性脓皮病。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述炎症性或自身免疫性障碍是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
29.根据权利要求25所述的方法，其中所述炎症性或自身免疫性障碍是炎症性肠综合征。
30.根据权利要求10-28中任一项所述的方法，其中所述抗TNFα剂是抗体或抗原结合抗体片段，或可溶性TNFα受体。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述抗体选自由以下组成的组：阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、CDP571、和培戈-瑟托利珠单抗。
根据权利要求10-28中任一项所述的方法，其中所述抗TNFα剂是以下中的任一项：TNFα受体的下游信号传导组分的小分子抑制剂；抑制性核酸；或融合蛋白。
32.根据权利要求10-30中任一项所述的方法，其中所述NLRP3拮抗剂是抑制性核酸。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述抑制性核酸是短干扰RNA、反义核酸、或核酶。
34.根据权利要求10-30中任一项所述的方法，其中所述NLRP3拮抗剂是具有式I-XII中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求1-86中任一项所述的方法，其中所述NLRP3拮抗剂是表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐。
36.一种治疗受试者的方法，所述方法包括向鉴定为具有相比于参考水平而言NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的细胞的受试者施用治疗有效量的NLPR3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。
37.根据权利要求35中任一项所述的方法，其中所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自所述受试者的细胞中的NLRP3基因中的功能获得性突变。
38.根据权利要求35或36中任一项所述的方法，其中所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自所述受试者的细胞中的CARD8基因中的功能丧失性突变。
39.根据权利要求35中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或被怀疑患有克罗恩病，炎症性肠病(IBD)，或其他胃肠、自身免疫性、或自身炎症性障碍。
40.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NLRP3拮抗剂是具有式VII的化合物
Figure FDA0002935257370000071
其中
m＝0、1或2
n＝0、1或2
o＝1或2
p＝0、1、2或3
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式VII的NH(CO)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3元至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2 C3-C7环烷基或所述R1或R2 3至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、和C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5元至10元杂芳基)、OCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)、NHCO(3元至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合至五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5元至10元杂芳基)和NHCO(3元至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3元至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5元至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和
Figure FDA0002935257370000101
其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
或其药学上可接受的盐。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述NLRP3拮抗剂是至少一种选自由以下组成的组的化合物：表11、表12、表13、表14中的化合物，及其药学上可接受的盐。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111094242A (zh) * 2017-07-24 2020-05-01 诺华炎症研究公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
WO2023098613A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 南京明德新药研发有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物的制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11370776B2 (en) 2017-07-07 2022-06-28 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US11926600B2 (en) 2017-08-15 2024-03-12 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US11542255B2 (en) 2017-08-15 2023-01-03 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
PE20200758A1 (es) 2017-08-15 2020-07-27 Inflazome Ltd Sulfonilureas y sulfoniltioureas como inhibidores de nlrp3
EP3692020A1 (en) 2017-10-03 2020-08-12 Inflazome Limited Novel compounds
MA50567A (fr) 2017-11-09 2020-09-16 Inflazome Ltd Nouveaux composés de sulfonamide carboxamide
EP3759078A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
US11834433B2 (en) 2018-03-02 2023-12-05 Inflazome Limited Compounds
EP3759077A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3759103A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
MA53170A (fr) 2018-07-20 2021-05-26 F Hoffmann La Roche Sa Composés de sulfonylurée en tant qu'inhibiteurs de l'activité de l'interleukine 1
WO2021002887A1 (en) * 2019-07-02 2021-01-07 Novartis Inflammasome Research, Inc. Gut-targeted nlrp3 antagonists and their use in therapy
MX2022005732A (es) * 2019-11-12 2022-06-09 Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd Derivado de amida y metodo de preparacion para el mismo y uso del mismo en medicina.
WO2022047758A1 (en) * 2020-09-05 2022-03-10 Zhejiang University Genetical disease modelling using mammals having nlrp3 mutation
JP2024508728A (ja) * 2021-02-10 2024-02-28 ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッド Ｎｌｒｐ３阻害剤としての化合物
US11932630B2 (en) 2021-04-16 2024-03-19 Novartis Ag Heteroaryl aminopropanol derivatives
CN116917282A (zh) * 2021-05-10 2023-10-20 成都百裕制药股份有限公司 酰胺衍生物及其应用
CN117693340A (zh) * 2021-07-23 2024-03-12 诺华股份有限公司 Nlrp3抑制剂治疗骨关节炎的给药方案
US20230416412A1 (en) * 2022-05-31 2023-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Prevention or mitigation of t-cell engaging agent-related adverse effects
WO2024023696A1 (en) * 2022-07-27 2024-02-01 Novartis Ag Dosing regimen for a nlrp3 inhibitor

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003045400A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Combination of an il-1/18 inhibitor with a tnf inhibitor for the treatment of inflammation
WO2017123672A1 (en) * 2016-01-12 2017-07-20 Lawrence Chan Combination treatment for inflammatory diseases
WO2017184624A1 (en) * 2016-04-18 2017-10-26 Ifm Therapeutics, Inc Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5116742A (en) 1986-12-03 1992-05-26 University Patents, Inc. RNA ribozyme restriction endoribonucleases and methods
US4987071A (en) 1986-12-03 1991-01-22 University Patents, Inc. RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods
CA2485553A1 (en) 1989-09-05 1991-03-21 Immunex Corporation Tumor necrosis factor - .alpha. and - .beta. receptors
CZ365392A3 (en) * 1991-12-20 1993-10-13 Lilly Co Eli Sulfonimidamide derivative, process for preparing thereof and a pharmaceutical preparation in which it is contained
CA2123593C (en) 1992-09-15 2000-03-14 Craig A. Smith Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists
US5705398A (en) 1994-03-02 1998-01-06 The Scripps Research Institute Methods for identifying inhibitors of LPS-mediated LBP binding
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
DK0929578T3 (da) 1996-02-09 2003-08-25 Abbott Lab Bermuda Ltd Humane antistoffer, der binder human TNFalfa
CN102060806A (zh) * 2003-09-11 2011-05-18 iTherX药品公司 细胞因子抑制剂
WO2006133286A2 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Treatment of tnf antagonist-resistant inflammatory disorders and related methods
US8884006B2 (en) 2011-09-19 2014-11-11 University Of Puerto Rico Small-molecule inhibitors of Rac1 in metastatic breast cancer
US9714288B2 (en) 2014-09-30 2017-07-25 The Regents Of The University Of California Antisense compounds and uses thereof
US20180008629A1 (en) * 2015-01-29 2018-01-11 Yale University Compositions and Methods for Treating NLRP3 Inflammasome-Related Diseases and Disorders
CN113582889A (zh) * 2015-02-16 2021-11-02 昆士兰大学 磺酰脲和相关化合物及其用途
WO2017079352A2 (en) * 2015-11-04 2017-05-11 Idera Pharmaceuticals, Inc. Compositions for inhibiting nlrp3 gene expression and uses thereof
FR3046933B1 (fr) * 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
ES2940611T3 (es) 2016-04-18 2023-05-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
PE20212077A1 (es) * 2017-07-07 2021-10-28 Inflazome Ltd Nuevos compuestos sulfonamida de carboxamida
EP3658538B1 (en) * 2017-07-24 2023-04-19 Novartis AG Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
RS65492B1 (sr) * 2017-07-24 2024-05-31 Novartis Ag Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću nlrp
WO2019166624A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003045400A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Combination of an il-1/18 inhibitor with a tnf inhibitor for the treatment of inflammation
WO2017123672A1 (en) * 2016-01-12 2017-07-20 Lawrence Chan Combination treatment for inflammatory diseases
WO2017184624A1 (en) * 2016-04-18 2017-10-26 Ifm Therapeutics, Inc Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111094242A (zh) * 2017-07-24 2020-05-01 诺华炎症研究公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
CN111094242B (zh) * 2017-07-24 2024-02-09 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
WO2023098613A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 南京明德新药研发有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物的制备方法

Also Published As

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