KR20210030947A - Nlrp3 길항제를 사용한 tnf 억제제 저항성 대상체를 위한 치료 방법 또는 치료제의 선택 방법 - Google Patents

Nlrp3 길항제를 사용한 tnf 억제제 저항성 대상체를 위한 치료 방법 또는 치료제의 선택 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20210030947A
KR20210030947A KR1020217003092A KR20217003092A KR20210030947A KR 20210030947 A KR20210030947 A KR 20210030947A KR 1020217003092 A KR1020217003092 A KR 1020217003092A KR 20217003092 A KR20217003092 A KR 20217003092A KR 20210030947 A KR20210030947 A KR 20210030947A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
subject
nlrp3
disease
syndrome
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020217003092A
Other languages
English (en)
Inventor
루이지 프랜치
쇼미르 고쉬
개리 글릭
제이슨 카츠
앤서니 윌리엄 주니어 오피파리
윌리엄 로쉬
한스 마틴 자이델
둥-밍 선
샹카르 벤카트라만
데이비드 귄터 윈클러
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20210030947A publication Critical patent/KR20210030947A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6813—Hybridisation assays
    • C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/12—Type of nucleic acid catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 치료적 유효량의 NLPR3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 대상체를 치료하는 방법, 대상체를 위한 치료제를 선택하는 방법, 치료를 위한 대상체를 선택하는 방법, 및 임상 연구에 참여할 대상체를 선택하는 방법(치료적 유효량의 NLRP3 길항제의 투여를 포함함)이 본원에 제공된다. 또한 항-TNFα제에 대한 저항성을 갖는 대상체를 치료하는 방법 및 항-TNFα제를 사용한 치료의 효능을 결정하는 방법이 제공된다. 또한 NLRP3 길항제와 항-TNFα제의 조합물로 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

Description

NLRP3 길항제를 사용한 TNF 억제제 저항성 대상체를 위한 치료 방법 또는 치료제의 선택 방법
본 발명은 부분적으로, NLRP3 길항제의 투여를 포함하는 대상체의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 부분적으로, NLRP3 길항제, NLRP3 길항제와 항-TNFα제, 또는 NLRP3 길항제 및 항-TNFα제를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체에서 TFN 관련 질환 및 항-TNFα 저항성을 치료하기 위한 방법, 조합물 및 조성물에 관한 것이다.
NLRP3 인플라마좀은 염증 과정의 구성요소이며, 이의 비정상적 활성화는 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS)과 같은 유전성 장애를 발병시킨다. 유전성 CAPS 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS), 및 신생아-발병 다기관 염증성 질환(NOMID)은 NLRP3의 기능 획득 돌연변이와 관련이 있는 것으로 보고된 징후의 예이다.
NLRP3의 변화는 장 질환(예를 들어, 크론병(Crohn's disease, CD), 궤양성 대장염(UC), 염증성 장질환(IBD)), 신장 질환(예를 들어, 급성 및 만성 신장 손상), 폐 질환(예를 들어, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 특발성 폐 섬유증), 간 질환(예를 들어, 비알코올성 지방간염(NASH), 바이러스성 간염, 간경변), 대사 장애(예를 들어, 제2형 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 비만, 통풍), 근골격계 질환(예를 들어, 경피증), 취장 질환(예를 들어, 급성 및 만성 췌장염), 피부 질환(예를 들어, 건선), 자가면역 질환(예를 들어, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 자가면역성 갑상선염, 애디슨병(Addison's disease)), 중추신경계 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 축삭 경화증 및 파킨슨병), 혈관 장애(예를 들어, 거대 세포 동맥염), 뼈의 장애(예를 들어, 골관절염, 골다공증), 안질환(예를 들어, 녹내장 및 황반 변성), HIV 및 AIDS와 같은 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환, 악성 빈혈, 암 및 노화를 포함하지만 이로 한정되지 않는 수많은 복합성 질환의 병인과 관련되어 있다.
염증성 또는 자가면역 질환이 있는 몇몇 환자는 항-TNFα제를 사용하여 치료를 받는다. 그러한 환자의 소집단은 항-TNFα제를 사용한 치료에 대하여 저항성을 나타낸다. 항-TNFα제에 대한 환자의 저항성을 감소시키는 방법을 개발하는 것이 바람직하다.
상기의 관점에서, 항-TNFα제의 사용을 없애거나 최소화하도록, 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하는 대안적인 요법(예를 들어 NLRP3 인플라마좀 억제제)을 개발하는 것이 또한 바람직할 것이다.
궤양성 대장염(UC) 및 크론병(CD)을 포함하는 장 질환(IBD)은 장에서의 장벽 기능 장애 및 제어되지 않은 염증 및 점막 면역 반응을 특징으로 하는 만성 질환이다. 수많은 염증 경로가 IBD의 진행과 관련이 있으며, 종양 괴사 인자-알파(TNF-α) 차단과 같은 항염증 요법이 임상에서 효능을 나타내었다(문헌[Rutgeerts P et al N Engl J Med 2005; 353:2462-76]). 그러나, 항-TNF 요법은 완전한 효능을 나타내지 않으며 IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-21, 및 IL-23과 같은 다른 사이토카인이 IBD에서의 염증성 질환 병리를 유발하는 것으로 나타났다(문헌Neurath MF Nat Rev Immunol 2014;14;329 -42]). IL-1β 및 IL-18은 병원성 위험 신호(pathogenic danger signal)에 응답하여 NLRP3 인플라마좀에 의해 생성되며, IBD에서 역할을 하는 것으로 나타났다. 항-IL-1β 요법은 CARD8 또는 IL-10R에서의 유전자 돌연변이에 의해 유발되는 IBD를 갖는 환자에서 효능이 있고(문헌[Mao L et al, J Clin Invest 2018;238:1793-1806, Shouval DS et al, Gastroenterology 2016;151 :1100-1104]), IL-18 유전자 다형성은 UC와 관련되어 있고(문헌[Kanai T et al, Curr Drug Targets 2013;14:1392-9]), NLRP3 인플라마좀 억제제는 IBD의 쥣과 모델에서 효능이 있는 것으로 나타났다(문헌[Perera AP et al, Sci Rep 2018;8 :8618]). IBD 환자의 점막 고유층(lamina propria)에서 분리된 상주 장 면역 세포는, 자발적으로 또는 LPS에 의해 자극될 때, IL-1β를 생성할 수 있으며, 이러한 IL-1β 생성은 NLRP3 길항제의 생체 외 첨가에 의해 차단될 수 있다. 인플라마좀-유발 IL-1β 및 IL-18이 IBD 병리에서 역할을 한다는 것을 나타내는 강력한 임상 및 전임상 증거에 기초하여, NLRP3 인플라마좀 억제제는 UC, 크론병, 또는 IBD 환자 하위세트를 위한 효과적인 치료 옵션이 될 수 있음이 명백하다. 이러한 환자 하위세트는 IL-1β, IL-6, 및 IL-18을 포함하는 인플라마좀 관련 사이토카인의 말초 또는 장 수준에 의해, IBD 환자가 ATG16L1, CARD8, IL-10R, 또는 PTPN2를 포함하는 유전자의 돌연변이와 같은 NLRP3 인플라마좀 활성화를 갖게 하는 유전적 요인에 의해 (문헌[Saitoh T et al, Nature 2008;456:264, Spalinger MR, Cell Rep 2018;22 :1835]), 또는 TNF 요법에 반응하지 않는 것과 같은 다른 임상적 근거에 의해 정의될 수 있다.
항-TNF 요법은 크론병에 대한 효과적인 치료 옵션이지만, 환자의 40%가 반응하지 않는다. 무반응성 CD 환자의 1/3은 치료 시작 시에 항-TNF 요법에 반응하지 않는 한편, 또 다른 1/3은 시간 경과에 따라 치료에 대한 반응성을 잃는다(2차 무반응). 2차 무반응은 항-약물 항체의 생성, 또는 환자를 항-TNF에 대해 탈감작시키는 면역 구획의 변화로 인한 것일 수 있다(문헌[Ben- Horin S et al, Autoimmun Rev 2014;13:24-30, Steenholdt C et al Gut 2014;63 :919-27]). 항-TNF는 장에서 병원성 T 세포 아폽토시스를 유발함으로써 IBD의 염증을 감소시키므로, T 세포 매개 염증 반응을 없앤다(문헌[Van den Brande et al Gut 2007:56:509-17]). TNF-반응성 환자와 비교하여 TNF-무반응성 CD 환자의 장에서 NLRP3 발현이 증가되고 IL-1β의 생성이 증가되며(문헌[Leal RF et al Gut 2015;64:233-42]), 이는 NLRP3 인플라마좀 경로 활성화를 시사한다. 게다가, TNF-수용체 2(TNF-R2)의 발현이 증가되는데, 이는 T 세포의 TNF-매개 증식을 가능하게 한다(문헌[Schmitt H et al Gut 2018;0 :1-15]). 장에서 IL-1β 신호 전달은 Th1/17 세포로의 T 세포 분화를 촉진하며, 이는 항-TNF-a 매개 아폽토시스를 피할 수 있다. 그러므로 NLRP3 인플라마좀 활성화는 장에서 병원성 T 세포를 항-TNF-α 매개 아폽토시스에 대해 감작함으로써 항-TNF-α 요법에 대한 CD 환자의 무반응성을 유발할 가능성이 있다. TNF-저항성 크론병 환자의 장에서 분리한 면역 세포로부터의 실험 데이터는 이러한 세포가 자발적으로 IL-1β를 방출하며, 이는 NLRP3 길항제의 첨가에 의해 억제될 수 있음을 나타낸다. NLRP3 인플라마좀 길항제는 (부분적으로는 IL-1β 분비를 차단함으로써) 항-TNF 무반응성을 초래하는 메커니즘을 억제하여, 항-TNF 요법에 대해 환자를 재감작시킬 것으로 예상될 것이다. 항-TNF 요법을 받지 않은 IBD 환자에서, NLRP3 길항제를 사용한 치료는 무반응을 초래하는 메커니즘을 차단함으로써 1차 및 2차 무반응성을 방지할 것으로 예상될 것이다.
장에서 국부적으로 효과적인 NLRP3 길항제는 단독으로 또는 항-TNF 요법과의 조합으로 IBD; 특히 TNF-저항성 CD를 치료하는 데 효과적인 약물일 수 있다. IL-1β 및 TNF-α 둘 모두의 전신적 억제는 기회 감염 위험성을 증가시키는 것으로 나타났으며(문헌[Genovese MC et al, Arthritis Rheum 2004;50:1412]), 따라서, 오직 염증 부위에서의 NLRP3 인플라마좀을 차단하는 것은 IL-1β 및 TNF-α 둘 모두를 중화시키는 데 내재된 감염 위험성을 감소시킬 것이다. 세포에서의 NLRP3-인플라마좀 유발 사이토카인 분비 분석에서는 강력하지만 MDCK 분석과 같은 투과성 분석에서는 시험관 내 투과성이 낮은 NLRP3 길항제는, 래트 또는 마우스 약동학 실험에서 전신 생체 이용률이 불량하지만, 결장 및/또는 소장에서의 높은 화합물 수준은 장에 제한된 용도에서는 유용한 치료 옵션일 수 있다.
본 발명은, 항-TNFα제와 관련된 상기 문제들을 해결한, IBD를 포함하는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 대안 요법을 제공한다.
본 발명은 NLRP3 길항제를 이용한 치료제에 대한 대상체의 민감성과 상관 관계가 있는 돌연변이 및 mRNA/단백질 발현 프로파일의 발견에 기초한다.
본 발명은 또한 NLRP3 인플라마좀의 억제가 항-TNFα제에 대한 대상체의 민감성을 증가시킬 수 있거나 대상체에서 항-TNFα제에 대한 저항성을 극복할 수 있거나, 또는 항-TNFα제에 대한 대안 요법을 실제로 제공한다는 출원인의 발견에 관한 것이다.
대상체의 치료 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
IBD, 예컨대 UC 및 CD을 포함하는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 그러한 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 NLRP3 작용제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, NLRP3 길항제는 장-표적화된 NLRP3 길항제이다.
대상체의 치료 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 치료적 유효량의 NLPR3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 투여하는 단계를 포함한다.
대상체를 위한 치료제를 선택하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 확인된 대상체를 위해 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를 선택하는 단계를 포함한다.
대상체를 위한 치료제를 선택하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 위해 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를 선택하는 단계를 포함한다.
치료를 위한 대상체를 선택하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 사용한 치료를 위해, 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
치료를 위한 대상체를 선택하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 사용한 치료를 위해, 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
임상 시험 참여를 위한 대상체를 선택하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 암 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 투여를 포함하는 임상 시험에의 참여를 위해, 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
임상 시험 참여를 위한 대상체를 선택하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 투여를 포함하는 임상 시험에의 참여를 위해, 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 NLRP3 유전자의 기능 획득 돌연변이(gain-of-function mutation)를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 CARD8 유전자의 기능 상실 돌연변이(loss-of-function mutation)를 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 CARD8 유전자의 기능 상실 돌연변이를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 NLRP3 유전자의 기능 획득 돌연변이 및 CARD8 유전자의 기능 상실 돌연변이를 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 NLRP3 유전자의 기능 획득 돌연변이 및 CARD8 유전자의 기능 상실 돌연변이를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 유전자의 기능 획득 돌연변이는 Q705K 아미노산 치환을 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 야기한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, CARD8 유전자의 기능 상실 돌연변이는 rs2043211에서의 C 대립유전자이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 및 카스파아제-1 단백질 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 상승된 수준의, NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 및 카스파아제-1 단백질 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 상승된 수준의, NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 크론병, 염증성 장질환(IBD), 또는 다른 위장, 자가면역, 또는 자가염증성 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 T350M 및 R262M 아미노산 치환 중 하나 또는 이들 둘 다를 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자의 돌연변이를 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 T350M 및 R262M 아미노산 치환 중 하나 또는 이들 둘 다를 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 유전적 주기성 발열(hereditary periodic fever)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 A441V, V200M, E629G, 및 L355P 아미노산 치환 중 하나 이상을 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자의 돌연변이를 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 A441V, V200M, E629G, 및 L355P 아미노산 치환 중 하나 이상을 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 R260W, G571R, 및 A354V 아미노산 치환 중 하나 이상을 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자의 돌연변이를 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 R260W, G571R, 및 A354V 아미노산 치환 중 하나 이상을 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 머클-웰스 증후군 (MWS)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 D305N 및 F311S 아미노산 치환 중 하나 또는 이들 둘 다를 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자의 돌연변이를 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 D305N 및 F311S 아미노산 치환 중 하나 또는 이들 둘 다를 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 CINCA 증후군을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 R920Q 아미노산 치환 중 하나 또는 이들 둘 다를 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자의 돌연변이를 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 R920Q 아미노산 치환을 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자의 돌연변이를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 염증이 있는 또는 염증이 없는 난청을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 D21H 아미노산 치환을 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자의 돌연변이를 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 D21H 아미노산 치환을 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 유전성 일과성 각막내피염(keratoendotheliitis fugax hereditaria)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 임의의 신체 부위에 활동성 감염이 존재하는 감염성 질환에 대한 부적절한 숙주 반응을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시 형태에서, 임의의 신체 부위에 활동성 감염이 존재하는 감염성 질환에 대한 부적절한 숙주 반응은 패혈성 쇼크, 파종성 혈관 내 응고, 및 성인 호흡 곤란 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 항원, 항체, 및/또는 보체 침착으로 인한 급성 또는 만성 염증을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 염증성 질환 또는 병태를 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환 또는 병태는 관절염, 담관염, 대장염, 뇌염, 심내막염, 사구체신염, 간염, 심근염, 췌장염, 심낭염, 재관류 손상, 혈관염, 골관절염, COPD, 치주 질환, 포도막염, 피부 T-세포 림프종, 및 점막염, 예컨대 구강 점막염, 식도 점막염, 및 장 점막염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 급성 및 지연성 과민증, 이식편 거부반응, 또는 이식편 대 숙주 질환(GVHD)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 제1형 당뇨병, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 자가면역성 갑상선염, 애디슨병, 악성 빈혈, 다발성 경화증, 염증성 장질환(IBD), 경피증, 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가면역 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시형태에서, IBD는 크론병, 궤양성 대장염, 자가면역성 대장염, 의원성 자가면역성 대장염, 궤양성 대장염, 하나 이상의 화학요법제에 의해 유발된 대장염, 입양 세포 요법을 사용한 치료에 의해 유발된 대장염, GVHD와 같은 하나 이상의 동종면역 질환과 관련된 대장염, 방사선 장염, 콜라겐성 대장염, 림프구성 대장염, 현미경적 대장염, 및 방사선 장염, 셀리악병(Celiac disease), 및 염증성 장 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 대사 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시 형태에서, 대사 장애는 제2형 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 비만, 통풍, 및 가성 통풍으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 중추신경계 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
일부 실시 형태에서, 중추신경계 질환은 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 축삭 경화증, 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 폐 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시 형태에서, 폐 질환은 천식, COPD, 특발성 폐 섬유증, 또는 낭포성 섬유증이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 간 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
일부 실시형태에서, 간 질환은 NASH 증후군, 바이러스성 간염, 및 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 췌장 질환, 예컨대 급성 또는 만성 췌장염을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 신장 질환, 예컨대 급성 또는 만성 신장 손상을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 장 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 대장염을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 피부 질환, 예컨대 건선을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 근골격계 질환, 예컨대 경피증을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 혈관 장애, 예컨대 거대 세포 동맥염을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 뼈 장애, 예컨대 골관절염, 골다공증, 및 골화석증 장애를 갖는다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 안 질환, 예컨대 녹내장 또는 황반 변성, 예컨대 노인성 황반 변성을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 HIV 또는 AIDS와 같은 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 암, 예컨대 비소세포 폐암, 급성 림프모구 백혈병(ALL) (글루코코르티코이드 치료에 대하여 저항성이 있는 환자에서의 ALL), 다발성 골수종, 전골수구 백혈병, 위암, 및 폐암 전이를 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 심혈관계 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
일부 실시 형태에서, 심혈관계 질환은 심근 경색, 졸중, 또는 심부전이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 유전적 주기성 발열, 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군, 골수이형성 증후군(MDS), 랑게르한스 세포 조직구증(LCH), 신생아 발병 다발성 염증 질환, CINCA 증후군, 염증이 있는 난청, 염증이 없는 난청, 유전성 일과성 각막내피염, 규폐증, 석면폐, 또는 만성 신경 피부 관절 증후군을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 외인성 미생물 자극, 지질다당류(LPS), 지질올리고당류, 무라밀 디펩티드(MDP), 니제리신, 마이토톡신, 석면, 및 실리카로 이루어진 군으로부터 선택되는 독성 제제에 노출되었거나 노출된 것으로 의심된다.
치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 항-TNFα제에 대하여 저항성을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 공결정을 포함하는 치료제를 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 항-TNFα제에 대하여 저항성을 갖는 것으로 확인된 대상체에게 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 공결정을 포함하는 치료제를 투여하는 단계를 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체를 위한 치료제를 선택하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 항-TNFα제에 대하여 저항성을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 확인된 대상을 위해 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 공결정을 포함하는 치료제를 선택하는 단계를 포함한다.
항-TNFα제에 대하여 저항성을 갖는 것으로 확인된 대상체를 위해 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를 선택하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 위한 치료제를 선택하는 방법이 본원에서 제공된다.
치료를 위한 대상체를 선택하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 항-TNFα제에 대하여 저항성을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 공결정을 사용한 치료를 위해, 확인된 대상을 선택하는 단계를 포함한다.
치료적 유효 수준의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 사용한 치료를 위해, 항-TNFα제에 대하여 저항성을 갖는 것으로 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 치료를 위한 대상체를 선택하는 방법이 본원에 제공된다.
임상 시험 참여를 위한 대상체를 선택하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 항-TNFα제에 대하여 저항성을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제의 투여를 포함하는 임상 시험에의 참여를 위해, 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제의 투여를 포함하는 임상 시험에의 참여를 위해, 항-TNFα제에 대하여 저항성을 갖는 것으로 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 임상 시험에의 참여를 위한 대상체를 선택하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 단계 (b)는, 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 또한 갖는 것으로 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 확인된 대상체는 또한, 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 대상체를, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 또한 갖는 것으로 확인하는 단계는 NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 및 카스파아제-1 단백질 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 대상체를, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 또한 갖는 것으로 확인하는 단계는 NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 또한 갖는 것으로 확인된 대상체는 상승된 수준의, NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질 및 카스파아제-1 단백질 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 또한 갖는 것으로 확인된 대상체는 상승된 수준의, NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여, 치료적 유효량의 항-TNFα제를 추가로 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 항-TNFα제의 1회 이상의 용량을 대상체에게 투여하는 단계; (b) 단계 (a) 후에 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 탐지하는 단계; 및 (c) NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를, 단계 (b)에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 단계
치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 항-TNFα제의 1회 이상의 용량이 이전에 투여된 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 탐지하는 단계; 및 (b) NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를, 단계 (a)에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를, 항-TNFα제의 1회 이상의 용량을 이전에 투여한 후의 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 기준 수준 발현과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 탐지하는 단계는 NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 및 카스파아제-1 단백질 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체를, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 또한 갖는 것으로 확인하는 단계는 NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 것으로 결정된 대상체는 상승된 수준의, NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 및 카스파아제-1 단백질 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
일부 실시 형태에서, 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 것으로 결정된 대상체는 상승된 수준의, NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여, 치료적 유효량의 항-TNFα제를 추가로 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 항-TNFα제의 1회 이상의 용량을 대상체에게 투여하는 단계; (b) 단계 (a) 후에, 대상체에서 항-TNFα제에 대한 저항성을 탐지하는 단계; 및 (c) NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를, 단계 (b)에서 항-TNFα제에 대한 저항성을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 항-TNFα제의 1회 이상의 용량이 이전에 투여된 대상체에서 항-TNFα제에 대한 저항성을 탐지하는 단계; 및 (b) NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를, 단계 (a)에서 항-TNFα제에 대한 저항성을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를, 항-TNFα제의 1회 이상의 용량이 이전에 투여되고 항-TNFα제에 대한 저항성을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여, 치료적 유효량의 항-TNFα제를 추가로 포함한다.
항-TNFα제에 대한 저항성의 발생 위험 감소를 필요로 하는 대상체에서, 항-TNFα제에 대한 저항성의 발생 위험을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 항-TNFα제 및 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 공결정을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-TNFα제 및 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 공결정은 실질적으로 동시에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 항-TNFα제 및 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정은 단일 투여 형태로 제형화된다.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정은 항-TNFα제의 투여 전에 대상체에게 투여된다.
일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 투여 전에 대상체에게 투여된다.
항-TNFα제에 대한 대상체의 반응성을 예측하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 대상체가, 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 결정하는 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 결정된 대상체가 항-TNFα제를 사용한 치료에 대하여 저항성일 가능성이 증가됨을 확인하는 단계를 포함한다.
대상체로부터 수득된 세포에서 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 결정된 대상체를, 항-TNFα제를 사용한 치료에 대하여 저항성일 가능성이 증가된 것으로 확인하는 단계를 포함하는, 항-TNFα제에 대한 대상체의 반응성을 예측하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 대상체가 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 결정하는 단계는 NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 및 카스파아제-1 단백질 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 대상체가 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 것으로 결정하는 단계는 NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 것으로 결정된 대상체는 상승된 수준의, NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 및 카스파아제-1 단백질 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 것으로 결정된 대상체는 상승된 수준의, NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 항-TNFα 길항제의 용량이 이전에 투여되지 않은 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 본 방법은 항-TNFα제를 사용한 치료에 대하여 저항성일 가능성이 증가된 것으로 확인된 대상체에게, (i) 치료적 유효량의 항-TNFα제 및 (ii) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제를 포함하는 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) (i) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정, 및 (ii) 치료적 유효량의 항-TNFα제를 포함하는 치료제를 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (i) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 공결정, 및 (ii) 치료적 유효량의 항-TNFα제를 포함하는 치료제를, 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체를 위한 치료제를 선택하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 확인된 대상체를 위해 (i) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정, 및 (ii) 치료적 유효량의 항-TNFα제를 포함하는 치료제를 선택하는 단계를 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체를 위한 치료제를 선택하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (i) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 공결정, 및 (ii) 치료적 유효량의 항-TNFα제를 포함하는 치료제를, 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 확인된 대상체를 위해 선택하는 단계를 포함한다.
치료를 위한 대상체를 선택하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) (i) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정, 및 (ii) 치료적 유효량의 항-TNFα제를 사용한 치료를 위해, 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
치료를 위한 대상체를 선택하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (i) 치료적 유효 수준의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정, 및 (ii) 치료적 유효량의 항-TNFα제를 사용한 치료를 위해, 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
임상 시험 참여를 위한 대상체를 선택하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) (i) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정, 및 (ii) 치료적 유효량의 항-TNFα제를 포함하는 치료제의 투여를 포함하는 임상 시험에의 참여를 위해, 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
임상 시험 참여를 위한 대상체를 선택하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 (i) 치료적 유효 수준의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정, 및 (ii) 치료적 유효량의 항-TNFα제를 포함하는 치료제의 투여를 포함하는 임상 시험에의 참여를 위해, 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 IL-18의 분비이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 IL-1β의 분비이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 카스파아제-1 활성이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 리포칼린-2의 수준이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 S100A8의 수준이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 S100A9의 수준이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체를, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인하는 단계는 NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 및 카스파아제-1 단백질 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체를, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인하는 단계는 NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 상승된 수준의, NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 및 카스파아제-1 단백질 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 상승된 수준의, NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 항-TNFα제가 이전에 투여되지 않은 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 염증성 또는 자가면역 장애를 갖는 것으로 진단되거나 확인된 것이다.
일부 실시 형태에서, 염증성 또는 자가면역 장애는 겸상 적혈구병, 류마티스 관절염, 연소성 관절염, 건선성 관절염, 반상 건선, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환, 베체트병(Behcet's disease), 타카야스 동맥염(Takayasu's arteritis), 아테롬성 동맥 경화증, 통풍, 건선, 감염병, 천식, 소화성 궤양, 치주염, 피부염, 게실염, 섬유근통, 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 신염, 맹장염, 활액낭염, 방광염, 뇌염, 치은염, 수막염, 척수염, 신경염, 인두염, 정맥염, 전립선염, 비염, 부비동염, 건염, 고환염, 편도염, 요도염, 혈관염, 질염, 셀리악병, 게실염, 사구체신염, 화농성 한선염, 과민증, 간질성 방광염, 편평 태선, 비만 세포 활성화 증후군, 비만세포증, 이염, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 류마티스 열, 비염, 사르코이드증, 이식편 대 숙주 질환, 혈관염, 알러지, 암, HIV, AIDS, 경피증, 쇼그렌 증후군, 항-인지질 항체 증후군, 심근염, 심근 경색 후 증후군, 심낭 절개술 후 증후군, 아급성 세균성 심내막염, 항-사구체 기저막 신염, 간질성 방광염, 루푸스 신염, 자가면역성 신염, 자가면역성 간염, 자가면역성 간염, 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 항신테타아제 증후군, 원형 탈모증, 자가면역성 혈관부종, 자가면역성 프로게스테론 피부염, 자가면역성 두드러기, 수포성 유사천포창, 반흔성 유사천포창, 포진성 피부염, 원반형 홍반성 루푸스, 후천성 수포성 표피박리증, 결절성 홍반, 임신성 유사천포창, 경화성 태선, 선상 IgA 질환, 반상 경피증, 심상성 천포창, 급성 두창양 태성양 비강진, 무카-하베르만병(Mucha-Habermann disease), 건선, 전신성 경피증, 백반증, 애디슨병, 제1형, 제2형, 또는 제3형 자가면역성 다선 증후군, 자가면역성 췌장염, 제1형 진성 당뇨병, 자가면역성 갑상선염, 오드 갑상선염(Ord's thyroiditis), 그레이브스병, 자가면역성 난소염, 자궁내막증, 자가면역성 고환염, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 장병증, 현미경적 대장염, 항인지질 증후군, 재생 불량성 빈혈, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 림프증식 증후군, 자가면역성 호중구 감소증, 자가면역성 혈소판 감소성 자반증, 한랭 응집소병, 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 에반스 증후군(Evans syndrome), 악성 빈혈, 순수 적혈구 무형성증, 혈소판 감소증, 동통성 지방증, 성인형 스틸병(adult-onset Still's disease), 강직성 척추염, CREST 증후군, 약물-유발성 루푸스, 부착부염 관련 관절염, 호산구성 근막염, 펠티 증후군(Felty syndrome), IgG4 관련 질환, 연소성 관절염, 라임병(Lyme disease), 혼합 결합 조직 질환(MCTD), 재발성 류마티즘, 패리 롬버그 증후군(Parry Romberg syndrome), 파르소니지-터너 증후군(Parsonage-Turner syndrome), 건선성 관절염, 반응성 관절염, 재발성 다발성 연골염, 후복막 섬유증, 류마티스 열, 사르코이드증, 슈니츨러 증후군(Schnitzler syndrome), 미분화 결합 조직 질환, 피부근염, 섬유근통, 봉입체 근염, 중증 근무력증, 신경근 긴장증, 부신생물 소뇌 퇴행증, 다발성 근염, 급성 파종성 뇌척수염, 급성 운동 축삭 신경병증, 항-N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 뇌염, 발로 동심성 경화증(Balo concentric sclerosis), 비커스태프 뇌염(Bickerstaff's encephalitis), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 하시모토 뇌병증(Hashimoto 's encephalopathy), 특발성 염증성 탈수초성 질환, 람베르트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome), 다발성 경화증, 오슈토란 증후군(Oshtoran syndrome), 스트렙토코커스(Streptococcus)와 관련된 소아 자가면역 신경정신 장애, 진행성 염증성 신경병증, 하지 불안 증후군, 스티프맨 증후군(Stiff person syndrome), 시덴함 무도병(Sydenham chorea), 횡척수염, 자가면역성 망막병증, 자가면역성 포도막염, 코간 증후군(Cogan syndrome), 그레이브스 안병증, 중간 포도막염, 목질 결막염, 무렌 궤양(Mooren's ulcer), 시신경 척수염, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 시신경염, 공막염, 스삭 증후군(Susac's syndrome), 교감성 안염, 톨로사-헌트 증후군(Tolosa-Hunt syndrome), 자가면역성 내이 증후군, 메니에르병(Meniere's disease), 베체트병(Behcet's disease), 다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증, 거대 세포성 동맥염, 다발혈관염을 동반한 육아종증, IgA 혈관염, 가와사키병(Kawasaki's disease), 백혈구 파쇄성 혈관염, 루푸스 혈관염, 현미경적 다발성 혈관염, 결절성 다발성 동맥염, 류마티스성 다발근통, 두드러기성 혈관염, 혈관염, 일차 면역결핍증, 만성 피로 증후군, 복합 국소 통증 증후군, 호산구성 식도염, 위염, 간질성 폐질환, POEMS 증후군, 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 일차 면역결핍증 및 괴저성 농피증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 염증성 또는 자가면역 장애는 크론병 또는 궤양성 대장염이다.
일부 실시 형태에서, 염증성 또는 자가면역 장애는 염증성 장 증후군이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 항체 또는 항원-결합 항체 단편, 또는 가용성 TNFα 수용체이다.
일부 실시형태에서, 항체는 아달리무맙, 세르톨리주맙, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, CDP571, 및 세르톨리주맙 페골로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 TNFα 수용체 하류의 신호 전달 성분의 소분자 억제제이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 억제제성 핵산이다. 일부 실시 형태에서, 억제성 핵산은 짧은 간섭 RNA, 안티센스 핵산 또는 리보자임이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 화학식 I~XII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 표 1~18 중 어느 하나에 예시된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에서 언급되거나 예시된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “NLRP3의 길항제”는 (i) NLRP3 인플라마좀의 활성(예를 들어, 본원에 기술된 NLRP3 인플라마좀의 임의의 예시적인 활성)(예를 들어, 제제의 부재 하에서의 NLRP3 인플라마좀 활성 수준과 비교하여) 및 (ii) 포유류 세포에서의 NLRP3 인플라마좀의 발현 수준(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 탐지 방법을 사용함)(예를 들어, 제제와 접촉하지 않은 포유류 세포에서의 NLRP3 인플라마좀의 발현 수준과 비교하여) 중 하나 또는 둘 모두의 감소를 초래하는 제제, 유전자 돌연변이, 또는 포유류 세포에서 변경된 신호전달 경로이다. NLRP3 길항제의 비제한적인 예가 본원에 기술되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "NLRP3"은 핵산, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 센스 및 안티센스 폴리뉴클레오티드 가닥, 상보적 서열, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 상동성 및/또는 이종상동성 NLRP3 분자, 이소형, 전구체, 돌연변이, 변이체, 유도체, 스플라이스 변이체, 대립유전자, 다른 종, 및 이들의 활성 단편을 제한 없이 포함하는 의미이다.
용어 “NLRP3 인플라마좀 발현”은 포유류 세포(예를 들어, 대상체로부터 수득된 포유류 세포)에서 NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 카스파아제-1 단백질, NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상의 수준을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 제형, 조성물, 또는 성분에 대해 용어 "허용가능한"은 치료받는 대상의 전반적인 건강에 지속적으로 해로운 영향을 미치지 않음을 의미한다.
"API"는 활성 제약 성분을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “유효량” 또는 “치료적 유효량”은 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬 투여되는 NLRP3 길항제의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상을 임상적으로 유의하게 감소시키는 데 필요한, 본원에 개시된 NLRP3 길항제를 포함하는 조성물의 양이다. 개별 사례에서의 적절한 "유효"량은 용량 증가 연구와 같은 임의의 적합한 기술을 이용하여 결정된다.
용어 "부형제" 또는 "제약상 허용가능한 부형제"는 제약상 허용가능한 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 담체, 용매, 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 일 실시 형태에서, 각각의 성분은, 제약 제형의 다른 성분들과 상용성이 있으며 타당한 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 면역원성, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다는 의미에서, "제약상 허용가능하다". 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005]; 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009]; 문헌[Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007]; 문헌[Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009]을 참조한다.
용어 "제약상 허용가능한 염"은 무기산 및 유기산을 포함하는 제약상 허용가능한 무독성 산으로부터 제조된 제약상 허용가능한 부가염을 지칭할 수 있다. 소정 예에서, 제약상 허용가능한 염은 본원에 기술된 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산과 반응시켜 수득된다. 용어 "제약상 허용가능한 염"은, 산성 기를 갖는 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 제조되거나 이전에 결정된 다른 방법에 의해 제조된 제약상 허용가능한 부가염을 지칭할 수도 있다. 약리학적으로 허용가능한 염은 의약에 사용될 수 있는 한 특별히 제한되지는 않는다. 본원에 기술된 화합물이 염과 함께 형성하는 염의 예에는 다음이 포함된다: 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄과 같은 무기 염기와의 이의 염; 메틸아민, 에틸아민 및 에탄올아민과 같은 유기 염과의 이의 염; 리신 및 오르니틴과 같은 염기성 아미노산과의 이의 염; 및 암모늄 염. 염은 다음과의 산 부가염에 의해 구체적으로 예시되는 산 부가염일 수 있다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산:포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 및 에탄술폰산과 같은 유기산; 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산.
용어 "제약 조성물"은 NLRP3 길항제, 본원에 기술된 다른 화합물과 담체, 안정제, 희석제, 분산제, 현탁제, 및/또는 증점제와 같은 다른 화학 성분(본원에서는 총칭하여 "부형제"라고 함)의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 NLRP3 길항제 또는 다른 화합물을 유기체에 투여하는 것을 용이하게 한다. 직장, 경구, 정맥내, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 및 국소 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 다수의 화합물 투여 기술이 당업계에 존재한다.
용어 "대상체"는 영장류(예를 들어, 인간), 원숭이, 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스를 포함하지만 이에 한정되지 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어 인간과 같은 포유류 대상과 관련하여 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 1세 이상, 2세 이상, 4세 이상, 5세 이상, 10세 이상, 12세 이상, 13세 이상, 15세 이상, 16세 이상, 18세 이상, 20세 이상, 25세 이상, 30세 이상, 35세 이상, 40세 이상, 45세 이상, 50세 이상, 55세 이상, 60세 이상, 65세 이상, 70세 이상, 75세 이상, 80세 이상, 85세 이상, 90세 이상, 95세 이상, 100세 이상, 또는 105세 이상이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 NLRP3 인플라마좀 활성과 관련된 질환(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 유형의 NLRP3 인플라마좀 활성 관련-질환, 예컨대, 염증성 질환 또는 자가면역 질환)을 갖는 것으로 이전에 진단되거나 확인되었다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 NLRP3 인플라마좀 활성-관련 질환(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 유형의 NLRP3 인플라마좀 활성-관련 질환, 예컨대, 염증성 질환 또는 자가면역 질환)을 갖는 것으로 의심된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 NLRP3 인플라마좀 활성-관련 질환(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 유형의 NLRP3 인플라마좀 활성-관련 질환)의 하나 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 또는 5가지)의 증상을 나타낸다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 상승된 수준의 TNFα 활성 및/또는 발현과 관련된 질환(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 유형의 TNFα 관련-질환)을 갖는 것으로 이전에 진단되거나 확인되었다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 항-TNFα제에 대한 저항성과 관련된 질환(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 항-TNFα제)을 갖는 것으로 이전에 진단되거나 확인되었다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 임상 시험 참여자이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 이전에 소정 제약 조성물을 투여받았으며 상이한 제약 조성물은 치료적으로 유효하지 않은 것으로 결정되었다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 이전에 항-TNFα제를 투여받았으며 항-TNFα제는 치료적으로 유효하지 않은 것으로 결정되었다.
용어 “투여” 또는 “투여하는”은 물고기, 새 및 포유류(예컨대 인간)를 포함하는 척추동물 또는 무척추 동물에게 제약 조성물 또는 화합물의 투여량을 제공하는 방법을 지칭한다. 일부 양태에서, 투여는, 예컨대, 경구, 정맥내, 피하, 비강내, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 림프관내, 국소, 안내, 질내, 직장, 척수강내, 또는 방광내(intracystically)로 수행된다. 투여 방법은 다양한 요인, 예컨대, 질환의 부위, 질환의 중증도, 및 제약 조성물의 성분에 따라 좌우될 수 있다.
질환 또는 장애의 치료와 관련하여 "치료한다", "치료하는", 및 "치료"라는 용어는 장애, 질환, 또는 병태, 또는 장애, 질환, 또는 병태와 관련된 증상 중 하나 이상을 완화하거나 제거하는 것; 또는 질환, 장애, 또는 병태, 또는 이들의 하나 이상의 증상의 진행, 확산, 또는 악화를 늦추는 것을 포함하는 의미이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 어구 “상승된 수준” 또는 “증가된 수준”은 기준 수준(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 기준 수준)과 비교하여, 예컨대, 1.1x 내지 100x, 또는 그 이상(예를 들어, 1.1x, 1.2x, 1.4x, 1.6x, 1.8x, 2x, 2.2x, 2.4x, 2.5x, 2.6x, 2.8x, 3x, 3.2x, 3.4x., 3.5x, 3.6x, 3.8x, 4x, 4.2x, 4.4x, 4.5x., 4.6x, 4.8x, 5x, 5.5x, 6x, 6.5x, 7x, 7.5x, 8x, 8.5x, 9x, 9.5x, 10x, 10.5x, 11x, 11.5x, 12x, 12.5x, 13x, 13.5x, 14x, 14.5x, 15x, 15.5x, 16x, 16.5x, 17x, 17.5x, 18x, 18.5x, 19x, 19.5x, 20x, 21x, 22x, 23x, 24x, 25x, 26x, 27x, 28x, 29x, 30x, 32x, 34x, 36x, 38x, 40x, 42x, 44x, 45x, 46x, 48x, 50x, 52x, 54x, 55x, 56x, 58x, 60x, 62x, 64x, 65x, 66x, 68x, 70x, 72x, 74x, 75x, 76x, 78x, 80x, 82x, 84x, 85x, 86x, 88x, 90x, 92x, 94x, 95x, 96x, 98x, 100x, 102x, 104x, 105x, 106x, 108x, 110x, 112x, 114x, 115x, 116x, 118x, 120x, 122x, 124x, 126x, 128x, 130x, 132x, 134x, 135x, 136x, 138x, 140x, 142x, 144x, 145x, 146x, 148x, 150x, 160x, 170x, 180x, 190x, 195x, 또는 200x)의 증가일 수 있다. 일부 양태에서, “상승된 수준” 또는 “증가된 수준”은 기준 수준(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 기준 수준)과 비교하여, 예컨대, 1% 이상(예를 들어, 2% 이상, 4 이상, 6% 이상, 8% 이상, 10% 이상, 12% 이상, 14% 이상, 16% 이상, 18% 이상, 20% 이상, 22% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 99% 이상, 100% 이상, 110% 이상, 120% 이상, 130% 이상, 140% 이상, 150% 이상, 160% 이상, 170% 이상, 180% 이상, 190% 이상, 200% 이상, 220% 이상, 250% 이상, 280% 이상, 300% 이상, 320% 이상, 350% 이상, 380% 이상, 400% 이상, 420% 이상, 450% 이상, 480% 이상, 500% 이상, 600% 이상, 700% 이상, 800% 이상, 900% 이상, 1000%, 1% 내지 1000%, 1% 내지 900%, 1% 내지 800%, 1% 내지 700%, 1% 내지 600%, 1% 내지 500%, 1% 내지 450%, 1% 내지 400%, 1% 내지 350%, 1% 내지 300%, 1% 내지 250%, 1% 내지 200%, 1% 내지 180%, 1% 내지 160%, 1% 내지 140%, 1% 내지 120%, 1% 내지 100%, 1% 내지 95%, 1% 내지 90%, 1% 내지 85%, 1% 내지 80%, 1% 내지 75%, 1% 내지 70%, 1% 내지 65%, 1% 내지 60%, 1% 내지 55%, 1% 내지 50%, 1% 내지 45%, 1% 내지 40%, 1% 내지 35%, 1% 내지 30%, 1% 내지 25%, 1% 내지 20%, 1% 내지 15%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 5% 내지 1000%, 5% 내지 900%, 5% 내지 800%, 5% 내지 700%, 5% 내지 600%, 5% 내지 500%, 5% 내지 450%, 5% 내지 400%, 5% 내지 350%, 5% 내지 300%, 5% 내지 250%, 5% 내지 200%, 5% 내지 180%, 5% 내지 160%, 5% 내지 140%, 5% 내지 120%, 5% 내지 100%, 5% 내지 95%, 5% 내지 90%, 5% 내지 85%, 5% 내지 80%, 5% 내지 75%, 5% 내지 70%, 5% 내지 65%, 5% 내지 60%, 5% 내지 55%, 5% 내지 50%, 5% 내지 45%, 5% 내지 40%, 5% 내지 35%, 5% 내지 30%, 5% 내지 25%, 5% 내지 20%, 5% 내지 15%, 5% 내지 10%, 10% 내지 1000%, 10% 내지 900%, 10% 내지 800%, 10% 내지 700%, 10% 내지 600%, 10% 내지 500%, 10% 내지 450%, 10% 내지 400%, 10% 내지 350%, 10% 내지 300%, 10% 내지 250%, 10% 내지 200%, 10% 내지 180%, 10% 내지 160%, 10% 내지 140%, 10% 내지 120%, 10% 내지 100%, 10% 내지 95%, 10% 내지 90%, 10% 내지 85%, 10% 내지 80%, 10% 내지 75%, 10% 내지 70%, 10% 내지 65%, 10% 내지 60%, 10% 내지 55%, 10% 내지 50%, 10% 내지 45%, 10% 내지 40%, 10% 내지 35%, 10% 내지 30%, 10% 내지 25%, 10% 내지 20%, 10% 내지 15%, 20% 내지 1000%, 20% 내지 900%, 20% 내지 800%, 20% 내지 700%, 20% 내지 600%, 20% 내지 500%, 20% 내지 450%, 20% 내지 400%, 20% 내지 350%, 20% 내지 300%, 20% 내지 250%, 20% 내지 200%, 20% 내지 180%, 20% 내지 160%, 20% 내지 140%, 20% 내지 120%, 20% 내지 100%, 20% 내지 95%, 20% 내지 90%, 20% 내지 85%, 20% 내지 80%, 20% 내지 75%, 20% 내지 70%, 20% 내지 65%, 20% 내지 60%, 20% 내지 55%, 20% 내지 50%, 20% 내지 45%, 20% 내지 40%, 20% 내지 35%, 20% 내지 30%, 20% 내지 25%, 30% 내지 1000%, 30% 내지 900%, 30% 내지 800%, 30% 내지 700%, 30% 내지 600%, 30% 내지 500%, 30% 내지 450%, 30% 내지 400%, 30% 내지 350%, 30% 내지 300%, 30% 내지 250%, 30% 내지 200%, 30% 내지 180%, 30% 내지 160%, 30% 내지 140%, 30% 내지 120%, 30% 내지 100%, 30% 내지 95%, 30% 내지 90%, 30% 내지 85%, 30% 내지 80%, 30% 내지 75%, 30% 내지 70%, 30% 내지 65%, 30% 내지 60%, 30% 내지 55%, 30% 내지 50%, 30% 내지 45%, 30% 내지 40%, 30% 내지 35%, 40% 내지 1000%, 40% 내지 900%, 40% 내지 800%, 40% 내지 700%, 40% 내지 600%, 40% 내지 500%, 40% 내지 450%, 40% 내지 400%, 40% 내지 350%, 40% 내지 300%, 40% 내지 250%, 40% 내지 200%, 40% 내지 180%, 40% 내지 160%, 40% 내지 140%, 40% 내지 120%, 40% 내지 100%, 40% 내지 95%, 40% 내지 90%, 40% 내지 85%, 40% 내지 80%, 40% 내지 75%, 40% 내지 70%, 40% 내지 65%, 40% 내지 60%, 40% 내지 55%, 40% 내지 50%, 40% 내지 45%, 50% 내지 1000%, 50% 내지 900%, 50% 내지 800%, 50% 내지 700%, 50% 내지 600%, 50% 내지 500%, 50% 내지 450%, 50% 내지 400%, 50% 내지 350%, 50% 내지 300%, 50% 내지 250%, 50% 내지 200%, 50% 내지 180%, 50% 내지 160%, 50% 내지 140%, 50% 내지 120%, 50% 내지 100%, 50% 내지 95%, 50% 내지 90%, 50% 내지 85%, 50% 내지 80%, 50% 내지 75%, 50% 내지 70%, 50% 내지 65%, 50% 내지 60%, 50% 내지 55%, 60% 내지 1000%, 60% 내지 900%, 60% 내지 800%, 60% 내지 700%, 60% 내지 600%, 60% 내지 500%, 60% 내지 450%, 60% 내지 400%, 60% 내지 350%, 60% 내지 300%, 60% 내지 250%, 60% 내지 200%, 60% 내지 180%, 60% 내지 160%, 60% 내지 140%, 60% 내지 120%, 60% 내지 100%, 60% 내지 95%, 60% 내지 90%, 60% 내지 85%, 60% 내지 80%, 60% 내지 75%, 60% 내지 70%, 60% 내지 65%, 70% 내지 1000%, 70% 내지 900%, 70% 내지 800%, 70% 내지 700%, 70% 내지 600%, 70% 내지 500%, 70% 내지 450%, 70% 내지 400%, 70% 내지 350%, 70% 내지 300%, 70% 내지 250%, 70% 내지 200%, 70% 내지 180%, 70% 내지 160%, 70% 내지 140%, 70% 내지 120%, 70% 내지 100%, 70% 내지 95%, 70% 내지 90%, 70% 내지 85%, 70% 내지 80%, 70% 내지 75%, 80% 내지 1000%, 80% 내지 900%, 80% 내지 800%, 80% 내지 700%, 80% 내지 600%, 80% 내지 500%, 80% 내지 450%, 80% 내지 400%, 80% 내지 350%, 80% 내지 300%, 80% 내지 250%, 80% 내지 200%, 80% 내지 180%, 80% 내지 160%, 80% 내지 140%, 80% 내지 120%, 80% 내지 100%, 80% 내지 95%, 80% 내지 90%, 80% 내지 85%, 90% 내지 1000%, 90% 내지 900%, 90% 내지 800%, 90% 내지 700%, 90% 내지 600%, 90% 내지 500%, 90% 내지 450%, 90% 내지 400%, 90% 내지 350%, 90% 내지 300%, 90% 내지 250%, 90% 내지 200%, 90% 내지 180%, 90% 내지 160%, 90% 내지 140%, 90% 내지 120%, 90% 내지 100%, 90% 내지 95%, 100% 내지 1000%, 100% 내지 900%, 100% 내지 800%, 100% 내지 700%, 100% 내지 600%, 100% 내지 500%, 100% 내지 450%, 100% 내지 400%, 100% 내지 350%, 100% 내지 300%, 100% 내지 250%, 100% 내지 200%, 100% 내지 180%, 100% 내지 160%, 100% 내지 140%, 100% 내지 120%, 120% 내지 1000%, 120% 내지 900%, 120% 내지 800%, 120% 내지 700%, 120% 내지 600%, 120% 내지 500%, 120% 내지 450%, 120% 내지 400%, 120% 내지 350%, 120% 내지 300%, 120% 내지 250%, 120% 내지 200%, 120% 내지 180%, 120% 내지 160%, 120% 내지 140%, 140% 내지 1000%, 140% 내지 900%, 140% 내지 800%, 140% 내지 700%, 140% 내지 600%, 140% 내지 500%, 140% 내지 450%, 140% 내지 400%, 140% 내지 350%, 140% 내지 300%, 140% 내지 250%, 140% 내지 200%, 140% 내지 180%, 140% 내지 160%, 160% 내지 1000%, 160% 내지 900%, 160% 내지 800%, 160% 내지 700%, 160% 내지 600%, 160% 내지 500%, 160% 내지 450%, 160% 내지 400%, 160% 내지 350%, 160% 내지 300%, 160% 내지 250%, 160% 내지 200%, 160% 내지 180%, 180% 내지 1000%, 180% 내지 900%, 180% 내지 800%, 180% 내지 700%, 180% 내지 600%, 180% 내지 500%, 180% 내지 450%, 180% 내지 400%, 180% 내지 350%, 180% 내지 300%, 180% 내지 250%, 180% 내지 200%, 200% 내지 1000%, 200% 내지 900%, 200% 내지 800%, 200% 내지 700%, 200% 내지 600%, 200% 내지 500%, 200% 내지 450%, 200% 내지 400%, 200% 내지 350%, 200% 내지 300%, 200% 내지 250%, 250% 내지 1000%, 250% 내지 900%, 250% 내지 800%, 250% 내지 700%, 250% 내지 600%, 250% 내지 500%, 250% 내지 450%, 250% 내지 400%, 250% 내지 350%, 250% 내지 300%, 300% 내지 1000%, 300% 내지 900%, 300% 내지 800%, 300% 내지 700%, 300% 내지 600%, 300% 내지 500%, 300% 내지 450%, 300% 내지 400%, 300% 내지 350%, 350% 내지 1000%, 350% 내지 900%, 350% 내지 800%, 350% 내지 700%, 350% 내지 600%, 350% 내지 500%, 350% 내지 450%, 350% 내지 400%, 400% 내지 1000%, 400% 내지 900%, 400% 내지 800%, 400% 내지 700%, 400% 내지 600%, 400% 내지 500%, 400% 내지 450%, 약 450% 내지 약 500%, 500% 내지 1000%, 500% 내지 900%, 500% 내지 800%, 500% 내지 700%, 500% 내지 600%, 600% 내지 1000%, 600% 내지 900%, 600% 내지 800%, 600% 내지 700%, 700% 내지 1000%, 700% 내지 900%, 700% 내지 800%, 800% 내지 1000%, 800% 내지 900%, 또는 900% 내지 1000%)의 증가일 수 있다.
용어 “NLRP3 인플라마좀 활성”은 포유류 세포에서 NLRP3 인플라마좀의 직접적인 활성(예를 들어, 카스파아제-1 절단 활성, IL-18의 분비, 및 IL-1β의 분비); 포유류 세포에서 증가된 NLRP3 인플라마좀 활성(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 기준 수준과 비교하여, 예컨대, 리포칼린-2 단백질, 리포칼린-2 mRNA, S100A8 단백질, S100A8 mRNA, S100A9 단백질, 및 S100A9 mRNA 중 하나 이상의 증가된 발현; 임의의 예시적인 유형의 기능 획득 또는 기능 상실 돌연변이, 또는 본원에 기술된 단일 뉴클레오티드 다형성의 탐지)을 초래하는, 포유류 세포에서의 상류 활성 또는 돌연변이(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 돌연변이 또는 단일 뉴클레오티드 다형성); 및/또는 포유류 세포에서 NLRP3 인플라마좀 활성의 증가된 하류 활성(예를 들어, 기준 수준(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 기준 수준)과 비교하여, CRP 단백질, CRP mRNA, SAA 단백질, SAA mRNA, HP 단백질, HP mRNA, 세룰로플라스민 단백질, 세룰로플라스민 mRNA, IL-6 단백질, IP-6 mRNA, 칼프로텍틴(S100A8) 단백질, 칼프로텍틴(S100A8) mRNA, IL-8 단백질, IL-8 mRNA, 류코트리엔 B4 단백질, 류코트리엔 B4 mRNA, 마이엘로퍼옥시다아제 단백질, 및 마이엘로퍼옥시다아제 mRNA 중 하나 이상의 증가된 발현)을 의미한다. CRP 단백질, CRP mRNA, SAA 단백질, SAA mRNA, HP 단백질, HP mRNA, 세룰로플라스민 단백질, 세룰로플라스민 mRNA, IL-6 단백질, IP-6 mRNA, 칼프로텍틴(S100A8) 단백질, 칼프로텍틴(S100A8) mRNA, IL-8 단백질, IL-8 mRNA, 류코트리엔 B4 단백질, 류코트리엔 B4 mRNA, 마이엘로퍼옥시다아제 단백질, 및 마이엘로퍼옥시다아제 mRNA에 대한 인간 단백질 및 인간 cDNA 서열의 비제한적인 예가 아래에 예시되어 있다.
서열 번호 1 ~ 34를 특징으로 하는 서열이 아래에 열거되어 있으며, 개별적이고 기계 판독가능한 파일의 형태로 제출되어 있다.
인간 C-반응성 단백질 ( CRP ) 전사 변이체 1 cDNA (서열 번호 1),
인간 C-반응성 단백질 (CRP) 전사 변이체 1 단백질 (서열 번호 2)
인간 C-반응성 단백질 (CRP) 전사 변이체 2 cDNA (서열 번호 3)
인간 C-반응성 단백질 (CRP) 전사 변이체 2 단백질 (서열 번호 4)
인간 C-반응성 단백질 (CRP) 전사 변이체 3 cDNA (서열 번호 5)
인간 C-반응성 단백질 (CRP) 전사 변이체 3 단백질 (서열 번호 6)
인간 혈청 아밀로이드 A1 (SAA) 전사 변이체 1 cDNA (서열 번호 7)
인간 혈청 아밀로이드 A1 (SAA) 전사 변이체 1 단백질 (서열 번호 8)
인간 혈청 아밀로이드 A1 (SAA) 전사 변이체 2 cDNA (서열 번호 9)
인간 혈청 아밀로이드 A1 (SAA) 전사 변이체 2 단백질 (서열 번호 10)
인간 혈청 아밀로이드 A1 (SAA) 전사 변이체 3 cDNA (서열 번호 11)
인간 혈청 아밀로이드 A1 (SAA) 전사 변이체 3 단백질 (서열 번호 12)
인간 혈청 아밀로이드 A1 (SAA) 전사 변이체 1 cDNA (서열 번호 13)
인간 혈청 아밀로이드 A1 (SAA) 전사 변이체 1 단백질 (서열 번호 14)
인간 혈청 아밀로이드 A1 (SAA) 전사 변이체 2 cDNA (서열 번호 15)
인간 혈청 아밀로이드 A1 (SAA) 전사 변이체 2 단백질 (서열 번호 16)
인간 혈청 아밀로이드 A1 (SAA) 전사 변이체 3 cDNA (서열 번호 17)
인간 혈청 아밀로이드 A1 (SAA) 전사 변이체 3 단백질 (서열 번호 18)
인간 세룰로플라스민 (CP) 전사 변이체 1 cDNA (서열 번호 19)
인간 세룰로플라스민 (CP) 전사 변이체 1 단백질 (서열 번호 20)
인간 인터류킨 6 (IL-6) 전사 변이체 1 cDNA (서열 번호 21),
인간 인터류킨 6 (IL-6) 전사 변이체 1 단백질 (서열 번호 22),
인간 인터류킨 6 (IL-6) 전사 변이체 2 cDNA (서열 번호 23),
인간 인터류킨 6 (IL-6) 전사 변이체 2 단백질 (서열 번호 24),
인간 인터류킨 8 (IL-8) 전사 변이체 1 cDNA (서열 번호 25),
인간 인터류킨 8 (IL-8) 전사 변이체 1 단백질 (서열 번호 26),
인간 인터류킨 8 (IL-8) 전사 변이체 2 cDNA (서열 번호 27),
인간 인터류킨 8 (IL-8) 전사 변이체 2 단백질 (서열 번호 28),
인간 류코트리엔 B4 수용체 (LTB4R) 전사 변이체 1 cDNA (서열 번호 29),
인간 류코트리엔 B4 수용체 ( LTB4R ) 전사 변이체 1 단백질 (서열 번호 30),
인간 류코트리엔 B4 수용체 (LTB4R) 전사 변이체 2 cDNA (서열 번호 31),
인간 류코트리엔 B4 수용체 ( LTB4R ) 전사 변이체 2 단백질 (서열 번호 32),
인간 마이엘로퍼옥시다아제 (MPO) 전사 변이체 1 cDNA (서열 번호 33),
인간 마이엘로퍼옥시다아제 (MPO) 전사 변이체 1 단백질 (서열 번호 34)
NLRP3 인플라마좀 활성은, 예컨대, 포유류 세포에서 NLRP3, ASC, CASP1, LCN2, IL-18, IL-1β, S100A8, 및 S100A9 중 하나 이상의 발현; NLRP3 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, Q705K 아미노산 치환, T350M 아미노산 치환, R262M 아미노산 치환, A441V 아미노산 치환, V200M 아미노산 치환, E629G 아미노산 치환, L355P 아미노산 치환, R260W 아미노산 치환, G571R 아미노산 치환, A354V 아미노산 치환, D305N 아미노산 치환, F311S 아미노산 치환, R920Q 아미노산 치환, 또는 D21H 아미노산 치환을 갖는 NLRP3 단백질)(각각은 서열 번호 35의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨); CARD8 유전자 중 하나 이상의 기능 상실 돌연변이 중 하나 이상(예를 들어, rs2043211에서의 C 대립유전자)의 탐지; IL10 유전자 측면의 rs3024505에서의 T 대립유전자의 탐지; PTPN22에서 R620W 아미노산 치환의 탐지; PTPN2 유전자에서 rs478582에서의 C 대립유전자의 탐지; MTMR3 유전자에서 rs713875에서의 G 대립유전자의 탐지; TPL2 유전자에서 rs1042058에서의 C 대립유전자의 탐지; 및 T300A 아미노산 치환을 갖는 ATG16L1 단백질을 코딩하는 ATG16L1 유전자의 탐지의 수준을 결정함으로써 탐지될 수 있다. 각각의 이러한 예시적인 유형의 NLRP3 인플라마좀 활성의 수준을 탐지하는 방법은 본원에 기술되어 있다. NLRP3 인플라마좀 활성뿐만 아니라 그의 수준을 탐지하는 방법의 추가적인 예가 당업계에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “기능 획득 돌연변이”는 다음을 초래하는, 유전자에서의 하나 이상의 뉴클레오티드 치환, 결실, 및/또는 삽입을 지칭한다: 상응하는 야생형 유전자에 의한 발현 수준과 비교하여 코딩된 단백질의 발현 수준의 증가, 및/또는 상응하는 야생형 유전자에 의해 코딩된 단백질 버전과 비교하여 포유류에서 하나 이상의 증가된 활성을 갖는 유전자에 의해 코딩된 단백질의 발현.
본원에서 사용되는 바와 같이, “기능 상실 돌연변이”는 다음을 초래하는, 유전자에서의 하나 이상의 뉴클레오티드 치환, 결실, 및/또는 삽입을 지칭한다: 상응하는 야생형 유전자에 의한 발현 수준과 비교하여 코딩된 단백질의 발현 수준의 감소, 및/또는 상응하는 야생형 유전자에 의해 코딩된 단백질 버전과 비교하여 포유류에서 하나 이상의 감소된 활성을 갖는 유전자에 의해 코딩된 단백질의 발현.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 “항-TNFα제에 대한 저항성”은 대상체에서 항-TNFα제를 사용한 치료에 대한 민감성 수준이(예를 들어, 유사한 대상체와 비교하거나 이전 시점에서의 항-TNFα제에 대한 민감성 수준과 비교하여) 감소되거나 저하된 것을 지칭한다. 예를 들어, 대상체에서 항-TNFα에 대한 저항성은 의사에 의해 관찰될 수 있으며, 예컨대, 대상체에서 동일한 치료 효과를 달성하기 위해 시간 경과에 따라 항-TNFα제의 증가하는 투여량의 요건을 관찰함으로써, 대상체에서 동일한 치료 효과를 달성하기 위해 시간 경과에 따라 항-TNFα제의 증가된 투여 횟수 및/또는 증가된 투여 빈도, 시간 경과에 따라 동일한 투여량의 항-TNFα제를 사용한 치료에 대해 관찰되는 치료 반응의 감소, 또는 항-TNFα제가 투여된 대상체에서 관찰되는 질환 또는 질환 재발의 진행에 대한 요건을 관찰함으로써 관찰될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 “유익한 반응”은 NLRP3 길항제를 사용한 치료로부터 또는 그 결과로서, TNFα-관련 질환을 앓는 대상체에 대한 치료 효과 및/또는 개선된 임상 결과를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 유익한 반응은 세포 반응이다.
용어 "수소" 및 "H"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "할로"는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 또는 요오도(I)를 지칭한다.
용어 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, C1-10은 기가 1 내지 10개(종점 포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음 나타낸다. 비제한적 예에는 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, n-헥실이 포함된다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 선택된 할로로 치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼(예를 들어, -OCH3)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "탄소환식 고리"는 선택적으로 치환될 수 있는, 3 내지 10개의 탄소, 예컨대 3 내지 8개의 탄소, 예컨대 3 내지 7개의 탄소를 갖는 방향족 또는 비방향족 환형 탄화수소 기를 포함한다. 탄소환식 고리의 예는 5원, 6원, 및 7원 탄소환식 고리를 포함한다.
용어 "복소환식 고리"는, 단환의 경우 1~3개의 헤테로원자(O, N, 또는 S로부터 선택됨), 이환의 경우 1~6개의 헤테로원자, 또는 삼환의 경우 1~9개의 헤테로원자(예를 들어, 탄소 원자 및, 단환, 이환, 또는 삼환의 경우, 각각 1~3개, 1~6개, 또는 1~9개의 N, O, 또는 S의 헤테로원자)를 갖는 방향족 또는 비방향족 5~8원의 단환, 8~12원의 이환, 또는 11~14원의 삼환 고리 시스템을 지칭하며, 각각의 고리의 0, 1, 2, 또는 3개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 복소환식 고리의 예는 5원, 6원, 및 7원 복소환식 고리가 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소, 예컨대 3 내지 8개의 탄소, 예컨대 3 내지 7개의 탄소를 갖는 방향족 또는 비방향족 환형 탄화수소 라디칼을 포함하며, 시클로알킬 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 시클로알킬의 예는 5원, 6원, 및 7원 고리를 포함한다. 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸이 포함된다.
용어 "헤테로시클로알킬"은, 단환의 경우 1~3개의 헤테로원자(O, N, 또는 S로부터 선택됨), 이환의 경우 1~6개의 헤테로원자, 또는 삼환의 경우 1~9개의 헤테로원자(예를 들어, 탄소 원자 및, 단환, 이환, 또는 삼환의 경우, 각각 1~3개, 1~6개, 또는 1~9개의 N, O, 또는 S의 헤테로원자)를 갖는 방향족 또는 비방향족 5~8원의 단환, 8~12원의 이환, 또는 11~14원의 삼환 고리 시스템 라디칼을 지칭하며, 각각의 고리의 0, 1, 2, 또는 3개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬의 예는 5원, 6원, 및 7원 복소환식 고리를 포함한다. 예에는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 등이 포함된다.
용어 "히드록시"는 OH 기를 지칭한다.
용어 "아미노"는 NH2 기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 O를 지칭한다. 예를 들어, CH2 기를 옥소로 치환하면 C=O 기가 된다.
장-표적화된 NLRP3 길항제는 다음 특징을 갖는 임의의 NLRP3 길항제이다:
- 예를 들어 THP-1 세포에서 니제리신-자극된 IL-1β 분비 분석을 사용하여 평가할 때, 세포 분석 시스템에서 예컨대, 1 마이크로몰 미만인 강력한 NLRP3 억제제.
- MDCK 분석에서 평가할 때 낮은 투과성(Pefflux < 2 x 10^6 cm/sec),
- 래트 또는 마우스 또는 마우스 PK 실험에서 평가할 때 불량한 전신 생체 이용률,
- 조직 분포 모델을 사용하여 평가할 때, 결장에서의 높은 화합물 수준, 예를 들어 결장에서 500 nM 이상의 NLRP3 길항제.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “환자” 또는 “대상체”는 관심 병태(즉, 질환 또는 장애)를 앓고 있고 치료로부터 이득을 얻게 될 포유류 유기체, 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 질환 또는 장애와 관련하여 “예방한다”, “예방하는” 또는 "예방"이라는 용어는 병태(예를 들어, 이의 구체적인 질환 또는 장애 또는 임상 증상)가 발생할 위험이 있는 대상체를 예방적으로 치료하여, 대상체에서 그 병태가 발생할 확률을 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 “치료한다”, “치료하는” 또는 이의 “치료”라는 용어는 일 실시형태에서 그 질환 또는 장애를 개선하는(즉, 그 질환의 발생, 또는 이의 임상 증상들 또는 병리학적 특징들 중 적어도 하나를 늦추거나, 저지하거나, 감소시키는) 것을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, “치료한다”, “치료하는” 또는 “치료”는 예를 들어, 대상체가 인지하지 못하는 것들을 포함하는 적어도 하나의 물리적 파라미터 또는 질환의 병리학적 특징들을 경감시키거나 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 신체적으로(예를 들어, 식별가능한 또는 비-식별가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화) 또는 두 가지 측면 모두에서 질환 또는 장애를 조절하는 것을 나타낸다. 또 다른 실시형태에서, “치료한다”, “치료하는” 또는 “치료”는 질환 또는 장애의 발병 또는 진전 또는 진행 또는 그의 적어도 하나의 증상 또는 그의 관련 병리학적 특징들을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, “치료한다”, "치료하는" 또는 "치료"는 더 진전된 단계로의 또는 더 심각한 상태로의 질환의 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 언급한 효과를 달성하기에 충분한, 본 발명의 화합물, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 NLRP3 길항제, 예를 들어 유리 형태 또는 이의 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 에스테르 및/또는 이의 아미노산 접합체), 또는 세니크리비록(유리 형태 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 및/또는 에스테르, 예를 들어 유리 형태 또는 이의 제약상 허용가능한 염)의 양을 지칭한다. 따라서, 이상에서 정의된 바와 같은 간 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 치료적 유효량은 그러한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 충분한 양이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 전체적으로 참고로 포함된다. 본원에서 용어에 대해 다수의 정의가 존재하는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 본 섹션에서의 정의가 우선한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점이 하기 상세한 설명, 도면, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1: 인플릭시맙에 반응성 및 무반응성인 크론병 환자에서 NLRP3을 코딩하는 RNA의 발현 수준.
도 2: 인플릭시맙에 반응성 및 무반응성인 크론병 환자에서 IL-1β를 코딩하는 RNA의 발현 수준.
도 3: 인플릭시맙에 반응성 및 무반응성인 궤양성 대장염(UC) 환자에서 NLRP3을 코딩하는 RNA의 발현 수준.
도 4: 인플릭시맙에 반응성 및 무반응성인 궤양성 대장염(UC) 환자에서 IL-1β를 코딩하는 RNA의 발현 수준.
본 발명은, 특정 유전자 돌연변이 및/또는 단백질/mRNA 발현 프로파일이 NLRP3 인플라마좀 활성 및 발현 증가와 상관 관계가 있으며 NLRP3 길항제를 사용한 치료에 대해 치료적 반응을 가질 가능성이 큰 대상체를 확인하는 데 사용될 수 있다는 점에 기초한다. 이러한 발견을 고려하여, 대상체의 치료 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 치료적 유효량의 NLPR3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법이 또한 제공된다.
대상체를 위한 치료제를 선택하는 방법이 또한 제공되며, 이 방법은 (a) 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 확인된 대상체를 위해 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를 선택하는 단계를 포함한다. 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체를 위해 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를 선택하는 단계를 포함하는, 대상체를 위한 치료제를 선택하는 방법이 또한 제공된다.
치료를 위한 대상체를 선택하는 방법이 또한 제공되며, 이 방법은 (a) 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 사용한 치료를 위해, 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다. 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 사용한 치료를 위해, 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 치료를 위한 대상체를 선택하는 방법이 또한 제공된다.
임상 시험 참여를 위한 대상체를 선택하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 암 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 투여를 포함하는 임상 시험에의 참여를 위해, 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다. 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 투여를 포함하는 임상 시험에의 참여를 위해, 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 임상 시험 참여를 위한 대상체를 선택하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
본 발명은, NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 NLRP3 길항제)가 대상체에서 항-TNFα제에 대한 저항성(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 항-TNFα제에 대한 임의의 예시적인 저항성)을 감소시킬 수 있다는 발견에 또한 기초한다. 이러한 발견을 고려하여, (a) 기준 수준(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 NLRP3 인플라마좀 활성의 임의의 예시적인 기준 수준)과 비교하여 항-TNFα제에 대한 저항성(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 항-TNFα제에 대한 임의의 예시적인 저항성)을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 항-TNFα제에 대한 임의의 예시적인 저항성)와 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정에 대하여 저항성을 갖는 것으로 확인된 대상체를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
이들 방법의 비제한적인 양태들이 아래에 기술되어 있으며, 제한 없이 임의의 조합으로 사용될 수 있다. 이들 방법의 추가적인 양태가 당업계에 공지되어 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 TNF-에 의해 매개되는 병태, 특히 장 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서, TNF-에 의해 매개되는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 NLRP3 길항제에 관한 것이며, NLRP3 길항제는 상기 환자에게 치료적 유효량으로 투여된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 병태, 특히 장 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서, 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 NLRP3 길항제에 관한 것이며, NLRP3 길항제는 상기 환자에게 치료적 유효량으로 투여된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 장 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화, 또는 감소를 필요로 하는 환자에서, 장 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화, 또는 감소에 사용하기 위한 NLRP3 길항제에 관한 것이며, NLRP3 길항제는 상기 환자에게 치료적 유효량으로 투여된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 장 질환 또는 장애의 발생을 늦추거나, 저지하거나, 감소시키는 것을 필요로 하는 환자에서, 장 질환 또는 장애의 발생을 늦추거나, 저지하거나, 감소시키는 데 사용하기 위한 NLRP3 길항제에 관한 것이며, NLRP3 길항제는 상기 환자에게 치료적 유효량으로 투여된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은, NLRP3 길항제가 장-표적화된 NLRP3 길항제인, 위에 열거된 실시 형태에 따라 사용하기 위한 NLRP3 길항제에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은, 장 질환이 IBD인, 임의의 상기 실시 형태에 따라 사용하기 위한 NLRP3 길항제에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은, 장 질환이 UC 또는 CD인, 임의의 상기 실시 형태에 따라 사용하기 위한 NLRP3 길항제에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 TNF-에 의해 매개되는 병태, 특히 장 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서, TNF-에 의해 매개되는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 장-표적화된 NLRP3 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 병태, 특히 장 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서, 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 장-표적화된 NLRP3 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 장 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화, 또는 감소를 필요로 하는 환자에서, 장 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 장-표적화된 NLRP3 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 장 질환 또는 장애의 발생을 늦추거나, 저지하거나, 감소시키는 것을 필요로 하는 환자에서, 장 질환 또는 장애의 발생을 늦추거나, 저지하거나, 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 장-표적화된 NLRP3 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은, 장 질환이 IBD인, 임의의 상기 실시 형태에 따른 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은, 장 질환이 UC 또는 CD인, 본원에 기술된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
인간 NLRP3 단백질의 예시적인 서열은, 개별적이고 기계 판독가능한 파일의 형태로 제출되어 있다. 성숙 인간 NLRP3 단백질 (서열 번호 35).
치료 방법
대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 기준 수준과 비교하여 상승된 수준(예를 들어, 1.1x 내지 100x 이상의 증가, 또는 본원에 기술된 이러한 범위의 하위 범위 중 임의의 것)의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 확인된 대상체에게 치료적 유효량의 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 투여하는 단계를 포함한다.
대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 기준 수준과 비교하여 상승된 수준(예를 들어, 1.1x 내지 100x 이상의 증가, 또는 본원에 기술된 이러한 범위의 하위 범위 중 임의의 것)의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 치료적 유효량의 NLPR3 길항제(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 IL-18의 분비이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 IL-1β의 분비이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 카스파아제-1 활성이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 리포칼린-2(LCN2)의 수준이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 S100A8의 수준이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 S100A9의 수준이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 NLRP3 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, Q705K 아미노산 치환, T350M 아미노산 치환, R262M 아미노산 치환, A441V 아미노산 치환, V200M 아미노산 치환, E629G 아미노산 치환, L355P 아미노산 치환, R260W 아미노산 치환, G571R 아미노산 치환, A354V 아미노산 치환, D305N 아미노산 치환, F311S 아미노산 치환, R920Q 아미노산 치환, 또는 D21H 아미노산 치환을 갖는 NLRP3 단백질(각각 서열 번호 35의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨))를 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 NLRP3 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, Q705K 아미노산 치환, T350M 아미노산 치환, R262M 아미노산 치환, A441V 아미노산 치환, V200M 아미노산 치환, E629G 아미노산 치환, L355P 아미노산 치환, R260W 아미노산 치환, G571R 아미노산 치환, A354V 아미노산 치환, D305N 아미노산 치환, F311S 아미노산 치환, R920Q 아미노산 치환, 또는 D21H 아미노산 치환을 갖는 NLRP3 단백질(각각 서열 번호 35의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨))를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 CARD8 유전자의 기능 상실 돌연변이(예를 들어, rs2043211에서의 C 대립 유전자)를 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 CARD8 유전자의 기능 상실 돌연변이(예를 들어, rs2043211에서의 C 대립 유전자)를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 NLRP3 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, Q705K 아미노산 치환, T350M 아미노산 치환, R262M 아미노산 치환, A441V 아미노산 치환, V200M 아미노산 치환, E629G 아미노산 치환, L355P 아미노산 치환, R260W 아미노산 치환, G571R 아미노산 치환, A354V 아미노산 치환, D305N 아미노산 치환, F311S 아미노산 치환, R920Q 아미노산 치환, 또는 D21H 아미노산 치환을 갖는 NLRP3 단백질(각각 서열 번호 35의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨)) 및 CARD8 유전자의 기능 상실 돌연변이(예를 들어, rs2043211에서의 C 대립유전자)를 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 NLRP3 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, Q705K 아미노산 치환, T350M 아미노산 치환, R262M 아미노산 치환, A441V 아미노산 치환, V200M 아미노산 치환, E629G 아미노산 치환, L355P 아미노산 치환, R260W 아미노산 치환, G571R 아미노산 치환, A354V 아미노산 치환, D305N 아미노산 치환, F311S 아미노산 치환, R920Q 아미노산 치환, 또는 D21H 아미노산 치환을 갖는 NLRP3 단백질(각각 서열 번호 35의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨)) 및 CARD8 유전자의 기능 상실 돌연변이(예를 들어, rs2043211에서의 C 대립유전자)를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 IL10 유전자 측면의 rs3024505에서의 T 대립유전자를 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 세포에서 IL10 유전자 측면의 rs3024505에서 T 대립유전자를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 R620W 아미노산 치환을 갖는 PTPN22 단백질을 코딩하는 PTPN22 유전자를 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 R620W 아미노산 치환을 갖는 PTPN22 단백질을 코딩하는 PTPN22 유전자를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 PTPN2 유전자에서 rs478582에서의 C 대립유전자를 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 PTPN2 유전자에서 rs478582에서의 C 대립유전자를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 MTMR3 유전자에서 rs713875에서의 G 대립유전자를 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 MTMR3 유전자에서 rs713875에서의 G 대립유전자를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 TPL2 유전자에서 rs1042058에서의 C 대립유전자를 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 TPL2 유전자에서 rs1042058에서의 C 대립유전자를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 T300A 아미노산 치환을 갖는 ATG16L1 단백질을 코딩하는 ATG16L1 유전자를 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 T300A 아미노산 치환을 갖는 ATG16L1 단백질을 코딩하는 ATG16L1 유전자를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 유전자의 기능 획득 돌연변이는 Q705K 아미노산 치환을 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 야기한다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, CARD8 유전자의 기능 상실 돌연변이는 rs2043211에서의 C 대립유전자이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 카스파아제-1 단백질, IL-18 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-18 단백질), IL-1β 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-1β 단백질), LCN2 단백질, S100A8 단백질, 및 S100A9 단백질 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA, 프로-IL-18 mRNA, 프로-IL-1β mRNA, LCN2 mRNA, S100A8 mRNA, 및 S100A9 mRNA 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 상승된 수준의, NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 카스파아제-1 단백질, IL-18 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-18 단백질), IL-1β 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-1β 단백질), LCN2 단백질, S100A8 단백질, 및 S100A9 단백질 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 상승된 수준의, NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 CRP 단백질, SAA 단백질, HP 단백질, 세룰로플라스민 단백질, IL-6 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-6 단백질), 칼프로텍틴(S100A8) 단백질, IL-8 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-8 단백질), 류코트리엔 B4 단백질, 및 마이엘로퍼옥시다아제 단백질 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 CRP mRNA, SAA mRNA, HP mRNA, 세룰로플라스민 mRNA, 프로-IL-6 mRNA, 칼프로텍틴(S100A8) mRNA, 프로-IL-8 mRNA, 류코트리엔 B4 mRNA, 및 마이엘로퍼옥시다아제 mRNA 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 상승된 수준의, CRP 단백질, SAA 단백질, HP 단백질, 세룰로플라스민 단백질, IL-6 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-6 단백질), 칼프로텍틴(S100A8) 단백질, IL-8 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-8 단백질), 류코트리엔 B4 단백질, 및 마이엘로퍼옥시다아제 단백질 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 상승된 수준의, CRP mRNA, SAA mRNA, HP mRNA, 세룰로플라스민 mRNA, 프로-IL-6 mRNA, 칼프로텍틴(S100A8) mRNA, 프로-IL-8 mRNA, 류코트리엔 B4 mRNA, 및 마이엘로퍼옥시다아제 mRNA 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 크론병, 염증성 장질환(IBD), 또는 다른 위장, 자가면역, 또는 자가염증성 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 T350M 및 R262M 아미노산 치환(각각은 서열 번호 35의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨) 중 하나 또는 이들 둘 다를 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자의 돌연변이를 탐지하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 T350M 및 R262M 아미노산 치환(각각은 서열 번호 35의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨) 중 하나 또는 이들 둘 다를 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 유전적 주기성 발열을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 A441V, V200M, E629G, 및 L355P 아미노산 치환(각각은 서열 번호 35의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨) 중 하나 또는 이들 둘 다를 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자의 돌연변이를 탐지하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 A441V, V200M, E629G, 및 L355P 아미노산 치환(각각은 서열 번호 35의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨) 중 하나 이상을 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 R260W, G571R, 및 A354V 아미노산 치환(각각은 서열 번호 35의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨) 중 하나 이상을 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자의 돌연변이를 탐지하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 R260W, G571R, 및 A354V 아미노산 치환(각각은 서열 번호 35의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨) 중 하나 이상을 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 머클-웰스 증후군(MWS)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 D305N 및 F311S 아미노산 치환(각각은 서열 번호 35의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨) 중 하나 또는 이들 둘 다를 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자의 돌연변이를 탐지하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 D305N 및 F311S 아미노산 치환(각각은 서열 번호 35의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨) 중 하나 또는 이들 둘 다를 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 Cinca 증후군을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 R920Q 아미노산 치환(각각은 서열 번호 35의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨) 중 하나 또는 이들 둘 다를 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자의 돌연변이를 탐지하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 R920Q 아미노산 치환(각각은 서열 번호 35의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨)을 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자의 돌연변이를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 염증이 있는 또는 염증이 없는 난청을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 D21H 아미노산 치환(서열 번호 35의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨)을 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자의 돌연변이를 탐지하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체는 D21H 아미노산 치환(서열 번호 35의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨)을 갖는 NLRP3 단백질의 발현을 초래하는 NLRP3 유전자를 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 유전성 일과성 각막내피염을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 임의의 신체 부위에 활동성 감염이 존재하는 감염성 질환에 대한 부적절한 숙주 반응을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 임의의 신체 부위에 활동성 감염이 존재하는 감염성 질환에 대한 부적절한 숙주 반응은 패혈성 쇼크, 파종성 혈관 내 응고, 및 성인 호흡 곤란 증후군의 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 항원, 항체, 및/또는 보체 침착으로 인한 급성 또는 만성 염증을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 염증성 질환 또는 병태(예를 들어, 관절염, 담관염, 대장염, 뇌염, 심내막염, 사구체신염, 간염, 심근염, 췌장염, 심낭염, 재관류 손상, 혈관염, 골관절염, COPD, 치주 질환, 포도막염, 피부 T-세포 림프종, 및 점막염, 예컨대 구강 점막염, 식도 점막염, 및 장 점막염의 군으로부터 선택되는 염증성 질환 또는 병태)를 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 급성 및 지연성 과민증, 이식편 거부반응, 또는 이식편 대 숙주 질환(GVHD)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 제1형 진성 당뇨병, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 자가면역성 갑상선염, 애디슨병, 악성 빈혈, 다발성 경화증, 염증성 장질환 (IBD)(예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염, 자가면역성 대장염, 의원성 자가면역성 대장염, 궤양성 대장염, 하나 이상의 화학요법제에 의해 유발된 대장염, 입양 세포 요법을 사용한 치료에 의해 유발된 대장염, GVHD와 같은 하나 이상의 동종면역 질환과 관련된 대장염, 방사선 장염, 콜라겐성 대장염, 림프구성 대장염, 현미경적 대장염, 및 방사선 장염, 셀리악병, 및 염증성 장 증후군의 군으로부터 선택되는 IBD), 경피증, 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가면역 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 대사 장애(예를 들어, 제2형 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 비만, 통풍, 및 가성 통풍의 군으로부터 선택되는 대사 장애)를 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 중추신경계 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 축삭 경화증, 및 파킨슨병의 군으로부터 선택되는 중추신경계 질환)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 폐 질환(예를 들어, 천식, COPD, 특발성 폐 섬유증, 또는 낭포성 섬유증)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 간 질환(예를 들어, NASH 증후군, 바이러스성 간염, 또는 간경변)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 췌장 질환(예를 들어, 급성 또는 만성 췌장염)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 신장 질환(예를 들어, 급성 또는 만성 신장 손상)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 장 질환(예를 들어, 크론병 또는 궤양성 대장염)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 피부 질환(예를 들어, 건선)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 근골격계 질환(예를 들어, 경피증)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 혈관 장애(예를 들어, 거대 세포 동맥염을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 뼈 장애(예를 들어, 골관절염, 골다공증, 또는 골화석증 장애)를 갖는다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 안 질환(예를 들어, 녹내장 또는 황반 변성, 예를 들어 노인성 황반 변성)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환(예를 들어, HIV 또는 AIDS)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 암(예를 들어, 비소세포 폐암, 급성 림프모구 백혈병(ALL)(예를 들어, 글루코코르티코이드 치료에 대하여 저항성이 있는 환자에서의 ALL), 다발성 골수종, 전골수구 백혈병, 위암, 또는 폐암 전이)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 심혈관계 질환(예를 들어, 심근 경색, 졸중, 또는 심부전)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 유전적 주기성 발열, 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군, 골수이형성 증후군(MDS), 랑게르한스 세포 조직구증(LCH), 신생아 발병 다발성 염증 질환, CINCA 증후군, 염증이 있는 난청, 염증이 없는 난청, 유전성 일과성 각막내피염, 규폐증, 석면폐, 또는 만성 신경 피부 관절 증후군을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 외인성 미생물 자극, 지질다당류(LPS), 지질올리고당류, 무라밀 디펩티드(MDP), 니제리신, 마이토톡신, 석면, 및 실리카의 군으로부터 선택되는 독성 제제에 노출되었거나 노출된 것으로 의심된다.
치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 항-TNFα제에 대한 저항성(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 항-TNFα제, 또는 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 유형의 항-TNFα제에 대한 임의의 예시적인 유형의 저항성)을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 확인된 대상체에게 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 예에서, 단계 (b)는 기준 수준(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 기준 수준)과 비교하여, 대상체로부터 수득된 세포에서 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 또한 갖는 것으로 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 항-TNFα제)를 추가로 포함할 수 있다.
치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 항-TNFα제에 대한 저항성(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 항-TNFα제, 또는 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 항-TNFα제에 대한 임의의 예시적인 유형의 저항성)을 갖는 것으로 확인된 대상체에게 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 확인된 대상체는 또한, 기준 수준(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 기준 수준)과 비교하여, 대상체로부터 수득된 세포에서의 기준 발현 수준과 비교하여, 대상체로부터 수득된 세포에서 증가된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현 수준을 갖는다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)를 추가로 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 1회 이상의 용량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 항-TNFα제)를 대상체에게 투여하는 단계; (b) 기준 수준(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현의 임의의 예시적인 기준 수준)과 비교하여, 단계 (a) 후 대상체로부터 수득된 세포에서 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현의 상승된 수준(예를 들어, 1% 내지 1000%의 증가, 또는 본원에 기술된 이러한 범위의 하위 범위 중 임의의 것)을 탐지하는 단계; 및 (c) 단계 (b)에서의 기준 수준과 비교하여 상승된 수준(예를 들어, 1% 내지 1000%의 증가, 또는 본원에 기술된 이러한 범위의 하위 범위 중 임의의 것)의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 임의의 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)를 추가로 포함할 수 있다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여 치료적 유효량의 사전 투여 항-TNFα제를 추가로 포함할 수 있다.
치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 1회 이상의 용량의 항-TNFα제를 이전에 투여한 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 NLRP3 인플라마좀 활성의 임의의 예시적인 기준 수준)과 비교하여 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현의 상승된 수준(예를 들어, 1% 내지 1000%의 증가, 또는 본원에 기술된 이러한 범위의 하위 범위 중 임의의 것)을 탐지하는 단계; 및 (b) 단계 (a)에서의 기준 수준과 비교하여 상승된 수준(예를 들어, 1% 내지 1000%의 증가, 또는 본원에 기술된 이러한 범위의 하위 범위 중 임의의 것)의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 임의의 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)를 추가로 포함할 수 있다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여 치료적 유효량의 사전 투여 항-TNFα제를 추가로 포함할 수 있다.
치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 1회 이상의 용량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)를 사전 투여한 후 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 NLRP3 인플라마좀 활성의 임의의 예시적인 기준 수준)과 비교하여 상승된 수준(예를 들어, 1% 내지 1000%의 증가, 또는 본원에 기술된 이러한 범위의 하위 범위 중 임의의 것)의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)를 추가로 포함할 수 있다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여 치료적 유효량의 사전 투여 항-TNFα제를 추가로 포함할 수 있다.
치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 1회 이상의 용량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)를 대상체에게 투여하는 단계; (b) 단계 (a) 후, 대상체에서 항-TNFα제에 대한 저항성(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 항-TNFα제, 또는 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 항-TNFα제에 대한 임의의 예시적인 유형의 저항성)을 탐지하는 단계; 및 (c) 단계 (b)에서 항-TNFα제에 대한 저항성을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 유형의 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)를 추가로 포함한다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여 치료적 유효량의, 단계 (a)에서 투여되는 항-TNFα제를 추가로 포함할 수 있다.
치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 1회 이상의 용량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 유형의 항-TNFα제)를 이전에 투여한 대상체에서 항-TNFα제에 대한 저항성(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 항-TNFα제, 또는 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 항-TNFα제에 대한 임의의 예시적인 유형의 저항성)을 탐지하는 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 항-TNFα제에 대한 저항성을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)를 추가로 포함한다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여 치료적 유효량의 사전 투여 항-TNFα제를 추가로 포함할 수 있다.
치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 포함하는 치료제를, 1회 이상의 용량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)가 이전에 투여되고 항-TNFα제에 대한 저항성(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 항-TNFα제에 대한 임의의 예시적인 유형의 저항성)을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)를 추가로 포함한다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여 치료적 유효량의 사전 투여 항-TNFα제를 추가로 포함할 수 있다.
치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 기준 수준(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 NLRP3 인플라마좀 활성의 임의의 예시적인 기준 수준)과 비교하여, 대상체로부터 수득된 세포에서 상승된 수준(예를 들어, 1% 내지 1000%의 증가, 또는 본원에 기술된 이러한 범위의 하위 범위 중 임의의 것)의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 확인된 대상체를 위해, (i) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정, 및 (ii) 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)를 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 항-TNFα제가 이전에 투여되지 않은 것이다.
치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 기준 수준(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 NLRP3 인플라마좀 활성의 임의의 예시적인 기준 수준)과 비교하여, 대상체로부터 수득된 세포에서 상승된 수준(예를 들어, 1% 내지 1000%의 증가, 또는 본원에 기술된 이러한 범위의 하위 범위 중 임의의 것)의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 확인된 대상체를 위해, (i) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정, 및 (ii) 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)를 포함하는 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 항-TNFα제가 이전에 투여되지 않은 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 화학식 I~X 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정이고, 이를 필요로 하는 대상체에게 항-TNFα제와 조합되어; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합되어; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합되어; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합되어 투여된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 IL-18(프로세싱된 IL-18)의 분비이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 IL-1β(프로세싱된 IL-1β)의 분비이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 카스파아제-1 활성이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 리포칼린-2의 수준이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 S100A8의 수준이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 S100A9의 수준이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체를, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인하는 단계는 NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 및 카스파아제-1 단백질 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체를, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 또한 갖는 것으로 확인하는 단계는 NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 대상체를 확인하는 단계는 CRP 단백질, SAA 단백질, HP 단백질, 세룰로플라스민 단백질, IL-6 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-6 단백질), 칼프로텍틴(S100A8) 단백질, IL-8 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-8 단백질), 류코트리엔 B4 단백질, 및 마이엘로퍼옥시다아제 단백질 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의, CRP mRNA, SAA mRNA, HP mRNA, 세룰로플라스민 mRNA, 프로-IL-6 mRNA, 칼프로텍틴(S100A8) mRNA, 프로-IL-8 mRNA, 류코트리엔 B4 mRNA, 및 마이엘로퍼옥시다아제 mRNA 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 대상체를 확인하는 단계.
대상체에게 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 및 치료적 유효량의 항-TNFα제가 투여되는, 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제 및 항-TNFα제는 실질적으로 동시에 투여될 수 있다(예를 들어, 상이한 투여 형태이거나, 동일 투여 형태로 함께 제형화됨). 대상체에게 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 및 치료적 유효량의 항-TNFα제가 투여되는, 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체에는 NLRP3 길항제가 먼저 투여되고 이어서 항-TNFα제가 투여될 수 있다. 대상체에게 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 및 치료적 유효량의 항-TNFα제가 투여되는, 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체에는 항-TNFα제가 먼저 투여되고 이어서 NLRP3 길항제가 투여될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 염증성 또는 자가면역 장애(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 염증성 또는 자가면역 장애)를 갖는 것으로 진단되거나 확인되었다. 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 크론병, 궤양성 대장염, 또는 염증성 장질환을 갖는 것으로 진단되거나 확인될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 항체 또는 항원-결합 항체 단편(예를 들어, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, CDP571, 또는 세르톨리주맙 페골), 또는 가용성 TNFα 수용체이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 TNFα 수용체 하류의 신호 전달 성분의 소분자 억제제이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 억제성 핵산이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 융합 단백질이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 억제성 핵산(예를 들어, 짧은 간섭 RNA, 안티센스 핵산, 또는 리보자임)이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 화학식 I~X 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 표 1~18 중 어느 하나에 예시된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정이다.
본원에 기술된 임의의 치료방법의 일부 실시 형태에서, 본 방법은 대상체에서 동반질환 발생 위험을 감소시킬 수 있다(예를 들어, 1% 내지 99% 감소, 예컨대, 1% 내지 95% 감소, 1% 내지 90% 감소, 1% 내지 85% 감소, 1% 내지 80% 감소, 1% 내지 75% 감소, 1% 내지 70% 감소, 1% 내지 65% 감소, 1% 내지 60% 감소, 1% 내지 55% 감소, 1% 내지 50% 감소, 1% 내지 45% 감소, 1% 내지 40% 감소, 1% 내지 35% 감소, 1% 내지 30% 감소, 1% 내지 25% 감소, 1% 내지 20% 감소, 1% 내지 15% 감소, 1% 내지 10% 감소, 1% 내지 5% 감소, 5% 내지 99% 감소, 5% 내지 95% 감소, 5% 내지 90% 감소, 5% 내지 85% 감소, 5% 내지 80% 감소, 5% 내지 75% 감소, 5% 내지 70% 감소, 5% 내지 65% 감소, 5% 내지 60% 감소, 5% 내지 55% 감소, 5% 내지 50% 감소, 5% 내지 45% 감소, 5% 내지 40% 감소, 5% 내지 35% 감소, 5% 내지 30% 감소, 5% 내지 25% 감소, 5% 내지 20% 감소, 5% 내지 15% 감소, 5% 내지 10% 감소, 10% 내지 99% 감소, 10% 내지 95% 감소, 10% 내지 90% 감소, 10% 내지 85% 감소, 10% 내지 80% 감소, 10% 내지 75% 감소, 10% 내지 70% 감소, 10% 내지 65% 감소, 10% 내지 60% 감소, 10% 내지 55% 감소, 10% 내지 50% 감소, 10% 내지 45% 감소, 10% 내지 40% 감소, 10% 내지 35% 감소, 10% 내지 30% 감소, 10% 내지 25% 감소, 10% 감소 to 20% 감소, 10% 내지 15% 감소, 15% 내지 99% 감소, 15% 내지 95% 감소, 15% 내지 90% 감소, 15% 내지 85% 감소, 15% 내지 80% 감소, 15% 내지 75% 감소, 15% 내지 70% 감소, 15% 내지 65% 감소, 15% 내지 60% 감소, 15% 내지 55% 감소, 15% 내지 50% 감소, 15% 내지 45% 감소, 15% 내지 40% 감소, 15% 내지 35% 감소, 15% 내지 30% 감소, 15% 내지 25% 감소, 15% 감소 to 20% 감소, 20% 내지 99% 감소, 20% 내지 95% 감소, 20% 내지 90% 감소, 20% 내지 85% 감소, 20% 내지 80% 감소, 20% 내지 75% 감소, 20% 내지 70% 감소, 20% 내지 65% 감소, 20% 내지 60% 감소, 20% 내지 55% 감소, 20% 내지 50% 감소, 20% 내지 45% 감소, 20% 내지 40% 감소, 20% 내지 35% 감소, 20% 내지 30% 감소, 20% 내지 25% 감소, 25% 내지 99% 감소, 25% 내지 95% 감소, 25% 내지 90% 감소, 25% 내지 85% 감소, 25% 내지 80% 감소, 25% 내지 75% 감소, 25% 내지 70% 감소, 25% 내지 65% 감소, 25% 내지 60% 감소, 25% 내지 55% 감소, 25% 내지 50% 감소, 25% 내지 45% 감소, 25% 내지 40% 감소, 25% 내지 35% 감소, 25% 내지 30% 감소, 30% 내지 99% 감소, 30% 내지 95% 감소, 30% 내지 90% 감소, 30% 내지 85% 감소, 30% 내지 80% 감소, 30% 내지 75% 감소, 30% 내지 70% 감소, 30% 내지 65% 감소, 30% 내지 60% 감소, 30% 내지 55% 감소, 30% 내지 50% 감소, 30% 내지 45% 감소, 30% 내지 40% 감소, 30% 내지 35% 감소, 35% 내지 99% 감소, 35% 내지 95% 감소, 35% 내지 90% 감소, 35% 내지 85% 감소, 35% 내지 80% 감소, 35% 내지 75% 감소, 35% 내지 70% 감소, 35% 내지 65% 감소, 35% 내지 60% 감소, 35% 내지 55% 감소, 35% 내지 50% 감소, 35% 내지 45% 감소, 35% 내지 40% 감소, 40% 내지 99% 감소, 40% 내지 95% 감소, 40% 내지 90% 감소, 40% 내지 85% 감소, 40% 내지 80% 감소, 40% 내지 75% 감소, 40% 내지 70% 감소, 40% 내지 65% 감소, 40% 내지 60% 감소, 40% 내지 55% 감소, 40% 내지 50% 감소, 40% 내지 45% 감소, 45% 내지 99% 감소, 45% 내지 95% 감소, 45% 내지 90% 감소, 45% 내지 85% 감소, 45% 내지 80% 감소, 45% 내지 75% 감소, 45% 내지 70% 감소, 45% 내지 65% 감소, 45% 내지 60% 감소, 45% 내지 55% 감소, 45% 내지 50% 감소, 50% 내지 99% 감소, 50% 내지 95% 감소, 50% 내지 90% 감소, 50% 내지 85% 감소, 50% 내지 80% 감소, 50% 내지 75% 감소, 50% 내지 70% 감소, 50% 내지 65% 감소, 50% 내지 60% 감소, 50% 내지 55% 감소, 55% 내지 99% 감소, 55% 내지 95% 감소, 55% 내지 90% 감소, 55% 내지 85% 감소, 55% 내지 80% 감소, 55% 내지 75% 감소, 55% 내지 70% 감소, 55% 내지 65% 감소, 55% 내지 60% 감소, 60% 내지 99% 감소, 60% 내지 95% 감소, 60% 내지 90% 감소, 60% 내지 85% 감소, 60% 내지 80% 감소, 60% 내지 75% 감소, 60% 내지 70% 감소, 60% 내지 65% 감소, 65% 내지 99% 감소, 65% 내지 95% 감소, 65% 내지 90% 감소, 65% 내지 85% 감소, 65% 내지 80% 감소, 65% 내지 75% 감소, 65% 내지 70% 감소, 70% 내지 99% 감소, 70% 내지 95% 감소, 70% 내지 90% 감소, 70% 내지 85% 감소, 70% 내지 80% 감소, 70% 내지 75% 감소, 75% 내지 99% 감소, 75% 내지 95% 감소, 75% 내지 90% 감소, 75% 내지 85% 감소, 75% 내지 80% 감소, 80% 내지 99% 감소, 80% 내지 95% 감소, 80% 내지 90% 감소, 80% 내지 85% 감소, 85% 내지 99% 감소, 85% 내지 95% 감소, 85% 내지 90% 감소, 90% 내지 99% 감소, 90% 내지 95% 감소, 또는 95% 내지 99% 감소)(예를 들어, 세포에서 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현의 유사한 상승된 수준 및/또는 유사한 항-TNFα 저항성 수준을 갖지만 상이한 치료제 또는 플라세보가 투여된 대상체에서의 동반질환 발생 위험과 비교하여).
대상체가 염증성 장질환, 예컨대 궤양성 대장염 또는 크론병을 갖는, 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 본 방법은 대상체에서 크론병 또는 궤양성 대장염에 대한 질환 활성 지수(DAI)를 (예를 들어, 치료 전에 동일한 대상체에서의 DAI와 비교하여) 감소시킬 수 있다(예를 들어, 1% 내지 99% 감소, 또는 본원에 기술된 이러한 범위의 하위 범위 중 임의의 것).
대상체가 염증성 장 증후군, 예컨대 크론병 또는 궤양성 대장염을 갖는, 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 이 방법은 대상체에서 대변 일관성(stool consistency)의 개선을 가져올 수 있다(예를 들어, 치료 전에 대상체에서의 대변 일관성와 비교하여).
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 본 방법은 대상체에서 염증성 질환 또는 자가면역 질환(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 염증성 질환 또는 자가 면역 질환, 예컨대, 염증성 장질환, 예컨대 궤양성 대장염, 크론병)의 증상의 중증도, 지속시간, 또는 갯수를 감소시킬 수 있다(예를 들어, 1% 내지 99% 감소, 또는 이러한 범위의 하위 범위 중 임의의 것). 대상체 궤양성 대장염 및 크론병의 증상의 비제한적인 예는 복통, 설사, 혈변, 발열, 의도치 않은 체중 감소, 피로, 복부 경련(abdominal cramping), 및 입병(mouth sore)을 포함한다.
이들 방법에 사용될 수 있거나 포함될 수 있는 추가의 예시적인 양태가 본원에 기술되어 있다.
항-TNFα제에 대한 대상체의 반응성을 예측하는 방법
항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)에 대한 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)의 반응성을 예측하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 대상체가, 기준 수준(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 NLRP3 인플라마좀 활성의 임의의 예시적인 기준 수준)과 비교하여, 대상체로부터 수득된 세포에서 상승된 수준(예를 들어, 1% 내지 1000%의 증가, 또는 본원에 기술된 이러한 범위의 하위 범위 중 임의의 것)의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 결정하는 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 결정된 대상체가 항-TNFα제를 사용한 치료에 대하여 저항성일 가능성이 증가됨을 확인하는 단계를 포함한다.
항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)에 대한 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)의 반응성을 예측하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 대상체로부터 수득된 세포에서 상승된 수준(예를 들어, 1% 내지 1000%의 증가, 또는 본원에 기술된 이러한 범위의 하위 범위 중 임의의 것)의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 결정된 대상체를, 항-TNFα제를 사용한 치료에 대하여 저항성일 가능성이 증가된 것으로 확인하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 IL-18(프로세싱된 IL-18)의 분비이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 IL-1β(프로세싱된 IL-1β)의 분비이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 카스파아제-1 활성이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 리포칼린-2의 수준이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 S100A8의 수준이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 S100A9의 수준이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체가 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 결정하는 단계는 NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 및 카스파아제-1 단백질 중 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체가 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 것으로 결정하는 단계는 NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 대상체를 확인하는 단계는 CRP 단백질, SAA 단백질, HP 단백질, 세룰로플라스민 단백질, IL-6 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-6 단백질), 칼프로텍틴(S100A8) 단백질, IL-8 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-8 단백질), 류코트리엔 B4 단백질, 및 마이엘로퍼옥시다아제 단백질 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의, CRP mRNA, SAA mRNA, HP mRNA, 세룰로플라스민 mRNA, 프로-IL-6 mRNA, 칼프로텍틴(S100A8) mRNA, 프로-IL-8 mRNA, 류코트리엔 B4 mRNA, 및 마이엘로퍼옥시다아제 mRNA 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 대상체를 확인하는 단계.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 것으로 결정된 대상체는 상승된 수준의, NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 및 카스파아제-1 단백질 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 것으로 결정된 대상체는 상승된 수준의, NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 항-TNFα 길항제의 용량이 이전에 투여되지 않은 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태는 항-TNFα제를 사용한 치료에 대하여 저항성일 가능성이 증가된 것으로 확인된 대상체에게 항-TNFα제, (i) 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 항-TNFα제) 및 (ii) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제)를 포함하는 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태는 대상체가 항-TNFα제를 사용한 치료에 대하여 저항성일 가능성이 증가된 것으로 확인됨을 대상체의 임상 기록(예를 들어, 컴퓨터 판독가능 매체)에 기록하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태는 항-TNFα제를 사용한 치료에 대하여 저항성일 가능성이 증가된 것으로 확인된 대상체에 대한 임상 기록에, 대상체는(예를 들어, 단독으로 또는 항-TNFα제와의 조합으로) NLRP3 길항제가 투여되어야 한다는 것을 기록하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이들 방법에 사용될 수 있거나 포함될 수 있는 추가의 예시적인 양태가 본원에 기술되어 있다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 억제성 핵산(예를 들어, 짧은 간섭 RNA, 안티센스 핵산, 또는 리보자임)이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 화학식 I~X 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 표 1~18 중 어느 하나에 예시된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 화학식 I~X 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정이고, 이를 필요로 하는 대상체에게 항-TNFα제와 조합되어; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합되어; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합되어; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합되어 투여된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태는 선택된 치료제를 대상체의 임상 기록(예를 들어, 컴퓨터 판독가능 매체)에 기록하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태는 확인된 대상체에게 선택된 치료제의 1회 이상의 용량(예를 들어, 2회 이상, 4회 이상, 6회 이상, 8회 이상, 10회 이상의 용량)을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
이들 방법에 사용될 수 있거나 포함될 수 있는 추가의 예시적인 양태가 본원에 기술되어 있다.
치료를 위한 대상체를 선택하는 방법
치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 위한 치료제를 선택하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 항-TNFα제에 대하여 저항성(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 항-TNFα제에 대한 임의의 예시적인 저항성)을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 확인된 대상체를 위해 치료적 유효량의 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 포함하는 치료제를 선택하는 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 단계 (b)는 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 또한 갖는 것으로 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 사전 투여 항-TNFα제)를 추가로 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 위한 치료제를 선택하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 항-TNFα제에 대하여 저항성(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 항-TNFα제에 대한 임의의 예시적인 저항성)을 갖는 것으로 확인된 대상체를 위해, 치료적 유효량의 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 포함하는 치료제를 선택하는 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 확인된 대상체는 또한, 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 사전 투여 항-TNFα제)를 추가로 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 위한 치료제를 선택하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 기준 수준(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 NLRP3 인플라마좀 활성의 임의의 예시적인 기준 수준)과 비교하여, 대상체로부터 수득된 세포에서 상승된 수준(예를 들어, 1% 내지 1000%의 증가, 또는 본원에 기술된 이러한 범위의 하위 범위 중 임의의 것)의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 확인된 대상체를 위해, (i) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정, 및 (ii) 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)를 포함하는 치료제를 선택하는 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 항-TNFα제가 이전에 투여되지 않은 것이다.
치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 위한 치료제를 선택하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 기준 수준(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 NLRP3 인플라마좀 활성의 임의의 예시적인 기준 수준)과 비교하여, 대상체로부터 수득된 세포에서 상승된 수준(예를 들어, 1% 내지 1000%의 증가, 또는 본원에 기술된 이러한 범위의 하위 범위 중 임의의 것)의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 확인된 대상체를 위해, (i) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정, 및 (ii) 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)를 포함하는 치료제를 선택하는 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 항-TNFα제가 이전에 투여되지 않은 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 IL-18(프로세싱된 IL-18)의 분비이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 IL-1β(프로세싱된 IL-1β)의 분비이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 카스파아제-1 활성이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 리포칼린-2의 수준이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 S100A8의 수준이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 S100A9의 수준이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 대상체를 확인하는 단계는 CRP 단백질, SAA 단백질, HP 단백질, 세룰로플라스민 단백질, IL-6 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-6 단백질), 칼프로텍틴(S100A8) 단백질, IL-8 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-8 단백질), 류코트리엔 B4 단백질, 및 마이엘로퍼옥시다아제 단백질 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의, CRP mRNA, SAA mRNA, HP mRNA, 세룰로플라스민 mRNA, 프로-IL-6 mRNA, 칼프로텍틴(S100A8) mRNA, 프로-IL-8 mRNA, 류코트리엔 B4 mRNA, 및 마이엘로퍼옥시다아제 mRNA 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 대상체를 확인하는 단계.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체를, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인하는 단계는 NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 및 카스파아제-1 단백질 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체를, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 또한 갖는 것으로 확인하는 단계는 NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다.
선택된 치료제가 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 및 치료적 유효량의 항-TNFα제를 포함하는, 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제 및 항-TNFα제는 대상체에게 실질적으로 동시에 투여될 수 있다(예를 들어, 상이한 투여 형태이거나, 동일 투여 형태로 함께 제형화됨). 선택된 치료제가 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 및 치료적 유효량의 항-TNFα제를 포함하는, 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체에는 NLRP3 길항제가 먼저 투여되고 이어서 항-TNFα제가 투여될 수 있다. 선택된 치료제가 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 및 치료적 유효량의 항-TNFα제를 포함하는, 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체에는 항-TNFα제가 먼저 투여되고 이어서 NLRP3 길항제가 투여될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 화학식 I~X 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정이고, 이를 필요로 하는 대상체에게 항-TNFα제와 조합되어; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합되어; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합되어; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합되어 투여된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 염증성 또는 자가면역 장애(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 염증성 또는 자가면역 장애)를 갖는 것으로 진단되거나 확인되었다. 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 크론병, 궤양성 대장염, 또는 염증성 장질환을 갖는 것으로 진단되거나 확인될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 항체 또는 항원-결합 항체 단편(예를 들어, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, CDP571, 또는 세르톨리주맙 페골), 또는 가용성 TNFα 수용체이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 TNFα 수용체 하류의 신호 전달 성분의 소분자 억제제이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 억제성 핵산이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 융합 단백질이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 억제성 핵산(예를 들어, 짧은 간섭 RNA, 안티센스 핵산, 또는 리보자임)이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 기술된 화학식 I~XII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 표 1~18 중 어느 하나에 예시된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태는 선택된 치료제를 대상체의 임상 기록(예를 들어, 컴퓨터 판독가능 매체)에 기록하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태는 확인된 대상체에게 선택된 치료제의 1회 이상의 용량(예를 들어, 2회 이상, 4회 이상, 6회 이상, 8회 이상, 10회 이상의 용량)을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
치료를 위한 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 선택하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 항-TNFα제에 대하여 저항성(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 항-TNFα제에 대한 임의의 예시적인 저항성)을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 사용한 치료를 위해, 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 단계 (b)는 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 또한 갖는 것으로 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 임의의 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)를 추가로 포함할 수 있다.
치료를 위한 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 선택하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 치료적 유효 수준의 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 사용한 치료를 위해, 항-TNFα제에 대하여 저항성(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 항-TNFα제에 대한 임의의 예시적인 저항성)을 갖는 것으로 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 확인된 대상체는 또한, 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 치료제는 NLRP3 길항제에 더하여 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)를 추가로 포함한다.
치료를 위한 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 선택하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 (a) 기준 수준(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 NLRP3 인플라마좀 활성의 임의의 예시적인 기준 수준)과 비교하여, 대상체로부터 수득된 세포에서 상승된 수준(예를 들어, 1% 내지 1000%의 증가, 또는 본원에 기술된 이러한 범위의 하위 범위 중 임의의 것)의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및 (b) (i) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정, 및 (ii) 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)를 사용한 치료를 위해, 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 항-TNFα제가 이전에 투여되지 않은 것이다.
치료를 위한 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)를 선택하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 이 방법은 (i) 치료적 유효 수준의 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정, 및 (ii) 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 항-TNFα제)를 사용한 치료를 위해, 기준 수준(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 NLRP3 인플라마좀 활성의 임의의 예시적인 기준 수준)과 비교하여, 대상체로부터 수득된 세포에서 상승된 수준(예를 들어, 1% 내지 1000%의 증가, 또는 본원에 기술된 이러한 범위의 하위 범위 중 임의의 것)의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함한다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 항-TNFα제가 이전에 투여되지 않은 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 IL-18(프로세싱된 IL-18)의 분비이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 IL-1β(프로세싱된 IL-1β)의 분비이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 카스파아제-1 활성이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 리포칼린-2의 수준이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 S100A8의 수준이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 S100A9의 수준이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체를, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인하는 단계는 NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 및 카스파아제-1 단백질 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체를, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 또한 갖는 것으로 확인하는 단계는 NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 것으로 대상체를 확인하는 단계는 CRP 단백질, SAA 단백질, HP 단백질, 세룰로플라스민 단백질, IL-6 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-6 단백질), 칼프로텍틴(S100A8) 단백질, IL-8 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-8 단백질), 류코트리엔 B4 단백질, 및 마이엘로퍼옥시다아제 단백질 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함한다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상승된 수준의, CRP mRNA, SAA mRNA, HP mRNA, 세룰로플라스민 mRNA, 프로-IL-6 mRNA, 칼프로텍틴(S100A8) mRNA, 프로-IL-8 mRNA, 류코트리엔 B4 mRNA, 및 마이엘로퍼옥시다아제 mRNA 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 대상체를 확인하는 단계.
대상체가 (i) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 및 (ii) 치료적 유효량의 항-TNFα제를 포함하는 치료제를 위해 선택되는, 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제 및 항-TNFα제는 실질적으로 동시에 투여될 수 있다(예를 들어, 상이한 투여 형태이거나, 동일 투여 형태로 함께 제형화됨). 대상체가 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 및 치료적 유효량의 항-TNFα제를 포함하는 치료제를 위해 선택되는, 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체에는 NLRP3 길항제가 먼저 투여되고 이어서 항-TNFα제가 투여될 수 있다. 대상체가 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 및 치료적 유효량의 항-TNFα제를 포함하는 치료제를 위해 선택되는, 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체에는 항-TNFα제가 먼저 투여되고 이어서 NLRP3 길항제가 투여될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 염증성 또는 자가면역 장애(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 염증성 또는 자가면역 장애)를 갖는 것으로 진단되거나 확인되었다. 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 크론병, 궤양성 대장염, 또는 염증성 장질환을 갖는 것으로 진단되거나 확인될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 항체 또는 항원-결합 항체 단편(예를 들어, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, CDP571, 또는 세르톨리주맙 페골), 또는 가용성 TNFα 수용체이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 TNFα 수용체 하류의 신호 전달 성분의 소분자 억제제이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 억제성 핵산이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 융합 단백질이다.
이들 방법에 사용될 수 있거나 포함될 수 있는 추가의 예시적인 양태가 본원에 기술되어 있다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 억제성 핵산(예를 들어, 짧은 간섭 RNA, 안티센스 핵산, 또는 리보자임)이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 화학식 I~X 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 표 1~18 중 어느 하나에 예시된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정이다.
이들 방법에 사용될 수 있거나 포함될 수 있는 추가의 예시적인 양태가 본원에 기술되어 있다.
항-TNFα제에 대한 저항성 발생 위험을 감소시키는 방법
항-TNFα제에 대한 저항성 발생 위험의 감소를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)에서 항-TNFα제에 대한 저항성 발생 위험을 감소시키는(예를 들어, 1% 내지 99% 감소, 또는 본원에 기술된 이러한 범위의 하위 범위 중 임의의 것) 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제) 및 치료적 유효량의 NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제 및 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 공결정은 실질적으로 동시에 투여된다. 이들 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제 및 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정은 단일 투여 형태로 제형화된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정은 항-TNFα제의 투여 전에 대상체에게 투여된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정의 투여 전에 대상체에게 투여된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 염증성 또는 자가면역 장애(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 염증성 또는 자가면역 장애)를 갖는 것으로 진단되거나 확인되었다. 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 크론병, 궤양성 대장염, 또는 염증성 장질환을 갖는 것으로 진단되거나 확인될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 항체 또는 항원-결합 항체 단편(예를 들어, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, CDP571, 또는 세르톨리주맙 페골), 또는 가용성 TNFα 수용체이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 TNFα 수용체 하류의 신호 전달 성분의 소분자 억제제이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 억제성 핵산이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 융합 단백질이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 억제성 핵산(예를 들어, 짧은 간섭 RNA, 안티센스 핵산, 또는 리보자임)이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 기술된 화학식 I~XII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 표 1~18 중 어느 하나에 예시된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 화학식 I~X 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정이고, 이를 필요로 하는 대상체에게 항-TNFα제와 조합되어; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합되어; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합되어; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합되어 투여된다.
이들 방법에 사용될 수 있거나 포함될 수 있는 추가의 예시적인 양태가 본원에 기술되어 있다.
NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현 수준을 탐지하는 방법
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 IL-18(프로세싱된 IL-18)의 분비이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLPR3 인플라마좀 활성은 IL-1β (프로세싱된 IL-1β)의 분비이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 포유류 세포(예를 들어, 대상체로부터 수득한 포유류 세포)에서의 카스파아제-1 활성이다. IL-18(프로세싱된 IL-18) 및 IL-1β(프로세싱된 IL-1β)의 분비를 탐지하는 데 사용되는 방법의 비제한적인 예는 면역조직화학, 면역분석, 예컨대, 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA), 샌드위치 ELISA, 면역침강법, 및 면역형광 분석을 포함한다. 카스파아제-1 활성을 결정하기 위한 구매가능한 어세이의 비제한적 예는 Caspase 1 Assay Kit(Fluormetric)(ab39412)(Abcam), FAM-FLICA® Caspase-1 Assay Kit(ImmunoChemistry), Caspase-1 Colorimetric Assay Kit(K111)(Biovision, Inc.), 및 Caspase-1/ICE Colorimetric Assay Kit(R&D Systems)를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 포유류 세포(예를 들어, 대상체로부터 수득된 포유류 세포)에서의 NLRP3 인플라마좀의 상류 활성자의 발현 수준(예를 들어, 리포칼린-2 단백질, 리포칼린-2 mRNA, S100A8 단백질, S1008A8 mRNA, S100A9 단백질, 또는 S100A9 mRNA 중 1가지 이상(예를 들어, 2가지, 3가지, 4가지, 5가지, 또는 6가지)의 수준)일 수 있다. NLRP3 활성의 결정에 사용될 수 있는 비제한적인 분석법은 다음을 포함한다: 서던(Southern) 블롯 분석, 노더(Norther) 블롯 분석, 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR)-기반 방법, 예를 들어, 차세대 서열결정법, 역전사 폴리머라아제 연쇄 반응(RT-PCR), TaqMan™, 마이크로어레이 분석, 면역조직화학, 면역분석, 예를 들어, 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA), 샌드위치 ELISA, 면역침전, 면역형광 분석, 및 유세포 분석법.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 발현은 포유류 세포에서(예를 들어, 대상체로부터 수득된 포유류 세포에서) 다음 중 1가지 이상(예를 들어, 2가지, 3가지, 4가지, 5가지, 6가지 또는 7가지)의 수준을 탐지함으로써 결정될 수 있다: NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 카스파아제-1 단백질, NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA. NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 및 카스파아제-1 단백질의 수준을 결정하는 데 사용될 수 있는 분석법의 비제한적 예는 면역조직화학, 면역분석, 예를 들어 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA), 샌드위치 ELISA, 면역침전, 면역형광 분석, 및 유세포 분석법을 포함한다. NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA의 수준을 결정하는 데 사용될 수 있는 분석법의 비제한적인 예는 서던 블롯 분석, 노더 블롯 분석, 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR)-기반 방법, 예를 들어, 차세대 서열결정법, 역전사 폴리머라아제 연쇄 반응(RT-PCR), TaqMan™, 및 마이크로어레이 분석을 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 발현은 CRP 단백질, SAA 단백질, HP 단백질, 세룰로플라스민 단백질, IL-6 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-6 단백질), 칼프로텍틴(S100A8) 단백질, IL-8 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-8 단백질), 류코트리엔 B4 단백질, 마이엘로퍼옥시다아제 단백질, CRP mRNA, SAA mRNA, HP mRNA, 세룰로플라스민 mRNA, 프로-IL-6 mRNA, 칼프로텍틴(S100A8) mRNA, 프로-IL-8 mRNA, 류코트리엔 B4 mRNA, 및 마이엘로퍼옥시다아제 mRNA중 하나 이상의 수준을 탐지함으로써 결정될 수 있다. CRP 단백질, SAA 단백질, HP 단백질, 세룰로플라스민 단백질, IL-6 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-6 단백질), 칼프로텍틴(S100A8) 단백질, IL-8 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-8 단백질), 류코트리엔 B4 단백질, 마이엘로퍼옥시다아제 단백질의 수준을 결정하는 데 사용될 수 있는 분석법의 비제한적인 예는 면역조직화학, 면역분석, 예를 들어 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA), 샌드위치 ELISA, 면역침전, 면역형광 분석, 및 유세포 분석법을 포함한다. CRP mRNA, SAA mRNA, HP mRNA, 세룰로플라스민 mRNA, 프로-IL-6 mRNA, 칼프로텍틴(S100A8) mRNA, 프로-IL-8 mRNA, 류코트리엔 B4 mRNA, 및 마이엘로퍼옥시다아제 mRNA의 수준을 결정하는 데 사용될 수 있는 분석법의 비제한적인 예는 서던 블롯 분석, 노더 블롯 분석, 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR)-기반 방법, 예를 들어, 차세대 서열결정법, 역전사 폴리머라아제 연쇄 반응(RT-PCR), TaqMan™, 및 마이크로어레이 분석을 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상기 단백질 또는 mRNA의 수준은 혈액, 혈청, 엑소좀, 혈장, 조직, 소변, 대변, 객담 및 뇌척수액을 포함하는 생물학적 샘플에서 탐지될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 적어도 1가지(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현의 수준은 예를 들어 임의의 조합으로 결정될 수 있다.
일 양태에서, 세포는 염증성 질환 또는 NLRP3 활성의 돌연변이와 관련된 징후의 존재에 대해 스크리닝된 대상체로부터 단리된 세포일 수 있다.
항- TNFα제의 저항성을 결정하는 방법
항-TNFα제에 대한 저항성(예컨대 일차 저항성)은 대상체에서 항-TNFα제를 사용한 치료에 대한 민감성 수준이 (예를 들어, 유사한 대상체와 비교하거나 이전 시점에서의 항-TNFα제에 대한 민감성 수준과 비교하여) 감소되거나 저하된 것이다. 예를 들어, 대상체에서 항-TNFα에 대한 저항성은 의사 또는 숙련된 의료 전문가에 의해, 예컨대, 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)에서 동일한 치료 효과를 달성하기 위해 시간 경과에 따라 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)의 증가하는 투여량의 요건을 관찰함으로써, 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)에서 동일한 치료 효과를 달성하기 위해 시간 경과에 따라 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)의 증가된 투여 횟수 및/또는 증가된 투여 빈도, 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)에서 시간 경과에 따라 동일한 투여량의 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)에 대해 관찰되는 치료 반응의 감소, 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 항-TNFα제)가 투여된 대상체(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 예시적인 대상체)에서 관찰되는 질환 또는 질환 재발(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 염증성 질환 또는 자가면역 질환)의 진행에 대한 요건을 관찰함으로써 관찰될 수 있다. 항-TNFα제에 대한 저항성의 추가적인 지표 및 평가는 당업계에 공지되어 있다.
항- TNFα제
용어 "항-TNFα제"는 TNFα 활성 및/또는 발현을 직접 또는 간접적으로 차단, 하향 조절, 손상, 억제, 손상, 또는 감소시키는 제제를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 융합 단백질, 가용성 TNFα 수용체(가용성 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 1A(TNFR1) 또는 가용성 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 1B(TNFR2)), 억제성 핵산, 또는 소분자 TNFα 길항제이다. 일부 실시 형태에서, 억제성 핵산은 리보자임, 작은 헤어핀 RNA, 소간섭 RNA, 안티센스 핵산, 또는 앱타머이다.
TNFα 활성 및/또는 발현을 직접적으로 차단, 하향 조절, 손상, 억제, 또는 감소시키는 예시적인 항-TNFα제는 예를 들어, 세포(예를 들어, 대상으로부터 얻은 세포, 포유류 세포)에서 TNFα 또는 TNFα 수용체(TNFR1 또는 TNFR2)의 발현 수준을 억제 또는 감소시키거나, TNFα의 그 수용체(TNFR1 및/또는 TNFR2)에 대한 결합을 억제 또는 감소시킬 수 있다. TNFα 활성 및/또는 발현을 직접적으로 차단, 하향 조절, 손상, 억제, 또는 감소시키는 항-TNFα제의 비제한적 예는 항체 또는 이의 단편, 융합 단백질, 가용성 TNFα 수용체(예를 들어, 가용성 TNFR1 또는 가용성 TNFR2), 억제성 핵산(예를 들어, 본원에 기술된 억제성 핵산의 임의의 예), 및 소분자 TNFα 길항제를 포함한다.
TNFα 활성 및/또는 발현을 간접적으로 차단, 하향 조절, 손상, 억제, 또는 감소시킬 수 있는 예시적인 항-TNFα제는, 예컨대, 포유류 세포에서 TNFα 수용체(예를 들어, TNFR1 또는 TNFR2)의 하류 신호전달 수준을 억제 또는 감소시킬 수 있고/있거나(예를 들어, 세포에서 다음 신호전달 단백질 중 하나 이상의 수준 및/또는 활성을 감소시킴: AP-1, 미토겐-활성화 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 5(ASK1), 핵 인자 kappa B의 억제제(IKK), 미토겐-활성화 단백질 키나아제 8(JNK), 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MAPK), MEKK 1/4, MEKK 4/7, MEKK 3/6, 핵 인자 kappa B (NF-κB), 미토겐-활성화 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 14(NIK), 수용체 상호작용 세린/트레오닌 키나아제 1(RIP), 사멸 도메인을 통해 연관된 TNFRSF1A(TRADD), 및 TNF 수용체 관련 인자 2 (TRAF2)), 포유류 세포에서 TNFα-유도 유전자 발현의 수준을 감소시킬 수 있다(예를 들어, 예컨대, 활성화 전사 인자 2 (ATF2), c-Jun, 및 NF-κB의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전사 인자에 의해 조절되는 유전자의 전사를 감소시킴). TNFα 수용체의 하류 신호전달에 대한 설명은 문헌[Wajant et al., Cell Death Differentiation 10:45-65, 2003](본원에 참고로 포함)에서 제공된다. 예를 들어, 그러한 간접적인 항-TNFα제는 TNFα-유도 유전자(예를 들어, 당업계에 공지된 임의의 TNFα-유도 유전자)의 하류 신호전달 성분, TNFα 수용체(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 TNFα 수용체의 하류 신호전달 성분 중 임의의 하나 이상), 또는 NF-κB, c-Jun, 및 ATF2의 군으로부터 선택되는 전사 인자를 표적으로 하는(발현을 감소시키는) 억제성 핵산일 수 있다.
다른 예에서, 이러한 간접적인 항-TNFα제는 TNFα-유도 유전자에 의해 코딩된 단백질(예를 들어, 당업계에 공지된 TNFα-유도 유전자에 의해 코딩된 임의의 단백질)의 소분자 억제제, TNFα 수용체의 하류 신호전달 성분(예를 들어, 본원에 기술되거나 당업계에 공지된 TNFα 수용체의 하류 임의의 신호전달 성분)의 소분자 억제제, 및 ATF2, c-Jun, 및 NF-κB의 군으로부터 선택되는 전사 인자의 소분자 억제제일 수 있다.
다른 실시 형태에서, 항-TNFα제는 TNFα mRNA 전사, TNFα mRNA 안정화, 및 TNFα mRNA 번역으로 이어지는 신호전달 경로에 관여하는 세포(예를 들어, 대상으로부터 얻은 세포, 포유류 세포)의 하나 이상의 성분(예를 들어, CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, 인터류킨 1 수용체 관련 키나아제 1(IRAK), JNK, 지질다당류 결합 단백질(LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, PKR, p38, AKT 세린/트레오닌 키나아제 1(rac), raf 키나제(raf), ras, TRAF6, TTP의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분)을 간접적으로 차단, 하향 조절, 손상, 또는 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 이러한 간접적인 항-TNFα제는 TNFα mRNA 전사, TNFα mRNA 안정화, 및 TNFα mRNA 번역으로 이어지는 신호전달 경로에 관여하는 포유류 세포의 성분(예를 들어, CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, IRAK, JNK, LBP, MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, IRAK, 지질다당류 결합 단백질(LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP의 군으로부터 선택되는 성분)을 표적으로 하는(발현을 감소시키는) 억제성 핵산일 수 있다. 다른 예에서, 간접적인 항-TNFα제는 TNFα mRNA 전사, TNFα mRNA 안정화, 및 TNFα mRNA 번역으로 이어지는 신호전달 경로에 관여하는 포유류 세포의 성분(예를 들어, CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, IRAK, JNK, 지질다당류 결합 단백질(LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, IRAK, 지질다당류 결합 단백질(LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP의 군으로부터 선택되는 성분)의 소분자 억제제이다.
항체
일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 TNFα에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항체 또는 항원-결합 단편은 TNFα, TNFR1, 또는 TNFR2 중 어느 하나에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 TNFα 수용체(TNFR1 또는 TNFR2)에 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 항체는 인간화 항체, 키메라 항체, 다가 항체, 또는 이의 단편일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항체는 scFv-Fc, VHH 도메인, VNAR 도메인, (scFv)2, 미니바디, 또는 BiTE일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 항체는 크로스맙(crossmab), 디아바디(diabody), sc디아바디, sc디아바디-CH3, 디아바디-CH3, 두타맙(DutaMab), DT-IgG, 디아바디-Fc, sc디아바디-HAS, 전하쌍 항체, Fab-암 교환 항체, SEED바디, 트리오맙(Triomab), LUZ-Y, Fcab, kλ-바디, 직교 Fab, DVD-IgG, IgG(H)-scFv, scFv-(H)IgG, IgG(L)-scFv, scFv-(L)-IgG, IgG(L,H)-Fc, IgG(H)-V, V(H)-IgG, IgG(L)-V, V(L)-IgG, KIH IgG-scFab, 2scFv-IgG, IgG-2scFv, scFv4-Ig, 자이바디(Zybody), DVI-IgG, 나노바디, 나노바디-HSA, DVD-Ig, 이중-친화성 재표적화 항체(DART), 트리오맙, 공통 LC를 갖는 kih IgG, 오르토-Fab IgG, 투인원-IgG, IgG-ScFv, scFv2-Fc, 바이-나노바디, 탠덤 항체, DART-Fc, scFv-HAS-scFv, DAF(투인원 또는 포인원), DNL-Fab3, 놉-인-홀(knobs-in-holes) 공통 LC, 놉-인-홀 어셈블리, TandAb, 트리플 바디, 미니항체, 미니바디, TriBi 미니바디, scFv-CH3 KIH, Fab-scFv, scFv-CH-CL-scFv, F(ab')2-scFV2, scFv-KIH, Fab-scFv-Fc, 4가 HCAb, sc디아바디-Fc, 탠덤 scFv-Fc, 인트라바디, 독앤록(dock and lock) 이중특이적 항체, ImmTAC, HSAbody, 탠덤 scFv, IgG-IgG, Cov-X-바디, 및 scFv1-PEG-scFv2일 수 있다.
항체의 항원-결합 단편의 비제한적 예는 Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편, 및 Fab' 단편을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편의 추가 예는 IgA의 항원-결합 단편(예를 들어, IgA1 또는 IgA2의 항원-결합 단편)(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgA, 예를 들어, 인간 또는 인간화 IgA1 또는 IgA2의 항원-결합 단편); IgD의 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgD의 항원-결합 단편); IgE의 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgE의 항원-결합 단편); IgG(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 항원-결합 단편)(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG, 예를 들어, 인간 또는 인간화 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4의 항원-결합 단편); 또는 IgM의 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 또는 인간화 IgM의 항원-결합 단편)의 항원-결합 단편이다.
TNFα에 특이적으로 결합하는 항체인 항-TNFα제의 비제한적 예는 문헌[Ben-Horin et al., Autoimmunity Rev. 13(1):24-30, 2014; Bongartz et al., JAMA 295(19):2275-2285, 2006]; 문헌[Butler et al., Eur . Cytokine Network 6(4):225-230, 1994]; 문헌[Cohen et al., Canadian J. Gastroenterol. Hepatol. 15(6):376-384, 2001; Elliott et al., Lancet 1994; 344: 1125-1127, 1994]; 문헌[Feldmann et al., Ann. Rev. Immunol . 19(1):163-196, 2001]; 문헌[Rankin et al., Br. J. Rheumatol. 2:334-342, 1995; Knight et al., Molecular Immunol . 30(16):1443-1453, 1993]; 문헌[Lorenz et al., J. Immunol . 156(4):1646-1653, 1996]; 문헌[Hinshaw et al., Circulatory Shock 30(3):279-292, 1990]; 문헌[Ordas et al., Clin. Pharmacol . Therapeutics 91(4):635-646, 2012]; 문헌[Feldman, Nature Reviews Immunol . 2(5):364-371, 2002]; 문헌[Taylor et al., Nature Reviews Rheumatol. 5(10):578-582, 2009]; 문헌[Garces et al., Annals Rheumatic Dis . 72(12):1947-1955, 2013]; 문헌[Palladino et al., Nature Rev. Drug Discovery 2(9):736-746, 2003]; 문헌[Sandborn et al., Inflammatory Bowel Diseases 5(2):119-133, 1999]; 문헌[Atzeni et al., Autoimmunity Reviews 12(7):703-708, 2013]; 문헌[Maini et al., Immunol . Rev. 144(1):195-223, 1995]; 문헌[Wanner et al., Shock 11(6):391-395, 1999]; 및 미국 특허 제6,090,382호; 제6,258,562호; 및 제6,509,015호에 기재되어 있다.
특정 실시 형태에서, 항-TNFα제는 골리무맙(golimumab™), 아달리무맙(Humira™), 인플릭시맙(Remicade™), CDP571, CDP 870, 또는 세톨리주맙 페골(Cimzia™)이거나, 이들을 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 항-TNFα제는 TNFα 억제제 바이오시밀러(biosimilar)일 수 있다. 승인된 후기 TNFα 억제제 바이오시밀러는 인플릭시맙 바이오시밀러, 예컨대 Samsung Bioepis로부터의 Flixabi™ (SB2), Celltrion/Pfizer로부터의 Inflectra® (CT-P13), Aprogen으로부터의 GS071, Remsima™, Pfizer/Sandoz로부터의 PF-06438179, Nichi-Iko Pharmaceutical Co.로부터의 NI-071, 및 Amgen으로부터의 ABP 710; 아달리무맙 바이오시밀러, 예컨대 Amgen으로부터의 Amgevita® (ABP 501) 및 Zydus Cadila로부터의 Exemptia™, Biocon/Mylan으로부터의 BMO-2 또는 MYL-1401-A, Coherus로부터의 CHS-1420, Kyowa Kirin으로부터의 FKB327, 및 Boehringer Ingelheim으로부터의 BI 695501; Solymbic®, Samsung Bioepis로부터의 SB5, Sandoz로부터의 GP-2017, Oncobiologics로부터의 ONS-3010, Momenta로부터의 M923, Pfizer로부터의 PF-06410293, 및 에타네르셉트 바이오시밀러, 예컨대 Sandoz/Novartis로부터의 Erelzi™, Samsung Bioepis로부터의 Brenzys™ (SB4), Sandoz로부터의 GP2015, Mycenax로부터의 TuNEX®, LG Life로부터의 LBEC0101, 및 Coherus로부터의 CHS-0214를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 아달리무맙, 세르톨리주맙, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, CDP571, 및 CDP 870으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 임의의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 인산염 완충 염수에서 측정할 때, 해리 상수(KD)가 1 x 10-5 M(예를 들어, 0.5 x 10-5 M 미만, 1 x 10-6 M 미만, 0.5 x 10-6 M 미만, 1 x 10-7 M 미만, 0.5 x 10-7 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 0.5 x 10-8 M 미만, 1 x 10-9 M 미만, 0.5 x 10-9 M 미만, 1 x 10-10 M 미만, 0.5 x 10-10 M 미만, 1 x 10-11 M 미만, 0.5 x 10-11 M 미만, 또는 1 x 10-12 M 미만)이다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 임의의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 인산염 완충 염수에서 측정할 때, KD가 약 1 x 10-12 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 0.5 x 10-8 M, 약 1 x 10-9 M, 약 0.5 x 10-9 M, 약 1 x 10-10 M, 약 0.5 x 10-10 M, 약 1 x 10-11 M, 또는 약 0.5 x 10-11 M 이하; 약 0.5 x 10-11 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 0.5 x 10-8 M, 약 1 x 10-9 M, 약 0.5 x 10-9 M, 약 1 x 10-10 M, 약 0.5 x 10-10 M, 또는 약 1 x 10-11 M 이하; 약 1 x 10-11 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 0.5 x 10-8 M, 약 1 x 10-9 M, 약 0.5 x 10-9 M, 약 1 x 10-10 M, 또는 약 0.5 x 10-10 M 이하; 약 0.5 x 10-10 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 0.5 x 10-8 M, 약 1 x 10-9 M, 약 0.5 x 10-9 M, 또는 약 1 x 10-10 M 이하; 약 1 x 10-10 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 0.5 x 10-8 M, 약 1 x 10-9 M, 또는 약 0.5 x 10-9 M 이하; 약 0.5 x 10-9 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 약 0.5 x 10-8 M, 또는 약 1 x 10-9 M 이하; 약 1 x 10-9 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 약 1 x 10-8 M, 또는 약 0.5 x 10-8 M 이하; 약 0.5 x 10-8 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 약 0.5 x 10-7 M, 또는 약 1 x 10-8 M 이하; 약 1 x 10-8 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 약 1 x 10-7 M, 또는 약 0.5 x 10-7 M 이하; 약 0.5 x 10-7 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 약 0.5 x 10-6 M, 또는 약 1 x 10-7 M 이하; 약 1 x 10-7 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 약 1 x 10-6 M, 또는 약 0.5 x 10-6 M 이하; 약 0.5 x 10-6 M 이상 약 1 x 10-5 M, 약 0.5 x 10-5 M, 또는 약 1 x 10-6 M 이하; 약 1 x 10-6 M 이상 약 1 x 10-5 M 또는 약 0.5 x 10-5 M 이하; 또는 약 0.5 x 10-5 M 이상 약 1 x 10-5 M 이하이다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 임의의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 인산염 완충 염수에서 측정할 때, Koff가 약 1 x 10-6 s-1 이상 약 1 x 10-3 s-1, 약 0.5 x 10-3 s-1, 약 1 x 10-4 s-1, 약 0.5 x 10-4 s-1, 약 1 x 10-5 s-1, 또는 약 0.5 x 10-5 s-1 이하; 약 0.5 x 10-5 s-1 이상 약 1 x 10-3 s-1, 약 0.5 x 10-3 s-1, 약 1 x 10-4 s-1, 약 0.5 x 10-4 s-1, 또는 약 1 x 10-5 s-1 이하; 약 1 x 10-5 s-1 이상 약 1 x 10-3 s-1, 약 0.5 x 10-3 s-1, 약 1 x 10-4 s-1, 또는 약 0.5 x 10-4 s-1 이하; 약 0.5 x 10-4 s-1 이상 약 1 x 10-3 s-1, 약 0.5 x 10-3 s-1, 또는 약 1 x 10-4 s-1 이하; 약 1 x 10-4 s-1 이상 약 1 x 10-3 s-1, 또는 약 0.5 x 10-3 s-1 이하; 또는 약 0.5 x 10-5 s-1 이상 약 1 x 10-3 s-1 이하이다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 임의의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 인산염 완충 염수에서 측정할 때, Kon이 약 1 x 102 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 약 0.5 x 106 M-1s-1, 약 1 x 105 M-1s-1, 약 0.5 x 105 M-1s-1, 약 1 x 104 M-1s-1, 약 0.5 x 104 M-1s-1, 약 1 x 103 M-1s-1, 또는 약 0.5 x 103 M-1s-1 이하; 약 0.5 x 103 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 약 0.5 x 106 M-1s-1, 약 1 x 105 M-1s-1, 약 0.5 x 105 M-1s-1, 약 1 x 104 M-1s-1, 약 0.5 x 104 M-1s-1, 또는 약 1 x 103 M-1s-1 이하; 약 1 x 103 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 약 0.5 x 106 M-1s-1, 약 1 x 105 M-1s-1, 약 0.5 x 105 M-1s-1, 약 1 x 104 M-1s-1, 또는 약 0.5 x 104 M-1s-1 이하; 약 0.5 x 104 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 약 0.5 x 106 M-1s-1, 약 1 x 105 M-1s-1, 약 0.5 x 105 M-1s-1, 또는 약 1 x 104 M-1s-1 이하; 약 1 x 104 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 약 0.5 x 106 M-1s-1, 약 1 x 105 M-1s-1, 또는 약 0.5 x 105 M-1s-1 이하; 약 0.5 x 105 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 약 0.5 x 106 M-1s-1, 또는 약 1 x 105 M-1s-1 이하; 약 1 x 105 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1, 또는 약 0.5 x 106 M-1s-1 이하; 또는 약 0.5 x 106 M-1s-1 이상 약 1 x 106 M-1s-1 이하이다.
융합 단백질
일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 TNFα에 특이적으로 결합하는 융합 단백질(예를 들어, 파트너 펩티드에 융합된 TNFR의 세포외 도메인, 예컨대, 면역글로불린, 예컨대, 인간 IgG의 Fc 영역)(예컨대, 문헌[Deeg et al., Leukemia 16(2):162, 2002]; 문헌[Peppel et al., J. Exp. Med. 174(6):1483-1489, 1991] 참조) 또는 가용성 TNFR(예를 들어, TNFR1 또는 TNFR2)이다. 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 가용성 TNFα 수용체를 포함하거나 가용성 TNFα 수용체이다(예를 들어, 문헌[Bjornberg et al., Lymphokine Cytokine Res. 13(3):203-211, 1994]; 문헌[Kozak et al., Am. J. Physiol. Reg. Integrative Comparative Physiol. 269(1):R23-R29, 1995]; 문헌[Tsao et al., Eur Respir J. 14(3):490-495, 1999]; 문헌[Watt et al., J Leukoc Biol. 66(6):1005-1013, 1999]; 문헌[Mohler et al., J. Immunol. 151(3):1548-1561, 1993]; 문헌[Nophar et al., EMBO J. 9(10):3269, 1990]; 문헌[Piguet et al., Eur. Respiratory J. 7(3):515-518, 1994]; 및 문헌[Gray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87(19):7380-7384, 1990]). 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 에타네르셉트(EnbrelTM)를 포함하거나 에타네르셉트(EnbrelTM)이다(예컨대, 본원에 참고로 포함된 국제 특허 공개 WO 91/03553호 및 국제 특허 공개 WO 09/406,476호 참조). 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제 억제제는 r-TBP-I를 포함하거나 r-TBP-I이다(예를 들어, 문헌[Gradstein et al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 26(2): 111-117, 2001]).
억제성 핵산
포유류 세포에서 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6의 발현, 또는 TTP mRNA의 발현을 감소시킬 수 있는 억제성 핵산은 안티센스 핵산 분자, 즉 뉴클레오티드 서열이 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP mRNA의 전부 또는 일부에 상보성인(예를 들어, 서열 번호 36~37 중 어느 하나의 전부 또는 일부에 상보성인) 핵산 분자를 포함한다.
서열 번호 36 ~ 72를 특징으로 하는 뉴클레오티드는 아래에 열거되어 있으며, 개별적이고 기계 판독가능한 파일의 형태로 제출되어 있다.
인간 TNFα CDS (서열 번호 36), 인간 TNFR1 CDS (서열 번호 37), 인간 TNFR2 CDS (서열 번호 38), 인간 TRADD CDS (서열 번호 39), 인간 TRAF2 CDS (서열 번호 40), 인간 AP-1 CDS (서열 번호 41), 인간 ASK1 CDS (서열 번호 42), 인간 CD14 CDS (서열 번호 43), 인간 ERK1 CDS (서열 번호 44), 인간 ERK2 CDS (서열 번호 45), 인간 IKK CDS (서열 번호 46), 인간 IκB CDS (서열 번호 47), 인간 IRAK CDS (서열 번호 48), 인간 JNK CDS (서열 번호 49), 인간 LBP CDS (서열 번호 50), 인간 MEK1 CDS (서열 번호 51), 인간 MEK2 CDS (서열 번호 52), 인간 MEK3 CDS (서열 번호 53), 인간 MEK6 CDS (서열 번호 54), 인간 MEKK1 CDS (서열 번호 55), 인간 MEKK 3 CDS (서열 번호 56), 인간 MEKK4 CDS (서열 번호 57), 인간 MEKK 6 CDS (서열 번호 58), 인간 MEKK7 CDS (서열 번호 59), 인간 MK2 CDS (서열 번호 60), 인간 MyD88 CDS (서열 번호 61), 인간 NF-κB CDS (서열 번호 62), 인간 NIK CDS (서열 번호 63), 인간 p38 CDS (서열 번호 64), 인간 PKR CDS (서열 번호 65), 인간 Rac CDS (서열 번호 66), 인간 Raf CDS (서열 번호 67), 인간 K-Ras CDS (서열 번호 68), 인간 N-Ras CDS (서열 번호 69), 인간 RIP CDS (서열 번호 70), 인간 TRAF6 CDS (서열 번호 71), 및 인간 TTP CDS (서열 번호 72). 안티센스 핵산 분자는 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTPMEKK1 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 코딩 가닥의 비코딩 영역의 전부 또는 일부에 대하여 상보성일 수 있다. 비코딩 영역(5' 및 3' 비번역 영역)은 유전자에서 코딩 영역의 측면에 위치하고 아미노산으로 번역되지 않는 5' 및 3' 서열이다.
본원에 개시된 서열에 기초하여, 당업자는 본원에 기술된 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP 단백질을 코딩하는 핵산을 표적으로 하는 다수의 적절한 안티센스 핵산 중 임의의 안티센스 핵산을 쉽게 선택하고 합성할 수 있다. AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTPMEKK1 단백질을 코딩하는 핵산을 표적으로 하는 안티센스 핵산은 Integrated DNA Technologies 웹사이트에서 입수가능한 소프트웨어를 사용하여 설계될 수 있다.
안티센스 핵산은, 길이가 예를 들어 약 5, 10, 15, 18, 20, 22, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48, 또는 50개 뉴클레오티드 이상일 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 당업계에 알려진 절차를 이용하여 효소 라이게이션 반응 및 화학적 합성에 의해 구축될 수 있다. 예를 들어, 안티센스 핵산과 센스 핵산 사이에 형성된 듀플렉스의 물리적 안정성을 증가시키도록 설계되거나(예를 들어 포스포로티오에이트 유도체 및 아크리딘 치환된 뉴클레오티드), 분자의 생물학적 안정성을 증가시키도록 설계된 다양하게 변형된 뉴클레오티드 또는 천연 발생 뉴클레오티드를 사용하여 안티센스 핵산을 화학적으로 합성할 수 있다.
안티센스 핵산을 생성하는 데 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예는 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 위부톡소신, 슈도우라실, 케오신, 2-티오시토신, 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오도우라실, 하이포잔틴, 잔틴, 4-아세틸시토신, 5-(카르복시히드록실메틸) 우라실, 5-카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카르복시메틸아미노메틸우라실, 디히드로우라실, 베타-D-갈락토실케오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 5-메틸시토신, N6-아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실케오신, 5'-메톡시카르복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 우라실-5-옥시아세트산(v), 5-메틸-2-티오우라실, 3-(3-아미노-3-N-2-카르복시프로필) 우라실, (acp3)w, 및 2,6-디아미노푸린을 포함한다. 대안적으로, 안티센스 핵산은 핵산이 안티센스 배향으로 서브클로닝된 발현 벡터를 사용하여 생물학적으로 생성될 수 있다(즉, 삽입된 핵산으로부터 전사된 RNA는 관심 표적 핵산에 대해 안티센스 배향일 것이다).
본원에 기술된 안티센스 핵산 분자는 시험관 내에서 제조되어 대상체, 예를 들어 인간 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 안티센스 핵산 분자는, AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP 단백질을 코딩하는 세포 mRNA 및/또는 게놈 DNA와 혼성화하거나 이에 결합함으로써 예를 들어 전사 및/또는 번역의 억제에 의해 발현을 억제하도록 원위치에서 생성될 수 있다. 혼성화는 안정한 듀플렉스를 형성하기 위해 통상적인 뉴클레오티드 상보성에 의해 이루어지거나, 예를 들어, DNA 듀플렉스에 결합하는 안티센스 핵산 분자의 경우에는 이중 나선의 주요 홈에서의 특이적 상호작용을 통해 이루어질 수 있다. 안티센스 핵산 분자는 벡터(예를 들어, 아데노바이러스 벡터, 렌티바이러스, 또는 레트로바이러스)를 이용해 포유류 세포에 전달될 수 있다.
안티센스 핵산은 α-아노머 핵산 분자일 수 있다. α-아노머 핵산 분자는 상보성 RNA와 특이적 이중-가닥 하이브리드를 형성하며, 이때 가닥들은 일반적인 β-단위와는 달리 서로 평행하게 이어진다(문헌[Gaultier et al., Nucleic Acids Res. 15:6625-6641, 1987]). 안티센스 핵산은 또한 키메라 RNA-DNA 유사체(문헌[Inoue et al., FEBS Lett. 215:327-330, 1987]) 또는 2'-O-메틸리보뉴클레오티드(문헌[Inoue et al., Nucleic Acids Res. 15:6131-6148, 1987])를 포함한다.
억제성 핵산의 다른 예로는 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP mRNA을 코딩하는 핵산에 대한 특이성, 예를 들어 서열 번호 36~72 중 어느 하나에 대한 특이성을 갖는 리보자임이 있다. 리보자임은 mRNA와 같은 단일-가닥 핵산(리보자임은 이에 대한 상보성 영역을 가짐)을 절단할 수 있는, 리보뉴클레아제 활성을 갖는 촉매 RNA 분자이다. 따라서, 리보자임(예를 들어, (문헌[Haselhoff and Gerlach, Nature 334:585-591, 1988]에 기술되어 있는) 해머헤드 리보자임)은 mRNA 전사체를 촉매적으로 절단함으로써, mRNA에 의해 코딩된 단백질의 번역을 억제하는 데 사용될 수 있다. An AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP mRNA가 RNA 분자의 풀로부터 특이적 리보뉴클레오티드 활성을 갖는 촉매 RNA를 선택하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bartel et al., Science 261:1411-1418, 1993]을 참조한다.
대안적으로, AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP mRNA에 대하여 특이성을 갖는 리보자임이, 본원에 개시된 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP mRNA 서열 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열에 기초하여 설계될 수 있다. 예를 들어, 활성 부위의 뉴클레오티드 서열이 AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP mRNA에서의 절단될 뉴클레오티드 서열에 상보성인 테트라히메나(Tetrahymena) L-19 IVS RNA의 유도체가 구축될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,987,071호 및 미국 특허 제5,116,742호 참조).
억제성 핵산은 또한 삼중 나선 구조를 형성하는 핵산 분자일 수 있다. 예를 들어, AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP 폴리펩티드의 발현은, AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, 또는 TTP 폴리펩티드(예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서, 예를 들어 전사 개시 시작 상태의 적어도 1 kb, 2 kb, 3 kb, 4 kb, 또는 5 kb 상류의 서열)를 코딩하는 유전자의 조절 영역에 상보성인 뉴클레오티드 서열을 표적화하여 표적 세포에서 유전자의 전사를 방지하는 삼중 나선 구조를 형성함으로써 억제될 수 있다. 일반적으로, 문헌[Maher, Bioassays 14(12):807-15, 1992]; 문헌[Helene, Anticancer Drug Des. 6(6):569-84, 1991]; 및 문헌[Helene, Ann. N.Y. Acad. Sci. 660:27-36, 1992]을 참조한다.
다양한 실시 형태에서, 억제성 핵산은, 예를 들어 분자의 용해도, 안정성, 또는 혼성화를 향상시키기 위해 당 모이어티, 염기 모이어티, 또는 포스페이트 백본에서 변형될 수 있다. 예를 들어, 핵산의 디옥시리보스 포스페이트 백본은 펩티드 핵산을 생성하도록 변형될 수 있다(예를 들어, 문헌[Hyrup et al., Bioorganic Medicinal Chem. 4(1):5-23, 1996] 참조). 펩티드 핵산(PNA)은, 디옥시리보스 포스페이트 백본이 슈도펩티드 골격으로 대체되고 4개의 천연 핵염기만 유지된 핵산 모방체, 예를 들어 DNA 모방체이다. PNA의 중성 백본은 낮은 이온 강도 조건 하에서 RNA 및 DNA에 대한 특이적 혼성화를 가능하게 한다. PNA 올리고머는 표준 고상 펩티드 합성 프로토콜을 이용해 합성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Perry-O'Keefe et al., Proc.Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:14670-675, 1996] 참조). PNA는, 예를 들어 전사 또는 번역 정지를 유도하거나 복제를 억제함으로써, 유전자 발현의 서열-특이적 조절을 위한 안티센스 또는 항유전자 제제로서 사용될 수 있다.
소분자
일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 소분자이다. 일부 실시 형태에서, 소분자는 종양 괴사 인자-전환 효소(TACE) 억제제이다(예를 들어, 문헌[Moss et al., Nature Clinical Practice Rheumatology 4: 300-309, 2008]). 일부 실시 형태에서, 항-TNFα제는 C87이다(문헌[Ma et al., J. Biol. Chem. 289(18):12457-66, 2014]). 일부 실시 형태에서, 소분자는 LMP-420이다(예를 들어, 문헌[Haraguchi et al., AIDS Res.Ther. 3:8, 2006]). 일부 실시 형태에서, TACE 억제제는 TMI-005 및 BMS-561392이다. 소분자형 억제제의 추가 예는, 예를 들어 문헌[He et al., Science 310(5750):1022-1025, 2005]에 기술되어 있다.
일부 예에서, 항-TNFα제는 세포에서(예를 들어, 대상체로부터 얻은 세포, 포유류 세포에서) AP-1, ASK1, IKK, JNK, MAPK, MEKK 1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, NIK, TRADD, RIP, NF-κB, 및 TRADD 중 하나의 활성을 억제하는 소분자이다.
일부 예에서, 항-TNFα제는 CD14, MyD88(예를 들어, 문헌[Olson et al., Scientific Reports 5:14246, 2015] 참조), ras(예를 들어, 문헌[Baker et al., Nature 497:577-578, 2013]), raf(예를 들어, 베무라페닙(PLX4032, RG7204), 소라페닙 토실레이트, PLX-4720, 다브라페닙(GSK2118436), GDC-0879, RAF265(CHIR-265), AZ 628, NVP-BHG712, SB590885, ZM 336372, 소라페닙, GW5074, TAK-632, CEP-32496, 엔코라페닙(LGX818), CCT196969, LY3009120, RO5126766(CH5126766), PLX7904, 및 MLN2480) 중 하나의 활성을 억제하는 소분자이다.
일부 예에서, 항-TNFα제인 TNFα 억제제는 MK2(PF 3644022 및 PHA 767491), JNK(예를 들어, AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, c-JUN 펩티드, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327, 및 TCS JNK6o), c-jun(예를 들어, AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, c-JUN 펩티드, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327, 및 TCS JNK6o), MEK3/6(예를 들어, 문헌[Akinleye et al., J. Hematol.Oncol. 6:27, 2013]), p38(예를 들어, AL 8697, AMG 548, BIRB 796, CMPD-1, DBM 1285 디히드로클로라이드, EO 1428, JX 401, ML 3403, Org 48762-0, PH 797804, RWJ 67657, SB 202190, SB 203580, SB 239063, SB 706504, SCIO 469, SKF 86002, SX 011, TA 01, TA 02, TAK 715, VX 702, 및 VX 745), PKR(예를 들어, 2-아미노퓨린 또는 CAS 608512-97-6), TTP(예를 들어, CAS 329907-28-0), MEK1/2(예를 들어, 문헌[Facciorusso et al., Expert Review Gastroentrol. Hepatol. 9:993-1003, 2015]), ERK1/2(예를 들어, 문헌[Mandal et al., Oncogene 35:2547-2561, 2016), NIK(예를 들어, 문헌[Mortier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 20:4515-4520, 2010), IKK(예를 들어, 문헌[Reilly et al., Nature Med. 19:313-321, 2013), IκB(예를 들어, 문헌[Suzuki et al., Expert. Opin. Invest. Drugs 20:395-405, 2011]), NF-κB(예를 들어, 문헌[Gupta et al., Biochim. Biophys. Acta 1799(10-12):775-787, 2010]), rac(예를 들어, 미국 특허 제9,278,956호), MEK4/7, IRAK(문헌[Chaudhary et al., J. Med. Chem. 58(1):96-110, 2015), LBP(예를 들어, 미국 특허 제5,705,398호 참조), 및 TRAF6(예를 들어, 3-[(2,5-디메틸페닐)아미노]-1-페닐-2-프로펜-1-온) 중 하나의 활성을 억제하는 소분자이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 억제성 핵산은 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드(예를 들어, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 26개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 24개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 22개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 20개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 18개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 16개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 14개의 뉴클레오티드, 약 10개의 뉴클레오티드 내지 약 12개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 26개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 24개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 22개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 20개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 18개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 16개의 뉴클레오티드, 약 12개의 뉴클레오티드 내지 약 14개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 26개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 24개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 22개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 20개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 18개의 뉴클레오티드, 약 15개의 뉴클레오티드 내지 약 16개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 26개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 24개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 22개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 20개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드 내지 약 18개의 뉴클레오티드, 약 18개의 뉴클레오티드 내지 약 20개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 26개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 24개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드 내지 약 22개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 26개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드 내지 약 28개의 뉴클레오티드, 약 28 개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 28 개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 28 개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 28 개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 28 개의 뉴클레오티드 내지 약 30개의 뉴클레오티드, 약 30 개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 30 개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 30 개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드 내지 약 38개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드 내지 약 36개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드 내지 약 34개의 뉴클레오티드, 약 30개의 뉴클레오티드 내지 약 32개의 뉴클레오티드, 약 32개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 32개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 32개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 32개의 뉴클레오티드 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 약 35개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 35개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 35개의 뉴클레오티드 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 약 40개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 40개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 약 42개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 약 42개의 뉴클레오티드 내지 약 45개의 뉴클레오티드, 또는 약 45개의 뉴클레오티드 내지 약 50개의 뉴클레오티드)의 길이일 수 있다. 당업자는 억제성 핵산이 DNA 또는 RNA의 5' 또는 3' 말단에서 적어도 하나의 변형된 핵산을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
일부 실시 형태에서, 억제성 핵산은 리포솜, 미셀(예를 들어, 혼합 미셀), 나노에멀젼, 또는 마이크로에멀젼, 고체 나노입자, 또는 나노입자(예를 들어, 하나 이상의 합성 중합체를 포함하는 나노입자)로 제형화될 수 있다. 억제성 핵산의 추가의 예시적인 구조적 특징 및 억제성 핵산의 제형은 US 2016/0090598에 기술되어 있다.
일부 실시 형태에서, 억제성 핵산(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 억제성 핵산)은 멸균 식염수 용액(예를 들어, 인산염 완충 식염수(PBS))을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 억제성 핵산(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 억제성 핵산)은 조직-특이적 전달 분자(예를 들어, 조직-특이적 항체)를 포함할 수 있다.
징후
일부 실시 형태에서, NLRP3 활성(예를 들어 NLRP3 신호전달)의 감소 또는 증가(예를 들어, 증가)가 병태, 질환, 또는 장애의 병상 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 병태, 질환, 또는 장애가 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 화학물질(예를 들어, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이를 함유하는 조성물)의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 가질 수 있거나, 갖는 것으로 진단 또는 확인될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환 또는 자가면역 질환. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 NLRP3 활성의 감소 또는 증가가 병태, 질환 또는 장애의 병상 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 임의의 병태, 질환 또는 장애를 가질 수 있거나, 갖는 것으로 확인 또는 진단될 수 있다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 본원에 기술된 임의의 병태, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 갖는 것으로 의심되거나 상기 하나 이상의 증상이 존재할 수 있다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 가질 수 있거나, 갖는 것으로 진단 또는 확인될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 다음으로부터 선택된다: 활동성 감염이 모든 신체 부위에 존재하는 감염병에 대한 부적절한 숙주 반응, 예컨대 패혈성 쇼크, 파종성 혈관내 응고, 및/또는 성인 호흡 곤란 증후군; 항원, 항체, 및/또는 보체 침착으로 인한 급성 또는 만성 염증; 관절염, 담관염, 대장염, 뇌염, 심내막염, 사구체신염, 간염, 심근염, 췌장염, 심낭염, 재관류 손상, 및 혈관염을 포함한 염증성 병태; 급성 및 지연성 과민증, 이식편 거부반응, 및 이식편 대 숙주 질환과 같은 면역계 질환; 제1형 당뇨병 및 다발성 경화증을 포함한 자가면역 질환으로부터 선택된다. 예를 들어, 병태, 질환, 또는 장애는 류마티스 관절염, 골관절염, 패혈성 쇼크, CDPD, 및 치주질환과 같은 염증성 장애일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 자가면역 질환이다. 비제한적 예로는 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 다유전자 감수성을 갖는 만성 염증성 병태인 크론병(CD) 및 궤양성 대장염(UC)을 포함하는 염증성 장질환(IBD)이 포함된다. 특정 실시 형태에서, 병태는 염증성 장질환이다. 특정 실시 형태에서, 병태는 크론병, 자가면역성 대장염, 의인성 자가면역 대장염, 궤양성 대장염, 하나 이상의 화학치료제에 의해 유발된 대장염, 입양 세포 요법을 이용한 치료로 유발되는 대장염, 하나 이상의 동종면역 질환과 관련된 대장염(예컨대, 이식편 대 숙주 질환, 예를 들어 급성 이식편 대 숙주 질환 및 만성 이식편 대 숙주 질환), 방사선 장염, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 미세 장염, 및 방사선 장염이다. 이들 중 특정 실시 형태에서, 병태는 동종면역 질환(예컨대, 이식편 대 숙주 질환, 예를 들어, 급성 이식편 대 숙주 질환 및 만성 이식편 대 숙주 질환), 셀리악병, 염증성 장증후군, 류마티스 관절염, 루푸스, 경피증, 건선, 피부 T세포 림프종, 포도막염, 및 점막염(예를 들어, 구강 점막염, 식도 점막염, 또는 장 점막염)이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 심장마비 및 염증성 아테롬성 동맥 경화증이 있던 환자에서의 심혈관 사망, 비치명적 심근 경색 및 비치명적 뇌졸중과 같은 주요 심혈관 이상 반응으로부터 선택된다(예를 들어, NCT01327846 참조).
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 대사 장애, 예컨대 제2형 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 비만, 및 통풍뿐만 아니라, 중추 신경계 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 다발성 경화증 및 근위축성 축삭경화증 및 파킨슨병, 폐 질환, 예컨대 천식 및 COPD 및 특발성 폐섬유증, 간 질환, 예컨대 NASH 증후군, 바이러스성 간염 및 간경변, 췌장 질환, 예컨대 급성 및 만성 췌장염, 신장 질환, 예컨대 급성 및 만성 신부전, 장 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 건선과 같은 피부 질환, 경피증과 같은 근골격계 질환, 거대세포 동맥염과 같은 혈관 장애, 뼈의 장애, 예컨대 골관절염, 골다공증, 및 골화석증 장애, 안질환, 예컨대 녹내장 및 황반변성, HIV 및 AIDS와 같은 바이러스 감염으로 인한 질환, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 자가면역성 갑상선염, 애디슨병, 악성빈혈, 암, 및 노화로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 심혈관 징후이다. 일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 심근 경색이다. 일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 뇌졸중이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 비만이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 제2형 당뇨병이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 NASH이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 알츠하이머병이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 통풍이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 SLE이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 류마티스 관절염이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 IBD이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 다발성 경화증이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 COPD이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 천식이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 경피증이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 폐 섬유증이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 황반 변성(AMD)이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 낭포성 섬유증이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 머클 웰스 증후군이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS)이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 만성 신경 피부 및 관절 증후군이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 골수형성이상증후군(MDS); 비소세포 폐암, 예컨대 NLRP3의 돌연변이 또는 과다발현을 갖는 환자의 비소세포 폐암; 급성 림프구성 백혈병(ALL), 예컨대 글루코코르티코이드 치료에 저항성이 있는 환자의 ALL; 랑게르한스 세포 조직구증(LCH); 다발성 골수종; 전골수성 백혈병; 급성 골수성 백혈병(AML); 만성 골수성 백혈병(CML); 위암; 및 폐암 전이로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는골수형성이상증후군(MDS); 비소세포 폐암, 예컨대 NLRP3의 돌연변이 또는 과다발현을 갖는 환자의 비소세포 폐암; 급성 림프구성 백혈병(ALL), 예컨대 글루코코르티코이드 치료에 저항성이 있는 환자의 ALL; 랑게르한스 세포 조직구증(LCH); 다발성 골수종; 전골수성 백혈병; 위암; 및 폐암 전이로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 MDS이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환 또는 장애는 NLRP3의 돌연변이 또는 과다발현을 갖는 환자의 비소세포 폐암이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 글루코코르티코이드 치료에 저항성이 있는 환자의 ALL이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 LCH이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 다발성 골수종이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 전골수성 백혈병이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 위암이다.
일부 실시 형태에서, 병태, 질환, 또는 장애는 폐암 전이이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 크론병, 염증성 장질환(IBD), 또는 다른 위장, 자가면역, 또는 자가염증성 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 유전적 주기성 발열을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 머클-웰스 증후군(MWS)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 Cinca 증후군을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 염증이 있는 또는 염증이 없는 난청을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 유전성 일과성 각막내피염을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 임의의 신체 부위에 활동성 감염이 존재하는 감염성 질환에 대한 부적절한 숙주 반응을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시 형태에서, 임의의 신체 부위에 활성 감염이 존재하는 감염성 질환에 대한 부적절한 숙주 반응은 패혈성 쇼크, 파종성 혈관 내 응고, 및 성인 호흡 곤란 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 항원, 항체, 및/또는 보체 침착으로 인한 급성 또는 만성 염증을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 염증성 질환 또는 병태를 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환 또는 병태는 관절염, 담관염, 대장염, 뇌염, 심내막염, 사구체신염, 간염, 심근염, 췌장염, 심낭염, 재관류 손상, 혈관염, 골관절염, COPD, 치주 질환, 포도막염, 피부 T-세포 림프종, 및 점막염, 예컨대 구강 점막염, 식도 점막염, 및 장 점막염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 염증성 또는 자가면역 장애는 겸상 적혈구병, 류마티스 관절염, 연소성 관절염, 건선성 관절염, 반상 건선, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환, 베체트병, 타카야스 동맥염, 아테롬성 동맥 경화증, 통풍, 건선, 감염병, 천식, 소화성 궤양, 치주염, 피부염, 게실염, 섬유근통, 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 신염, 맹장염, 활액낭염, 방광염, 뇌염, 치은염, 수막염, 척수염, 신경염, 인두염, 정맥염, 전립선염, 비염, 부비동염, 건염, 고환염, 편도염, 요도염, 혈관염, 질염, 셀리악병, 게실염, 사구체신염, 화농성 한선염, 과민증, 간질성 방광염, 편평 태선, 비만 세포 활성화 증후군, 비만세포증, 이염, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 류마티스 열, 비염, 사르코이드증, 이식편 대 숙주 질환, 혈관염, 알러지, 암, HIV, AIDS, 경피증, 쇼그렌 증후군, 항-인지질 항체 증후군, 심근염, 심근 경색 후 증후군, 심낭 절개술 후 증후군, 아급성 세균성 심내막염, 항-사구체 기저막 신염, 간질성 방광염, 루푸스 신염, 자가면역성 신염, 자가면역성 간염, 자가면역성 간염, 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 항신테타아제 증후군, 원형 탈모증, 자가면역성 혈관부종, 자가면역성 프로게스테론 피부염, 자가면역성 두드러기, 수포성 유사천포창, 반흔성 유사천포창, 포진성 피부염, 원반형 홍반성 루푸스, 후천성 수포성 표피박리증, 결절성 홍반, 임신성 유사천포창, 경화성 태선, 선상 IgA 질환, 반상 경피증, 심상성 천포창, 급성 두창양 태성양 비강진, 무카-하베르만병, 건선, 전신성 경피증, 백반증, 애디슨병, 제1형, 제2형, 또는 제3형 자가면역성 다선 증후군, 자가면역성 췌장염, 제1형 진성 당뇨병, 자가면역성 갑상선염, 오드 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역성 난소염, 자궁내막증, 자가면역성 고환염, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 장병증, 현미경적 대장염, 항인지질 증후군, 재생 불량성 빈혈, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 림프증식 증후군, 자가면역성 호중구 감소증, 자가면역성 혈소판 감소성 자반증, 한랭 응집소병, 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 에반스 증후군, 악성 빈혈, 순수 적혈구 무형성증, 혈소판 감소증, 동통성 지방증, 성인형 스틸병, 강직성 척추염, CREST 증후군, 약물-유발성 루푸스, 부착부염 관련 관절염, 호산구성 근막염, 펠티 증후군, IgG4 관련 질환, 연소성 관절염, 라임병, 혼합 결합 조직 질환(MCTD), 재발성 류마티즘, 패리 롬버그 증후군, 파르소니지-터너 증후군, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 재발성 다발성 연골염, 후복막 섬유증, 류마티스 열, 사르코이드증, 슈니츨러 증후군, 미분화 결합 조직 질환, 피부근염, 섬유근통, 봉입체 근염, 중증 근무력증, 신경근 긴장증, 부신생물 소뇌 퇴행증, 다발성 근염, 급성 파종성 뇌척수염, 급성 운동 축삭 신경병증, 항-N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 뇌염, 발로 동심성 경화증, 비커스태프 뇌염, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 길랑-바레 증후군, 하시모토 뇌병증, 특발성 염증성 탈수초성 질환, 람베르트-이튼 근무력 증후군, 다발성 경화증, 오슈토란 증후군, 스트렙토코커스와 관련된 소아 자가면역 신경정신 장애, 진행성 염증성 신경병증, 하지 불안 증후군, 스티프맨 증후군, 시덴함 무도병, 횡척수염, 자가면역성 망막병증, 자가면역성 포도막염, 코간 증후군, 그레이브스 안병증, 중간 포도막염, 목질 결막염, 무렌 궤양, 시신경 척수염, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 시신경염, 공막염, 스삭 증후군, 교감성 안염, 톨로사-헌트 증후군, 자가면역성 내이 증후군, 메니에르병, 베체트병, 다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증, 거대 세포성 동맥염, 다발혈관염을 동반한 육아종증, IgA 혈관염, 가와사키병, 백혈구 파쇄성 혈관염, 루푸스 혈관염, 현미경적 다발성 혈관염, 결절성 다발성 동맥염, 류마티스성 다발근통, 두드러기성 혈관염, 혈관염, 일차 면역결핍증, 만성 피로 증후군, 복합 국소 통증 증후군, 호산구성 식도염, 위염, 간질성 폐질환, POEMS 증후군, 레이노 현상, 일차 면역결핍증 및 괴저성 농피증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 급성 및 지연성 과민증, 이식편 거부반응, 또는 이식편 대 숙주 질환(GVHD)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 제1형 당뇨병, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 자가면역성 갑상선염, 애디슨병, 악성 빈혈, 다발성 경화증, 염증성 장질환(IBD), 경피증, 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가면역 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시 형태에서, IBD는 크론병, 궤양성 대장염, 자가면역성 대장염, 의원성 자가면역성 대장염, 궤양성 대장염, 하나 이상의 화학요법제에 의해 유발된 대장염, 입양 세포 요법을 사용한 치료에 의해 유발된 대장염, GVHD와 같은 하나 이상의 동종면역 질환과 관련된 대장염, 방사선 장염, 콜라겐성 대장염, 림프구성 대장염, 현미경적 대장염, 및 방사선 장염, 셀리악병, 및 염증성 장 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 대사 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시 형태에서, 대사 장애는 제2형 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 비만, 통풍, 및 가성 통풍으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 중추신경계 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시 형태에서, 중추신경계 질환은 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 축삭 경화증, 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 폐 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시 형태에서, 폐 질환은 천식, COPD, 특발성 폐 섬유증, 또는 낭포성 섬유증이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 간 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시형태에서, 간 질환은 NASH 증후군, 바이러스성 간염, 및 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 췌장 질환, 예컨대 급성 또는 만성 췌장염을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 신장 질환, 예컨대 급성 또는 만성 신장 손상을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 장 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 대장염을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 피부 질환, 예컨대 건선을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 근골격계 질환, 예컨대 경피증을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 혈관 장애, 예컨대 거대 세포 동맥염을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 뼈 장애, 예컨대 골관절염, 골다공증, 및 골화석증 장애를 갖거나 갖는다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 안 질환, 예컨대 녹내장 또는 황반 변성, 예컨대 노인성 황반 변성을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 HIV 또는 AIDS와 같은 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 암, 예컨대 비소세포 폐암, 급성 림프모구 백혈병(ALL)(글루코코르티코이드 치료에 대하여 저항성이 있는 환자에서의 ALL), 다발성 골수종, 전골수구 백혈병, 위암, 및 폐암 전이를 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 심혈관계 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 심혈관계 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 크론병, 염증성 장질환(IBD), 또는 다른 위장, 자가면역, 또는 자가염증성 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 유전적 주기성 발열을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 머클-웰스 증후군(MWS)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 Cinca 증후군을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 염증이 있는 또는 염증이 없는 난청을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 유전성 일과성 각막내피염을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 임의의 신체 부위에 활동성 감염이 존재하는 감염성 질환에 대한 부적절한 숙주 반응을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시 형태에서, 임의의 신체 부위에 활성 감염이 존재하는 감염성 질환에 대한 부적절한 숙주 반응은 패혈성 쇼크, 파종성 혈관 내 응고, 및 성인 호흡 곤란 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 항원, 항체, 및/또는 보체 침착으로 인한 급성 또는 만성 염증을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 염증성 질환 또는 병태를 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환 또는 병태는 관절염, 담관염, 대장염, 뇌염, 심내막염, 사구체신염, 간염, 심근염, 췌장염, 심낭염, 재관류 손상, 혈관염, 골관절염, COPD, 치주 질환, 포도막염, 피부 T-세포 림프종, 및 점막염, 예컨대 구강 점막염, 식도 점막염, 및 장 점막염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 급성 및 지연성 과민증, 이식편 거부반응, 또는 이식편 대 숙주 질환(GVHD)을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는제1형 당뇨병, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 자가면역성 갑상선염, 애디슨병, 악성 빈혈, 다발성 경화증, 염증성 장질환(IBD), 경피증, 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가면역 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시 형태에서, IBD는크론병, 궤양성 대장염, 자가면역성 대장염, 의원성 자가면역성 대장염, 궤양성 대장염, 하나 이상의 화학요법제에 의해 유발된 대장염, 입양 세포 요법을 사용한 치료에 의해 유발된 대장염, GVHD와 같은 하나 이상의 동종면역 질환과 관련된 대장염, 방사선 장염, 콜라겐성 대장염, 림프구성 대장염, 현미경적 대장염, 및 방사선 장염, 셀리악병, 및 염증성 장 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 대사 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시 형태에서, 대사 장애는 제2형 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 비만, 통풍, 및 가성 통풍으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 중추신경계 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시 형태에서, 중추신경계 질환은 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 축삭 경화증, 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 폐 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시 형태에서, 폐 질환은 천식, COPD, 특발성 폐 섬유증, 또는 낭포성 섬유증이다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 간 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시형태에서, 간 질환은NASH 증후군, 바이러스성 간염, 및 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 췌장 질환, 예컨대 급성 또는 만성 췌장염을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 신장 질환, 예컨대 급성 또는 만성 신장 손상을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 장 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 대장염을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 피부 질환, 예컨대 건선을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 근골격계 질환, 예컨대 경피증을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 혈관 장애, 예컨대 거대 세포 동맥염을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 뼈 장애, 예컨대 골관절염, 골다공증, 및 골화석증 장애를 갖거나 갖는다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 안 질환, 예컨대 녹내장 또는 황반 변성, 예컨대 노인성 황반 변성을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 HIV 또는 AIDS와 같은 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 암, 예컨대 비소세포 폐암, 급성 림프모구 백혈병(ALL)(글루코코르티코이드 치료에 대하여 저항성이 있는 환자에서의 ALL), 다발성 골수종, 전골수구 백혈병, 위암, 및 폐암 전이를 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 심혈관계 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 심혈관계 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 유전적 주기성 발열, 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군, 골수이형성 증후군(MDS), 랑게르한스 세포 조직구증(LCH), 신생아 발병 다발성 염증 질환, Cinca 증후군, 염증이 있는 난청, 염증이 없는 난청, 유전성 일과성 각막내피염, 규폐증, 석면폐, 또는 만성 신경 피부 관절 증후군을 갖거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 대상체는 외인성 미생물 자극, 지질다당류(LPS), 지질올리고당류, 무라밀 디펩티드(MDP), 니제리신, 마이토톡신, 석면, 및 실리카로 이루어진 군으로부터 선택되는 독성 제제에 노출되었거나 노출된 것으로 의심된다.
병용 치료
본 발명은 단일 치료 요법뿐만 아니라 병용 치료 요법 모두를 고려한다.
일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 방법은, NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 임의의 NLRP3 길항제)의 투여와 조합하여, 하나 이상의 추가 요법제(예를 들어, 하나 이상의 추가 치료제 및/또는 하나 이상의 치료 요법)를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 제2 치료제 또는 치료 요법은 NLRP3 길항제와의 접촉 전 또는 NLRP3 길항제의 투여하기 전(예를 들어, 약 1시간 전, 또는 약 6시간 전, 또는 약 12시간 전, 또는 약 24시간 전, 또는 약 48시간 전, 또는 약 1주 전, 또는 약 1개월 전)에 대상체에게 투여된다.
다른 실시 형태에서, 제2 치료제 또는 치료 요법은 NLRP3 길항제와 접촉시키거나 NLRP3 길항제를 투여하는 것과 거의 동시에 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 제2 치료제 또는 치료 요법과 NLRP3 길항제는 동일한 투여 형태로 일제히 대상체에게 제공된다. 다른 예로서, 제2 치료제 또는 치료 요법과 NLRP3 길항제는 개별 투여 형태로 동시에 대상체에게 제공된다.
또 다른 실시 형태에서, 제2 치료제 또는 치료 요법은 NLRP3 길항제와의 접촉 후 또는 NLRP3 길항제의 투여 후(예를 들어, 약 1시간 후, 또는 약 6시간 후, 또는 약 12시간 후, 또는 약 24시간 후, 또는 약 48시간 후, 또는 약 1주 후, 또는 약 1개월 후)에 대상체에게 투여된다.
환자 선택
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 방법은 NLRP3 활성과 관련된 징후, 예컨대 NLRP3 다형성과 관련된 징후의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 환자)을 확인하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 방법은 NLRP3 활성과 관련된 징후, 예컨대 NLRP3 유전자의 다형성이 기능 획득 돌연변이인 NLRP3(예를 들어, Q705K 아미노산 치환, T350M 아미노산 치환, R262M 아미노산 치환, A441V 아미노산 치환, V200M 아미노산 치환, E629G 아미노산 치환, L355P 아미노산 치환, R260W 아미노산 치환, G571R 아미노산 치환, A354V 아미노산 치환, D305N 아미노산 치환, F311S 아미노산 치환, R920Q 아미노산 치환, 또는 D21H 아미노산 치환(각각은 서열 번호 1의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨)을 갖는 NLRP3 단백질)과 관련된 징후에 대한 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 환자)를 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 방법은 NLRP3 활성과 관련된 징후, 예컨대 CAPS 증후군에서 발견되는 NLRP3 다형성과 관련된 징후의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 환자)를 확인하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 방법은 NLRP3 활성과 관련된 징후, 예컨대 다형성이 VAR_014104(R262W, 서열 번호 1의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨)인 NLRP3 다형성과 관련된 징후에 대한 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 환자)를 확인하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 방법은 NLRP3 활성과 관련된 징후, 예컨대 다형성이 www.uniprot.org/uniprot/Q96P20에 보고된 천연 변이인 NLRP3 다형성과 관련된 징후에 대한 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 환자)을 확인하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 방법은 NLRP3 활성과 관련된 징후, 예컨대 NLRP3 신호전달에 관여하는 유전자의 점 돌연변이와 관련된 징후에 대한 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 환자)를 확인하는 단계를 추가로 포함한다.
NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현 수준을 탐지하는 방법
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 IL-18의 분비이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLPR3 인플라마좀 활성은 IL-1β의 분비이다. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 포유류 세포(예를 들어, 대상체로부터 수득된 포유류 세포)에서 카스파아제-1 활성이다. IL-18 및 IL-1β의 분비를 검출하는 데 사용될 수 있는 방법의 비제한적인 예는 면역조직화학, 면역분석, 예를 들어 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA), 샌드위치 ELISA, 면역침전 및 면역형광 분석을 포함한다. 카스파아제-1 활성을 결정하기 위한 구매가능한 어세이의 비제한적 예는 Caspase 1 Assay Kit(Fluormetric)(ab39412)(Abcam), FAM-FLICA® Caspase-1 Assay Kit(ImmunoChemistry), Caspase-1 Colorimetric Assay Kit(K111)(Biovision, Inc.), 및 Caspase-1/ICE Colorimetric Assay Kit(R&D Systems)를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성은 포유류 세포(예를 들어, 대상체로부터 수득된 포유류 세포)에서의 NLRP3 인플라마좀의 상류 활성자의 발현 수준(예를 들어, 리포칼린-2 단백질, 리포칼린-2 mRNA, S100A8 단백질, S1008A8 mRNA, S100A9 단백질, 또는 S100A9 mRNA 중 1가지 이상(예를 들어, 2가지, 3가지, 4가지, 5가지, 또는 6가지)의 수준)일 수 있다. NLRP3 활성의 결정에 사용될 수 있는 비제한적인 분석법은 다음을 포함한다: 서던(Southern) 블롯 분석, 노더(Norther) 블롯 분석, 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR)-기반 방법, 예를 들어, 차세대 서열결정법, 역전사 폴리머라아제 연쇄 반응(RT-PCR), TaqMan™, 마이크로어레이 분석, 면역조직화학, 면역분석, 예를 들어, 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA), 샌드위치 ELISA, 면역침전, 면역형광 분석, 질량 분광계 분석, 면역블롯(웨스턴(Western) 블롯), RIA, 및 유세포 분석법. 본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 증가된 수준의 NLRP3 활성을 갖는 포유류 세포는 포유류 세포에서 다음 중 하나 이상의 존재를 탐지함으로써 확인될 수 있다: NLRP3 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, Q705K 아미노산 치환, T350M 아미노산 치환, R262M 아미노산 치환, A441V 아미노산 치환, V200M 아미노산 치환, E629G 아미노산 치환, L355P 아미노산 치환, R260W 아미노산 치환, G571R 아미노산 치환, A354V 아미노산 치환, D305N 아미노산 치환, F311S 아미노산 치환, R920Q 아미노산 치환, 또는 D21H 아미노산 치환(각각은 서열 번호 1의 성숙 NLRP3 단백질 서열에 따라 넘버링됨)을 갖는 NLRP3 단백질; 하나 이상의 CARD8 유전자(예를 들어, rs2043211에서의 C 대립유전자)의 기능 상실 돌연변이; IL10 유전자의 측면에 위치하는 rs3024505에서의 T 대립유전자; PTPN22에서의 R620W 아미노산 치환의 탐지; PTPN2 유전자의 rs478582에서의 C 대립유전자의 탐지; MTMR3 유전자의 rs713875에서의 G 대립유전자의 탐지; TPL2 유전자의 rs1042058에서의 C 대립유전자의 탐지; 및 T300A 아미노산 치환을 갖는 ATG16L1 단백질을 코딩하는 ATG16L1 유전자의 탐지. 임의의 이들 돌연변이(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 돌연변이)의 존재의 수준을 결정하는 데 사용될 수 있는 분석법의 비제한적인 예는 서던 블롯 분석, 노더 블롯 분석, 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR)-기반 방법, 예를 들어, 차세대 서열결정법, 역전사 폴리머라아제 연쇄 반응(RT-PCR), TaqMan™, 및 마이크로어레이 분석을 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 발현은 포유류 세포에서(예를 들어, 대상체로부터 수득된 포유류 세포에서) 다음 중 1가지 이상(예를 들어, 2가지, 3가지, 4가지, 5가지, 6가지 또는 7가지)의 수준을 탐지함으로써 결정될 수 있다: NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 카스파아제-1 단백질, NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA. NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질, 및 카스파아제-1 단백질의 수준을 결정하는 데 사용될 수 있는 분석법의 비제한적 예는 면역조직화학, 면역분석, 예를 들어 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA), 샌드위치 ELISA, 면역침전, 면역형광 분석, 및 유세포 분석법을 포함한다. NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA의 수준을 결정하는 데 사용될 수 있는 분석법의 비제한적인 예는 서던 블롯 분석, 노더 블롯 분석, 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR)-기반 방법, 예를 들어, 차세대 서열결정법, 역전사 폴리머라아제 연쇄 반응(RT-PCR), TaqMan™, 및 마이크로어레이 분석을 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 발현은 CRP 단백질, SAA 단백질, HP 단백질, 세룰로플라스민 단백질, IL-6 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-6 단백질), 칼프로텍틴(S100A8) 단백질, IL-8 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-8 단백질), 류코트리엔 B4 단백질, 마이엘로퍼옥시다아제 단백질, CRP mRNA, SAA mRNA, HP mRNA, 세룰로플라스민 mRNA, 프로-IL-6 mRNA, 칼프로텍틴(S100A8) mRNA, 프로-IL-8 mRNA, 류코트리엔 B4 mRNA, 및 마이엘로퍼옥시다아제 mRNA중 하나 이상의 수준을 탐지함으로써 결정될 수 있다. CRP 단백질, SAA 단백질, HP 단백질, 세룰로플라스민 단백질, IL-6 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-6 단백질), 칼프로텍틴(S100A8) 단백질, IL-8 단백질(예를 들어, 성숙 또는 프로-IL-8 단백질), 류코트리엔 B4 단백질, 마이엘로퍼옥시다아제 단백질의 수준을 결정하는 데 사용될 수 있는 분석법의 비제한적인 예는 면역조직화학, 면역분석, 예를 들어 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA), 샌드위치 ELISA, 면역침전, 면역형광 분석, 및 유세포 분석법을 포함한다. CRP mRNA, SAA mRNA, HP mRNA, 세룰로플라스민 mRNA, 프로-IL-6 mRNA, 칼프로텍틴(S100A8) mRNA, 프로-IL-8 mRNA, 류코트리엔 B4 mRNA, 및 마이엘로퍼옥시다아제 mRNA의 수준을 결정하는 데 사용될 수 있는 분석법의 비제한적인 예는 서던 블롯 분석, 노더 블롯 분석, 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR)-기반 방법, 예를 들어, 차세대 서열결정법, 역전사 폴리머라아제 연쇄 반응(RT-PCR), TaqMan™, 및 마이크로어레이 분석을 포함한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 상기 단백질 또는 mRNA의 수준은 혈액, 혈청, 엑소좀, 혈장, 조직, 소변, 대변, 객담 및 뇌척수액을 포함하는 생물학적 샘플에서 탐지될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 적어도 1가지(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현의 수준은 예를 들어 임의의 조합으로 결정될 수 있다.
일 양태에서, 세포는 NLRP3 활성에서 돌연변이와 관련된 염증성 질환 또는 징후의 존재에 대해 스크리닝된 대상체로부터 단리된 세포일 수 있다.
기준 수준
본원에 기술된 임의의 방법의 일부 실시 형태에서, 기준은 건강한 대상체(예를 들어, 염증성 질환 또는 자가면역 장애, 또는 비정상적인 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현과 관련된 임의의 장애를 갖는 것으로 진단된 적이 없거나 확인된 적이 없는 대상체)(예를 들어, 염증성 질환 또는 자가면역 질환, 또는 비정상적인 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현과 관련된 임의의 장애가 발생 위험 증가 상태로 있지 않거나 이것이 의심되지 않는 대상체)(예를 들어, 염증성 질환 또는 자가면역 질환, 또는 비정상적인 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현과 관련된 임의의 장애의 임의의 증상이 없는 대상체)로부터 수득된 유사한 세포 또는 샘플에서 탐지된 상응하는 수준일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 기준 수준은 건강한 대상체의 집단(예를 들어, 염증성 질환 또는 자가면역 장애, 또는 비정상적인 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현과 관련된 임의의 장애를 갖는 것으로 진단된 적이 없거나 확인된 적이 없는 대상체의 집단)(예를 들어, 염증성 질환 또는 자가면역 질환, 또는 비정상적인 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현과 관련된 임의의 장애가 발생 위험 증가 상태로 있지 않거나 이것이 의심되지 않는 대상체의 집단)(예를 들어, 염증성 질환 또는 자가면역 질환, 또는 비정상적인 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현과 관련된 임의의 장애의 임의의 증상이 없는 대상체의 집단)에서 유사한 샘플에서 탐지되는 상응하는 수준의 백분위수 값(예를 들어, 평균 값, 99%의 백분위수, 95%의 백분위수, 90%의 백분위수, 85%의 백분위수, 80%의 백분위수, 75%의 백분위수, 70%의 백분위수, 65%의 백분위수, 60%의 백분위수, 55%의 백분위수, 또는 50%의 백분위수)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 기준은 이전 시점에 대상체로부터 수득된 유사한 샘플에서 탐지된 상응하는 수준일 수 있다.
NLR 패밀리 피린 도메인 함유 3(NLRP3) 길항제
본원에 기술된 임의의 방법에서, NLRP3 길항제는 본원에 기술된 임의의 NLRP3 길항제(예를 들어, 이 섹션에 기술된 임의의 화합물)일 수 있다. 본원에 기술된 임의의 방법에서, NLRP3 길항제는
NLRP3에 대하여 약 1 nM 내지 약 10 μM(예를 들어, 약 1 nM 내지 약 9 μM, 약 1 nM 내지 약 8 μM, 약 1 nM 내지 약 7 μM, 약 1 nM 내지 약 6 μM, 약 1 nM 내지 약 5 μM, 약 1 nM 내지 약 4 μM, 약 1 nM 내지 약 3 μM, 약 1 nM 내지 약 2 μM, 약 1 nM 내지 약 1 μM, 약 1 nM 내지 약 950 nM, 약 1 nM 내지 약 900 nM, 약 1 nM 내지 약 850 nM, 약 1 nM 내지 약 800 nM, 약 1 nM 내지 약 750 nM, 약 1 nM 내지 약 700 nM, 약 1 nM 내지 약 650 nM, 약 1 nM 내지 약 600 nM, 약 1 nM 내지 약 550 nM, 약 1 nM 내지 약 500 nM, 약 1 nM 내지 약 450 nM, 약 1 nM 내지 약 400 nM, 약 1 nM 내지 약 350 nM, 약 1 nM 내지 약 300 nM, 약 1 nM 내지 약 250 nM, 약 1 nM 내지 약 200 nM, 약 1 nM 내지 약 150 nM, 약 1 nM 내지 약 100 nM, 약 1 nM 내지 약 95 nM, 약 1 nM 내지 약 90 nM, 약 1 nM 내지 약 85 nM, 약 1 nM 내지 약 80 nM, 약 1 nM 내지 약 75 nM, 약 1 nM 내지 약 70 nM, 약 1 nM 내지 약 65 nM, 약 1 nM 내지 약 60 nM, 약 1 nM 내지 약 55 nM, 약 1 nM 내지 약 50 nM, 약 1 nM 내지 약 45 nM, 약 1 nM 내지 약 40 nM, 약 1 nM 내지 약 35 nM, 약 1 nM 내지 약 30 nM, 약 1 nM 내지 약 25 nM, 약 1 nM 내지 약 20 nM, 약 1 nM 내지 약 15 nM, 약 1 nM 내지 약 10 nM, 약 1 nM 내지 약 5 nM, 약 1 nM 내지 약 4 nM, 약 1 nM 내지 약 3 nM, 약 1 nM 내지 약 2 nM, 약 2 nM 내지 약 10 μM, 약 2 nM 내지 약 9 μM, 약 2 nM 내지 약 8 μM, 약 2 nM 내지 약 7 μM, 약 2 nM 내지 약 6 μM, 약 2 nM 내지 약 5 μM, 약 2 nM 내지 약 4 μM, 약 2 nM 내지 약 3 μM, 약 2 nM 내지 약 2 μM, 약 2 nM 내지 약 1 μM, 약 2 nM 내지 약 950 nM, 약 2 nM 내지 약 900 nM, 약 2 nM 내지 약 850 nM, 약 2 nM 내지 약 800 nM, 약 2 nM 내지 약 750 nM, 약 2 nM 내지 약 700 nM, 약 2 nM 내지 약 650 nM, 약 2 nM 내지 약 600 nM, 약 2 nM 내지 약 550 nM, 약 2 nM 내지 약 500 nM, 약 2 nM 내지 약 450 nM, 약 2 nM 내지 약 400 nM, 약 2 nM 내지 약 350 nM, 약 2 nM 내지 약 300 nM, 약 2 nM 내지 약 250 nM, 약 2 nM 내지 약 200 nM, 약 2 nM 내지 약 150 nM, 약 2 nM 내지 약 100 nM, 약 2 nM 내지 약 95 nM, 약 2 nM 내지 약 90 nM, 약 2 nM 내지 약 85 nM, 약 2 nM 내지 약 80 nM, 약 2 nM 내지 약 75 nM, 약 2 nM 내지 약 70 nM, 약 2 nM 내지 약 65 nM, 약 2 nM 내지 약 60 nM, 약 2 nM 내지 약 55 nM, 약 2 nM 내지 약 50 nM, 약 2 nM 내지 약 45 nM, 약 2 nM 내지 약 40 nM, 약 2 nM 내지 약 35 nM, 약 2 nM 내지 약 30 nM, 약 2 nM 내지 약 25 nM, 약 2 nM 내지 약 20 nM, 약 2 nM 내지 약 15 nM, 약 2 nM 내지 약 10 nM, 약 2 nM 내지 약 5 nM, 약 2 nM 내지 약 4 nM, 약 2 nM 내지 약 3 nM, 약 5 nM 내지 약 10 μM, 약 5 nM 내지 약 9 μM, 약 5 nM 내지 약 8 μM, 약 5 nM 내지 약 7 μM, 약 5 nM 내지 약 6 μM, 약 5 nM 내지 약 5 μM, 약 5 nM 내지 약 4 μM, 약 5 nM 내지 약 3 μM, 약 5 nM 내지 약 2 μM, 약 5 nM 내지 약 1 μM, 약 5 nM 내지 약 950 nM, 약 5 nM 내지 약 900 nM, 약 5 nM 내지 약 850 nM, 약 5 nM 내지 약 800 nM, 약 5 nM 내지 약 750 nM, 약 5 nM 내지 약 700 nM, 약 5 nM 내지 약 650 nM, 약 5 nM 내지 약 600 nM, 약 5 nM 내지 약 550 nM, 약 5 nM 내지 약 500 nM, 약 5 nM 내지 약 450 nM, 약 5 nM 내지 약 400 nM, 약 5 nM 내지 약 350 nM, 약 5 nM 내지 약 300 nM, 약 5 nM 내지 약 250 nM, 약 5 nM 내지 약 200 nM, 약 5 nM 내지 약 150 nM, 약 5 nM 내지 약 100 nM, 약 5 nM 내지 약 95 nM, 약 5 nM 내지 약 90 nM, 약 5 nM 내지 약 85 nM, 약 5 nM 내지 약 80 nM, 약 5 nM 내지 약 75 nM, 약 5 nM 내지 약 70 nM, 약 5 nM 내지 약 65 nM, 약 5 nM 내지 약 60 nM, 약 5 nM 내지 약 55 nM, 약 5 nM 내지 약 50 nM, 약 5 nM 내지 약 45 nM, 약 5 nM 내지 약 40 nM, 약 5 nM 내지 약 35 nM, 약 5 nM 내지 약 30 nM, 약 5 nM 내지 약 25 nM, 약 5 nM 내지 약 20 nM, 약 5 nM 내지 약 15 nM, 약 5 nM 내지 약 10 nM, 약 10 nM 내지 약 10 μM, 약 10 nM 내지 약 9 μM, 약 10 nM 내지 약 8 μM, 약 10 nM 내지 약 7 μM, 약 10 nM 내지 약 6 μM, 약 10 nM 내지 약 5 μM, 약 10 nM 내지 약 4 μM, 약 10 nM 내지 약 3 μM, 약 10 nM 내지 약 2 μM, 약 10 nM 내지 약 1 μM, 약 10 nM 내지 약 950 nM, 약 10 nM 내지 약 900 nM, 약 10 nM 내지 약 850 nM, 약 10 nM 내지 약 800 nM, 약 10 nM 내지 약 750 nM, 약 10 nM 내지 약 700 nM, 약 10 nM 내지 약 650 nM, 약 10 nM 내지 약 600 nM, 약 10 nM 내지 약 550 nM, 약 10 nM 내지 약 500 nM, 약 10 nM 내지 약 450 nM, 약 10 nM 내지 약 400 nM, 약 10 nM 내지 약 350 nM, 약 10 nM 내지 약 300 nM, 약 10 nM 내지 약 250 nM, 약 10 nM 내지 약 200 nM, 약 10 nM 내지 약 150 nM, 약 10 nM 내지 약 100 nM, 약 10 nM 내지 약 95 nM, 약 10 nM 내지 약 90 nM, 약 10 nM 내지 약 85 nM, 약 10 nM 내지 약 80 nM, 약 10 nM 내지 약 75 nM, 약 10 nM 내지 약 70 nM, 약 10 nM 내지 약 65 nM, 약 10 nM 내지 약 60 nM, 약 10 nM 내지 약 55 nM, 약 10 nM 내지 약 50 nM, 약 10 nM 내지 약 45 nM, 약 10 nM 내지 약 40 nM, 약 10 nM 내지 약 35 nM, 약 10 nM 내지 약 30 nM, 약 10 nM 내지 약 25 nM, 약 10 nM 내지 약 20 nM, 약 10 nM 내지 약 15 nM, 약 50 nM 내지 약 10 μM, 약 50 nM 내지 약 9 μM, 약 50 nM 내지 약 8 μM, 약 50 nM 내지 약 7 μM, 약 50 nM 내지 약 6 μM, 약 50 nM 내지 약 5 μM, 약 50 nM 내지 약 4 μM, 약 50 nM 내지 약 3 μM, 약 50 nM 내지 약 2 μM, 약 50 nM 내지 약 1 μM, 약 50 nM 내지 약 950 nM, 약 50 nM 내지 약 900 nM, 약 50 nM 내지 약 850 nM, 약 50 nM 내지 약 800 nM, 약 50 nM 내지 약 750 nM, 약 50 nM 내지 약 700 nM, 약 50 nM 내지 약 650 nM, 약 50 nM 내지 약 600 nM, 약 50 nM 내지 약 550 nM, 약 50 nM 내지 약 500 nM, 약 50 nM 내지 약 450 nM, 약 50 nM 내지 약 400 nM, 약 50 nM 내지 약 350 nM, 약 50 nM 내지 약 300 nM, 약 50 nM 내지 약 250 nM, 약 50 nM 내지 약 200 nM, 약 50 nM 내지 약 150 nM, 약 50 nM 내지 약 100 nM, 약 50 nM 내지 약 95 nM, 약 50 nM 내지 약 90 nM, 약 50 nM 내지 약 85 nM, 약 50 nM 내지 약 80 nM, 약 50 nM 내지 약 75 nM, 약 50 nM 내지 약 70 nM, 약 50 nM 내지 약 65 nM, 약 50 nM 내지 약 60 nM, 약 50 nM 내지 약 55 nM, 약 100 nM 내지 약 10 μM, 약 100 nM 내지 약 9 μM, 약 100 nM 내지 약 8 μM, 약 100 nM 내지 약 7 μM, 약 100 nM 내지 약 6 μM, 약 100 nM 내지 약 5 μM, 약 100 nM 내지 약 4 μM, 약 100 nM 내지 약 3 μM, 약 100 nM 내지 약 2 μM, 약 100 nM 내지 약 1 μM, 약 100 nM 내지 약 950 nM, 약 100 nM 내지 약 900 nM, 약 100 nM 내지 약 850 nM, 약 100 nM 내지 약 800 nM, 약 100 nM 내지 약 750 nM, 약 100 nM 내지 약 700 nM, 약 100 nM 내지 약 650 nM, 약 100 nM 내지 약 600 nM, 약 100 nM 내지 약 550 nM, 약 100 nM 내지 약 500 nM, 약 100 nM 내지 약 450 nM, 약 100 nM 내지 약 400 nM, 약 100 nM 내지 약 350 nM, 약 100 nM 내지 약 300 nM, 약 100 nM 내지 약 250 nM, 약 100 nM 내지 약 200 nM, 약 100 nM 내지 약 150 nM, 약 200 nM 내지 약 10 μM, 약 200 nM 내지 약 9 μM, 약 200 nM 내지 약 8 μM, 약 200 nM 내지 약 7 μM, 약 200 nM 내지 약 6 μM, 약 200 nM 내지 약 5 μM, 약 200 nM 내지 약 4 μM, 약 200 nM 내지 약 3 μM, 약 200 nM 내지 약 2 μM, 약 200 nM 내지 약 1 μM, 약 200 nM 내지 약 950 nM, 약 200 nM 내지 약 900 nM, 약 200 nM 내지 약 850 nM, 약 200 nM 내지 약 800 nM, 약 200 nM 내지 약 750 nM, 약 200 nM 내지 약 700 nM, 약 200 nM 내지 약 650 nM, 약 200 nM 내지 약 600 nM, 약 200 nM 내지 약 550 nM, 약 200 nM 내지 약 500 nM, 약 200 nM 내지 약 450 nM, 약 200 nM 내지 약 400 nM, 약 200 nM 내지 약 350 nM, 약 200 nM 내지 약 300 nM, 약 200 nM 내지 약 250 nM, 약 250 nM 내지 약 10 μM, 약 250 nM 내지 약 9 μM, 약 250 nM 내지 약 8 μM, 약 250 nM 내지 약 7 μM, 약 250 nM 내지 약 6 μM, 약 250 nM 내지 약 5 μM, 약 250 nM 내지 약 4 μM, 약 250 nM 내지 약 3 μM, 약 250 nM 내지 약 2 μM, 약 250 nM 내지 약 1 μM, 약 250 nM 내지 약 950 nM, 약 250 nM 내지 약 900 nM, 약 250 nM 내지 약 850 nM, 약 250 nM 내지 약 800 nM, 약 250 nM 내지 약 750 nM, 약 250 nM 내지 약 700 nM, 약 250 nM 내지 약 650 nM, 약 250 nM 내지 약 600 nM, 약 250 nM 내지 약 550 nM, 약 250 nM 내지 약 500 nM, 약 250 nM 내지 약 450 nM, 약 250 nM 내지 약 400 nM, 약 250 nM 내지 약 350 nM, 약 250 nM 내지 약 300 nM, 약 500 nM 내지 약 10 μM, 약 500 nM 내지 약 9 μM, 약 500 nM 내지 약 8 μM, 약 500 nM 내지 약 7 μM, 약 500 nM 내지 약 6 μM, 약 500 nM 내지 약 5 μM, 약 500 nM 내지 약 4 μM, 약 500 nM 내지 약 3 μM, 약 500 nM 내지 약 2 μM, 약 500 nM 내지 약 1 μM, 약 500 nM 내지 약 950 nM, 약 500 nM 내지 약 900 nM, 약 500 nM 내지 약 850 nM, 약 500 nM 내지 약 800 nM, 약 500 nM 내지 약 750 nM, 약 500 nM 내지 약 700 nM, 약 500 nM 내지 약 650 nM, 약 500 nM 내지 약 600 nM, 약 500 nM 내지 약 550 nM, 약 750 nM 내지 약 10 μM, 약 750 nM 내지 약 9 μM, 약 750 nM 내지 약 8 μM, 약 750 nM 내지 약 7 μM, 약 750 nM 내지 약 6 μM, 약 750 nM 내지 약 5 μM, 약 750 nM 내지 약 4 μM, 약 750 nM 내지 약 3 μM, 약 750 nM 내지 약 2 μM, 약 750 nM 내지 약 1 μM, 약 750 nM 내지 약 950 nM, 약 750 nM 내지 약 900 nM, 약 750 nM 내지 약 850 nM, 약 750 nM 내지 약 800 nM, 약 950 nM 내지 약 10 μM, 약 950 nM 내지 약 9 μM, 약 950 nM 내지 약 8 μM, 약 950 nM 내지 약 7 μM, 약 950 nM 내지 약 6 μM, 약 950 nM 내지 약 5 μM, 약 950 nM 내지 약 4 μM, 약 950 nM 내지 약 3 μM, 약 950 nM 내지 약 2 μM, 약 950 nM 내지 약 1 μM, 약 1 μM 내지 약 10 μM, 약 1 μM 내지 약 9 μM, 약 1 μM 내지 약 8 μM, 약 1 μM 내지 약 7 μM, 약 1 μM 내지 약 6 μM, 약 1 μM 내지 약 5 μM, 약 1 μM 내지 약 4 μM, 약 1 μM 내지 약 3 μM, 약 1 μM 내지 약 2 μM, 약 2 μM 내지 약 10 μM, 약 2 μM 내지 약 9 μM, between bout 2 μM 내지 약 8 μM, 약 2 μM 내지 약 7 μM, 약 2 μM 내지 약 6 μM, 약 2 μM 내지 약 5 μM, 약 2 μM 내지 약 4 μM, 약 2 μM 내지 약 3 μM, 약 4 μM 내지 약 10 μM, 약 4 μM 내지 약 9 μM, 약 4 μM 내지 약 8 μM, 약 4 μM 내지 약 7 μM, 약 4 μM 내지 약 6 μM, 약 4 μM 내지 약 5 μM, 약 5 μM 내지 약 10 μM, 약 5 μM 내지 약 9 μM, 약 5 μM 내지 약 8 μM, 약 5 μM 내지 약 7 μM, 약 5 μM 내지 약 6 μM, 약 6 μM 내지 약 10 μM, 약 6 μM 내지 약 9 μM, 약 6 μM 내지 약 8 μM, 약 6 μM 내지 약 7 μM; 약 7 μM 내지 약 10 μM, 약 7 μM 내지 약 9 μM, 약 7 μM 내지 약 8 μM, 약 8 μM 내지 약 10 μM, 약 8 μM 내지 약 9 μM, 또는 약 9 μM 내지 약 10 μM)의 IC50을 갖는다.
일 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서,
X1은 O, S, 또는 NH이고;
X2는 N 또는 CR9이고;
X3은 NH 또는 O이거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R2 및 R4는 둘 다 히드록시메틸이 아니거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00002
이고, 고리 B는
Figure pct00003
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R1은 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R10은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R10은 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 R1 및 R10은 이들을 연결하는 원자와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 고리는 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15는 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R17 및 R18는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 화학식 I의 화합물이되, 단, 만약 화학식 I의 화합물이 고리 A 및 고리 B를 포함하고; X3이 NH이고; X2가 CH이고; R10이 H이면,
(i) X1이 O이고 R1이 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 또는 CONR11R12로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 경우 Y는 N, CF, CCl 또는 CH가 아니고, (ii) X1이 O이고 R1이 옥소로 치환된 C1-C6 알킬인 경우 Y는 CH가 아니고, (iii) X1이 S인 경우 Y는 CH가 아니고;
단, 만약 R2 및 R4가 각각 이소프로필이고; X3이 NH이고; X2가 CH이고; R10이 H이고; R1이 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 또는 CONR11R12로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이면,
Y는 CH 또는 CCl이 아니다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00004
여기서,
X1은 O, S, 또는 NH이고;
X2는 N 또는 CR9이고;
X3은 NH 또는 O이거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R2 및 R4는 둘 다 히드록시메틸이 아니거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00005
이고, 고리 B는
Figure pct00006
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R1은 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R10은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;여기서, R10은 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 R1 및 R10은 이들을 연결하는 원자와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 고리는 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되고;
단, 만약 화학식 I의 화합물이 고리 A 및 고리 B를 포함하고; X3이 NH이고; X2가 CH이고; R10이 H이면,
(i) X1이 O이고 R1이 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로 치환된 C1-C6 알킬인 경우 Y는 N, CF, CCl 또는 CH가 아니고, (ii) X1이 S인 경우, Y는 CH가 아니고;
단, 만약 R2 및 R4가 각각 이소프로필이고; X3이 NH이고; X2가 CH이고; R10이 H이고; R1이 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 또는 CONR11R12로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이면,
Y는 CH 또는 CCl이 아니다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X1은 O이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X1은 S이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X1은 NH이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X2는 CR9이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X2는 CH이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X2는 N이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X3은 NH이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X3은 O이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X2는 C(C1-C6 알킬)이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X3 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성한다.
화학식 I의 전술한 실시 형태들 중 특정한 것에서, X3 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 H로 선택적으로 치환됨)를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, X3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성한다.
화학식 I의 전술한 실시 형태들 중 특정한 것에서, X3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환됨)를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, Y는 CR8이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, Y는 N이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2는 히드록시로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R2는 이소프로필 또는 메틸일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3은 히드록시로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R3은 이소프로필일 수 있거나; R3은 메틸일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R4는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R4는 히드록시로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R4는 이소프로필일 수 있거나; R4는 메틸일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R5는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R5는 히드록시로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R5는 이소프로필일 수 있거나; R5는 메틸일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 고리 A를 형성한다.
화학식 I의 전술한 실시 형태들 중 특정한 것에서, 고리 A는
Figure pct00007
이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 고리 B를 형성한다.
화학식 I의 전술한 실시 형태들 중 특정한 것에서, 고리 B는
Figure pct00008
이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시 형태에서(한 쌍의 R2 및 R3이 이들을 연결하는 탄소와 함께 고리 A를 형성하고; 또 다른 쌍의 R2 및 R3이 이들을 연결하는 탄소와 함께 고리 B를 형성하는 경우), 고리 A는 고리 B와 동일하다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, n1은 3이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, n1은 4이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, n2는 3이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, n2는 4이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R6은 H이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R8은 H이거나; R8은 CN이이거나; R8은 Cl이거나; R8은 F이거나; R8은 C1-C6 알킬이거나; R8은 C1-C6 할로알킬(예를 들어, CF3)이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R9는 H이거나; R9는 CN이거나; R9는 Cl이거나; R9는 F이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 H이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 히드록시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시 형태에서, R1은 히드록시로 치환된 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R1은 2-히드록시-2-프로필일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 히드록시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시 형태에서, R1은 히드록시로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 예를 들어, R1은 1-히드록시-1-시클로프로필일 수 있거나; R1은 1-히드록시-1-시클로부틸일 수 있거나; R1은 1-히드록시-1-시클로펜틸일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R10은 H이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R10은 히드록시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시 형태에서, R10은 히드록시로 치환된 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R10은 2-히드록시-2-프로필일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R10은 히드록시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시 형태에서, R10은 히드록시로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 예를 들어, R10은 1-히드록시-1-시클로프로필일 수 있거나; R10은 1-히드록시-1-시클로부틸일 수 있거나; R10은 1-히드록시-1-시클로펜틸일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1 및 R10은 이들을 연결하는 원자와 함께 5원 탄소환식 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1 및 R10은 이들을 연결하는 원자와 함께 6원 탄소환식 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1 및 R10은 이들을 연결하는 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 복소환식 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1 및 R10은 이들을 연결하는 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 복소환식 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1 및 R10에 의해 형성된 고리는 히드록시로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1 및 R10에 의해 형성된 고리는 옥소로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1 및 R10에 의해 형성된 고리는 C1-C6 알콕시로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R11은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R11은 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R12는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R12는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R16은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 만약 화학식 I의 화합물이 고리 A 및 고리 B를 포함하고; X3이 NH이고; X2가 CH이고; R10이 H이면,
(i) X1이 O이고 R1이 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로 치환된 C1-C6 알킬인 경우 Y는 N, CF, CCl 또는 CH가 아니고, (ii) X1이 O이고 R1이 옥소로 치환된 C1-C6 알킬인 경우 Y는 CH가 아니고, (iii) X1이 S인 경우 Y는 CH가 아니고;
만약 R2 및 R4가 각각 이소프로필이고; X3이 NH이고; X2가 CH이고; R10이 H이고; R1이 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이면,
Y는 CH 또는 CCl이 아니다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 만약 화학식 I의 화합물이 고리 A 및 고리 B를 포함하고; X3이 NH이고; X2가 CH이고; R10이 H이면,
(i) X1이 O이고 R1이 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로 치환된 C1-C6 알킬인 경우 Y는 N, CF, CCl 또는 CH가 아니고, (ii) X1이 S인 경우, Y는 CH가 아니고;
만약 R2 및 R4가 각각 이소프로필이고; X3이 NH이고; X2가 CH이고; R10이 H이고; R1이 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이면,
Y는 CH 또는 CCl이 아니다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00009
여기서,
X1은 O, S, 또는 NH이고;
X3은 NH 또는 O이거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬 및 CONH2로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R2 및 R4는 둘 다 히드록시메틸이 아니거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00010
이고, 고리 B는
Figure pct00011
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, R1은 히드록시, 아미노 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R10은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, R10은 히드록시, 아미노 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
여기서, R10은 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 R1 및 R10은 이들을 연결하는 원자와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 고리는 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00012
여기서,
X1은 O, S, 또는 NH이고;
X3은 NH 또는 O이거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬 및 CONH2로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이며 R2와 동일하고;
R5는 수소 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이며 R3과 동일하고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R2 및 R4는 둘 다 히드록시메틸이 아니거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 5원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 5원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00013
이고, 고리 B는
Figure pct00014
이고, 각각의 고리의 각각의 R6은 동일하며 H 또는 C1-C6 알킬이고, 각각의 고리의 각각의 R7은 동일하며 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R1은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, R1은 히드록시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R10은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, R10은 히드록시, 아미노 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 R1 및 R10은 이들을 연결하는 원자와 함께 5원, 6원, 또는 7원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화합물은 하기 화학식 Ia-i의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia-i]
Figure pct00015
여기서,
X3은 NH 또는 O이고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬 및 CONH2로부터 선택되고;
R2는 C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소이고;
R4는 C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소이고;
R1은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, R1은 히드록시, 아미노 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R10은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, R10은 히드록시, 아미노 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
또는 R1 및 R10은 이들을 연결하는 원자와 함께 5원, 6원, 또는 7원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화합물은 하기 화학식 Ia-i의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia-i]
Figure pct00016
여기서,
X3은 NH 또는 O이고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬 및 CONH2로부터 선택되고;
R3은 C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R2는 수소이고;
R5는 C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소이고;
R1은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, R1은 히드록시, 아미노 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R10은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, R10은 히드록시, 아미노 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
또는 R1 및 R10은 이들을 연결하는 원자와 함께 5원, 6원, 또는 7원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화합물은 하기 화학식 Ia-i의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia-i]
Figure pct00017
여기서,
X3은 NH 또는 O이고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬 및 CONH2로부터 선택되고;
R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00018
이고, 고리 B는
Figure pct00019
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, R1은 히드록시, 아미노 또는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R10은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, R10은 히드록시, 아미노 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;
또는 R1 및 R10은 이들을 연결하는 원자와 함께 5원, 6원, 또는 7원 탄소환식 또는 복소환식 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화합물은 하기 화학식 Ia-i(A)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia-i(A)]
Figure pct00020
여기서, R8은 H, CN, F, CO2C1-C6 알킬, 또는 CONH2이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화합물은 하기 화학식 Ia-i(B)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia-i(B)]
Figure pct00021
여기서, R8은 H, CN, F, CO2C1-C6 알킬, 또는 CONH2이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ia-i(C)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia-i(C)]
Figure pct00022
여기서, R8은 H, CN, Cl 또는 F이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ia-i(D)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia-i(D)]
Figure pct00023
여기서, R8은 H, CN, Cl 또는 F이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ia-i(E)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia-i(E)]
Figure pct00024
여기서, R8은 H, CN, F, CO2C1-C6 알킬, 또는 CONH2이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ia-i(F)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia-i(F)]
Figure pct00025
여기서, R8은 H, CN, Cl 또는 F이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ia-i(G)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia-i(G)]
Figure pct00026
여기서, R8은 H, CN, Cl 또는 F이다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 II]
Figure pct00027
여기서, 화학식 II는
Figure pct00028
,
또는
Figure pct00029
로부터 선택되고,
Figure pct00030
는
Figure pct00031
또는
Figure pct00032
로부터 선택되고;
X2는 N 또는 CR9이고;
X3은 NH 또는 O이고;
X3'는 O이거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R8'는 CN, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R2'는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R2''는 수소, 또는 C1-C6알킬이고;
R3은 수소, CN, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3'는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3''는 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4'는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4''는 수소, 또는 C1-C6알킬이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5'는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5''는 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R2' 및 R3'는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R4' 및 R5'는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2' 및 R3'는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4' 및 R5'는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00033
이고, 고리 B는
Figure pct00034
이고,
고리 A는 포화 탄소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 포화 탄소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 H, 비치환 C1-C6 알킬, C(R19)2OH, C(O)C2-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, 각각의 상기 C(O)C2-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1'는 비치환 C1-C6 알킬, C(R19)2OH, C(O)C2-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, 각각의 상기 C(O)C2-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1''는 비치환 C1-C6 알킬, C(O)C2-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, 각각 상기 C(O)C2-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1'''는 C(R19)2OH로부터 선택되고;
R10은 H, Cl, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R10은 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R10'는 H, Cl, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R10'는 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R10''는 Cl, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R10''는 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R10'''는 Cl, C1-C6 알킬(히드록시로 치환됨), C3-C6 시클로알킬, 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, 상기 C3-C6 시클로알킬, 및 C3-C6 헤테로시클로알킬은 각각, 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 R1 및 R10은 이들을 연결하는 원자와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 고리는 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15는 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되고;
각각의 R19는 동일하며 C1-C6 알킬이고;
R20은 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
R21은 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 치환됨)로부터 선택되고;
단, 만약 (1) 화학식 II가
Figure pct00035
이면; 그리고 만약 (2) R10'가 H 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬이면
Figure pct00036
는
Figure pct00037
가 아니고;
단, 만약 (1) 화학식 II가
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
이고; (2) 존재하는 경우 R1 또는 R1' 중 하나가 C(R19)2OH이고; (3) 존재하는 경우 R10' 또는 R10''' 중 하나가 Cl이 아니면;
Figure pct00040
는
Figure pct00041
가 아니고;
단, 만약 (1) 화학식 II가
Figure pct00042
이고; (2) R10'''가 히드록시로 치환된 C1-C6 알킬이면;
Figure pct00043
는
Figure pct00044
가 아니다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 II]
Figure pct00045
여기서, 화학식 II는
Figure pct00046
Figure pct00047
로부터 선택되고,
Figure pct00048
는
Figure pct00049
로부터 선택되고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, 및 F로부터 선택되고;
R8'는 CN 및 CONR11R12로부터 선택되고;
R9는 H로부터 선택되고;
R2는 수소, 또는 C1-C6 알킬이고;
R2'는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소, CN, C1-C6 알콕시, 또는 할로이고;
R3'는 수소 또는 할로이고;
R4는 수소, 또는 C1-C6 알킬이고;
R4'는 C1-C6 알킬이고;
R5는 수소이고;
R5'는 수소이거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R2' 및 R3'는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R4' 및 R5'는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2' 및 R3'는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4' 및 R5'는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00050
이고, 고리 B는
Figure pct00051
이고,
고리 A는 포화 탄소환식 고리이고;
n1은 3이고;
m1은 0이고;
고리 B는 포화 탄소환식 고리이고;
n2는 3이고;
m2는 0이고;
R1은 H로부터 선택되고;
R1'는 C(R19)2OH 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, 상기 C3-C6 시클로알킬은 하나 이상의 히드록시로 선택적으로 치환되고;
R1''는 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, 상기 C3-C6 시클로알킬은 하나 이상의 히드록시로 선택적으로 치환되고;
R1'''는 C(R19)2OH로부터 선택되고;
R10은 H, Cl, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R10은 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R10'는 H 또는 Cl로부터 선택되고;
R10''는 C1-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R10''는 하나 이상의 히드록시로 선택적으로 치환되고;
R10'''는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R10'''는 하나 이상의 히드록시로 선택적으로 치환되고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소로부터 선택되고;
각각의 R19는 동일하며 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R20은 H 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
R21은 H 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 치환됨)로부터 선택되고;
단, 만약 (1) 화학식 II가
Figure pct00052
또는
Figure pct00053
이고; (2) 존재하는 경우 R1 또는 R1' 중 하나가 C(R19)2OH이고; (3) 존재하는 경우 R10' 또는 R10''' 중 하나가 Cl이 아니면;
Figure pct00054
는
Figure pct00055
가 아니고;
단, 만약 (1) 화학식 II가
Figure pct00056
이고; (2) R10'''가 히드록시로 치환된 C1-C6 알킬이면;
Figure pct00057
는
Figure pct00058
또는
Figure pct00059
가 아니다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은
Figure pct00060
또는 이의 제약상 허용가능한 염이며, 여기서,
X2는 N 또는 CR9이고;
X3은 NH 또는 O이거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, CN, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
여기서, 고리 A는
Figure pct00061
이고, 고리 B는
Figure pct00062
이고,
고리 A는 포화 탄소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 포화 탄소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 H, 비치환 C1-C6 알킬, C(R19)2OH, C(O)C2-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, 각각의 상기 C(O)C2-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R10은 H, Cl, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R10은 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 R1 및 R10은 이들을 연결하는 원자와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 고리는 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되고;
각각의 R19는 동일하며 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, X2는 CR9이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 II의
Figure pct00063
또는 이의 제약상 허용가능한 염이며, 여기서,
X3은 NH 또는 O이거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, CN, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00064
이고, 고리 B는
Figure pct00065
이고,
고리 A는 포화 탄소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 포화 탄소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1''는 비치환 C1-C6 알킬, C(O)C2-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, 각각 상기 C(O)C2-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R10'는 H, Cl, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R10'는 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1''는 1-히드록시시클로프로필이고, R10'는 H이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은
Figure pct00066
또는 이의 제약상 허용가능한 염이며, 여기서,
Figure pct00067
는
Figure pct00068
Figure pct00069
로부터 선택되고;
X3은 NH 또는 O이고;
R8'는 CN, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2'는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R2''는 수소, 또는 C1-C6알킬이고;
R3'는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3''는 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이고;
R4'는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4''는 수소, 또는 C1-C6알킬이고;
R5'는 수소, 할로, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5''는 수소, CN, 또는 C1-C6 알킬이거나;
또는 R2' 및 R3'는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4' 및 R5'는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2' 및 R3'는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4' 및 R5'는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00070
이고, 고리 B는
Figure pct00071
이고,
고리 A는 포화 탄소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 포화 탄소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1'''는 C(R19)2OH로부터 선택되고;
R10'는 H, Cl, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R10'는 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되고;
각각의 R19는 동일하며 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
단, 만약 R10'가 H 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬이면;
Figure pct00072
는
Figure pct00073
가 아니다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R10'는 H이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서,
Figure pct00074
는
Figure pct00075
이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2' 및 R3'는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4' 및 R5'는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성한다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R8'는 CN이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서,
Figure pct00076
는
Figure pct00077
이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서,
Figure pct00078
는
Figure pct00079
이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서,
Figure pct00080
는
Figure pct00081
이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은
Figure pct00082
또는 이의 제약상 허용가능한 염이며, 여기서,
X3은 NH 또는 O이거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, CN, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00083
이고, 고리 B는
Figure pct00084
이고,
고리 A는 포화 탄소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 포화 탄소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1'는 비치환 C1-C6 알킬, C(R19)2OH, C(O)C2-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, 각각의 상기 C(O)C2-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R10'는 H, Cl, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R10'는 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되고;
각각의 R19는 동일하며 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
단, 만약 (1) R1'가 C(R19)2OH이고; (2) R10'가 Cl이 아니면;
Figure pct00085
는
Figure pct00086
가 아니다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1'는 C(R19)2OH이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R10'는 H이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은
Figure pct00087
또는 이의 제약상 허용가능한 염이며, 여기서,
X3은 NH 또는 O이거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, CN, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00088
이고, 고리 B는
Figure pct00089
이고,
고리 A는 포화 탄소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 포화 탄소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 H, 비치환 C1-C6 알킬, C(R19)2OH, C(O)C2-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, 각각의 상기 C(O)C2-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R10'''는 Cl, C1-C6 알킬(히드록시로 치환됨), C3-C6 시클로알킬, 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, 상기 C3-C6 시클로알킬, 및 C3-C6 헤테로시클로알킬은 각각, 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되고;
각각의 R19는 동일하며 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
단, 만약 (1) R1이 C(R19)2OH이고; (2) R10'''가 Cl이 아니면;
Figure pct00090
는
Figure pct00091
가 아니고;
단, 만약 R10'''가 히드록시로 치환된 C1-C6 알킬이면;
Figure pct00092
는
Figure pct00093
가 아니다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 C(R19)2OH이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 H이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R10'''는 히드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R10'''는 1-히드록시-1-시클로프로필이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R10'''는 Cl이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은
Figure pct00094
또는 이의 제약상 허용가능한 염이며, 여기서,
X3은 NH 또는 O이거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, CN, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00095
이고, 고리 B는
Figure pct00096
이고,
고리 A는 포화 탄소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 포화 탄소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1'는 비치환 C1-C6 알킬, C(R19)2OH, C(O)C2-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, 각각의 상기 C(O)C2-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되고;
각각의 R19는 동일하며 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1'는 C(R19)2OH이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은
Figure pct00097
또는 이의 제약상 허용가능한 염이며, 여기서,
X3은 NH 또는 O이거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, CN, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00098
이고, 고리 B는
Figure pct00099
이고,
고리 A는 포화 탄소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 포화 탄소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1'는 비치환 C1-C6 알킬, C(R19)2OH, C(O)C2-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, 각각의 상기 C(O)C2-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R10은 H, Cl, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R10은 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되고;
각각의 R19는 동일하며 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1'는 C(R19)2OH이고, R10은 H이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은
Figure pct00100
또는 이의 제약상 허용가능한 염이며, 여기서,
X3은 NH 또는 O이거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, CN, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00101
이고, 고리 B는
Figure pct00102
이고,
고리 A는 포화 탄소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 포화 탄소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 H, 비치환 C1-C6 알킬, C(R19)2OH, C(O)C2-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, 각각의 상기 C(O)C2-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R10''는 Cl, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R10''는 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되고;
각각의 R19는 동일하며 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 H이고, R10''는 히드록시로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은
Figure pct00103
또는 이의 제약상 허용가능한 염이며, 여기서,
X3은 NH 또는 O이거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, CN, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00104
이고, 고리 B는
Figure pct00105
이고,
고리 A는 포화 탄소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 포화 탄소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은
Figure pct00106
또는 이의 제약상 허용가능한 염이며, 여기서,
X3은 NH 또는 O이거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하거나;
또는 X3이 NH인 경우, X3 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, CN, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00107
이고, 고리 B는
Figure pct00108
이고,
고리 A는 포화 탄소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 포화 탄소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 H, 비치환 C1-C6 알킬, C(R19)2OH, C(O)C2-C6 알킬, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, 각각의 상기 C(O)C2-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬은 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R10은 H, Cl, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R10은 히드록시, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 R1 및 R10은 이들을 연결하는 원자와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 고리는 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되고;
각각의 R19는 동일하며 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 H이고, R10은 히드록시로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 C(R19)2OH이고, R10은 H이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물은
Figure pct00109
이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R20은 H이고, R21은 히드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R21은 H이고, R20은 히드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R9는 H이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, X3은 NH이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R19는 메틸이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 5원 탄소환식 고리를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 5원 탄소환식 고리를 형성한다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2 및 R4는 각각 이소프로필이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3 및 R5는 각각 H이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3은 할로이고, R5는 H이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3은 CN이고, R5는 H이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R8은 H이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R8은 F이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R8은 Cl이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시 형태에서, R8은 CN이다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 표 1의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
[표 1]
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 표 2의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
[표 2]
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
화학식 I 및 II를 갖는 화합물과, 이들의 제조 및 사용 방법은 2017년 4월 18일자로 출원된 WO2017184624A1(PCT/US2017/028167); 2016년 4월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/324,081호; 및 2016년 4월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/324,071호에 추가로 기술되어 있으며, 이들 각각은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
일 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 III]
Figure pct00128
여기서,
X1은 NH 또는 O이거나;
또는 X1이 NH인 경우, X1 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하거나;
또는 X1이 NH인 경우, X1 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R2 및 R4는 둘 다 히드록시메틸이 아니거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00129
이고, 고리 B는
Figure pct00130
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R14는 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R9는 C1-C6 알킬, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R9가 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬인 경우, R9는 =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 동일하며 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
또는 2개의 R10은 이들을 연결하는 탄소와 함께 3원 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유), 또는 3원, 6원, 7원, 또는 8원 탄소환식 고리를 형성하고, 여기서, 상기 복소환식 고리 또는 탄소환식 고리는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15는 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되고;
단, 만약 R2 및 R4가 각각 이소프로필이고; X1이 NH이고; 각각의 R10이 C1-C6 알킬이고; R14가 H이고; R1이 H이면, R8은 F 또는 Cl이 아니다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 III]
Figure pct00131
여기서,
X1은 NH 또는 O이거나;
또는 X1이 NH인 경우, X1 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하거나;
또는 X1이 NH인 경우, X1 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R2 및 R4는 둘 다 히드록시메틸이 아니거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00132
이고, 고리 B는
Figure pct00133
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R14는 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R9는 C1-C6 알킬, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R9가 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬인 경우, R9는 =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 동일하며 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되고;
단, 만약 R2 및 R4가 각각 이소프로필이고; X1이 NH이고; 각각의 R10이 C1-C6 알킬이고; R14가 H이고; R1이 H이면, R8은 F 또는 Cl이 아니다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 III]
Figure pct00134
여기서,
X1은 NH 또는 O이거나;
또는 X1이 NH인 경우, X1 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하거나;
또는 X1이 NH인 경우, X1 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R2 및 R4는 둘 다 히드록시메틸이 아니거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00135
이고, 고리 B는
Figure pct00136
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R14는 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R9는 C1-C6 알킬, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R9가 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬인 경우, R9는 =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 동일하며 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되고;
단, 만약 R2 및 R4가 각각 이소프로필이고; X1이 NH이고; 각각의 R10이 C1-C6 알킬이고; R1이 H이면, R8은 F 또는 Cl이 아니다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 III]
Figure pct00137
여기서,
X1은 NH 또는 O이거나;
또는 X1이 NH인 경우, X1 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R2 및 R4는 둘 다 히드록시메틸이 아니거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00138
이고, 고리 B는
Figure pct00139
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R14는 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R9는 C1-C6 알킬, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R9가 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬인 경우, R9는 =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 동일하며 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되고;
단, 만약 R2 및 R4가 각각 이소프로필이고; X1이 NH이고; 각각의 R10이 C1-C6 알킬이고; R1이 H이면, R8은 F 또는 Cl이 아니다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 III]
Figure pct00140
여기서,
X1은 NH 또는 O이고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R2 및 R4는 둘 다 히드록시메틸이 아니거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00141
이고, 고리 B는
Figure pct00142
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R14는 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R9는 C1-C6 알킬, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R9가 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬인 경우, R9는 =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 동일하며 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
단, 만약 R2 및 R4가 각각 이소프로필이고; X1이 NH이고; 각각의 R10이 C1-C6 알킬이고; R14가 H이고; R1이 H이면, R8은 F 또는 Cl이 아니다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 III]
Figure pct00143
여기서,
X1은 NH 또는 O이고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00144
이고, 고리 B는
Figure pct00145
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R14는 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R9는 C1-C6 알킬, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
여기서, R9가 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬인 경우, R9는 =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 동일하며 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
단, 만약 R2 및 R4가 각각 이소프로필이고; X1이 NH이고; 각각의 R10이 C1-C6 알킬이고; R1이 H이면, R8은 F 또는 Cl이 아니다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, X1은 NH이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, X1은 O이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, X1 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성한다.
화학식 III의 전술한 실시 형태들 중 특정한 것에서, X1 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환됨)를 형성한다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, X1 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환됨)를 형성한다.
화학식 III의 화합물의 특정 실시 형태에서, X1 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환됨)를 형성한다.
화학식 III의 화합물의 특정 실시 형태에서, X1 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환됨)를 형성한다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, Y는 CR8이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, Y는 N이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2는 수소이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2는 히드록시로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R2는 이소프로필일 수 있거나; R2는 메틸일 수 있다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3은 수소이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3은 히드록시로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R3는 이소프로필일 수 있거나; R3는 메틸일 수 있다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, R4는 수소이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, R4는 히드록시로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R4는 이소프로필일 수 있거나; R4는 메틸일 수 있다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, R5는 수소이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, R5는 히드록시로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, R5는 이소프로필일 수 있거나; R5는 메틸일 수 있다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 고리 A를 형성한다.
화학식 III의 전술한 실시 형태들 중 특정한 것에서, 고리 A는
Figure pct00146
이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 고리 B를 형성한다.
화학식 III의 전술한 실시 형태들 중 특정한 것에서, 고리 B는
Figure pct00147
이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서(한 쌍의 R2 및 R3이 이들을 연결하는 탄소와 함께 고리 A를 형성하고; 또 다른 쌍의 R2 및 R3이 이들을 연결하는 탄소와 함께 고리 B를 형성하는 경우), 고리 A는 고리 B와 동일하다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, n1은 3이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, n1은 4이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, n2는 3이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, n2는 4이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, R6은 H이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, R8은 H이거나; R8은 CN이거나; R8은 Cl이거나; R8은 F이거나; R8은 C1-C6 알킬이거나; R8은 C1-C6 할로알킬이다(예를 들어, R8은 CF3일 수 있다).
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 H이거나; R1은 CN이거나; R1은 Cl이거나; R1은 F이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, R14는 H이거나; R14는 CN이거나; R14는 Cl이거나; R14는 F이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, R9는 C(R10)2OH이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, R9는 C(R10)2NR11R12이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, R9는 C1-C6 알킬이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, R9는 C3-C6 시클로알킬이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R10은 H이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R10은 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, 각각의 R10은 메틸일 수 있다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 2개의 R10은 이들을 연결하는 탄소와 함께, O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원 복소환식 고리를 형성한다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 2개의 R10은 이들을 연결하는 탄소와 함께 3원, 6원, 7원, 또는 8원 탄소환식 고리를 형성한다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 상기 2개의 R10에 의해 형성된 복소환식 또는 탄소환식 고리는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R11은 수소이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R11은 C1-C6 알킬이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R12는 수소이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R12는 C1-C6 알킬이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R16은 수소이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 만약 R2 및 R4가 각각 이소프로필이고; X1이 NH이고; 각각의 R10이 C1-C6 알킬이고; R14가 H이고; R1이 H이면, R8은 F 또는 Cl이 아니다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 만약 R2 및 R4가 각각 이소프로필이고; X1이 NH이고; 각각의 R10이 C1-C6 알킬이고; R1이 H이면, R8은 F 또는 Cl이 아니다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화합물은 하기 화학식 III(A)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 III(A)]
Figure pct00148
여기서,
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬 및 CONH2로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R2 및 R4는 둘 다 히드록시메틸이 아니거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00149
이고, 고리 B는
Figure pct00150
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R14는 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R9는 C1-C6 알킬, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 동일하며 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
단, 만약 R2 및 R4가 각각 이소프로필이고; X1이 NH이고; 각각의 R10이 C1-C6 알킬이고; R14가 H이고; R1이 H이면, R8은 F 또는 Cl이 아니다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화합물은 하기 화학식 III(A)의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 III(A)]
Figure pct00151
여기서,
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬 및 CONH2로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R2 및 R4는 둘 다 히드록시메틸이 아니거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00152
이고, 고리 B는
Figure pct00153
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R14는 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R9는 C1-C6 알킬, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 동일하며 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
단, 만약 R2 및 R4가 각각 이소프로필이고; X1이 NH이고; 각각의 R10이 C1-C6 알킬이고; R1이 H이면, R8은 F 또는 Cl이 아니다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화합물은 하기 화학식 III(A)-i의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 III(A)-i]
Figure pct00154
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화합물은 하기 화학식 III(A)-ii의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 III(A)-ii]
Figure pct00155
.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화합물은 하기 화학식 III(B)의 화합물이다:
[화학식 III(B)]
Figure pct00156
여기서,
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬 및 CONH2로부터 선택되고;
여기서,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R14는 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R9는 C1-C6 알킬, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 동일하며 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화합물은 하기 화학식 III(B)-i의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 III(B)-i]
Figure pct00157
.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화합물은 하기 화학식 III(B)-ii의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 III(B)-ii]
Figure pct00158
.
화학식 III의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화합물은 하기 화학식 III(B)-iii의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 III(B)-iii]
Figure pct00159
.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 IV의 화합물이다:
[화학식 IV]
Figure pct00160
여기서, 화학식 II의 화합물은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00161
Figure pct00162
,
또는 이의 제약상 허용가능한 염(여기서,
Figure pct00163
는
Figure pct00164
임);
X1은 NH 또는 O이거나;
또는 X1이 NH인 경우, X1 및 R2는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하거나;
또는 X1이 NH인 경우, X1 및 R4는 이들을 연결하는 원자와 함께 4 내지 7원 복소환식 고리(하나 이상의 R16으로 선택적으로 치환됨)를 형성하고;
Y는 N 또는 CR8이고;
Y'는 N 또는 CR8'이고;
Z는 N 또는 CH이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R8'는 H, CN, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R8''는 CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R8'''는 H, CN, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, CN, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3'는 수소, CN, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 수소, CN, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R5'는 수소, CN, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R2 및 R4는 둘 다 히드록시메틸이 아니거나;
또는 R2 및 R3은, 이들 둘 다가 존재하는 경우, 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는, 이들 둘 다가 존재하는 경우, 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은, 이들 둘 다가 존재하는 경우, 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고, R4 및 R5는, 이들 둘 다가 존재하는 경우, 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
R2'' 및 R3''는, 이들 둘 다가 존재하는 경우, 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고, R4'' 및 R5''는, 이들 둘 다가 존재하는 경우, 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00165
이고, 고리 B는
Figure pct00166
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
R1은 CN, Cl, C(R10)2OH, 또는 F로부터 선택되고;
R1'는 C(O)C1-C6 알킬 또는 CO2C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R1''는 H 또는 C(R10)2OH로부터 선택되고;
R14는 H, CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R14'는 CN 또는 F로부터 선택되고;
R14''는 CN, Cl, 또는 F로부터 선택되고;
R9는 H, C1-C6 알킬, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, C3-C6 시클로알킬, 피리딜, 및 모르폴리닐로부터 선택되고;
여기서, R9가 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬인 경우, R9는 =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R9'는 C1-C6 알킬, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 피리딜, 및 모르폴리닐로부터 선택되고;각각의 R10은 동일하며 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
또는 2개의 R10은 이들을 연결하는 탄소와 함께 3원 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유), 또는 3원, 6원, 7원, 또는 8원 탄소환식 고리를 형성하고, 여기서, 상기 복소환식 고리 또는 탄소환식 고리는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 R17 및 R18는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 동일하거나 상이하고 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 IV의 화합물이다:
[화학식 IV]
Figure pct00167
여기서, 화학식 II의 화합물은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00168
Figure pct00169
,
또는 이의 제약상 허용가능한 염(여기서,
Figure pct00170
는
Figure pct00171
임);
X1은 NH이고;
Y는 CR8이고;
Y'는 CR8'이고;
Z는 N 또는 CH이고;
R8은 H, CN, Cl, F, 및 CONR11R12로부터 선택되고;
R8'는 H이고;
R8''는 CN 또는 F로부터 선택되고;
R8'''는 H, CN, CO2C1-C6 알킬, 또는 CONR11R12로부터 선택되고;
R2는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
R3'는 수소 또는 할로이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
R5는 수소이고;
R5'는 수소이고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R2 및 R4는 둘 다 히드록시메틸이 아니거나;
또는 R2 및 R3은, 이들 둘 다가 존재하는 경우, 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는, 이들 둘 다가 존재하는 경우, 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은, 이들 둘 다가 존재하는 경우, 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고, R4 및 R5는, 이들 둘 다가 존재하는 경우, 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
R2'' 및 R3''는, 이들 둘 다가 존재하는 경우, 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고, R4'' 및 R5''는, 이들 둘 다가 존재하는 경우, 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00172
이고, 고리 B는
Figure pct00173
이고,
고리 A는 탄소환식 고리이고;
n1은 3이고;
m1은 1이고;
고리 B는 탄소환식 고리이고;
n2는 3이고;
m2는 1이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H로부터 선택되고;
R1은 CN, Cl, C(R10)2OH, 또는 F로부터 선택되고;
R1''는 H 또는 C(R10)2OH로부터 선택되고;
R14는 H 또는 F로부터 선택되고;
R14''는 F이고;
R9'는 C(R10)2OH, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 피리딜, 또는 모르폴리닐로부터 선택되고;
각각의 R10은 동일하며 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R17 및 R18은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 IV는
Figure pct00174
이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 C(R10)2OH이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 CN이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 Cl이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 F이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R9'는 피리딜이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R9'는 모르폴리닐이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R9'는 C3-C6 시클로알킬이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 IV는
Figure pct00175
이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, Z는 N이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, Z는 CH이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1''는 H이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 IV는
Figure pct00176
이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R14''는 F이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 IV는
Figure pct00177
이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서,
Figure pct00178
는
Figure pct00179
이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서,
R2'' 및 R3''는 이들을 연결하는 탄소와 함께 5원 고리 A를 형성하고 R4'' 및 R5''는 이들을 연결하는 탄소와 함께 5원 고리 B를 형성하고;
고리 A는 포화 탄소환식 고리이고;
고리 B는 포화 탄소환식 고리이고;
n1은 3이고;
n2는 3이고;
R6은 H이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R8''는 F이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서,
Figure pct00180
는
Figure pct00181
이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3'는 H 또는 F이고, R5'는 H이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R8'''는 H이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R8'''는 CN이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R8'''는 CONH2이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R8'''는 COCH3이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 IV는
Figure pct00182
이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1'는 아세틸이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R14'는 F이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R9는 H이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, X1은 NH이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2 및 R4는 각각 이소프로필이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3 및 R5는 각각 H이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서,
R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 5원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 5원 고리 B를 형성하고;
고리 A는 포화 탄소환식 고리이고;
고리 B는 포화 탄소환식 고리이고;
n1은 3이고;
n2는 3이고;
R6은 H이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, Y는 CR8이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R8은 H이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R8은 CN이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R8은 Cl이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R8은 F이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R8은 CO2NH2이다.
화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, R8은 CO2CH3이다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 표 3의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
[표 3]
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 표 4의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
[표 4]
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
화학식 III 및 IV를 갖는 화합물과, 이들의 제조 및 사용 방법은 2017년 4월 18일자로 출원된 WO2017184623A1(PCT/US2017/028166); 2016년 4월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/324,071호; 및 2016년 4월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/324,081호에 추가로 기술되어 있으며, 이들 각각은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
일 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
Figure pct00191
의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이며, 여기서,
Ar은 헤테로아릴 기
Figure pct00192
또는 아릴 또는 헤테로아릴 기
Figure pct00193
이고;
X1은 O, S, N, CR41 또는 NR41이고;
X10은 O, S, N, CR10 또는 NR10이고;
X11은 O, S, N, CR1 또는 NR1이고;
X2는 O, S, N, CR42 또는 NR42이고;
X35는 N 또는 CR35이고;
X21은 N 또는 CR21이고;
X36은 N 또는 CR36이고;
X4는 CR4, N 또는 NR24이고;
각각의 R20은 동일하거나 상이하며 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Y는 N 또는 CR2이고;
Z는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, 할로 CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, CN, C1-C6 할로알콕시, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R24는 부재하고, R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, CN, C1-C6 할로알콕시, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이거나;
또는 R24는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, R5는 =O이고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00194
이고, 고리 B는
Figure pct00195
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, F, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
각각의 R1, R10, R41 및 R42는, 탄소에 결합되는 경우, 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, CN, 할로, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, CONR11R12, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1, R10, R41 및 R42는, 질소에 결합되는 경우, 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, CONR11R12, C3-C7 시클로알킬, S(O2)C1-C6 아킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 R1 및 R10은 이들을 연결하는 원자와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 고리는 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R34, R29, R35, R21 및 R36은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, CN, 할로, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, OC1-C6 알킬, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NO2, COC1-C6 알킬, SF5 및 S(O2)C1-C6 아킬로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 상기 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, CONR11R12, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
상기 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나,
또는 인접한 고리 탄소 원자 상에 존재하는 R34, R29, R35, R21 및 R36으로부터 선택되는 2개의 기는 인접한 고리 탄소와 함께 6원 방향족 고리, 5 내지 8원 탄소환식 비방향족 고리, 5 또는 6원 헤테로방향족 고리 또는 5 내지 8원 복소환식 비방향족 고리를 형성하고, 인접한 고리 탄소와 함께 상기 2개의 기에 의해 형성된 상기 고리는 하나 이상의 OC1-C6 알킬, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R15는 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R17 및 R18은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 V-I:
[화학식 V-I]
Figure pct00196
의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이며, 여기서,
X1은 O, S, N, CR41 또는 NR41이고;
X10은 O, S, N, CR10 또는 NR10이고;
X11은 O, S, N, CR1 또는 NR1이고;
X2는 O, S, N, CR42 또는 NR42이고;
X4는 CR4, N 또는 NR24이고;
각각의 R20은 동일하거나 상이하며 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Y는 N 또는 CR2이고;
Z는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, 할로, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, CN, C1-C6 할로알콕시, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R24는 부재하고, R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, CN, C1-C6 할로알콕시, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이거나;
또는 R24는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, R5는 =O이고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00197
이고, 고리 B는
Figure pct00198
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, F, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
각각의 R1, R10, R41 및 R42는, 탄소에 결합되는 경우, 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, CN, 할로, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, CONR11R12, C3-C7 시클로알킬, S(O2)C1-C6 아킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1, R10, R41 및 R42는, 질소에 결합되는 경우, 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, CONR11R12, C3-C7 시클로알킬, S(O2)C1-C6 아킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, C1-C6 알킬, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 R1 및 R10은 이들을 연결하는 원자와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 고리는 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R17 및 R18은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 V-II:
[화학식 V-II]
Figure pct00199
의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이며, 여기서,
X35는 N 또는 CR35이고;
X21은 N 또는 CR21이고;
X36은 N 또는 CR36이고;
X4는 CR4, N 또는 NR24이고;
각각의 R20은 동일하거나 상이하며 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Y는 N 또는 CR2이고;
Z는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, 할로, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, CN, C1-C6 할로알콕시, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R24는 부재하고, R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, CN, C1-C6 할로알콕시, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이거나;
또는 R24는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, R5는 =O이고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00200
이고, 고리 B는
Figure pct00201
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, F, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
각각의 R34, R29, R35, R21 및 R36은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, CN, 할로, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, OC1-C6 알킬, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NO2, COC1-C6 알킬, SF5 및 S(O2)C1-C6 아킬로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 상기 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, CONR11R12, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
상기 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나,
또는 인접한 고리 탄소 원자 상에 존재하는 R34, R29, R35, R21 및 R36으로부터 선택되는 2개의 기는 인접한 고리 탄소와 함께 6원 방향족 고리, 5 내지 8원 탄소환식 비방향족 고리, 5 또는 6원 헤테로방향족 고리 또는 5 내지 8원 복소환식 비방향족 고리를 형성하고, 인접한 고리 탄소와 함께 상기 2개의 기에 의해 형성된 상기 고리는 하나 이상의 OC1-C6 알킬, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R17 및 R18은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 V:
[화학식 V]
Figure pct00202
의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이며, 여기서,
Ar은 헤테로아릴 기
Figure pct00203
또는 아릴 또는 헤테로아릴 기
Figure pct00204
이고;
X1은 O, S, N, CR41 또는 NR41이고;
X10은 O, S, N, CR10 또는 NR10이고;
X11은 O, S, N, CR1 또는 NR1이고;
X2는 O, S, N, CR42 또는 NR42이고;
X35는 N 또는 CR35이고;
X21은 N 또는 CR21이고;
X36은 N 또는 CR36이고;
X4는 CR4, N 또는 NR24이고;
각각의 R20은 동일하거나 상이하며 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Y는 N 또는 CR2이고;
Z는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R24는 부재하고, R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이거나;
또는 R24는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, R5는 =O이고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R2 및 R4는 둘 다 히드록시메틸이 아니거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00205
이고, 고리 B는
Figure pct00206
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
각각의 R1, R10, R41 및 R42는, 탄소에 결합되는 경우, 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, CN, 할로, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, CONR11R12, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1, R10, R41 및 R42는, 질소에 결합되는 경우, 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, CONR11R12, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 R1 및 R10은 이들을 연결하는 원자와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 고리는 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R34, R29, R35, R21 및 R36은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, CN, 할로, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, OC1-C6 알킬, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NO2, COC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, CONR11R12, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
상기 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나,
또는 인접한 고리 탄소 원자 상에 존재하는 R34, R29, R35, R21 및 R36으로부터 선택되는 2개의 기는 인접한 고리 탄소와 함께 6원 방향족 고리, 5 내지 8원 탄소환식 비방향족 고리, 5 또는 6원 헤테로방향족 고리 또는 5 내지 8원 복소환식 비방향족 고리를 형성하고, 인접한 고리 탄소와 함께 상기 2개의 기에 의해 형성된 상기 고리는 하나 이상의 OC1-C6 알킬, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15는 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R17 및 R18은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 V-I:
[화학식 V-I]
Figure pct00207
의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이며, 여기서,
X1은 O, S, N, CR41 또는 NR41이고;
X10은 O, S, N, CR10 또는 NR10이고;
X11은 O, S, N, CR1 또는 NR1이고;
X2는 O, S, N, CR42 또는 NR42이고;
X4는 CR4, N 또는 NR24이고;
각각의 R20은 동일하거나 상이하며 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Y는 N 또는 CR2이고;
Z는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R24는 부재하고, R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이거나;
또는 R24는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, R5는 =O이고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R2 및 R4는 둘 다 히드록시메틸이 아니거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00208
이고, 고리 B는
Figure pct00209
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
각각의 R1, R10, R41 및 R42는, 탄소에 결합되는 경우, 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, CN, 할로, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, CONR11R12, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1, R10, R41 및 R42는, 질소에 결합되는 경우, 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, CONR11R12, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 R1 및 R10은 이들을 연결하는 원자와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 고리는 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, 및 CONR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R17 및 R18은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 V-II:
[화학식 V-II]
Figure pct00210
의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이며, 여기서,
X35는 N 또는 CR35이고;
X21은 N 또는 CR21이고;
X36은 N 또는 CR36이고;
X4는 CR4, N 또는 NR24이고;
각각의 R20은 동일하거나 상이하며 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Y는 N 또는 CR2이고;
Z는 N 또는 CR8이고;
R8은 H, CN, Cl, F, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R3은 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R4는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이고;
R24는 부재하고, R5는 수소, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)이거나;
또는 R24는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, R5는 =O이고;
단, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R2 및 R4는 둘 다 히드록시메틸이 아니거나;
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하거나,
또는 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 A를 형성하고 R4 및 R5는 이들을 연결하는 탄소와 함께 4 내지 7원 고리 B를 형성하고,
여기서, 고리 A는
Figure pct00211
이고, 고리 B는
Figure pct00212
이고,
고리 A는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n1은 2 내지 5이고;
m1은 1 내지 10이고;
고리 B는 탄소환식 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 복소환식 고리이고;
n2는 2 내지 5이고;
m2는 1 내지 10이고;
각각의 고리의 각각의 R6은 동일하거나 상이하며 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR11R12, 옥소, 및 =NR13으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R6은 이들을 연결하는 원자(들)와 함께 3 내지 8원 탄소환식 또는 포화 복소환식 고리(O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고;
각각의 R34, R29, R35, R21 및 R36은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, CN, 할로, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, CONR11R12, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, OC1-C6 알킬, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NO2, COC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, NR11R12, =NR13, COOC1-C6 알킬, CONR11R12, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
상기 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나,
또는 인접한 고리 탄소 원자 상에 존재하는 R34, R29, R35, R21 및 R36으로부터 선택되는 2개의 기는 인접한 고리 탄소와 함께 6원 방향족 고리, 5 내지 8원 탄소환식 비방향족 고리, 5 또는 6원 헤테로방향족 고리 또는 5 내지 8원 복소환식 비방향족 고리를 형성하고, 인접한 고리 탄소와 함께 상기 2개의 기에 의해 형성된 상기 고리는 하나 이상의 OC1-C6 알킬, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2로 선택적으로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, CO2R15 및 CONR17R18로부터 선택되고;
R15는 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R17 및 R18은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티
Figure pct00213
는
Figure pct00214
이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티
Figure pct00215
는
Figure pct00216
이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티
Figure pct00217
는
Figure pct00218
이다.
화학식 V의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서, X10은 N이고; X2는 S이다.
화학식 V의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서, LHS7은
Figure pct00219
이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티
Figure pct00220
는
Figure pct00221
이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, X1은 S이고; X2는 CH이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티
Figure pct00222
는
Figure pct00223
이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티
Figure pct00224
는
Figure pct00225
이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티
Figure pct00226
는
Figure pct00227
(LHS11)이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티
Figure pct00228
는
Figure pct00229
이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티
Figure pct00230
는
Figure pct00231
이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티
Figure pct00232
는
Figure pct00233
(LHS14)이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티
Figure pct00234
는
Figure pct00235
이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, LHS17은
Figure pct00236
이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티
Figure pct00237
는
Figure pct00238
이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티
Figure pct00239
는
Figure pct00240
이다.
화학식 V의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(모이어티
Figure pct00241
가
Figure pct00242
인 경우), 모이어티
Figure pct00243
는
Figure pct00244
이다.
화학식 V의 특정 실시 형태에서(모이어티
Figure pct00245
가
Figure pct00246
인 경우), 모이어티
Figure pct00247
는
Figure pct00248
이다.
화학식 V의 특정 실시 형태에서(모이어티
Figure pct00249
가
Figure pct00250
인 경우), 모이어티
Figure pct00251
는
Figure pct00252
이다.
화학식 V의 특정 실시 형태에서(모이어티
Figure pct00253
가
Figure pct00254
인 경우), 모이어티
Figure pct00255
는
Figure pct00256
이다.
위의 비제한적 예로서, RHS5는
Figure pct00257
일 수 있다.
화학식 V의 특정 실시 형태에서(모이어티
Figure pct00258
가
Figure pct00259
인 경우), 모이어티
Figure pct00260
는
Figure pct00261
이다.
화학식 V의 특정 실시 형태에서(모이어티
Figure pct00262
가
Figure pct00263
인 경우), 모이어티
Figure pct00264
는
Figure pct00265
이다.
.
화학식 V의 특정 실시 형태에서(모이어티
Figure pct00266
가
Figure pct00267
인 경우), 모이어티
Figure pct00268
는
Figure pct00269
이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, X10은 CR10이다.
화학식 V의 화합물의 특정 실시 형태에서, R10은 2-히드록시-2-프로필이거나; R10은 1-히드록시-1-시클로프로필이거나; R10은 디메틸아미노메틸이거나; R10은 S(O2)CH3이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, X11은 CR1이다.
화학식 V의 화합물의 특정 실시 형태에서, R1은 2-히드록시-2-프로필이거나; R1은 1-히드록시-1-시클로프로필이거나; R1은 디메틸아미노메틸이거나; R1은 S(O2)CH3이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, X10은 NR10이다.
화학식 V의 화합물의 특정 실시 형태에서, R10은 이소프로필이거나; R10은 메틸이거나; R10은 벤질이거나; R10은 페닐이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, X35는 CR35이다.
화학식 V의 화합물의 특정 실시 형태에서, R35은 2-히드록시-2-프로필이거나; R35은 1-히드록시-1-시클로프로필이거나; R35은 디메틸아미노메틸이거나; R35은 S(O2)CH3이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, X21은 CR21이다.
화학식 V의 화합물의 특정 실시 형태에서, R21은 2-히드록시-2-프로필이거나; R21은 1-히드록시-1-시클로프로필이거나; R21은 디메틸아미노메틸이거나; R21은 S(O2)CH3일 수 있거나; R21은 할로이거나; R21은 CH3이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, R29는 2-히드록시-2-프로필이거나; R29는 1-히드록시-1-시클로프로필이거나; R29는 디메틸아미노메틸이거나; R29는 S(O2)CH3이거나; R29는 할로이거나; R29는 CH3이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, X36은 CR36이다.
화학식 V의 화합물의 특정 실시 형태에서, R36은 할로이거나; R36은 CH3이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, R34는 할로이거나; R34는 CH3이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R20은 수소이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서,
Ar은 헤테로아릴 기
Figure pct00270
이며, 여기서,
X1은 O, S, N 또는 CH이고;
X10은 N, CR10 또는 NR10이고;
X11은 N, CR1 또는 NR1이고;
X2는 O, S, N 또는 CH이고;
각각의 R1 및 R10은, 탄소에 결합되는 경우, 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, S(O2)C1-C6 아킬 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은
히드록시, 옥소, C1-C6 알콕시, 및 NR11R12로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1, R10은, 질소에 결합되는 경우, 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 히드록시 및 C1-C6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R8은 H, CN, Cl, F, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
R4는 수소, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 수소 또는 할로이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 V-Ia의 화합물이다:
[화학식 V-Ia]
Figure pct00271
여기서,
X10은 N 또는 CR10이고;
X2는 O, S, 또는 NR42이다.
화학식 V-Ia의 화합물의 일부 실시 형태에서, X10은 N이고; X2는 O이다.
화학식 V-Ia의 화합물의 일부 실시 형태에서, X10은 N이고; X2는 S이다.
화학식 V-Ia의 화합물의 일부 실시 형태에서, X10은 CR10이고; X2는 O이다.
화학식 V-Ia의 화합물의 일부 실시 형태에서, X10은 CR10이고; X2는 S이다.
화학식 V-Ia의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 V-Ib의 화합물이다:
[화학식 V-Ib]:
Figure pct00272
여기서,
X1은 O, S, 또는 NR41이고;
X2는 N 또는 CR42이다.
화학식 V-Ib의 화합물의 일부 실시 형태에서, X1은 O이고; X2는 N이다.
화학식 V-Ib의 화합물의 일부 실시 형태에서, X1은 S이고; X2는 N이다.
화학식 V-Ib의 화합물의 일부 실시 형태에서, X1은 O이고; X2는 CR42이다.
화학식 V-Ib의 화합물의 일부 실시 형태에서, X1은 S이고; X2는 CR42이다.
화학식 V-Ia 또는 V-Ib의 화합물의 특정 실시 형태에서, R1은 2-히드록시-2-프로필이거나; R1은 1-히드록시-1-시클로프로필이거나; R1은 디메틸아미노메틸이거나; R1은 S(O2)CH3이다.
화학식 V-Ia 또는 V-Ib의 화합물의 특정 실시 형태에서, R10은 2-히드록시-2-프로필이거나; R10은 1-히드록시-1-시클로프로필이거나; R10은 디메틸아미노메틸이거나; R10은 S(O2)CH3이다.
화학식 V-Ia 또는 V-Ib의 화합물의 특정 실시 형태에서(X1이 NR41인 경우), R41은 2-히드록시-2-프로필이거나; R41은 1-히드록시-1-시클로프로필이거나; R41은 디메틸아미노메틸이거나; R41은 S(O2)CH3이다.
화학식 V-Ia 또는 V-Ib의 화합물의 특정 실시 형태에서, R42는 2-히드록시-2-프로필이거나; R42는 1-히드록시-1-시클로프로필이거나; R42는 디메틸아미노메틸이거나; R42는 S(O2)CH3이다.
화학식 V의 화합물의 일부 실시 형태에서,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴 기
Figure pct00273
이고,
X35는 CR35이고;
X21은 N 또는 CR21이고;
X36은 CR36이고;
각각의 R34, R29, R35, R21 및 R36은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7원 비방향족 단환식 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 선택되고;
상기 C1-C6 알킬, 3 내지 7원 비방향족 단환식 헤테로시클로알킬, 및 C3-C7 시클로알킬은 히드록실, C1-C6 알킬, 옥소, NR11R12, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
R8은 H, CN, Cl, F, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 할로이고;
R4는 수소, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬이고;
R5는 수소 또는 할로이다.
화학식 V의 화합물의 특정 실시 형태에서, R35는 2-히드록시-2-프로필이거나; R35는 1-히드록시-1-시클로프로필이거나; R35는 디메틸아미노메틸이거나; R35는 S(O2)CH3이거나; R35는 메틸이거나; R35는 할로이다.
화학식 V의 화합물의 특정 실시 형태에서(X21이 R21인 경우), R21은 2-히드록시-2-프로필이거나; R21은 1-히드록시-1-시클로프로필이거나; R21은 디메틸아미노메틸이거나; R21은 S(O2)CH3이거나; R21은 메티이거나; R21은 할로이다.
화학식 V의 화합물의 특정 실시 형태에서, R29는 2-히드록시-2-프로필이거나; R29는 1-히드록시-1-시클로프로필이거나; R29는 디메틸아미노메틸이거나; R29는 S(O2)CH3이거나; R29는 메틸이거나; R29는 할로이다.
화학식 V의 화합물의 특정 실시 형태에서, R36은 메틸이거나; R36은 할로이다.
화학식 V의 화합물의 특정 실시 형태에서, R34는 메틸이거나; R34는 할로이다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다: 하기 화합물:
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
및 이의 제약상 허용가능한 염.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 표 5의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
[표 5]
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
화학식 V를 갖는 화합물과, 이의 제조 및 사용 방법은 2017년 4월 18일자로 출원된 WO2017184604A1(PCT/US2017/028139); 2016년 4월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/324,071호; 2016년 4월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/324,081호; 및 2016년 10월 21일자로 출원된 미국 가출원 제62/411,358호에 추가로 기술되어 있으며, 이들 각각은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
일 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
Figure pct00283
또는 이의 제약상 허용가능한 염이며,
여기서,
m = 0, 1, 또는 2이고;
n = 0, 1, 또는 2이고;
p = 0, 1, 또는 2이고;
A는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬, C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴, 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 시클로알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO-5 내지 10원 헤테로아릴, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOCC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 히드록시, 할로, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로 선택적으로 치환되고;
Y는 결합, O, S, SO2, NR15, 또는 CR16R17로부터 선택되고;
Z는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬, C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴, C6-C10 단환식 또는 이환식 시클로알킬, 또는 C2-C6 알케닐로부터 선택되고, Z는 C1-C6 알킬 , C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, 히드록시, CN, 할로, NR8R9, COOC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, Z를 치환하는 상기 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, NR8R9, 또는 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환되거나, 또는 Z는 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
각각의 R7은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, OH, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 X는 독립적으로 N 또는 CR6이고;
각각의 R6은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, OH, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 히드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NH2, NHC1-C6 알킬, 또는 N(C1-C6 알킬)2로부터 선택된다.
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R15는 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R16은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R17은 H 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, NLRP3은 화학식 VI의 화합물이며. 이 화합물은 하기 화학식 VI-I의 화합물이다:
[화학식 VI-I]
Figure pct00284
여기서,
m = 0, 1, 또는 2이고;
n = 0, 1, 또는 2이고;
p = 0, 1, 또는 2이고;
A는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬, C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴, 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 시클로알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO-5 내지 10원 헤테로아릴, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOCC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 히드록시, 할로, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로 선택적으로 치환되고;
Z는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬, C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴, C6-C10 단환식 또는 이환식 시클로알킬, 또는 C2-C6 알케닐로부터 선택되고, Z는 C1-C6 알킬 , C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, 히드록시, CN, 할로, NR8R9, COOC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, Z를 치환하는 상기 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, NR8R9, 또는 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환되거나;
또는 Z는 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
각각의 R7은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, OH, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 X는 독립적으로 N 또는 CR6이고;
각각의 R6은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, OH, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 히드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NH2, NHC1-C6 알킬, 또는 N(C1-C6 알킬)2로부터 선택된다.
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서,
m = 0, 1, 또는 2이고;
n = 0, 1, 또는 2이고;
p = 0, 1, 또는 2이고;
A는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬, C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴, 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 시클로알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, CONR8R9, S(O2)C1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
Z는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬, C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴, C6-C10 단환식 또는 이환식 시클로알킬, 또는 C2-C6 알케닐로부터 선택되고, Z는 C1-C6 알킬 , C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, CN, 할로, COOC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, Z를 치환하는 상기 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, NR8R9, 또는 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환되거나;
또는 Z는 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, NH2, OH, S(O2)C1-C6 알킬, 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, 및 C6-C10 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
각각의 X는 독립적으로 N 또는 CR6이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, NH2, OH, S(O2)C1-C6 알킬, 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, C6-C10 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NH2, NHC1-C6 알킬, 또는 N(C1-C6 알킬)2로부터 선택된다.
각각의 경우 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서,
m = 0 또는 1이고;
n = 0 또는 1이고;
p = 0, 1, 또는 2이고;
A는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬, C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴, 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 시클로알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, NH2, NHC1-C6 알킬, CONR8R9, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 NR8R9로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
Z는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬, C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴, C6-C10 단환식 또는 이환식 시클로알킬, 또는 C2-C6 알케닐로부터 선택되고, Z는 C1-C6 알킬 , C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, CN, 할로, COOC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, Z를 치환하는 상기 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, NR8R9, 또는 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환되거나;
또는 Z는 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, NH2, OH, S(O2)C1-C6 알킬, 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환되고,
각각의 X는 독립적으로 N 또는 CR6이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, NH2, OH, S(O2)C1-C6 알킬, 및 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NH2, NHC1-C6 알킬, 또는 N(C1-C6 알킬)2로부터 선택된다.
각각의 경우 각각의 R8 및 R9은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서,
m = 1이고;
n = 0이고;
p = 0 또는 2이고;
A는 페닐이고;
R1은 (디메틸아미노)메틸이고;
Z는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬, C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴, C6-C10 단환식 또는 이환식 시클로알킬, 또는 C2-C6 알케닐로부터 선택되고, Z는 C1-C6 알킬 , C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, CN, 할로, COOC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, Z를 치환하는 상기 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, NR8R9, 또는 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환되거나;
또는 Z는 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환되고,
각각의 X는 CR6이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4 및 R5는 수소이고;
각각의 경우 각각의 R8 및 R9은 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 티아졸릴이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, m=1이고 n=0이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00285
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00286
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00287
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00288
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00289
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00290
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00291
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00292
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00293
이다.
화학식 VI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00294
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00295
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00296
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00297
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00298
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00299
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00300
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00301
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00302
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00303
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00304
,
Figure pct00305
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00306
또는
Figure pct00307
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, m=1이고 n=1이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00308
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00309
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00310
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00311
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00312
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00313
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00314
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00315
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00316
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00317
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00318
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00319
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00320
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00321
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00322
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00323
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, m=2이고 n=1이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00324
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00325
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00326
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00327
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 존재하는 경우 각각의 R1 및 R2는 독립적으로, 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO-5 내지 10원 헤테로아릴; CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 특정 실시 형태에서, R1은 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-히드록시-2-프로필; 히드록시메틸; 1-히드록시에틸; 2-히드록시에틸; 1-히드록시-2-프로필; 1-히드록시-1-시클로프로필; 1-히드록시-1-시클로부틸; 1-히드록시-1-시클로펜틸; 1-히드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 특정 실시 형태에서, R2는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸; 메톡시; 에톡시; 이소프로필; 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일; 2-히드록시-2-프로필; 히드록시메틸; 1-히드록시에틸; 2-히드록시에틸; 1-히드록시-2-프로필; 1-히드록시-1-시클로프로필; COCH3; COPh; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 특정 실시 형태에서, R1은 C1-C6 알킬이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00328
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서,
Figure pct00329
는
Figure pct00330
이다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 특정 실시 형태에서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C3-C7 시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, p=2이다. 특정한 이들 실시 형태에서, 각각의 경우의 R8 및 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택된다.
화학식 VI 또는 VI-I의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(p=2이고/이거나 각각의 경우의 R8 및 R9가 독립적으로 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 경우), Z는 C1-C6 알킬 , C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, CN, 할로, COOC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, Z를 치환하는 상기 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, NR8R9, 또는 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환된다.
위의 비제한적 예로서, Z는 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피리미딘-2-온, 티아졸릴, 이속사졸릴, 또는 푸릴일 수 있고, 여기서, Z는 C1-C6 알킬 , C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, CN, 할로, COOC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, Z를 치환하는 상기 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, NR8R9, 또는 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환된다.
화학식 VI 또는 VI-I의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(p=2이고/이거나 각각의 경우의 R8 및 R9가 독립적으로 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 경우), Z는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로시클로알킬이고, 여기서, Z는 C1-C6 알킬 , C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, CN, 할로, COOC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, Z를 치환하는 상기 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, NR8R9, 또는 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환된다.
화학식 VI 또는 VI-I의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(p=2이고/이거나 각각의 경우의 R8 및 R9가 독립적으로 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 경우), Z는 C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴이며, 여기서, Z는 C1-C6 알킬 , C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, CN, 할로, COOC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, Z를 치환하는 상기 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, NR8R9, 또는 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환된다.
위의 비제한적 예로서, Z는 페닐, 나프틸, 또는 메틸렌디옥시페닐일 수 있고, 여기서, Z는 C1-C6 알킬 , C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, CN, 할로, COOC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, Z를 치환하는 상기 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, NR8R9, 또는 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환된다.
화학식 VI 또는 VI-I의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(p=2이고/이거나 각각의 경우의 R8 및 R9가 독립적으로 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택되는 경우), Z는 C1-C6 알킬 , C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, CN, 할로, COOC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, Z를 치환하는 상기 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, NR8R9, 또는 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환된다.
위의 비제한적 예로서, Z는 시클로알케닐일 수 있고, 여기서, Z는 C1-C6 알킬 , C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, CN, 할로, COOC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, Z를 치환하는 상기 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, NR8R9, 또는 C6-C10 아릴로 선택적으로 치환된다.
화학식 VI 또는 VI-I의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R4 및 R5는 수소이다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 표 6의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
[표 6]
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
화학식 VI를 갖는 화합물과, 이의 제조 및 사용 방법은 2017년 10월 17일자로 출원된 미국 가출원 제62/573,562호에 추가로 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
일 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 VII]
Figure pct00338
여기서,
m = 0, 1, 또는 2이고;
n = 0, 1, 또는 2이고;
o = 1 또는 2이고;
p = 0, 1, 2, 또는 3이고;
A는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴이고;
B는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴이고;
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 VII의 NH(CO) 기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOCC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 히드록시, 할로, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로 선택적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R6 또는 R7을 치환하는 상기 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환되거나, 또는 R6 또는 R7은 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 히드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 경우 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 시아노, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및
Figure pct00339
으로부터 선택되고, 상기 C1-C2 알킬렌 기는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 5 내지 6원 단환식 헤테로아릴이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 푸라닐이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 티오페닐이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 옥사졸릴이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 티아졸릴이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, m=1이고, n=0이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00340
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00341
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00342
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00343
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00344
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00345
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00346
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00347
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00348
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00349
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00350
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00351
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00352
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00353
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00354
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00355
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00356
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00357
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00358
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00359
,
Figure pct00360
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00361
,
Figure pct00362
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, m=1이고, n=1이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00363
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00364
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00365
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00366
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00367
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00368
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00369
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00370
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00371
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00372
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00373
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00374
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00375
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00376
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00377
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00378
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, m=2이고, n=1이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00379
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00380
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00381
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00382
이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 존재하는 경우 각각의 R1 및 R2는 독립적으로, 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VII의 화합물의 특정 실시 형태에서, R1은 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-히드록시-2-프로필; 히드록시메틸; 1-히드록시에틸; 2-히드록시에틸; 1-히드록시-2-프로필; 1-히드록시-1-시클로프로필; 1-히드록시-1-시클로부틸; 1-히드록시-1-시클로펜틸; 1-히드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(존재하는 경우 각각의 R1 및 R2가 독립적으로, 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우), R2는 플루오로; 클로로; 시아노; 메틸; 메톡시; 에톡시; 이소프로필; 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일; 2-히드록시-2-프로필; 히드록시메틸; 1-히드록시에틸; 2-히드록시에틸; 1-히드록시-2-프로필; 1-히드록시-1-시클로프로필; COCH3; COPh; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, B는 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 VII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=0이다.
화학식 VII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), B는
Figure pct00383
이다.
화학식 VII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가
Figure pct00384
인 경우), R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
위의 비제한적 예로서, 각각의 R6 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C3-C7 시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 VII의 특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=1이고 p=1이다.
화학식 VII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=1이다.
화학식 VII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가 페닐이고; o=2이고; p=1인 경우), B는
Figure pct00385
이다.
화학식 VII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가
Figure pct00386
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 VII의 특정 실시 형태에서(B가 페닐이고; o=2이고; p=1인 경우), B는
Figure pct00387
이다.
화학식 VII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가
Figure pct00388
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다.
화학식 VII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=2이다.
화학식 VII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가 페닐이고; o=2이고; p=2인 경우), B는
Figure pct00389
이다.
화학식 VII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가
Figure pct00390
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 VII의 특정 실시 형태에서(B가 페닐이고; o=2이고; p=2인 경우), B는
Figure pct00391
이다.
화학식 VII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가
Figure pct00392
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 VII의 특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=3이다.
화학식 VII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가 페닐이고; o=2이고; p=3인 경우), B는
Figure pct00393
이다.
화학식 VII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가
Figure pct00394
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3은 수소이다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티 S(=O)(NR3)=N-의 황은 (S) 입체화학을 갖는다.
화학식 VII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티 S(=O)(NR3)=N-의 황은 (R) 입체화학을 갖는다.
화학식 VII를 갖는 화합물과, 이들의 제조 및 사용 방법은 2017년 10월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/573,894호; 및 2017년 7월 24일자로 출원된 미국 가출원 제62/536,271호에 추가로 기술되어 있으며, 이들 각각은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
일 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 VIII]
Figure pct00395
여기서,
m = 0, 1, 또는 2이고;
n = 0, 1, 또는 2이고;
o = 1 또는 2이고;
p = 0, 1, 2, 또는 3이고;
A는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴이고;
B는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴이고;
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 VIII의 C(R4R5) 기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO-5 내지 10원 헤테로아릴, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOCC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 히드록시, 할로, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로 선택적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R6 또는 R7을 치환하는 상기 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환되거나, 또는 R6 또는 R7은 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 히드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 경우 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 시아노, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및
Figure pct00396
으로부터 선택되고, 상기 C1-C2 알킬렌 기는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1, 2, 또는 2개의 R6으로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 5 내지 6원 단환식 헤테로아릴이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 푸라닐이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 티오페닐이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 옥사졸릴이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 티아졸릴이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, m=1이고, n=0이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00397
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00398
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00399
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00400
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00401
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00402
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00403
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00404
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00405
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00406
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00407
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00408
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00409
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00410
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00411
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00412
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00413
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00414
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00415
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00416
,
Figure pct00417
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00418
또는
Figure pct00419
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, m=1이고 n=1이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00420
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00421
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00422
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00423
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00424
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00425
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00426
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00427
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00428
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00429
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00430
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00431
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00432
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00433
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00434
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00435
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, m=2이고 n=1이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00436
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00437
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00438
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00439
이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 존재하는 경우 각각의 R1 및 R2는 독립적으로, 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO-5 내지 10원 헤테로아릴; CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-히드록시-2-프로필; 히드록시메틸; 1-히드록시에틸; 2-히드록시에틸; 1-히드록시-2-프로필; 1-히드록시-1-시클로프로필; 1-히드록시-1-시클로부틸; 1-히드록시-1-시클로펜틸; 1-히드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VIII의 화합물의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(존재하는 경우 각각의 R1 및 R2는 독립적으로, 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 C3-C7시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO-5 내지 10원 헤테로아릴; CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우), R2는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸; 메톡시; 에톡시; 이소프로필; 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일; 2-히드록시-2-프로필; 히드록시메틸; 1-히드록시에틸; 2-히드록시에틸; 1-히드록시-2-프로필; 1-히드록시-1-시클로프로필; COCH3; COPh; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, B는 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 VIII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=0이다.
화학식 VIII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), B는
Figure pct00440
이다.
화학식 VIII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가
Figure pct00441
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 VIII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가
Figure pct00442
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C3-C7 시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 VIII의 특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=1이고 p=1이다.
화학식 VIII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=1이다.
화학식 VIII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가 페닐이고; o=2이고; p=1인 경우), B는
Figure pct00443
이다.
화학식 VIII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가
Figure pct00444
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 VIII의 특정 실시 형태에서(B가 페닐이고; o=2이고; p=1인 경우), B는
Figure pct00445
이다.
화학식 VIII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가
Figure pct00446
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다.
화학식 VIII의 특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=2이다.
화학식 VIII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가 페닐이고; o=2이고; p=2인 경우), B는
Figure pct00447
이다.
화학식 VIII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가
Figure pct00448
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 VIII의 특정 실시 형태에서(B가 페닐이고; o=2이고; p=2인 경우), B는
Figure pct00449
이다.
화학식 VIII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가
Figure pct00450
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 VIII의 특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=3이다.
화학식 VIII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가 페닐이고; o=2이고; p=3인 경우), B는
Figure pct00451
이다.
화학식 VIII의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가
Figure pct00452
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R4 및 R5는 수소이다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3은 수소이다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 표 7의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
[표 7]
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 표 8의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
[표 8]
Figure pct00470
Figure pct00471
Figure pct00472
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티 S(=O)(NR3)=N-의 황은 (S) 입체화학을 갖는다.
화학식 VIII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티 S(=O)(NR3)=N-의 황은 (R) 입체화학을 갖는다.
화학식 VIII을 갖는 화합물과, 이들의 제조 및 사용 방법은 2017년 10월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/573,935호; 및 2017년 7월 24일자로 출원된 미국 가출원 제62/536,352호에 추가로 기술되어 있으며, 이들 각각은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
일 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 IX]
Figure pct00473
여기서,
n = 0 또는 1이고;
o = 1 또는 2이고;
p = 0, 1, 2, 또는 3이고;
A는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
B는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
R1a는 C1-C6 알킬 또는 -SO2NR11R12로서,
상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시 또는 -OSi(R13)3으로 치환되고;
R1b는 하나 이상의 히드록시, -SO2NR11R12, -SO2R13, -CONR11R12, -OR11, -COR13; -CO2R13, -NR13CONR11R12; -CR11R12CN, -NR11SO2R13, -NR11CONR12, -CR11R12NR11R12, 및 -NR11COR12로 치환된 C1-C6 알킬이고;
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 IX의 NH(CO) 기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
R2는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R2 3 내지 7원 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, 또는 옥소로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
R2 C1-C6 알킬, R2 C1-C6 할로알킬, R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R2 3 내지 7원 헤테로시클로알킬의 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R6 또는 R7을 치환하는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, 할로, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 히드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O)2C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13 및 CONR11R12로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 IX]
Figure pct00474
여기서,
n = 0 또는 1이고;
o = 1 또는 2이고;
p = 0, 1, 2, 또는 3이고;
A는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
B는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
R1a는 C1-C6 알킬 또는 -SO2NR11R12로서,
상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시 또는 -OSi(R13)3으로 치환되고;
R1b는 하나 이상의 히드록시, -SO2NR11R12, -SO2R13, -CONR11R12, -OR11, -COR13; -CO2R13, -NR13CONR11R12; -CR11R12CN, -NR11SO2R13, -NR11CONR11R12, -CR11R12NR11R12, 및 -NR11COR12로 치환된 C1-C6 알킬이고;
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 IX의 NH(CO) 기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
R2는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R2 3 내지 7원 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, 또는 옥소로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
R2 C1-C6 알킬, R2 C1-C6 할로알킬, R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R2 3 내지 7원 헤테로시클로알킬의 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R6 또는 R7을 치환하는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, 할로, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 히드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O)2C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13 및 CONR11R12로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
단, 화학식 IX의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 IX]
Figure pct00478
여기서, 화학식 IX의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00479
Figure pct00480
여기서,
n = 0 또는 1이고;
o = 1 또는 2이고;
p = 0, 1, 2, 또는 3이고;
A'는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
B는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
R1a는 C1-C6 알킬 또는 -SO2NR11R12로서,
상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시 또는 -OSi(R13)3으로 치환되고;
R1a'는 -SO2NR11R12이고;
R1a''는 C1-C6 알킬로서,
상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시로 치환되고;
R1a'''는 C1-C6 알킬로서,
상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 -OSi(R13)3으로 치환되고;
R1b는 하나 이상의 히드록시, -SO2NR11R12, -SO2R13, -CONR11R12, -OR11, -COR13; -CO2R13, -NR13CONR11R12; -CR11R12CN, -NR11SO2R13, -NR11CONR11R12, -CR11R12NR11R12, 및 -NR11COR12로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R1b''는 -OR11이고;
R1b'''는 -SO2NR11R12, -SO2R13, -CONR11R12, -COR13; -CO2R13, -NR13CONR11R12; -CR11R12CN, -NR11SO2R13, -NR11CONR11R12, -CR11R12NR11R12, 및 -NR11COR12이고;
R1b''''는 하나 이상의 히드록시로 치환된 C1-C6 알킬이고;
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 IX-1 및 화학식 IX-4의 NH(CO) 기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 IX-2의 NH(CO) 기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 IX-5의 NH(CO) 기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
적어도 하나의 R6'''는 B 고리를 화학식 IX-3의 NH(CO) 기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
R2는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R2 3 내지 7원 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, 또는 옥소로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
R2 C1-C6 알킬, R2 C1-C6 할로알킬, R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R2 3 내지 7원 헤테로시클로알킬의 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R6 또는 R7을 치환하는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, 할로, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 히드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
R6' 및 R7'는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6' 및 R7'는 각각, 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R6' 또는 R7'를 치환하는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, 할로, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환되거나, R6' 또는 R7'는 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6'과 R7'의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 히드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
R6'' 및 R7''는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, F, Br, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6” 및 R7”는 각각, 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R6” 또는 R7”를 치환하는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, 할로, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환되거나, R6” 또는 R7”는 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6”와 R7”의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 히드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
R6''' 및 R7'''는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, Br, I, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6''' 및 R7'''는 각각, 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R6''' 또는 R7'''를 치환하는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, 할로, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환되거나, R6''' 또는 R7'''는 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6'''과 R7'''의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4, C6, C7, 또는 C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 히드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O)2C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13 및 CONR11R12로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 IX-1의 화합물이다:
[화학식 IX-1]
Figure pct00481
.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 IX-2의 화합물이다:
[화학식 IX-2]
Figure pct00482
.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 IX-3의 화합물이다:
[화학식 IX-3]
Figure pct00483
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 IX-4의 화합물이다:
[화학식 IX-4]
Figure pct00484
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 IX-5의 화합물이다:
[화학식 IX-5]
Figure pct00485
.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 IX-6의 화합물이다:
[화학식 IX-6]
Figure pct00486
.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1개의 황 고리 구성원을 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 티아졸릴이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 피라졸릴이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, n=0이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00487
이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00488
이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00489
이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00490
이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00491
이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00492
이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, n=1이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00493
이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00494
이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00495
이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00496
이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00497
이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00498
이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00499
이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00500
이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00501
이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00502
이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00503
이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1a는 하나 이상의 히드록시로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1a는 하나 이상의 -OSi(R13)3으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1a는 하나 이상의 -SO2NR11R12로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1b는 독립적으로, 하나 이상의 히드록시, -SO2NR11R12, -SO2R13, -CONR11R12, -OR11, -COR13; -NR13CONR11R12; -CR11R12CN, -NR11SO2R13, -NR11CONR11R12, 및 -NR11COR12로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IX의 화합물의 특정 실시 형태에서, R1b는 독립적으로 -SO2NR11R12, -SO2R13, -CONR11R12, -COR13, -CO2R13, -NR13CONR11R12; 및 -CR11R12CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IX의 화합물의 특정 실시 형태에서, R1b는 -SO2NHMe, SO2NHCH2CH2OH, SO2Me, CONHMe, 또는 OMe이다.
화학식 IX의 화합물의 특정 실시 형태에서, R1b는 -SO2NHMe 또는 OMe이다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2는 독립적으로 히드록시메틸, 히드록시로 치환된 C2 알킬, 히드록시로 치환된 C3 알킬, 히드록시로 치환된 C4 알킬, 히드록시로 치환된 C5 알킬, 및 히드록시로 치환된 C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IX의 화합물의 특정 실시 형태에서, R2는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-2-프로필, 3-히드록시-2-프로필, 1-히드록시-1-프로필, 2-히드록시-1-프로필, 3-히드록시-1-프로필, 4-히드록시-1-부틸, 5-히드록시-1-펜틸, 및 6-히드록시-1-헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IX의 화합물의 특정 실시 형태에서, R2는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-2-프로필, 3-히드록시-2-프로필, 1-히드록시-1-프로필, 2-히드록시-1-프로필, 3-히드록시-1-프로필, 4-히드록시-1-부틸, 및 6-히드록시-1-헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2는 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IX의 화합물의 특정 실시 형태에서, R2는 플루오로; 클로로; 시아노; 메틸; 메톡시; 에톡시; 이소프로필; 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일; 2-히드록시-2-프로필; 히드록시메틸; 1-히드록시에틸; 2-히드록시에틸; 1-히드록시-2-프로필; 1-히드록시-1-시클로프로필; COCH3; COPh; 2-메톡시-2-프로필; 페닐; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, B는 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 IX의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=0이다.
화학식 IX의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가 페닐이고; o=2이고; p=0인 경우), 선택적으로 치환된 고리 B는
Figure pct00504
이다.
화학식 IX의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(선택적으로 치환된 고리 B가
Figure pct00505
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
위의 비제한적 예로서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C3-C7 시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 IX의 특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=1이고 p=1이다.
화학식 IX의 특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=1이다.
화학식 IX의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가 페닐이고; o=2이고; p=1인 경우), 선택적으로 치환된 고리 B는
Figure pct00506
이다.
화학식 IX의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(선택적으로 치환된 고리 B가
Figure pct00507
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다.
화학식 IX의 특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=2이다.
화학식 IX의 전술한 특정 실시 형태에서(B가 페닐이고; o=2이고; p=2인 경우), 선택적으로 치환된 고리 B는
Figure pct00508
이다.
화학식 IX의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(선택적으로 치환된 고리 B가
Figure pct00509
임), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 IX의 특정 실시 형태에서(B가 페닐이고; o=2이고; p=2인 경우), 선택적으로 치환된 고리 B는
Figure pct00510
이다.
화학식 IX의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(선택적으로 치환된 고리 B가
Figure pct00511
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 IX의 특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=3이다.
화학식 IX의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(B가 페닐이고; o=2이고; p=3인 경우), 선택적으로 치환된 고리 B는
Figure pct00512
이다.
위의 비제한적 예로서, 선택적으로 치환된 고리 B는
Figure pct00513
일 수 있다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 선택적으로 치환된 고리 B는
Figure pct00514
이다.
화학식 IX의 특정 실시 형태에서(선택적으로 치환된 고리 B가
Figure pct00515
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 인접한 원자 상의 R6과 R7의 두 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 히드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 CN, C1-C6 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
상기 C1-C6 알킬은 히드록실 또는 C1-C6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R7은 독립적으로 CN, C1-C6 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
상기 C1-C6 알킬은 히드록실 또는 C1-C6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 IX의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3은 수소이다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 표 9의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
[표 9]
Figure pct00516
Figure pct00517
Figure pct00518
화학식 IX를 갖는 화합물과, 이의 제조 및 사용 방법은 본 출원과 동일자로 출원되고 발명의 명칭이 “비스(히드록스알킬)-S-헤테로아릴 술포닐우레아[Bis(hydroxalkyl)-S-heteroaryl Sulfonylureas]”인 미국 가출원에 추가로 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
일 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 X의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 X]
Figure pct00519
여기서,
n = 0 또는 1이고;
o = 1 또는 2이고;
p = 0, 1, 2, 또는 3이고;
A는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
B는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
R1a는 -SO2NR11R12이고;
R1b는 하나 이상의 히드록시, -SO2NR11R12, -SO2R13, -CONR11R12, -OR11, -COR13; -CO2R13, -NR13CONR11R12; -CR11R12CN, -NR11SO2R13, -NR11CONR11R12, -CR11R12NR11R12, CN, 및 -NR11COR12로 치환된 C1-C6이고;
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 X의 CR4R5 기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
R2는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R2 3 내지 7원 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, 또는 옥소로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
R2 C1-C6 알킬, R2 C1-C6 할로알킬, R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R2 3 내지 7원 헤테로시클로알킬의 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R6 또는 R7을 치환하는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, 할로, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 히드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O)2C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13 및 CONR11R12로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;
단, 화학식 X의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
Figure pct00520
Figure pct00521
.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 X의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 X]
Figure pct00522
여기서, 화학식 X의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00523
여기서,
n = 0 또는 1이고;
o = 1 또는 2이고;
p = 0, 1, 2, 또는 3이고;
A'는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
B는 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고;
R1a는 C1-C6 알킬, -CR11R12NR11R12 또는 -SO2NR11R12이고;
상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시 또는 -OSi(R13)3으로 치환되고;
R1a'는 C1-C6 알킬, -CR11R12NR11R12 또는 -SO2NR11R12이고;
상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 -OSi(R13)3으로 치환되고;
R1a''는 C1-C6 알킬로서,
상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시로 치환되고;
R1b는 하나 이상의 히드록시, -SO2NR11R12, -SO2R13, -CONR11R12, -OR11, -COR13; -CO2R13, -NR13CONR11R12; -CR11R12CN, -NR11SO2R13, -NR11CONR11R12, -CR11R12NR11R12, CN, 및 -NR11COR12로 치환된 C1-C6이고;
R1b'는 -SO2NR11R12, -SO2R13, -CONR11R12, -OR11, -COR13; -CO2R13, -NR13CONR11R12; -CR11R12CN, -NR11SO2R13, -NR11CONR11R12, -CR11R12NR11R12, -CN, 및 -NR11COR12이고;
R1b''는 C1-C6 알킬로서,
상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시로 치환되고;
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 AA(화학식 AA-1, AA-2, 및 AA-3)의 CR4R5 기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
적어도 하나의 R6'는 B 고리를 화학식 AA-4의 CR4R5 기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
R2는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R2 3 내지 7원 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, 또는 옥소로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
R2 C1-C6 알킬, R2 C1-C6 할로알킬, R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R2 3 내지 7원 헤테로시클로알킬의 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴은 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, O(C3-C10 시클로알킬), 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R6 또는 R7을 치환하는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, 할로, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 히드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
R6' 및 R7'는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, Cl, Br, I, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 3 내지 10원 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6' 및 R7'는 각각, 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, O(C3-C10 시클로알킬), 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R6' 또는 R7'를 치환하는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, 할로, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환되거나, R6' 또는 R7'는 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6'과 R7'의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 히드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O)2C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13 및 CONR11R12로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬(히드록시로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 X-1의 화합물이다:
[화학식 X-1]
Figure pct00524
.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 X-2의 화합물이다:
[화학식 X-2]
Figure pct00525
.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 X-3의 화합물이다:
[화학식 X-3]
Figure pct00526
.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 화학식 AA의 화합물은 하기 화학식 X-4의 화합물이다:
[화학식 X-4]
Figure pct00527
.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R4 및 R5는 수소이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, R4 및 R5 중 하나는 C1-C6 알킬이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1개의 황 고리 구성원을 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 티아졸릴이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, n=0이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00528
이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00529
이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00530
이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00531
이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00532
이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00533
이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00534
이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00535
이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, n=1이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00536
이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00537
이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00538
이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00539
이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00540
이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00541
이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00542
이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00543
이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00544
이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1a는 하나 이상의 히드록시로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1a는 하나 이상의 -OSi(R13)3으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1a는 -CR11R12NR11R12이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1a는 -SO2NR11R12이다.
화학식 X-2의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1a'는 하나 이상의 -OSi(R13)3으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 X-2의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1a'는 -CR11R12NR11R12이다.
화학식 X-2의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1a'는 -SO2NR11R12이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1b는 독립적으로, 하나 이상의 히드록시, -SO2NR11R12, -SO2R13, -CONR11R12, -OR11, -COR13; -NR13CONR11R12; -CR11R12CN, -NR11SO2R13, -NR11CONR11R12, 및 -NR11COR12로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1b는 독립적으로 -SO2NR11R12, -SO2R13, -CONR11R12, -COR13, -CO2R13, -NR13CONR11R12; 및 -CR11R12CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1b는 -SO2NHMe, SO2NHCH2CH2OH, SO2Me, CONHMe, 또는 OMe이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1b는 -SO2NHMe 또는 OMe이다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2는 독립적으로 히드록시메틸, 히드록시로 치환된 C2 알킬, 히드록시로 치환된 C3 알킬, 히드록시로 치환된 C4 알킬, 히드록시로 치환된 C5 알킬, 및 히드록시로 치환된 C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-2-프로필, 3-히드록시-2-프로필, 1-히드록시-1-프로필, 2-히드록시-1-프로필, 3-히드록시-1-프로필, 4-히드록시-1-부틸, 5-히드록시-1-펜틸, 및 6-히드록시-1-헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-2-프로필, 3-히드록시-2-프로필, 1-히드록시-1-프로필, 2-히드록시-1-프로필, 3-히드록시-1-프로필, 4-히드록시-1-부틸, 및 6-히드록시-1-헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2는 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 C3-C7 시클로알킬(상기 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, 또는 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬(상기 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로필, 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일, 2-히드록시-2-프로필, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-2-프로필, 1-히드록시-1-시클로프로필, COCH3, COPh, 2-메톡시-2-프로필, 페닐, S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, B는 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 X의 특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=0이다.
화학식 X의 특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), 선택적으로 치환된 고리 B는
Figure pct00545
이다.
화학식 X의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
전술한 것의 비제한적 예로서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C3-C7 시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 X의 특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=1이고 p=1이다.
화학식 X의 특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=1이다.
화학식 X의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(o=2이고 p=1인 경우), 선택적으로 치환된 고리 B는
Figure pct00546
이다.
화학식 X의 전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(선택적으로 치환된 고리 B가
Figure pct00547
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다.
화학식 X의 특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=2이다.
화학식 X의 일부 실시 형태에서, 선택적으로 치환된 고리 B는
Figure pct00548
이다.
전술한 것의 특정 실시 형태에서(o=2이고 p=2인 경우 및/또는 선택적으로 치환된 고리 B가
Figure pct00549
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 X의 특정 실시 형태에서(o=2이고 p=2인 경우), 선택적으로 치환된 고리 B는
Figure pct00550
이다.
전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(선택적으로 치환된 고리 B가
Figure pct00551
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 X의 특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=3이다
전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(o=2이고 p=3인 경우), 선택적으로 치환된 고리 B는
Figure pct00552
이다.
전술한 실시 형태 중 특정한 것에서(선택적으로 치환된 고리 B가
Figure pct00553
인 경우), 선택적으로 치환된 고리 B는
Figure pct00554
이다.
화학식 X의 일부 실시 형태에서, 선택적으로 치환된 고리 B는
Figure pct00555
이다.
전술한 것의 특정 실시 형태에서(선택적으로 치환된 고리 B가
Figure pct00556
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 인접한 원자 상의 R6과 R7의 두 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 히드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 CN, C1-C6 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
상기 C1-C6 알킬은 히드록실 또는 C1-C6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R7은 독립적으로 CN, C1-C6 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
상기 C1-C6 알킬은 히드록실 또는 C1-C6 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 X의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3은 수소이다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 표 10의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
[표 10]
Figure pct00557
Figure pct00558
Figure pct00559
Figure pct00560
Figure pct00561
화학식 X를 갖는 화합물과, 이의 제조 및 사용 방법은 본 출원과 동일자로 출원되고 발명의 명칭이 "술폰아미도-치환된 N-아실 술폰아미드[Sulfonamido-substituted N-acyl Sulfonamides]"인 미국 가출원에 추가로 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
일 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 XI]
Figure pct00562
여기서,
m = 0, 1, 또는 2이고;
n = 0, 1, 또는 2이고;
= 1 또는 2이고;
p = 0, 1, 2, 또는 3이고,
여기서,
A는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴이고;
B는 5원 헤테로아릴, 7~10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴이고;
여기서,
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 AA의 NH(CO) 기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOCC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12,CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 히드록시, 할로, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로 선택적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R6 또는 R7을 치환하는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 히드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 시아노, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬,
Figure pct00563
으로부터 선택되고, 상기 C1-C2 알킬렌 기는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 5 내지 6원 단환식 헤테로아릴이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 푸라닐이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 티오페닐이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 옥사졸릴이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 티아졸릴이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, m=1이고 n=0이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00564
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00565
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00566
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00567
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00568
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00569
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00570
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00571
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00572
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00573
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00574
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00575
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00576
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00577
Figure pct00578
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00579
Figure pct00580
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, m=1이고 n=1이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00581
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00582
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00583
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00584
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00585
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00586
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00587
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00588
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00589
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00590
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00591
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00592
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, m=2이고 n=1이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00593
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00594
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00595
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00596
이다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, 존재하는 경우 각각의 R1 및 R2는 독립적으로, 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-히드록시-2-프로필; 히드록시메틸; 1-히드록시에틸; 2-히드록시에틸; 1-히드록시-2-프로필; 1-히드록시-1-시클로프로필; 1-히드록시-1-시클로부틸; 1-히드록시-1-시클로펜틸; 1-히드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 것의 특정 실시 형태에서(존재하는 경우 각각의 R1 및 R2가 독립적으로, 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO(5 내지 10원 헤테로아릴); CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우; 또는 R1이 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-히드록시-2-프로필; 히드록시메틸; 1-히드록시에틸; 2-히드록시에틸; 1-히드록시-2-프로필; 1-히드록시-1-시클로프로필; 1-히드록시-1-시클로부틸; 1-히드록시-1-시클로펜틸; 1-히드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우); R2는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸; 메톡시; 에톡시; 이소프로필; 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일; 2-히드록시-2-프로필; 히드록시메틸; 1-히드록시에틸; 2-히드록시에틸; 1-히드록시-2-프로필; 1-히드록시-1-시클로프로필; COCH3; COPh; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, B는 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=0이다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우(예를 들어, B가 페닐이고; o=2이고 p=o인 경우)), B는
Figure pct00597
이다.
특정 실시 형태에서(B가
Figure pct00598
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 실시 형태에서(B가
Figure pct00599
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C3-C7 시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=1이고 p=1이다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=1이다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이고; o=2이고 p=1인 경우), B는
Figure pct00600
이다.
특정 실시 형태에서(B가
Figure pct00601
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 여기서, 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이고; o=2이고 p=1인 경우), B는
Figure pct00602
이다.
특정 실시 형태에서(B가
Figure pct00603
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=2이다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이고; o=2이고 p=2인 경우), B는
Figure pct00604
이다.
특정 실시 형태에서(B가
Figure pct00605
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C7 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이고; o=2이고 p=2인 경우), B는
Figure pct00606
이다.
일부 실시 형태에서(B가
Figure pct00607
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서, C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=3이다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이고; o=2이고 p=3인 경우), B는
Figure pct00608
이다.
특정 실시 형태에서(B가
Figure pct00609
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C7 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3은 수소이다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다: 하기 표 11의 화합물:
[표 11]
Figure pct00610
Figure pct00611
Figure pct00612
Figure pct00613
Figure pct00614
Figure pct00615
Figure pct00616
Figure pct00617
Figure pct00618
Figure pct00619
Figure pct00620
Figure pct00621
Figure pct00622
Figure pct00623
Figure pct00624
Figure pct00625
Figure pct00626
Figure pct00627
Figure pct00628
및 이의 제약상 허용가능한 염.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다: 하기 표 12의 화합물:
[표 12]
Figure pct00629
Figure pct00630
Figure pct00631
Figure pct00632
Figure pct00633
Figure pct00634
Figure pct00635
Figure pct00636
Figure pct00637
Figure pct00638
Figure pct00639
Figure pct00640
및 이의 제약상 허용가능한 염.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다: 하기 표 13의 화합물:
[표 13]
Figure pct00641
Figure pct00642
Figure pct00643
Figure pct00644
Figure pct00645
Figure pct00646
Figure pct00647
Figure pct00648
Figure pct00649
Figure pct00650
Figure pct00651
Figure pct00652
Figure pct00653
Figure pct00654
Figure pct00655
Figure pct00656
Figure pct00657
및 이의 제약상 허용가능한 염.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다: 하기 표 14의 화합물:
[표 14]
Figure pct00658
Figure pct00659
및 이의 제약상 허용가능한 염.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티 S(=O)(NHR3)=N-의 황은 (S) 입체화학을 갖는다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 XI의 화합물 및 상기 표 11~14에 열거된 화합물은 항-TNFα제와 조합되어; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합되어; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합되어; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합되어 투여된다.
화학식 XI의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티 S(=O)(NHR3)=N-의 황은 (R) 입체화학을 갖는다.
화학식 XI을 갖는 화합물과, 이의 제조 및 사용 방법은 또한 2018년 7월 23일자로 출원되고 발명의 명칭이 "NLRP 활성과 관련된 병태의 치료를 위한 화합물 및 조성물[Compounds And Compositions For Treating Conditions Associated With NLRP Activity]"인 PCT 출원 PCT/US2018/043338에 기술되어 있으며, 상기 PCT 출원은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
일 양태에서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 XII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 XII]
Figure pct00660
여기서,
m = 0, 1, 또는 2이고;
n = 0, 1, 또는 2이고;
o = 1 또는 2이고;
p = 0, 1, 2, 또는 3이고;
여기서,
A는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴이고;
B는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴이고;
여기서,
적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 XII의 C(R4R5) 기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO-5 내지 10원 헤테로아릴, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOCC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, C3-C7 시클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 히드록시, 할로, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로 선택적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각, 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R6 또는 R7을 치환하는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, 할로, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환되거나, R6 또는 R7은 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 히드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R10은 C1-C6 알킬이고;
각각의 경우 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
각각의 경우 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 시아노, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및
Figure pct00661
으로부터 선택되고, 상기 C1-C2 알킬렌 기는 옥소로 선택적으로 치환되고;
R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 5 내지 6원 단환식 헤테로아릴이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 푸라닐이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 티오페닐이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 옥사졸릴이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 티아졸릴이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, A는 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고 1 또는 2개의 R2로 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, m=1이고 n=0이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00662
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00663
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00664
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00665
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00666
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00667
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00668
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00669
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00670
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00671
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00672
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00673
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00674
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00675
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00676
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00677
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00678
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00679
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00680
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00681
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00682
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, m=1이고 n=1이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00683
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00684
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00685
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00686
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00687
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00688
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00689
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00690
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00691
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00692
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00693
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00694
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00695
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00696
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00697
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00698
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, m=2이고 n=1이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00699
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00700
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00701
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 치환된 고리 A는
Figure pct00702
이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 존재하는 경우 각각의 R1 및 R2는 독립적으로, 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO-5 내지 10원 헤테로아릴; CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1은 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일; 메틸; 이소프로필; 2-히드록시-2-프로필; 히드록시메틸; 1-히드록시에틸; 2-히드록시에틸; 1-히드록시-2-프로필; 1-히드록시-1-시클로프로필; 1-히드록시-1-시클로부틸; 1-히드록시-1-시클로펜틸; 1-히드록시-1-시클로헥실; 모르폴리닐; 1,3-디옥솔란-2-일; COCH3; COCH2CH3; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; 1-(디메틸아미노)에틸; 플루오로; 클로로; 페닐; 피리딜; 피라졸릴; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서(존재하는 경우 각각의 R1 및 R2가 독립적으로, 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 C3-C7 시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); 하나 이상의 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환된 3 내지 7원 헤테로시클로알킬(C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬은 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 치환됨); C1-C6 할로알킬; C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시; 할로; CN; CO-C1-C6 알킬; CO-C6-C10 아릴; CO-5 내지 10원 헤테로아릴; CO2C1-C6 알킬; CO2C3-C8 시클로알킬; OCOC1-C6 알킬; OCOC6-C10 아릴; OCO(5 내지 10원 헤테로아릴); OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬); C6-C10 아릴; 5 내지 10원 헤테로아릴; NH2; NHC1-C6 알킬; N(C1-C6 알킬)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6 알킬; 및 S(O2)C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우), R2는 플루오로; 클로로; 시아노; 메틸; 메톡시; 에톡시; 이소프로필; 1-히드록시-2-메틸프로판-2-일; 2-히드록시-2-프로필; 히드록시메틸; 1-히드록시에틸; 2-히드록시에틸; 1-히드록시-2-프로필; 1-히드록시-1-시클로프로필; COCH3; COPh; 2-메톡시-2-프로필; (디메틸아미노)메틸; S(O2)CH3; 및 S(O2)NR11R12로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, B는 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=0이다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이고/이거나; o=2이고 p=0인 경우), 치환된 고리 B는
Figure pct00703
이다.
특정 실시 형태에서(치환된 고리 B가
Figure pct00704
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 실시 형태에서(치환된 고리 B가
Figure pct00705
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C3-C7 시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=1이고 p=1이다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=1이다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이고; o=2이고 p=1인 경우), 치환된 고리 B는
Figure pct00706
이다.
특정 실시 형태에서(치환된 고리 B가
Figure pct00707
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환식 고리 또는 5 내지 7원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이고; o=2이고 p=1인 경우), 치환된 고리 B는
Figure pct00708
이다.
특정 실시 형태에서(치환된 고리 B가
Figure pct00709
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환된다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=2이다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이고; o=2이고 p=2인 경우), 치환된 고리 B는
Figure pct00710
이다.
특정 실시 형태에서(치환된 고리 B가
Figure pct00711
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C7 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이고; o=2이고 p=2인 경우), 치환된 고리 B는
Figure pct00712
이다.
특정 실시 형태에서(치환된 고리 B가
Figure pct00713
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접 원자 상의 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환식 고리 또는 5 내지 7원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐인 경우), o=2이고 p=3이다.
특정 실시 형태에서(B가 1 또는 2개의 R6으로 치환되고 1, 2, 또는 3개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이고; o=2이고 p=3인 경우), 치환된 고리 B는
Figure pct00714
이다.
특정 실시 형태에서(치환된 고리 B가
Figure pct00715
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 1 내지 2개의 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되거나;
또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C7 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 7원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, B는 피리딜이고; o=1 또는 2이고, p = 0, 1, 또는 2이다.
특정 실시 형태에서(B가 피리딜이고; o=1 또는 2이고, p = 0, 1, 또는 2인 경우), o=2이고 p=1이다.
특정 실시 형태에서(B가 피리딜이고 o=2이고, p=1인 경우), 치환된 고리 B는
Figure pct00716
이다.
특정 실시 형태에서(치환된 고리 B가
Figure pct00717
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C6-C10 아릴은 1 내지 2개의 C1-C6 알킬(1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환되거나;
또는 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환식 고리 또는 5 내지 7원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
특정 실시 형태에서(B가 피리딜이고, 이때 o=1 또는 2이고, p = 0, 1, 또는 2인 경우), o=2이고 p=2이다.
특정 실시 형태에서(B가 피리딜이고 o=2이고, p=2인 경우), 치환된 고리 B는
Figure pct00718
이다.
특정 실시 형태에서(치환된 고리 B가
Figure pct00719
인 경우), 각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CO-C1-C6 알킬, CONR8R9, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(4 내지 6원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C6 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C6-C10 아릴은 1 내지 2개의 C1-C6 알킬(1 내지 3개의 할로로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환되거나;
또는 R6 및 R7은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 C4-C7 탄소환식 고리 또는 5 내지 7원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각각의 R4 및 R5는 수소이다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3은 수소이다.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 하기 표 15의 화합물:
[표 15]
Figure pct00720
Figure pct00721
Figure pct00722
Figure pct00723
Figure pct00724
Figure pct00725
Figure pct00726
Figure pct00727
Figure pct00728
Figure pct00729
Figure pct00730
Figure pct00731
Figure pct00732
Figure pct00733
Figure pct00734
Figure pct00735
및 이의 제약상 허용가능한 염.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다: 하기 표 16의 화합물:
[표 16]
Figure pct00736
Figure pct00737
Figure pct00738
Figure pct00739
Figure pct00740
Figure pct00741
Figure pct00742
Figure pct00743
Figure pct00744
Figure pct00745
Figure pct00746
Figure pct00747
Figure pct00748
Figure pct00749
및 이의 제약상 허용가능한 염.
또 다른 양태에서, NLRP3 길항제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다: 하기 표 17의 화합물:
[표 17]
Figure pct00750
Figure pct00751
및 이의 제약상 허용가능한 염.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티 S(=O)(NHR3)=N-의 황은 (S) 입체화학을 갖는다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 VII, VIII, XII의 화합물 및 상기 표 7, 8, 및 15~18에 열거된 화합물은 항-TNFα제와 조합되어; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합되어; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합되어; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합되어 투여된다.
화학식 XII의 화합물의 일부 실시 형태에서, 모이어티 S(=O)(NHR3)=N-의 황은 (R) 입체화학을 갖는다.
화학식 XII을 갖는 화합물과, 이의 제조 및 사용 방법은 또한 2018년 7월 23일자로 출원되고 발명의 명칭이 "NLRP 활성과 관련된 병태의 치료를 위한 화합물 및 조성물[Compounds And Compositions For Treating Conditions Associated With NLRP Activity]인 PCT 출원 PCT/US2018/043330에 기술되어 있으며, 상기 PCT 출원은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
본원에 개시된 실시 형태 중 일부에서, NLRP3 길항제는 하기 표 18로부터 선택된다:
[표 18]
Figure pct00752
Figure pct00753
Figure pct00754
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 다음 문헌에 나열되고/되거나 서술된 화합물(들)로부터 선택된다: 문헌[Perregaux, D. G. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197 (2001)](이는 그 전체가 본원에 참고로 포함됨).예를 들어, NLRP3 길항제는 CP-446,773이다.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 다음 문헌에 나열되고/되거나 서술된 화합물(들)로부터 선택된다: 문헌[Hill, J.R. et. Al.. ChemMedChem 12, 1449-1457 (2017)(이는 그 전체가 본원에 참고로 포함됨).
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 다음 문헌에 나열되고/되거나 서술된 화합물(들)로부터 선택된다: 문헌[Cocco, M. et. Al. J. Med. Chem. 57, 10366-10382 (2014)] 및 문헌[Cocco, M. et. al. ChemMedChem 11, 1790-1803 (2016)](이들 둘 다는 본원에 그 전체가 참고로 포함됨).예를 들어, NLRP3 길항제는 INF58 또는 INF39이다.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 다음 문헌에 나열되고/되거나 서술된 화합물(들)로부터 선택된다: 문헌[Baldwin, A. G. et al. Cell Chem. Biol. 24, 1321-1335.e5 (2017)(이는 그 전체가 본원에 참고로 포함됨).예를 들어, NLRP3 길항제는 하기 구조를 갖는 화합물이다:
Figure pct00755
.
첨부물 A에는 NLRP3 길항제가 개시되어 있고 그 안에 인용된 참고 문헌에서 NLRP3 길항제가 언급되며, 첨부물 A는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 2016/131098에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 청구항 1에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 화학식 101A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 즉, 하기 화학식 101A의 화합물이다:
[화학식 101A]
Figure pct00756
여기서,
W는 O, S 및 Se로부터 선택되고;
J는 S 및 Se로부터 선택되고;
R1은 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴(이들 전부는 선택적으로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴(이들 전부는 선택적으로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 J에 직접적으로 결합되고 R2는 탄소 원자를 통하여 인접 질소에 직접적으로 결합된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2016/131098의 285~315면에 있는 표 2의 예시적 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2016/131098의 청구항 36의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO 2016/131098에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 285~315면에 있는 표 2의 화합물을 포함한다. 바람직하게는 아달리무맙과 조합된 WO 2016/131098의 청구항 36의 화합물들 중 어느 하나의 조합물.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 2017/140778에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 화학식 102A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 즉, 하기 화학식 102A의 화합물:
[화학식 102A]
Figure pct00757
여기서, Q는 O, S 및 Se로부터 선택되고;
J는 S 또는 Se이고;
W1 및 W2는, 존재하는 경우, 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로, 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아미노, 아미도, 알킬티오, 아실, 아릴알킬 및 아실아미도(이들 전부는 선택적으로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, W1 및 W2 중 적어도 하나가 존재하고, 이는 질소 원자이며, R1 또는 R2가 환형이면, 각각의 W1 또는 W2는 고리 구조의 일부를 형성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2017/140778의 22~26면의 파라그래프 [0097], 28~39면의 파라그래프 [00103], 41~45면의 파라그래프 [00107], 46~54면의 파라그래프 [00111], 55~56면의 파라그래프 [00115], 58~61면의 파라그래프 [00120], 62면의 파라그래프 [00121], 및 105~126면의 실시예 1~43에 기술된 예시적 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된,구체적으로 WO 2017/140778에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 22~26면의 파라그래프 [0097], 28~39면의 파라그래프 [00103], 41~45면의 파라그래프 [00107], 46~54면의 파라그래프 [00111], 55~56면의 파라그래프 [00115], 58~61면의 파라그래프 [00120], 62면의 파라그래프 [00121], 및 105~126면의 실시예 1~43에 기술된 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO2018/215818에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 화학식 103A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 즉, 하기 화학식 103A의 화합물:
[화학식 103A]
Figure pct00758
여기서,
Q는 O 또는 S이고;
R1은 적어도 하나의 기 X로 치환된 환형 기로서, R1은 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
X는 카르보닐 기를 포함하는 임의의 기이고;
R2는 알파-위치에서 치환된 환형 기로서, R2는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO2018/215818의 13면의 8열 내지 17면의 2열; 17면의 21열 내지 20열, 7열; 21면의 8열 내지 22면의 5열; 29면의 8열 내지 34면의 7열, 및 66~83면의 실시예 1~31에 기술된 예시적 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO2018/215818의 청구항 13의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO2018/215818에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 13면의 8열 내지 17면의 2열; 17면의 21열 내지 20면의 7열; 21면의 8열 내지 22면의 5열; 29면의 8열 내지 34면의 7열, 및 66~83면의 실시예 1~31에 기술된 화합물을 포함한다. 바람직하게는 아달리무맙과 조합된 WO2018/215818의 청구항 13의 화합물들 중 어느 하나의 조합물.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO2019/008025에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 화학식 104A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 즉, 하기 화학식 104A의 화합물:
[화학식 104A]
Figure pct00759
여기서,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 적어도 하나의 고리 질소 원자를 포함하는 비방향족 복소환식 기로서, R1은 고리 탄소 원자에 의해 술포닐우레아 기의 황 원자에 부착되고, R1은 선택적으로 치환될 수 있으며; R2는 α-위치에서 치환된 환형 기로서, R2는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO2019/008025의 39면의 4열 내지 77면의 3열 및 221~320면의 실시예 1~195에 기술된 예시적 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO2019/008025의 청구항 16의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO2019/008025에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 39면의 4열 내지 77면의 3열 및 221~320면의 실시예 1~195에 기술된 화합물을 포함한다. 바람직하게는 아달리무맙과 조합된 WO2019/008025의 청구항 16의 화합물들 중 어느 하나의 조합물.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 2019/034696에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 화학식 105A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 즉, 하기 화학식 105A의 화합물:
[화학식 105A]
Figure pct00760
여기서,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
L은 포화 또는 불포화 C1-C12 히드로카르빌렌 기로서, 상기 히드로카르빌렌 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나, 또는 환형 기이거나 환형 기를 포함할 수 있고, 히드로카르빌렌 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 히드로카르빌렌 기는 하나 이상의 헤테로원자 N, 0 또는 S를 그의 탄소 골격 내에 선택적으로 포함할 수 있고;
R1은 ―NR3R4, ―OR5, ―(C=NR6)R7, ―(CO)R8, ―CN, ―N3, 4차 암모늄 기 또는 선택적으로 치환된 복소환이고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 포화 또는 불포화 C1-C10 히드로카르빌 기로서, 상기 히드로카르빌 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나, 또는 환형 기이거나 환형 기를 포함할 수 있고, 히드로카르빌 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 히드로카르빌 기는 하나 이상의 헤테로 원자 N, 0 또는 S를 그의 탄소 골격 내에 선택적으로 포함할 수 있고;
선택적으로, L과 R3, 또는 L과 R4, 또는 R3과 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 12원 포화 또는 불포화 환형 기를 형성할 수 있고, 여기서, 상기 환형 기는 선택적으로 치환될 수 있고;
선택적으로, L 및 R5는 이들이 부착된 산소 원자와 함께 S 내지 12원 포화 또는 불포화 환형 기를 형성할 수 있고, 여기서, 상기 환형 기는 선택적으로 치환될 수 있고;
선택적으로, L과 R6, 또는 L과 R7, 또는 R6과 R7은 이들이 부착된 -(C=N)― 기와 함께 3 내지 12원 포화 또는 불포화 환형 기를 형성할 수 있고, 여기서, 상기 환형 기는 선택적으로 치환될 수 있고;
선택적으로, L 및 R8은 이들이 부착된 ―(C=O)― 기와 함께 3 내지 12원 포화 또는 불포화 환형 기를 형성할 수 있고, 여기서, 상기 환형 기는 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 a-위치에서 치환된 환형 기로서, R2는 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
단, 술포닐우레아 기의 황 원자에 부착된 L의 원자는 탄소 원자이고 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자가 아니다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/034696의 59면의 12열 내지 101면의 3열 및 186~241면의 실시예 1~112에 기술된 예시적 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/034696의 청구항 15의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO 2019/034696에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 59면의 12열 내지 101면의 3열 및 186~241면의 실시예 1~112에 기술된 화합물을 포함한다. 바람직하게는 아달리무맙과 조합된 WO 2019/034696의 청구항 15의 화합물들 중 어느 하나의 조합물.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 2019/008029에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 화학식 106A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 즉, 하기 화학식 106A의 화합물:
[화학식 106A]
Figure pct00761
여기서,
Q는 O 또는 S이고;
R1은 6원 고리 구조에 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로아릴 기로서, R1은 선택적으로 치환될 수 있고; R2는 a-위치에서 치환된 환형 기로서, R2는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다(이는 다음을 포함함:
Figure pct00762
Figure pct00763
).
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/008029의 54면의 1열 내지 83면의 3열 및 145~176면의 실시예 1~60에 기술된 예시적 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/008029의 청구항 16의 예시적 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO 2019/008029에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 54면의 1열 내지 83면의 3열 및 145~176면의 실시예 1~60에 기술된 화합물을 포함한다. 바람직하게는 아달리무맙과 조합된 WO 2019/008029의 청구항 16의 화합물의 조합물.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 2019/034693에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 화학식 107A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 즉, 하기 화학식 107A의 화합물:
[화학식 107A]
Figure pct00764
여기서,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 이미다졸릴 기로서, 상기 이미다졸릴 기는 비치환되거나 하나 이상의 1가 치환기로 치환되고;
R2는 a-위치에서 치환된 환형 기로서, R2는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/034693의 43면의 13열 내지 44면의 5열 및 95~105면의 실시예 1~21에 기술된 예시적 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/034693의 청구항 16의 예시적 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO 2019/034693에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 54면의 1열 내지 83면의 3열 및 145~176면의 실시예 1~60에 기술된 화합물을 포함한다. 바람직하게는 아달리무맙과 조합된 WO 2019/034693의 청구항 16의 화합물의 조합물.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 2019/034692에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 화학식 108A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 즉, 하기 화학식 108A의 화합물:
[화학식 108A]
Figure pct00765
여기서,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
V, X 및 Y는 각각 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고, W 및 Z는 각각 독립적으로 N, O, S, NH 및 CH로부터 선택되고, 단, V, W, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N, O, S 또는 NH이고;
Rx　및 RY는 각각 독립적으로 임의의 포화 또는 불포화 히드로카르빌 기로서, 상기 히드로카르빌 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나, 또는 환형 기이거나 환형 기를 포함할 수 있고, 히드로카르빌 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 히드로카르빌 기는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 그의 탄소 골격 내에 포함할 수 있고;
선택적으로, Rx　및 RY는 이들이 부착된 원자 X 및 Y와 함께 3 내지 12원 포화 또는 불포화 환형 기를 형성할 수 있고, 여기서, 환형 기는 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 a-위치에서 치환된 환형 기로서, R1은 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, -OH, -NO2, -NH2, -N3, -SH, 또는 포화 또는 불포화 히드로카르빌 기로서, 상기 히드로카르빌 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나, 또는 환형 기이거나 환형 기를 포함할 수 있고, 히드로카르빌 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 히드로카르빌 기는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 그의 탄소 골격 내에 포함할 수 있고;
선택적으로, Rx　및 임의의 R2(W에 부착됨)는 이들이 부착된 원자 W 및 X와 함께 3 내지 12원 포화 또는 불포화 환형 기를 형성하고, 여기서, 환형 기는 선택적으로 치환될 수 있고;
선택적으로, RY　및 임의의 R2(Z에 부착됨)는 이들이 부착된 원자 Y 및 Z와 함께 3 내지 12원 포화 또는 불포화 환형 기를 형성하고, 여기서, 환형 기는 선택적으로 치환될 수 있고;
단, Rx　및 RY　중 적어도 하나는 질소 원자를 포함한다
(이는 다음을 포함함:
Figure pct00766
).
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/034692의 62면의 1열 내지 76면의 5열 및 230~336면의 실시예 1~187에 기술된 예시적 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/034692의 청구항 20의 예시적 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO 2019/034692에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 62면의 1열 내지 76면의 5열 및 230~336면의 실시예 1~187에 기술된 화합물을 포함한다. 바람직하게는 아달리무맙과 조합된 WO 2019/034692의 청구항 20의 화합물의 조합물.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 2019/034690에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 화학식 109A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 즉, 하기 화학식 109A의 화합물:
[화학식 109A]
Figure pct00767
여기서,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N, O, S, NH 또는 CH로서, W, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
R1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 1가 기로서, -R1은 수소 또는 할로겐 이외의 1 내지 7개의 원자를 포함하거나; 또는
R1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 2가 기로서, -R1-은 수소 또는 할로겐 이외의 1 내지 7개의 원자를 포함하고, -R1-은 임의의 2개의 인접한 W, X, Y 또는 Z에 직접적으로 부착되고;
R2는 a-위치에서 치환된 환형 기로서, R2는 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
m은 o, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -OH, -N02, -NH2, -N3, -SH, 또는 포화 또는 불포화 히드로카르빌 기로서, 상기 히드로카르빌 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나, 또는 환형 기이거나 환형 기를 포함할 수 있고, 히드로카르빌 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 히드로카르빌 기는 하나 이상의 헤테로 원자 N, O 또는 S를 그의 탄소 골격 내에 선택적으로 포함할 수 있고;
선택적으로, 임의의 R3 및 임의의 2개의 인접한 W, X, Y 또는 Z는 함께 고리 A에 융합된 3 내지 12원 포화 또는 불포화 환형 기를 형성할 수 있고, 고리 A에 융합된 환형 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/034690의 59면의 1열 내지 75면의 5열 및 282~394면의 실시예 1~210에 기술된 예시적 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/034690의 청구항 21의 예시적 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO 2019/034690에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 59면의 1열 내지 75면의 5열 및 282~394면의 실시예 1~210에 기술된 화합물을 포함한다. 바람직하게는 아달리무맙과 조합된 WO 2019/034690의 청구항 21의 화합물.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 2019/034688에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 화학식 110A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 즉, 하기 화학식 110A의 화합물:
[화학식 110A]
Figure pct00768
여기서,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 적어도 하나의 기 Rx(여기서, Rx는 아미드 기를 포함하는 임의의 기임)로 치환된 5원 헤테로아릴 기로서, 상기 5원 헤테로아릴 기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
R2는 a-위치에서 치환된 환형 기로서, R2는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다(이는 다음을 포함함:
Figure pct00769
Figure pct00770
).
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/034688의 61면의 1열 내지 69면의 3열 및 149~198면의 실시예 1~84에 기술된 예시적 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO 2019/034688에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 61면의 1열 내지 69면의 3열 및 149~198면의 실시예 1~84에 기술된 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 2019/034686에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 화학식 111A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 즉, 하기 화학식 111A의 화합물:
[화학식 111A]
Figure pct00771
여기서,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 포화 또는 불포화 히드로카르빌 기로서, 히드로카르빌 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나, 또는 환형 기이거나 환형 기를 포함할 수 있고, 히드로카르빌 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 히드로카르빌 기는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 그의 탄소 골격 내에 선택적으로 포함할 수 있고;
R2는 a-위치에서 1가 복소환식 기 또는 1가 방향족 기로 치환된 환형 기로서, 복소환식 또는 방향족 기의 고리 원자는 환형 기의 고리 원자에 직접적으로 부착되고, 복소환식 또는 방향족 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 환형 기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/034686의 40면의 7열 내지 67면의 5열 및 149~354면의 실시예 1~323에 기술된 예시적 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/034686의 청구항 10의 예시적 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO 2019/034686에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 40면의 7열 내지 67면의 5열 및 149~354면의 실시예 1~323에 기술된 화합물을 포함한다. 바람직하게는 아달리무맙과 조합된 WO 2019/034686의 청구항 10의 화합물.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 2019/092172에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 화학식 112A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 즉, 하기 화학식 112A의 화합물:
[화학식 112A]
Figure pct00772
여기서,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
V는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N, O, S, NH 또는 CH로부터 선택되고, 단 V, W, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
R1은 비방향족 환형 기를 포함하는 1가 기이고;
R2는 2-위치 및 4-위치에서 치환된 6원 환형 기로서, 상기 6-원 환형 기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
m은 o, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -OH, -N02, -NH2, -N3, -SH, -S02H, -S02NH2, 또는 포화 또는 불포화 히드로카르빌 기이고, 여기서, 히드로카르빌 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나, 또는 환형 기이거나 환형 기를 포함할 수 있고, 히드로카르빌 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 히드로카르빌 기는 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 그의 탄소 골격 내에 선택적으로 포함할 수 있고;
선택적으로, 임의의 R3, 및 임의의 2개의 인접한 W, X, Y 또는 Z는 함께, 고리 A에 융합된 4 내지 12원 포화 또는 불포화 환형 기를 형성할 수 있고, 여기서, 고리 A에 융합된 환형 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/092172의 52면의 19열 내지 57면의 3열 및 116~125면의 실시예 1~21에 기술된 예시적 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/092172의 청구항 17의 예시적 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO 2019/092172에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 52면의 19열 내지 57면의 3열 및 116~125면의 실시예 1~21에 기술된 화합물을 포함한다. 바람직하게는 아달리무맙과 조합된 WO 2019/092172의 청구항 17의 화합물.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 2019/092171에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 화학식 113A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 즉, 하기 화학식 113A의 화합물:
[화학식 113A]
Figure pct00773
여기서,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 적어도 하나의 기 Rx(여기서, Rx는 헤테로아릴 기를 포함하는 임의의 1가 기임)로 치환된 5원 헤테로아릴 기로서, R1의 5원 헤테로아릴 기는 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
R2는 a-위치에서 치환된 환형 기로서, R2는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다
(이는 다음을 포함함:
Figure pct00774
Figure pct00775
).
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/092171의 48면의 1~5열 및 94~100면의 실시예 1~10에 기술된 예시적 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/092171의 청구항 18의 예시적 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO 2019/092171에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 48면의 1~5열 및 94~100면의 실시예 1~10에 기술된 화합물을 포함한다. 바람직하게는 아달리무맙과 조합된 WO 2019/092171의 청구항 18의 화합물.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 2019/092170에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 화학식 114A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 즉, 하기 화학식 114A의 화합물:
[화학식 114A]
Figure pct00776
여기서,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N, O, S, NH 또는 CH이고, 여기서, W, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N 또는 NH이고;
L은 포화 또는 불포화 히드로카르빌렌 기로서, 히드로카르빌렌 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나, 또는 환형 기이거나 환형 기를 포함할 수 있고, 히드로카르빌렌 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 히드로카르빌렌 기는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 그의 탄소 골격 내에 포함할 수 있고;
R1은 수소 또는 포화 또는 불포화 히드로카르빌 기로서, 히드로카르빌 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나, 또는 환형 기이거나 환형 기를 포함할 수 있고, 히드로카르빌 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 히드로카르빌 기는 선택적으로 하나 이상의 헤톄로원자 N, O 또는 S를 그의 탄소 골격 내에 포함할 수 있고;
선택적으로, L 및 R1은 이들이 부착된 산소 원자와 함께 3 내지 12원 포화 또는 불포화 환형 기를 형성할 수 있고, 여기서, 상기 환형 기는 선택적으로 치환될 수 있고;
선택적으로, R1-O-L- 및 임의의 2개의 인접한 W, X, Y 또는 Z는 함께, 고리 A에 융합된 3 내지 12원 포화 또는 불포화 환형 기를 형성할 수 있고, 여기서, 고리 A에 융합된 환형 기는 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 α-위치에서 치환된 환형 기이고, 여기서, R2는 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -OH, -NO2, -NH2, -N3, -SH, 또는 포화 또는 불포화 히드로카르빌 기이고, 여기서, 히드로카르빌 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나, 또는 환형 기이거나 환형 기를 포함할 수 있고, 히드로카르빌 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 히드로카르빌 기는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 그의 탄소 골격 내에 포함할 수 있고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
선택적으로, 임의의 R3 및 임의의 2개의 인접한 W, X, Y 또는 Z는 함께, 고리 A에 융합된 3 내지 12원 포화 또는 불포화 환형 기를 형성할 수 있고, 여기서, 고리 A에 융합된 환형 기는 선택적으로 치환될 수 있고;
단, W, X, Y 또는 Z에 직접적으로 부착된 R1 또는 L의 원자는 R1-O-L-의 산소 원자에 직접적으로 부착된 R1 또는 L의 원자와 동일하지 않다
(이는 다음을 포함함:
Figure pct00777
).
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/092170의 58면의 1열 내지 67면의 3열 및 189~246면의 실시예 1~107에 기술된 예시적 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/092170의 청구항 18의 예시적 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO 2019/092170에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 58면의 1열 내지 67면의 3열 및 189~246면의 실시예 1~107에 기술된 화합물을 포함한다. 바람직하게는 아달리무맙과 조합된 WO 2019/092170의 청구항 18의 화합물.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 2019/034697에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 화학식 115A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 즉, 하기 화학식 115A의 화합물:
[화학식 115A]
Figure pct00778
여기서,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 포화 또는 불포화 C1-C15 히드로카르빌 기로서, 히드로카르빌 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나, 또는 환형 기이거나 환형 기를 포함할 수 있고, 히드로카르빌 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 술포닐우레아 기의 황 원자에 부착된 R1의 원자는 환형 기의 고리 원자가 아니고;
2는 a-위치에서 치환된 환형 기로서, R2는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/034697의 50면의 7열 내지 53면의 3열 및 99~119면의 실시예 1~40에 기술된 예시적 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/034697의 청구항 13의 예시적 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO 2019/034697에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 50면의 7열 내지 53면의 3열 및 99~119면의 실시예 1~40에 기술된 화합물을 포함한다. 바람직하게는 아달리무맙과 조합된 WO 2019/034697의 청구항 13의 화합물.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 2019/068772에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 화학식 116A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 즉, 하기 화학식 116A의 화합물:
[화학식 116A]
Figure pct00779
여기서,
Q는 O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 포화 또는 불포화 히드로카르빌 기로서, 히드로카르빌 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있거나, 또는 환형 기이거나 환형 기를 포함할 수 있고, 히드로카르빌 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 히드로카르빌 기는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 그의 탄소 골격 내에 포함할 수 있고;
R2는 α-위치에서 치환된 환형 기로서, R2는 선택적으로 추가로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/068772의 44면의 11열 내지 52면의 10열 및 117~158면의 실시예 1~28에 기술된 예시적 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/068772의 청구항 13의 예시적 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO 2019/068772에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 44면의 11열 내지 52면의 10열 및 117~158면의 실시예 1~28에 기술된 화합물을 포함한다. 바람직하게는 아달리무맙과 조합된 WO 2019/068772의 청구항 13의 화합물.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO18136890에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00780
(WO18136890의 청구항 1에 정의된 바와 같음).
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO18136890의 실시예 1~88 및 파라그래프 [00461]~[00464]에 기술된 예시적 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO18136890의 청구항 65~68의 예시적 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO 2019/068772에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 44면의 11열 내지 52면의 10열 및 117~158면의 실시예 1~28에 기술된 화합물을 포함한다. 바람직하게는 아달리무맙과 조합된 WO18136890의 청구항 65~68의 화합물.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO18015445에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 화학식의 화합물, 즉 화학식 117A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 117A]
Figure pct00781
여기서,
R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5원 단환식 헤테로아릴 고리 시스템을 형성하고, 여기서, 단환식 헤테로아릴 고리 시스템은 R1 및 R2가 부착된 질소 원자 외에, 선택적으로, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 포함하거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 8, 9 또는 10원 이환식 헤테로아릴 고리 시스템을 형성하고, 여기서, 이환식 헤테로아릴 고리 시스템은 R1 및 R2가 부착된 질소 원자 외에, 선택적으로, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 포함하고;
상기 단환식 헤테로아릴 고리 시스템 또는 상기 이환식 헤테로아릴 고리 시스템은 (1-6C)알킬, (C2-C6)알케닐렌, (C2-C6)알키닐렌, (C3-C8)시클로알킬, 할로, 니트로, 시아노, CF3, 옥소, OR5, N(R6)(R7), NR5C(O)R6, NR6S(O)2R8, N(R5)C(O)N(R6)(R7), S(O)2R8, S(O)R8, S(O)(NR5)(R8), S(O)2N(R6)(R7), C(O)OR5, C(O)N(R6)(R7), C(O)R8, C(NOR5)(R8), OC(O)N(R6)(R7), OC(O)R8, 페닐, 5 또는 6원 단환식 헤테로아릴 고리 시스템(산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함), 및 3, 4, 5, 또는 6원 단환식 헤테로시클릴 고리 시스템(산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함)으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐렌, (C2-C6)알키닐렌, (C3-C8)시클로알킬, 페닐, 5 또는 6원 단환식 헤테로아릴 고리 시스템 또는 3, 4, 5, 또는 6원 단환식 헤테로시클릴 고리 시스템은 할로, 시아노, 옥소, CF3, OR5, N(R6)(R7), NR5C(O)Rs, SR5, C(O)N(R6)(R7), S(O)2R8, SOR8, S(O)2N(R5)(R6) 및 NR5S(O)2R6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 12, 13, 14, 15 또는 16원 삼환식 부분 불포화 복소환식 또는 탄소환식 고리 시스템을 형성하고, 상기 삼환식 고리 시스템은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐렌, (C2-C6)알키닐렌, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C3)알콕시, 할로, 옥소, 히드록시, 시아노, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, 디-[( C1-C3)알킬]-아미노, CF3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)CH3, S(O)2NH2, S(O)2NHCH3, S(O)2N(CH3)2, NHS(O)2CH3 및 N(CH3)S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, CF3, 페닐, 5 또는 6원 단환식 헤테로아릴 고리 시스템(산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함), 3, 4, 5 또는 6원 단환식 헤테로시클릴 고리 시스템(산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함) 및 3, 4, 5 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 탄소환식 고리 시스템으로부터 선택되고, 상기 (C1-C6)알킬, 페닐, 단환식 헤테로아릴 고리, 단환식 헤테로시클릴 고리 또는 탄소환식 고리 시스템은 선택적으로, 할로, 아미노, 메틸아미노, 디(메틸)아미노, 니트로, 히드록시, 메톡시, 옥소, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)(CH3), CF3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)CH3, S(O)2NH2, S(O)2NHCH3, S(O)2N(CH3)2, NHS(O)2CH3 및 N(CH3)S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 (C1-C6)알킬, CF3, 페닐, 5 또는 6원 단환식 헤테로아릴 고리 시스템(산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함), 3, 4, 5 또는 6원 단환식 헤테로시클릴 고리 시스템(산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함) 및 3, 4, 5 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 탄소환식 고리 시스템으로부터 선택되고, 상기 (C1-C6)알킬, 페닐, 단환식 헤테로아릴 고리, 단환식 헤테로시클릴 고리 또는 탄소환식 고리 시스템은 선택적으로, 할로, 아미노, 메틸아미노, 디(메틸)아미노, 니트로, 히드록시, 메톡시, 옥소, 시아노, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)(CH3), CF3, OCF3, S(O)2CH3, S(O)CH3, S(O)2NH2, S(O)2NHCH3, S(O)2N(CH3)2, NHS(O)2CH3 및 N(CH3)S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO18015445의 79면의 표 1에 열거된 실시예를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO18015445의 청구항 14의 예시적 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO 2019/068772에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 청구항 14에 기술된 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO19043610에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 화학식의 화합물, 즉 화학식 118A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 118A]
Figure pct00782
여기서,
'A'는 비치환 또는 치환 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3- C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 4 내지 7원 복소환식 고리 시스템, 7 내지 14원 이환식 복소환식 고리 시스템, 가교 이환식 복소환식 또는 스피로 환형 시스템(선택적으로 하나 또는 하나 초과의 헤테로원자를 가짐)으로부터 선택되고;
'A' 상의 하나 이상의 치환기를 나타내는 R1은, 각각의 경우 독립적으로 다음을 나타내고: 수소, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 다음으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기: (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 벤질, 티올, 메르캅토 알킬(황 및 이의 산화된 형태, 예컨대 S, SO2), (C1-C6)티오-알콕시 기;
일 실시 형태에서('A'가 고리를 나타내는 경우), 각각의 경우 R1은 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 나타낼 수 있고: 수소, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 다음으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기: (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2- C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)시클로알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N(C3- C7)시클로알킬; N(C1-C6 알킬)2, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 벤질, 티올, 메르캅토 알킬, 황 및 이의 산화된 형태, (C1-C6)티오-알콕시, 가교 또는 스피로 고리 시스템(선택적으로 하나 또는 하나 초과의 헤테로원자를 가짐);
'B'는 선택적 치환 (C3-C7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기로부터 선택되고;
R2는, 각각의 경우 독립적으로 다음을 나타내고: 수소, 할로겐, 시아노, 다음으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기: (C1-C6)알킬, (C2-C6) 알케닐, (C1-C6)알콕시 (C3- C7)시클로알킬, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 티올, 티오알킬, 황 및 이의 산화된 형태, 티오-알콕시, 가교 또는 스피로 고리 시스템(선택적으로 하나 또는 하나 초과의 헤테로원자를 가짐);
각각의 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각의 경우, 다음으로부터 독립적으로 선택되고: 수소, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, 아미드, 술폰아미드, 아실, 히드록실, 다음으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기: (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6)알콕시, 티올, 메르캅토 알킬, 황 및 이의 산화된 형태, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴; 대안적으로, R3 및 R4는 결합을 형성할 수 있고; 대안적으로, R3 및 'A'는 이들이 부착된 원자와 함께 선택적 치환 5 내지 7원 복소환식 고리 시스템(선택적으로 하나 또는 하나 초과의 헤테로원자를 가짐)을 형성할 수 있고; 대안적으로, 가능한 경우 언제나, R5와 R6,
R7과 R8 또는 R8과 R9 각각은 함께 4 내지 7원 포화 또는 부분 포화 고리(N, O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택되는 0~2개의 추가 헤테로원자를 함유)를 형성할 수 있고; p = 1~2이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO18015445의 실시예 1~78을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO19043610의 청구항 12의 예시적 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO19043610에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 청구항 12에 기술된 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO17129897에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 화학식 119A의 화합물, 즉 화학식 119A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 119A]
Figure pct00783
여기서,
X는 기 C-R1 또는 질소 원자를 나타내고;
R1은 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬을 나타내고, R2 및 R3은 가능하게는 이들이 결합된 페닐의 탄소 원자와 함께, 시클로펜틸을 형성하고, R4 및 R5는 가능하게는 이들이 결합된 페닐의 탄소 원자와 함께, 시클로펜틸을 형성하고;
Ar은 다음으로부터 선택되는 기를 나타낸다:
Figure pct00784
,
또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO17129897의 실시예 1~20을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO17129897의 청구항 5 또는 6의 예시적 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO17129897에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 실시예 1~20의 화합물을 포함한다. 바람직하게는 아달리무맙과 조합된 WO18136890의 청구항 5의 화합물. 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된 WO18136890의 청구항 6의 화합물.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 본원에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 2019/121691에 기술된 화합물이다. 예를 들어, 청구항 1에 정의된 바와 같은 치환기를 갖는 화학식 120A의 화합물, 즉 화학식 120A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
[화학식 120A]
Figure pct00785
여기서,
R1은 C3-C16 시클로알킬, 또는 C5-C10 아릴이며, 여기서, 상기 C3-C8 단환식 시클로알킬, 다환식 시클로알킬, 또는 C5-C6 아릴은 하나 이상의 Ris로 선택적으로 치환되고; 각각의 Ris는 독립적으로 C1-C6 알킬, Ci-C6 할로알킬, Ci-C6 알콕시, Ci-C6 할로알콕시, 또는 할로이고;
R2는 -(CX2X2)n-R2S로서, n은 0, 1, 또는 2이고, 각각의 X2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐로서, 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐은 선택적으로 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -O(Ci-C6 알킬), -NH2, -NH(CI-C6 알킬), -N(CI-C6 알킬)2, 또는 옥소로 치환되고;
R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, Ci-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -0(Ci-C6 알킬), -NH2, -NH(C1- C6 알킬), -N(CI-C6 알킬)2, 또는 옥소로 선택적으로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로 알킬이고;
R3은 7원 내지 12원 헤테로시클로알킬 또는 5 또는 6원 헤테로아릴(하나 이상의 RJS로 선택적으로 치환됨)로서, 각각의 R3S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬이고, 여기서, 상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬은 선택적으로 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 할로, 또는 -CN으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/121691의 실시예 1~20을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 일부를 구성하는 NLRP3 길항제는 WO 2019/121691의 실시예 1~116의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 항-TNFα제와 조합된; 바람직하게는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙과 조합된; 더 바람직하게는 아달리무맙과 조합된, 구체적으로 WO17129897에 정의된 NLRP3 길항제, 예를 들어 실시예 1~116의 화합물을 포함한다.
NLRP3 억제성 핵산
본원에 개시된 방법들 중 임의의 것의 일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 억제성 핵산이다. 일부 실시 형태에서, 억제성 핵산은 짧은 간섭 RNA, 안티센스 핵산 또는 리보자임이다.
이들 상이한 올리고뉴클레오티드들의 양태의 예가 아래에 설명된다. NLRP3 길항제인 억제성 핵산의 임의의 예가 포유류 세포(예를 들어, 인간 세포)에서 NLRP3, ASC, CAP1, LCN-2, IL-18, IL-1β, S100A8, 또는 S100A9 mRNA의 발현을 감소시킬 수 있다. 본원에 개시된 임의의 억제성 핵산이 시험관 내에서 합성될 수 있다.
포유류 세포에서 NLRP3, ASC, CAP1, LCN-2, IL-18, IL-1β, S100A8, 또는 S100A9 mRNA 발현의 발현을 감소시킬 수 있는 억제성 핵산은 안티센스 핵산 분자, 즉, 뉴클레오티드 서열이 NLRP3, ASC, CAP1, LCN-2, IL-18, IL-1β, S100A8, 또는 S100A9 mRNA의 전부 또는 일부에 상보성인(예를 들어, 서열 번호 38~57 중 어느 하나의 전부 또는 일부에 상보성인) 핵산 분자를 포함한다.
서열 번호 73 ~ 92를 특징으로 하는 뉴클레오티드는 아래에 열거되어 있으며, 개별적이고 기계 판독가능한 파일의 형태로 제출되어 있다.
인간 NLRP3 CDS 전사 변이체 1 (서열 번호 73), 인간 NLRP3 CDS 전사 변이체 2 (서열 번호 74), 인간 NLRP3 CDS 전사 변이체 3 (서열 번호 75), 인간 NLRP3 CDS 전사 변이체 4 (서열 번호 76), 인간 NLRP3 CDS 전사 변이체 5 (서열 번호 77), 인간 NLRP3 CDS 전사 변이체 6 (서열 번호 78), 인간 ASC CDS 전사 변이체 1 (서열 번호 79), 인간 ASC CDS 전사 변이체 2 (서열 번호 80), 인간 CAP1 CDS 전사 변이체 1 (서열 번호 81), 인간 CAP1 CDS 전사 변이체 2 (서열 번호 82), 인간 IL-18 CDS 전사 변이체 1 (서열 번호 83), 인간 IL-18 CDS 전사 변이체 2 (서열 번호 84), 인간 IL-1β CDS 전사체 (서열 번호 85), 유먼 리포칼린-2 (LCN2) CDS 전사체 (서열 번호 86), 인간 S100A8 CDS 전사 변이체 1 (서열 번호 87), 인간 S100A8 CDS 전사 변이체 2 (서열 번호 88), 인간 S100A8 CDS 전사 변이체 3 (서열 번호 89), 인간 S100A8 CDS 전사 변이체 4 (서열 번호 90), 인간 S100A8 CDS 전사 변이체 5 (서열 번호 91), 및 인간 S100A9 CDS 전사체 (서열 번호 92).
안티센스 핵산 분자는 NLRP3, ASC, CAP1, IL-18, IL-1β, LCN-2, S100A8, 또는 S100A9 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 코딩 가닥의 비코딩 영역의 전부 또는 일부에 상보성일 수 있다. 비코딩 영역(5' 및 3' 비번역 영역)은 유전자에서 코딩 영역의 측면에 위치하고 아미노산으로 번역되지 않는 5' 및 3' 서열이다.
본원에 개시된 서열에 기초하여, 당업자는 본원에 기술된 NLRP3, ASC, CAP1, IL-18, IL-1β, LCN-2, S100A8, 또는 S100A9 단백질을 코딩하는 핵산을 표적화하기 위해 임의의 다수의 적절한 안티센스 핵산을 쉽게 선택하고 합성할 수 있다. NLRP3, ASC, CAP1, IL-18, IL-1β, LCN-2, S100A8, 또는 S100A9 단백질을 코딩하는 핵산을 표적화하는 안티센스 핵산은 Integrated DNA Technologies 웹사이트에서 입수가능한 소프트웨어를 사용하여 설계될 수 있다.
안티센스 핵산을 생성하는 데 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예는 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 위부톡소신, 슈도우라실, 케오신, 2-티오시토신, 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오도우라실, 하이포잔틴, 잔틴, 4-아세틸시토신, 5-(카르복시히드록실메틸) 우라실, 5-카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카르복시메틸아미노메틸우라실, 디히드로우라실, 베타-D-갈락토실케오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 5-메틸시토신, N6-아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실케오신, 5'-메톡시카르복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 우라실-5-옥시아세트산(v), 5-메틸-2-티오우라실, 3-(3-아미노-3-N-2-카르복시프로필) 우라실, (acp3)w, 및 2,6-디아미노푸린을 포함한다. 대안적으로, 안티센스 핵산은 소정 핵산이 안티센스 배향으로 서브클로닝된 발현 벡터를 사용하여 생물학적으로 생성될 수 있다(즉, 삽입된 핵산으로부터 전사된 RNA는 관심 표적 핵산에 대해 안티센스 배향일 것이다).
본원에 기술된 안티센스 핵산 분자는 시험관 내에서 제조되어 대상체, 예를 들어 인간 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 안티센스 핵산 분자는 NLRP3, ASC 또는 CAP1 단백질을 코딩하는 세포 mRNA 및/또는 게놈 DNA와 혼성화하거나 이에 결합하여 예를 들어, 전사 및/또는 번역의 억제에 의해 발현을 억제하도록 원위치에서 생성될 수 있다. 혼성화는 안정한 듀플렉스를 형성하기 위해 통상적인 뉴클레오티드 상보성에 의해 이루어지거나, 예를 들어, DNA 듀플렉스에 결합하는 안티센스 핵산 분자의 경우에는 이중 나선의 주요 홈에서의 특이적 상호작용을 통해 이루어질 수 있다. 안티센스 핵산 분자는 벡터(예를 들어, 아데노바이러스 벡터, 렌티바이러스, 또는 레트로바이러스)를 이용해 포유류 세포에 전달될 수 있다.
안티센스 핵산은 α-아노머 핵산 분자일 수 있다. α-아노머 핵산 분자는 상보성 RNA와 특이적 이중-가닥 하이브리드를 형성하며, 이때 가닥들은 일반적인 β-단위와는 달리 서로 평행하게 이어진다(문헌[Gaultier et al., Nucleic Acids Res.15:6625-6641, 1987]). 안티센스 핵산은 또한 키메라 RNA-DNA 유사체(문헌[Inoue et al., FEBS Lett. 215:327-330, 1987]) 또는 2'-O-메틸리보뉴클레오티드(문헌[Inoue et al., Nucleic Acids Res. 15:6131-6148, 1987])를 포함할 수 있다.
억제성 핵산의 또 다른 예로는 NLRP3, ASC, CAP1, LCN-2, IL-18, IL-1β, S100A8 또는 S100A9 mRNA를 코딩하는 핵산에 대한 특이성, 예를 들어 서열 번호 38~57 중 어느 하나에 대한 특이성을 갖는 리보자임이 있다. 리보자임은 mRNA와 같은 단일-가닥 핵산(리보자임은 이에 대한 상보성 영역을 가짐)을 절단할 수 있는, 리보뉴클레아제 활성을 갖는 촉매 RNA 분자이다. 따라서, 리보자임(예를 들어, (문헌[Haselhoff and Gerlach, Nature 334:585-591, 1988]에 기술되어 있는) 해머헤드 리보자임)은 mRNA 전사체를 촉매적으로 절단함으로써, mRNA에 의해 코딩된 단백질의 번역을 억제하는 데 사용될 수 있다. NLRP3, ASC, CAP1, LCN-2, IL-18, IL-1β, S100A8, 또는 S100A9 mRNA는 RNA 분자 풀로부터 특이적 리보뉴클레아제 활성을 갖는 촉매 RNA를 선발하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bartel et al., Science 261:1411-1418, 1993]을 참조한다.
대안적으로, 본원에 개시된 NLRP3, ASC, CAP1, LCN-2, IL-18, IL-1β, S100A8, 또는 S100A9 mRNA 서열에 대하여 특이성을 갖는 리보자임. 예를 들어, 활성 부위의 뉴클레오티드 서열이 NLRP3, ASC, CAP1, LCN-2, IL-18, IL-1β, S100A8 또는 S100A9 mRNA 내의 절단될 뉴클레오티드 서열에 상보성인 Tetrahymena L-19 IVS RNA의 유도체가 구축될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,987,071호 및 미국 특허 제5,116,742호 참조).
억제성 핵산은 또한 삼중 나선 구조를 형성하는 핵산 분자일 수 있다. 예를 들어, NLRP3, ASC, CAP1, LCN-2, IL-18, IL-1β, S100A8, 또는 S100A9 폴리펩티드의 발현은 NLRP3, ASC, CAP1, LCN-2, IL-18, IL-1β, S100A8, 또는 S100A9 폴리펩티드를 코딩하는 유전자의 조절 영역(예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서, 예를 들어, 전사 개시 시작 스테이트의 적어도 1 kb, 2 kb, 3 kb, 4 kb, 또는 5 kb 상류에 있는 서열)에 상보성인 뉴클레오티드 서열을 표적화하여, 표적 세포에서 이 유전자의 전사를 방지하는 삼중 나선 구조를 형성함으로써 억제될 수 있다. 일반적으로, 문헌[Maher, Bioassays 14(12):807-15, 1992]; 문헌[Helene, Anticancer Drug Des. 6(6):569-84, 1991]; 및 문헌[Helene, Ann. N.Y. Acad. Sci. 660:27-36, 1992]을 참조한다.
다양한 실시 형태에서, 억제성 핵산은, 예를 들어 분자의 용해도, 안정성, 또는 혼성화를 향상시키기 위해 당 모이어티, 염기 모이어티, 또는 포스페이트 백본에서 변형될 수 있다. 예를 들어, 핵산의 디옥시리보스 포스페이트 백본은 펩티드 핵산을 생성하도록 변형될 수 있다(예를 들어, 문헌[Hyrup et al., Bioorganic Medicinal Chem.4(1):5-23, 1996] 참조). 펩티드 핵산(PNA)은, 디옥시리보스 포스페이트 백본이 슈도펩티드 골격으로 대체되고 4개의 천연 핵염기만 유지된 핵산 모방체, 예를 들어 DNA 모방체이다. PNA의 중성 백본은 낮은 이온 강도 조건 하에서 RNA 및 DNA에 대한 특이적 혼성화를 가능하게 한다. PNA 올리고머는 표준 고상 펩티드 합성 프로토콜을 이용해 합성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Perry-O'Keefe et al., Proc.Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:14670-675, 1996] 참조). PNA는, 예를 들어 전사 또는 번역 정지를 유도하거나 복제를 억제함으로써, 유전자 발현의 서열-특이적 조절을 위한 안티센스 또는 항유전자 제제로서 사용될 수 있다.
제약 조성물
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제(예를 들어, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 임의의 NLRP3 길항제)는, 이 화학물질 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제, 및 선택적으로, 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 제약 조성물로서 투여된다.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제는 NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제, 및 선택적으로, 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 제약 조성물로서 투여된다. 바람직하게는 제약 조성물은 NLRP3 길항제 및 항-TNFα제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제는 하나 이상의 통상적인 제약 부형제와 조합하여 투여될 수 있다. 제약상 허용가능한 부형제는 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 폴록사머 또는 기타 유사한 중합체성 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 인산염, 트리스, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 및 양모지를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기술된 NLRP3 길항제의 전달을 향상시키기 위해, 시클로덱스트린, 예컨대 α-, β, 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-β-시클로데스트린을 포함한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 기타 가용화된 유도체가 또한 사용될 수 있다. 0.005% 내지 100%의 범위의 본원에 기술된 바와 같은 NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제(이때 잔부는 무독성 부형제로 구성됨)를 함유하는 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 고려되는 조성물은 0.001%~100%, 일 실시 형태에서 0.1~95%, 또 다른 실시 형태에서 75~85%, 추가 실시 형태에서 20~80%의 NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제를 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 당업자에게 알려져 있거나 명백할 것이며, 예를 들어, 문헌[Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)]을 참조한다.
투여 경로 및 조성물 성분
일부 실시 형태에서, NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제(예를 들어, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 임의의 예시적인 NLRP3 길항제 또는 항-TNFα제) 또는 이의 제약 조성물은 임의의 허용된 투여 경로로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 허용가능한 투여 경로는 협측, 피부, 자궁경내, 부비강내, 기관내, 장내, 경막외, 간질, 복부내, 동맥내, 기관지내, 활액낭내, 뇌내, 연수조내, 관상동맥내, 피내, 담관내, 십이지장내, 경막내, 표피내, 식도내, 위내, 치은내, 회장내, 림프관내, 골수내, 뇌막내, 근육내, 난소내, 복강내, 전립선내, 폐내, 부비동내, 척수내, 활액내, 고환내, 척수강내, 관내, 종양내, 자궁내, 혈관내, 정맥내, 비강내, 비위관내, 경구, 비경구, 경피적, 경막주위, 직장내, 호흡(흡입), 피하, 설하, 점막하, 국소, 경피, 경점막, 경기관, 요관, 요도 및 질내를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에서, 바람직한 투여 경로는 비경구(예를 들어, 종양내) 경로이다.
조성물은 비경구 투여용으로 제형화될 수 있으며, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 또는 심지어 복강내 경로를 통한 주사용으로 제형화될 수 있다. 통상적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서의 주사제로 제조될 수 있고, 주사 전 액체 첨가시 용액 또는 현탁액을 제조하는 데 사용하기에 적합한 고체 형태가 제조될 수도 있고, 제제는 유화될 수도 있다. 이러한 제형의 제조는 본 발명의 관점에서 당업자에게 공지될 것이다.
주사제 용도에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액; 호마유, 낙화생유, 또는 수성 프로필렌글리콜을 포함하는 제형; 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하며, 용이하게 주입될 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 또한, 제조 및 보관의 조건하에서 안정적이어야 하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다.
담체는 또한, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 및 액체 폴리에틸렌글리콜 등), 이들의 적절한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 예방될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 조성물의 흡수는 조성물에 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 지속될 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요한 양의 활성 화합물(즉, NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제)을, 필요에 따라, 위에 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 혼입한 후 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균 활성 성분을, 기본 분산매 및 위에 열거된 것들로부터의 다른 필요 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분과 미리 멸균-여과된 용액으로부터의 추가적으로 원하는 임의의 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
종양내 주사는, 예를 들어 문헌[Lammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems” Neoplasia. 2006, 10, 788-795]에 논의되어 있다.
특정 실시 형태에서, 본원에 개시된 화학물질(즉, NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제) 또는 이의 제약 조성물은 소화관 또는 위장관에의 국부적 국소 투여, 예를 들어 직장내 투여에 적합하다. 직장용 조성물은 관장제, 직장용 젤, 직장용 폼, 직장용 에어로졸, 좌약, 젤리 좌약, 및 관장제(예를 들어, 정체 관장제)를 제한 없이 포함한다.
젤, 크림, 관장제, 또는 직장용 좌약으로서의 직장용 조성물에 사용될 수 있는 약리학적으로 허용가능한 부형제는 코코아 버터 글리세리드, 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 중합체, PEG(예컨대 PEG 연고), 글리세린, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 폴록사머, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물인 바셀린, 무수 라놀린, 상어 간유, 나트륨 사카리네이트, 멘톨, 스위트 아몬드유, 소르비톨, 벤조산나트륨, 아녹시드(anoxid) SBN, 바닐라 정유, 에어로졸, 페녹시에탄올 중의 파라벤, 나트륨 메틸 p-옥시벤조에이트, 나트륨 프로필 p-옥시벤조에이트, 디에틸아민, 카보머, 카보폴, 메틸옥시벤조에이트, 마크로골 세토스테아릴 에테르, 코코일 카프릴로카프레이트, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 액체 파라핀, 잔탄 검, 카르복시-메타비술파이트, 에데트산나트륨, 벤조산나트륨, 칼륨 메타비술파이트, 자몽씨 추출물, 메틸 술포닐 메탄(MSM), 락트산, 글리신, 비타민 A 및 E와 같은 비타민, 및 아세트산칼륨 중 임의의 하나 이상을 제한 없이 포함한다.
특정 실시 형태에서, 좌약은 화학물질(즉, NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제)을, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체라서 직장에서 용해되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 직장내 투여를 위한 조성물은 관장제의 형태이다.
다른 실시 형태에서, 본원에 개시된 NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제, 또는 이의 제약 조성물은 경구 투여(예를 들어, 고체 또는 액체 투여 형태)에 의해 소화관 또는 위장관에 국부적으로 전달하기에 적합하다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 산제, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제는 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 함습제, d) 우뭇가사리, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물 또한, 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당과, 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용한 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
일 실시 형태에서, 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 환제 또는 정제의 형태를 가지므로 조성물은 본원에 제공된 NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제와 함께, 희석제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산이칼슘 등; 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘 등; 및 결합제, 예컨대 전분, 아카시아검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 등을 함유할 수 있다. 다른 고체 투여 형태에서, 분말, 마룸(marume), (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일, PEG, 폴록사머 124 또는 트리글리세리드 중의) 용액 또는 현탁액이 캡슐(젤라틴 또는 셀룰로오스 기재 캡슐)에 캡슐화된다. 하나 이상의 화학물질(즉, NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제) 또는 추가 활성제들이 물리적으로 분리된 단위 투여 형태, 예를 들어 각각의 약물의 과립을 갖는 캡슐(또는 캡슐 내 정제); 2층 정제; 2분획 젤 캡슐 등이 또한 고려된다. 장용 코팅형 또는 지연 방출형 경구 투여 형태가 또한 고려된다.
생리학적으로 허용가능한 다른 화합물은 습윤제, 유화제, 분산제, 또는 미생물의 성장 또는 작용을 예방하는 데 특히 유용한 보존제를 포함한다. 다양한 보존제가 잘 알려져 있고, 예를 들어 페놀 및 아스코르브산을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 부형제는 멸균된 것이며, 바람직하지 않은 물질을 일반적으로 함유하지 않는다. 이들 조성물은 종래의 잘 알려진 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 정제 및 캡슐과 같은 다양한 경구 투여 형태의 부형제에 있어서, 멸균은 필요하지 않다. USP/NF 표준이면 일반적으로 충분하다.
특정 실시 형태에서, 고체 경구 투여 형태는 화학적 및/또는 구조적으로 조성물이 NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제를 위 또는 하부 위장, 예를 들어 상행 결장 및/또는 횡행 결장 및/또는 원위 결장 및/또는 소장으로 전달하도록 만드는 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 제형화 기술은, 예를 들어 문헌[Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13,776-802]에 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
예로는 상부 위장 표적화 기술, 예를 들어 Accordion Pill(Intec Pharma), 플로팅 캡슐, 및 점막 벽에 부착할 수 있는 물질이 포함된다.
다른 예로는 하부-위장 표적화 기술이 포함된다. 장관의 다양한 영역을 표적화하기 위해, 여러 장용/pH-반응성 코팅 및 부형제를 사용할 수 있다. 통상적으로 이들 물질은 원하는 약물 방출의 위장 영역에 기초하여 선택된, 특정 pH 범위에서 용해되거나 분해되도록 설계된 중합체이다. 이들 물질은 또한, 산 불안정성 약물을 위액으로부터 보호하거나, 활성 성분이 상부 위장에 자극적일 수 있는 경우에는 노출을 제한하는 기능을 한다(예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 계열, Coateric(폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, Eudragit 계열(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체), 및 Marcoat). 다른 기술은 위장관의 국부 세균총에 반응하는 투여 형태, 압력-제어 결장 전달 캡슐, 및 Pulsincap을 포함한다.
안구 조성물은 비스코겐(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 글리세린, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜); 안정화제(예를 들어, Pluronic(삼중블록 공중합체), 시클로덱스트린); 보존제(예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, ETDA, SofZia(보론산, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 및 염화아연; Alcon Laboratories, Inc.), Purite(안정화된 옥시클로로 착물; Allergan, Inc.)) 중 임의의 하나 이상을 제한 없이 포함할 수 있다.
국소 조성물은 연고 및 크림을 포함할 수 있다. 연고는, 통상적으로 페트롤라툼 또는 기타 석유 유도체를 기반으로 하는 반고체 제제이다. 선택된 활성제(즉, NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제)를 함유하는 크림은 통상적으로 점성 액체 또는 반고체 에멀젼(종종 수중유 또는 유중수 중 어느 하나)이다. 크림 베이스는 통상적으로 물로 세척할 수 있으며, 유상, 유화제, 및 수상을 함유한다. 때로는 "내부"상이라고도 하는 유상은 일반적으로 페트롤라툼 및 세틸 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올로 이루어져 있고; 수상은 반드시 그런 것은 아니지만 일반적으로 부피가 유상보다 크고, 일반적으로 함습제를 함유한다. 크림 제형 중의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성, 또는 양쪽성 계면활성제이다. 다른 담체 또는 비히클에서와 같이, 연고 베이스는 불활성이고, 안정적이고, 비자극성이고, 비감작성이어야 한다.
임의의 전술한 실시 형태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 지질, 이중층간 가교 다층 소포(multilamellar vesicle), 생분해성 폴리(D,L-락틱-코-글리콜산)[PLGA]-기반 또는 폴리 무수물-기반 나노입자 또는 마이크로입자, 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층.
바람직하게는 상기 제약 조성물 실시 형태는 NLRP3 길항제를 포함한다.
더 바람직하게는 제약 조성물은 NLRP3 길항제 및 항-TNFα제를 포함한다.
관장 제형
일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 임의의 항-TNFα제 및/또는 NLRP3 길항제를 함유하는 관장 제형은 "즉시 사용 가능한" 형태로 제공된다.
일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 화학물질을 함유하는 관장 제형은 하나 이상의 키트 또는 팩으로 제공된다. 특정 실시 형태에서, 키트 또는 팩은 함께 혼합될 때 원하는 제형을 (예를 들어, 현탁액으로서) 제공하는, 개별적으로 포함/패키징된 2개 이상의 성분, 예를 들어 2개의 성분을 포함한다. 이들 실시 형태 중 특정한 것에서, 2성분 시스템은 제1 성분 및 제2 성분을 포함하며,(i) (예를 들어, 사셰에 담긴) 제1 성분은 (본원에 개시된 바와 같은) NLPR3 길항제 및/또는 항-TNFα제 및 선택적으로, 제약상 허용가능한 하나 이상의 부형제(예를 들어, 함께 고체 제제로서 제형화됨, 예를 들어, 함께 습식 과립형 고체 제제로서 제형화됨)를 포함하고; (ii) (예를 들어 바이알 또는 병에 담긴) 제2 성분은 함께 액체 담체를 형성하는 하나 이상의 액체 및 선택적으로, 제약상 허용가능한 하나 이상의 다른 부형제를 포함한다. 사용 전(예를 들어, 사용 직전)에, (i)과 (ii)의 내용물을 조합하여 원하는 관장 제형을, 예를 들어 현탁액으로서 형성한다. 다른 실시 형태에서, 성분 (i) 및 (ii) 각각은 자체의 개별 키트 또는 팩으로 제공된다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 액체 각각은 물, 또는 생리학적으로 허용가능한 용매, 또는 물과 생리학적으로 허용가능한 하나 이상의 용매의 혼합물이다. 통상적인 이러한 용매는 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜을 제한 없이 포함한다. 특정 실시 형태에서, 하나 이상의 액체 각각은 물이다. 다른 실시 형태에서, 하나 이상의 액체 각각은 오일, 예를 들어 제약 제제에 일반적으로 사용되는 천연 오일 및/또는 합성 오일이다.
본원에 기술된 제약 제품에 사용될 수 있는 추가 제약 부형제 및 담체는 여러 핸드북(예를 들어, 문헌[D. E. Bugay and W. P. Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, New York, 1999)], 문헌[E-M Hoepfner, A. Reng and P. C. Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor, Munich, 2002)] 및 문헌[H. P. Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe f
Figure pct00786
r Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete (Edition Cantor Aulendorf, 1989)])에 열거되어 있다.
일부 실시 형태에서, 제약상 허용가능한 하나 이상의 부형제 각각은 증점제, 점도 향상제, 증량제, 점막접착제, 투과 촉진제, 완충제, 보존제, 희석제, 결합제, 활택제, 글리단트, 붕해제, 충전제, 가용화제, pH 조절제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 습윤 또는 유화제, 현탁제, 안료, 착색제, 등장화제, 킬레이트제, 유화제, 및 진단제로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 제약상 허용가능한 하나 이상의 부형제 각각은 증점제, 점도 향상제, 점막접착제, 완충제, 보존제, 희석제, 결합제, 활택제, 글리단트, 붕해제, 및 충전제로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 제약상 허용가능한 하나 이상의 부형제 각각은 증점제, 점도 향상제, 증량제, 점막접착제, 완충제, 보존제, 및 충전제로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 제약상 허용가능한 하나 이상의 부형제 각각은 희석제, 결합제, 활택제, 글리단트, 및 붕해제로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
증점제, 점도 향상제, 및 점막접착제의 예는 검, 예를 들어, 잔탄검, 구아검, 로커스트빈검, 트래거캔스검, 카라야검, 가티검, 촐라검, 실리엄시드검, 및 아라비아검; 폴리(카르복실산-함유)계 중합체, 예컨대 강한 수소-결합기를 갖는 폴리(아크릴, 말레, 이타콘, 시트라콘, 히드록시에틸 메타크릴 또는 메타크릴) 산, 또는 이들의 유도체, 예컨대 염 및 에스테르; 셀룰로오스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 이들의 셀룰로오스 에스테르 또는 에테르 또는 유도체 또는 염; 몬모릴로나이트 점토, 예를 들어, Veegun, 아타풀자이트 점토와 같은 점토; 다당류, 예컨대 덱스트란, 펙틴, 아밀로펙틴, 한천, 만난 또는 폴리갈락투론산 또는 전분, 예컨대 히드록시프로필 전분 또는 카르복시메틸 전분; 폴리펩티드, 예컨대 카세인, 글루텐, 젤라틴, 피브린 글루; 키토산, 예를 들어 락테이트 또는 글루타메이트 또는 카르복시메틸 키틴; 글리코사미노글리칸, 예컨대 히알루론산; 알긴산의 금속 또는 수용성 염, 예컨대 알긴산나트륨 또는 알긴산마그네슘; 스클로글루칸; 산화비스무트 또는 산화알루미늄 함유 접착제; 아테로콜라겐; 폴리비닐 중합체, 예컨대 카르복시비닐 중합체; 폴리비닐피롤리돈(포비돈); 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐메틸 에테르, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 등; 폴리카르복실화 비닐 중합체, 예컨대 상기 언급된 바와 같은 폴리아크릴산; 폴리실록산; 폴리에테르; 폴리에틸렌 옥사이드 및 글리콜; 폴리알콕시 및 폴리아크릴아미드, 이들의 유도체 및 염을 제한 없이 포함한다. 바람직한 예는 셀룰로오스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 이들의 셀룰로오스 에스테르 또는 에테르 또는 유도체 또는 염(예를 들어, 메틸셀룰로오스); 및 폴리비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(포비돈)을 포함할 수 있다.
보존제의 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈옥소늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트리미드, 세파조늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 도미펜 브로마이드(Bradosol®), 티오메르살, 페닐질산수은, 페닐아세트산수은, 페닐보론산수은, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐 에틸 알코올, 클로로헥시딘, 폴리헥사메틸렌 바이구아니드, 과붕산나트륨, 이미다졸리디닐 우레아, 소르브산, Purite®, Polyquart®, 및 과붕산나트륨 사수화물 등을 제한 없이 포함한다.
특정 실시 형태에서, 보존제는 파라벤, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 파라벤은 알킬 치환된 4-히드록시벤조에이트, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르이다. 특정 실시 형태에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 특정 실시 형태에서, 보존제는 메틸 4-히드록시벤조에이트(메틸파라벤), 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르, 프로필 4-히드록시벤조에이트(프로필파라벤), 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이들의 조합이다.
완충제의 예는 인산염 완충 시스템(인산이수소나트륨 이수화물, 인산이나트륨 12수화물, 이염기성 인산나트륨, 무수 일염기성 인산나트륨), 중탄산염 완충 시스템, 및 중황산염 완충 시스템을 제한 없이 포함한다.
붕해제의 예는 카멜로스 칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 카멜로스, 크로스카멜로스 나트륨, 부분 예비젤라틴화 전분, 건조 전분, 카르복시메틸 전분 나트륨, 크로스포비돈, 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌소르비탄 올레에이트), 전분, 전분글리콜산나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스 예비젤라틴화 전분, 점토, 셀룰로오스, 알기닌, 검 또는 가교된 중합체, 예컨대, 가교된 PVP(GAF Chemical Corp의 Polyplasdone XL)를 제한 없이 포함한다. 특정 실시 형태에서, 붕해제는 크로스포비돈이다.
글리단트 및 활택제(응집 억제제)의 예는 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 콜로이드 실리카, 스테아르산, 수성 이산화규소, 합성 규산마그네슘, 미세 과립형 산화규소, 전분, 라우릴황산나트륨, 보론산, 산화마그네슘, 왁스, 경화유, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 스테아르산 글리세롤 베헤네이트, 폴리에틸렌글리콜, 및 광유를 제한 없이 포함한다. 특정 실시 형태에서, 글리단트/활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 및/또는 콜로이드 실리카, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및/또는 탈크이다.
"충전제" 또는 "증량제"라고도 하는 희석제의 예는 인산이칼슘 이수화물, 황산칼슘, 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물), 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 카올린, 염화나트륨, 건조 전분, 가수분해된 전분, 예비젤라틴화 전분, 이산화규소, 이산화티타늄, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 분당을 제한 없이 포함한다. 특정 실시 형태에서, 희석제는 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물)이다.
결합제의 예는 전분, 예비젤라틴화 전분, 젤라틴, 당(수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 락토스, 및 소르비톨 포함), 폴리에틸렌글리콜, 왁스, 천연검 및 합성검, 예컨대 아카시아, 트래거캔스, 알긴산나트륨 셀룰로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 및 veegum 포함), 및 합성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산/폴리메타크릴산, 및 폴리비닐피롤리돈(포비돈)을 제한 없이 포함한다. 특정 실시 형태에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈(포비돈)이다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 화학물질을 함유하는 관장 제형은 물 및 다음 부형제 중 하나 이상(예를 들어, 전부)을 포함한다:
하나 이상(예를 들어, 1종, 2종, 또는 3종)의 증점제, 점도 향상제, 결합제, 및/또는 점막접착제(예를 들어, 셀룰로오스 또는 이의 셀룰로오스 에스테르 또는 에테르 또는 유도체 또는 염(예를 들어, 메틸셀룰로오스); 및 폴리비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(포비돈));
하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 2종)의 보존제, 예컨대 파라벤, 예를 들어 메틸 4-히드록시벤조에이트(메틸파라벤), 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르, 프로필 4-히드록시벤조에이트(프로필파라벤), 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이들의 조합;
하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 2종)의 완충제, 예컨대 인산염 완충 시스템(예를 들어, 인산이수소나트륨 이수화물, 인산이나트륨 12수화물);
하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 2종)의 글리단트 및/또는 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및/또는 탈크;
하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 1종)의 붕해제, 예컨대 크로스포비돈; 및
하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 1종)의 희석제, 예컨대 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물).
이들 실시 형태 중 특정한 것에서, NLRP3 길항제는 화학식 I~XII 중 어느 하나의 화합물 또는 표 1~18 중 어느 하나에 예시된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정이다.
특정 실시 형태에서, 본원에 개시된 NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제를 함유하는 관장 제형은 물, 메틸셀룰로오스, 포비돈, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 인산이수소나트륨 이수화물, 인산이나트륨 12수화물, 크로스포비돈, 락토스 일수화물, 스테아르산마그네슘, 및 탈크를 포함한다. 이들 실시 형태 중 특정한 것에서, NLRP3 길항제는 화학식 I~XII 중 어느 하나의 화합물 또는 표 1~18 중 어느 하나에 예시된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정이다.
특정 실시 형태에서, 본원에 개시된 NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제를 함유하는 관장 제형은 하나 이상의 키트 또는 팩으로 제공된다. 특정 실시 형태에서, 키트 또는 팩은 함께 혼합될 때 원하는 제형을 (예를 들어, 현탁액으로서) 제공하는, 개별적으로 포함/패키징된 2개의 성분을 포함한다. 이들 실시 형태 중 특정한 것에서, 2성분 시스템은 제1 성분 및 제2 성분을 포함하며, (i) (예를 들어, 사셰에 담긴) 제1 성분은 본원에 개시된 NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제(본원에 개시된 바와 같음) 및 제약상 허용가능한 하나 이상의 부형제(예를 들어, 함께 고체 제제로서 제형화됨, 예를 들어, 함께 습식 과립형 고체 제제로서 제형화됨)를 포함하고; (ii) (예를 들어 바이알 또는 병에 담긴) 제2 성분은 함께 액체 담체를 형성하는 하나 이상의 액체 및 제약상 허용가능한 하나 이상의 다른 부형제를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 성분 (i) 및 (ii) 각각은 자체의 개별 키트 또는 팩으로 제공된다.
이들 실시 형태 중 특정한 것에서, 성분 (i)은 본원에 개시된 NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα(예를 들어, 화학식 I~XII 중 어느 하나의 화합물 또는 표 1~18 중 어느 하나에 예시된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정) 및 다음 부형제 중 하나 이상(예를 들어, 전부)을 포함한다:
(a) 하나 이상(예를 들어, 1종)의 결합제(예를 들어, 폴리비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(포비돈));
(b) 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 2종)의 글리단트 및/또는 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및/또는 탈크;
(c) 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 1종)의 붕해제, 예컨대 크로스포비돈; 및
(d) 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 1종)의 희석제, 예컨대 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물).
특정 실시 형태에서, 성분 (i)은 약 40 중량% 내지 약 80 중량%(예를 들어, 약 50 중량% 내지 약 70 중량%, 약 55 중량% 내지 약 70 중량%; 약 60 중량% 내지 약 65 중량%; 예를 들어, 약 62.1 중량%)의 NLRP4 길항제(예를 들어, 화학식 I~XII 중 어느 하나의 화합물 또는 표 1~18 중 어느 하나에 예시된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정) 및/또는 항-TNFα제를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 성분 (i)은 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어, 약 1.5 중량% 내지 약 4.5 중량%, 약 2 중량% 내지 약 3.5 중량%; 예를 들어, 약 2.76 중량%)의 결합제(예를 들어, 포비돈)를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 성분 (i)은 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어, 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%; 약 2 중량%; 예를 들어, 약 1.9 중량%)의 붕해제(예를 들어, 크로스포비돈)를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 성분 (i)은 약 10 중량% 내지 약 50 중량%(예를 들어, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 약 25 중량% 내지 약 35 중량%; 예를 들어, 약 31.03 중량%)의 희석제(예를 들어, 락토스, 예를 들어 락토스 일수화물)를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 성분 (i)은 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 3 중량%)의 글리단트 및/또는 활택제를 포함한다.
특정 실시 형태에서(예를 들어, 성분 (i)이 하나 이상의 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘을 포함하는 경우), 성분 (i)은 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%(예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%; 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%; 예를 들어, 약 0.27 중량%)의 활택제(예를 들어, 스테아르산마그네슘)를 포함한다.
특정 실시 형태에서(성분 (i)이 하나 이상의 활택제, 예컨대 탈크를 포함하는 경우), 성분 (i)은 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어, 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 1.5 중량% 내지 약 2.5 중량%, 약 1.8 중량% 내지 약 2.2 중량%; 약 1.93 중량%)의 활택제(예를 들어, 탈크)를 포함한다.
이들 실시 형태 중 특정한 것에서, 상기 (a), (b), (c), 및 (d) 각각이 존재한다.
바람직하게는 상기 관장 제형 실시 형태는 NLRP3 길항제를 포함한다.
더 바람직하게는 관장 제형은 NLRP3 길항제 및 항-TNFα제를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 성분 (i)은 표 A에 나타낸 바와 같은 성분 및 양을 포함한다.
[표 A]
Figure pct00787
Figure pct00788
특정 실시 형태에서, 성분 (i)은 표 B에 나타낸 바와 같은 성분 및 양을 포함한다.
[표 B]
Figure pct00789
특정 실시 형태에서, 성분 (i)은 습식 과립형 고체 제제로서 제형화된다. 이들 실시 형태 중 특정한 것에서, 성분의 내부상(NLRP3 길항제, 붕해제, 및 희석제)은 고전단 과립기에서 조합되고 혼합된다. 결합제(예를 들어, 포비돈)는 물에 용해되어 과립화 용액을 형성한다. 이 용액은 내부상 혼합물에 첨가되어 과립을 생성시킨다. 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 과립 형성은 고분자 결합제와 내부상 물질의 상호작용에 의해 촉진되는 것으로 여겨진다. 과립이 형성되고 건조되면, 외부상(예를 들어, 건조 과립의 고유 성분이 아닌 하나 이상의 활택제)이 건조 과립에 첨가된다. 과립의 활택성은, 특히 패키징을 위한 과립의 유동성에 중요하다고 여겨진다.
전술한 실시 형태 중 특정한 것에서, 성분 (ii)는 물 및 다음 부형제 중 하나 이상(예를 들어, 전부)을 포함한다:
(a') 하나 이상(예를 들어, 1종, 2종, 예를 들어 2종)의 증점제, 점도 향상제, 결합제, 및/또는 점막접착제(예를 들어, 셀룰로오스 또는 이의 셀룰로오스 에스테르 또는 에테르 또는 유도체 또는 염(예를 들어, 메틸셀룰로오스); 및 폴리비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(포비돈));
(b') 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 2종)의 보존제, 예컨대 파라벤, 예를 들어 메틸 4-히드록시벤조에이트(메틸파라벤), 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르, 프로필 4-히드록시벤조에이트(프로필파라벤), 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이들의 조합; 및
(c') 하나 이상(예를 들어, 1종 또는 2종, 예를 들어 2종)의 완충제, 예컨대 인산염 완충 시스템(예를 들어, 인산이수소나트륨 이수화물, 인산이나트륨 12수화물).
전술한 실시 형태 중 특정한 것에서, 성분 (ii)는 물 및 다음 부형제 중 하나 이상(예를 들어, 전부)을 포함한다:
(a'') 제1 증점제, 점도 향상제, 결합제, 및/또는 점막접착제(예를 들어, 셀룰로오스 또는 이의 셀룰로오스 에스테르 또는 에테르 또는 유도체 또는 염(예를 들어, 메틸셀룰로오스));
(a''') 제2 증점제, 점도 향상제, 결합제, 및/또는 점막접착제(예를 들어, 폴리비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(포비돈));
(b'') 제1 보존제, 예컨대 파라벤, 예를 들어 프로필 4-히드록시벤조에이트(프로필파라벤), 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르;
(b'') 제2 보존제, 예컨대 파라벤, 예를 들어 메틸 4-히드록시벤조에이트(메틸파라벤), 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르;
(c'') 제1 완충제, 예컨대 인산염 완충 시스템(예를 들어, 인산이나트륨 12수화물);
(c''') 제2 완충제, 예컨대 인산염 완충 시스템(예를 들어, 인산이수소나트륨 이수화물).
특정 실시 형태에서, 성분 (ii)는 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%; 예를 들어, 약 1.4 중량%)의 (a'')를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 성분 (ii)는 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%; 예를 들어, 약 1.0 중량%)의 (a''')를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 성분 (ii)는 약 0.005 중량% 내지 약 0.1 중량%(예를 들어, 약 0.005 중량% 내지 약 0.05 중량%; 예를 들어, 약 0.02 중량%)의 (b'')를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 성분 (ii)는 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%(예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 0.5 중량%; 예를 들어, 약 0.20 중량%)의 (b''')를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 성분 (ii)는 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%(예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 0.5 중량%; 예를 들어, 약 0.15 중량%)의 (c'')를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 성분 (ii)는 약 0.005 중량% 내지 약 0.5 중량%(예를 들어, 약 0.005 중량% 내지 약 0.3 중량%; 예를 들어, 약 0.15 중량%)의 (c''')를 포함한다.
이들 실시 형태 중 특정한 것에서, (a'') 내지 (c''') 각각이 존재한다.
특정 실시 형태에서, 성분 (ii)는 물(100%까지) 및 표 C에 나타낸 바와 같은 성분 및 양을 포함한다.
[표 C]
Figure pct00790
Figure pct00791
특정 실시 형태에서, 성분 (ii)는 물(100%까지) 및 표 D에 나타낸 바와 같은 성분 및 양을 포함한다.
[표 D]
Figure pct00792
즉시 사용 가능한 관장제는 일반적으로, 사용 후 버리는 "1회용" 밀봉 플라스틱 또는 유리 용기에 제공된다. 중합체성 재료로 형성된 것들은 바람직하게는, 무지원 환자의 사용 용이성을 위해 충분한 가요성을 갖는다. 일반적인 플라스틱 용기는 폴리에틸렌으로 제조될 수 있다. 이들 용기는 직장에 직접 도입하기 위한 팁을 포함할 수 있다. 이러한 용기는 또한, 용기와 팁 사이에 튜브를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 팁은 사용 전에 제거되는 보호 쉴드를 구비한다. 선택적으로, 팁은 환자 순응도를 개선하기 위해 활택제를 갖는다.
일부 실시 형태에서, 관장 제형(예를 들어, 현탁액)은 별개의 용기에서 제조된 후 전달을 위한 병에 부어진다. 특정 실시 형태에서, 병은 플라스틱 병(예를 들어, 병을 압착하여 전달을 가능하게 하기 위하여 가요성)이며, 이는 폴리에틸렌 병(예를 들어, 백색)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 병은 현탁액 또는 용액이 담긴 단일챔버 병이다. 다른 실시 형태에서, 병은 각각의 챔버에 개별 혼합물 또는 용액이 담긴 멀티챔버 병이다. 또 다른 실시 형태에서, 병은 직장에 직접 도입하기 위한 팁 또는 직장 캐뉼라를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 관장 제형은 플라스틱 병, 파쇄성 캡슐, 및 직장 캐뉼라와 단일 흐름 팩을 포함하는 장치로 전달될 수 있다.
투여량
투여량은 환자의 요건, 치료되는 병태의 중증도, 및 사용되는 특정 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대해 적절한 투여량의 결정은 의료 분야의 당업자에 의해 정해질 수 있다. 총 일일 투여량은 하루 종일 조금씩 또는 연속 전달을 제공하는 수단에 의해 나누어 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 NLRP3 길항제는 약 0.001 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg(예를 들어, 약 0.001 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 150 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 1 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 0.5 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 0.1 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 150 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 1 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 0.5 mg/Kg)의 투여량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 관장 제형은 약 1 mL 내지 약 3000 mL(예를 들어, 약 1 mL 내지 약 2000 mL, 약 1 mL 내지 약 1000 mL, 약 1 mL 내지 약 500 mL, 약 1 mL 내지 약 250 mL, 약 1 mL 내지 약 100 mL, 약 10 mL 내지 약 1000 mL, 약 10 mL 내지 약 500 mL, 약 10 mL 내지 약 250 mL, 약 10 mL 내지 약 100 mL, 약 30 mL 내지 약 90 mL, 약 40 mL 내지 약 80 mL, 약 50 mL 내지 약 70 mL; 예를 들어, 약 1 mL, 약 5 mL, 약 10 mL, 약 15 mL, 약 20 mL, 약 25 mL, 약 30 mL, 약 35 mL, 약 40 mL, 약 45 mL,약 50 mL, 약 55 mL, 약 60 mL, 약 65 mL, 약 70 mL, 약 75 mL, 약 100 mL, 약 250 mL, 또는 약 500 mL, 또는 약 1000 mL, 또는 약 2000 mL, 또는 약 3000 mL; 예를 들어, 60 mL)의 액체 담체 중에 약 0.5 mg 내지 약 2500 mg(예를 들어, 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.5 mg 내지 약 750 mg, 약 0.5 mg 내지 약 600 mg, 약 0.5 mg 내지 약 500 mg, 약 0.5 mg 내지 약 400 mg, 약 0.5 mg 내지 약 300 mg, 약 0.5 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 5 mg 내지 약 2500 mg, 약 5 mg 내지 약 2000 mg, 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 약 5 mg 내지 약 750 mg, 약 5 mg 내지 약 600 mg, 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 400 mg, 약 5 mg 내지 약 300 mg, 약 5 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 50 mg 내지 약 2000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 100 mg 내지 약 2500 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 150 mg 내지 약 2500 mg, 약 150 mg 내지 약 2000 mg, 약 150 mg 내지 약 1000 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 600 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 150 mg 내지 약 500 mg; 예를 들어, 약 300 mg 내지 약 2500 mg, 약 300 mg 내지 약 2000 mg, 약 300 mg 내지 약 1000 mg, 약 300 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg; 예를 들어, 약 400 mg 내지 약 2500 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 600 약 400 mg 내지 약 500 mg; 예를 들어, 150 mg 또는 450 mg)의 화학물질을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 관장 제형은 약 10 mL 내지 약 100 mL(예를 들어, 약 20 mL 내지 약 100 mL, 약 30 mL 내지 약 90 mL, 약 40 mL 내지 약 80 mL, 약 50 mL 내지 약 70 mL)의 액체 담체 중에 약 50 mg 내지 약 250 mg(예를 들어, 약 100 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어, 약 150 mg)의 NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 관장 제형은 약 60 mL의 액체 담체 중에 약 150 mg의 NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제를 포함한다. 이들 실시 형태 중 특정한 것에서, NLRP3 길항제는 화학식 I~XII 중 어느 하나의 화합물 또는 표 1~18 중 어느 하나에 예시된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정이다. 예를 들어, 관장 제형은 약 60 mL의 액체 담체 중에 약 150 mg의 화학식 I~XII 중 어느 하나의 화합물 또는 표 1~18 중 어느 하나에 예시된 화합물을 포함할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 관장 제형은 약 10 mL 내지 약 100 mL(예를 들어, 약 20 mL 내지 약 100 mL, 약 30 mL 내지 약 90 mL, 약 40 mL 내지 약 80 mL, 약 50 mL 내지 약 70 mL)의 액체 담체 중에 약 350 mg 내지 약 550 mg(예를 들어, 약 400 mg 내지 약 500 mg; 예를 들어, 약 450 mg)의 및/또는 항-TNFα제를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 관장 제형은 약 60 mL의 액체 담체 중에 약 450 mg의 NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제를 포함한다. 이들 실시 형태 중 특정한 것에서, NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제는 화학식 I~XII 중 어느 하나의 화합물 또는 표 1~18 중 어느 하나에 예시된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정이다. 예를 들어, 관장 제형은 약 60 mL의 액체 담체 중에 약 450 mg의 화학식 I~XII 중 어느 하나의 화합물 또는 표 1~18 중 어느 하나에 예시된 화합물을 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 관장 제형은 액체 담체 중에 약 0.01 mg/mL 내지 약 50 mg/mL(예를 들어, 약 0.01 mg/mL 내지 약 25 mg/mL; 약 0.01 mg/mL 내지 약 10 mg/mL; 약 0.01 mg/mL 내지 약 5 mg/mL; 약 0.1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL; 약 0.01 mg/mL 내지 약 25 mg/mL; 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL; 약 0.1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL; 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL; 약 1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL; 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL; 예를 들어, 약 2.5 mg/mL 또는 약 7.5 mg/mL)의 NLRP3 길항제를 포함한다. 이들 실시 형태 중 특정한 것에서, NLRP3 길항제 및/또는 항-TNFα제는 화학식 I~XII 중 어느 하나의 화합물 또는 표 1~18 중 어느 하나에 예시된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및/또는 수화물 및/또는 공결정이다. 예를 들어, 관장 제형은 액체 담체 중에 약 2.5 mg/mL 또는 약 7.5 mg/mL의 화학식 I~XII 중 어느 하나의 화합물 또는 표 1~18 중 어느 하나에 예시된 화합물을 포함할 수 있다.
요법
키트
또한 본원에는 하나 이상의(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 18 또는 20가지의) 본원에 개시된 임의의 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 키트는 본원에 기술된 임의의 방법을 수행하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 키트는 본원에 기술된 임의의 조성물(예를 들어, 제약 조성물)의 적어도 1회 용량을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 키트는 본원에 기술된 임의의 제약 조성물을 투여하기 위한 주사기를 제공할 수 있다. 본원에 기술된 키트는 그렇게 한정되지 않으며; 다른 변형이 당업자에게 명백할 것이다.
실시예
실시예 1. 연구
CARD8 유전자는 19번 염색체의 염증성 장질환(IBD) 6 연관 영역 내에 위치한다. CARD8은 NLRP3 및 아폽토시스-관련 스펙-유사 단백질 상호작용하여 NLRP3 인플라마좀으로 칭해지는 카스파아제-1 활성화 복합체를 형성한다. NLRP3 인플라마좀은 프로-IL-1β를 성숙 분비 IL-1β로 프로세싱함으로써 인터류킨-1β의 생성 및 분비를 매개한다. CARD8은 또한, 인플라마좀에서의 그의 역할에 더하여, 핵 인자 NF-κB의 강력한 억제제이다. NF-κB 활성화는 프로-IL-1β의 생성에 필수적이다. IL-1β의 과다생성 및 NF-κ의 이상조절은 크론병의 특징이기 때문에, CARD8은 본원에서 염증성 장질환의 위험 유전자인 것으로 간주된다. CARD8과 크론병의 유의한 관련성은 rs2043211에서의 C 대립유전자의 비동의적 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)의 부 대립유전자(minor allele)에 있어서의 위험 효과가 있는 두 영국 연구에서 탐지되었다. 이 SNP는 조기 중지 코돈을 도입하여 심하게 절두된 단백질의 발현을 초래한다. 이러한 변이형 CARD8 단백질은 NF-κB 활성을 억제할 수 없으며, 이는 NLRP3 인플라마좀의 기질인 프로-IL-1β의 구성적 생성(constitutive production)을 초래한다. NLRP3 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 기능 획득 돌연변이, 예를 들어 본원에 기술된 NLRP3 유전자의 임의의 기능 획득 돌연변이)가 CARD8 유전자(예를 들어, rs2043211에서의 C 대립유전자)의 기능 상실 돌연변이와 조합된 것은 증가된 NLRP3 인플라마좀 발현 및/또는 활성과 관련된 질환의 발생을 초래하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, NLRP3 유전자의 기능 획득 돌연변이 및/또는 CARD8 유전자의 기능 상실 돌연변이를 갖는 환자는 NLRP3 길항제를 사용한 치료에 대해 개선된 치료 반응을 보일 것으로 예측된다.
연구는 다음을 결정하도록 설계한다: NLRP3 길항제가 크론병 또는 궤양성 대장염 환자의 세포 및 생검 표본에서 인플라마좀 기능 및 염증 활성을 억제하는지의 여부; 및 특정 유전자 변이체에 의해 NLRP3 길항제를 사용한 치료에 대해 반응할 가능성이 가장 높은 크론병 또는 궤양성 대장염 환자가 식별되는지의 여부.
이 연구의 2차 목적은 NLRP3 길항제가 크론병 및 궤양성 생검 샘플에서 인플라마좀 활성을 감소시키는지의 결정(크론병 및 궤양성 대장염 결과와 대조군 환자 결과를 비교); NLRP3 길항제가 크론병 및 궤양성 대장염 샘플에서 염증성 사이토카인 RNA 및 단백질 발현을 감소시켰는지의 결정; NLRP3, ASC 및 IL-1β의 기준선 (생체 외 처리 없음) RNA 수준이 항-TNFα제 저항성 상태를 가진 환자로부터의 생검 샘플에서 더 큰지의 결정; 및 ATG16L1, NLRP3 및 CARD8을 코딩하는 유전자의 특정 유전자 돌연변이(예를 들어, 본원에 기술된 ATG16L1 유전자, NLRP3 유전자 및 CARD8 유전자의 임의의 돌연변이)의 존재에 따른 결과의 계층화이다.
방법
· 크론병 및 궤양성 대장염 환자로부터의 질환 조직 생검체에서 NLRP3 RNA의 기준선 발현을 평가하고 NLRP3 길항제에 의한 인플라마좀 활성 억제를 정량화한다.
· Nanostring으로 측정한 염증 유전자 RNA의 발현 감소를 기반으로 하여 NLRP3 길항제 처리가 크론병 환자로부터의 질환의 생검에서 염증 반응을 감소시키는지를 결정한다.
· 환자 DNA를 서열결정하여 ATG16L1 유전자, NLRP3 유전자 및 CARD8 유전자의 특정 유전자 돌연변이(예를 들어, 본원에 기술된 이러한 유전자의 임의의 예시적 돌연변이)를 탐지하고, 그 후 이러한 유전자 돌연변이의 존재에 따른 기능 분석 결과를 계층화한다.
실험 설계
· 인간 대상체 및 조직:
항-TNFα 치료 나이브(na
Figure pct00793
ve)인, 또는 항-TNFα 치료 저항성인 크론병 및 궤양성 대장염 환자의 질환 부위로부터의 내시경 생검체 또는 외과적 생검체; 부가적으로, 대조군 환자로부터의 생검체(대장암 환자로부터의 무염증 부위 또는 감시 결장경검사)를 연구한다.
· 생체 외 처리 모델:
적절한 것으로 결정된 기관 또는 LPMC 배양물
· 측정 종점:
생체 외 처리 전-- NLRP3 RNA 수준
생체 외 처리 후- 인플라마좀 활성(프로세싱된 IL-1β, 프로세싱된 카스파아제-1, 또는 분비형 Il-1β); 염증성 사이토카인에 대한 RNA(Nanostring); 생존가능한 T 세포의 수 및/또는 T 세포 아폽토시스.
· 데이터 분석 계획:
■ NLRP3 길항제 처리가 프로세싱된 IL-1β, 프로세싱된 카스파아제-1 또는 분비형 Il-1β, 및 염증성 사이토카인 RNA 수준을 감소시키는지를 결정한다.
■ 생검시 처리 상태 및 NLRP3 유전자, CARD8 유전자 및 ATG16L1 유전자의 유전자 돌연변이(예를 들어, 본원에 기술된 이들 유전자의 예시적인 유전자 돌연변이 중 임의의 것)의 존재에 따라 반응 데이터를 계층화한다.
실시예 2. NLRP3 길항제를 이용한 항-TNFα 저항성 환자의 치료
문헌[PLoS One　2009 Nov 24; 4(11):E7984]에는, 점막 생검체가 궤양성 대장염 환자, 코르티코스테로이드 불응성 환자 및/또는 면역억제 환자로부터의 활발하게 염증이 발생한 점막에서(첫 번째 인플릭시맙(항-TNFα제) 주입 전 및 상기 주입을 한지 4~6주 후), 및 대조군 환자로부터의 정상 점막에서 내시경 검사에 의해 수득되었음이 기술되어 있다. 이 연구에서의 환자들은 첫 번째 인플릭시맙 치료 후 4~6주에서의 내시경 및 조직학적 소견을 기반으로 하여 인플릭시맙에 대한 반응에 대하여 반응자 또는 무반응자로 분류하였다. 이들 생검체의 전사체적(Transcriptomic) RNA 발현 수준은 공개적으로 이용가능한 Gene Expression Omnibus(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/?acc=GSE16879)인 GSE 16879에서 본원에 개시된 발명의 발명자들에 의해 접근되었다. NLRP3 및 IL-1β를 코딩하는 RNA의 발현 수준은 각각 프로브 세트 207075_at 및 205067_at를 기반으로 하여 GEO2R(상기 웹사이트에서 입수가능한 툴)을 사용하여 결정하였다. 놀랍게도 인플릭시맙(항-TNFα제)에 무반응성인 크론병 환자는 반응성 환자보다 NLRP3 및 IL-1β RNA의 발현이 더 높다는 것이 발견되었다(도 1 및 도 2). 인플릭시맙(항-TNFa제) 반응성 환자와 비교하여 인플릭시맙(항-TNFa제) 무반응성 궤양성 대장염 환자에서 NLRP3 및 IL-1β RNA의 발현이 더 높다는 유사한 놀라운 결과(도 3 및 도 4)가 발견되었다.
본원에서 항-TNFα제 무반응자에서의 상기 더 높은 수준의 NLRP3 및 IL1β RNA 발현 수준은 NLRP3 활성화를 초래하는 것으로 가정되는데, 상기 NLRP3 활성화는 다시 IL-23 생성을 유도하는 IL-1β의 방출을 초래하여, 상기 항-TNFα제 저항성을 초래한다. 따라서 크론병 및 궤양성 대장염 항-TNFα 무반응자를 NLRP3 길항제로 치료에 의해 이러한 캐스케이드가 방지되며, 따라서 항-TNFα제에 대한 무반응의 발생이 예방된다. 사실, 항-TNFα제에 대한 저항성은 다른 염증성 질환 또는 자가면역 질환에서 흔하다. 따라서, 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 NLRP3 길항제의 사용은 항-TNFα제에 대한 무반응으로 이어지는 메커니즘을 차단한다. 결과적으로, NLRP3 길항제의 사용은 항-TNFα제에 대한 염증성 질환 또는 자가면역 질환 환자의 민감성을 증가시켜 이들 질환의 치료를 위한 항-TNFα제의 용량을 감소시킨다. 따라서, 항-TNFα제에 대한 환자의 상기 무반응의 발생을 피하기 위하여, NLRP3 길항제와 항-TNFα제의 조합물을 TNFα가 과다발현되는 질환, 예컨대 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료에 사용할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 병용 치료를 IBD, 예를 들어 크론병 및 UC의 치료에 사용할 수 있다.
또한, NLRP3 길항제의 사용은 TNFα가 과다발현되는 질환의 치료를 위한 항-TNFα제에 대한 대안을 제공한다. 따라서, NLRP3 길항제는 염증성 질환 또는 자가면역 질환, 예컨대 IBD(예를 들어, 크론병 및 UC)를 위한 항-TNFα제에 대한 대안을 제공한다.
전신 항-TNFα제는 또한 감염 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 그러나 장 제한 NLRP3 길항제는 장 표적화된 치료(즉, 비-전신 치료)를 제공하여 이러한 감염을 예방한다. 따라서, 장 제한된 NLRP3 길항제를 사용한 IBD(예를 들어 크론병 및 UC)와 같은 TNFα 장 질환의 치료는 항-TNF제와 비교하여 감염 위험을 감소시키는 추가 이점이 있다.
제안된 실험:
비활동성 질환이 있는 환자, 활동성 질환이 있는 환자, 코르티코스테로이드에 대하여 저항성을 갖는 활동성 질환이 있는 환자, TNF 차단제에 대하여 저항성을 갖는 활동성 질환이 있는 환자에서의 LPMC 및 상피 세포에서의 NLRP3 및 카스파아제-1의 발현을 결정한다. LPMC 및 상피 세포에서의 NLRP3 및 카스파아제-1의 발현을 RNAScope 기술로 분석한다. 활성 NLRP3 시그니처 유전자의 발현을 Nanostring 기술로 분석한다. 실행가능성을 결정하기 위한 파일럿 분석은 대조군으로부터의 5개의 샘플, 활동성 CD 병변으로부터의 5개의 샘플, 및 활동성 UC 병변으로부터의 5개의 샘플을 이용하여 수행한다.
실시예 4. 연구
NLRP3 길항제는 질환이 임상적으로 항-TNF 요법에 대해 저항성이 있거나 무반응성인 것으로 간주되는 IBD 환자로부터의 생검 샘플에서 항-TNF 유도된 T 세포 고갈/아폽토시스에 대한 저항성을 역전시킴을 보여 준다.
연구는 다음을 결정하도록 설계한다: NLRP3 길항제가 크론병 또는 궤양성 대장염 환자로부터의 세포 및 생검 표본에서 인플라마좀 기능 및 염증 활성을 억제하는지의 여부; 및 NLRP3 길항제가 크론병 또는 궤양성 대장염 환자에서 항-TNFα 요법과 상승 작용할 것인지의 여부.
이 연구의 2차 목적은 NLRP3 길항제가 크론병 및 궤양성 생검 샘플에서 인플라마좀 활성을 감소시키는지의 결정(크론병 및 궤양성 대장염 결과와 대조군 환자 결과를 비교); NLRP3 길항제가 크론병 및 궤양성 대장염 샘플에서의 염증성 사이토카인 RNA 및 단백질 발현을 감소시켰는지의 결정; 항-TNFα 항체를 이용한 공동 치료의 부재 하에서 NLRP3 길항제가 크론병 및 궤양성 대장염 생검 샘플에서의 T 세포 고갈을 유도하는지의 결정; 및 NLRP3, ASC 및 IL-1β의 기준선(생체 외 처리 없음) RNA 수준이 항-TNFα제 저항성 상태인 환자의 생검 샘플에서보다 더 큰지의 결정이다.
방법
· 크론병 및 궤양성 대장염 환자로부터의 질환 조직 생검체에서 NLRP3 RNA의 기준선 발현을 평가하고 NLRP3 길항제에 의한 인플라마좀 활성 억제를 정량화한다.
· 크론병 및 궤양성 대장염 환자로부터의 질환의 생검체에서의 T 세포 고갈/아폽토시스에 대한 영향과 관련하여 NLRP3 길항제와 항-TNF 항체 사이에 시너지 효과가 있는지를 결정한다.
· Nanostring으로 측정한 염증 유전자 RNA의 발현 감소를 기반으로 하여 NLRP3 길항제 처리가 크론병 환자로부터의 질환의 생검체에서 염증 반응을 감소시키는지를 결정한다.
실험 설계
· 인간 대상체 및 조직:
항-TNFα 치료 나이브(na
Figure pct00794
ve)인, 또는 항-TNFα 치료 저항성인 크론병 및 궤양성 대장염 환자의 질환 부위로부터의 내시경 생검체 또는 외과적 생검체; 부가적으로, 대조군 환자로부터의 생검체(대장암 환자로부터의 무염증 부위 또는 감시 결장경검사)를 연구한다.
· 생체 외 처리 모델:
적절한 것으로 결정된 기관 또는 LPMC 배양물
· 생체 외 처리:
각각, 항-TNF 저항성 크론병 환자로부터의 생검체와 항-TNF-민감성 크론병 환자로부터의 생검체 사이의 T 세포 아폽토시스에서의 차이를 구별하기에 적절한 농도의 항-TNF 항체의 존재 또는 부재 하의 NLRP3 길항제(2가지 농도), 음성 대조군(비히클), 양성 대조군(카스파아제-1 억제제). 각각의 처리 조건을 최소한 이중 샘플에서 평가한다.
· 측정 종점:
생체 외 처리 전-- NLRP3 RNA 수준
생체 외 처리 후- 인플라마좀 활성(프로세싱된 IL-1β, 프로세싱된 카스파아제-1 또는 분비형 Il-1β); 염증성 사이토카인을 위한 RNA(Nanostring); 생존가능한 T 세포 수 및/또는 T 세포 아폽토시스.
· 데이터 분석 계획:
■ NLRP3 길항제 공동 처리가 항-TNF에 대하여 반응하여 T 세포 아폽토시스/결손을 증가시키는지를 결정한다.
■ TNF 저항성 크론병 및 궤양성 대장염 샘플에서 NLRP3 RNA 발현 수준이 항-TNF 처리 나이브 샘플과 비교하여 더 큰지를 결정한다.
■ NLRP3 길항제 처리가 프로세싱된 IL-1β, 프로세싱된 카스파아제-1 또는 분비형 Il-1β 및 염증성 사이토카인 RNA 수준을 감소시키는지를 결정한다.
생물학적 분석 - THP-1 세포에서의 니제리신-자극된 IL-1b 분비의 분석
단핵구 THP-1 세포(ATCC: TIB-202)는 RPMI 배지(RPMI/Hepes + 10% 소 태아 혈청 + 피루브산나트륨 + 0.05 mM 베타-메르캅토에탄올(1000x 스톡) + Pen-Strep)에서 제공자의 설명서에 따라 유지하였다.　 세포를 0.5 μM 포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA; Sigma # P8139)로 3시간 동안 대량으로 분화시키고, 배지를 교환하고, 세포를 384웰 편평-바닥 세포 배양 플레이트(Greiner, #781986)에서 웰당 50,000개의 세포로 플레이팅하고, 하룻밤 분화시켰다. DMSO 중 1:3.16의 연속 희석 시리즈의 화합물을 세포에 1:100으로 첨가하고, 1시간 동안 인큐베이션하였다. NLRP3 인플라마좀을 15 μM(최종 농도)의 니제리신(Enzo Life Sciences, #BML-CA421-0005)의 첨가에 의해 활성화하고, 세포를 3시간 동안 인큐베이션하였다. 10 μL의 상청액을 제거하고, 제조업체의 설명서에 따라 HTRF 어세이(CisBio, #62IL1PEC)를 사용하여 IL-1β 수준을 모니터링하였다. PrestoBlue 세포 생존력 시약(Life Technologies, #A13261)을 세포 배양 플레이트에 직접 첨가하여 생존력 및 파이롭토시스를 모니터링하였다.
다른 실시 형태
본 발명을 이의 상세한 설명과 함께 설명하였지만, 전술한 설명은 첨부된 청구범위의 범주에 의해 정의되는 본 발명의 범주를 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 다른 양태, 장점 및 변형이 다음의 청구범위의 범주 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS INFLAMMASOME RESEARCH, INC. <120> METHODS OF TREATING OR SELECTING A TREATMENT FOR A SUBJECT <130> PAT058582-WO-PCT <160> 92 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 675 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atggagaagc tgttgtgttt cttggtcttg accagcctct ctcatgcttt tggccagaca 60 gacatgtcga ggaaggcttt tgtgtttccc aaagagtcgg atacttccta tgtatccctc 120 aaagcaccgt taacgaagcc tctcaaagcc ttcactgtgt gcctccactt ctacacggaa 180 ctgtcctcga cccgtgggta cagtattttc tcgtatgcca ccaagagaca agacaatgag 240 attctcatat tttggtctaa ggatatagga tacagtttta cagtgggtgg gtctgaaata 300 ttattcgagg ttcctgaagt cacagtagct ccagtacaca tttgtacaag ctgggagtcc 360 gcctcaggga tcgtggagtt ctgggtagat gggaagccca gggtgaggaa gagtctgaag 420 aagggataca ctgtgggggc agaagcaagc atcatcttgg ggcaggagca ggattccttc 480 ggtgggaact ttgaaggaag ccagtccctg gtgggagaca ttggaaatgt gaacatgtgg 540 gactttgtgc tgtcaccaga tgagattaac accatctatc ttggcgggcc cttcagtcct 600 aatgtcctga actggcgggc actgaagtat gaagtgcaag gcgaagtgtt caccaaaccc 660 cagctgtggc cctga 675 <210> 2 <211> 224 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Glu Lys Leu Leu Cys Phe Leu Val Leu Thr Ser Leu Ser His Ala 1 5 10 15 Phe Gly Gln Thr Asp Met Ser Arg Lys Ala Phe Val Phe Pro Lys Glu 20 25 30 Ser Asp Thr Ser Tyr Val Ser Leu Lys Ala Pro Leu Thr Lys Pro Leu 35 40 45 Lys Ala Phe Thr Val Cys Leu His Phe Tyr Thr Glu Leu Ser Ser Thr 50 55 60 Arg Gly Tyr Ser Ile Phe Ser Tyr Ala Thr Lys Arg Gln Asp Asn Glu 65 70 75 80 Ile Leu Ile Phe Trp Ser Lys Asp Ile Gly Tyr Ser Phe Thr Val Gly 85 90 95 Gly Ser Glu Ile Leu Phe Glu Val Pro Glu Val Thr Val Ala Pro Val 100 105 110 His Ile Cys Thr Ser Trp Glu Ser Ala Ser Gly Ile Val Glu Phe Trp 115 120 125 Val Asp Gly Lys Pro Arg Val Arg Lys Ser Leu Lys Lys Gly Tyr Thr 130 135 140 Val Gly Ala Glu Ala Ser Ile Ile Leu Gly Gln Glu Gln Asp Ser Phe 145 150 155 160 Gly Gly Asn Phe Glu Gly Ser Gln Ser Leu Val Gly Asp Ile Gly Asn 165 170 175 Val Asn Met Trp Asp Phe Val Leu Ser Pro Asp Glu Ile Asn Thr Ile 180 185 190 Tyr Leu Gly Gly Pro Phe Ser Pro Asn Val Leu Asn Trp Arg Ala Leu 195 200 205 Lys Tyr Glu Val Gln Gly Glu Val Phe Thr Lys Pro Gln Leu Trp Pro 210 215 220 <210> 3 <211> 675 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 atggagaagc tgttgtgttt cttggtcttg accagcctct ctcatgcttt tggccagaca 60 gacatgtcga ggaaggcttt tgtgtttccc aaagagtcgg atacttccta tgtatccctc 120 aaagcaccgt taacgaagcc tctcaaagcc ttcactgtgt gcctccactt ctacacggaa 180 ctgtcctcga cccgtgggta cagtattttc tcgtatgcca ccaagagaca agacaatgag 240 attctcatat tttggtctaa ggatatagga tacagtttta cagtgggtgg gtctgaaata 300 ttattcgagg ttcctgaagt cacagtagct ccagtacaca tttgtacaag ctgggagtcc 360 gcctcaggga tcgtggagtt ctgggtagat gggaagccca gggtgaggaa gagtctgaag 420 aagggataca ctgtgggggc agaagcaagc atcatcttgg ggcaggagca ggattccttc 480 ggtgggaact ttgaaggaag ccagtccctg gtgggagaca ttggaaatgt gaacatgtgg 540 gactttgtgc tgtcaccaga tgagattaac accatctatc ttggcgggcc cttcagtcct 600 aatgtcctga actggcgggc actgaagtat gaagtgcaag gcgaagtgtt caccaaaccc 660 cagctgtggc cctga 675 <210> 4 <211> 224 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Glu Lys Leu Leu Cys Phe Leu Val Leu Thr Ser Leu Ser His Ala 1 5 10 15 Phe Gly Gln Thr Asp Met Ser Arg Lys Ala Phe Val Phe Pro Lys Glu 20 25 30 Ser Asp Thr Ser Tyr Val Ser Leu Lys Ala Pro Leu Thr Lys Pro Leu 35 40 45 Lys Ala Phe Thr Val Cys Leu His Phe Tyr Thr Glu Leu Ser Ser Thr 50 55 60 Arg Gly Tyr Ser Ile Phe Ser Tyr Ala Thr Lys Arg Gln Asp Asn Glu 65 70 75 80 Ile Leu Ile Phe Trp Ser Lys Asp Ile Gly Tyr Ser Phe Thr Val Gly 85 90 95 Gly Ser Glu Ile Leu Phe Glu Val Pro Glu Val Thr Val Ala Pro Val 100 105 110 His Ile Cys Thr Ser Trp Glu Ser Ala Ser Gly Ile Val Glu Phe Trp 115 120 125 Val Asp Gly Lys Pro Arg Val Arg Lys Ser Leu Lys Lys Gly Tyr Thr 130 135 140 Val Gly Ala Glu Ala Ser Ile Ile Leu Gly Gln Glu Gln Asp Ser Phe 145 150 155 160 Gly Gly Asn Phe Glu Gly Ser Gln Ser Leu Val Gly Asp Ile Gly Asn 165 170 175 Val Asn Met Trp Asp Phe Val Leu Ser Pro Asp Glu Ile Asn Thr Ile 180 185 190 Tyr Leu Gly Gly Pro Phe Ser Pro Asn Val Leu Asn Trp Arg Ala Leu 195 200 205 Lys Tyr Glu Val Gln Gly Glu Val Phe Thr Lys Pro Gln Leu Trp Pro 210 215 220 <210> 5 <211> 276 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 atggagaagc tgttgtgttt cttggtcttg accagcctct ctcatgcttt tggccagaca 60 gacatgtcga ggaaggcttt tgtgtttccc aaagagtcgg atacttccta tgtatccctc 120 aaagcaccgt taacgaagcc tctcaaagcc ttcactgtgt gcctccactt ctacacggaa 180 ctgtcctcga cccgtggtcc taatgtcctg aactggcggg cactgaagta tgaagtgcaa 240 ggcgaagtgt tcaccaaacc ccagctgtgg ccctga 276 <210> 6 <211> 91 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Met Glu Lys Leu Leu Cys Phe Leu Val Leu Thr Ser Leu Ser His Ala 1 5 10 15 Phe Gly Gln Thr Asp Met Ser Arg Lys Ala Phe Val Phe Pro Lys Glu 20 25 30 Ser Asp Thr Ser Tyr Val Ser Leu Lys Ala Pro Leu Thr Lys Pro Leu 35 40 45 Lys Ala Phe Thr Val Cys Leu His Phe Tyr Thr Glu Leu Ser Ser Thr 50 55 60 Arg Gly Pro Asn Val Leu Asn Trp Arg Ala Leu Lys Tyr Glu Val Gln 65 70 75 80 Gly Glu Val Phe Thr Lys Pro Gln Leu Trp Pro 85 90 <210> 7 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 atgaagcttc tcacgggcct ggttttctgc tccttggtcc tgggtgtcag cagccgaagc 60 ttcttttcgt tccttggcga ggcttttgat ggggctcggg acatgtggag agcctactct 120 gacatgagag aagccaatta catcggctca gacaaatact tccatgctcg ggggaactat 180 gatgctgcca aaaggggacc tgggggtgcc tgggctgcag aagtgatcag cgatgccaga 240 gagaatatcc agagattctt tggccatggt gcggaggact cgctggctga tcaggctgcc 300 aatgaatggg gcaggagtgg caaagacccc aatcacttcc gacctgctgg cctgcctgag 360 aaatactga 369 <210> 8 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Met Lys Leu Leu Thr Gly Leu Val Phe Cys Ser Leu Val Leu Gly Val 1 5 10 15 Ser Ser Arg Ser Phe Phe Ser Phe Leu Gly Glu Ala Phe Asp Gly Ala 20 25 30 Arg Asp Met Trp Arg Ala Tyr Ser Asp Met Arg Glu Ala Asn Tyr Ile 35 40 45 Gly Ser Asp Lys Tyr Phe His Ala Arg Gly Asn Tyr Asp Ala Ala Lys 50 55 60 Arg Gly Pro Gly Gly Ala Trp Ala Ala Glu Val Ile Ser Asp Ala Arg 65 70 75 80 Glu Asn Ile Gln Arg Phe Phe Gly His Gly Ala Glu Asp Ser Leu Ala 85 90 95 Asp Gln Ala Ala Asn Glu Trp Gly Arg Ser Gly Lys Asp Pro Asn His 100 105 110 Phe Arg Pro Ala Gly Leu Pro Glu Lys Tyr 115 120 <210> 9 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 atgaagcttc tcacgggcct ggttttctgc tccttggtcc tgggtgtcag cagccgaagc 60 ttcttttcgt tccttggcga ggcttttgat ggggctcggg acatgtggag agcctactct 120 gacatgagag aagccaatta catcggctca gacaaatact tccatgctcg ggggaactat 180 gatgctgcca aaaggggacc tgggggtgcc tgggctgcag aagtgatcag cgatgccaga 240 gagaatatcc agagattctt tggccatggt gcggaggact cgctggctga tcaggctgcc 300 aatgaatggg gcaggagtgg caaagacccc aatcacttcc gacctgctgg cctgcctgag 360 aaatactga 369 <210> 10 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Met Lys Leu Leu Thr Gly Leu Val Phe Cys Ser Leu Val Leu Gly Val 1 5 10 15 Ser Ser Arg Ser Phe Phe Ser Phe Leu Gly Glu Ala Phe Asp Gly Ala 20 25 30 Arg Asp Met Trp Arg Ala Tyr Ser Asp Met Arg Glu Ala Asn Tyr Ile 35 40 45 Gly Ser Asp Lys Tyr Phe His Ala Arg Gly Asn Tyr Asp Ala Ala Lys 50 55 60 Arg Gly Pro Gly Gly Ala Trp Ala Ala Glu Val Ile Ser Asp Ala Arg 65 70 75 80 Glu Asn Ile Gln Arg Phe Phe Gly His Gly Ala Glu Asp Ser Leu Ala 85 90 95 Asp Gln Ala Ala Asn Glu Trp Gly Arg Ser Gly Lys Asp Pro Asn His 100 105 110 Phe Arg Pro Ala Gly Leu Pro Glu Lys Tyr 115 120 <210> 11 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 atgaagcttc tcacgggcct ggttttctgc tccttggtcc tgggtgtcag cagccgaagc 60 ttcttttcgt tccttggcga ggcttttgat ggggctcggg acatgtggag agcctactct 120 gacatgagag aagccaatta catcggctca gacaaatact tccatgctcg ggggaactat 180 gatgctgcca aaaggggacc tgggggtgcc tgggctgcag aagtgatcag cgatgccaga 240 gagaatatcc agagattctt tggccatggt gcggaggact cgctggctga tcaggctgcc 300 aatgaatggg gcaggagtgg caaagacccc aatcacttcc gacctgctgg cctgcctgag 360 aaatactga 369 <210> 12 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Met Lys Leu Leu Thr Gly Leu Val Phe Cys Ser Leu Val Leu Gly Val 1 5 10 15 Ser Ser Arg Ser Phe Phe Ser Phe Leu Gly Glu Ala Phe Asp Gly Ala 20 25 30 Arg Asp Met Trp Arg Ala Tyr Ser Asp Met Arg Glu Ala Asn Tyr Ile 35 40 45 Gly Ser Asp Lys Tyr Phe His Ala Arg Gly Asn Tyr Asp Ala Ala Lys 50 55 60 Arg Gly Pro Gly Gly Ala Trp Ala Ala Glu Val Ile Ser Asp Ala Arg 65 70 75 80 Glu Asn Ile Gln Arg Phe Phe Gly His Gly Ala Glu Asp Ser Leu Ala 85 90 95 Asp Gln Ala Ala Asn Glu Trp Gly Arg Ser Gly Lys Asp Pro Asn His 100 105 110 Phe Arg Pro Ala Gly Leu Pro Glu Lys Tyr 115 120 <210> 13 <211> 1221 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 13 atgagtgccc tgggagctgt cattgccctc ctgctctggg gacagctttt tgcagtggac 60 tcaggcaatg atgtcacgga tatcgcagat gacggctgcc cgaagccccc cgagattgca 120 catggctatg tggagcactc ggttcgctac cagtgtaaga actactacaa actgcgcaca 180 gaaggagatg gagtatacac cttaaatgat aagaagcagt ggataaataa ggctgttgga 240 gataaacttc ctgaatgtga agcagatgac ggctgcccga agccccccga gattgcacat 300 ggctatgtgg agcactcggt tcgctaccag tgtaagaact actacaaact gcgcacagaa 360 ggagatggag tgtacacctt aaacaatgag aagcagtgga taaataaggc tgttggagat 420 aaacttcctg aatgtgaagc agtatgtggg aagcccaaga atccggcaaa cccagtgcag 480 cggatcctgg gtggacacct ggatgccaaa ggcagctttc cctggcaggc taagatggtt 540 tcccaccata atctcaccac aggtgccacg ctgatcaatg aacaatggct gctgaccacg 600 gctaaaaatc tcttcctgaa ccattcagaa aatgcaacag cgaaagacat tgcccctact 660 ttaacactct atgtggggaa aaagcagctt gtagagattg agaaggttgt tctacaccct 720 aactactccc aggtagatat tgggctcatc aaactcaaac agaaggtgtc tgttaatgag 780 agagtgatgc ccatctgcct accttcaaag gattatgcag aagtagggcg tgtgggttat 840 gtttctggct gggggcgaaa tgccaatttt aaatttactg accatctgaa gtatgtcatg 900 ctgcctgtgg ctgaccaaga ccaatgcata aggcattatg aaggcagcac agtccccgaa 960 aagaagacac cgaagagccc tgtaggggtg cagcccatac tgaatgaaca caccttctgt 1020 gctggcatgt ctaagtacca agaagacacc tgctatggcg atgcgggcag tgcctttgcc 1080 gttcacgacc tggaggagga cacctggtat gcgactggga tcttaagctt tgataagagc 1140 tgtgctgtgg ctgagtatgg tgtgtatgtg aaggtgactt ccatccagga ctgggttcag 1200 aagaccatag ctgagaacta a 1221 <210> 14 <211> 406 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Met Ser Ala Leu Gly Ala Val Ile Ala Leu Leu Leu Trp Gly Gln Leu 1 5 10 15 Phe Ala Val Asp Ser Gly Asn Asp Val Thr Asp Ile Ala Asp Asp Gly 20 25 30 Cys Pro Lys Pro Pro Glu Ile Ala His Gly Tyr Val Glu His Ser Val 35 40 45 Arg Tyr Gln Cys Lys Asn Tyr Tyr Lys Leu Arg Thr Glu Gly Asp Gly 50 55 60 Val Tyr Thr Leu Asn Asp Lys Lys Gln Trp Ile Asn Lys Ala Val Gly 65 70 75 80 Asp Lys Leu Pro Glu Cys Glu Ala Asp Asp Gly Cys Pro Lys Pro Pro 85 90 95 Glu Ile Ala His Gly Tyr Val Glu His Ser Val Arg Tyr Gln Cys Lys 100 105 110 Asn Tyr Tyr Lys Leu Arg Thr Glu Gly Asp Gly Val Tyr Thr Leu Asn 115 120 125 Asn Glu Lys Gln Trp Ile Asn Lys Ala Val Gly Asp Lys Leu Pro Glu 130 135 140 Cys Glu Ala Val Cys Gly Lys Pro Lys Asn Pro Ala Asn Pro Val Gln 145 150 155 160 Arg Ile Leu Gly Gly His Leu Asp Ala Lys Gly Ser Phe Pro Trp Gln 165 170 175 Ala Lys Met Val Ser His His Asn Leu Thr Thr Gly Ala Thr Leu Ile 180 185 190 Asn Glu Gln Trp Leu Leu Thr Thr Ala Lys Asn Leu Phe Leu Asn His 195 200 205 Ser Glu Asn Ala Thr Ala Lys Asp Ile Ala Pro Thr Leu Thr Leu Tyr 210 215 220 Val Gly Lys Lys Gln Leu Val Glu Ile Glu Lys Val Val Leu His Pro 225 230 235 240 Asn Tyr Ser Gln Val Asp Ile Gly Leu Ile Lys Leu Lys Gln Lys Val 245 250 255 Ser Val Asn Glu Arg Val Met Pro Ile Cys Leu Pro Ser Lys Asp Tyr 260 265 270 Ala Glu Val Gly Arg Val Gly Tyr Val Ser Gly Trp Gly Arg Asn Ala 275 280 285 Asn Phe Lys Phe Thr Asp His Leu Lys Tyr Val Met Leu Pro Val Ala 290 295 300 Asp Gln Asp Gln Cys Ile Arg His Tyr Glu Gly Ser Thr Val Pro Glu 305 310 315 320 Lys Lys Thr Pro Lys Ser Pro Val Gly Val Gln Pro Ile Leu Asn Glu 325 330 335 His Thr Phe Cys Ala Gly Met Ser Lys Tyr Gln Glu Asp Thr Cys Tyr 340 345 350 Gly Asp Ala Gly Ser Ala Phe Ala Val His Asp Leu Glu Glu Asp Thr 355 360 365 Trp Tyr Ala Thr Gly Ile Leu Ser Phe Asp Lys Ser Cys Ala Val Ala 370 375 380 Glu Tyr Gly Val Tyr Val Lys Val Thr Ser Ile Gln Asp Trp Val Gln 385 390 395 400 Lys Thr Ile Ala Glu Asn 405 <210> 15 <211> 1044 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 15 atgagtgccc tgggagctgt cattgccctc ctgctctggg gacagctttt tgcagtggac 60 tcaggcaatg atgtcacgga tatcgcagat gacggctgcc cgaagccccc cgagattgca 120 catggctatg tggagcactc ggttcgctac cagtgtaaga actactacaa actgcgcaca 180 gaaggagatg gagtgtacac cttaaacaat gagaagcagt ggataaataa ggctgttgga 240 gataaacttc ctgaatgtga agcagtatgt gggaagccca agaatccggc aaacccagtg 300 cagcggatcc tgggtggaca cctggatgcc aaaggcagct ttccctggca ggctaagatg 360 gtttcccacc ataatctcac cacaggtgcc acgctgatca atgaacaatg gctgctgacc 420 acggctaaaa atctcttcct gaaccattca gaaaatgcaa cagcgaaaga cattgcccct 480 actttaacac tctatgtggg gaaaaagcag cttgtagaga ttgagaaggt tgttctacac 540 cctaactact cccaggtaga tattgggctc atcaaactca aacagaaggt gtctgttaat 600 gagagagtga tgcccatctg cctaccttca aaggattatg cagaagtagg gcgtgtgggt 660 tatgtttctg gctgggggcg aaatgccaat tttaaattta ctgaccatct gaagtatgtc 720 atgctgcctg tggctgacca agaccaatgc ataaggcatt atgaaggcag cacagtcccc 780 gaaaagaaga caccgaagag ccctgtaggg gtgcagccca tactgaatga acacaccttc 840 tgtgctggca tgtctaagta ccaagaagac acctgctatg gcgatgcggg cagtgccttt 900 gccgttcacg acctggagga ggacacctgg tatgcgactg ggatcttaag ctttgataag 960 agctgtgctg tggctgagta tggtgtgtat gtgaaggtga cttccatcca ggactgggtt 1020 cagaagacca tagctgagaa ctaa 1044 <210> 16 <211> 347 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Met Ser Ala Leu Gly Ala Val Ile Ala Leu Leu Leu Trp Gly Gln Leu 1 5 10 15 Phe Ala Val Asp Ser Gly Asn Asp Val Thr Asp Ile Ala Asp Asp Gly 20 25 30 Cys Pro Lys Pro Pro Glu Ile Ala His Gly Tyr Val Glu His Ser Val 35 40 45 Arg Tyr Gln Cys Lys Asn Tyr Tyr Lys Leu Arg Thr Glu Gly Asp Gly 50 55 60 Val Tyr Thr Leu Asn Asn Glu Lys Gln Trp Ile Asn Lys Ala Val Gly 65 70 75 80 Asp Lys Leu Pro Glu Cys Glu Ala Val Cys Gly Lys Pro Lys Asn Pro 85 90 95 Ala Asn Pro Val Gln Arg Ile Leu Gly Gly His Leu Asp Ala Lys Gly 100 105 110 Ser Phe Pro Trp Gln Ala Lys Met Val Ser His His Asn Leu Thr Thr 115 120 125 Gly Ala Thr Leu Ile Asn Glu Gln Trp Leu Leu Thr Thr Ala Lys Asn 130 135 140 Leu Phe Leu Asn His Ser Glu Asn Ala Thr Ala Lys Asp Ile Ala Pro 145 150 155 160 Thr Leu Thr Leu Tyr Val Gly Lys Lys Gln Leu Val Glu Ile Glu Lys 165 170 175 Val Val Leu His Pro Asn Tyr Ser Gln Val Asp Ile Gly Leu Ile Lys 180 185 190 Leu Lys Gln Lys Val Ser Val Asn Glu Arg Val Met Pro Ile Cys Leu 195 200 205 Pro Ser Lys Asp Tyr Ala Glu Val Gly Arg Val Gly Tyr Val Ser Gly 210 215 220 Trp Gly Arg Asn Ala Asn Phe Lys Phe Thr Asp His Leu Lys Tyr Val 225 230 235 240 Met Leu Pro Val Ala Asp Gln Asp Gln Cys Ile Arg His Tyr Glu Gly 245 250 255 Ser Thr Val Pro Glu Lys Lys Thr Pro Lys Ser Pro Val Gly Val Gln 260 265 270 Pro Ile Leu Asn Glu His Thr Phe Cys Ala Gly Met Ser Lys Tyr Gln 275 280 285 Glu Asp Thr Cys Tyr Gly Asp Ala Gly Ser Ala Phe Ala Val His Asp 290 295 300 Leu Glu Glu Asp Thr Trp Tyr Ala Thr Gly Ile Leu Ser Phe Asp Lys 305 310 315 320 Ser Cys Ala Val Ala Glu Tyr Gly Val Tyr Val Lys Val Thr Ser Ile 325 330 335 Gln Asp Trp Val Gln Lys Thr Ile Ala Glu Asn 340 345 <210> 17 <211> 1044 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 17 atgagtgccc tgggagctgt cattgccctc ctgctctggg gacagctttt tgcagtggac 60 tcaggcaatg atgtcacgga tatcgcagat gacggctgcc cgaagccccc cgagattgca 120 catggctatg tggagcactc ggttcgctac cagtgtaaga actactacaa actgcgcaca 180 gaaggagatg gagtatacac cttaaatgat aagaagcagt ggataaataa ggctgttgga 240 gataaacttc ctgaatgtga agcagtatgt gggaagccca agaatccggc aaacccagtg 300 cagcggatcc tgggtggaca cctggatgcc aaaggcagct ttccctggca ggctaagatg 360 gtttcccacc ataatctcac cacaggtgcc acgctgatca atgaacaatg gctgctgacc 420 acggctaaaa atctcttcct gaaccattca gaaaatgcaa cagcgaaaga cattgcccct 480 actttaacac tctatgtggg gaaaaagcag cttgtagaga ttgagaaggt tgttctacac 540 cctaactact cccaggtaga tattgggctc atcaaactca aacagaaggt gtctgttaat 600 gagagagtga tgcccatctg cctaccttca aaggattatg cagaagtagg gcgtgtgggt 660 tatgtttctg gctgggggcg aaatgccaat tttaaattta ctgaccatct gaagtatgtc 720 atgctgcctg tggctgacca agaccaatgc ataaggcatt atgaaggcag cacagtcccc 780 gaaaagaaga caccgaagag ccctgtaggg gtgcagccca tactgaatga acacaccttc 840 tgtgctggca tgtctaagta ccaagaagac acctgctatg gcgatgcggg cagtgccttt 900 gccgttcacg acctggagga ggacacctgg tatgcgactg ggatcttaag ctttgataag 960 agctgtgctg tggctgagta tggtgtgtat gtgaaggtga cttccatcca ggactgggtt 1020 cagaagacca tagctgagaa ctaa 1044 <210> 18 <211> 347 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Met Ser Ala Leu Gly Ala Val Ile Ala Leu Leu Leu Trp Gly Gln Leu 1 5 10 15 Phe Ala Val Asp Ser Gly Asn Asp Val Thr Asp Ile Ala Asp Asp Gly 20 25 30 Cys Pro Lys Pro Pro Glu Ile Ala His Gly Tyr Val Glu His Ser Val 35 40 45 Arg Tyr Gln Cys Lys Asn Tyr Tyr Lys Leu Arg Thr Glu Gly Asp Gly 50 55 60 Val Tyr Thr Leu Asn Asp Lys Lys Gln Trp Ile Asn Lys Ala Val Gly 65 70 75 80 Asp Lys Leu Pro Glu Cys Glu Ala Val Cys Gly Lys Pro Lys Asn Pro 85 90 95 Ala Asn Pro Val Gln Arg Ile Leu Gly Gly His Leu Asp Ala Lys Gly 100 105 110 Ser Phe Pro Trp Gln Ala Lys Met Val Ser His His Asn Leu Thr Thr 115 120 125 Gly Ala Thr Leu Ile Asn Glu Gln Trp Leu Leu Thr Thr Ala Lys Asn 130 135 140 Leu Phe Leu Asn His Ser Glu Asn Ala Thr Ala Lys Asp Ile Ala Pro 145 150 155 160 Thr Leu Thr Leu Tyr Val Gly Lys Lys Gln Leu Val Glu Ile Glu Lys 165 170 175 Val Val Leu His Pro Asn Tyr Ser Gln Val Asp Ile Gly Leu Ile Lys 180 185 190 Leu Lys Gln Lys Val Ser Val Asn Glu Arg Val Met Pro Ile Cys Leu 195 200 205 Pro Ser Lys Asp Tyr Ala Glu Val Gly Arg Val Gly Tyr Val Ser Gly 210 215 220 Trp Gly Arg Asn Ala Asn Phe Lys Phe Thr Asp His Leu Lys Tyr Val 225 230 235 240 Met Leu Pro Val Ala Asp Gln Asp Gln Cys Ile Arg His Tyr Glu Gly 245 250 255 Ser Thr Val Pro Glu Lys Lys Thr Pro Lys Ser Pro Val Gly Val Gln 260 265 270 Pro Ile Leu Asn Glu His Thr Phe Cys Ala Gly Met Ser Lys Tyr Gln 275 280 285 Glu Asp Thr Cys Tyr Gly Asp Ala Gly Ser Ala Phe Ala Val His Asp 290 295 300 Leu Glu Glu Asp Thr Trp Tyr Ala Thr Gly Ile Leu Ser Phe Asp Lys 305 310 315 320 Ser Cys Ala Val Ala Glu Tyr Gly Val Tyr Val Lys Val Thr Ser Ile 325 330 335 Gln Asp Trp Val Gln Lys Thr Ile Ala Glu Asn 340 345 <210> 19 <211> 3198 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 19 atgaagattt tgatacttgg tatttttctg tttttatgta gtaccccagc ctgggcgaaa 60 gaaaagcatt attacattgg aattattgaa acgacttggg attatgcctc tgaccatggg 120 gaaaagaaac ttatttctgt tgacacggaa cattccaata tctatcttca aaatggccca 180 gatagaattg ggagactata taagaaggcc ctttatcttc agtacacaga tgaaaccttt 240 aggacaacta tagaaaaacc ggtctggctt gggtttttag gccctattat caaagctgaa 300 actggagata aagtttatgt acacttaaaa aaccttgcct ctaggcccta cacctttcat 360 tcacatggaa taacttacta taaggaacat gagggggcca tctaccctga taacaccaca 420 gattttcaaa gagcagatga caaagtatat ccaggagagc agtatacata catgttgctt 480 gccactgaag aacaaagtcc tggggaagga gatggcaatt gtgtgactag gatttaccat 540 tcccacattg atgctccaaa agatattgcc tcaggactca tcggaccttt aataatctgt 600 aaaaaagatt ctctagataa agaaaaagaa aaacatattg accgagaatt tgtggtgatg 660 ttttctgtgg tggatgaaaa tttcagctgg tacctagaag acaacattaa aacctactgc 720 tcagaaccag agaaagttga caaagacaac gaagacttcc aggagagtaa cagaatgtat 780 tctgtgaatg gatacacttt tggaagtctc ccaggactct ccatgtgtgc tgaagacaga 840 gtaaaatggt acctttttgg tatgggtaat gaagttgatg tgcacgcagc tttctttcac 900 gggcaagcac tgactaacaa gaactaccgt attgacacaa tcaacctctt tcctgctacc 960 ctgtttgatg cttatatggt ggcccagaac cctggagaat ggatgctcag ctgtcagaat 1020 ctaaaccatc tgaaagccgg tttgcaagcc tttttccagg tccaggagtg taacaagtct 1080 tcatcaaagg ataatatccg tgggaagcat gttagacact actacattgc cgctgaggaa 1140 atcatctgga actatgctcc ctctggtata gacatcttca ctaaagaaaa cttaacagca 1200 cctggaagtg actcagcggt gttttttgaa caaggtacca caagaattgg aggctcttat 1260 aaaaagctgg tttatcgtga gtacacagat gcctccttca caaatcgaaa ggagagaggc 1320 cctgaagaag agcatcttgg catcctgggt cctgtcattt gggcagaggt gggagacacc 1380 atcagagtaa ccttccataa caaaggagca tatcccctca gtattgagcc gattggggtg 1440 agattcaata agaacaacga gggcacatac tattccccaa attacaaccc ccagagcaga 1500 agtgtgcctc cttcagcctc ccatgtggca cccacagaaa cattcaccta tgaatggact 1560 gtccccaaag aagtaggacc cactaatgca gatcctgtgt gtctagctaa gatgtattat 1620 tctgctgtgg atcccactaa agatatattc actgggctta ttgggccaat gaaaatatgc 1680 aagaaaggaa gtttacatgc aaatgggaga cagaaagatg tagacaagga attctatttg 1740 tttcctacag tatttgatga gaatgagagt ttactcctgg aagataatat tagaatgttt 1800 acaactgcac ctgatcaggt ggataaggaa gatgaagact ttcaggaatc taataaaatg 1860 cactccatga atggattcat gtatgggaat cagccgggtc tcactatgtg caaaggagat 1920 tcggtcgtgt ggtacttatt cagcgccgga aatgaggccg atgtacatgg aatatacttt 1980 tcaggaaaca catatctgtg gagaggagaa cggagagaca cagcaaacct cttccctcaa 2040 acaagtctta cgctccacat gtggcctgac acagagggga cttttaatgt tgaatgcctt 2100 acaactgatc attacacagg cggcatgaag caaaaatata ctgtgaacca atgcaggcgg 2160 cagtctgagg attccacctt ctacctggga gagaggacat actatatcgc agcagtggag 2220 gtggaatggg attattcccc acaaagggag tgggaaaagg agctgcatca tttacaagag 2280 cagaatgttt caaatgcatt tttagataag ggagagtttt acataggctc aaagtacaag 2340 aaagttgtgt atcggcagta tactgatagc acattccgtg ttccagtgga gagaaaagct 2400 gaagaagaac atctgggaat tctaggtcca caacttcatg cagatgttgg agacaaagtc 2460 aaaattatct ttaaaaacat ggccacaagg ccctactcaa tacatgccca tggggtacaa 2520 acagagagtt ctacagttac tccaacatta ccaggtgaaa ctctcactta cgtatggaaa 2580 atcccagaaa gatctggagc tggaacagag gattctgctt gtattccatg ggcttattat 2640 tcaactgtgg atcaagttaa ggacctctac agtggattaa ttggccccct gattgtttgt 2700 cgaagacctt acttgaaagt attcaatccc agaaggaaac tggaatttgc ccttctgttt 2760 ctagtttttg atgagaatga atcttggtac ttagatgaca acatcaaaac atactctgat 2820 caccccgaga aagtaaacaa agatgatgag gaattcatag aaagcaataa aatgcatgct 2880 attaatggaa gaatgtttgg aaacctacaa ggcctcacaa tgcacgtggg agatgaagtc 2940 aactggtatc tgatgggaat gggcaatgaa atagacttac acactgtaca ttttcacggc 3000 catagcttcc aatacaagca caggggagtt tatagttctg atgtctttga cattttccct 3060 ggaacatacc aaaccctaga aatgtttcca agaacacctg gaatttggtt actccactgc 3120 catgtgaccg accacattca tgctggaatg gaaaccactt acaccgttct acaaaatgaa 3180 gacaccaaat ctggctga 3198 <210> 20 <211> 1065 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Met Lys Ile Leu Ile Leu Gly Ile Phe Leu Phe Leu Cys Ser Thr Pro 1 5 10 15 Ala Trp Ala Lys Glu Lys His Tyr Tyr Ile Gly Ile Ile Glu Thr Thr 20 25 30 Trp Asp Tyr Ala Ser Asp His Gly Glu Lys Lys Leu Ile Ser Val Asp 35 40 45 Thr Glu His Ser Asn Ile Tyr Leu Gln Asn Gly Pro Asp Arg Ile Gly 50 55 60 Arg Leu Tyr Lys Lys Ala Leu Tyr Leu Gln Tyr Thr Asp Glu Thr Phe 65 70 75 80 Arg Thr Thr Ile Glu Lys Pro Val Trp Leu Gly Phe Leu Gly Pro Ile 85 90 95 Ile Lys Ala Glu Thr Gly Asp Lys Val Tyr Val His Leu Lys Asn Leu 100 105 110 Ala Ser Arg Pro Tyr Thr Phe His Ser His Gly Ile Thr Tyr Tyr Lys 115 120 125 Glu His Glu Gly Ala Ile Tyr Pro Asp Asn Thr Thr Asp Phe Gln Arg 130 135 140 Ala Asp Asp Lys Val Tyr Pro Gly Glu Gln Tyr Thr Tyr Met Leu Leu 145 150 155 160 Ala Thr Glu Glu Gln Ser Pro Gly Glu Gly Asp Gly Asn Cys Val Thr 165 170 175 Arg Ile Tyr His Ser His Ile Asp Ala Pro Lys Asp Ile Ala Ser Gly 180 185 190 Leu Ile Gly Pro Leu Ile Ile Cys Lys Lys Asp Ser Leu Asp Lys Glu 195 200 205 Lys Glu Lys His Ile Asp Arg Glu Phe Val Val Met Phe Ser Val Val 210 215 220 Asp Glu Asn Phe Ser Trp Tyr Leu Glu Asp Asn Ile Lys Thr Tyr Cys 225 230 235 240 Ser Glu Pro Glu Lys Val Asp Lys Asp Asn Glu Asp Phe Gln Glu Ser 245 250 255 Asn Arg Met Tyr Ser Val Asn Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Leu Pro Gly 260 265 270 Leu Ser Met Cys Ala Glu Asp Arg Val Lys Trp Tyr Leu Phe Gly Met 275 280 285 Gly Asn Glu Val Asp Val His Ala Ala Phe Phe His Gly Gln Ala Leu 290 295 300 Thr Asn Lys Asn Tyr Arg Ile Asp Thr Ile Asn Leu Phe Pro Ala Thr 305 310 315 320 Leu Phe Asp Ala Tyr Met Val Ala Gln Asn Pro Gly Glu Trp Met Leu 325 330 335 Ser Cys Gln Asn Leu Asn His Leu Lys Ala Gly Leu Gln Ala Phe Phe 340 345 350 Gln Val Gln Glu Cys Asn Lys Ser Ser Ser Lys Asp Asn Ile Arg Gly 355 360 365 Lys His Val Arg His Tyr Tyr Ile Ala Ala Glu Glu Ile Ile Trp Asn 370 375 380 Tyr Ala Pro Ser Gly Ile Asp Ile Phe Thr Lys Glu Asn Leu Thr Ala 385 390 395 400 Pro Gly Ser Asp Ser Ala Val Phe Phe Glu Gln Gly Thr Thr Arg Ile 405 410 415 Gly Gly Ser Tyr Lys Lys Leu Val Tyr Arg Glu Tyr Thr Asp Ala Ser 420 425 430 Phe Thr Asn Arg Lys Glu Arg Gly Pro Glu Glu Glu His Leu Gly Ile 435 440 445 Leu Gly Pro Val Ile Trp Ala Glu Val Gly Asp Thr Ile Arg Val Thr 450 455 460 Phe His Asn Lys Gly Ala Tyr Pro Leu Ser Ile Glu Pro Ile Gly Val 465 470 475 480 Arg Phe Asn Lys Asn Asn Glu Gly Thr Tyr Tyr Ser Pro Asn Tyr Asn 485 490 495 Pro Gln Ser Arg Ser Val Pro Pro Ser Ala Ser His Val Ala Pro Thr 500 505 510 Glu Thr Phe Thr Tyr Glu Trp Thr Val Pro Lys Glu Val Gly Pro Thr 515 520 525 Asn Ala Asp Pro Val Cys Leu Ala Lys Met Tyr Tyr Ser Ala Val Asp 530 535 540 Pro Thr Lys Asp Ile Phe Thr Gly Leu Ile Gly Pro Met Lys Ile Cys 545 550 555 560 Lys Lys Gly Ser Leu His Ala Asn Gly Arg Gln Lys Asp Val Asp Lys 565 570 575 Glu Phe Tyr Leu Phe Pro Thr Val Phe Asp Glu Asn Glu Ser Leu Leu 580 585 590 Leu Glu Asp Asn Ile Arg Met Phe Thr Thr Ala Pro Asp Gln Val Asp 595 600 605 Lys Glu Asp Glu Asp Phe Gln Glu Ser Asn Lys Met His Ser Met Asn 610 615 620 Gly Phe Met Tyr Gly Asn Gln Pro Gly Leu Thr Met Cys Lys Gly Asp 625 630 635 640 Ser Val Val Trp Tyr Leu Phe Ser Ala Gly Asn Glu Ala Asp Val His 645 650 655 Gly Ile Tyr Phe Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Trp Arg Gly Glu Arg Arg 660 665 670 Asp Thr Ala Asn Leu Phe Pro Gln Thr Ser Leu Thr Leu His Met Trp 675 680 685 Pro Asp Thr Glu Gly Thr Phe Asn Val Glu Cys Leu Thr Thr Asp His 690 695 700 Tyr Thr Gly Gly Met Lys Gln Lys Tyr Thr Val Asn Gln Cys Arg Arg 705 710 715 720 Gln Ser Glu Asp Ser Thr Phe Tyr Leu Gly Glu Arg Thr Tyr Tyr Ile 725 730 735 Ala Ala Val Glu Val Glu Trp Asp Tyr Ser Pro Gln Arg Glu Trp Glu 740 745 750 Lys Glu Leu His His Leu Gln Glu Gln Asn Val Ser Asn Ala Phe Leu 755 760 765 Asp Lys Gly Glu Phe Tyr Ile Gly Ser Lys Tyr Lys Lys Val Val Tyr 770 775 780 Arg Gln Tyr Thr Asp Ser Thr Phe Arg Val Pro Val Glu Arg Lys Ala 785 790 795 800 Glu Glu Glu His Leu Gly Ile Leu Gly Pro Gln Leu His Ala Asp Val 805 810 815 Gly Asp Lys Val Lys Ile Ile Phe Lys Asn Met Ala Thr Arg Pro Tyr 820 825 830 Ser Ile His Ala His Gly Val Gln Thr Glu Ser Ser Thr Val Thr Pro 835 840 845 Thr Leu Pro Gly Glu Thr Leu Thr Tyr Val Trp Lys Ile Pro Glu Arg 850 855 860 Ser Gly Ala Gly Thr Glu Asp Ser Ala Cys Ile Pro Trp Ala Tyr Tyr 865 870 875 880 Ser Thr Val Asp Gln Val Lys Asp Leu Tyr Ser Gly Leu Ile Gly Pro 885 890 895 Leu Ile Val Cys Arg Arg Pro Tyr Leu Lys Val Phe Asn Pro Arg Arg 900 905 910 Lys Leu Glu Phe Ala Leu Leu Phe Leu Val Phe Asp Glu Asn Glu Ser 915 920 925 Trp Tyr Leu Asp Asp Asn Ile Lys Thr Tyr Ser Asp His Pro Glu Lys 930 935 940 Val Asn Lys Asp Asp Glu Glu Phe Ile Glu Ser Asn Lys Met His Ala 945 950 955 960 Ile Asn Gly Arg Met Phe Gly Asn Leu Gln Gly Leu Thr Met His Val 965 970 975 Gly Asp Glu Val Asn Trp Tyr Leu Met Gly Met Gly Asn Glu Ile Asp 980 985 990 Leu His Thr Val His Phe His Gly His Ser Phe Gln Tyr Lys His Arg 995 1000 1005 Gly Val Tyr Ser Ser Asp Val Phe Asp Ile Phe Pro Gly Thr Tyr 1010 1015 1020 Gln Thr Leu Glu Met Phe Pro Arg Thr Pro Gly Ile Trp Leu Leu 1025 1030 1035 His Cys His Val Thr Asp His Ile His Ala Gly Met Glu Thr Thr 1040 1045 1050 Tyr Thr Val Leu Gln Asn Glu Asp Thr Lys Ser Gly 1055 1060 1065 <210> 21 <211> 639 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 21 atgaactcct tctccacaag cgccttcggt ccagttgcct tctccctggg gctgctcctg 60 gtgttgcctg ctgccttccc tgccccagta cccccaggag aagattccaa agatgtagcc 120 gccccacaca gacagccact cacctcttca gaacgaattg acaaacaaat tcggtacatc 180 ctcgacggca tctcagccct gagaaaggag acatgtaaca agagtaacat gtgtgaaagc 240 agcaaagagg cactggcaga aaacaacctg aaccttccaa agatggctga aaaagatgga 300 tgcttccaat ctggattcaa tgaggagact tgcctggtga aaatcatcac tggtcttttg 360 gagtttgagg tatacctaga gtacctccag aacagatttg agagtagtga ggaacaagcc 420 agagctgtgc agatgagtac aaaagtcctg atccagttcc tgcagaaaaa ggcaaagaat 480 ctagatgcaa taaccacccc tgacccaacc acaaatgcca gcctgctgac gaagctgcag 540 gcacagaacc agtggctgca ggacatgaca actcatctca ttctgcgcag ctttaaggag 600 ttcctgcagt ccagcctgag ggctcttcgg caaatgtag 639 <210> 22 <211> 212 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Met Asn Ser Phe Ser Thr Ser Ala Phe Gly Pro Val Ala Phe Ser Leu 1 5 10 15 Gly Leu Leu Leu Val Leu Pro Ala Ala Phe Pro Ala Pro Val Pro Pro 20 25 30 Gly Glu Asp Ser Lys Asp Val Ala Ala Pro His Arg Gln Pro Leu Thr 35 40 45 Ser Ser Glu Arg Ile Asp Lys Gln Ile Arg Tyr Ile Leu Asp Gly Ile 50 55 60 Ser Ala Leu Arg Lys Glu Thr Cys Asn Lys Ser Asn Met Cys Glu Ser 65 70 75 80 Ser Lys Glu Ala Leu Ala Glu Asn Asn Leu Asn Leu Pro Lys Met Ala 85 90 95 Glu Lys Asp Gly Cys Phe Gln Ser Gly Phe Asn Glu Glu Thr Cys Leu 100 105 110 Val Lys Ile Ile Thr Gly Leu Leu Glu Phe Glu Val Tyr Leu Glu Tyr 115 120 125 Leu Gln Asn Arg Phe Glu Ser Ser Glu Glu Gln Ala Arg Ala Val Gln 130 135 140 Met Ser Thr Lys Val Leu Ile Gln Phe Leu Gln Lys Lys Ala Lys Asn 145 150 155 160 Leu Asp Ala Ile Thr Thr Pro Asp Pro Thr Thr Asn Ala Ser Leu Leu 165 170 175 Thr Lys Leu Gln Ala Gln Asn Gln Trp Leu Gln Asp Met Thr Thr His 180 185 190 Leu Ile Leu Arg Ser Phe Lys Glu Phe Leu Gln Ser Ser Leu Arg Ala 195 200 205 Leu Arg Gln Met 210 <210> 23 <211> 411 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 23 atgtgtgaaa gcagcaaaga ggcactggca gaaaacaacc tgaaccttcc aaagatggct 60 gaaaaagatg gatgcttcca atctggattc aatgaggaga cttgcctggt gaaaatcatc 120 actggtcttt tggagtttga ggtataccta gagtacctcc agaacagatt tgagagtagt 180 gaggaacaag ccagagctgt gcagatgagt acaaaagtcc tgatccagtt cctgcagaaa 240 aaggcaaaga atctagatgc aataaccacc cctgacccaa ccacaaatgc cagcctgctg 300 acgaagctgc aggcacagaa ccagtggctg caggacatga caactcatct cattctgcgc 360 agctttaagg agttcctgca gtccagcctg agggctcttc ggcaaatgta g 411 <210> 24 <211> 136 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Met Cys Glu Ser Ser Lys Glu Ala Leu Ala Glu Asn Asn Leu Asn Leu 1 5 10 15 Pro Lys Met Ala Glu Lys Asp Gly Cys Phe Gln Ser Gly Phe Asn Glu 20 25 30 Glu Thr Cys Leu Val Lys Ile Ile Thr Gly Leu Leu Glu Phe Glu Val 35 40 45 Tyr Leu Glu Tyr Leu Gln Asn Arg Phe Glu Ser Ser Glu Glu Gln Ala 50 55 60 Arg Ala Val Gln Met Ser Thr Lys Val Leu Ile Gln Phe Leu Gln Lys 65 70 75 80 Lys Ala Lys Asn Leu Asp Ala Ile Thr Thr Pro Asp Pro Thr Thr Asn 85 90 95 Ala Ser Leu Leu Thr Lys Leu Gln Ala Gln Asn Gln Trp Leu Gln Asp 100 105 110 Met Thr Thr His Leu Ile Leu Arg Ser Phe Lys Glu Phe Leu Gln Ser 115 120 125 Ser Leu Arg Ala Leu Arg Gln Met 130 135 <210> 25 <211> 300 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 25 atgacttcca agctggccgt ggctctcttg gcagccttcc tgatttctgc agctctgtgt 60 gaaggtgcag ttttgccaag gagtgctaaa gaacttagat gtcagtgcat aaagacatac 120 tccaaacctt tccaccccaa atttatcaaa gaactgagag tgattgagag tggaccacac 180 tgcgccaaca cagaaattat tgtaaagctt tctgatggaa gagagctctg tctggacccc 240 aaggaaaact gggtgcagag ggttgtggag aagtttttga agagggctga gaattcataa 300 <210> 26 <211> 99 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 26 Met Thr Ser Lys Leu Ala Val Ala Leu Leu Ala Ala Phe Leu Ile Ser 1 5 10 15 Ala Ala Leu Cys Glu Gly Ala Val Leu Pro Arg Ser Ala Lys Glu Leu 20 25 30 Arg Cys Gln Cys Ile Lys Thr Tyr Ser Lys Pro Phe His Pro Lys Phe 35 40 45 Ile Lys Glu Leu Arg Val Ile Glu Ser Gly Pro His Cys Ala Asn Thr 50 55 60 Glu Ile Ile Val Lys Leu Ser Asp Gly Arg Glu Leu Cys Leu Asp Pro 65 70 75 80 Lys Glu Asn Trp Val Gln Arg Val Val Glu Lys Phe Leu Lys Arg Ala 85 90 95 Glu Asn Ser <210> 27 <211> 288 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 27 atgacttcca agctggccgt ggctctcttg gcagccttcc tgatttctgc agctctgtgt 60 gaaggtgcag ttttgccaag gagtgctaaa gaacttagat gtcagtgcat aaagacatac 120 tccaaacctt tccaccccaa atttatcaaa gaactgagag tgattgagag tggaccacac 180 tgcgccaaca cagaaattat tgtaaagctt tctgatggaa gagagctctg tctggacccc 240 aaggaaaact gggtgcagag ggttgtggag aagtttttga agaggtaa 288 <210> 28 <211> 95 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28 Met Thr Ser Lys Leu Ala Val Ala Leu Leu Ala Ala Phe Leu Ile Ser 1 5 10 15 Ala Ala Leu Cys Glu Gly Ala Val Leu Pro Arg Ser Ala Lys Glu Leu 20 25 30 Arg Cys Gln Cys Ile Lys Thr Tyr Ser Lys Pro Phe His Pro Lys Phe 35 40 45 Ile Lys Glu Leu Arg Val Ile Glu Ser Gly Pro His Cys Ala Asn Thr 50 55 60 Glu Ile Ile Val Lys Leu Ser Asp Gly Arg Glu Leu Cys Leu Asp Pro 65 70 75 80 Lys Glu Asn Trp Val Gln Arg Val Val Glu Lys Phe Leu Lys Arg 85 90 95 <210> 29 <211> 1059 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 29 atgaacacta catcttctgc agcacccccc tcactaggtg tagagttcat ctctctgctg 60 gctatcatcc tgctgtcagt ggcgctggct gtggggcttc ccggcaacag ctttgtggtg 120 tggagtatcc tgaaaaggat gcagaagcgc tctgtcactg ccctgatggt gctgaacctg 180 gccctggccg acctggccgt attgctcact gctccctttt tccttcactt cctggcccaa 240 ggcacctgga gttttggact ggctggttgc cgcctgtgtc actatgtctg cggagtcagc 300 atgtacgcca gcgtcctgct tatcacggcc atgagtctag accgctcact ggcggtggcc 360 cgcccctttg tgtcccagaa gctacgcacc aaggcgatgg cccggcgggt gctggcaggc 420 atctgggtgt tgtcctttct gctggccaca cccgtcctcg cgtaccgcac agtagtgccc 480 tggaaaacga acatgagcct gtgcttcccg cggtacccca gcgaagggca ccgggccttc 540 catctaatct tcgaggctgt cacgggcttc ctgctgccct tcctggctgt ggtggccagc 600 tactcggaca tagggcgtcg gctacaggcc cggcgcttcc gccgcagccg ccgcaccggc 660 cgcctggtgg tgctcatcat cctgaccttc gccgccttct ggctgcccta ccacgtggtg 720 aacctggctg aggcgggccg cgcgctggcc ggccaggccg ccgggttagg gctcgtgggg 780 aagcggctga gcctggcccg caacgtgctc atcgcactcg ccttcctgag cagcagcgtg 840 aaccccgtgc tgtacgcgtg cgccggcggc ggcctgctgc gctcggcggg cgtgggcttc 900 gtcgccaagc tgctggaggg cacgggctcc gaggcgtcca gcacgcgccg cgggggcagc 960 ctgggccaga ccgctaggag cggccccgcc gctctggagc ccggcccttc cgagagcctc 1020 actgcctcca gccctctcaa gttaaacgaa ctgaactag 1059 <210> 30 <211> 352 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 30 Met Asn Thr Thr Ser Ser Ala Ala Pro Pro Ser Leu Gly Val Glu Phe 1 5 10 15 Ile Ser Leu Leu Ala Ile Ile Leu Leu Ser Val Ala Leu Ala Val Gly 20 25 30 Leu Pro Gly Asn Ser Phe Val Val Trp Ser Ile Leu Lys Arg Met Gln 35 40 45 Lys Arg Ser Val Thr Ala Leu Met Val Leu Asn Leu Ala Leu Ala Asp 50 55 60 Leu Ala Val Leu Leu Thr Ala Pro Phe Phe Leu His Phe Leu Ala Gln 65 70 75 80 Gly Thr Trp Ser Phe Gly Leu Ala Gly Cys Arg Leu Cys His Tyr Val 85 90 95 Cys Gly Val Ser Met Tyr Ala Ser Val Leu Leu Ile Thr Ala Met Ser 100 105 110 Leu Asp Arg Ser Leu Ala Val Ala Arg Pro Phe Val Ser Gln Lys Leu 115 120 125 Arg Thr Lys Ala Met Ala Arg Arg Val Leu Ala Gly Ile Trp Val Leu 130 135 140 Ser Phe Leu Leu Ala Thr Pro Val Leu Ala Tyr Arg Thr Val Val Pro 145 150 155 160 Trp Lys Thr Asn Met Ser Leu Cys Phe Pro Arg Tyr Pro Ser Glu Gly 165 170 175 His Arg Ala Phe His Leu Ile Phe Glu Ala Val Thr Gly Phe Leu Leu 180 185 190 Pro Phe Leu Ala Val Val Ala Ser Tyr Ser Asp Ile Gly Arg Arg Leu 195 200 205 Gln Ala Arg Arg Phe Arg Arg Ser Arg Arg Thr Gly Arg Leu Val Val 210 215 220 Leu Ile Ile Leu Thr Phe Ala Ala Phe Trp Leu Pro Tyr His Val Val 225 230 235 240 Asn Leu Ala Glu Ala Gly Arg Ala Leu Ala Gly Gln Ala Ala Gly Leu 245 250 255 Gly Leu Val Gly Lys Arg Leu Ser Leu Ala Arg Asn Val Leu Ile Ala 260 265 270 Leu Ala Phe Leu Ser Ser Ser Val Asn Pro Val Leu Tyr Ala Cys Ala 275 280 285 Gly Gly Gly Leu Leu Arg Ser Ala Gly Val Gly Phe Val Ala Lys Leu 290 295 300 Leu Glu Gly Thr Gly Ser Glu Ala Ser Ser Thr Arg Arg Gly Gly Ser 305 310 315 320 Leu Gly Gln Thr Ala Arg Ser Gly Pro Ala Ala Leu Glu Pro Gly Pro 325 330 335 Ser Glu Ser Leu Thr Ala Ser Ser Pro Leu Lys Leu Asn Glu Leu Asn 340 345 350 <210> 31 <211> 1119 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 31 atgaacacta catcttctgc agcacccccc tcactaggtg tagagttcat ctctctgctg 60 gctatcatcc tgctgtcagt ggcgctggct gtggggcttc ccggcaacag ctttgtggtg 120 tggagtatcc tgaaaaggat gcagaagcgc tctgtcactg ccctgatggt gctgaacctg 180 gccctggccg acctggccgt attgctcact gctccctttt tccttcactt cctggcccaa 240 ggcacctgga gttttggact ggctggttgc cgcctgtgtc actatgtctg cggagtcagc 300 atgtacgcca gcgtcctgct tatcacggcc atgagtctag accgctcact ggcggtggcc 360 cgcccctttg tgtcccagaa gctacgcacc aaggcgatgg cccggcgggt gctggcaggc 420 atctgggtgt tgtcctttct gctggccaca cccgtcctcg cgtaccgcac agtagtgccc 480 tggaaaacga acatgagcct gtgcttcccg cggtacccca gcgaagggca ccgggccttc 540 catctaatct tcgaggctgt cacgggcttc ctgctgccct tcctggctgt ggtggccagc 600 tactcggaca tagggcgtcg gctacaggcc cggcgcttcc gccgcagccg ccgcaccggc 660 cgcctggtgg tgctcatcat cctgaccttc gccgccttct ggctgcccta ccacgtggtg 720 aacctggctg aggcgggccg cgcgctggcc ggccaggccg ccgggttagg gctcgtgggg 780 aagcggctga gcctggcccg caacgtgctc atcgcactcg ccttcctgag cagcagcgtg 840 aaccccgtgc tgtacgcgtg cgccggcggc ggcctgctgc gctcggcggg cgtgggcttc 900 gtcgccaagc tgctggaggg cacgggctcc gaggcgtcca gcacgcgccg cgggggcagc 960 ctgggccaga ccgctaggag cggccccgcc gctctggagc ccggcccttc cgagagcctc 1020 actgcctcca gccctctcaa gttaaacgaa ctgaactagg cctggtggaa ggaggcgcac 1080 tttcctcctg gcagaatgct agctctgagc cagttcagt 1119 <210> 32 <211> 352 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 Met Asn Thr Thr Ser Ser Ala Ala Pro Pro Ser Leu Gly Val Glu Phe 1 5 10 15 Ile Ser Leu Leu Ala Ile Ile Leu Leu Ser Val Ala Leu Ala Val Gly 20 25 30 Leu Pro Gly Asn Ser Phe Val Val Trp Ser Ile Leu Lys Arg Met Gln 35 40 45 Lys Arg Ser Val Thr Ala Leu Met Val Leu Asn Leu Ala Leu Ala Asp 50 55 60 Leu Ala Val Leu Leu Thr Ala Pro Phe Phe Leu His Phe Leu Ala Gln 65 70 75 80 Gly Thr Trp Ser Phe Gly Leu Ala Gly Cys Arg Leu Cys His Tyr Val 85 90 95 Cys Gly Val Ser Met Tyr Ala Ser Val Leu Leu Ile Thr Ala Met Ser 100 105 110 Leu Asp Arg Ser Leu Ala Val Ala Arg Pro Phe Val Ser Gln Lys Leu 115 120 125 Arg Thr Lys Ala Met Ala Arg Arg Val Leu Ala Gly Ile Trp Val Leu 130 135 140 Ser Phe Leu Leu Ala Thr Pro Val Leu Ala Tyr Arg Thr Val Val Pro 145 150 155 160 Trp Lys Thr Asn Met Ser Leu Cys Phe Pro Arg Tyr Pro Ser Glu Gly 165 170 175 His Arg Ala Phe His Leu Ile Phe Glu Ala Val Thr Gly Phe Leu Leu 180 185 190 Pro Phe Leu Ala Val Val Ala Ser Tyr Ser Asp Ile Gly Arg Arg Leu 195 200 205 Gln Ala Arg Arg Phe Arg Arg Ser Arg Arg Thr Gly Arg Leu Val Val 210 215 220 Leu Ile Ile Leu Thr Phe Ala Ala Phe Trp Leu Pro Tyr His Val Val 225 230 235 240 Asn Leu Ala Glu Ala Gly Arg Ala Leu Ala Gly Gln Ala Ala Gly Leu 245 250 255 Gly Leu Val Gly Lys Arg Leu Ser Leu Ala Arg Asn Val Leu Ile Ala 260 265 270 Leu Ala Phe Leu Ser Ser Ser Val Asn Pro Val Leu Tyr Ala Cys Ala 275 280 285 Gly Gly Gly Leu Leu Arg Ser Ala Gly Val Gly Phe Val Ala Lys Leu 290 295 300 Leu Glu Gly Thr Gly Ser Glu Ala Ser Ser Thr Arg Arg Gly Gly Ser 305 310 315 320 Leu Gly Gln Thr Ala Arg Ser Gly Pro Ala Ala Leu Glu Pro Gly Pro 325 330 335 Ser Glu Ser Leu Thr Ala Ser Ser Pro Leu Lys Leu Asn Glu Leu Asn 340 345 350 <210> 33 <211> 2238 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 33 atgggggttc ccttcttctc ttctctcaga tgcatggtgg acttaggacc ttgctgggct 60 gggggtctca ctgcagagat gaagctgctt ctggccctag cagggctcct ggccattctg 120 gccacgcccc agccctctga aggtgctgct ccagctgtcc tgggggaggt ggacacctcg 180 ttggtgctga gctccatgga ggaggccaag cagctggtgg acaaggccta caaggagcgg 240 cgggaaagca tcaagcagcg gcttcgcagc ggctcagcca gccccatgga actcctatcc 300 tacttcaagc agccggtggc agccaccagg acggcggtga gggccgctga ctacctgcac 360 gtggctctag acctgctgga gaggaagctg cggtccctgt ggcgaaggcc attcaatgtc 420 actgatgtgc tgacgcccgc ccagctgaat gtgttgtcca agtcaagcgg ctgcgcctac 480 caggacgtgg gggtgacttg cccggagcag gacaaatacc gcaccatcac cgggatgtgc 540 aacaacagac gcagccccac gctgggggcc tccaaccgtg cctttgtgcg ctggctgccg 600 gcggagtatg aggacggctt ctctcttccc tacggctgga cgcccggggt caagcgcaac 660 ggcttcccgg tggctctggc tcgcgcggtc tccaacgaga tcgtgcgctt ccccactgat 720 cagctgactc cggaccagga gcgctcactc atgttcatgc aatggggcca gctgttggac 780 cacgacctcg acttcacccc tgagccggcc gcccgggcct ccttcgtcac tggcgtcaac 840 tgcgagacca gctgcgttca gcagccgccc tgcttcccgc tcaagatccc gcccaatgac 900 ccccgcatca agaaccaagc cgactgcatc ccgttcttcc gctcctgccc ggcttgcccc 960 gggagcaaca tcaccatccg caaccagatc aacgcgctca cttccttcgt ggacgccagc 1020 atggtgtacg gcagcgagga gcccctggcc aggaacctgc gcaacatgtc caaccagctg 1080 gggctgctgg ccgtcaacca gcgcttccaa gacaacggcc gggccctgct gccctttgac 1140 aacctgcacg atgacccctg tctcctcacc aaccgctcag cgcgcatccc ctgcttcctg 1200 gcaggggaca cccgttccag tgagatgccc gagctcacct ccatgcacac cctcttactt 1260 cgggagcaca accggctggc cacagagctc aagagcctga accctaggtg ggatggggag 1320 aggctctacc aggaagcccg gaagatcgtg ggggccatgg tccagatcat cacttaccgg 1380 gactacctgc ccctggtgct ggggccaacg gccatgagga agtacctgcc cacgtaccgt 1440 tcctacaatg actcagtgga cccacgcatc gccaacgtct tcaccaatgc cttccgctac 1500 ggccacaccc tcatccaacc cttcatgttc cgcctggaca atcggtacca gcccatggaa 1560 cccaaccccc gtgtccccct cagcagggtc ttttttgcct cctggagggt cgtgctggaa 1620 ggtggcattg accccatcct ccggggcctc atggccaccc ctgccaagct gaatcgtcag 1680 aaccaaattg cagtggatga gatccgggag cgattgtttg agcaggtcat gaggattggg 1740 ctggacctgc ctgctctgaa catgcagcgc agcagggacc acggcctccc aggatacaat 1800 gcctggaggc gcttctgtgg gctcccgcag cctgaaactg tgggccagct gggcacggtg 1860 ctgaggaacc tgaaattggc gaggaaactg atggagcagt atggcacgcc caacaacatc 1920 gacatctgga tgggcggcgt gtccgagcct ctgaagcgca aaggccgcgt gggcccactc 1980 ctcgcctgca tcatcggtac ccagttcagg aagctccggg atggtgatcg gttttggtgg 2040 gagaacgagg gtgtgttcag catgcagcag cgacaggccc tggcccagat ctcattgccc 2100 cggatcatct gcgacaacac aggcatcacc accgtgtcta agaacaacat cttcatgtcc 2160 aactcatatc cccgggactt tgtcaactgc agtacacttc ctgcattgaa cctggcttcc 2220 tggagggaag cctcctag 2238 <210> 34 <211> 745 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 34 Met Gly Val Pro Phe Phe Ser Ser Leu Arg Cys Met Val Asp Leu Gly 1 5 10 15 Pro Cys Trp Ala Gly Gly Leu Thr Ala Glu Met Lys Leu Leu Leu Ala 20 25 30 Leu Ala Gly Leu Leu Ala Ile Leu Ala Thr Pro Gln Pro Ser Glu Gly 35 40 45 Ala Ala Pro Ala Val Leu Gly Glu Val Asp Thr Ser Leu Val Leu Ser 50 55 60 Ser Met Glu Glu Ala Lys Gln Leu Val Asp Lys Ala Tyr Lys Glu Arg 65 70 75 80 Arg Glu Ser Ile Lys Gln Arg Leu Arg Ser Gly Ser Ala Ser Pro Met 85 90 95 Glu Leu Leu Ser Tyr Phe Lys Gln Pro Val Ala Ala Thr Arg Thr Ala 100 105 110 Val Arg Ala Ala Asp Tyr Leu His Val Ala Leu Asp Leu Leu Glu Arg 115 120 125 Lys Leu Arg Ser Leu Trp Arg Arg Pro Phe Asn Val Thr Asp Val Leu 130 135 140 Thr Pro Ala Gln Leu Asn Val Leu Ser Lys Ser Ser Gly Cys Ala Tyr 145 150 155 160 Gln Asp Val Gly Val Thr Cys Pro Glu Gln Asp Lys Tyr Arg Thr Ile 165 170 175 Thr Gly Met Cys Asn Asn Arg Arg Ser Pro Thr Leu Gly Ala Ser Asn 180 185 190 Arg Ala Phe Val Arg Trp Leu Pro Ala Glu Tyr Glu Asp Gly Phe Ser 195 200 205 Leu Pro Tyr Gly Trp Thr Pro Gly Val Lys Arg Asn Gly Phe Pro Val 210 215 220 Ala Leu Ala Arg Ala Val Ser Asn Glu Ile Val Arg Phe Pro Thr Asp 225 230 235 240 Gln Leu Thr Pro Asp Gln Glu Arg Ser Leu Met Phe Met Gln Trp Gly 245 250 255 Gln Leu Leu Asp His Asp Leu Asp Phe Thr Pro Glu Pro Ala Ala Arg 260 265 270 Ala Ser Phe Val Thr Gly Val Asn Cys Glu Thr Ser Cys Val Gln Gln 275 280 285 Pro Pro Cys Phe Pro Leu Lys Ile Pro Pro Asn Asp Pro Arg Ile Lys 290 295 300 Asn Gln Ala Asp Cys Ile Pro Phe Phe Arg Ser Cys Pro Ala Cys Pro 305 310 315 320 Gly Ser Asn Ile Thr Ile Arg Asn Gln Ile Asn Ala Leu Thr Ser Phe 325 330 335 Val Asp Ala Ser Met Val Tyr Gly Ser Glu Glu Pro Leu Ala Arg Asn 340 345 350 Leu Arg Asn Met Ser Asn Gln Leu Gly Leu Leu Ala Val Asn Gln Arg 355 360 365 Phe Gln Asp Asn Gly Arg Ala Leu Leu Pro Phe Asp Asn Leu His Asp 370 375 380 Asp Pro Cys Leu Leu Thr Asn Arg Ser Ala Arg Ile Pro Cys Phe Leu 385 390 395 400 Ala Gly Asp Thr Arg Ser Ser Glu Met Pro Glu Leu Thr Ser Met His 405 410 415 Thr Leu Leu Leu Arg Glu His Asn Arg Leu Ala Thr Glu Leu Lys Ser 420 425 430 Leu Asn Pro Arg Trp Asp Gly Glu Arg Leu Tyr Gln Glu Ala Arg Lys 435 440 445 Ile Val Gly Ala Met Val Gln Ile Ile Thr Tyr Arg Asp Tyr Leu Pro 450 455 460 Leu Val Leu Gly Pro Thr Ala Met Arg Lys Tyr Leu Pro Thr Tyr Arg 465 470 475 480 Ser Tyr Asn Asp Ser Val Asp Pro Arg Ile Ala Asn Val Phe Thr Asn 485 490 495 Ala Phe Arg Tyr Gly His Thr Leu Ile Gln Pro Phe Met Phe Arg Leu 500 505 510 Asp Asn Arg Tyr Gln Pro Met Glu Pro Asn Pro Arg Val Pro Leu Ser 515 520 525 Arg Val Phe Phe Ala Ser Trp Arg Val Val Leu Glu Gly Gly Ile Asp 530 535 540 Pro Ile Leu Arg Gly Leu Met Ala Thr Pro Ala Lys Leu Asn Arg Gln 545 550 555 560 Asn Gln Ile Ala Val Asp Glu Ile Arg Glu Arg Leu Phe Glu Gln Val 565 570 575 Met Arg Ile Gly Leu Asp Leu Pro Ala Leu Asn Met Gln Arg Ser Arg 580 585 590 Asp His Gly Leu Pro Gly Tyr Asn Ala Trp Arg Arg Phe Cys Gly Leu 595 600 605 Pro Gln Pro Glu Thr Val Gly Gln Leu Gly Thr Val Leu Arg Asn Leu 610 615 620 Lys Leu Ala Arg Lys Leu Met Glu Gln Tyr Gly Thr Pro Asn Asn Ile 625 630 635 640 Asp Ile Trp Met Gly Gly Val Ser Glu Pro Leu Lys Arg Lys Gly Arg 645 650 655 Val Gly Pro Leu Leu Ala Cys Ile Ile Gly Thr Gln Phe Arg Lys Leu 660 665 670 Arg Asp Gly Asp Arg Phe Trp Trp Glu Asn Glu Gly Val Phe Ser Met 675 680 685 Gln Gln Arg Gln Ala Leu Ala Gln Ile Ser Leu Pro Arg Ile Ile Cys 690 695 700 Asp Asn Thr Gly Ile Thr Thr Val Ser Lys Asn Asn Ile Phe Met Ser 705 710 715 720 Asn Ser Tyr Pro Arg Asp Phe Val Asn Cys Ser Thr Leu Pro Ala Leu 725 730 735 Asn Leu Ala Ser Trp Arg Glu Ala Ser 740 745 <210> 35 <211> 976 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 35 Met Lys Met Ala Ser Thr Arg Cys Lys Leu Ala Arg Tyr Leu Glu Asp 1 5 10 15 Leu Glu Asp Val Asp Leu Lys Lys Phe Lys Met His Leu Glu Asp Tyr 20 25 30 Pro Pro Gln Lys Gly Cys Ile Pro Leu Pro Arg Gly Gln Thr Glu Lys 35 40 45 Ala Asp His Val Asp Leu Ala Thr Leu Met Ile Asp Phe Asn Gly Glu 50 55 60 Glu Lys Ala Trp Ala Met Ala Val Trp Ile Phe Ala Ala Ile Asn Arg 65 70 75 80 Arg Asp Leu Tyr Glu Lys Ala Lys Arg Asp Glu Pro Lys Trp Gly Ser 85 90 95 Asp Asn Ala Arg Val Ser Asn Pro Thr Val Ile Cys Gln Glu Asp Ser 100 105 110 Ile Glu Glu Glu Trp Met Gly Leu Leu Glu Tyr Leu Ser Arg Ile Ser 115 120 125 Ile Cys Lys Met Lys Lys Asp Tyr Arg Lys Lys Tyr Arg Lys Tyr Val 130 135 140 Arg Ser Arg Phe Gln Cys Ile Glu Asp Arg Asn Ala Arg Leu Gly Glu 145 150 155 160 Ser Val Ser Leu Asn Lys Arg Tyr Thr Arg Leu Arg Leu Ile Lys Glu 165 170 175 His Arg Ser Gln Gln Glu Arg Glu Gln Glu Leu Leu Ala Ile Gly Lys 180 185 190 Thr Lys Thr Cys Glu Ser Pro Val Ser Pro Ile Lys Met Glu Leu Leu 195 200 205 Phe Asp Pro Asp Asp Glu His Ser Glu Pro Val His Thr Val Val Phe 210 215 220 Gln Gly Ala Ala Gly Ile Gly Lys Thr Ile Leu Ala Arg Lys Met Met 225 230 235 240 Leu Asp Trp Ala Ser Gly Thr Leu Tyr Gln Asp Arg Phe Asp Tyr Leu 245 250 255 Phe Tyr Ile His Cys Arg Glu Val Ser Leu Val Thr Gln Arg Ser Leu 260 265 270 Gly Asp Leu Ile Met Ser Cys Cys Pro Asp Pro Asn Pro Pro Ile His 275 280 285 Lys Ile Val Arg Lys Pro Ser Arg Ile Leu Phe Leu Met Asp Gly Phe 290 295 300 Asp Glu Leu Gln Gly Ala Phe Asp Glu His Ile Gly Pro Leu Cys Thr 305 310 315 320 Asp Trp Gln Lys Ala Glu Arg Gly Asp Ile Leu Leu Ser Ser Leu Ile 325 330 335 Arg Lys Lys Leu Leu Pro Glu Ala Ser Leu Leu Ile Thr Thr Arg Pro 340 345 350 Val Ala Leu Glu Lys Leu Gln His Leu Leu Asp His Pro Arg His Val 355 360 365 Glu Ile Leu Gly Phe Ser Glu Ala Lys Arg Lys Glu Tyr Phe Phe Lys 370 375 380 Tyr Phe Ser Asp Glu Ala Gln Ala Arg Ala Ala Phe Ser Leu Ile Gln 385 390 395 400 Glu Asn Glu Val Leu Phe Thr Met Cys Phe Ile Pro Leu Val Cys Trp 405 410 415 Ile Val Cys Thr Lys Ile Leu Phe Glu Glu Ser Asp Leu Arg Asn His 420 425 430 Gly Leu Gln Lys Ala Asp Val Ser Ala Phe Leu Arg Met Asn Leu Phe 435 440 445 Gln Lys Glu Val Asp Cys Glu Lys Phe Tyr Ser Phe Ile His Met Thr 450 455 460 Phe Gln Glu Phe Phe Ala Ala Met Tyr Tyr Leu Leu Glu Glu Glu Lys 465 470 475 480 Glu Gly Arg Thr Asn Val Pro Gly Ser Arg Leu Lys Leu Pro Ser Arg 485 490 495 Asp Val Thr Val Leu Leu Glu Asn Tyr Gly Lys Phe Glu Lys Gly Tyr 500 505 510 Leu Ile Phe Val Val Arg Phe Leu Phe Gly Leu Val Asn Gln Glu Arg 515 520 525 Thr Ser Tyr Leu Glu Lys Lys Leu Ser Cys Lys Ile Ser Gln Gln Ile 530 535 540 Arg Leu Glu Leu Leu Lys Trp Ile Glu Val Lys Ala Lys Ala Lys Lys 545 550 555 560 Leu Gln Ile Gln Pro Ser Gln Leu Glu Leu Phe Tyr Cys Leu Tyr Glu 565 570 575 Met Gln Glu Glu Asp Phe Val Gln Arg Ala Met Asp Tyr Phe Pro Lys 580 585 590 Ile Glu Ile Asn Leu Ser Thr Arg Met Asp His Met Val Ser Ser Phe 595 600 605 Cys Ile Glu Asn Cys His Arg Val Glu Ser Leu Ser Leu Gly Phe Leu 610 615 620 His Asn Met Pro Lys Glu Glu Glu Glu Glu Glu Lys Glu Gly Arg His 625 630 635 640 Leu Asp Met Val Gln Cys Val Leu Pro Ser Ser Ser His Ala Ala Cys 645 650 655 Ser His Gly Leu Val Asn Ser His Leu Thr Ser Ser Phe Cys Arg Gly 660 665 670 Leu Phe Ser Val Leu Ser Thr Ser Gln Ser Leu Thr Glu Leu Asp Leu 675 680 685 Ser Asp Asn Ser Leu Gly Asp Pro Gly Met Arg Val Leu Cys Glu Thr 690 695 700 Leu Gln His Pro Gly Cys Asn Ile Arg Arg Leu Trp Leu Gly Arg Cys 705 710 715 720 Gly Leu Ser His Glu Cys Cys Phe Asp Ile Ser Leu Val Leu Ser Ser 725 730 735 Asn Gln Lys Leu Val Glu Leu Asp Leu Ser Asp Asn Ala Leu Gly Asp 740 745 750 Phe Gly Ile Arg Leu Leu Cys Val Gly Leu Lys His Leu Leu Cys Asn 755 760 765 Leu Lys Lys Leu Trp Leu Val Ser Cys Cys Leu Thr Ser Ala Cys Cys 770 775 780 Gln Asp Leu Ala Ser Val Leu Ser Thr Ser His Ser Leu Thr Arg Leu 785 790 795 800 Tyr Val Gly Glu Asn Ala Leu Gly Asp Ser Gly Val Ala Ile Leu Cys 805 810 815 Glu Lys Ala Lys Asn Pro Gln Cys Asn Leu Gln Lys Leu Gly Leu Val 820 825 830 Asn Ser Gly Leu Thr Ser Val Cys Cys Ser Ala Leu Ser Ser Val Leu 835 840 845 Ser Thr Asn Gln Asn Leu Thr His Leu Tyr Leu Arg Gly Asn Thr Leu 850 855 860 Gly Asp Lys Gly Ile Lys Leu Leu Cys Glu Gly Leu Leu His Pro Asp 865 870 875 880 Cys Lys Leu Gln Val Leu Glu Leu Asp Asn Cys Asn Leu Thr Ser His 885 890 895 Cys Cys Trp Asp Leu Ser Thr Leu Leu Thr Ser Ser Gln Ser Leu Arg 900 905 910 Lys Leu Ser Leu Gly Asn Asn Asp Leu Gly Asp Leu Gly Val Met Met 915 920 925 Phe Cys Glu Val Leu Lys Gln Gln Ser Cys Leu Leu Gln Asn Leu Gly 930 935 940 Leu Ser Glu Met Tyr Phe Asn Tyr Glu Thr Lys Ser Ala Leu Glu Thr 945 950 955 960 Leu Gln Glu Glu Lys Pro Glu Leu Thr Val Val Phe Glu Pro Ser Trp 965 970 975 <210> 36 <211> 702 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 36 atgagcactg aaagcatgat ccgggacgtg gagctggccg aggaggcgct ccccaagaag 60 acaggggggc cccagggctc caggcggtgc ttgttcctca gcctcttctc cttcctgatc 120 gtggcaggcg ccaccacgct cttctgcctg ctgcactttg gagtgatcgg cccccagagg 180 gaagagttcc ccagggacct ctctctaatc agccctctgg cccaggcagt cagatcatct 240 tctcgaaccc cgagtgacaa gcctgtagcc catgttgtag caaaccctca agctgagggg 300 cagctccagt ggctgaaccg ccgggccaat gccctcctgg ccaatggcgt ggagctgaga 360 gataaccagc tggtggtgcc atcagagggc ctgtacctca tctactccca ggtcctcttc 420 aagggccaag gctgcccctc cacccatgtg ctcctcaccc acaccatcag ccgcatcgcc 480 gtctcctacc agaccaaggt caacctcctc tctgccatca agagcccctg ccagagggag 540 accccagagg gggctgaggc caagccctgg tatgagccca tctatctggg aggggtcttc 600 cagctggaga agggtgaccg actcagcgct gagatcaatc ggcccgacta tctcgacttt 660 gccgagtctg ggcaggtcta ctttgggatc attgccctgt ga 702 <210> 37 <211> 1368 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 37 atgggcctct ccaccgtgcc tgacctgctg ctgccactgg tgctcctgga gctgttggtg 60 ggaatatacc cctcaggggt tattggactg gtccctcacc taggggacag ggagaagaga 120 gatagtgtgt gtccccaagg aaaatatatc caccctcaaa ataattcgat ttgctgtacc 180 aagtgccaca aaggaaccta cttgtacaat gactgtccag gcccggggca ggatacggac 240 tgcagggagt gtgagagcgg ctccttcacc gcttcagaaa accacctcag acactgcctc 300 agctgctcca aatgccgaaa ggaaatgggt caggtggaga tctcttcttg cacagtggac 360 cgggacaccg tgtgtggctg caggaagaac cagtaccggc attattggag tgaaaacctt 420 ttccagtgct tcaattgcag cctctgcctc aatgggaccg tgcacctctc ctgccaggag 480 aaacagaaca ccgtgtgcac ctgccatgca ggtttctttc taagagaaaa cgagtgtgtc 540 tcctgtagta actgtaagaa aagcctggag tgcacgaagt tgtgcctacc ccagattgag 600 aatgttaagg gcactgagga ctcaggcacc acagtgctgt tgcccctggt cattttcttt 660 ggtctttgcc ttttatccct cctcttcatt ggtttaatgt atcgctacca acggtggaag 720 tccaagctct actccattgt ttgtgggaaa tcgacacctg aaaaagaggg ggagcttgaa 780 ggaactacta ctaagcccct ggccccaaac ccaagcttca gtcccactcc aggcttcacc 840 cccaccctgg gcttcagtcc cgtgcccagt tccaccttca cctccagctc cacctatacc 900 cccggtgact gtcccaactt tgcggctccc cgcagagagg tggcaccacc ctatcagggg 960 gctgacccca tccttgcgac agccctcgcc tccgacccca tccccaaccc ccttcagaag 1020 tgggaggaca gcgcccacaa gccacagagc ctagacactg atgaccccgc gacgctgtac 1080 gccgtggtgg agaacgtgcc cccgttgcgc tggaaggaat tcgtgcggcg cctagggctg 1140 agcgaccacg agatcgatcg gctggagctg cagaacgggc gctgcctgcg cgaggcgcaa 1200 tacagcatgc tggcgacctg gaggcggcgc acgccgcggc gcgaggccac gctggagctg 1260 ctgggacgcg tgctccgcga catggacctg ctgggctgcc tggaggacat cgaggaggcg 1320 ctttgcggcc ccgccgccct cccgcccgcg cccagtcttc tcagatga 1368 <210> 38 <211> 281 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 38 attcttcccc tggtggccat gggacccagg tcaatgtcac ctgcatcgtg aacgtctgta 60 gcagctctga ccacagctca cagtgctcct cccaagccag ctccacaatg ggagacacag 120 attccagccc ctcggagtcc ccgaaggacg agcaggtccc cttctccaag gaggaatgtg 180 cctttcggtc acagctggag acgccagaga ccctgctggg gagcaccgaa gagaagcccc 240 tgccccttgg agtgcctgat gctgggatga agcccagtta a 281 <210> 39 <211> 939 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 39 atggcagctg ggcaaaatgg gcacgaagag tgggtgggca gcgcatacct gtttgtggag 60 tcctcgctgg acaaggtggt cctgtcggat gcctacgcgc acccccagca gaaggtggca 120 gtgtacaggg ctctgcaggc tgccttggca gagagcggcg ggagcccgga cgtgctgcag 180 atgctgaaga tccaccgcag cgacccgcag ctgatcgtgc agctgcgatt ctgcgggcgg 240 cagccctgtg gccgcttcct ccgcgcctac cgcgaggggg cgctgcgcgc cgcgctgcag 300 aggagcctgg cggccgcgct cgcccagcac tcggtgccgc tgcaactgga gctgcgcgcc 360 ggcgccgagc ggctggacgc tttgctggcg gacgaggagc gctgtttgag ttgcatccta 420 gcccagcagc ccgaccggct ccgggatgaa gaactggctg agctggagga tgcgctgcga 480 aatctgaagt gcggctcggg ggcccggggt ggcgacgggg aggtcgcttc ggcccccttg 540 cagcccccgg tgccctctct gtcggaggtg aagccgccgc cgccgccgcc acctgcccag 600 acttttctgt tccagggtca gcctgtagtg aatcggccgc tgagcctgaa ggaccaacag 660 acgttcgcgc gctctgtggg tctcaaatgg cgcaaggtgg ggcgctcact gcagcgaggc 720 tgccgggcgc tgcgggaccc ggcgctggac tcgctggcct acgagtacga gcgcgaggga 780 ctgtacgagc aggccttcca gctgctgcgg cgcttcgtgc aggccgaggg ccgccgcgcc 840 acgctgcagc gcctggtgga ggcactcgag gagaacgagc tcaccagcct ggcagaggac 900 ttgctgggcc tgaccgatcc caatggcggc ctggcctag 939 <210> 40 <211> 1506 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 40 atggctgcag ctagcgtgac cccccctggc tccctggagt tgctacagcc cggcttctcc 60 aagaccctcc tggggaccaa gctggaagcc aagtacctgt gctccgcctg cagaaacgtc 120 ctccgcaggc ccttccaggc gcagtgtggc caccggtact gctccttctg cctggccagc 180 atcctcagct ctgggcctca gaactgtgct gcctgtgttc acgagggcat atatgaagaa 240 ggcatttcta ttttagaaag cagttcggcc ttcccagata atgctgcccg cagggaggtg 300 gagagcctgc cggccgtctg tcccagtgat ggatgcacct ggaaggggac cctgaaagaa 360 tacgagagct gccacgaagg ccgctgcccg ctcatgctga ccgaatgtcc cgcgtgcaaa 420 ggcctggtcc gccttggtga aaaggagcgc cacctggagc acgagtgccc ggagagaagc 480 ctgagctgcc ggcattgccg ggcaccctgc tgcggagcag acgtgaaggc gcaccacgag 540 gtctgcccca agttcccctt aacttgtgac ggctgcggca agaagaagat cccccgggag 600 aagtttcagg accacgtcaa gacttgtggc aagtgtcgag tcccttgcag attccacgcc 660 atcggctgcc tcgagacggt agagggtgag aaacagcagg agcacgaggt gcagtggctg 720 cgggagcacc tggccatgct actgagctcg gtgctggagg caaagcccct cttgggagac 780 cagagccacg cggggtcaga gctcctgcag aggtgcgaga gcctggagaa gaagacggcc 840 acttttgaga acattgtctg cgtcctgaac cgggaggtgg agagggtggc catgactgcc 900 gaggcctgca gccggcagca ccggctggac caagacaaga ttgaagccct gagtagcaag 960 gtgcagcagc tggagaggag cattggcctc aaggacctgg cgatggctga cttggagcag 1020 aaggtcttgg agatggaggc atccacctac gatggggtct tcatctggaa gatctcagac 1080 ttcgccagga agcgccagga agctgtggct ggccgcatac ccgccatctt ctccccagcc 1140 ttctacacca gcaggtacgg ctacaagatg tgtctgcgta tctacctgaa cggcgacggc 1200 accgggcgag gaacacacct gtccctcttc tttgtggtga tgaagggccc gaatgacgcc 1260 ctgctgcggt ggcccttcaa ccagaaggtg accttaatgc tgctcgacca gaataaccgg 1320 gagcacgtga ttgacgcctt caggcccgac gtgacttcat cctcttttca gaggccagtc 1380 aacgacatga acatcgcaag cggctgcccc ctcttctgcc ccgtctccaa gatggaggca 1440 aagaattcct acgtgcggga cgatgccatc ttcatcaagg ccattgtgga cctgacaggg 1500 ctctaa 1506 <210> 41 <211> 1044 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 41 atggaaacac ccttctacgg cgatgaggcg ctgagcggcc tgggcggcgg cgccagtggc 60 agcggcggca gcttcgcgtc cccgggccgc ttgttccccg gggcgccccc gacggccgcg 120 gccggcagca tgatgaagaa ggacgcgctg acgctgagcc tgagtgagca ggtggcggca 180 gcgctcaagc ctgcggccgc gccgcctcct acccccctgc gcgccgacgg cgcccccagc 240 gcggcacccc ccgacggcct gctcgcctct cccgacctgg ggctgctgaa gctggcctcc 300 cccgagctcg agcgcctcat catccagtcc aacgggctgg tcaccaccac gccgacgagc 360 tcacagttcc tctaccccaa ggtggcggcc agcgaggagc aggagttcgc cgagggcttc 420 gtcaaggccc tggaggattt acacaagcag aaccagctcg gcgcgggcgc ggccgctgcc 480 gccgccgccg ccgccgccgg ggggccctcg ggcacggcca cgggctccgc gccccccggc 540 gagctggccc cggcggcggc cgcgcccgaa gcgcctgtct acgcgaacct gagcagctac 600 gcgggcggcg ccgggggcgc ggggggcgcc gcgacggtcg ccttcgctgc cgaacctgtg 660 cccttcccgc cgccgccacc cccaggcgcg ttggggccgc cgcgcctggc tgcgctcaag 720 gacgagccac agacggtgcc cgacgtgccg agcttcggcg agagcccgcc gttgtcgccc 780 atcgacatgg acacgcagga gcgcatcaag gcggagcgca agcggctgcg caaccgcatc 840 gccgcctcca agtgccgcaa gcgcaagctg gagcgcatct cgcgcctgga agagaaagtg 900 aagaccctca agagtcagaa cacggagctg gcgtccacgg cgagcctgct gcgcgagcag 960 gtggcgcagc tcaagcagaa agtcctcagc cacgtcaaca gcggctgcca gctgctgccc 1020 cagcaccagg tgcccgcgta ctga 1044 <210> 42 <211> 4124 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 42 atgagcacgg aggcggacga gggcatcact ttctctgtgc cacccttcgc cccctcgggc 60 ttctgcacca tccccgaggg cggcatctgc aggaggggag gagcggcggc ggtgggcgag 120 ggcgaggagc accagctgcc accgccgccg ccgggcagtt tctggaacgt ggagagcgcc 180 gctgcccctg gcatcggttg tccggcggcc acctcctcga gcagtgccac ccgaggccgg 240 ggcagctctg ttggcggggg cagccgacgg accacggtgg catatgtgat caacgaagcg 300 agccaagggc aactggtggt ggccgagagc gaggccctgc agagcttgcg ggaggcgtgc 360 gagacagtgg gcgccaccct ggaaccctgc attttgggaa actcgacttt ggagaaacca 420 ccgtgctgga ccgcttttac aatgcagata ttgcggtggt ggagatgagc gatgccttcc 480 ggcagccgtc cttgttttac caccttgggg tgagagaaag tttcagcatg gccaacaaca 540 tcatcctcta ctgcgatact aactcggact ctctgcagtc actgaaggaa atcatttgcc 600 agaagaatac tatgtgcact gggaactaca cctttgttcc ttacatgata actccacata 660 acaaagtcta ctgctgtgac agcagcttca tgaaggggtt gacagagctc atgcaaccga 720 acttcgagct gcttcttgga cccatctgct tacctcttgt ggatcgtttt attcaacttt 780 tgaaggtggc acaagcaagt tctagccagt acttccggga atctatactc aatgacatca 840 ggaaagctcg taatttatac actggtaaag aattggcagc tgagttggca agaattcggc 900 agcgagtaga taatatcgaa gtcttgacag cagatattgt cataaatctg ttactttcct 960 acagagatat ccaggactat gattctattg tgaagctggt agagacttta gaaaaactgc 1020 caacctttga tttggcctcc catcaccatg tgaagtttca ttatgcattt gcactgaata 1080 ggagaaatct ccctggtgac agagcaaaag ctcttgatat tatgattccc atggtgcaaa 1140 gcgaaggaca agttgcttca gatatgtatt gcctagttgg tcgaatctac aaagatatgt 1200 ttttggactc taatttcacg gacactgaaa gcagagacca tggagcttct tggttcaaaa 1260 aggcatttga atctgagcca acactacagt caggaattaa ttatgcggtc ctcctcctgg 1320 cagctggaca ccagtttgaa tcttcctttg agctccggaa agttggggtg aagctaagta 1380 gtcttcttgg taaaaaggga aacttggaaa aactccagag ctactgggaa gttggatttt 1440 ttctgggggc cagcgtccta gccaatgacc acatgagagt cattcaagca tctgaaaagc 1500 tttttaaact gaagacacca gcatggtacc tcaagtctat tgtagagaca attttgatat 1560 ataagcattt tgtgaaactg accacagaac agcctgtggc caagcaagaa cttgtggact 1620 tttggatgga tttcctggtc gaggccacaa agacagatgt tactgtggtt aggtttccag 1680 tattaatatt agaaccaacc aaaatctatc aaccttctta tttgtctatc aacaatgaag 1740 ttgaggaaaa gacaatctct atttggcacg tgcttcctga tgacaagaaa ggtatacatg 1800 agtggaattt tagtgcctct tctgtcaggg gagtgagtat ttctaaattt gaagaaagat 1860 gctgctttct ttatgtgctt cacaattctg atgatttcca aatctatttc tgtacagaac 1920 ttcattgtaa aaagtttttt gagatggtga acaccattac cgaagagaag gggagaagca 1980 cagaggaagg agactgtgaa agtgacttgc tggagtatga ctatgaatat gatgaaaatg 2040 gtgacagagt cgttttagga aaaggcactt atgggatagt ctacgcaggt cgggacttga 2100 gcaaccaagt cagaattgct attaaggaaa tcccagagag agacagcaga tactctcagc 2160 ccctgcatga agaaatagca ttgcataaac acctgaagca caaaaatatt gtccagtatc 2220 tgggctcttt cagtgagaat ggtttcatta aaatcttcat ggagcaggtc cctggaggaa 2280 gtctttctgc tctccttcgt tccaaatggg gtccattaaa agacaatgag caaacaattg 2340 gcttttatac aaagcaaata ctggaaggat taaaatatct ccatgacaat cagatagttc 2400 accgggacat aaagggtgac aatgtgttga ttaataccta cagtggtgtt ctcaagatct 2460 ctgacttcgg aacatcaaag aggcttgctg gcataaaccc ctgtactgaa acttttactg 2520 gtaccctcca gtatatggca ccagaaataa tagataaagg accaagaggc tacggaaaag 2580 cagcagacat ctggtctctg ggctgtacaa tcattgaaat ggccacagga aaacccccat 2640 tttatgaact gggagaacca caagcagcta tgttcaaggt gggaatgttt aaagtccacc 2700 ctgagatccc agagtccatg tctgcagagg ccaaggcatt catactgaaa tgttttgaac 2760 cagatcctga caagagagcc tgtgctaacg acttgcttgt tgatgagttt ttaaaagttt 2820 caagcaaaaa gaaaaagaca caacctaagc tttcagctct ttcagctgga tcaaatgaat 2880 atctcaggag tatatccttg ccggtacctg tgctggtgga ggacaccagc agcagcagtg 2940 agtacggctc agtttcaccc gacacggagt tgaaagtgga ccccttctct ttcaaaacaa 3000 gagccaagtc ctgcggagaa agagatgtca agggaattcg gacactcttt ttgggcattc 3060 cagatgagaa ttttgaagat cacagtgctc ctccttcccc tgaagaaaaa gattctggat 3120 tcttcatgct gaggaaggac agtgagaggc gagctaccct tcacaggatc ctgacggaag 3180 accaagacaa aattgtgaga aacctaatgg aatctttagc tcagggggct gaagaaccga 3240 aactaaaatg ggaacacatc acaaccctca ttgcaagcct cagagaattt gtgagatcca 3300 ctgaccgaaa aatcatagcc accacactgt caaagctgaa actggagctg gacttcgaca 3360 gccatggcat tagccaagtc caggtggtac tctttggttt tcaagatgct gtcaataaag 3420 ttcttcggaa tcataacatc aagccgcact ggatgtttgc cttagacagt atcattcgga 3480 aggcggtaca gacagccatt accatcctgg ttccagaact aaggccacat ttcagccttg 3540 catctgagag tgatactgct gatcaagaag acttggatgt agaagatgac catgaggaac 3600 agccttcaaa tcaaactgtc cgaagacctc aggctgtcat tgaagatgct gtggctacct 3660 caggcgtgag cacgctcagt tctactgtgt ctcatgattc ccagagtgct caccggtcac 3720 tgaatgtaca gcttggaagg atgaaaatag aaaccaatag attactggaa gaattggttc 3780 ggaaagagaa agaattacaa gcactccttc atcgagctat tgaagaaaaa gaccaagaaa 3840 ttaaacacct gaagcttaag tcccaaccca tagaaattcc tgaattgcct gtatttcatc 3900 taaattcttc tggcacaaat actgaagatt ctgaacttac cgactggctg agagtgaatg 3960 gagctgatga agacactata agccggtttt tggctgaaga ttatacacta ttggatgttc 4020 tctactatgt tacacgtgat gacttaaaat gcttgagact aaggggaggg atgctgtgca 4080 cactgtggaa ggctatcatt gactttcgaa acaaacagac ttga 4124 <210> 43 <211> 1128 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 43 atggagcgcg cgtcctgctt gttgctgctg ctgctgccgc tggtgcacgt ctctgcgacc 60 acgccagaac cttgtgagct ggacgatgaa gatttccgct gcgtctgcaa cttctccgaa 120 cctcagcccg actggtccga agccttccag tgtgtgtctg cagtagaggt ggagatccat 180 gccggcggtc tcaacctaga gccgtttcta aagcgcgtcg atgcggacgc cgacccgcgg 240 cagtatgctg acacggtcaa ggctctccgc gtgcggcggc tcacagtggg agccgcacag 300 gttcctgctc agctactggt aggcgccctg cgtgtgctag cgtactcccg cctcaaggaa 360 ctgacgctcg aggacctaaa gataaccggc accatgcctc cgctgcctct ggaagccaca 420 ggacttgcac tttccagctt gcgcctacgc aacgtgtcgt gggcgacagg gcgttcttgg 480 ctcgccgagc tgcagcagtg gctcaagcca ggcctcaagg tactgagcat tgcccaagca 540 cactcgcctg ccttttcctg cgaacaggtt cgcgccttcc cggcccttac cagcctagac 600 ctgtctgaca atcctggact gggcgaacgc ggactgatgg cggctctctg tccccacaag 660 ttcccggcca tccagaatct agcgctgcgc aacacaggaa tggagacgcc cacaggcgtg 720 tgcgccgcac tggcggcggc aggtgtgcag ccccacagcc tagacctcag ccacaactcg 780 ctgcgcgcca ccgtaaaccc tagcgctccg agatgcatgt ggtccagcgc cctgaactcc 840 ctcaatctgt cgttcgctgg gctggaacag gtgcctaaag gactgccagc caagctcaga 900 gtgctcgatc tcagctgcaa cagactgaac agggcgccgc agcctgacga gctgcccgag 960 gtggataacc tgacactgga cgggaatccc ttcctggtcc ctggaactgc cctcccccac 1020 gagggctcaa tgaactccgg cgtggtccca gcctgtgcac gttcgaccct gtcggtgggg 1080 gtgtcgggaa ccctggtgct gctccaaggg gcccggggct ttgcctaa 1128 <210> 44 <211> 1140 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 44 atggcggcgg cggcggctca ggggggcggg ggcggggagc cccgtagaac cgagggggtc 60 ggcccggggg tcccggggga ggtggagatg gtgaaggggc agccgttcga cgtgggcccg 120 cgctacacgc agttgcagta catcggcgag ggcgcgtacg gcatggtcag ctcggcctat 180 gaccacgtgc gcaagactcg cgtggccatc aagaagatca gccccttcga acatcagacc 240 tactgccagc gcacgctccg ggagatccag atcctgctgc gcttccgcca tgagaatgtc 300 atcggcatcc gagacattct gcgggcgtcc accctggaag ccatgagaga tgtctacatt 360 gtgcaggacc tgatggagac tgacctgtac aagttgctga aaagccagca gctgagcaat 420 gaccatatct gctacttcct ctaccagatc ctgcggggcc tcaagtacat ccactccgcc 480 aacgtgctcc accgagatct aaagccctcc aacctgctca tcaacaccac ctgcgacctt 540 aagatttgtg atttcggcct ggcccggatt gccgatcctg agcatgacca caccggcttc 600 ctgacggagt atgtggctac gcgctggtac cgggccccag agatcatgct gaactccaag 660 ggctatacca agtccatcga catctggtct gtgggctgca ttctggctga gatgctctct 720 aaccggccca tcttccctgg caagcactac ctggatcagc tcaaccacat tctgggcatc 780 ctgggctccc catcccagga ggacctgaat tgtatcatca acatgaaggc ccgaaactac 840 ctacagtctc tgccctccaa gaccaaggtg gcttgggcca agcttttccc caagtcagac 900 tccaaagccc ttgacctgct ggaccggatg ttaaccttta accccaataa acggatcaca 960 gtggaggaag cgctggctca cccctacctg gagcagtact atgacccgac ggatgagcca 1020 gtggccgagg agcccttcac cttcgccatg gagctggatg acctacctaa ggagcggctg 1080 aaggagctca tcttccagga gacagcacgc ttccagcccg gagtgctgga ggccccctag 1140 <210> 45 <211> 1083 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 45 atggcggcgg cggcggcggc gggcgcgggc ccggagatgg tccgcgggca ggtgttcgac 60 gtggggccgc gctacaccaa cctctcgtac atcggcgagg gcgcctacgg catggtgtgc 120 tctgcttatg ataatgtcaa caaagttcga gtagctatca agaaaatcag cccctttgag 180 caccagacct actgccagag aaccctgagg gagataaaaa tcttactgcg cttcagacat 240 gagaacatca ttggaatcaa tgacattatt cgagcaccaa ccatcgagca aatgaaagat 300 gtatatatag tacaggacct catggaaaca gatctttaca agctcttgaa gacacaacac 360 ctcagcaatg accatatctg ctattttctc taccagatcc tcagagggtt aaaatatatc 420 cattcagcta acgttctgca ccgtgacctc aagccttcca acctgctgct caacaccacc 480 tgtgatctca agatctgtga ctttggcctg gcccgtgttg cagatccaga ccatgatcac 540 acagggttcc tgacagaata tgtggccaca cgttggtaca gggctccaga aattatgttg 600 aattccaagg gctacaccaa gtccattgat atttggtctg taggctgcat tctggcagaa 660 atgctttcta acaggcccat ctttccaggg aagcattatc ttgaccagct gaaccacatt 720 ttgggtattc ttggatcccc atcacaagaa gacctgaatt gtataataaa tttaaaagct 780 aggaactatt tgctttctct tccacacaaa aataaggtgc catggaacag gctgttccca 840 aatgctgact ccaaagctct ggacttattg gacaaaatgt tgacattcaa cccacacaag 900 aggattgaag tagaacaggc tctggcccac ccatatctgg agcagtatta cgacccgagt 960 gacgagccca tcgccgaagc accattcaag ttcgacatgg aattggatga cttgcctaag 1020 gaaaagctca aagaactaat ttttgaagag actgctagat tccagccagg atacagatct 1080 taa 1083 <210> 46 <211> 2265 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 46 atgttttcag gggggtgtca tagccccggg tttggccgcc ccagccccgc cttccccgcc 60 ccggggagcc cgccccctgc cccgcgtccc tgccgacagg aaacaggtga gcagattgcc 120 atcaagcagt gccggcagga gctcagcccc cggaaccgag agcggtggtg cctggagatc 180 cagatcatga gaaggctgac ccaccccaat gtggtggctg cccgagatgt ccctgagggg 240 atgcagaact tggcgcccaa tgacctgccc ctgctggcca tggagtactg ccaaggagga 300 gatctccgga agtacctgaa ccagtttgag aactgctgtg gtctgcggga aggtgccatc 360 ctcaccttgc tgagtgacat tgcctctgcg cttagatacc ttcatgaaaa cagaatcatc 420 catcgggatc taaagccaga aaacatcgtc ctgcagcaag gagaacagag gttaatacac 480 aaaattattg acctaggata tgccaaggag ctggatcagg gcagtctttg cacatcattc 540 gtggggaccc tgcagtacct ggccccagag ctactggagc agcagaagta cacagtgacc 600 gtcgactact ggagcttcgg caccctggcc tttgagtgca tcacgggctt ccggcccttc 660 ctccccaact ggcagcccgt gcagtggcat tcaaaagtgc ggcagaagag tgaggtggac 720 attgttgtta gcgaagactt gaatggaacg gtgaagtttt caagctcttt accctacccc 780 aataatctta acagtgtcct ggctgagcga ctggagaagt ggctgcaact gatgctgatg 840 tggcaccccc gacagagggg cacggatccc acgtatgggc ccaatggctg cttcaaggcc 900 ctggatgaca tcttaaactt aaagctggtt catatcttga acatggtcac gggcaccatc 960 cacacctacc ctgtgacaga ggatgagagt ctgcagagct tgaaggccag aatccaacag 1020 gacacgggca tcccagagga ggaccaggag ctgctgcagg aagcgggcct ggcgttgatc 1080 cccgataagc ctgccactca gtgtatttca gacggcaagt taaatgaggg ccacacattg 1140 gacatggatc ttgtttttct ctttgacaac agtaaaatca cctatgagac tcagatctcc 1200 ccacggcccc aacctgaaag tgtcagctgt atccttcaag agcccaagag gaatctcgcc 1260 ttcttccagc tgaggaaggt gtggggccag gtctggcaca gcatccagac cctgaaggaa 1320 gattgcaacc ggctgcagca gggacagcga gccgccatga tgaatctcct ccgaaacaac 1380 agctgcctct ccaaaatgaa gaattccatg gcttccatgt ctcagcagct caaggccaag 1440 ttggatttct tcaaaaccag catccagatt gacctggaga agtacagcga gcaaaccgag 1500 tttgggatca catcagataa actgctgctg gcctggaggg aaatggagca ggctgtggag 1560 ctctgtgggc gggagaacga agtgaaactc ctggtagaac ggatgatggc tctgcagacc 1620 gacattgtgg acttacagag gagccccatg ggccggaagc aggggggaac gctggacgac 1680 ctagaggagc aagcaaggga gctgtacagg agactaaggg aaaaacctcg agaccagcga 1740 actgagggtg acagtcagga aatggtacgg ctgctgcttc aggcaattca gagcttcgag 1800 aagaaagtgc gagtgatcta tacgcagctc agtaaaactg tggtttgcaa gcagaaggcg 1860 ctggaactgt tgcccaaggt ggaagaggtg gtgagcttaa tgaatgagga tgagaagact 1920 gttgtccggc tgcaggagaa gcggcagaag gagctctgga atctcctgaa gattgcttgt 1980 agcaaggtcc gtggtcctgt cagtggaagc ccggatagca tgaatgcctc tcgacttagc 2040 cagcctgggc agctgatgtc tcagccctcc acggcctcca acagcttacc tgagccagcc 2100 aagaagagtg aagaactggt ggctgaagca cataacctct gcaccctgct agaaaatgcc 2160 atacaggaca ctgtgaggga acaagaccag agtttcacgg ccctagactg gagctggtta 2220 cagacggaag aagaagagca cagctgcctg gagcaggcct catga 2265 <210> 47 <211> 954 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 47 atgttccagg cggccgagcg cccccaggag tgggccatgg agggcccccg cgacgggctg 60 aagaaggagc ggctactgga cgaccgccac gacagcggcc tggactccat gaaagacgag 120 gagtacgagc agatggtcaa ggagctgcag gagatccgcc tcgagccgca ggaggtgccg 180 cgcggctcgg agccctggaa gcagcagctc accgaggacg gggactcgtt cctgcacttg 240 gccatcatcc atgaagaaaa ggcactgacc atggaagtga tccgccaggt gaagggagac 300 ctggccttcc tcaacttcca gaacaacctg cagcagactc cactccactt ggctgtgatc 360 accaaccagc cagaaattgc tgaggcactt ctgggagctg gctgtgatcc tgagctccga 420 gactttcgag gaaatacccc cctacacctt gcctgtgagc agggctgcct ggccagcgtg 480 ggagtcctga ctcagtcctg caccaccccg cacctccact ccatcctgaa ggctaccaac 540 tacaatggcc acacgtgtct acacttagcc tctatccatg gctacctggg catcgtggag 600 cttttggtgt ccttgggtgc tgatgtcaat gctcaggagc cctgtaatgg ccggactgcc 660 cttcacctcg cagtggacct gcaaaatcct gacctggtgt cactcctgtt gaagtgtggg 720 gctgatgtca acagagttac ctaccagggc tattctccct accagctcac ctggggccgc 780 ccaagcaccc ggatacagca gcagctgggc cagctgacac tagaaaacct tcagatgctg 840 ccagagagtg aggatgagga gagctatgac acagagtcag agttcacgga gttcacagag 900 gacgagctgc cctatgatga ctgtgtgttt ggaggccagc gtctgacgtt atga 954 <210> 48 <211> 2139 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 48 atggccgggg ggccgggccc gggggagccc gcagcccccg gcgcccagca cttcttgtac 60 gaggtgccgc cctgggtcat gtgccgcttc tacaaagtga tggacgccct ggagcccgcc 120 gactggtgcc agttcgccgc cctgatcgtg cgcgaccaga ccgagctgcg gctgtgcgag 180 cgctccgggc agcgcacggc cagcgtcctg tggccctgga tcaaccgcaa cgcccgtgtg 240 gccgacctcg tgcacatcct cacgcacctg cagctgctcc gtgcgcggga catcatcaca 300 gcctggcacc ctcccgcccc gcttccgtcc ccaggcacca ctgccccgag gcccagcagc 360 atccctgcac ccgccgaggc cgaggcctgg agcccccgga agttgccatc ctcagcctcc 420 accttcctct ccccagcttt tccaggctcc cagacccatt cagggcctga gctcggcctg 480 gtcccaagcc ctgcttccct gtggcctcca ccgccatctc cagccccttc ttctaccaag 540 ccaggcccag agagctcagt gtccctcctg cagggagccc gcccctttcc gttttgctgg 600 cccctctgtg agatttcccg gggcacccac aacttctcgg aggagctcaa gatcggggag 660 ggtggctttg ggtgcgtgta ccgggcggtg atgaggaaca cggtgtatgc tgtgaagagg 720 ctgaaggaga acgctgacct ggagtggact gcagtgaagc agagcttcct gaccgaggtg 780 gagcagctgt ccaggtttcg tcacccaaac attgtggact ttgctggcta ctgtgctcag 840 aacggcttct actgcctggt gtacggcttc ctgcccaacg gctccctgga ggaccgtctc 900 cactgccaga cccaggcctg cccacctctc tcctggcctc agcgactgga catccttctg 960 ggtacagccc gggcaattca gtttctacat caggacagcc ccagcctcat ccatggagac 1020 atcaagagtt ccaacgtcct tctggatgag aggctgacac ccaagctggg agactttggc 1080 ctggcccggt tcagccgctt tgccgggtcc agccccagcc agagcagcat ggtggcccgg 1140 acacagacag tgcggggcac cctggcctac ctgcccgagg agtacatcaa gacgggaagg 1200 ctggctgtgg acacggacac cttcagcttt ggggtggtag tgctagagac cttggctggt 1260 cagagggctg tgaagacgca cggtgccagg accaagtatc tgaaagacct ggtggaagag 1320 gaggctgagg aggctggagt ggctttgaga agcacccaga gcacactgca agcaggtctg 1380 gctgcagatg cctgggctgc tcccatcgcc atgcagatct acaagaagca cctggacccc 1440 aggcccgggc cctgcccacc tgagctgggc ctgggcctgg gccagctggc ctgctgctgc 1500 ctgcaccgcc gggccaaaag gaggcctcct atgacccagg tgtacgagag gctagagaag 1560 ctgcaggcag tggtggcggg ggtgcccggg cattcggagg ccgccagctg catcccccct 1620 tccccgcagg agaactccta cgtgtccagc actggcagag cccacagtgg ggctgctcca 1680 tggcagcccc tggcagcgcc atcaggagcc agtgcccagg cagcagagca gctgcagaga 1740 ggccccaacc agcccgtgga gagtgacgag agcctaggcg gcctctctgc tgccctgcgc 1800 tcctggcact tgactccaag ctgccctctg gacccagcac ccctcaggga ggccggctgt 1860 cctcaggggg acacggcagg agaatcgagc tgggggagtg gcccaggatc ccggcccaca 1920 gccgtggaag gactggccct tggcagctct gcatcatcgt cgtcagagcc accgcagatt 1980 atcatcaacc ctgcccgaca gaagatggtc cagaagctgg ccctgtacga ggatggggcc 2040 ctggacagcc tgcagctgct gtcgtccagc tccctcccag gcttgggcct ggaacaggac 2100 aggcaggggc ccgaagaaag tgatgaattt cagagctga 2139 <210> 49 <211> 1284 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 49 atgagcagaa gcaagcgtga caacaatttt tatagtgtag agattggaga ttctacattc 60 acagtcctga aacgatatca gaatttaaaa cctataggct caggagctca aggaatagta 120 tgcgcagctt atgatgccat tcttgaaaga aatgttgcaa tcaagaagct aagccgacca 180 tttcagaatc agactcatgc caagcgggcc tacagagagc tagttcttat gaaatgtgtt 240 aatcacaaaa atataattgg ccttttgaat gttttcacac cacagaaatc cctagaagaa 300 tttcaagatg tttacatagt catggagctc atggatgcaa atctttgcca agtgattcag 360 atggagctag atcatgaaag aatgtcctac cttctctatc agatgctgtg tggaatcaag 420 caccttcatt ctgctggaat tattcatcgg gacttaaagc ccagtaatat agtagtaaaa 480 tctgattgca ctttgaagat tcttgacttc ggtctggcca ggactgcagg aacgagtttt 540 atgatgacgc cttatgtagt gactcgctac tacagagcac ccgaggtcat ccttggcatg 600 ggctacaagg aaaacgttga catttggtca gttgggtgca tcatgggaga aatgatcaaa 660 ggtggtgttt tgttcccagg tacagatcat attgatcagt ggaataaagt tattgaacag 720 cttggaacac catgtcctga attcatgaag aaactgcaac caacagtaag gacttacgtt 780 gaaaacagac ctaaatatgc tggatatagc tttgagaaac tcttccctga tgtccttttc 840 ccagctgact cagaacacaa caaacttaaa gccagtcagg caagggattt gttatccaaa 900 atgctggtaa tagatgcatc taaaaggatc tctgtagatg aagctctcca acacccgtac 960 atcaatgtct ggtatgatcc ttctgaagca gaagctccac caccaaagat ccctgacaag 1020 cagttagatg aaagggaaca cacaatagaa gagtggaaag aattgatata taaggaagtt 1080 atggacttgg aggagagaac caagaatgga gttatacggg ggcagccctc tcctttaggt 1140 gcagcagtga tcaatggctc tcagcatcca tcatcatcgt cgtctgtcaa tgatgtgtct 1200 tcaatgtcaa cagatccgac tttggcctct gatacagaca gcagtctaga agcagcagct 1260 gggcctctgg gctgctgtag atga 1284 <210> 50 <211> 1446 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 50 atgggggcct tggccagagc cctgccgtcc atactgctgg cattgctgct tacgtccacc 60 ccagaggctc tgggtgccaa ccccggcttg gtcgccagga tcaccgacaa gggactgcag 120 tatgcggccc aggaggggct attagctctg cagagtgagc tgctcaggat cacgctgcct 180 gacttcaccg gggacttgag gatcccccac gtcggccgtg ggcgctatga gttccacagc 240 ctgaacatcc acagctgtga gctgcttcac tctgcgctga ggcctgtccc tggccagggc 300 ctgagtctca gcatctccga ctcctccatc cgggtccagg gcaggtggaa ggtgcgcaag 360 tcattcttca aactacaggg ctcctttgat gtcagtgtca agggcatcag catttcggtc 420 aacctcctgt tgggcagcga gtcctccggg aggcccacag ttactgcctc cagctgcagc 480 agtgacatcg ctgacgtgga ggtggacatg tcgggagact tggggtggct gttgaacctc 540 ttccacaacc agattgagtc caagttccag aaagtactgg agagcaggat ttgcgaaatg 600 atccagaaat cggtgtcctc cgatctacag ccttatctcc aaactctgcc agttacaaca 660 gagattgaca gtttcgccga cattgattat agcttagtgg aagcccctcg ggcaacagcc 720 cagatgctgg aggtgatgtt taagggtgaa atctttcatc gtaaccaccg ttctccagtt 780 accctccttg ctgcagtcat gagccttcct gaggaacaca acaaaatggt ctactttgcc 840 atctcggatt atgtcttcaa cacggccagc ctggtttatc atgaggaagg atatctgaac 900 ttctccatca cagatgacat gataccgcct gactctaata tccgactgac caccaagtcc 960 ttccgaccct tcgtcccacg gttagccagg ctctacccca acatgaacct ggaactccag 1020 ggatcagtgc cctctgctcc gctcctgaac ttcagccctg ggaatctgtc tgtggacccc 1080 tatatggaga tagatgcctt tgtgctcctg cccagctcca gcaaggagcc tgtcttccgg 1140 ctcagtgtgg ccactaatgt gtccgccacc ttgaccttca ataccagcaa gatcactggg 1200 ttcctgaagc caggaaaggt aaaagtggaa ctgaaagaat ccaaagttgg actattcaat 1260 gcagagctgt tggaagcgct cctcaactat tacatcctta acaccctcta ccccaagttc 1320 aatgataagt tggccgaagg cttccccctt cctctgctga agcgtgttca gctctacgac 1380 cttgggctgc agatccataa ggacttcctg ttcttgggtg ccaatgtcca atacatgaga 1440 gtttga 1446 <210> 51 <211> 1182 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 51 atgcccaaga agaagccgac gcccatccag ctgaacccgg cccccgacgg ctctgcagtt 60 aacgggacca gctctgcgga gaccaacttg gaggccttgc agaagaagct ggaggagcta 120 gagcttgatg agcagcagcg aaagcgcctt gaggcctttc ttacccagaa gcagaaggtg 180 ggagaactga aggatgacga ctttgagaag atcagtgagc tgggggctgg caatggcggt 240 gtggtgttca aggtctccca caagccttct ggcctggtca tggccagaaa gctaattcat 300 ctggagatca aacccgcaat ccggaaccag atcataaggg agctgcaggt tctgcatgag 360 tgcaactctc cgtacatcgt gggcttctat ggtgcgttct acagcgatgg cgagatcagt 420 atctgcatgg agcacatgga tggaggttct ctggatcaag tcctgaagaa agctggaaga 480 attcctgaac aaattttagg aaaagttagc attgctgtaa taaaaggcct gacatatctg 540 agggagaagc acaagatcat gcacagagat gtcaagccct ccaacatcct agtcaactcc 600 cgtggggaga tcaagctctg tgactttggg gtcagcgggc agctcatcga ctccatggcc 660 aactccttcg tgggcacaag gtcctacatg tcgccagaaa gactccaggg gactcattac 720 tctgtgcagt cagacatctg gagcatggga ctgtctctgg tagagatggc ggttgggagg 780 tatcccatcc ctcctccaga tgccaaggag ctggagctga tgtttgggtg ccaggtggaa 840 ggagatgcgg ctgagacccc acccaggcca aggacccccg ggaggcccct tagctcatac 900 ggaatggaca gccgacctcc catggcaatt tttgagttgt tggattacat agtcaacgag 960 cctcctccaa aactgcccag tggagtgttc agtctggaat ttcaagattt tgtgaataaa 1020 tgcttaataa aaaaccccgc agagagagca gatttgaagc aactcatggt tcatgctttt 1080 atcaagagat ctgatgctga ggaagtggat tttgcaggtt ggctctgctc caccatcggc 1140 cttaaccagc ccagcacacc aacccatgct gctggcgtct aa 1182 <210> 52 <211> 1203 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 52 atgctggccc ggaggaagcc ggtgctgccg gcgctcacca tcaaccctac catcgccgag 60 ggcccatccc ctaccagcga gggcgcctcc gaggcaaacc tggtggacct gcagaagaag 120 ctggaggagc tggaacttga cgagcagcag aagaagcggc tggaagcctt tctcacccag 180 aaagccaagg tcggcgaact caaagacgat gacttcgaaa ggatctcaga gctgggcgcg 240 ggcaacggcg gggtggtcac caaagtccag cacagaccct cgggcctcat catggccagg 300 aagctgatcc accttgagat caagccggcc atccggaacc agatcatccg cgagctgcag 360 gtcctgcacg aatgcaactc gccgtacatc gtgggcttct acggggcctt ctacagtgac 420 ggggagatca gcatttgcat ggaacacatg gacggcggct ccctggacca ggtgctgaaa 480 gaggccaaga ggattcccga ggagatcctg gggaaagtca gcatcgcggt tctccggggc 540 ttggcgtacc tccgagagaa gcaccagatc atgcaccgag atgtgaagcc ctccaacatc 600 ctcgtgaact ctagagggga gatcaagctg tgtgacttcg gggtgagcgg ccagctcatc 660 gactccatgg ccaactcctt cgtgggcacg cgctcctaca tggctccgga gcggttgcag 720 ggcacacatt actcggtgca gtcggacatc tggagcatgg gcctgtccct ggtggagctg 780 gccgtcggaa ggtaccccat ccccccgccc gacgccaaag agctggaggc catctttggc 840 cggcccgtgg tcgacgggga agaaggagag cctcacagca tctcgcctcg gccgaggccc 900 cccgggcgcc ccgtcagcgg tcacgggatg gatagccggc ctgccatggc catctttgaa 960 ctcctggact atattgtgaa cgagccacct cctaagctgc ccaacggtgt gttcaccccc 1020 gacttccagg agtttgtcaa taaatgcctc atcaagaacc cagcggagcg ggcggacctg 1080 aagatgctca caaaccacac cttcatcaag cggtccgagg tggaagaagt ggattttgcc 1140 ggctggttgt gtaaaaccct gcggctgaac cagcccggca cacccacgcg caccgccgtg 1200 tga 1203 <210> 53 <211> 957 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 53 atgtccaagc cacccgcacc caaccccaca cccccccgga acctggactc ccggaccttc 60 atcaccattg gagacagaaa ctttgaggtg gaggctgatg acttggtgac catctcagaa 120 ctgggccgtg gagcctatgg ggtggtagag aaggtgcggc acgcccagag cggcaccatc 180 atggccgtga agcggatccg ggccaccgtg aactcacagg agcagaagcg gctgctcatg 240 gacctggaca tcaacatgcg cacggtcgac tgtttctaca ctgtcacctt ctacggggca 300 ctattcagag agggagacgt gtggatctgc atggagctca tggacacatc cttggacaag 360 ttctaccgga aggtgctgga taaaaacatg acaattccag aggacatcct tggggagatt 420 gctgtgtcta tcgtgcgggc cctggagcat ctgcacagca agctgtcggt gatccacaga 480 gatgtgaagc cctccaatgt ccttatcaac aaggagggcc atgtgaagat gtgtgacttt 540 ggcatcagtg gctacttggt ggactctgtg gccaagacga tggatgccgg ctgcaagccc 600 tacatggccc ctgagaggat caacccagag ctgaaccaga agggctacaa tgtcaagtcc 660 gacgtctgga gcctgggcat caccatgatt gagatggcca tcctgcggtt cccttacgag 720 tcctggggga ccccgttcca gcagctgaag caggtggtgg aggagccgtc cccccagctc 780 ccagccgacc gtttctcccc cgagtttgtg gacttcactg ctcagtgcct gaggaagaac 840 cccgcagagc gtatgagcta cctggagctg atggagcacc ccttcttcac cttgcacaaa 900 accaagaaga cggacattgc tgccttcgtg aaggagatcc tgggagaaga ctcatag 957 <210> 54 <211> 1005 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 54 atgtctcagt cgaaaggcaa gaagcgaaac cctggcctta aaattccaaa agaagcattt 60 gaacaacctc agaccagttc cacaccacct cgagatttag actccaaggc ttgcatttct 120 attggaaatc agaactttga ggtgaaggca gatgacctgg agcctataat ggaactggga 180 cgaggtgcgt acggggtggt ggagaagatg cggcacgtgc ccagcgggca gatcatggca 240 gtgaagcgga tccgagccac agtaaatagc caggaacaga aacggctact gatggatttg 300 gatatttcca tgaggacggt ggactgtcca ttcactgtca ccttttatgg cgcactgttt 360 cgggagggtg atgtgtggat ctgcatggag ctcatggata catcactaga taaattctac 420 aaacaagtta ttgataaagg ccagacaatt ccagaggaca tcttagggaa aatagcagtt 480 tctattgtaa aagcattaga acatttacat agtaagctgt ctgtcattca cagagacgtc 540 aagccttcta atgtactcat caatgctctc ggtcaagtga agatgtgcga ttttggaatc 600 agtggctact tggtggactc tgttgctaaa acaattgatg caggttgcaa accatacatg 660 gcccctgaaa gaataaaccc agagctcaac cagaagggat acagtgtgaa gtctgacatt 720 tggagtctgg gcatcacgat gattgagttg gccatccttc gatttcccta tgattcatgg 780 ggaactccat ttcagcagct caaacaggtg gtagaggagc catcgccaca actcccagca 840 gacaagttct ctgcagagtt tgttgacttt acctcacagt gcttaaagaa gaattccaaa 900 gaacggccta catacccaga gctaatgcaa catccatttt tcaccctaca tgaatccaaa 960 ggaacagatg tggcatcttt tgtaaaactg attcttggag actaa 1005 <210> 55 <211> 4539 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 55 atggcggcgg cggcggggaa tcgcgcctcg tcgtcgggat tcccgggcgc cagggctacg 60 agccctgagg caggcggcgg cggaggagcc ctcaaggcga gcagcgcgcc cgcggctgcc 120 gcgggactgc tgcgggaggc gggcagcggg ggccgcgagc gggcggactg gcggcggcgg 180 cagctgcgca aagtgcggag tgtggagctg gaccagctgc ctgagcagcc gctcttcctt 240 gccgcctcac cgccggcctc ctcgacttcc ccgtcgccgg agcccgcgga cgcagcgggg 300 agtgggaccg gcttccagcc tgtggcggtg ccgccgcccc acggagccgc gagccgcggc 360 ggcgcccacc ttaccgagtc ggtggcggcg ccggacagcg gcgcctcgag tcccgcagcg 420 gccgagcccg gggagaagcg ggcgcccgcc gccgagccgt ctcctgcagc ggcccccgcc 480 ggtcgtgaga tggagaataa agaaactctc aaagggttgc acaagatgga tgatcgtcca 540 gaggaacgaa tgatcaggga gaaactgaag gcaacctgta tgccagcctg gaagcacgaa 600 tggttggaaa ggagaaatag gcgagggcct gtggtggtaa aaccaatccc agttaaagga 660 gatggatctg aaatgaatca cttagcagct gagtctccag gagaggtcca ggcaagtgcg 720 gcttcaccag cttccaaagg ccgacgcagt ccttctcctg gcaactcccc atcaggtcgc 780 acagtgaaat cagaatctcc aggagtaagg agaaaaagag tttccccagt gccttttcag 840 agtggcagaa tcacaccacc ccgaagagcc ccttcaccag atggcttctc accatatagc 900 cctgaggaaa caaaccgccg tgttaacaaa gtgatgcggg ccagactgta cttactgcag 960 cagatagggc ctaactcttt cctgattgga ggagacagcc cagacaataa ataccgggtg 1020 tttattgggc ctcagaactg cagctgtgca cgtggaacat tctgtattca tctgctattt 1080 gtgatgctcc gggtgtttca actagaacct tcagacccaa tgttatggag aaaaacttta 1140 aagaattttg aggttgagag tttgttccag aaatatcaca gtaggcgtag ctcaaggatc 1200 aaagctccat ctcgtaacac catccagaag tttgtttcac gcatgtcaaa ttctcataca 1260 ttgtcatcat ctagtacttc tacgtctagt tcagaaaaca gcataaagga tgaagaggaa 1320 cagatgtgtc ctatttgctt gttgggcatg cttgatgaag aaagtcttac agtgtgtgaa 1380 gacggctgca ggaacaagct gcaccaccac tgcatgtcaa tttgggcaga agagtgtaga 1440 agaaatagag aacctttaat atgtcccctt tgtagatcta agtggagatc tcatgatttc 1500 tacagccacg agttgtcaag tcctgtggat tccccttctt ccctcagagc tgcacagcag 1560 caaaccgtac agcagcagcc tttggctgga tcacgaagga atcaagagag caattttaac 1620 cttactcatt atggaactca gcaaatccct cctgcttaca aagatttagc tgagccatgg 1680 attcaggtgt ttggaatgga actcgttggc tgcttatttt ctagaaactg gaatgtgaga 1740 gagatggccc tcaggcgtct ttcccatgat gtcagtgggg ccctgctgtt ggcaaatggg 1800 gagagcactg gaaattctgg gggcagcagt ggaagcagcc cgagtggggg agccaccagt 1860 gggtcttccc agaccagtat ctcaggagat gtggtggagg catgctgcag cgttctgtca 1920 atggtctgtg ctgaccctgt ctacaaagtg tacgttgctg ctttaaaaac attgagagcc 1980 atgctggtat atactccttg ccacagttta gcggaaagaa tcaaacttca gagacttctc 2040 cagccagttg tagacaccat cctagtcaaa tgtgcagatg ccaatagccg cacaagtcag 2100 ctgtccatat caacactgtt ggaactgtgc aaaggccaag caggagagtt ggcagttggc 2160 agagaaatac taaaagctgg atccattggt attggtggtg ttgattatgt cttaaattgt 2220 attcttggaa accaaactga atcaaacaat tggcaagaac ttcttggccg cctttgtctt 2280 atagatagac tgttgttgga atttcctgct gaattttatc ctcatattgt cagtactgat 2340 gtttcacaag ctgagcctgt tgaaatcagg tataagaagc tgctgtccct cttaaccttt 2400 gctttgcagt ccattgataa ttcccactca atggttggca aactttccag aaggatctac 2460 ttgagttctg caagaatggt tactacagta ccccatgtgt tttcaaaact gttagaaatg 2520 ctgagtgttt ccagttccac tcacttcacc aggatgcgtc gccgtttgat ggctattgca 2580 gatgaggtgg aaattgccga agccatccag ttgggcgtag aagacacttt ggatggtcaa 2640 caggacagct tcttgcaggc atctgttccc aacaactatc tggaaaccac agagaacagt 2700 tcccctgagt gcacagtcca tttagagaaa actggaaaag gattatgtgc tacaaaattg 2760 agtgccagtt cagaggacat ttctgagaga ctggccagca tttcagtagg accttctagt 2820 tcaacaacaa caacaacaac aacaacagag caaccaaagc caatggttca aacaaaaggc 2880 agaccccaca gtcagtgttt gaactcctct cctttatctc atcattccca attaatgttt 2940 ccagccttgt caaccccttc ttcttctacc ccatctgtac cagctggcac tgcaacagat 3000 gtctctaagc atagacttca gggattcatt ccctgcagaa taccttctgc atctcctcaa 3060 acacagcgca agttttctct acaattccac agaaactgtc ctgaaaacaa agactcagat 3120 aaactttccc cagtctttac tcagtcaaga cccttgccct ccagtaacat acacaggcca 3180 aagccatcta gacctacccc aggtaataca agtaaacagg gagatccctc aaaaaatagc 3240 atgacacttg atctgaacag tagttccaaa tgtgatgaca gctttggctg tagcagcaat 3300 agtagtaatg ctgttatacc cagtgacgag acagtgttca ccccagtaga ggagaaatgc 3360 agattagatg tcaatacaga gctcaactcc agtattgagg accttcttga agcatctatg 3420 ccttcaagtg atacaacagt aacttttaag tcagaagttg ctgtcctgtc tcctgaaaag 3480 gctgaaaatg atgataccta caaagatgat gtgaatcata atcaaaagtg caaagagaag 3540 atggaagctg aagaagaaga agctttagca attgccatgg caatgtcagc gtctcaggat 3600 gccctcccca tagttcctca gctgcaggtt gaaaatggag aagatatcat cattattcaa 3660 caggatacac cagagactct accaggacat accaaagcaa aacaaccgta tagagaagac 3720 actgaatggc tgaaaggtca acagataggc cttggagcat tttcttcttg ttatcaggct 3780 caagatgtgg gaactggaac tttaatggct gttaaacagg tgacttatgt cagaaacaca 3840 tcttctgagc aagaagaagt agtagaagca ctaagagaag agataagaat gatgagccat 3900 ctgaatcatc caaacatcat taggatgttg ggagccacgt gtgagaagag caattacaat 3960 ctcttcattg aatggatggc agggggatcg gtggctcatt tgctgagtaa atatggagcc 4020 ttcaaagaat cagtagttat taactacact gaacagttac tccgtggcct ttcgtatctc 4080 catgaaaacc aaatcattca cagagatgtc aaaggtgcca atttgctaat tgacagcact 4140 ggtcagagac taagaattgc agattttgga gctgcagcca ggttggcatc aaaaggaact 4200 ggtgcaggag agtttcaggg acaattactg gggacaattg catttatggc acctgaggta 4260 ctaagaggtc aacagtatgg aaggagctgt gatgtatgga gtgttggctg tgctattata 4320 gaaatggctt gtgcaaaacc accatggaat gcagaaaaac actccaatca tcttgctttg 4380 atatttaaga ttgctagtgc aactactgct ccatcgatcc cttcacattt gtctcctggt 4440 ttacgagatg tggctcttcg ttgtttagaa cttcaacctc aggacagacc tccatcaaga 4500 gagctactga agcatccagt ctttcgtact acatggtag 4539 <210> 56 <211> 1974 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 56 atggacgaac aggaggcatt gaactcaatc atgaacgatc tggtggccct ccagatgaac 60 cgacgtcacc ggatgcctgg atatgagacc atgaagaaca aagacacagg tcactcaaat 120 aggcagaaaa aacacaacag cagcagctca gcccttctga acagccccac agtaacaaca 180 agctcatgtg caggggccag tgagaaaaag aaatttttga gtgacgtcag aatcaagttc 240 gagcacaacg gggagaggcg aattatagcg ttcagccggc ctgtgaaata tgaagatgtg 300 gagcacaagg tgacaacagt atttggacaa cctcttgatc tacattacat gaacaatgag 360 ctctccatcc tgctgaaaaa ccaagatgat cttgataaag caattgacat tttagataga 420 agctcaagca tgaaaagcct taggatattg ctgttgtccc aggacagaaa ccataacagt 480 tcctctcccc actctggggt gtccagacag gtgcggatca aggcttccca gtccgcaggg 540 gatataaata ctatctacca gccccccgag cccagaagca ggcacctctc tgtcagctcc 600 cagaaccctg gccgaagctc acctccccct ggctatgttc ctgagcggca gcagcacatt 660 gcccggcagg ggtcctacac cagcatcaac agtgaggggg agttcatccc agagaccagc 720 gagcagtgca tgctggatcc cctgagcagt gcagaaaatt ccttgtctgg aagctgccaa 780 tccttggaca ggtcagcaga cagcccatcc ttccggaaat cacgaatgtc ccgtgcccag 840 agcttccctg acaacagaca ggaatactca gatcgggaaa ctcagcttta tgacaaaggg 900 gtcaaaggtg gaacctaccc ccggcgctac cacgtgtctg tgcaccacaa ggactacagt 960 gatggcagaa gaacatttcc ccgaatacgg cgtcatcaag gcaacttgtt caccctggtg 1020 ccctccagcc gctccctgag cacaaatggc gagaacatgg gtctggctgt gcaatacctg 1080 gacccccgtg ggcgcctgcg gagtgcggac agcgagaatg ccctctctgt gcaggagagg 1140 aatgtgccaa ccaagtctcc cagtgccccc atcaactggc gccggggaaa gctcctgggc 1200 cagggtgcct tcggcagggt ctatttgtgc tatgacgtgg acacgggacg tgaacttgct 1260 tccaagcagg tccaatttga tccagacagt cctgagacaa gcaaggaggt gagtgctctg 1320 gagtgcgaga tccagttgct aaagaacttg cagcatgagc gcatcgtgca gtactatggc 1380 tgtctgcggg accgcgctga gaagaccctg accatcttca tggagtacat gccagggggc 1440 tcggtgaaag accagttgaa ggcttacggt gctctgacag agagcgtgac ccgaaagtac 1500 acgcggcaga tcctggaggg catgtcctac ctgcacagca acatgattgt tcaccgggac 1560 attaagggag ccaacatcct ccgagactct gctgggaatg taaagctggg ggactttggg 1620 gccagcaaac gcctgcagac gatctgtatg tcggggacgg gcatgcgctc cgtcactggc 1680 acaccctact ggatgagccc tgaggtgatc agcggcgagg gctatggaag gaaagcagac 1740 gtgtggagcc tgggctgcac tgtggtggag atgctgacag agaaaccacc gtgggcagag 1800 tatgaagcta tggccgccat cttcaagatt gccacccagc ccaccaatcc tcagctgccc 1860 tcccacatct ctgaacatgg ccgggacttc ctgaggcgca tttttgtgga ggctcgccag 1920 agaccttcag ctgaggagct gctcacacac cactttgcac agctcatgta ctga 1974 <210> 57 <211> 4826 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 57 atgagagaag ccgctgccgc gctggtccct cctcccgcct ttgccgtcac gcctgccgcc 60 gccatggagg agccgccgcc accgccgccg ccgccaccac cgccaccgga acccgagacc 120 gagtcagaac ccgagtgctg cttggcggcg aggcaagagg gcacattggg agattcagct 180 tgcaagagtc ctgaatctga tctagaagac ttctccgatg aaacaaatac agagaatctt 240 tatggtacct ctccccccag cacacctcga cagatgaaac gcatgtcaac caaacatcag 300 aggaataatg tggggaggcc agccagtcgg tctaatttga aagaaaaaat gaatgcacca 360 aatcagcctc cacataaaga cactggaaaa acagtggaga atgtggaaga atacagctat 420 aagcaggaga aaaagatccg agcagctctt agaacaacag agcgtgatca taaaaaaaat 480 gtacagtgct cattcatgtt agactcagtg ggtggatctt tgccaaaaaa atcaattcca 540 gatgtggatc tcaataagcc ttacctcagc cttggctgta gcaatgctaa gcttccagta 600 tctgtgccca tgcctatagc cagacctgca cgccagactt ctaggactga ctgtccagca 660 gatcgtttaa agttttttga aactttacga cttttgctaa agcttacctc agtctcaaag 720 aaaaaagaca gggagcaaag aggacaagaa aatacgtctg gtttctggct taaccgatct 780 aacgaactga tctggttaga gctacaagcc tggcatgcag gacggacaat taacgaccag 840 gacttctttt tatatacagc ccgtcaagcc atcccagata ttattaatga aatccttact 900 ttcaaagtcg actatgggag cttcgccttt gttagagata gagctggttt taatggtact 960 tcagtagaag ggcagtgcaa agccactcct ggaacaaaga ttgtaggtta ctcaacacat 1020 catgagcatc tccaacgcca gagggtctca tttgagcagg taaaacggat aatggagctg 1080 ctagagtaca tagaagcact ttatccatca ttgcaggctc ttcagaagga ctatgaaaaa 1140 tatgctgcaa aagacttcca ggacagggtg caggcactct gtttgtggtt aaacatcaca 1200 aaagacttaa atcagaaatt aaggattatg ggcactgttt tgggcatcaa gaatttatca 1260 gacattggct ggccagtgtt tgaaatccct tcccctcgac catccaaagg taatgagccg 1320 gagtatgagg gtgatgacac agaaggagaa ttaaaggagt tggaaagtag tacggatgag 1380 agtgaagaag aacaaatctc tgatcctagg gtaccggaaa tcagacagcc catagataac 1440 agcttcgaca tccagtcgcg ggactgcata tccaagaagc ttgagaggct cgaatctgag 1500 gatgattctc ttggctgggg agcaccagac tggagcacag aagcaggctt tagtagacat 1560 tgtctgactt ctatttatag accatttgta gacaaagcac tgaagcagat ggggttaaga 1620 aagttaattt taagacttca caagctaatg gatggttcct tgcaaagggc acgtatagca 1680 ttggtaaaga acgatcgtcc agtggagttt tctgaatttc cagatcccat gtggggttca 1740 gattatgtgc agttgtcaag gacaccacct tcatctgagg agaaatgcag tgctgtgtcg 1800 tgggaggagc tgaaggccat ggatttacct tcattcgaac ctgccttcct agttctctgc 1860 cgagtccttc tgaatgtcat acatgagtgt ctgaagttaa gattggagca gagacctgct 1920 ggagaaccat ctctcttgag tattaagcag ctggtgagag agtgtaagga ggtcctgaag 1980 ggcggcctgc tgatgaagca gtactaccag ttcatgctgc aggaggttct ggaggacttg 2040 gagaagcccg actgcaacat tgacgctttt gaagaggatc tacataaaat gcttatggtg 2100 tattttgatt acatgagaag ctggatccaa atgctacagc aattacctca agcatcgcat 2160 agtttaaaaa atctgttaga agaagaatgg aatttcacca aagaaataac tcattacata 2220 cggggaggag aagcacaggc cgggaagctt ttctgtgaca ttgcaggaat gctgctgaaa 2280 tctacaggaa gttttttaga atttggctta caggagagct gtgctgaatt ttggactagt 2340 gcggatgaca gcagtgcttc cgacgaaatc aggaggtctg ttatagagat cagtcgagcc 2400 ctgaaggagc tcttccatga agccagagaa agggcttcca aagcacttgg atttgctaaa 2460 atgttgagaa aggacctgga aatagcagca gaattcaggc tttcagcccc agttagagac 2520 ctcctggatg ttctgaaatc aaaacagtat gtcaaggtgc aaattcctgg gttagaaaac 2580 ttgcaaatgt ttgttccaga cactcttgct gaggagaaga gtattatttt gcagttactc 2640 aatgcagctg caggaaagga ctgttcaaaa gattcagatg acgtactcat cgatgcctat 2700 ctgcttctga ccaagcacgg tgatcgagcc cgtgattcag aggacagctg gggcacctgg 2760 gaggcacagc ctgtcaaagt cgtgcctcag gtggagactg ttgacaccct gagaagcatg 2820 caggtggata atcttttact agttgtcatg cagtctgcgc atctcacaat tcagagaaaa 2880 gctttccagc agtccattga gggacttatg actctgtgcc aggagcagac atccagtcag 2940 ccggtcatcg ccaaagcttt gcagcagctg aagaatgatg cattggagct atgcaacagg 3000 ataagcaatg ccattgaccg cgtggaccac atgttcacat cagaatttga tgctgaggtt 3060 gatgaatctg aatctgtcac cttgcaacag tactaccgag aagcaatgat tcaggggtac 3120 aattttggat ttgagtatca taaagaagtt gttcgtttga tgtctgggga gtttagacag 3180 aagataggag acaaatatat aagctttgcc cggaagtgga tgaattatgt cctgactaaa 3240 tgtgagagtg gtagaggtac aagacccagg tgggcgactc aaggatttga ttttctacaa 3300 gcaattgaac ctgcctttat ttcagcttta ccagaagatg acttcttgag tttacaagcc 3360 ttgatgaatg aatgcattgg ccatgtcata ggaaaaccac acagtcctgt tacaggtttg 3420 taccttgcca ttcatcggaa cagcccccgt cctatgaagg tacctcgatg ccatagtgac 3480 cctcctaacc cacacctcat tatccccact ccagagggat tcagcactcg gagcatgcct 3540 tccgacgcgc ggagccatgg cagccctgct gctgctgctg ctgctgctgc tgctgctgtt 3600 gctgccagtc ggcccagccc ctctggtggt gactctgtgc tgcccaaatc catcagcagt 3660 gcccatgata ccaggggttc cagcgttcct gaaaatgatc gattggcttc catagctgct 3720 gaattgcagt ttaggtccct gagtcgtcac tcaagcccca cggaggagcg agatgaacca 3780 gcatatccaa gaggagattc aagtgggtcc acaagaagaa gttgggaact tcggacacta 3840 atcagccaga gtaaagatac tgcttctaaa ctaggaccca tagaagctat ccagaagtca 3900 gtccgattgt ttgaagaaaa gaggtaccga gaaatgagga gaaagaatat cattggtcaa 3960 gtttgtgata cgcctaagtc ctatgataat gttatgcacg ttggcttgag gaaggtgacc 4020 ttcaaatggc aaagaggaaa caaaattgga gaaggccagt atgggaaggt gtacacctgc 4080 atcagcgtcg acaccgggga gctgatggcc atgaaagaga ttcgatttca acctaatgac 4140 cataagacta tcaaggaaac tgcagacgaa ttgaaaatat tcgaaggcat caaacacccc 4200 aatctggttc ggtattttgg tgtggagctc catagagaag aaatgtacat cttcatggag 4260 tactgcgatg aggggacttt agaagaggtg tcaaggctgg gacttcagga acatgtgatt 4320 aggctgtatt caaagcagat caccattgcg atcaacgtcc tccatgagca tggcatagtc 4380 caccgtgaca ttaaaggtgc caatatcttc cttacctcat ctggattaat caaactggga 4440 gattttggat gttcagtaaa gctcaaaaac aatgcccaga ccatgcctgg tgaagtgaac 4500 agcaccctgg ggacagcagc atacatggca cctgaagtca tcactcgtgc caaaggagag 4560 ggccatgggc gtgcggccga catctggagt ctggggtgtg ttgtcataga gatggtgact 4620 ggcaagaggc cttggcatga gtatgagcac aactttcaaa ttatgtataa agtggggatg 4680 ggacataagc caccaatccc tgaaagatta agccctgaag gaaaggactt cctttctcac 4740 tgccttgaga gtgacccaaa gatgagatgg accgccagcc agctcctcga ccattcgttt 4800 gtcaaggttt gcacagatga agaatg 4826 <210> 58 <211> 3867 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 58 atggcggggc cgtgtccccg gtccggggcg gagcgcgccg gcagctgctg gcaggacccg 60 ctggccgtgg cgctgagccg gggccggcag ctcgcggcgc ccccgggccg gggctgcgcg 120 cggagccggc cgctcagcgt ggtctacgtg ctgacccggg agccgcagcc cgggctcgag 180 cctcgggagg gaaccgaggc ggagccgctg cccctgcgct gcctgcgcga ggcttgcgcg 240 caggtccccc ggccgcggcc gcccccgcag ctgcgcagcc tgcccttcgg gacgctggag 300 ctaggcgaca ccgcggctct ggatgccttc tacaacgcgg atgtggtggt gctggaggtg 360 agcagctcgc tggtacagcc ctccctgttc taccaccttg gtgtgcgtga gagcttcagc 420 atgaccaaca atgtgctcct ctgctcccag gccgacctcc ctgacctgca ggccctgcgg 480 gaggatgttt tccagaagaa ctcggattgc gttggcagct acacactgat cccctatgtg 540 gtgacggcca ctggtcgggt gctgtgtggt gatgcaggcc ttctgcgggg cctggctgat 600 gggctggtac aggctggagt ggggaccgag gccctgctca ctcccctggt gggccggctt 660 gcccgcctgc tggaggccac acccacagac tcttgtggct atttccggga gaccattcgg 720 cgggacatcc ggcaggcgcg ggagcggttc agtgggccac agctgcggca ggagctggct 780 cgcctgcagc ggagactgga cagcgtggag ctgctgagcc ccgacatcat catgaacttg 840 ctgctctcct accgcgatgt gcaggactac tcggccatca ttgagctggt ggagacgctg 900 caggccttgc ccacctgtga tgtggccgag cagcataatg tctgcttcca ctacactttt 960 gccctcaacc ggaggaacag gcctggggac cgggcgaagg ccctgtctgt gctgctgccg 1020 ctggtacagc ttgagggctc tgtggcgccc gatctgtact gcatgtgtgg ccgtatctac 1080 aaggacatgt tcttcagctc gggtttccag gatgctgggc accgggagca ggcctatcac 1140 tggtatcgca aggcttttga cgtagagccc agccttcact caggcatcaa tgcagctgtg 1200 ctcctcattg ctgccgggca gcactttgag gattccaaag agctccggct aataggcatg 1260 aagctgggct gcctgctggc ccgcaaaggc tgcgtggaga agatgcagta ttactgggat 1320 gtgggtttct acctgggagc ccagatcctc gccaatgacc ccacccaggt ggtgctggct 1380 gcagagcagc tgtataagct caatgccccc atatggtacc tggtgtccgt gatggagacc 1440 ttcctgctct accagcactt caggcccacg ccagagcccc ctggagggcc accacgccgt 1500 gcccacttct ggctccactt cttgctacag tcctgccaac cattcaagac agcctgtgcc 1560 cagggcgacc agtgcttggt gctggtcctg gagatgaaca aggtgctgct gcctgcaaag 1620 ctcgaggttc ggggtactga cccagtaagc acagtgaccc tgagcctgct ggagcctgag 1680 acccaggaca ttccctccag ctggaccttc ccagtcgcct ccatatgcgg agtcagcgcc 1740 tcaaagcgcg acgagcgctg ctgcttcctc tatgcactcc ccccggctca ggacgtccag 1800 ctgtgcttcc ccagcgtagg gcactgccag tggttctgcg gcctgatcca ggcctgggtg 1860 acgaacccgg attccacggc gcccgcggag gaggcggagg gcgcggggga gatgttggag 1920 tttgattatg agtacacgga gacgggcgag cggctggtgc tgggcaaggg cacgtatggg 1980 gtggtgtacg cgggccgcga tcgccacacg agggtgcgca tcgccatcaa ggagatcccg 2040 gagcgggaca gcaggttctc tcagcccctg catgaagaga tcgctcttca cagacgcctg 2100 cgccacaaga acatagtgcg ctatctgggc tcagctagcc agggcggcta ccttaagatc 2160 ttcatggagg aagtgcctgg aggcagcctg tcctccttgc tgcggtcggt gtggggaccc 2220 ctgaaggaca acgagagcac catcagtttc tacacccgcc agatcctgca gggacttggc 2280 tacttgcacg acaaccacat cgtgcacagg gacataaaag gggacaatgt gctgatcaac 2340 accttcagtg ggctgctcaa gatttctgac ttcggcacct ccaagcggct ggcaggcatc 2400 acaccttgca ctgagacctt cacaggaact ctgcagtata tggccccaga aatcattgac 2460 cagggcccac gcgggtatgg gaaagcagct gacatctggt cactgggctg cactgtcatt 2520 gagatggcca caggtcgccc ccccttccac gagctcggga gcccacaggc tgccatgttt 2580 caggtgggta tgtacaaggt ccatccgcca atgcccagct ctctgtcggc cgaggcccaa 2640 gcctttctcc tccgaacttt tgagccagac ccccgcctcc gagccagcgc ccagacactg 2700 ctgggggacc ccttcctgca gcctgggaaa aggagccgca gccccagctc cccacgacat 2760 gctccacggc cctcagatgc cccttctgcc agtcccactc cttcagccaa ctcaaccacc 2820 cagtctcaga cattcccgtg ccctcaggca ccctctcagc acccacccag ccccccgaag 2880 cgctgcctca gttatggggg caccagccag ctccgggtgc ccgaggagcc tgcggccgag 2940 gagcctgcgt ctccggagga gagttcgggg ctgagcctgc tgcaccagga gagcaagcgt 3000 cgggccatgc tggccgcagt attggagcag gagctgccag cgctggcgga gaatctgcac 3060 caggagcaga agcaagagca gggggcccgt ctgggcagaa accatgtgga agagctgctg 3120 cgctgcctcg gggcacacat ccacactccc aaccgccggc agctcgccca ggagctgcgg 3180 gcgctgcaag gacggctgag ggcccagggc cttgggcctg cgcttctgca cagaccgctg 3240 tttgccttcc cggatgcggt gaagcagatc ctccgcaagc gccagatccg tccacactgg 3300 atgttcgttc tggactcact gctcagccgt gctgtgcggg cagccctggg tgtgctagga 3360 ccggaggtgg agaaggaggc ggtctcaccg aggtcagagg agctgagtaa tgaaggggac 3420 tcccagcaga gcccaggcca gcagagcccg cttccggtgg agcccgagca gggccccgct 3480 cctctgatgg tgcagctgag cctcttgagg gcagagactg atcggctgcg cgaaatcctg 3540 gcggggaagg aacgggagta ccaggccctg gtgcagcggg ctctacagcg gctgaatgag 3600 gaagcccgga cctatgtcct ggccccagag cctccaactg ctctttcaac ggaccagggc 3660 ctggtgcagt ggctacagga actgaatgtg gattcaggca ccatccaaat gctgttgaac 3720 catagcttca ccctccacac tctgctcacc tatgccactc gagatgacct catctacacc 3780 cgcatcaggg gagggatggt atgccgcatc tggagggcca tcttggcaca gcgagcagga 3840 tccacaccag tcacctctgg accctga 3867 <210> 59 <211> 1740 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 59 atgtctacag cctctgccgc ctcctcctcc tcctcgtctt cggccggtga gatgatcgaa 60 gccccttccc aggtcctcaa ctttgaagag atcgactaca aggagatcga ggtggaagag 120 gttgttggaa gaggagcctt tggagttgtt tgcaaagcta agtggagagc aaaagatgtt 180 gctattaaac aaatagaaag tgaatctgag aggaaagcgt ttattgtaga gcttcggcag 240 ttatcccgtg tgaaccatcc taatattgta aagctttatg gagcctgctt gaatccagtg 300 tgtcttgtga tggaatatgc tgaagggggc tctttatata atgtgctgca tggtgctgaa 360 ccattgccat attatactgc tgcccacgca atgagttggt gtttacagtg ttcccaagga 420 gtggcttatc ttcacagcat gcaacccaaa gcgctaattc acagggacct gaaaccacca 480 aacttactgc tggttgcagg ggggacagtt ctaaaaattt gtgattttgg tacagcctgt 540 gacattcaga cacacatgac caataacaag gggagtgctg cttggatggc acctgaagtt 600 tttgaaggta gtaattacag tgaaaaatgt gacgtcttca gctggggtat tattctttgg 660 gaagtgataa cgcgtcggaa accctttgat gagattggtg gcccagcttt ccgaatcatg 720 tgggctgttc ataatggtac tcgaccacca ctgataaaaa atttacctaa gcccattgag 780 agcctgatga ctcgttgttg gtctaaagat ccttcccagc gcccttcaat ggaggaaatt 840 gtgaaaataa tgactcactt gatgcggtac tttccaggag cagatgagcc attacagtat 900 ccttgtcagt attcagatga aggacagagc aactctgcca ccagtacagg ctcattcatg 960 gacattgctt ctacaaatac gagtaacaaa agtgacacta atatggagca agttcctgcc 1020 acaaatgata ctattaagcg cttagaatca aaattgttga aaaatcaggc aaagcaacag 1080 agtgaatctg gacgtttaag cttgggagcc tcccgtggga gcagtgtgga gagcttgccc 1140 ccaacctctg agggcaagag gatgagtgct gacatgtctg aaatagaagc taggatcgcc 1200 gcaaccacag gcaacggaca gccaagacgt agatccatcc aagacttgac tgtaactgga 1260 acagaacctg gtcaggtgag cagtaggtca tccagtccca gtgtcagaat gattactacc 1320 tcaggaccaa cctcagaaaa gccaactcga agtcatccat ggacccctga tgattccaca 1380 gataccaatg gatcagataa ctccatccca atggcttatc ttacactgga tcaccaacta 1440 cagcctctag caccgtgccc aaactccaaa gaatctatgg cagtgtttga acagcattgt 1500 aaaatggcac aagaatatat gaaagttcaa acagaaattg cattgttatt acagagaaag 1560 caagaactag ttgcagaact ggaccaggat gaaaaggacc agcaaaatac atctcgcctg 1620 gtacaggaac ataaaaagct tttagatgaa aacaaaagcc tttctactta ctaccagcaa 1680 tgcaaaaaac aactagaggt catcagaagt cagcagcaga aacgacaagg cacttcatga 1740 <210> 60 <211> 1113 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 60 atgctgtcca actcccaggg ccagagcccg ccggtgccgt tccccgcccc ggccccgccg 60 ccgcagcccc ccacccctgc cctgccgcac cccccggcgc agccgccgcc gccgcccccg 120 cagcagttcc cgcagttcca cgtcaagtcc ggcctgcaga tcaagaagaa cgccatcatc 180 gatgactaca aggtcaccag ccaggtcctg gggctgggca tcaacggcaa agttttgcag 240 atcttcaaca agaggaccca ggagaaattc gccctcaaaa tgcttcagga ctgccccaag 300 gcccgcaggg aggtggagct gcactggcgg gcctcccagt gcccgcacat cgtacggatc 360 gtggatgtgt acgagaatct gtacgcaggg aggaagtgcc tgctgattgt catggaatgt 420 ttggacggtg gagaactctt tagccgaatc caggatcgag gagaccaggc attcacagaa 480 agagaagcat ccgaaatcat gaagagcatc ggtgaggcca tccagtatct gcattcaatc 540 aacattgccc atcgggatgt caagcctgag aatctcttat acacctccaa aaggcccaac 600 gccatcctga aactcactga ctttggcttt gccaaggaaa ccaccagcca caactctttg 660 accactcctt gttatacacc gtactatgtg gctccagaag tgctgggtcc agagaagtat 720 gacaagtcct gtgacatgtg gtccctgggt gtcatcatgt acatcctgct gtgtgggtat 780 ccccccttct actccaacca cggccttgcc atctctccgg gcatgaagac tcgcatccga 840 atgggccagt atgaatttcc caacccagaa tggtcagaag tatcagagga agtgaagatg 900 ctcattcgga atctgctgaa aacagagccc acccagagaa tgaccatcac cgagtttatg 960 aaccaccctt ggatcatgca atcaacaaag gtccctcaaa ccccactgca caccagccgg 1020 gtcctgaagg aggacaagga gcggtgggag gatgtcaagg ggtgtcttca tgacaagaac 1080 agcgaccagg ccacttggct gaccaggttg tga 1113 <210> 61 <211> 954 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 61 atgcgacccg accgcgctga ggctccagga ccgcccgcca tggctgcagg aggtcccggc 60 gcggggtctg cggccccggt ctcctccaca tcctcccttc ccctggctgc tctcaacatg 120 cgagtgcggc gccgcctgtc tctgttcttg aacgtgcgga cacaggtggc ggccgactgg 180 accgcgctgg cggaggagat ggactttgag tacttggaga tccggcaact ggagacacaa 240 gcggacccca ctggcaggct gctggacgcc tggcagggac gccctggcgc ctctgtaggc 300 cgactgctcg agctgcttac caagctgggc cgcgacgacg tgctgctgga gctgggaccc 360 agcattgagg aggattgcca aaagtatatc ttgaagcagc agcaggagga ggctgagaag 420 cctttacagg tggccgctgt agacagcagt gtcccacgga cagcagagct ggcgggcatc 480 accacacttg atgaccccct ggggcatatg cctgagcgtt tcgatgcctt catctgctat 540 tgccccagcg acatccagtt tgtgcaggag atgatccggc aactggaaca gacaaactat 600 cgactgaagt tgtgtgtgtc tgaccgcgat gtcctgcctg gcacctgtgt ctggtctatt 660 gctagtgagc tcatcgaaaa gaggttggct agaaggccac ggggtgggtg ccgccggatg 720 gtggtggttg tctctgatga ttacctgcag agcaaggaat gtgacttcca gaccaaattt 780 gcactcagcc tctctccagg tgcccatcag aagcgactga tccccatcaa gtacaaggca 840 atgaagaaag agttccccag catcctgagg ttcatcactg tctgcgacta caccaacccc 900 tgcaccaaat cttggttctg gactcgcctt gccaaggcct tgtccctgcc ctga 954 <210> 62 <211> 2907 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 62 atggcagaag atgatccata tttgggaagg cctgaacaaa tgtttcattt ggatccttct 60 ttgactcata caatatttaa tccagaagta tttcaaccac agatggcact gccaacagat 120 ggcccatacc ttcaaatatt agagcaacct aaacagagag gatttcgttt ccgttatgta 180 tgtgaaggcc catcccatgg tggactacct ggtgcctcta gtgaaaagaa caagaagtct 240 taccctcagg tcaaaatctg caactatgtg ggaccagcaa aggttattgt tcagttggtc 300 acaaatggaa aaaatatcca cctgcatgcc cacagcctgg tgggaaaaca ctgtgaggat 360 gggatctgca ctgtaactgc tggacccaag gacatggtgg tcggcttcgc aaacctgggt 420 atacttcatg tgacaaagaa aaaagtattt gaaacactgg aagcacgaat gacagaggcg 480 tgtataaggg gctataatcc tggactcttg gtgcaccctg accttgccta tttgcaagca 540 gaaggtggag gggaccggca gctgggagat cgggaaaaag agctaatccg ccaagcagct 600 ctgcagcaga ccaaggagat ggacctcagc gtggtgcggc tcatgtttac agcttttctt 660 ccggatagca ctggcagctt cacaaggcgc ctggaacccg tggtatcaga cgccatctat 720 gacagtaaag cccccaatgc atccaacttg aaaattgtaa gaatggacag gacagctgga 780 tgtgtgactg gaggggagga aatttatctt ctttgtgaca aagttcagaa agatgacatc 840 cagattcgat tttatgaaga ggaagaaaat ggtggagtct gggaaggatt tggagatttt 900 tcccccacag atgttcatag acaatttgcc attgtcttca aaactccaaa gtataaagat 960 attaatatta caaaaccagc ctctgtgttt gtccagcttc ggaggaaatc tgacttggaa 1020 actagtgaac caaaaccttt cctctactat cctgaaatca aagataaaga agaagtgcag 1080 aggaaacgtc agaagctcat gcccaatttt tcggatagtt tcggcggtgg tagtggtgct 1140 ggagctggag gcggaggcat gtttggtagt ggcggtggag gagggggcac tggaagtaca 1200 ggtccagggt atagcttccc acactatgga tttcctactt atggtgggat tactttccat 1260 cctggaacta ctaaatctaa tgctgggatg aagcatggaa ccatggacac tgaatctaaa 1320 aaggaccctg aaggttgtga caaaagtgat gacaaaaaca ctgtaaacct ctttgggaaa 1380 gttattgaaa ccacagagca agatcaggag cccagcgagg ccaccgttgg gaatggtgag 1440 gtcactctaa cgtatgcaac aggaacaaaa gaagagagtg ctggagttca ggataacctc 1500 tttctagaga aggctatgca gcttgcaaag aggcatgcca atgccctttt cgactacgcg 1560 gtgacaggag acgtgaagat gctgctggcc gtccagcgcc atctcactgc tgtgcaggat 1620 gagaatgggg acagtgtctt acacttagca atcatccacc ttcattctca acttgtgagg 1680 gatctactag aagtcacatc tggtttgatt tctgatgaca ttatcaacat gagaaatgat 1740 ctgtaccaga cgcccttgca cttggcagtg atcactaagc aggaagatgt ggtggaggat 1800 ttgctgaggg ctggggccga cctgagcctt ctggaccgct tgggtaactc tgttttgcac 1860 ctagctgcca aagaaggaca tgataaagtt ctcagtatct tactcaagca caaaaaggca 1920 gcactacttc ttgaccaccc caacggggac ggtctgaatg ccattcatct agccatgatg 1980 agcaatagcc tgccatgttt gctgctgctg gtggccgctg gggctgacgt caatgctcag 2040 gagcagaagt ccgggcgcac agcactgcac ctggctgtgg agcacgacaa catctcattg 2100 gcaggctgcc tgctcctgga gggtgatgcc catgtggaca gtactaccta cgatggaacc 2160 acacccctgc atatagcagc tgggagaggg tccaccaggc tggcagctct tctcaaagca 2220 gcaggagcag atcccctggt ggagaacttt gagcctctct atgacctgga tgactcttgg 2280 gaaaatgcag gagaggatga aggagttgtg cctggaacca cgcctctaga tatggccacc 2340 agctggcagg tatttgacat attaaatggg aaaccatatg agccagagtt tacatctgat 2400 gatttactag cacaaggaga catgaaacag ctggctgaag atgtgaagct gcagctgtat 2460 aagttactag aaattcctga tccagacaaa aactgggcta ctctggcgca gaaattaggt 2520 ctggggatac ttaataatgc cttccggctg agtcctgctc cttccaaaac acttatggac 2580 aactatgagg tctctggggg tacagtcaga gagctggtgg aggccctgag acaaatgggc 2640 tacaccgaag caattgaagt gatccaggca gcctccagcc cagtgaagac cacctctcag 2700 gcccactcgc tgcctctctc gcctgcctcc acaaggcagc aaatagacga gctccgagac 2760 agtgacagtg tctgcgacag cggcgtggag acatccttcc gcaaactcag ctttaccgag 2820 tctctgacca gtggtgcctc actgctaact ctcaacaaaa tgccccatga ttatgggcag 2880 gaaggacctc tagaaggcaa aatttag 2907 <210> 63 <211> 2844 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 63 atggcagtga tggaaatggc ctgcccaggt gcccctggct cagcagtggg gcagcagaag 60 gaactcccca aagccaagga gaagacgccg ccactgggga agaaacagag ctccgtctac 120 aagcttgagg ccgtggagaa gagccctgtg ttctgcggaa agtgggagat cctgaatgac 180 gtgattacca agggcacagc caaggaaggc tccgaggcag ggccagctgc catctctatc 240 atcgcccagg ctgagtgtga gaatagccaa gagttcagcc ccaccttttc agaacgcatt 300 ttcatcgctg ggtccaaaca gtacagccag tccgagagtc ttgatcagat ccccaacaat 360 gtggcccatg ctacagaggg caaaatggcc cgtgtgtgtt ggaagggaaa gcgtcgcagc 420 aaagcccgga agaaacggaa gaagaagagc tcaaagtccc tggctcatgc aggagtggcc 480 ttggccaaac ccctccccag gacccctgag caggagagct gcaccatccc agtgcaggag 540 gatgagtctc cactcggcgc cccatatgtt agaaacaccc cgcagttcac caagcctctg 600 aaggaaccag gccttgggca actctgtttt aagcagcttg gcgagggcct acggccggct 660 ctgcctcgat cagaactcca caaactgatc agccccttgc aatgtctgaa ccacgtgtgg 720 aaactgcacc acccccagga cggaggcccc ctgcccctgc ccacgcaccc cttcccctat 780 agcagactgc ctcatccctt cccattccac cctctccagc cctggaaacc tcaccctctg 840 gagtccttcc tgggcaaact ggcctgtgta gacagccaga aacccttgcc tgacccacac 900 ctgagcaaac tggcctgtgt agacagtcca aagcccctgc ctggcccaca cctggagccc 960 agctgcctgt ctcgtggtgc ccatgagaag ttttctgtgg aggaatacct agtgcatgct 1020 ctgcaaggca gcgtgagctc aggccaggcc cacagcctga ccagcctggc caagacctgg 1080 gcagcaaggg gctccagatc ccgggagccc agccccaaaa ctgaggacaa cgagggtgtc 1140 ctgctcactg agaaactcaa gccagtggat tatgagtacc gagaagaagt ccactgggcc 1200 acgcaccagc tccgcctggg cagaggctcc ttcggagagg tgcacaggat ggaggacaag 1260 cagactggct tccagtgcgc tgtcaaaaag gtgcggctgg aagtatttcg ggcagaggag 1320 ctgatggcat gtgcaggatt gacctcaccc agaattgtcc ctttgtatgg agctgtgaga 1380 gaagggcctt gggtcaacat cttcatggag ctgctggaag gtggctccct gggccagctg 1440 gtcaaggagc agggctgtct cccagaggac cgggccctgt actacctggg ccaggccctg 1500 gagggtctgg aatacctcca ctcacgaagg attctgcatg gggacgtcaa agctgacaac 1560 gtgctcctgt ccagcgatgg gagccacgca gccctctgtg actttggcca tgctgtgtgt 1620 cttcaacctg atggcctggg aaagtccttg ctcacagggg actacatccc tggcacagag 1680 acccacatgg ctccggaggt ggtgctgggc aggagctgcg acgccaaggt ggatgtctgg 1740 agcagctgct gtatgatgct gcacatgctc aacggctgcc acccctggac tcagttcttc 1800 cgagggccgc tctgcctcaa gattgccagc gagcctccgc ctgtgaggga gatcccaccc 1860 tcctgcgccc ctctcacagc ccaggccatc caagaggggc tgaggaaaga gcccatccac 1920 cgcgtgtctg cagcggagct gggagggaag gtgaaccggg cactacagca agtgggaggt 1980 ctgaagagcc cttggagggg agaatataaa gaaccaagac atccaccgcc aaatcaagcc 2040 aattaccacc agaccctcca tgcccagccg agagagcttt cgccaagggc cccagggccc 2100 cggccagctg aggagacaac aggcagagcc cctaagctcc agcctcctct cccaccagag 2160 cccccagagc caaacaagtc tcctcccttg actttgagca aggaggagtc tgggatgtgg 2220 gaacccttac ctctgtcctc cctggagcca gcccctgcca gaaaccccag ctcaccagag 2280 cggaaagcaa ccgtcccgga gcaggaactg cagcagctgg aaatagaatt attcctcaac 2340 agcctgtccc agccattttc tctggaggag caggagcaaa ttctctcgtg cctcagcatc 2400 gacagcctct ccctgtcgga tgacagtgag aagaacccat caaaggcctc tcaaagctcg 2460 cgggacaccc tgagctcagg cgtacactcc tggagcagcc aggccgaggc tcgaagctcc 2520 agctggaaca tggtgctggc ccgggggcgg cccaccgaca ccccaagcta tttcaatggt 2580 gtgaaagtcc aaatacagtc tcttaatggt gaacacctgc acatccggga gttccaccgg 2640 gtcaaagtgg gagacatcgc cactggcatc agcagccaga tcccagctgc agccttcagc 2700 ttggtcacca aagacgggca gcctgttcgc tacgacatgg aggtgccaga ctcgggcatc 2760 gacctgcagt gcacactggc ccctgatggc agcttcgcct ggagctggag ggtcaagcat 2820 ggccagctgg agaacaggcc ctaa 2844 <210> 64 <211> 1083 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 64 atgtctcagg agaggcccac gttctaccgg caggagctga acaagacaat ctgggaggtg 60 cccgagcgtt accagaacct gtctccagtg ggctctggcg cctatggctc tgtgtgtgct 120 gcttttgaca caaaaacggg gttacgtgtg gcagtgaaga agctctccag accatttcag 180 tccatcattc atgcgaaaag aacctacaga gaactgcggt tacttaaaca tatgaaacat 240 gaaaatgtga ttggtctgtt ggacgttttt acacctgcaa ggtctctgga ggaattcaat 300 gatgtgtatc tggtgaccca tctcatgggg gcagatctga acaacattgt gaaatgtcag 360 aagcttacag atgaccatgt tcagttcctt atctaccaaa ttctccgagg tctaaagtat 420 atacattcag ctgacataat tcacagggac ctaaaaccta gtaatctagc tgtgaatgaa 480 gactgtgagc tgaagattct ggattttgga ctggctcggc acacagatga tgaaatgaca 540 ggctacgtgg ccactaggtg gtacagggct cctgagatca tgctgaactg gatgcattac 600 aaccagacag ttgatatttg gtcagtggga tgcataatgg ccgagctgtt gactggaaga 660 acattgtttc ctggtacaga ccatattaac cagcttcagc agattatgcg tctgacagga 720 acaccccccg cttatctcat taacaggatg ccaagccatg aggcaagaaa ctatattcag 780 tctttgactc agatgccgaa gatgaacttt gcgaatgtat ttattggtgc caatcccctg 840 gctgtcgact tgctggagaa gatgcttgta ttggactcag ataagagaat tacagcggcc 900 caagcccttg cacatgccta ctttgctcag taccacgatc ctgatgatga accagtggcc 960 gatccttatg atcagtcctt tgaaagcagg gacctcctta tagatgagtg gaaaagcctg 1020 acctatgatg aagtcatcag ctttgtgcca ccaccccttg accaagaaga gatggagtcc 1080 tga 1083 <210> 65 <211> 1656 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 65 atggctggtg atctttcagc aggtttcttc atggaggaac ttaatacata ccgtcagaag 60 cagggagtag tacttaaata tcaagaactg cctaattcag gacctccaca tgataggagg 120 tttacatttc aagttataat agatggaaga gaatttccag aaggtgaagg tagatcaaag 180 aaggaagcaa aaaatgccgc agccaaatta gctgttgaga tacttaataa ggaaaagaag 240 gcagttagtc ctttattatt gacaacaacg aattcttcag aaggattatc catggggaat 300 tacataggcc ttatcaatag aattgcccag aagaaaagac taactgtaaa ttatgaacag 360 tgtgcatcgg gggtgcatgg gccagaagga tttcattata aatgcaaaat gggacagaaa 420 gaatatagta ttggtacagg ttctactaaa caggaagcaa aacaattggc cgctaaactt 480 gcatatcttc agatattatc agaagaaacc tcagtgaaat ctgactacct gtcctctggt 540 tcttttgcta ctacgtgtga gtcccaaagc aactctttag tgaccagcac actcgcttct 600 gaatcatcat ctgaaggtga cttctcagca gatacatcag agataaattc taacagtgac 660 agtttaaaca gttcttcgtt gcttatgaat ggtctcagaa ataatcaaag gaaggcaaaa 720 agatctttgg cacccagatt tgaccttcct gacatgaaag aaacaaagta tactgtggac 780 aagaggtttg gcatggattt taaagaaata gaattaattg gctcaggtgg atttggccaa 840 gttttcaaag caaaacacag aattgacgga aagacttacg ttattaaacg tgttaaatat 900 aataacgaga aggcggagcg tgaagtaaaa gcattggcaa aacttgatca tgtaaatatt 960 gttcactaca atggctgttg ggatggattt gattatgatc ctgagaccag tgatgattct 1020 cttgagagca gtgattatga tcctgagaac agcaaaaata gttcaaggtc aaagactaag 1080 tgccttttca tccaaatgga attctgtgat aaagggacct tggaacaatg gattgaaaaa 1140 agaagaggcg agaaactaga caaagttttg gctttggaac tctttgaaca aataacaaaa 1200 ggggtggatt atatacattc aaaaaaatta attcatagag atcttaagcc aagtaatata 1260 ttcttagtag atacaaaaca agtaaagatt ggagactttg gacttgtaac atctctgaaa 1320 aatgatggaa agcgaacaag gagtaaggga actttgcgat acatgagccc agaacagatt 1380 tcttcgcaag actatggaaa ggaagtggac ctctacgctt tggggctaat tcttgctgaa 1440 cttcttcatg tatgtgacac tgcttttgaa acatcaaagt ttttcacaga cctacgggat 1500 ggcatcatct cagatatatt tgataaaaaa gaaaaaactc ttctacagaa attactctca 1560 aagaaacctg aggatcgacc taacacatct gaaatactaa ggaccttgac tgtgtggaag 1620 aaaagcccag agaaaaatga acgacacaca tgttag 1656 <210> 66 <211> 1443 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 66 atgagcgacg tggctattgt gaaggagggt tggctgcaca aacgagggga gtacatcaag 60 acctggcggc cacgctactt cctcctcaag aatgatggca ccttcattgg ctacaaggag 120 cggccgcagg atgtggacca acgtgaggct cccctcaaca acttctctgt ggcgcagtgc 180 cagctgatga agacggagcg gccccggccc aacaccttca tcatccgctg cctgcagtgg 240 accactgtca tcgaacgcac cttccatgtg gagactcctg aggagcggga ggagtggaca 300 accgccatcc agactgtggc tgacggcctc aagaagcagg aggaggagga gatggacttc 360 cggtcgggct cacccagtga caactcaggg gctgaagaga tggaggtgtc cctggccaag 420 cccaagcacc gcgtgaccat gaacgagttt gagtacctga agctgctggg caagggcact 480 ttcggcaagg tgatcctggt gaaggagaag gccacaggcc gctactacgc catgaagatc 540 ctcaagaagg aagtcatcgt ggccaaggac gaggtggccc acacactcac cgagaaccgc 600 gtcctgcaga actccaggca ccccttcctc acagccctga agtactcttt ccagacccac 660 gaccgcctct gctttgtcat ggagtacgcc aacgggggcg agctgttctt ccacctgtcc 720 cgggagcgtg tgttctccga ggaccgggcc cgcttctatg gcgctgagat tgtgtcagcc 780 ctggactacc tgcactcgga gaagaacgtg gtgtaccggg acctcaagct ggagaacctc 840 atgctggaca aggacgggca cattaagatc acagacttcg ggctgtgcaa ggaggggatc 900 aaggacggtg ccaccatgaa gaccttttgc ggcacacctg agtacctggc ccccgaggtg 960 ctggaggaca atgactacgg ccgtgcagtg gactggtggg ggctgggcgt ggtcatgtac 1020 gagatgatgt gcggtcgcct gcccttctac aaccaggacc atgagaagct ttttgagctc 1080 atcctcatgg aggagatccg cttcccgcgc acgcttggtc ccgaggccaa gtccttgctt 1140 tcagggctgc tcaagaagga ccccaagcag aggcttggcg ggggctccga ggacgccaag 1200 gagatcatgc agcatcgctt ctttgccggt atcgtgtggc agcacgtgta cgagaagaag 1260 ctcagcccac ccttcaagcc ccaggtcacg tcggagactg acaccaggta ttttgatgag 1320 gagttcacgg cccagatgat caccatcaca ccacctgacc aagatgacag catggagtgt 1380 gtggacagcg agcgcaggcc ccacttcccc cagttctcct actcggccag cggcacggcc 1440 tga 1443 <210> 67 <211> 2514 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 67 atggctagca aacgaaaatc tacaactcca tgcatggttc ggacatcaca agtagtagaa 60 caagatgtgc ccgaggaagt agacagggcc aaagagaaag gaatcggcac accacagcct 120 gacgtggcca aggacagttg ggcagcagaa cttgaaaact cttccaaaga aaacgaagtg 180 atagaggtga aatctatggg ggaaagccag tccaaaaaac tccaaggtgg ttatgagtgc 240 aaatactgcc cctactccac gcaaaacctg aacgagttca cggagcatgt cgacatgcag 300 catcccaacg tgattctcaa ccccctctac gtgtgtgcag aatgtaactt cacaaccaaa 360 aagtacgact ccctatccga ccacaactcc aagttccatc ccggggaggc caacttcaag 420 ctgaagttaa ttaaacgcaa taatcaaact gtcttggaac agtccatcga aaccaccaac 480 catgtcgtgt ccatcaccac cagtggccct ggaactggtg acagtgattc tgggatctcg 540 gtgagtaaaa cccccatcat gaagcctgga aaaccaaaag cggatgccaa gaaggtgccc 600 aagaagcccg aggagatcac ccccgagaac cacgtggaag ggaccgcccg cctggtgaca 660 gacacagctg agatcctctc gagactcggc ggggtggagc tcctccaaga cacattagga 720 cacgtcatgc cttctgtaca gctgccacca aatatcaacc ttgtgcccaa ggtccctgtc 780 ccactaaata ctaccaaata caactctgcc ctggatacaa atgccacgat gatcaactct 840 ttcaacaagt ttccttaccc gacccaggct gagttgtcct ggctgacagc tgcctccaaa 900 cacccagagg agcacatcag aatctggttt gccacccagc gcttaaagca tggcatcagc 960 tggtccccag aagaggtgga ggaggcccgg aagaagatgt tcaacggcac catccagtca 1020 gtacccccga ccatcactgt gctgcccgcc cagttggccc ccacaaaggt gacgcagccc 1080 atcctccaga cggctctacc gtgccagatc ctcggccaga ctagcctggt gctgactcag 1140 gtgaccagcg ggtcaacaac cgtctcttgc tcccccatca cacttgccgt ggcaggagtc 1200 accaaccatg gccagaagag acccttggtg actccccaag ctgcccccga acccaagcgt 1260 ccacacatcg ctcaggtgcc agagccccca cccaaggtgg ccaacccccc gctcacacca 1320 gccagtgacc gcaagaagac aaaggagcag atagcacatc tcaaggccag ctttctccag 1380 agccagttcc ctgacgatgc cgaggtttac cggctcatcg aggtgactgg ccttgccagg 1440 agcgagatca agaagtggtt cagtgaccac cgatatcggt gtcaaagggg catcgtccac 1500 atcaccagcg aatcccttgc caaagaccag ttggccatcg cggcctcccg acacggtcgc 1560 acgtatcatg cgtacccaga ctttgccccc cagaagttca aagagaaaac acagggtcag 1620 gttaaaatct tggaagacag ctttttgaaa agttcttttc ctacccaagc agaactggat 1680 cggctaaggg tggagaccaa gctgagcagg agagagatcg actcctggtt ctcggagagg 1740 cggaagcttc gagacagcat ggaacaagct gtcttggatt ccatggggtc tggcaaaaaa 1800 ggccaagatg tgggagcccc caatggtgct ctgtctcgac tcgaccagct ctccggtgcc 1860 cagttaacaa gttctctgcc cagcccttcg ccagcaattg caaaaagtca agaacaggtt 1920 catctcctga ggagcacgtt tgcaagaacc cagtggccta ctccccagga gtacgaccag 1980 ttagcggcca agactggcct ggtccgaact gagattgtgc gttggttcaa ggagaacaga 2040 tgcttgctga aaacgggaac cgtgaagtgg atggagcagt accagcacca gcccatggca 2100 gatgatcacg gctacgatgc cgtagcaagg aaagcaacaa aacccatggc cgagagccca 2160 aagaacgggg gtgatgtggt tccacaatat tacaaggacc ccaaaaagct ctgcgaagag 2220 gacttggaga agttggtgac cagggtaaaa gtaggcagcg agccagcaaa agactgtttg 2280 ccagcaaagc cctcagaggc cacctcagac cggtcagagg gcagcagccg ggacggccag 2340 ggtagcgacg agaacgagga gtcgagcgtt gtggattacg tggaggtgac ggtcggggag 2400 gaggatgcga tctcagatag atcagatagc tggagtcagg ctgcggcaga aggtgtgtcg 2460 gaactggctg aatcagactc cgactgcgtc cctgcagagg ctggccaggc ctag 2514 <210> 68 <211> 567 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 68 atgactgaat ataaacttgt ggtagttgga gctggtggcg taggcaagag tgccttgacg 60 atacagctaa ttcagaatca ttttgtggac gaatatgatc caacaataga ggattcctac 120 aggaagcaag tagtaattga tggagaaacc tgtctcttgg atattctcga cacagcaggt 180 caagaggagt acagtgcaat gagggaccag tacatgagga ctggggaggg ctttctttgt 240 gtatttgcca taaataatac taaatcattt gaagatattc accattatag agaacaaatt 300 aaaagagtta aggactctga agatgtacct atggtcctag taggaaataa atgtgatttg 360 ccttctagaa cagtagacac aaaacaggct caggacttag caagaagtta tggaattcct 420 tttattgaaa catcagcaaa gacaagacag ggtgttgatg atgccttcta tacattagtt 480 cgagaaattc gaaaacataa agaaaagatg agcaaagatg gtaaaaagaa gaaaaagaag 540 tcaaagacaa agtgtgtaat tatgtaa 567 <210> 69 <211> 570 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 69 atgactgagt acaaactggt ggtggttgga gcaggtggtg ttgggaaaag cgcactgaca 60 atccagctaa tccagaacca ctttgtagat gaatatgatc ccaccataga ggattcttac 120 agaaaacaag tggttataga tggtgaaacc tgtttgttgg acatactgga tacagctgga 180 caagaagagt acagtgccat gagagaccaa tacatgagga caggcgaagg cttcctctgt 240 gtatttgcca tcaataatag caagtcattt gcggatatta acctctacag ggagcagatt 300 aagcgagtaa aagactcgga tgatgtacct atggtgctag tgggaaacaa gtgtgatttg 360 ccaacaagga cagttgatac aaaacaagcc cacgaactgg ccaagagtta cgggattcca 420 ttcattgaaa cctcagccaa gaccagacag ggtgttgaag atgcttttta cacactggta 480 agagaaatac gccagtaccg aatgaaaaaa ctcaacagca gtgatgatgg gactcagggt 540 tgtatgggat tgccatgtgt ggtgatgtaa 570 <210> 70 <211> 2016 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 70 atgcaaccag acatgtcctt gaatgtcatt aagatgaaat ccagtgactt cctggagagt 60 gcagaactgg acagcggagg ctttgggaag gtgtctctgt gtttccacag aacccaggga 120 ctcatgatca tgaaaacagt gtacaagggg cccaactgca ttgagcacaa cgaggccctc 180 ttggaggagg cgaagatgat gaacagactg agacacagcc gggtggtgaa gctcctgggc 240 gtcatcatag aggaagggaa gtactccctg gtgatggagt acatggagaa gggcaacctg 300 atgcacgtgc tgaaagccga gatgagtact ccgctttctg taaaaggaag gataattttg 360 gaaatcattg aaggaatgtg ctacttacat ggaaaaggcg tgatacacaa ggacctgaag 420 cctgaaaata tccttgttga taatgacttc cacattaaga tcgcagacct cggccttgcc 480 tcctttaaga tgtggagcaa actgaataat gaagagcaca atgagctgag ggaagtggac 540 ggcaccgcta agaagaatgg cggcaccctc tactacatgg cgcccgagca cctgaatgac 600 gtcaacgcaa agcccacaga gaagtcggat gtgtacagct ttgctgtagt actctgggcg 660 atatttgcaa ataaggagcc atatgaaaat gctatctgtg agcagcagtt gataatgtgc 720 ataaaatctg ggaacaggcc agatgtggat gacatcactg agtactgccc aagagaaatt 780 atcagtctca tgaagctctg ctgggaagcg aatccggaag ctcggccgac atttcctggc 840 attgaagaaa aatttaggcc tttttattta agtcaattag aagaaagtgt agaagaggac 900 gtgaagagtt taaagaaaga gtattcaaac gaaaatgcag ttgtgaagag aatgcagtct 960 cttcaacttg attgtgtggc agtaccttca agccggtcaa attcagccac agaacagcct 1020 ggttcactgc acagttccca gggacttggg atgggtcctg tggaggagtc ctggtttgct 1080 ccttccctgg agcacccaca agaagagaat gagcccagcc tgcagagtaa actccaagac 1140 gaagccaact accatcttta tggcagccgc atggacaggc agacgaaaca gcagcccaga 1200 cagaatgtgg cttacaacag agaggaggaa aggagacgca gggtctccca tgaccctttt 1260 gcacagcaaa gaccttacga gaattttcag aatacagagg gaaaaggcac tgcttattcc 1320 agtgcagcca gtcatggtaa tgcagtgcac cagccctcag ggctcaccag ccaacctcaa 1380 gtactgtatc agaacaatgg attatatagc tcacatggct ttggaacaag accactggat 1440 ccaggaacag caggtcccag agtttggtac aggccaattc caagtcatat gcctagtctg 1500 cataatatcc cagtgcctga gaccaactat ctaggaaata cacccaccat gccattcagc 1560 tccttgccac caacagatga atctataaaa tataccatat acaatagtac tggcattcag 1620 attggagcct acaattatat ggagattggt gggacgagtt catcactact agacagcaca 1680 aatacgaact tcaaagaaga gccagctgct aagtaccaag ctatctttga taataccact 1740 agtctgacgg ataaacacct ggacccaatc agggaaaatc tgggaaagca ctggaaaaac 1800 tgtgcccgta aactgggctt cacacagtct cagattgatg aaattgacca tgactatgag 1860 cgagatggac tgaaagaaaa ggtttaccag atgctccaaa agtgggtgat gagggaaggc 1920 ataaagggag ccacggtggg gaagctggcc caggcgctcc accagtgttc caggatcgac 1980 cttctgagca gcttgattta cgtcagccag aactaa 2016 <210> 71 <211> 1569 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 71 atgagtctgc taaactgtga aaacagctgt ggatccagcc agtctgaaag tgactgctgt 60 gtggccatgg ccagctcctg tagcgctgta acaaaagatg atagtgtggg tggaactgcc 120 agcacgggga acctctccag ctcatttatg gaggagatcc agggatatga tgtagagttt 180 gacccacccc tggaaagcaa gtatgaatgc cccatctgct tgatggcatt acgagaagca 240 gtgcaaacgc catgcggcca taggttctgc aaagcctgca tcataaaatc aataagggat 300 gcaggtcaca aatgtccagt tgacaatgaa atactgctgg aaaatcaact atttccagac 360 aattttgcaa aacgtgagat tctttctctg atggtgaaat gtccaaatga aggttgtttg 420 cacaagatgg aactgagaca tcttgaggat catcaagcac attgtgagtt tgctcttatg 480 gattgtcccc aatgccagcg tcccttccaa aaattccata ttaatattca cattctgaag 540 gattgtccaa ggagacaggt ttcttgtgac aactgtgctg catcaatggc atttgaagat 600 aaagagatcc atgaccagaa ctgtcctttg gcaaatgtca tctgtgaata ctgcaatact 660 atactcatca gagaacagat gcctaatcat tatgatctag actgccctac agccccaatt 720 ccatgcacat tcagtacttt tggttgccat gaaaagatgc agaggaatca cttggcacgc 780 cacctacaag agaacaccca gtcacacatg agaatgttgg cccaggctgt tcatagtttg 840 agcgttatac ccgactctgg gtatatctca gaggtccgga atttccagga aactattcac 900 cagttagagg gtcgccttgt aagacaagac catcaaatcc gggagctgac tgctaaaatg 960 gaaactcaga gtatgtatgt aagtgagctc aaacgaacca ttcgaaccct tgaggacaaa 1020 gttgctgaaa tcgaagcaca gcagtgcaat ggaatttata tttggaagat tggcaacttt 1080 ggaatgcatt tgaaatgtca agaagaggag aaacctgttg tgattcatag ccctggattc 1140 tacactggca aacccgggta caaactgtgc atgcgcttgc accttcagtt accgactgct 1200 cagcgctgtg caaactatat atcccttttt gtccacacaa tgcaaggaga atatgacagc 1260 cacctccctt ggcccttcca gggtacaata cgccttacaa ttcttgatca gtctgaagca 1320 cctgtaaggc aaaaccacga agagataatg gatgccaaac cagagctgct tgctttccag 1380 cgacccacaa tcccacggaa cccaaaaggt tttggctatg taacttttat gcatctggaa 1440 gccctaagac aaagaacttt cattaaggat gacacattat tagtgcgctg tgaggtctcc 1500 acccgctttg acatgggtag ccttcggagg gagggttttc agccacgaag tactgatgca 1560 ggggtatag 1569 <210> 72 <211> 999 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 72 atggccaacc gttacaccat ggatctgact gccatctacg agagcctcct gtcgctgagc 60 cctgacgtgc ccgtgccatc cgaccatgga gggactgagt ccagcccagg ctggggctcc 120 tcgggaccct ggagcctgag cccctccgac tccagcccgt ctggggtcac ctcccgcctg 180 cctggccgct ccaccagcct agtggagggc cgcagctgtg gctgggtgcc cccaccccct 240 ggcttcgcac cgctggctcc ccgcctgggc cctgagctgt caccctcacc cacttcgccc 300 actgcaacct ccaccacccc ctcgcgctac aagactgagc tatgtcggac cttctcagag 360 agtgggcgct gccgctacgg ggccaagtgc cagtttgccc atggcctggg cgagctgcgc 420 caggccaatc gccaccccaa atacaagacg gaactctgtc acaagttcta cctccagggc 480 cgctgcccct acggctctcg ctgccacttc atccacaacc ctagcgaaga cctggcggcc 540 ccgggccacc ctcctgtgct tcgccagagc atcagcttct ccggcctgcc ctctggccgc 600 cggacctcac caccaccacc aggcctggcc ggcccttccc tgtcctccag ctccttctcg 660 ccctccagct ccccaccacc acctggggac cttccactgt caccctctgc cttctctgct 720 gcccctggca cccccctggc tcgaagagac cccaccccag tctgttgccc ctcctgccga 780 agggccactc ctatcagcgt ctgggggccc ttgggtggcc tggttcggac cccctctgta 840 cagtccctgg gatccgaccc tgatgaatat gccagcagcg gcagcagcct ggggggctct 900 gactctcccg tcttcgaggc gggagttttt gcaccacccc agcccgtggc agccccccgg 960 cgactcccca tcttcaatcg catctctgtt tctgagtga 999 <210> 73 <211> 3111 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 73 atgaagatgg caagcacccg ctgcaagctg gccaggtacc tggaggacct ggaggatgtg 60 gacttgaaga aatttaagat gcacttagag gactatcctc cccagaaggg ctgcatcccc 120 ctcccgaggg gtcagacaga gaaggcagac catgtggatc tagccacgct aatgatcgac 180 ttcaatgggg aggagaaggc gtgggccatg gccgtgtgga tcttcgctgc gatcaacagg 240 agagaccttt atgagaaagc aaaaagagat gagccgaagt ggggttcaga taatgcacgt 300 gtttcgaatc ccactgtgat atgccaggaa gacagcattg aagaggagtg gatgggttta 360 ctggagtacc tttcgagaat ctctatttgt aaaatgaaga aagattaccg taagaagtac 420 agaaagtacg tgagaagcag attccagtgc attgaagaca ggaatgcccg tctgggtgag 480 agtgtgagcc tcaacaaacg ctacacacga ctgcgtctca tcaaggagca ccggagccag 540 caggagaggg agcaggagct tctggccatc ggcaagacca agacgtgtga gagccccgtg 600 agtcccatta agatggagtt gctgtttgac cccgatgatg agcattctga gcctgtgcac 660 accgtggtgt tccagggggc ggcagggatt gggaaaacaa tcctggccag gaagatgatg 720 ttggactggg cgtcggggac actctaccaa gacaggtttg actatctgtt ctatatccac 780 tgtcgggagg tgagccttgt gacacagagg agcctggggg acctgatcat gagctgctgc 840 cccgacccaa acccacccat ccacaagatc gtgagaaaac cctccagaat cctcttcctc 900 atggacggct tcgatgagct gcaaggtgcc tttgacgagc acataggacc gctctgcact 960 gactggcaga aggccgagcg gggagacatt ctcctgagca gcctcatcag aaagaagctg 1020 cttcccgagg cctctctgct catcaccacg agacctgtgg ccctggagaa actgcagcac 1080 ttgctggacc atcctcggca tgtggagatc ctgggtttct ccgaggccaa aaggaaagag 1140 tacttcttca agtacttctc tgatgaggcc caagccaggg cagccttcag tctgattcag 1200 gagaacgagg tcctcttcac catgtgcttc atccccctgg tctgctggat cgtgtgcact 1260 ggactgaaac agcagatgga gagtggcaag agccttgccc agacatccaa gaccaccacc 1320 gcggtgtacg tcttcttcct ttccagtttg ctgcagcccc ggggagggag ccaggagcac 1380 ggcctctgcg cccacctctg ggggctctgc tctttggctg cagatggaat ctggaaccag 1440 aaaatcctgt ttgaggagtc cgacctcagg aatcatggac tgcagaaggc ggatgtgtct 1500 gctttcctga ggatgaacct gttccaaaag gaagtggact gcgagaagtt ctacagcttc 1560 atccacatga ctttccagga gttctttgcc gccatgtact acctgctgga agaggaaaag 1620 gaaggaagga cgaacgttcc agggagtcgt ttgaagcttc ccagccgaga cgtgacagtc 1680 cttctggaaa actatggcaa attcgaaaag gggtatttga tttttgttgt acgtttcctc 1740 tttggcctgg taaaccagga gaggacctcc tacttggaga agaaattaag ttgcaagatc 1800 tctcagcaaa tcaggctgga gctgctgaaa tggattgaag tgaaagccaa agctaaaaag 1860 ctgcagatcc agcccagcca gctggaattg ttctactgtt tgtacgagat gcaggaggag 1920 gacttcgtgc aaagggccat ggactatttc cccaagattg agatcaatct ctccaccaga 1980 atggaccaca tggtttcttc cttttgcatt gagaactgtc atcgggtgga gtcactgtcc 2040 ctggggtttc tccataacat gcccaaggag gaagaggagg aggaaaagga aggccgacac 2100 cttgatatgg tgcagtgtgt cctcccaagc tcctctcatg ctgcctgttc tcatggattg 2160 gtgaacagcc acctcacttc cagtttttgc cggggcctct tttcagttct gagcaccagc 2220 cagagtctaa ctgaattgga cctcagtgac aattctctgg gggacccagg gatgagagtg 2280 ttgtgtgaaa cgctccagca tcctggctgt aacattcgga gattgtggtt ggggcgctgt 2340 ggcctctcgc atgagtgctg cttcgacatc tccttggtcc tcagcagcaa ccagaagctg 2400 gtggagctgg acctgagtga caacgccctc ggtgacttcg gaatcagact tctgtgtgtg 2460 ggactgaagc acctgttgtg caatctgaag aagctctggt tggtcagctg ctgcctcaca 2520 tcagcatgtt gtcaggatct tgcatcagta ttgagcacca gccattccct gaccagactc 2580 tatgtggggg agaatgcctt gggagactca ggagtcgcaa ttttatgtga aaaagccaag 2640 aatccacagt gtaacctgca gaaactgggg ttggtgaatt ctggccttac gtcagtctgt 2700 tgttcagctt tgtcctcggt actcagcact aatcagaatc tcacgcacct ttacctgcga 2760 ggcaacactc tcggagacaa ggggatcaaa ctactctgtg agggactctt gcaccccgac 2820 tgcaagcttc aggtgttgga attagacaac tgcaacctca cgtcacactg ctgctgggat 2880 ctttccacac ttctgacctc cagccagagc ctgcgaaagc tgagcctggg caacaatgac 2940 ctgggcgacc tgggggtcat gatgttctgt gaagtgctga aacagcagag ctgcctcctg 3000 cagaacctgg ggttgtctga aatgtatttc aattatgaga caaaaagtgc gttagaaaca 3060 cttcaagaag aaaagcctga gctgaccgtc gtctttgagc cttcttggta g 3111 <210> 74 <211> 2768 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 74 atgaagatgg caagcacccg ctgcaagctg gccaggtacc tggaggacct ggaggatgtg 60 gacttgaaga aatttaagat gcacttagag gactatcctc cccagaaggg ctgcatcccc 120 ctcccgaggg gtcagacaga gaaggcagac catgtggatc tagccacgct aatgatcgac 180 ttcaatgggg aggagaaggc gtgggccatg gccgtgtgga tcttcgctgc gatcaacagg 240 agagaccttt atgagaaagc aaaaagagat gagccgaagt ggggttcaga taatgcacgt 300 gtttcgaatc ccactgtgat atgccaggaa gacagcattg aagaggagtg gatgggttta 360 ctggagtacc tttcgagaat ctctatttgt aaaatgaaga aagattaccg taagaagtac 420 agaaagtacg tgagaagcag attccagtgc attgaagaca ggaatgcccg tctgggtgag 480 agtgtgagcc tcaacaaacg ctacacacga ctgcgtctca tcaaggagca ccggagccag 540 caggagaggg agcaggagct tctggccatc ggcaagacca agacgtgtga gagccccgtg 600 agtcccatta agatggagtt gctgtttgac cccgatgatg agcattctga gcctgtgcac 660 accgtggtgt tccagggggc ggcagggatt gggaaaacaa tcctggccag gaagatgatg 720 ttggactggg cgtcggggac actctaccaa gacaggtttg actatctgtt ctatatccac 780 tgtcgggagg tgagccttgt gacacagagg agcctggggg acctgatcat gagctgctgc 840 cccgacccaa acccacccat ccacaagatc gtgagaaaac cctccagaat cctcttcctc 900 atggacggct tcgatgagct gcaaggtgcc tttgacgagc acataggacc gctctgcact 960 gactggcaga aggccgagcg gggagacatt ctcctgagca gcctcatcag aaagaagctg 1020 cttcccgagg cctctctgct catcaccacg agacctgtgg ccctggagaa actgcagcac 1080 ttgctggacc atcctcggca tgtggagatc ctgggtttct ccgaggccaa aaggaaagag 1140 tacttcttca agtacttctc tgatgaggcc caagccaggg cagccttcag tctgattcag 1200 gagaacgagg tcctcttcac catgtgcttc atccccctgg tctgctggat cgtgtgcact 1260 ggactgaaac agcagatgga gagtggcaag agccttgccc agacatccaa gaccaccacc 1320 gcggtgtacg tcttcttcct ttccagtttg ctgcagcccc ggggagggag ccaggagcac 1380 ggcctctgcg cccacctctg ggggctctgc tctttggctg cagatggaat ctggaaccag 1440 aaaatcctgt ttgaggagtc cgacctcagg aatcatggac tgcagaaggc ggatgtgtct 1500 gctttcctga ggatgaacct gttccaaaag gaagtggact gcgagaagtt ctacagcttc 1560 atccacatga ctttccagga gttctttgcc gccatgtact acctgctgga agaggaaaag 1620 gaaggaagga cgaacgttcc agggagtcgt ttgaagcttc ccagccgaga cgtgacagtc 1680 cttctggaaa actatggcaa attcgaaaag gggtatttga tttttgttgt acgtttcctc 1740 tttggcctgg taaaccagga gaggacctcc tacttggaga agaaattaag ttgcaagatc 1800 tctcagcaaa tcaggctgga gctgctgaaa tggattgaag tgaaagccaa agctaaaaag 1860 ctgcagatcc agcccagcca gctggaattg ttctactgtt tgtacgagat gcaggaggag 1920 gacttcgtgc aaagggccat ggactatttc cccaagattg agatcaatct ctccaccaga 1980 atggaccaca tggtttcttc cttttgcatt gagaactgtc atcgggtgga gtcactgtcc 2040 ctggggtttc tccataacat gcccaaggag gaagaggagg aggaaaagga aggccgacac 2100 cttgatatgg tgcagtgtgt cctcccaagc tcctctcatg ctgcctgttc tcatgggttg 2160 gggcgctgtg gcctctcgca tgagtgctgc ttcgacatct ccttggtcct cagcagcaac 2220 cagaagctgg tggagctgga cctgagtgac aacgccctcg gtgacttcgg aatcagactt 2280 ctgtgtgtgg gactgaagca cctgttgtgc aatctgaaga agctctggtt ggtgaattct 2340 ggccttacgt cagtctgttg ttcagctttg tcctcggtac tcagcactaa tcagaatctc 2400 acgcaccttt acctgcgagg caacactctc ggagacaagg ggatcaaact actctgtgag 2460 ggactcttgc accccgactg caagcttcag gtgtggaatt agacaactgc aacctcacgt 2520 cacactgctg ctgggatctt tccacacttc tgacctccag ccagagcctg cgaaagctga 2580 gcctgggcaa caatgacctg ggcgacctgg gggtcatgat gttctgtgaa gtgctgaaac 2640 agcagagctg cctcctgcag aacctggggt tgtctgaaat gtatttcaat tatgagacaa 2700 aaagtgcgtt agaaacactt caagaagaaa agcctgagct gaccgtcgtc tttgagcctt 2760 cttggtag 2768 <210> 75 <211> 3111 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 75 atgaagatgg caagcacccg ctgcaagctg gccaggtacc tggaggacct ggaggatgtg 60 gacttgaaga aatttaagat gcacttagag gactatcctc cccagaaggg ctgcatcccc 120 ctcccgaggg gtcagacaga gaaggcagac catgtggatc tagccacgct aatgatcgac 180 ttcaatgggg aggagaaggc gtgggccatg gccgtgtgga tcttcgctgc gatcaacagg 240 agagaccttt atgagaaagc aaaaagagat gagccgaagt ggggttcaga taatgcacgt 300 gtttcgaatc ccactgtgat atgccaggaa gacagcattg aagaggagtg gatgggttta 360 ctggagtacc tttcgagaat ctctatttgt aaaatgaaga aagattaccg taagaagtac 420 agaaagtacg tgagaagcag attccagtgc attgaagaca ggaatgcccg tctgggtgag 480 agtgtgagcc tcaacaaacg ctacacacga ctgcgtctca tcaaggagca ccggagccag 540 caggagaggg agcaggagct tctggccatc ggcaagacca agacgtgtga gagccccgtg 600 agtcccatta agatggagtt gctgtttgac cccgatgatg agcattctga gcctgtgcac 660 accgtggtgt tccagggggc ggcagggatt gggaaaacaa tcctggccag gaagatgatg 720 ttggactggg cgtcggggac actctaccaa gacaggtttg actatctgtt ctatatccac 780 tgtcgggagg tgagccttgt gacacagagg agcctggggg acctgatcat gagctgctgc 840 cccgacccaa acccacccat ccacaagatc gtgagaaaac cctccagaat cctcttcctc 900 atggacggct tcgatgagct gcaaggtgcc tttgacgagc acataggacc gctctgcact 960 gactggcaga aggccgagcg gggagacatt ctcctgagca gcctcatcag aaagaagctg 1020 cttcccgagg cctctctgct catcaccacg agacctgtgg ccctggagaa actgcagcac 1080 ttgctggacc atcctcggca tgtggagatc ctgggtttct ccgaggccaa aaggaaagag 1140 tacttcttca agtacttctc tgatgaggcc caagccaggg cagccttcag tctgattcag 1200 gagaacgagg tcctcttcac catgtgcttc atccccctgg tctgctggat cgtgtgcact 1260 ggactgaaac agcagatgga gagtggcaag agccttgccc agacatccaa gaccaccacc 1320 gcggtgtacg tcttcttcct ttccagtttg ctgcagcccc ggggagggag ccaggagcac 1380 ggcctctgcg cccacctctg ggggctctgc tctttggctg cagatggaat ctggaaccag 1440 aaaatcctgt ttgaggagtc cgacctcagg aatcatggac tgcagaaggc ggatgtgtct 1500 gctttcctga ggatgaacct gttccaaaag gaagtggact gcgagaagtt ctacagcttc 1560 atccacatga ctttccagga gttctttgcc gccatgtact acctgctgga agaggaaaag 1620 gaaggaagga cgaacgttcc agggagtcgt ttgaagcttc ccagccgaga cgtgacagtc 1680 cttctggaaa actatggcaa attcgaaaag gggtatttga tttttgttgt acgtttcctc 1740 tttggcctgg taaaccagga gaggacctcc tacttggaga agaaattaag ttgcaagatc 1800 tctcagcaaa tcaggctgga gctgctgaaa tggattgaag tgaaagccaa agctaaaaag 1860 ctgcagatcc agcccagcca gctggaattg ttctactgtt tgtacgagat gcaggaggag 1920 gacttcgtgc aaagggccat ggactatttc cccaagattg agatcaatct ctccaccaga 1980 atggaccaca tggtttcttc cttttgcatt gagaactgtc atcgggtgga gtcactgtcc 2040 ctggggtttc tccataacat gcccaaggag gaagaggagg aggaaaagga aggccgacac 2100 cttgatatgg tgcagtgtgt cctcccaagc tcctctcatg ctgcctgttc tcatggattg 2160 gtgaacagcc acctcacttc cagtttttgc cggggcctct tttcagttct gagcaccagc 2220 cagagtctaa ctgaattgga cctcagtgac aattctctgg gggacccagg gatgagagtg 2280 ttgtgtgaaa cgctccagca tcctggctgt aacattcgga gattgtggtt ggggcgctgt 2340 ggcctctcgc atgagtgctg cttcgacatc tccttggtcc tcagcagcaa ccagaagctg 2400 gtggagctgg acctgagtga caacgccctc ggtgacttcg gaatcagact tctgtgtgtg 2460 ggactgaagc acctgttgtg caatctgaag aagctctggt tggtcagctg ctgcctcaca 2520 tcagcatgtt gtcaggatct tgcatcagta ttgagcacca gccattccct gaccagactc 2580 tatgtggggg agaatgcctt gggagactca ggagtcgcaa ttttatgtga aaaagccaag 2640 aatccacagt gtaacctgca gaaactgggg ttggtgaatt ctggccttac gtcagtctgt 2700 tgttcagctt tgtcctcggt actcagcact aatcagaatc tcacgcacct ttacctgcga 2760 ggcaacactc tcggagacaa ggggatcaaa ctactctgtg agggactctt gcaccccgac 2820 tgcaagcttc aggtgttgga attagacaac tgcaacctca cgtcacactg ctgctgggat 2880 ctttccacac ttctgacctc cagccagagc ctgcgaaagc tgagcctggg caacaatgac 2940 ctgggcgacc tgggggtcat gatgttctgt gaagtgctga aacagcagag ctgcctcctg 3000 cagaacctgg ggttgtctga aatgtatttc aattatgaga caaaaagtgc gttagaaaca 3060 cttcaagaag aaaagcctga gctgaccgtc gtctttgagc cttcttggta g 3111 <210> 76 <211> 2940 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 76 atgaagatgg caagcacccg ctgcaagctg gccaggtacc tggaggacct ggaggatgtg 60 gacttgaaga aatttaagat gcacttagag gactatcctc cccagaaggg ctgcatcccc 120 ctcccgaggg gtcagacaga gaaggcagac catgtggatc tagccacgct aatgatcgac 180 ttcaatgggg aggagaaggc gtgggccatg gccgtgtgga tcttcgctgc gatcaacagg 240 agagaccttt atgagaaagc aaaaagagat gagccgaagt ggggttcaga taatgcacgt 300 gtttcgaatc ccactgtgat atgccaggaa gacagcattg aagaggagtg gatgggttta 360 ctggagtacc tttcgagaat ctctatttgt aaaatgaaga aagattaccg taagaagtac 420 agaaagtacg tgagaagcag attccagtgc attgaagaca ggaatgcccg tctgggtgag 480 agtgtgagcc tcaacaaacg ctacacacga ctgcgtctca tcaaggagca ccggagccag 540 caggagaggg agcaggagct tctggccatc ggcaagacca agacgtgtga gagccccgtg 600 agtcccatta agatggagtt gctgtttgac cccgatgatg agcattctga gcctgtgcac 660 accgtggtgt tccagggggc ggcagggatt gggaaaacaa tcctggccag gaagatgatg 720 ttggactggg cgtcggggac actctaccaa gacaggtttg actatctgtt ctatatccac 780 tgtcgggagg tgagccttgt gacacagagg agcctggggg acctgatcat gagctgctgc 840 cccgacccaa acccacccat ccacaagatc gtgagaaaac cctccagaat cctcttcctc 900 atggacggct tcgatgagct gcaaggtgcc tttgacgagc acataggacc gctctgcact 960 gactggcaga aggccgagcg gggagacatt ctcctgagca gcctcatcag aaagaagctg 1020 cttcccgagg cctctctgct catcaccacg agacctgtgg ccctggagaa actgcagcac 1080 ttgctggacc atcctcggca tgtggagatc ctgggtttct ccgaggccaa aaggaaagag 1140 tacttcttca agtacttctc tgatgaggcc caagccaggg cagccttcag tctgattcag 1200 gagaacgagg tcctcttcac catgtgcttc atccccctgg tctgctggat cgtgtgcact 1260 ggactgaaac agcagatgga gagtggcaag agccttgccc agacatccaa gaccaccacc 1320 gcggtgtacg tcttcttcct ttccagtttg ctgcagcccc ggggagggag ccaggagcac 1380 ggcctctgcg cccacctctg ggggctctgc tctttggctg cagatggaat ctggaaccag 1440 aaaatcctgt ttgaggagtc cgacctcagg aatcatggac tgcagaaggc ggatgtgtct 1500 gctttcctga ggatgaacct gttccaaaag gaagtggact gcgagaagtt ctacagcttc 1560 atccacatga ctttccagga gttctttgcc gccatgtact acctgctgga agaggaaaag 1620 gaaggaagga cgaacgttcc agggagtcgt ttgaagcttc ccagccgaga cgtgacagtc 1680 cttctggaaa actatggcaa attcgaaaag gggtatttga tttttgttgt acgtttcctc 1740 tttggcctgg taaaccagga gaggacctcc tacttggaga agaaattaag ttgcaagatc 1800 tctcagcaaa tcaggctgga gctgctgaaa tggattgaag tgaaagccaa agctaaaaag 1860 ctgcagatcc agcccagcca gctggaattg ttctactgtt tgtacgagat gcaggaggag 1920 gacttcgtgc aaagggccat ggactatttc cccaagattg agatcaatct ctccaccaga 1980 atggaccaca tggtttcttc cttttgcatt gagaactgtc atcgggtgga gtcactgtcc 2040 ctggggtttc tccataacat gcccaaggag gaagaggagg aggaaaagga aggccgacac 2100 cttgatatgg tgcagtgtgt cctcccaagc tcctctcatg ctgcctgttc tcatggattg 2160 gtgaacagcc acctcacttc cagtttttgc cggggcctct tttcagttct gagcaccagc 2220 cagagtctaa ctgaattgga cctcagtgac aattctctgg gggacccagg gatgagagtg 2280 ttgtgtgaaa cgctccagca tcctggctgt aacattcgga gattgtggtt ggggcgctgt 2340 ggcctctcgc atgagtgctg cttcgacatc tccttggtcc tcagcagcaa ccagaagctg 2400 gtggagctgg acctgagtga caacgccctc ggtgacttcg gaatcagact tctgtgtgtg 2460 ggactgaagc acctgttgtg caatctgaag aagctctggt tggtgaattc tggccttacg 2520 tcagtctgtt gttcagcttt gtcctcggta ctcagcacta atcagaatct cacgcacctt 2580 tacctgcgag gcaacactct cggagacaag gggatcaaac tactctgtga gggactcttg 2640 caccccgact gcaagcttca ggtgttggaa ttagacaact gcaacctcac gtcacactgc 2700 tgctgggatc tttccacact tctgacctcc agccagagcc tgcgaaagct gagcctgggc 2760 aacaatgacc tgggcgacct gggggtcatg atgttctgtg aagtgctgaa acagcagagc 2820 tgcctcctgc agaacctggg gttgtctgaa atgtatttca attatgagac aaaaagtgcg 2880 ttagaaacac ttcaagaaga aaagcctgag ctgaccgtcg tctttgagcc ttcttggtag 2940 <210> 77 <211> 2940 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 77 atgaagatgg caagcacccg ctgcaagctg gccaggtacc tggaggacct ggaggatgtg 60 gacttgaaga aatttaagat gcacttagag gactatcctc cccagaaggg ctgcatcccc 120 ctcccgaggg gtcagacaga gaaggcagac catgtggatc tagccacgct aatgatcgac 180 ttcaatgggg aggagaaggc gtgggccatg gccgtgtgga tcttcgctgc gatcaacagg 240 agagaccttt atgagaaagc aaaaagagat gagccgaagt ggggttcaga taatgcacgt 300 gtttcgaatc ccactgtgat atgccaggaa gacagcattg aagaggagtg gatgggttta 360 ctggagtacc tttcgagaat ctctatttgt aaaatgaaga aagattaccg taagaagtac 420 agaaagtacg tgagaagcag attccagtgc attgaagaca ggaatgcccg tctgggtgag 480 agtgtgagcc tcaacaaacg ctacacacga ctgcgtctca tcaaggagca ccggagccag 540 caggagaggg agcaggagct tctggccatc ggcaagacca agacgtgtga gagccccgtg 600 agtcccatta agatggagtt gctgtttgac cccgatgatg agcattctga gcctgtgcac 660 accgtggtgt tccagggggc ggcagggatt gggaaaacaa tcctggccag gaagatgatg 720 ttggactggg cgtcggggac actctaccaa gacaggtttg actatctgtt ctatatccac 780 tgtcgggagg tgagccttgt gacacagagg agcctggggg acctgatcat gagctgctgc 840 cccgacccaa acccacccat ccacaagatc gtgagaaaac cctccagaat cctcttcctc 900 atggacggct tcgatgagct gcaaggtgcc tttgacgagc acataggacc gctctgcact 960 gactggcaga aggccgagcg gggagacatt ctcctgagca gcctcatcag aaagaagctg 1020 cttcccgagg cctctctgct catcaccacg agacctgtgg ccctggagaa actgcagcac 1080 ttgctggacc atcctcggca tgtggagatc ctgggtttct ccgaggccaa aaggaaagag 1140 tacttcttca agtacttctc tgatgaggcc caagccaggg cagccttcag tctgattcag 1200 gagaacgagg tcctcttcac catgtgcttc atccccctgg tctgctggat cgtgtgcact 1260 ggactgaaac agcagatgga gagtggcaag agccttgccc agacatccaa gaccaccacc 1320 gcggtgtacg tcttcttcct ttccagtttg ctgcagcccc ggggagggag ccaggagcac 1380 ggcctctgcg cccacctctg ggggctctgc tctttggctg cagatggaat ctggaaccag 1440 aaaatcctgt ttgaggagtc cgacctcagg aatcatggac tgcagaaggc ggatgtgtct 1500 gctttcctga ggatgaacct gttccaaaag gaagtggact gcgagaagtt ctacagcttc 1560 atccacatga ctttccagga gttctttgcc gccatgtact acctgctgga agaggaaaag 1620 gaaggaagga cgaacgttcc agggagtcgt ttgaagcttc ccagccgaga cgtgacagtc 1680 cttctggaaa actatggcaa attcgaaaag gggtatttga tttttgttgt acgtttcctc 1740 tttggcctgg taaaccagga gaggacctcc tacttggaga agaaattaag ttgcaagatc 1800 tctcagcaaa tcaggctgga gctgctgaaa tggattgaag tgaaagccaa agctaaaaag 1860 ctgcagatcc agcccagcca gctggaattg ttctactgtt tgtacgagat gcaggaggag 1920 gacttcgtgc aaagggccat ggactatttc cccaagattg agatcaatct ctccaccaga 1980 atggaccaca tggtttcttc cttttgcatt gagaactgtc atcgggtgga gtcactgtcc 2040 ctggggtttc tccataacat gcccaaggag gaagaggagg aggaaaagga aggccgacac 2100 cttgatatgg tgcagtgtgt cctcccaagc tcctctcatg ctgcctgttc tcatgggttg 2160 gggcgctgtg gcctctcgca tgagtgctgc ttcgacatct ccttggtcct cagcagcaac 2220 cagaagctgg tggagctgga cctgagtgac aacgccctcg gtgacttcgg aatcagactt 2280 ctgtgtgtgg gactgaagca cctgttgtgc aatctgaaga agctctggtt ggtcagctgc 2340 tgcctcacat cagcatgttg tcaggatctt gcatcagtat tgagcaccag ccattccctg 2400 accagactct atgtggggga gaatgccttg ggagactcag gagtcgcaat tttatgtgaa 2460 aaagccaaga atccacagtg taacctgcag aaactggggt tggtgaattc tggccttacg 2520 tcagtctgtt gttcagcttt gtcctcggta ctcagcacta atcagaatct cacgcacctt 2580 tacctgcgag gcaacactct cggagacaag gggatcaaac tactctgtga gggactcttg 2640 caccccgact gcaagcttca ggtgttggaa ttagacaact gcaacctcac gtcacactgc 2700 tgctgggatc tttccacact tctgacctcc agccagagcc tgcgaaagct gagcctgggc 2760 aacaatgacc tgggcgacct gggggtcatg atgttctgtg aagtgctgaa acagcagagc 2820 tgcctcctgc agaacctggg gttgtctgaa atgtatttca attatgagac aaaaagtgcg 2880 ttagaaacac ttcaagaaga aaagcctgag ctgaccgtcg tctttgagcc ttcttggtag 2940 <210> 78 <211> 3105 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 78 atggcaagca cccgctgcaa gctggccagg tacctggagg acctggagga tgtggacttg 60 aagaaattta agatgcactt agaggactat cctccccaga agggctgcat ccccctcccg 120 aggggtcaga cagagaaggc agaccatgtg gatctagcca cgctaatgat cgacttcaat 180 ggggaggaga aggcgtgggc catggccgtg tggatcttcg ctgcgatcaa caggagagac 240 ctttatgaga aagcaaaaag agatgagccg aagtggggtt cagataatgc acgtgtttcg 300 aatcccactg tgatatgcca ggaagacagc attgaagagg agtggatggg tttactggag 360 tacctttcga gaatctctat ttgtaaaatg aagaaagatt accgtaagaa gtacagaaag 420 tacgtgagaa gcagattcca gtgcattgaa gacaggaatg cccgtctggg tgagagtgtg 480 agcctcaaca aacgctacac acgactgcgt ctcatcaagg agcaccggag ccagcaggag 540 agggagcagg agcttctggc catcggcaag accaagacgt gtgagagccc cgtgagtccc 600 attaagatgg agttgctgtt tgaccccgat gatgagcatt ctgagcctgt gcacaccgtg 660 gtgttccagg gggcggcagg gattgggaaa acaatcctgg ccaggaagat gatgttggac 720 tgggcgtcgg ggacactcta ccaagacagg tttgactatc tgttctatat ccactgtcgg 780 gaggtgagcc ttgtgacaca gaggagcctg ggggacctga tcatgagctg ctgccccgac 840 ccaaacccac ccatccacaa gatcgtgaga aaaccctcca gaatcctctt cctcatggac 900 ggcttcgatg agctgcaagg tgcctttgac gagcacatag gaccgctctg cactgactgg 960 cagaaggccg agcggggaga cattctcctg agcagcctca tcagaaagaa gctgcttccc 1020 gaggcctctc tgctcatcac cacgagacct gtggccctgg agaaactgca gcacttgctg 1080 gaccatcctc ggcatgtgga gatcctgggt ttctccgagg ccaaaaggaa agagtacttc 1140 ttcaagtact tctctgatga ggcccaagcc agggcagcct tcagtctgat tcaggagaac 1200 gaggtcctct tcaccatgtg cttcatcccc ctggtctgct ggatcgtgtg cactggactg 1260 aaacagcaga tggagagtgg caagagcctt gcccagacat ccaagaccac caccgcggtg 1320 tacgtcttct tcctttccag tttgctgcag ccccggggag ggagccagga gcacggcctc 1380 tgcgcccacc tctgggggct ctgctctttg gctgcagatg gaatctggaa ccagaaaatc 1440 ctgtttgagg agtccgacct caggaatcat ggactgcaga aggcggatgt gtctgctttc 1500 ctgaggatga acctgttcca aaaggaagtg gactgcgaga agttctacag cttcatccac 1560 atgactttcc aggagttctt tgccgccatg tactacctgc tggaagagga aaaggaagga 1620 aggacgaacg ttccagggag tcgtttgaag cttcccagcc gagacgtgac agtccttctg 1680 gaaaactatg gcaaattcga aaaggggtat ttgatttttg ttgtacgttt cctctttggc 1740 ctggtaaacc aggagaggac ctcctacttg gagaagaaat taagttgcaa gatctctcag 1800 caaatcaggc tggagctgct gaaatggatt gaagtgaaag ccaaagctaa aaagctgcag 1860 atccagccca gccagctgga attgttctac tgtttgtacg agatgcagga ggaggacttc 1920 gtgcaaaggg ccatggacta tttccccaag attgagatca atctctccac cagaatggac 1980 cacatggttt cttccttttg cattgagaac tgtcatcggg tggagtcact gtccctgggg 2040 tttctccata acatgcccaa ggaggaagag gaggaggaaa aggaaggccg acaccttgat 2100 atggtgcagt gtgtcctccc aagctcctct catgctgcct gttctcatgg attggtgaac 2160 agccacctca cttccagttt ttgccggggc ctcttttcag ttctgagcac cagccagagt 2220 ctaactgaat tggacctcag tgacaattct ctgggggacc cagggatgag agtgttgtgt 2280 gaaacgctcc agcatcctgg ctgtaacatt cggagattgt ggttggggcg ctgtggcctc 2340 tcgcatgagt gctgcttcga catctccttg gtcctcagca gcaaccagaa gctggtggag 2400 ctggacctga gtgacaacgc cctcggtgac ttcggaatca gacttctgtg tgtgggactg 2460 aagcacctgt tgtgcaatct gaagaagctc tggttggtca gctgctgcct cacatcagca 2520 tgttgtcagg atcttgcatc agtattgagc accagccatt ccctgaccag actctatgtg 2580 ggggagaatg ccttgggaga ctcaggagtc gcaattttat gtgaaaaagc caagaatcca 2640 cagtgtaacc tgcagaaact ggggttggtg aattctggcc ttacgtcagt ctgttgttca 2700 gctttgtcct cggtactcag cactaatcag aatctcacgc acctttacct gcgaggcaac 2760 actctcggag acaaggggat caaactactc tgtgagggac tcttgcaccc cgactgcaag 2820 cttcaggtgt tggaattaga caactgcaac ctcacgtcac actgctgctg ggatctttcc 2880 acacttctga cctccagcca gagcctgcga aagctgagcc tgggcaacaa tgacctgggc 2940 gacctggggg tcatgatgtt ctgtgaagtg ctgaaacagc agagctgcct cctgcagaac 3000 ctggggttgt ctgaaatgta tttcaattat gagacaaaaa gtgcgttaga aacacttcaa 3060 gaagaaaagc ctgagctgac cgtcgtcttt gagccttctt ggtag 3105 <210> 79 <211> 588 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 79 atggggcgcg cgcgcgacgc catcctggat gcgctggaga acctgaccgc cgaggagctc 60 aagaagttca agctgaagct gctgtcggtg ccgctgcgcg agggctacgg gcgcatcccg 120 cggggcgcgc tgctgtccat ggacgccttg gacctcaccg acaagctggt cagcttctac 180 ctggagacct acggcgccga gctcaccgct aacgtgctgc gcgacatggg cctgcaggag 240 atggccgggc agctgcaggc ggccacgcac cagggctctg gagccgcgcc agctgggatc 300 caggcccctc ctcagtcggc agccaagcca ggcctgcact ttatagacca gcaccgggct 360 gcgcttatcg cgagggtcac aaacgttgag tggctgctgg atgctctgta cgggaaggtc 420 ctgacggatg agcagtacca ggcagtgcgg gccgagccca ccaacccaag caagatgcgg 480 aagctcttca gtttcacacc agcctggaac tggacctgca aggacttgct cctccaggcc 540 ctaagggagt cccagtccta cctggtggag gacctggagc ggagctga 588 <210> 80 <211> 531 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 80 atggggcgcg cgcgcgacgc catcctggat gcgctggaga acctgaccgc cgaggagctc 60 aagaagttca agctgaagct gctgtcggtg ccgctgcgcg agggctacgg gcgcatcccg 120 cggggcgcgc tgctgtccat ggacgccttg gacctcaccg acaagctggt cagcttctac 180 ctggagacct acggcgccga gctcaccgct aacgtgctgc gcgacatggg cctgcaggag 240 atggccgggc agctgcaggc ggccacgcac cagggcctgc actttataga ccagcaccgg 300 gctgcgctta tcgcgagggt cacaaacgtt gagtggctgc tggatgctct gtacgggaag 360 gtcctgacgg atgagcagta ccaggcagtg cgggccgagc ccaccaaccc aagcaagatg 420 cggaagctct tcagtttcac accagcctgg aactggacct gcaaggactt gctcctccag 480 gccctaaggg agtcccagtc ctacctggtg gaggacctgg agcggagctg a 531 <210> 81 <211> 1428 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 81 atggctgaca tgcaaaatct ggtagaaaga ttggagaggg cagtgggccg cctggaggca 60 gtatctcata cctctgacat gcaccgtggg tatgcagaca gtccttcaaa agcaggagca 120 gctccatatg tgcaggcatt tgactcgctg cttgctggtc ctgtggcaga gtacttgaag 180 atcagtaaag agattggggg agacgtgcag aaacatgcgg agatggtcca cacaggtttg 240 aagttggagc gagctctgtt ggttacagct tctcagtgtc aacagccagc agaaaataag 300 ctttccgatt tgttggcacc catctcagag cagatcaaag aagtgataac ctttcgggag 360 aagaaccgag gcagcaagtt gtttaatcac ctgtcagctg tcagcgaaag tatccaggcc 420 ctgggctggg tggctatggc tcccaagcct ggcccttatg tgaaagaaat gaatgatgcc 480 gccatgtttt atacaaaccg agtcctcaaa gagtacaaag atgtggataa gaagcatgta 540 gactgggtca aagcttattt aagtatatgg acagagctgc aggcttacat taaggagttc 600 cataccaccg gactggcctg gagcaaaacg gggcctgtgg caaaagaact gagcggactg 660 ccatctggac cctctgccgg atcaggtcct cctccccctc caccaggccc ccctcctccc 720 ccagtctcta ccagttcagg ctcagatgag tctgcttccc gctcagcact gttcgcgcag 780 attaatcagg gggagagcat tacacatgcc ctgaaacatg tatctgatga catgaagact 840 cacaagaacc ctgccctgaa ggctcagagt ggtccagtac gcagtggccc caaaccattc 900 tctgcaccta aaccccaaac cagcccatcc cccaaacgag ccacaaagaa ggagccagct 960 gtacttgaac tggagggcaa gaagtggaga gtggaaaatc aggaaaatgt ttccaacctg 1020 gtgattgagg acacagagct gaaacaggtg gcttacatat acaagtgtgt caacacgaca 1080 ttgcaaatca agggcaaaat taactccatt acagtagata actgtaagaa acttggcctg 1140 gtattcgatg acgtggtggg cattgtggag ataatcaaca gtaaggatgt caaagttcag 1200 gtaatgggta aagtgccaac catatccatc aacaaaacag atggctgcca tgcttacctg 1260 agcaagaatt ccctggattg tgaaatagtc agtgccaaat cttccgagat gaatgtcctc 1320 attcctacag aaggcggtga ctttaatgaa ttcccagttc ctgagcagtt caagacccta 1380 tggaacgggc agaagttggt caccacagtg acagaaattg ctggataa 1428 <210> 82 <211> 1428 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 82 atggctgaca tgcaaaatct ggtagaaaga ttggagaggg cagtgggccg cctggaggca 60 gtatctcata cctctgacat gcaccgtggg tatgcagaca gtccttcaaa agcaggagca 120 gctccatatg tgcaggcatt tgactcgctg cttgctggtc ctgtggcaga gtacttgaag 180 atcagtaaag agattggggg agacgtgcag aaacatgcgg agatggtcca cacaggtttg 240 aagttggagc gagctctgtt ggttacagct tctcagtgtc aacagccagc agaaaataag 300 ctttccgatt tgttggcacc catctcagag cagatcaaag aagtgataac ctttcgggag 360 aagaaccgag gcagcaagtt gtttaatcac ctgtcagctg tcagcgaaag tatccaggcc 420 ctgggctggg tggctatggc tcccaagcct ggcccttatg tgaaagaaat gaatgatgcc 480 gccatgtttt atacaaaccg agtcctcaaa gagtacaaag atgtggataa gaagcatgta 540 gactgggtca aagcttattt aagtatatgg acagagctgc aggcttacat taaggagttc 600 cataccaccg gactggcctg gagcaaaacg gggcctgtgg caaaagaact gagcggactg 660 ccatctggac cctctgccgg atcaggtcct cctccccctc caccaggccc ccctcctccc 720 ccagtctcta ccagttcagg ctcagatgag tctgcttccc gctcagcact gttcgcgcag 780 attaatcagg gggagagcat tacacatgcc ctgaaacatg tatctgatga catgaagact 840 cacaagaacc ctgccctgaa ggctcagagt ggtccagtac gcagtggccc caaaccattc 900 tctgcaccta aaccccaaac cagcccatcc cccaaacgag ccacaaagaa ggagccagct 960 gtacttgaac tggagggcaa gaagtggaga gtggaaaatc aggaaaatgt ttccaacctg 1020 gtgattgagg acacagagct gaaacaggtg gcttacatat acaagtgtgt caacacgaca 1080 ttgcaaatca agggcaaaat taactccatt acagtagata actgtaagaa acttggcctg 1140 gtattcgatg acgtggtggg cattgtggag ataatcaaca gtaaggatgt caaagttcag 1200 gtaatgggta aagtgccaac catatccatc aacaaaacag atggctgcca tgcttacctg 1260 agcaagaatt ccctggattg tgaaatagtc agtgccaaat cttccgagat gaatgtcctc 1320 attcctacag aaggcggtga ctttaatgaa ttcccagttc ctgagcagtt caagacccta 1380 tggaacgggc agaagttggt caccacagtg acagaaattg ctggataa 1428 <210> 83 <211> 582 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 83 atggctgctg aaccagtaga agacaattgc atcaactttg tggcaatgaa atttattgac 60 aatacgcttt actttatagc tgaagatgat gaaaacctgg aatcagatta ctttggcaag 120 cttgaatcta aattatcagt cataagaaat ttgaatgacc aagttctctt cattgaccaa 180 ggaaatcggc ctctatttga agatatgact gattctgact gtagagataa tgcaccccgg 240 accatattta ttataagtat gtataaagat agccagccta gaggtatggc tgtaactatc 300 tctgtgaagt gtgagaaaat ttcaactctc tcctgtgaga acaaaattat ttcctttaag 360 gaaatgaatc ctcctgataa catcaaggat acaaaaagtg acatcatatt ctttcagaga 420 agtgtcccag gacatgataa taagatgcaa tttgaatctt catcatacga aggatacttt 480 ctagcttgtg aaaaagagag agaccttttt aaactcattt tgaaaaaaga ggatgaattg 540 ggggatagat ctataatgtt cactgttcaa aacgaagact ag 582 <210> 84 <211> 570 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 84 atggctgctg aaccagtaga agacaattgc atcaactttg tggcaatgaa atttattgac 60 aatacgcttt actttataga aaacctggaa tcagattact ttggcaagct tgaatctaaa 120 ttatcagtca taagaaattt gaatgaccaa gttctcttca ttgaccaagg aaatcggcct 180 ctatttgaag atatgactga ttctgactgt agagataatg caccccggac catatttatt 240 ataagtatgt ataaagatag ccagcctaga ggtatggctg taactatctc tgtgaagtgt 300 gagaaaattt caactctctc ctgtgagaac aaaattattt cctttaagga aatgaatcct 360 cctgataaca tcaaggatac aaaaagtgac atcatattct ttcagagaag tgtcccagga 420 catgataata agatgcaatt tgaatcttca tcatacgaag gatactttct agcttgtgaa 480 aaagagagag acctttttaa actcattttg aaaaaagagg atgaattggg ggatagatct 540 ataatgttca ctgttcaaaa cgaagactag 570 <210> 85 <211> 810 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 85 atggcagaag tacctgagct cgccagtgaa atgatggctt attacagtgg caatgaggat 60 gacttgttct ttgaagctga tggccctaaa cagatgaagt gctccttcca ggacctggac 120 ctctgccctc tggatggcgg catccagcta cgaatctccg accaccacta cagcaagggc 180 ttcaggcagg ccgcgtcagt tgttgtggcc atggacaagc tgaggaagat gctggttccc 240 tgcccacaga ccttccagga gaatgacctg agcaccttct ttcccttcat ctttgaagaa 300 gaacctatct tcttcgacac atgggataac gaggcttatg tgcacgatgc acctgtacga 360 tcactgaact gcacgctccg ggactcacag caaaaaagct tggtgatgtc tggtccatat 420 gaactgaaag ctctccacct ccagggacag gatatggagc aacaagtggt gttctccatg 480 tcctttgtac aaggagaaga aagtaatgac aaaatacctg tggccttggg cctcaaggaa 540 aagaatctgt acctgtcctg cgtgttgaaa gatgataagc ccactctaca gctggagagt 600 gtagatccca aaaattaccc aaagaagaag atggaaaagc gatttgtctt caacaagata 660 gaaatcaata acaagctgga atttgagtct gcccagttcc ccaactggta catcagcacc 720 tctcaagcag aaaacatgcc cgtcttcctg ggagggacca aaggcggcca ggatataact 780 gacttcacca tgcaatttgt gtcttcctaa 810 <210> 86 <211> 597 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 86 atgcccctag gtctcctgtg gctgggccta gccctgttgg gggctctgca tgcccaggcc 60 caggactcca cctcagacct gatcccagcc ccacctctga gcaaggtccc tctgcagcag 120 aacttccagg acaaccaatt ccaggggaag tggtatgtgg taggcctggc agggaatgca 180 attctcagag aagacaaaga cccgcaaaag atgtatgcca ccatctatga gctgaaagaa 240 gacaagagct acaatgtcac ctccgtcctg tttaggaaaa agaagtgtga ctactggatc 300 aggacttttg ttccaggttg ccagcccggc gagttcacgc tgggcaacat taagagttac 360 cctggattaa cgagttacct cgtccgagtg gtgagcacca actacaacca gcatgctatg 420 gtgttcttca agaaagtttc tcaaaacagg gagtacttca agatcaccct ctacgggaga 480 accaaggagc tgacttcgga actaaaggag aacttcatcc gcttctccaa atctctgggc 540 ctccctgaaa accacatcgt cttccctgtc ccaatcgacc agtgtatcga cggctga 597 <210> 87 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 87 atgtctcttg tcagctgtct ttcagaagac ctgaaggttc tgtttttcag gtggggcaag 60 tccgtgggca tcatgttgac cgagctggag aaagccttga actctatcat cgacgtctac 120 cacaagtact ccctgataaa ggggaatttc catgccgtct acagggatga cctgaagaaa 180 ttgctagaga ccgagtgtcc tcagtatatc aggaaaaagg gtgcagacgt ctggttcaaa 240 gagttggata tcaacactga tggtgcagtt aacttccagg agttcctcat tctggtgata 300 aagatgggcg tggcagccca caaaaaaagc catgaagaaa gccacaaaga gtag 354 <210> 88 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 88 atgtctcttg tcagctgtct ttcagaagac ctggttctgt ttttcaggtg gggcaagtcc 60 gtgggcatca tgttgaccga gctggagaaa gccttgaact ctatcatcga cgtctaccac 120 aagtactccc tgataaaggg gaatttccat gccgtctaca gggatgacct gaagaaattg 180 ctagagaccg agtgtcctca gtatatcagg aaaaagggtg cagacgtctg gttcaaagag 240 ttggatatca acactgatgg tgcagttaac ttccaggagt tcctcattct ggtgataaag 300 atgggcgtgg cagcccacaa aaaaagccat gaagaaagcc acaaagagta g 351 <210> 89 <211> 306 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 89 atgtggggca agtccgtggg catcatgttg accgagctgg agaaagcctt gaactctatc 60 atcgacgtct accacaagta ctccctgata aaggggaatt tccatgccgt ctacagggat 120 gacctgaaga aattgctaga gaccgagtgt cctcagtata tcaggaaaaa gggtgcagac 180 gtctggttca aagagttgga tatcaacact gatggtgcag ttaacttcca ggagttcctc 240 attctggtga taaagatggg cgtggcagcc cacaaaaaaa gccatgaaga aagccacaaa 300 gagtag 306 <210> 90 <211> 282 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 90 atgttgaccg agctggagaa agccttgaac tctatcatcg acgtctacca caagtactcc 60 ctgataaagg ggaatttcca tgccgtctac agggatgacc tgaagaaatt gctagagacc 120 gagtgtcctc agtatatcag gaaaaagggt gcagacgtct ggttcaaaga gttggatatc 180 aacactgatg gtgcagttaa cttccaggag ttcctcattc tggtgataaa gatgggcgtg 240 gcagcccaca aaaaaagcca tgaagaaagc cacaaagagt ag 282 <210> 91 <211> 282 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 91 atgttgaccg agctggagaa agccttgaac tctatcatcg acgtctacca caagtactcc 60 ctgataaagg ggaatttcca tgccgtctac agggatgacc tgaagaaatt gctagagacc 120 gagtgtcctc agtatatcag gaaaaagggt gcagacgtct ggttcaaaga gttggatatc 180 aacactgatg gtgcagttaa cttccaggag ttcctcattc tggtgataaa gatgggcgtg 240 gcagcccaca aaaaaagcca tgaagaaagc cacaaagagt ag 282 <210> 92 <211> 345 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 92 atgacttgca aaatgtcgca gctggaacgc aacatagaga ccatcatcaa caccttccac 60 caatactctg tgaagctggg gcacccagac accctgaacc agggggaatt caaagagctg 120 gtgcgaaaag atctgcaaaa ttttctcaag aaggagaata agaatgaaaa ggtcatagaa 180 cacatcatgg aggacctgga cacaaatgca gacaagcagc tgagcttcga ggagttcatc 240 atgctgatgg cgaggctaac ctgggcctcc cacgagaaga tgcacgaggg tgacgagggc 300 cctggccacc accataagcc aggcctcggg gagggcaccc cctaa 345

Claims (40)

  1. TNF-α에 의해 매개되는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서, TNF-α에 의해 매개되는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 NLRP3 길항제로서, NLRP3 길항제는 상기 환자에게 치료적 유효량으로 투여되는, NLRP3 길항제.
  2. 제1항에 있어서, 대상체는 항-TNFα제를 이용한 치료에 대하여 저항성을 갖는, NLRP3 길항제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 병태는 장 질환 또는 장애인, NLRP3 길항제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 장-표적화된 NLRP3 길항제인, NLRP3 길항제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 병태는 염증성 장질환인, NLRP3 길항제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 병태는 크론병 또는 궤양성 대장염인, NLRP3 길항제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한, NLRP3 길항제 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 제약 조성물은 항-TNFα제를 추가로 포함하며, 바람직하게는 항-TNFα제는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙이고, 더 바람직하게는 항-TNFα제는 아달리무맙인, 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 NLRP3 길항제와 항-TNFα제의 제약 조합물로서, 바람직하게는 항-TNFα제는 인플릭시맙, 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙 또는 아달리무맙이고, 더 바람직하게는 항-TNFα제는 아달리무맙인, 제약 조합물.
  10. 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서,
    a. 항-TNFα제에 대하여 저항성을 갖는 대상체를 확인하는 단계; 및
    b. 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 공결정을 포함하는 치료제를 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 항-TNFα제에 대하여 저항성을 갖는 것으로 확인된 대상체에게 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 공결정을 포함하는 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 단계 (b)는, 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 또한 갖는 것으로 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 확인된 대상체는 또한, 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는, 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, NLRP3 인플라마좀 활성은 다음 중 어느 하나인, 방법: IL-18 또는 IL-1β의 분비; 카스파아제-1 활성; 리포칼린-2; S100A8; 및 S100A9.
    [청구항 14]
    제12항에 있어서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 또한 갖는 것으로 대상체를 확인하는 단계가 NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질 및 카스파아제-1 단백질 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 또한 갖는 것으로 대상체를 확인하는 단계가 NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상의 수준을 탐지하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 또한 갖는 것으로 확인된 대상체는 상승된 수준의, NLRP3 단백질, ASC 단백질, 프로카스파아제-1 단백질 및 카스파아제-1 단백질 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것인, 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 발현을 갖는 세포를 또한 갖는 것으로 확인된 대상체는 상승된 수준의, NLRP3 mRNA, ASC mRNA, 및 프로카스파아제-1 mRNA 중 하나 이상을 갖는 세포를 갖는 것으로 결정된 것인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, NLRP3 길항제에 더하여, 치료적 유효량의 항-TNFα제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  19. 항-TNFα제에 대한 저항성의 발생 위험 감소를 필요로 하는 대상체에서, 항-TNFα제에 대한 저항성의 발생 위험을 감소시키는 방법으로서,
    a. 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 항-TNFα제 및 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 공결정을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 항-TNFα제 및 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 공결정을 실질적으로 동시에 투여하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 항-TNFα제 및 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 공결정은 단일 투여 형태로 제형화되는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 공결정을 항-TNFα제의 투여 전에 대상체에게 투여하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 항-TNFα제를 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 공결정의 투여 전에 대상체에게 투여하는, 방법.
  24. 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, (i) 치료적 유효량의 NLRP3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 공결정, 및 (ii) 치료적 유효량의 항-TNFα제를 포함하는 치료제를, 대상체로부터 수득된 세포에서 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 제10항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 염증성 또는 자가면역 장애를 갖는 것으로 진단되거나 확인된 것인, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 염증성 또는 자가면역 장애는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법: 겸상 적혈구병, 류마티스 관절염, 연소성 관절염, 건선성 관절염, 반상 건선, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 염증성 장질환, 베체트병(Behcet's disease), 타카야스 동맥염(Takayasu's arteritis), 아테롬성 동맥 경화증, 통풍, 건선, 감염병, 천식, 소화성 궤양, 치주염, 피부염, 게실염, 섬유근통, 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 신염, 맹장염, 활액낭염, 방광염, 뇌염, 치은염, 수막염, 척수염, 신경염, 인두염, 정맥염, 전립선염, 비염, 부비동염, 건염, 고환염, 편도염, 요도염, 혈관염, 질염, 셀리악병(Celiac disease), 게실염, 사구체신염, 화농성 한선염, 과민증, 간질성 방광염, 편평 태선, 비만 세포 활성화 증후군, 비만세포증, 이염, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 류마티스 열, 비염, 사르코이드증, 이식편 대 숙주 질환, 혈관염, 알러지, 암, HIV, AIDS, 경피증, 쇼그렌 증후군, 항-인지질 항체 증후군, 심근염, 심근 경색 후 증후군, 심낭 절개술 후 증후군, 아급성 세균성 심내막염, 항-사구체 기저막 신염, 간질성 방광염, 루푸스 신염, 자가면역성 신염, 자가면역성 간염, 자가면역성 간염, 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 항신테타아제 증후군, 원형 탈모증, 자가면역성 혈관부종, 자가면역성 프로게스테론 피부염, 자가면역성 두드러기, 수포성 유사천포창, 반흔성 유사천포창, 포진성 피부염, 원반형 홍반성 루푸스, 후천성 수포성 표피박리증, 결절성 홍반, 임신성 유사천포창, 경화성 태선, 선상 IgA 질환, 반상 경피증, 심상성 천포창, 급성 두창양 태성양 비강진, 무카-하베르만병(Mucha-Habermann disease), 건선, 전신성 경피증, 백반증, 애디슨병(Addison's disease), 제1형, 제2형, 또는 제3형 자가면역성 다선 증후군, 자가면역성 췌장염, 제1형 진성 당뇨병, 자가면역성 갑상선염, 오드 갑상선염(Ord's thyroiditis), 그레이브스병, 자가면역성 난소염, 자궁내막증, 자가면역성 고환염, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 장병증, 현미경적 대장염, 항인지질 증후군, 재생 불량성 빈혈, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 림프증식 증후군, 자가면역성 호중구 감소증, 자가면역성 혈소판 감소성 자반증, 한랭 응집소병, 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 에반스 증후군(Evans syndrome), 악성 빈혈, 순수 적혈구 무형성증, 혈소판 감소증, 동통성 지방증, 성인형 스틸병(adult-onset Still's disease), 강직성 척추염, CREST 증후군, 약물-유발성 루푸스, 부착부염 관련 관절염, 호산구성 근막염, 펠티 증후군(Felty syndrome), IgG4 관련 질환, 연소성 관절염, 라임병(Lyme disease), 혼합 결합 조직 질환(MCTD), 재발성 류마티즘, 패리 롬버그 증후군(Parry Romberg syndrome), 파르소니지-터너 증후군(Parsonage-Turner syndrome), 건선성 관절염, 반응성 관절염, 재발성 다발성 연골염, 후복막 섬유증, 류마티스 열, 사르코이드증, 슈니츨러 증후군(Schnitzler syndrome), 미분화 결합 조직 질환, 피부근염, 섬유근통, 봉입체 근염, 중증 근무력증, 신경근 긴장증, 부신생물 소뇌 퇴행증, 다발성 근염, 급성 파종성 뇌척수염, 급성 운동 축삭 신경병증, 항-N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 뇌염, 발로 동심성 경화증(Balo concentric sclerosis), 비커스태프 뇌염(Bickerstaff's encephalitis), 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 하시모토 뇌병증(Hashimoto 's encephalopathy), 특발성 염증성 탈수초성 질환, 람베르트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome), 다발성 경화증, 오슈토란 증후군(Oshtoran syndrome), 스트렙토코커스(Streptococcus)와 관련된 소아 자가면역 신경정신 장애, 진행성 염증성 신경병증, 하지 불안 증후군, 스티프맨 증후군(Stiff person syndrome), 시덴함 무도병(Sydenham chorea), 횡척수염, 자가면역성 망막병증, 자가면역성 포도막염, 코간 증후군(Cogan syndrome), 그레이브스 안병증, 중간 포도막염, 목질 결막염, 무렌 궤양(Mooren's ulcer), 시신경 척수염, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 시신경염, 공막염, 스삭 증후군(Susac's syndrome), 교감성 안염, 톨로사-헌트 증후군(Tolosa-Hunt syndrome), 자가면역성 내이 증후군, 메니에르병(Meniere's disease), 베체트병(Behcet's disease), 다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증, 거대 세포성 동맥염, 다발혈관염을 동반한 육아종증, IgA 혈관염, 가와사키병(Kawasaki's disease), 백혈구 파쇄성 혈관염, 루푸스 혈관염, 현미경적 다발성 혈관염, 결절성 다발성 동맥염, 류마티스성 다발근통, 두드러기성 혈관염, 혈관염, 일차 면역결핍증, 만성 피로 증후군, 복합 국소 통증 증후군, 호산구성 식도염, 위염, 간질성 폐질환, POEMS 증후군, 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 일차 면역결핍증 및 괴저성 농피증.
  27. 제25항에 있어서, 염증성 또는 자가면역 장애는 크론병 또는 궤양성 대장염인, 방법.
  28. 제25항에 있어서, 염증성 또는 자가면역 장애는 염증성 장 증후군인, 방법.
  29. 제10항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TNFα제는 항체 또는 항원 결합 항체 단편, 또는 가용성 TNFα 수용체인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 항체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법: 아달리무맙, 세르톨리주맙, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, CDP571, 및 세르톨리주맙 페골.
    제10항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TNFα제는 다음 중 어느 하나인, 방법: TNFα 수용체 하류의 신호전달 구성요소의 소분자형 억제제; 억제성 핵산; 또는 융합 단백질.
  31. 제10항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, NLRP3 길항제는 억제성 핵산인, 방법.
  32. 제30항에 있어서, 억제성 핵산은 짧은 간섭 RNA, 안티센스 핵산 또는 리보자임인, 방법.
  33. 제10항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, NLRP3 길항제는 화학식 I~XII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염인, 방법.
  34. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, NLRP3 길항제는 표 1~18 중 어느 하나에 예시된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염인, 방법.
  35. 대상체를 치료하는 방법으로서, 기준 수준과 비교하여 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성 및/또는 발현을 갖는 세포를 갖는 것으로 확인된 대상체에게 치료적 유효량의 NLPR3 길항제 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 또는 공결정을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 NLRP3 유전자의 기능 획득 돌연변이를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 상승된 수준의 NLRP3 인플라마좀 활성을 갖는 세포를 갖는 대상체를 확인하는 단계는 대상체로부터의 세포에서 CARD8 유전자의 기능 상실 돌연변이를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
  38. 제35항에 있어서, 대상체는 크론병, 염증성 장질환(IBD), 또는 다른 위장, 자가면역, 또는 자가염증성 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는, 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, NLRP3 길항제는 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염인, 방법:
    [화학식 VII]
    Figure pct00795

    (여기서,
    m = 0, 1, 또는 2이고;
    n = 0, 1, 또는 2이고;
    o = 1 또는 2이고;
    p = 0, 1, 2, 또는 3이고;
    A는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴이고;
    B는 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴이고;
    적어도 하나의 R6은 B 고리를 화학식 VII의 NH(CO) 기에 연결하는 결합에 대해 오르토 위치이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO-C6-C10 아릴, CO(5 내지 10원 헤테로아릴), CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, NHCOOCC1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12,CONR8R9, SF5, SC1-C6 알킬, S(O2)C1-C6 알킬, S(O)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
    상기 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), 및 NHCOC2-C6 알키닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R1 또는 R2 C3-C7 시클로알킬, 또는 R1 또는 R2 3 내지 7원 헤테로시클로알킬의 각각의 C1-C6 알킬 치환기 및 각각의 C1-C6 알콕시 치환기는 추가로, 1 내지 3개의 히드록시, 할로, NR8R9, 또는 옥소로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
    상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는 인접한 원자 상의 R1과 R2의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 히드록시, 할로, 옥소, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로 선택적으로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 할로, CN, NO2, COC1-C6 알킬, CO2C1-C6 알킬, CO2C3-C8 시클로알킬, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NH2, NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)2, CONR8R9, SF5, S(O2)C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클로알킬, 및 C2-C6 알케닐로부터 선택되고,
    R6 및 R7은 각각, 히드록시, 할로, CN, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, CONR8R9, 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, OCOC1-C6 알킬, OCOC6-C10 아릴, OCO(5 내지 10원 헤테로아릴), OCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC1-C6 알킬, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬), NHCOC2-C6 알키닐, C6-C10 아릴옥시, 및 S(O2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R6 또는 R7을 치환하는 상기 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 히드록실, C6-C10 아릴, 또는 NR8R9로 선택적으로 치환되거나, 또는 R6 또는 R7은 5 내지 7원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리(산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)에 선택적으로 융합되고;
    상기 3 내지 7원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NHCOC6-C10 아릴, NHCO(5 내지 10원 헤테로아릴), 및 NHCO(3 내지 7원 헤테로시클로알킬)는 할로, C1-C6 알킬, 및 OC1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    또는 인접한 원자 상의 R6과 R7의 적어도 한 쌍은, 이들을 연결하는 원자와 함께, 독립적으로 적어도 하나의 C4-C8 탄소환식 고리 또는 적어도 하나의 5 내지 8원 복소환식 고리(O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유)를 형성하고, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 히드록시, 히드록시메틸, 할로, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 및 CONR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
    각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R10은 C1-C6 알킬이고;
    각각의 경우 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, NH-(C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6 알킬, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13, 및 CONR11R12로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 하나 이상의 히드록시, 할로, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 3 내지 7원 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환되거나; R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께, 이들이 부착된 질소 외에 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
    R13은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
    각각의 경우 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소, 시아노, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및
    Figure pct00796
    으로부터 선택되고, 상기 C1-C2 알킬렌 기는 옥소로 선택적으로 치환되고;
    R14는 수소, C1-C6 알킬, 5 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 또는 C6-C10 단환식 또는 이환식 아릴로서, 각각의 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 R6으로 선택적으로 독립적으로 치환됨).
  40. 제39항에 있어서, NLRP3 길항제는 표 11, 표 12, 표 13, 표 14의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물인, 방법.
KR1020217003092A 2018-07-03 2019-07-02 Nlrp3 길항제를 사용한 tnf 억제제 저항성 대상체를 위한 치료 방법 또는 치료제의 선택 방법 KR20210030947A (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862693886P 2018-07-03 2018-07-03
US201862693879P 2018-07-03 2018-07-03
US62/693,886 2018-07-03
US62/693,879 2018-07-03
US201862702602P 2018-07-24 2018-07-24
US201862702621P 2018-07-24 2018-07-24
US62/702,602 2018-07-24
US62/702,621 2018-07-24
PCT/US2019/040357 WO2020010118A1 (en) 2018-07-03 2019-07-02 Methods of treating or selecting a treatment for a subject resistant to tnf inhibitor using a nlrp3 antagonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210030947A true KR20210030947A (ko) 2021-03-18

Family

ID=67441657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217003092A KR20210030947A (ko) 2018-07-03 2019-07-02 Nlrp3 길항제를 사용한 tnf 억제제 저항성 대상체를 위한 치료 방법 또는 치료제의 선택 방법

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220339169A1 (ko)
EP (1) EP3817737A1 (ko)
JP (1) JP2021529780A (ko)
KR (1) KR20210030947A (ko)
CN (1) CN112654350A (ko)
AU (1) AU2019299444A1 (ko)
CA (1) CA3103664A1 (ko)
IL (1) IL279889A (ko)
WO (1) WO2020010118A1 (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3649112A1 (en) 2017-07-07 2020-05-13 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
ES2949404T3 (es) * 2017-07-24 2023-09-28 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
UY37848A (es) 2017-08-15 2019-03-29 Inflazome Ltd Sulfonilureas y sulfoniltioureas útiles como inhibidores de nlrp3
UY37847A (es) 2017-08-15 2019-03-29 Inflazome Ltd Sulfonilureas y sulfoniltioureas útiles como inhibidores de nlrp3
US11926600B2 (en) 2017-08-15 2024-03-12 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
EP3692020A1 (en) 2017-10-03 2020-08-12 Inflazome Limited Novel compounds
EP3759103A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3759102A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3759078A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3759077A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
CA3104199A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonylurea compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
WO2021002887A1 (en) * 2019-07-02 2021-01-07 Novartis Inflammasome Research, Inc. Gut-targeted nlrp3 antagonists and their use in therapy
US11976054B2 (en) 2019-11-12 2024-05-07 Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co., Ltd. Amide derivative and preparation method therefore and use thereof in medicine
WO2022047758A1 (en) * 2020-09-05 2022-03-10 Zhejiang University Genetical disease modelling using mammals having nlrp3 mutation
EP4293018A1 (en) * 2021-02-10 2023-12-20 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. Compound serving as nlrp3 inhibitor
US11932630B2 (en) 2021-04-16 2024-03-19 Novartis Ag Heteroaryl aminopropanol derivatives
TWI815439B (zh) * 2021-05-10 2023-09-11 大陸商成都百裕製藥股份有限公司 醯胺衍生物及其應用
CN117693340A (zh) * 2021-07-23 2024-03-12 诺华股份有限公司 Nlrp3抑制剂治疗骨关节炎的给药方案
WO2023098613A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 南京明德新药研发有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物的制备方法
US20230416412A1 (en) * 2022-05-31 2023-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Prevention or mitigation of t-cell engaging agent-related adverse effects
WO2024023696A1 (en) * 2022-07-27 2024-02-01 Novartis Ag Dosing regimen for a nlrp3 inhibitor

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4987071A (en) 1986-12-03 1991-01-22 University Patents, Inc. RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods
US5116742A (en) 1986-12-03 1992-05-26 University Patents, Inc. RNA ribozyme restriction endoribonucleases and methods
WO1991003553A1 (en) 1989-09-05 1991-03-21 Immunex Corporation TUMOR NECROSIS FACTOR-α AND -β RECEPTORS
IL104088A0 (en) * 1991-12-20 1993-05-13 Lilly Co Eli Sulfonimidamides
AU670125B2 (en) 1992-09-15 1996-07-04 Immunex Corporation Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists
US5705398A (en) 1994-03-02 1998-01-06 The Scripps Research Institute Methods for identifying inhibitors of LPS-mediated LBP binding
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
HU230048B1 (hu) 1996-02-09 2015-06-29 Abbvie Biotechnology Ltd Humán TNFalfa-kötő antitestek alkalmazása
MXPA04002565A (es) * 2001-11-30 2004-05-31 Pfizer Prod Inc Combinacion de un inhibidor de il-1/18 con un inhibidor de tnf para el tratamiento de inflamacion.
AU2004270733B2 (en) * 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
WO2006133286A2 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Treatment of tnf antagonist-resistant inflammatory disorders and related methods
US8884006B2 (en) 2011-09-19 2014-11-11 University Of Puerto Rico Small-molecule inhibitors of Rac1 in metastatic breast cancer
US9714288B2 (en) 2014-09-30 2017-07-25 The Regents Of The University Of California Antisense compounds and uses thereof
US20180008629A1 (en) * 2015-01-29 2018-01-11 Yale University Compositions and Methods for Treating NLRP3 Inflammasome-Related Diseases and Disorders
MD3259253T2 (ro) * 2015-02-16 2020-06-30 Univ Queensland Sulfoniluree și compuși înrudiți și utilizări ale acestora
CN109196118A (zh) * 2015-11-04 2019-01-11 艾德拉药物股份有限公司 用于抑制nlrp3基因表达的组合物及其用途
WO2017123672A1 (en) * 2016-01-12 2017-07-20 Lawrence Chan Combination treatment for inflammatory diseases
FR3046933B1 (fr) * 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
EP3872070A1 (en) 2016-04-18 2021-09-01 Novartis AG Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
EP3445749B1 (en) 2016-04-18 2022-12-21 Novartis AG Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
TWI789401B (zh) * 2017-07-07 2023-01-11 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
ES2949404T3 (es) * 2017-07-24 2023-09-28 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
CU24615B1 (es) * 2017-07-24 2022-07-08 Novartis Ag Compuestos para tratar afecciones asociadas con la actividad nlrp
WO2019166624A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20220339169A1 (en) 2022-10-27
IL279889A (en) 2021-03-01
CN112654350A (zh) 2021-04-13
WO2020010118A1 (en) 2020-01-09
JP2021529780A (ja) 2021-11-04
CA3103664A1 (en) 2020-01-09
AU2019299444A1 (en) 2021-01-14
EP3817737A1 (en) 2021-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210030947A (ko) Nlrp3 길항제를 사용한 tnf 억제제 저항성 대상체를 위한 치료 방법 또는 치료제의 선택 방법
KR102565167B1 (ko) Nlrp 활성과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물
US20200323772A1 (en) Treatment of inflammatory disease using ingestible device to release immune modulator
KR102301464B1 (ko) 종양 세포에 의한 면역 억제를 감소시키기 위한 방법 및 조성물
US20210189342A1 (en) Compositions and methods for modulating monocyte and macrophage inflammatory phenotypes and immunotherapy uses thereof
US20190300967A1 (en) Compositions and methods for predicting response and resistance to ctla4 blockade in melanoma using a gene expression signature
CN113490850A (zh) 用于治疗乳腺癌的诊断和治疗方法
KR20230025941A (ko) 비-erk mapk 경로 억제제-내성 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물
US20220389519A1 (en) Biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
KR20160079824A (ko) Ｃ/ｅｂｐ 알파 짧은 활성화 ｒｎａ 조성물 및 사용 방법
KR20110015409A (ko) 염증성 장 질환에 대한 유전자 발현 마커
KR20140097336A (ko) 인터페론 감마에 대한 항체를 이용한 치료 방법
KR20110036608A (ko) 유방암 위험도 평가를 위한 유전적 변이
US20200300859A1 (en) Modulating biomarkers to increase tumor immunity and improve the efficacy of cancer immunotherapy
CN115209923A (zh) 治疗肝病的组合物和方法
CN117412745A (zh) 治疗癌症的方法
US20230009902A1 (en) Treatment of a disease or condition in a tissue orginating from the endoderm
CN117597117A (zh) 治疗癌症的方法
CN117320708A (zh) 治疗癌症的方法
CN117425475A (zh) 治疗癌症的方法
KR20230160823A (ko) 치료 전달을 위한 조성물 및 방법
KR20190126812A (ko) 질환 진단용 바이오마커
US20050233341A1 (en) Methods for identifying risk of melanoma and treatments thereof
RU2786719C2 (ru) Соединения и композиции для лечения состояний, ассоциированных с активностью nlrp
KR101104105B1 (ko) 대장암 진단용 조성물 및 그 용도